CZ191497A3

CZ191497A3 - Preparation for topic application and inhibition methods of skin irritation

Info

Publication number: CZ191497A3
Application number: CZ971914A
Authority: CZ
Inventors: Gary Scott Hahn; David Orel Thueson
Original assignee: Cosmederm Technologies
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1997-11-12
Also published as: JPH11502505A; EP0806933B1; HK1004663A1; ES2181812T3; NO972922D0; CN1175206A; WO1996019184A1; KR100411837B1; DE69527987T2; US5716625A; CN1162141C; AU717182B2; HUT77099A; CA2208246A1; FI972580A0; DE69533813D1; EP0806933A1; NO972922L; EP1136065B1; CA2208246C

Description

/ΠN" 7 7

! / Η K

Prostře d ky pro ni kůže

Oblast techniku

Vynález se týká prostředků a přípravků, jakož i způsobů jejich použiti k inhibice podrážděni kú že u živo č i c h ΰ.

Do sa va dn i stav t ec hn i > v

Na kůží nebo sliznici lidi nebe zvířat ( nadá-le "kůži") se aplikuje tapioky mnoho látek, aby se změnil vzhled jedince, aby se jedinec chránil před vnějším prostředím nebo aby se dosáhlo biologické změny v kůži nebo v jiné tkáni za účelem terapeutickým, preventivním nebo kosaetickým. Tyto látky

Tonické produktv jako pevné produkty, kapaliny u s o e n z e formách, a to >evné produkty m c h o u bý - genericky c η n 3 t — ‘i v - ti j_ ... 7 ’ y V > “ v " a z a h r - n u j í ta k o vé topíc k y api i ková ne látky jako jsou kos m e 11 c k e přípra v k y. top icy.y Léčiva p rcdávan a bez předpisu nebo na p ř e d p i 3 a ru3 ne jiné produkty, jako jso u mýdla a de ter g e n t y . (jako například krémy. gely, pasty nebo "tyčinky" ) , prášky nebo jemně dispergované kapaliny, jako jsou spreje nebo mlhy. Jako příklady topických produktů všeobecné klasifikovaných jako "kosmetické přípravky" je možnc uvést produkty pro pěstování kůže, jako jsou krémy, lotiony, hydratační prostředky a "uprav o va c í kosmetické pří ?ra v v v", jako jsou exfclianty nebo/a prostředky pro obnovení kožních buněk, voňavé látky, jako jsou parfémy a kolínské vody, a deodoranty, produkty související s holením, jako jsou krémy, prostředky po holení, depiiátory a line produkty pro odstranění ochlupení, prostředky pro čištěn: kůže. tonery a adctringentni prostředky, předem navlhčené ubrousky o žínky nu mycí, opalovací lotiony, produkty do koupele, jako jsou oleje, produkty pro pěstování očí, j a k o jso u 1 o t i o n y n a o č i a p r o s t ř e ,i k y p r o o d stra ti ě n i make-upu, produkty pro ošetření nohou, jako jsou prášky 3 v b. ýj 3 - — •71 á ’ 3 3 : i t v A ř e , r r_ é:: ř; y . cčn; stíny balzám v řl 3 jý 3 v a tyčinky. v i a s ů , jako iso1. ,i š a ,m p o π y , r v o v a z L 0 ií ú 3 TI ! 1 1 v ·,· r r o 5 t - ; n 'i u láci 3 3 31 p O Γ; 7 3k3u :;y- tr' Ί S O U lotiony, o i e e n c e . , produkty pro 0 i\ V pro sprch ová n i k i a n topí c k ý c h pro d uk tú r> topické 14 čiva" je m n o i; o kty O v* ,·“ϊ ,-J - · t 3l Γι 3 bez *. e čí a r s κ e n o dp i 3 , jako ^ ^ Ί1 J O ·' v* ant i p e r o p ' ^ "ΐ. li— čí '-> i ir j ^ . 1>λ rvi v ·τΐ ti a k u o i a p r o λ ί \ podklady pro líčení, červeně na a linky, barvy na rty a maskara, prostředky pro ošetření a úpravu kondicionéry, barviva, barvy, odb; ředky pro narovnání vlasů a produkty pr produkty pro kojence, jako prášky a vlhké ubrousky pro kc gienu, jako deodoranty a prostředky pro sp: ky pro peeling kůže nebo pletí v obličeji, a; tology nebo kosmetiky a jin< všeobecně klasifikovaných jak, a jsou různé, Zahrnují prc předpisu nebo/a na lékařský předpis, jako ty, repelenty proti hmyzu, prostředky zabraňující spálení na slunci a prostředky k ošetření spálenin sluncem, prostředky proti akné, antibiotika, topické rez?i rač ni prostředky, of-talmoiogická léčiva, například ožni kanku a ř v-log i : ké roz toky, prostředky pro léčbu sítnice, prostředky pro odstraněn; lupů, externí analgetika, například kapsa i o lnové produkty, topické antikoncepční prostředky, topické systémy pro aplikaci léčiv, gastrointestinální prostředky, například Čípky, klyzmata a prostředky pro ošetření hemeroidů, prostředky pro reprodukční systém, jako je ošetření vagíny. oralm aplikace, například pastilky a mnoho jiných produktů s terapeutickým nebo jiným účinkem. Jiné topické produkty jsou mýdla na ruce, na obličej a na tělo a detergenty a mnoho jiných forem prostředků pro očistu kůže, jakož i detergenty pro domácnost a mnoho jiných produktů pro domácnost, například rozpouštědla, hnací plyny, leštící prostředky, lubrikanty, adbeziva, vosky a jiné, které se buď aplikuji tapioky nebo se používají na těle během normální funkce.

Ve velkém počtu případů obsahují topické produkty chemikálie, které mohou, když jsou aplik:. vany na kužl neb;: s 1 i z -ničí ("kůži") vyvolat "drážděni" včetně různých symptomů nebo známek zánětu. Vynález se týká zčásti pros tředkú a způsobů pro inhibicí podráždění ve spojitosti s topickými produkty. Výskyt, frekvence a povaha podráždění vyvolaného top i z -kýcii produkty jsou často různé od uživatele k uživateli. Závažnost podráždění citlivého uživatele se může pohybovat v rozmezí od subk1 inického do mírného až vážného. Typické příznaky podráždění jsou svědění ípruritus), štípání, pálení, řezáni, "napětí", erythema (zčervenání) nebo edém (otok), Dráždivá odpověď může být způsobena přímým účinkem určitých topických chemických produktů na kůži nebo odpovědí imunitního systému na chemikálie samotné nebo v kombinaci s komponentami kůže (například s antigeny).

Pocit svěděni je jedním z nejobvyklejšich problémů i ncvár ně no z ;il

s kůží, vnímaných lidmi a zvířaty. Svědění může být dn jako pocit, který vyvolává potřebu poškrábat místo, tento pocit vychází. Celá kůže obsahuje senzorické které mohou přenášet svědění nebo jiné senzorické v odpovědi na chemické drážděni, vystavení vlivu - prostředí, nebo na procesy nemoci. I když přesný soubor nervu vyvolávajících svědění nebyl identifikován, má se za to, že nejdůležitějši při vyvolání tohoto pocitu je nejtenčí,, demye-lizovaný soubor nervů, nazývaný nociceptivní neurony typu C. Itch: Mechanisms and Managment of Pruritus, Jeífrev D.Bernhar

McGraw-Hi11, lne. (San Francisco, 1334), str. 1 až 22. senzorické nervy kůže mohou být považovány za "konečné společné cesty" pro mnoho dráždivých stavů, které mohou být nakonec pociťovány jako svědění včetně vystavení působení chemikáliím, vystavení působení vnějšího prostředí fjako takovému, které vytváří suchou, svědivou kůži) a procesům nemoci, například atopické dermatitidě. Mnoho chemických látek může vyvolat svědění nebo jiné senzorické impulzy, když jsou aplikovány na kůži topicky. Ať již je konečná příčina svěděn: jakákoliv, vnímaný pocit je stejný a vyvolává potřebu škrábání. Μnohé i ngred i enc e použité v topí c kýc 1: p rod u k t e c h i s ou známe dráždivě nebo potenciálně dráždivě látky, zejména pro lidi se "senzitivní kůží". K těnito drášd i vým ingred i enc í ;n patří vonné látky, konzervační látky, rozpouštědla, hnací toho mnohé sk ΐ4< ládaný za inertní komponenty produktu. Kromě t i vn : i r.cre d i enc e top i c kýci; produkt ů vč etně chern i ká 1 i í , které mohou byt ki as it i kovány též jako léčiva, vyvolávají podrážděni. když jsou aplikovány na kůži. Tyto zahrnují, aniž by se na ně omezovaly, ingredience jako exfolianty a činidla na re-gener s:i kožních buněk, léčiva proti akné, autiperspi ranty, antihi a tam inika, proti zánět 1 ivé prostředky, prostředky pro cchran·i kůže. repeienty prot i h:nyzu , ochranné prostředky proti působeni slunečního záření a mnoho jiných. V případě, že je přítomna více než jedna dráždivá chemická látka, jejich dráždivě účinky mohou být součtové. Mimo to mohou chemické ingreiience vzájemně reagovat nebo mohou vytvořit v okolí kunové chemikálie, které jsou dráždivě. Vehikula účinných léčivých ingrediencí mohou také vyvolat dráždění u senzitivních lidi. zejména v případě léčiv jako jsou topické korti-

Krcmé chemikálií, které přímo vyvolávají podráždění kú-ž e . n ě k t e r é c h e m i kál ie zp u s c b u j í nep ř í m o , že se k li ž e stává senzitivnější vůči jiným chemikáliím nebo enviromentálním podmínkám, které by normálně nezpůsobovaly podráždění. Mnoho chemikálii, které působí jako "exfolianty" kůže, například retincidy ínapr. tretinoin, retinol a retinal), karboxylové kyseliny zahrnující a 1fa-kyse1 iny (např. mléčnou kyselinu, g Lykolcvou kyselinu) , beta-kysel iny (např. sal icylovou kyselinu':·, a 1fa-ketokyse 1 iny, octovou kyselinu a trichloroctovou kyselinu, 1-pyrroi i don-5-karboxy1 ovou kyselinu, kapryloylsa-1icylovou kyselinu, alfa-hydroxyděkanovou kyselinu, alfa-hy-drcxyoktanovou kyselinu, glukonolakton, methoxypropylglukona-mid, šťavelovou kyselinu, jablečnou kyselinu, vinnou kyselinu, mandlovou kyselinu, benzylovou kyselinu, glukonovou kyselinu, benzoy1peroxid a fenol, mohou kromě jiných způsobit, že se kůže stane citlivější na podráždění vyvolané jinými topic-k y a p L i k o v a n ý m i c herní k ál ieaii , i ako j s o u h v d r a tačni prost ř e d -ky . prostředky pro ochranu proti slunečnímu záření, vonné látky, K o n z er va čni látky, povrchově aktivní látky (např. m ý d -la, krémy na holení) a jiné topické produkty. Exfolianty π či e: v i romen tá i n í pc d t. i η V. y . j a k o a 1 .nečr.; světlo, vítr, n í zkou teplotu a suchý vzduch. něho na chemická činidla jako jsou antigeny, nebo mohou eMacerbová π podrážděn í . které je možno přičítat iř í v e existující kožní ckcrocé.

Naopak mohou vlivy životního prostředí samy ovlivnit citlivost kůže na chemické látky v topitkých produktech tím, že sni z u 3 L obrannou f u n k C 0 οι z a . ' j -J L d Z n a f u nkce ρus0bí na mi- n i ma 1 i z a c i a b s 0 r ρ c e Z 0 D 0 p r u c h 0 d pc te nc iá i ně dráždivých che- m i c k ý c h 1 á t e k zevní vrat vou odumře l Ί c h b u né k e ρ i d e r m a 1 n 1 k ύ z e do ž i v é ko žní tkané . Nap Γ 1 A i ad enz r 0 Ci li í v i h kost muže do znač- né mír y 2 vý šit dr á zděn: ’Λ ; ' ’ ^ O 1 λ-, Λν ι_ .4.-111 co p i c u y a ρ j. 1 η 0 v a n y c π pro- duktu. Ve I m i ob vy k 1 Ý 3 ti 3, v způsoben v z η í zkcu vlhkosti se nazývá "zimní s v é dění", pf 1. a T 3 Γ é :Ti velmi 3 : z Áá V i. hkost charakteris- 11 c k a pro mnoho stu děny c h kl i m a t . Z 0 J m éna, když jsou d 0 p r 0 v á- zen a t* · Ό ty l n i m u v n i b r n ebo d iouho uc bé vys t a v e n i 0 0 h 1 a z e n é m u vz duch u z ki Lmati z a čn i c h za řízení v letě ipÚSObU]e 5 vědí VOU k λ o ^ ze-m ea a u sta r 3 L Ό i.1 lid 1 - k t e rá m úže e xacerbovat dráždi- v é učí n k y top i c Jcých ρ Γ O Q uktii . Mimo 0 mohou mýdla, detergent- ní ρ r 0 s t ř e d k y . č i 3 t 1 C i 0 z ostřed á y hol: 0 í krémy , alkohol a jiné pr 0 d u k t y , které Od stranu i í CÍ5 t 0 c h r a η n ý c h 1 i p i d ů neho/a 3 T Z retu káže zw s o v .3 t p e r Ti A ^ b L i L t u a senzitivitu kůže na top i oky ap 1 ikova ne ch e m i c ke pr0 du K 3 7 . k t eré by jinak nevy- volaly dra zdění, No r m á 1 n - Ol ocesy Ί 3 Á 0 pece ηí ta>é moh0u z vý- Šit sc hopnost drážd i vých materiál u .. jako jsou a n t i p e r s p i r a n- t y .. d 3 O Z C ran ty neb 0 ρ Γ 0 O L 1" a u a y η d c chrana proti slunečnímu záření ,, penetrovat d 0 k íi že póry ne bo z lázami, čímž exacerbují potene iál pro dráž d ě ru . Vy staven 1 ku že p rostředi 0 vysoké v 1hkos t i n ebo kapal i n a m m ů ž e také Z v ýš i t sc hopnost potenciál- nic h d ražd i vých li t e k p ^ 3 ^ L r 0 v a c J '.i L·' kůže. Podobně může být kůže s enz L b i 1 i zován a neb 0 za nice n a V d ϋ 3 1 e dku infekce, oděru při h olea 1 , OpíKOV ané ho . 1 tt* b 0 n a i mé r n e h 0 mytí r.ebo koupání, v y s t a v τ Z 1 3 i unci ne bo ji ného m e c li a •c ^ 0 k é ho 0 deru nebo poranění v d ů s 1 ed ku 3 3 Π Z 0· L" 1 C ;d / -1.1 11 '/ ř7 č 1 na , J i- a ž d é Li I V G Li 3. 3 1 0 C. U "i 1 C í ap 1 i ka C i d e 0 d 0 r a n 1ΰ i 0 P 0 Opa ž í .. v 0 d. 0 c holení nebo jiných to- pickyc h p Γ ·, -J - i 1- - Λ fJ l.Í A A -w di . 9

Kromě podrážděni kůže zaviněného .; r e z ik ý .:.:. g: 1 kz y a enviromentálními vlivy má mnoho lidí vrozenou senzici v i to nebo genetickou predispozici na dráždi dl a kůže. Napi ; k 1 i i lidé s alergiemi dýchacích cest mají tendenci mít extremně suchou kůži, která napomáhá zvýšené absorpci potěr.: i al né dráždivých chemických produktů. Extrémně suchá kůže. která doprovází atopickou dermatitidu , například vytváří u p a ; i e z t ů s tímto stavem náchylnost k podráždění mnoha topicky apli kovanými produkty. Jiné choroby a stavy kůže. jako například alergická nebo nealergická kontaktní dermatitida. astma (včetně námahového astmatu, které může být vyvoláno nadechnutím studeného nebo suchého vzduchu), rýma. konjunktLv itiáa, zánětlívé onemocnění střev, psoriáza, postherpet ická neuralgie, infekční onemocnění projevující se například zánětem hr-tanu nebo lezem! kůže, jako například kandí ci iazou. kousnuti od hmyzu, způsobují skrytě dráždění, které může být exarerbo-váno aplikací topických produktů nebo vystavením chemickým nebo enviromentáIním vlivům, jako aut i genům. stulenému vzduchu, nízké vlhkosti a podobně. Mnoho jiných jedinci má citlivou kůži jako stav, který nesouvisí 5 nějakým identifikovatelným kožním onemocněním. Ať už je přesná příčina dráždění jakákoliv, byle učiněno mnoho pokusů snížit dráždivý potenciál topických produktů identifikací chemikálií, které mají tendenci k tomu způsobit dráždění, a snížit jejich koncentraci nebo odstranit je z produktů. Mnoho z těchto produktů je doporučováno konzumentům jako "hypoal erg ické" nebo podobně,, aby se označila snížená tendence produktu způsobovat dráždění u konzumentů 3 citlivou kůží, Mnoho dráždivých odpovědí kůže (včetně odpovědí sliznice) však nemá alergický původ. V každém případě není možné nebo praktické identifikovat nebo eliminovat všechny dráždivě chemické látky, zejména, kd v ž draž di ve c hem1 : ke látky jsou účinnými složkami produktu nebo jsou potřebné pro vytvoření přípravku, z důvodů konzervačních neb : z jiných funkčních důvodů.

Jako jeden příklad je možno uvést, že v oboru exfoíían-

C P e S t V a Γ1 j r, u u ] e " n a; t ú a bu 3nýeh prod ι1kt n praktická a komerční potřeba prostředku nebo způsobu, který by omezil nebo zamez i 1 drážděn í způsobeno těmito produkty. Obvyklé exfolianty obsahují alfa- a beta-hydroxykarboxylově kyseliny, jako mléčnou kyselinu, glykolovou kyselin, saLicy-iovou kyselinu a podobně, alfa-ketokyse 1 iny jako pyrohrozno-vou kyselinu, jakož i nejrůznější sloučeniny jako octovou kyselinu a trichloroctovou kyselinu, 1-pyrrolidon-5-karboxylávou kyselinu, kaproylsalicylovou kyselinu, alfa-hydroxydeka-novcu kyselinu, alfa-hydroxyoktanovou kyselinu, glukonoisk-ton, methoxypropylglukonamid, šťavelovou kyselinu, jablečnou kyselinu, vinnou kyselinu, mandlovou kyselinu, benzylovou kyselinu, ylukonovou kyselinu, peroxidy, fenoly a činidla pro regeneraci kožních buněk. Tyto produkty se používají jako exfolianty nebo/a činidla pro regeneraci kožních buněk k snížení výskytu nebo snížení závažnosti vrásek kůže, zejména vrásek v obličeji, nebo jako prostředky proti akné, proti "suché kůži" nebo činidla vybalující kůži. Viz US patenty č. 4,105,732, 4,105.733, 4,246.261 a 5,091.171 (Yu a spol. ) a 5,26:.153 (Mishima a spol.), W.P. Smith, "Hydroxy Acids and Skin Aging", Soap/Cosmetics/Chemical Specialties for Šeptem-ber 1953, str. 54 ( 1993). 0 hydroxykyseli nach je známo, že v koncentracích dostatečně vysokých pro exfoliaci často způsobují podráždění kůže a vyrážky. Nebezpečí vyrážky je ještě vyšší pro osoby, které mají citlivou kůži. Běžně použitelné metody, o nichž referovali Yu a spol.. že snižují podráždění způsobené hydroxykyselinami a ketokyse-linami v topických produktech, spočívají v tom, Se se přidá silná báze alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, čímž se zvýší pH přípravku a sníží se acidita hydroxykyseliny. Tyto metody mají popsanou nevýhodu spočívající v tom, že se snižuje schopnost výsledné soli hydroxykysel iny penetrovat do kůže a tak se ohrozí kladné účinky (zejména působení proti akné nebo proti "suché kůži") hydroxykysel iny. Nebo Yu a spol. navrhli řešení, aby se smísila hydroxykyseli na s bází nealkal ického kovu, například s hydroxidem amonným, nebo s organickou bází, například s primárním.

Γ 1 a ^ : -._i :,-:-0 a lH o íi: T·'· V d 'v V a y a a i π a n a a c /. a *- .,-1 > 4 , ’ Q = T Z: “ ; 7-[ a s? 0 i . T~ r- Γ ** P i i z r a v a i a a riř* 1 r- - ·.. i £ a L v £; - J . vyt áruií.T. organickým aminem , čím ž se 3 úI aktiv n í ingredience, jíž je hydro-3e 1 i na . V i z, US patent č . 4 . 10 5 . 7 8 2 a . Účelem těchto produktů je opět zvýšit d i vou úroveň. Zvýšené pH (snížená aci- h o ř í o r a v k u však z ρ méně účinné j a k o á .5 e k , k t e r é ina j í by vys xěiinycii oř i pravku vsak způsobuje, že se tyto připranou méně účinné jako exfolianty nebo prostředky 1 . vf . by měly mít ac i d i tn í ekv i va-pK L až 5 a výhodněji pH 2 až 4. Viz shora Smi th K jiným přístupům ke snížení dráždění ve spojili iantniml produkty patří použití pomalu uvolňova-ých topickýeh prostředků, například vehikulů na bázi polyme-ú f v i z na?ř., Chess a spol. , US patent č. 4,971.800) nebo íkrohub, a přidáni například protidráždivých komponent odvo-ených od rostlin viz např. Smi th a spol·., US patent . 5,02:.423).

Mishima a spol . referovali, že určité soli alkalických kovů nebe kovů alkalických zemin kyseliny mléčné byly užitečné jako činidla pro bělaní kůže (US patent č. 5.252.1531, nebyl však vyjádřen žádný poznatek pokud se týká potřeby nebo schopnosti snížit dráždivě účinky. Kromě toho příslušné prostředky Jí i sh i my byly typicky "neutralizovány" nebe adjustovány na pH 5,5 před sreeningem nebo testováním na bělení kůže ;viz pokusy 1 a 2), Existuje proto zřejmá potřeba prostředku nebo způsobu, který by zabránil nebo snížil podráždění kůže způsobené nízkým pH (vysokou aciditou) produktů na bázi organických nebo anorganických kyselin, ale který by nesnížil účinnost kyselin jako exfoiiantú/činidel pro regeneraci buněk.

Obecněji řečeno, bylo by vysoce žádoucí identifikovat sLoučeainy 5 proti dráždivými účinky, které by snižovaly drážděn í způsobené širokou paletou jinak bezpečných a účinných toc ickych produktů, nebo snížit i ntri nz i tn í dráždění spojené s různým: kožními chorobami a stavy (například s atopičkou nebe jinou dermatidou, s astmatem (včetně námahového astma-t u } , r yo o u nebo jiným respi rační m zánětem, konj u n k tivit ido u, z an e t _ : J j - 3 I C ^ O. - 0 — o a n e u - a a- v. zet něco isoriesou! n-oo z p ů sobe né v y s t a v e η i τ n ů s : b e n : i : S Z U 1 v γ ch chemických látek ne- b o e π v i c C ΓΓ. - n t a I η i τ v i dům, jak:. Γ 3C:' ar.t i geny , slunce, vítr. stude n ý V Z d uch nebo e x t r é m n i a- [ n k o s t . j a z. j v vysvětí ena po i rob n ě j i ni že. je vynález založen na pře e v a ρ n j l i rr, o b j evu . že t o t i ž k ation strondového kovu podle v yná L e z u j e a ž i tečný pro snížen i v ýs k y tu a z á v a žnost i podrážd ěn í spojeného 5 v y s t a v e n i τ k ύ že působení dráždících c h e m i k a í i í nebo e n v i r o ni e a t a 1 n i m v 1 i V i a ,T1 I když přesný rnecha- n i 3 m u s ; neb o iTi — o n a n i srny .· pil sob ení to h ot o k a ti o nt u není znám či v y π :¾ j. ez n ení omeze η n a ž a d n y k o n k r é tni mechanismus, má se v 5 o u c a s n e dcbé za to . že sira n c i o v y kat i on může snížit pod- rážděn: int erasci s nervovými buňkami kůže, čímž se zabrání n e b o c ů 3 b ί proti po citu podrá ž d -ní neho/a tím, Se blokuje 3 i 0 Z K V b u n ě k kůže vy; o 1áva j : c i podrážd ění, které jsou aktivo- v a η γ a p 1 i k a c i n e o c, v ystavenim účinku c rážd i dla. Kation tedy může z m e n 1t 3 0 hop n sak nervevých buněk kůže depolari zovat nebo řepo i ar i Z C: V a t , t a n .a n •či p 1Γ 1 K 1 :čl hl b i oková n:m n e bo z a s a h o v á ním do iontové ho k análů nebo , 0 « r” ZJ žž p u τ p y n ebo změnou transmembra- náIni ho akc *i i "I-1 -*· r"> ,·'1· ^ ^Za ťj .i _ 1 j. *w- 'vt - i i clilu nebo m ů ž e k atio.n zasahovat do pře- no3u ne Γ V 0 V* v c h i m p a I z ů o d j e d n é ne r v o vé buňky do druhé (jako napři k i a' i d otlačení m uvolnění n eurotra nsmiteru ) . 0becné popi- sy řunk c ^ k a a i O V γ C í Ί proteinů j 3 0 U U V ed en y v B.H i 11e (vyd,), Ion ic ^ π a u ,, ^ C 11 J. O W 1 E::c i tab i e Me.mb ca nes, Sinausr Associates (. 3 u n d e r 1 a n d M a s s . : Z.vyd . 1 99 2 i a Siemen and Hescheler ( v y d . ') , Ncn selective C a t i o n C h a η n e 1 s : Fharmacology, Physiolo- Ti a;id Bio p h y s i C 3 , E i rkhaus er Velgag (. Basilej, Švýcarsko), 19931. Mimo tc nebo a 11 e r n a t i v n ě τ ů ž e stronciový kation puso- a n o i d y nebo cyt o k i n y i ; k t λ o u a n _ i c a ·.; i ,·? £*3 i Ci i d ď 1 k 11 áborovou" řu; i k c i v s μ n ^ c r I a s p e k t y a k t i: / i r v nervovyc y c h s y,; i ρ i n a zejména ně k t e klidového : p,; ý i. ď r i z o v a n é h o ) bit tak. že inhibuje nebo modifikuje působeni proteás buněk kůže nebo jiných biologických molekul vyvolávajících podráždění í jako e i kosanoidy nebe cytokinyi, které mohou být jinak aktivovaný tureckou aplikaci dražddei kůže, nebo mohou změti 11 "druhou íto t a v u t y p i c k é n e r

Například během kI i v o ve ,i n v y je lotra : e 1 a : a: a: k ..; axonu vysoká ve srovnáni s extra k u a i η t r a i? e 1 u i á r n i k o n c e n a r a c e s extracelulární koncentrací soí t v e ion ty cu · u; : > u t U j í '-i '·, iJ ',< ry c ; n á m ý m i J Ct i. -J »j . n .a ό t e i n v z n á m 4 J Či Λ o polar i o o v a n éke t .o, že i j i n 4 k o v klad vápní!·: i '·,· ckých o r g a n i I!?iŮ a : _: r, :i o "......" - ; ‘ e i n y arovu- ;nty ovilv nu i i nervovou funkci. Napřiklad S X. a Z O V a ;; 0 mnoho důležitých účinků na buněčnou a aenroniln: ak Vápníkové signální cesty řídí mnoho v 0 ' dl e ma 1 f u . ř)-nř : a c 'tilioace, r ů s t u bun 4 k . č· Γ .Tj i- C ť , o ý i i L' “ ·y · kontrakce ,d kého 3 v a 1 3 t va . sen co :: i c k e per cetce a neu L 'J li -3 L Γ: i s i ; n a .. i — e í B e r r i d cr e , Nátuře 3 6 1 5 413 ' , rit; a: 3 3’ . : - - i , 3 i i ro rozmanitosti buněk,, k tere tn dli a používá; i i n t r de e lu lárn: nik o v 4 v|n y a reguluj l s o n ; e n t raci vápník • L L 'J . _ i - r a řevné ,ěk, je možno u s u z o v a t na tc . z e n - a u i <a y v ϋ p Π i K u poskytují -n A·:. y l b oaecr. y sac na η i s m u s , ρ o m o c i n e u o r a spol . , Mol .Cell. Sndccrinol , 93·: 2 Vátuií kovy i ,Ti 3 — v’ ,¾ y c. i f-r - i když sr mne 5tvi troudu mem o a Dunny o u n c e c i sace i:ace, N e r v e 4 na and Muscle - Membra.oes . Cells ane o i j _ — i ϋ ^ stra n a: str. 56 (Plenům Pre s s 19 a 0 : , "arsen 13 11 - y. ·· rr - ^ 1 ' * u m i n Biological Systems " ,. v Bi o i n o r g a n i C n e ο; s tr v í B.e r t i n i a spcl . , vyd . ) , rJn i v ers i ty C' C 1 e n c e ΰ o i 3 3 · M ’ : 7 V .'.i - i — \r h - I _ fornie, 1993), str. 10 7 ar I 6 o ) oni o t tl Ί 3 t e ž ř a da tu - ťí i a t C Γ o - vých cest Intracelul á r n í t Γ 3 íl 3 d u k : e v á p r i ko v^ir; 3 i T ;1 či - u · ‘Ί TI — ř i k1 ad i nos i t o 11 r i f o 3 t Cl t bíLjl v y volané ho uv o 1 n 4 n i i n c r 3 Z e i u 1 a z - ηích zas o b vápni ku i T s ’ - •Γ'-Č i. -1 č·l; - Γι " : ? 1 · é v n ' c 4 3 : , 10 5 až 15 6 ( 19 9 3),) . V á p r 1 é J >ř k Γ 1 ti :kv m :i r u h y m iil pi li l a z o Lea pi'a k t. i c k y ve vše o h type;; h d u n 4 k a 3 . Z Γ. u, ly vyvo i a ne V a; ·'. [ V" t—' mohou být jednotlivé p ř e c h od ne s t a v y n e b O Γ 3 -li i Cl už en .3 z v y s e lí i

v a i V. w ;d baňky k buňce λ mohou i k z jsou osc i 1 ace vápníku o b s a li o v a t více k o m p i >- x n ich S v; b c e 1 u i a r n í s i g na i y vap· niku a lokální změny koncentrace naznačují i další stupeň 1:0:001-:-::07 a kontroly funkce a specializace buňky. Nathanson, oastroenterology 106(5), 1349 až 1364 (1994).

Zd = se, ze vápník také ir.odu 1 u j e uvolnění neur ot ransm i -cerů a v různých buňkách mohou zvýšeně hladiny vápníku mít za následek stimulaci uvolňování neurotransmiterú v některých exper i oiezta 1 nich systémech. Dvo jraocné kat i on ty stroncia a baria i když se normálně nenalézají přirozeně v těle ve fyziologie.-::/ významných množstvích, mohou diky své atomové podobnost: s vápníkem podobně stimulovat uvolnění neurotransmite-r’i, zatímco kat ior.ty hořčíku a manganu mohou mít i nh ibiční účinek v stejném systému, Vápník je také zapojen do postsy-naczickéhc působení neurotransmiterú a může také změnit aktivitu různých enzymů nervových buněk. Harris a spod., . Pharmsool . Ξ;·:ρ . Therap . 195, 483 až 49c ( 1975). G vápníku, stronciu, bariu a určitých jiných dvojmoc-•17c h kat iontech bylo též uvedeno, že modulují nebo blokují vstupní nebc/a transmigrační vlastnosti určitých proteinu transportujících ionty, jako jsou sodíkové a draslíkové kanály i. Shicya a spol. , Pflugers Arch. 422, 427 až 35 (1993 ), Cu-kierman, Siophys. J. 65, 1168 až 1173 (1993), Marrero and Or-klar.d, Proč . R . Soc , Lond . B . 253, 219 až 224 ( 1993)). Jeden mechanismus, který byl navržen pro vysvětlení těchto účinků, spočívá v tom, že kationty se mohou vázat na vnější membránu n er vo ve buňky, čímž se změní lokálně elektrické pole v blízkosti membrány (Stein, viz shora na str. 57). Jiní navrhli modely zahrnující specifické interakce mezi dvojmoenými kati-onty a bránou kanálu nebo/a pórem (Shioya a spol., viz shora, luk ierman, viz shora). Alternativně mohou kationty regulovat tu.ixz: mnoha regulačních proteinů vázajících vápník, jako je ka:nedul ir.. nebo mohou ovlivnit intrace I ulárn í druhé medialo-ry, jako jsou cyklické nukleotidy ("CaLci um:Contro1s and i r iggers . " v d a S i 1 v a and W i 11 i a m s ( v y d . ) . T h e B i o i o q i c a i C he - itj i s J;: y oř the Elementu: The 7 ::'r V. er i - : r y - 1 i : e . 7 :: - ford University Press (New γ o r 7: - 7 5 - 7 . s tr . 1 6 7 a: 75 ; ; .

Ranné studie nahrnující vzorky vybrány::: nerv: v ven buněk naznačily, že určité dvoj moc né kat ionty včetně hořčík'.: a vápníku mohou mít "brzdící" účinek na ze: vcvcu .akt i vitu (Frankenhauescr and Meves,J.Fhysi o 1 . 147 . 350 ač 365 (1938), Krnjevic, Brit.Med.Bull.2 1.1 0 :1 96 5:. Pato and Rom jen. J.Neurobio1. 2,181 až 1 95(1969). Ke i Ly a s?c 1 . , J.Neurebiol. 2, 197 až 203 (1969)). Tyto výsiedky byly obvykle přičítány postsynapt ickym membranál r. í m účinkům, jako napři kiač i ni; i biči draslíkových nebo sodíkových proudu v nervových vzorcích vystaveny ch působěn í k a 11 o n:u. ad tv. oř n;

ve,

o- I když labotoratorni studie, na byly použity jednotlivé k a i t i vova n é bu logické techniky s mikroelektrodou pro mnoho pro pokrok v pochopen; nervové ervevou cian 0· s t a p o - čísne teic í a z ej mé na paletu tkaní a o rván ů aby provád v - y mno ho buňky v těle - - e 7 m - n a - jsou "exc :o v a t e 1 - b u ň k γ . A b y b 1— ^ O c. o 3 a — živočišném t ě 1 r1 , jsou jasné úkoly v klinické situaci. Rada fa vědět, jaké účinky, pokud vůbec nějaké činidla (kationtová nebo jiná) mít na n city v intaktních tělech živočichů. Živo lidské tělo) například obsahuje širokou obsahujících nervy, přizpůsobené tomu. různých a spec i a 1 izovaných funkcí. Jiné svalové buňky a neuroendokrinní systémy né", způsobem podobným excitaci nervové ženo různorodých funkcí potřebných v různé tkané a orgány rozdílné uleže n y v těle a n e rv v : a jiné excitovatelné buňky) v dané tkáni jsou typicky vysoce s p e c i a - litované jakož 1 S p e c i f i c ky u lože n y v příslušné tkán i. Nás- ledkem toho mohou různé tkané obsahujíc: nervy odpovídat různě na dané činidlo, například podle tycu nervové i nebo line exc i tovatelné) buňky a jejího strukturální:;;' uložen; ve tkáni, u: u s ci b u a ρ i i k a, c e c i. _ \ c- _ a a r y c.;;u- . ;; o — c . o odstraněno z místa nervu.

Klinické s t u d i n a p ř i k 1 a d. ukázaly. zatímco o u r : i - V e1 r, e tých dvo jmocných kat iontech ν,>;·ι hoř č í ku a v ar.·;·, ; 1 delší dobu v iaboratorn i ch studiích referováno, že ít. a; sující" účinek na nervy, 1ntráveno2ně aplikovaný síran hoře natý nevyvolává u lidi ani anestezii, ba dokonce ani a.nalg z i 1 ( Kato a spol,, Can.Anaes.Soc.J.1 5 , 539 až 544 (1 365 ) Místo toho vyvolává hořčíkový iont paralýzu kosterního sval t v a, zp ůs ob e n o u možná inhibičními účin ky ho řčí k u π a č i ηn o svalových buněk. Orální požití velkých dávek hořčíku (napři lad síranu horečnatého jako projímadla) nemá za následek p ra lýzu n e b o sní žeηí n ervové či η n o sti u z dra v ý ch je dinc ů . druhé straně, pokud se hořčík aplikuje přímo do mozku test váných zvířat, dochází ke snížené nervové r.ebo synapt i cké a tivitě a dokonce ke stavu podobnému spánku, jak bylo reter váno (Kato a spol. ( 1968 ), viz výše).

Kromě toho mechanismy, na nichž je založena senzoric stimulace a percepce v živočišném těle, jsou různorodé a r.e býčejně složité. Dokonce i v jediné tkáni nebo orgánu se m hou vyskytovat různé nervové skupiny s různou crganiza a funkcemi. V závislosti na tom, jak jsou uloženy ve tkán mohou být různé skupiny nervů různě ovlivněny (nebe nezvi: něny vůbec) aplikovaným činidlem. Kromě toho podle rozsah v jakém se různé typy nervových buněk vyskytují ve tkáni, τι hou tyto buňky mít různou vnímavost na příslušné aplikova činidlo. To platí zejména pro kůži, která má nervy cřizpús bene tomu, aby pociťovaly široký rozsah senzorických vjemů.

Jiný komplikující faktor vzniká z detailní povahy akr. vity a odpovědi nervové buňky. Excitační aktivita každé je not 1 ivé nervové buňky může být ovlivněna komplexním způsob a může se měnit časem v závislosti na takových faktorech ja je éxzracelulární a intracelulární koncentrace s nervy spoj ných iontů sodíku, draslíku, chloridu, vápníku a podobně . i kož i na průběhu času vystavení působení těchto iontů, nerv voii sensitivitu mohou dále ovlivnit jiná bioakt lvu i č i n i d i jako například prostat; 1 and i ny přítomné během zánět 1 i v ý .· u ; povědí. Kromě toho mohou nervy reagovat na mechanické stim 1 y , jak o n a p ř í k 1 a d n a z m ě n y h y d r o d y n a m i r k é h o t 1 a k u , V. t e r ý z

'; ·· '.· * η Λ ρ ο v a z a tká π ě . v e k t e· ;· e v e ·* o ví tv e značne klinická nej i s t o t <?, j a k r u z π a č i -; ovlivnit rorvové odpovéd i , jako např í klad odpově- Během posledních několika desetiletí byly například · v- : · . / stud i e ve snaze identifikovat a objasnit účinky různých ú lajných desenzitizujících zubních prostředků a terapii. 2 ubn; nervy j sou uloženy primárně ve střední pulpě zubu , ale zasahují zčásti také do okolního 'Ment i nového" materiálu. Benzinový materiál je mineralizovaná kolagenová hmota obsahují o i mikroskopické, kapalinou vyplněné "dentinové tubuly". Je i i z dlouho mámo. že aktivita zubního nervu (.která je pociťováno jako bolest; může být vyvolána změnami hydrodynamického tlaku v tabulové kapalině, což může být způsobeno například vrtáni.·;, nebe, foukáním vzduchu na zub nebo aplikací iontového roztoku o vysokém osmotickěm tlaku (zejména když je ochranná zubní ski zvi na obk 1 opuj ic i dentin porušena). Jak bylo referováno. jedna účinná léčba hypersenziti v i ty zubů spočívá tedy v uzavřen i nebo v ok luz i dentináiních tubulí použitím chemických nebo fyzikálních prostředků (Scherman and Jacobson, .7 . A,ti. Dent . As.s .123,57 až 61 (1992). Kromě toho byly v zubních pastách použity draselné a stronciové soli, zejména dusičnan draselný a chlorid strontnatý a uvádí se o nich, že snižují citlivost zubů po dvou až šesti týdnech trvalého používání (S chemii a;: and Jacobson, viz shora, Si lverman, Comp. Cont. rent. Educ. 6, 131 až 136 (1985). Jeden mechanismus, často předkládaný pro vysvětlení této údajné desenzi tivující aktivity spočívá v tom, Se vysrážené draselné nebo stronciové ieuty blokuji nebo inhibují průtok kapaliny v dentinálních tabuiách iScherman and Jacobsen, viz shora, Knight a spol., J . P r i od o :t t a 1 Rez, 64. 366 až 37 3 ( 1 993)). Toto vysvětlení souhlasí se shora uvedenými chemickofysiká1 ní mi uzavíracími i - z ap i e o i a zdá se,že též s o u h i as í sklí n i c k ý m po zo továním, ze je zapotřebí několika týdnů léčby, aby se dosáhlo podstat-ný lezen niti v u j i c í c h tú cink ů .

Rada studii se snažila osvětlit jiné možné účinky růz- ’' — ; v1; y A o z " i s t e li ’ , z t y :o í ni í c y v z a v isiosti na použ i téra k 1 l u : z {. -n r. - z '.· a z y a a i n e z * -i. n in s y 5 zem a . r o i e 3 t s a π a p r 1 k i a a i i' .5 3 1 : k o v y iont na odkryt o u zubní -I ř i n . Nahrl a soo i. , Arch. Oral Binl. až 10 5 3 > 13 6 2 i . Byle ra faro váno, že hy part orlické j ·7ί a h : ř č i k u v y v o láva j í bolest n a b o / a aktivitu narvu,, když jsou aplikovány na dentin. pravděpodobná v důstatku pohybu vody v dentinál- soa, in. Lisney and Matthew ; vyd . ) . Current Tcpics in Oral Βίο locy . university ct Bristol Press (Bristol: 1 935 ),. str. 205 až 215. Nahri . viz shora . Markcwitz and Kim, Proč. Finn.

Dent. Poc. 6 3 '.do datel·: i ; , 3 1 až 5 4 ( 1992)). Na druhá straně studie elektrické aktivity provedené na odkrytých zubních nervech .získaných na přislal obroušením dentlnového materiálu do hloubky. naznačily, že různé dvojmocné kationty (zejména vápník a hoř :1 k m chou potlačit elektrické odpovědi nervů, ~ a . 1 m co je d n omoč ny draslík vyvol á v á přec iiod n0 u elektrickou o dru vé í nás Led 5 vane a * i i 11 1 0 i. -» i-1 1. _ :ί j! i lity. (Markowitz a Kim, viz 3 n ora. Crc hardson , viz shora) . V konečné analýze skupina Mark [j Ή itze a ima dos 1 a k závěru, ge je těžké vysvětlit k1 i — nick á d e s e n z i t ϊ Z U 1 L C í účinky dost u 0 n ý ch ionogenních desenzi- tizujicích zubních past .které vyžadují něko1 ikatýdenního používán:;· jako přímou funkci nervově buněčná membrány a že studie provedené s odkrytýmL nervy nemusí reflektovat mechanismy vyvolávající bolest pozorované klinicky (Markowitz a Kim. v i z shora; .

Lidská kůže představuje senzorické a strukturální prostřelí. které je mnohem složitější než prostředí zubu. Kůže například obsahuje nervy a vysoce specifické senzorické orgány, které jsou spec i a i i zavány a uloženy tak. že rozlišují podněty vedouc í k tak odlišným pocitům jako je horko, zima, tlak, bol-v-rt. zvěděni a pc bné . Kromě normálních senzorický·:!1. podnětů odpovídají nervy v kůži také na vlastni nebo cizí chemické látky, jako jsou proteásy.. prostaglandi ny, mole- ar 111 no· svu mu, alergeny, mitogeny a podobně v dúsiedku vystave n i pu = cber* i c' hovu j í , kdy 5 m .4 byť e 1 ; a in o v 4. n přechodné poštípání nebo sveden vána, má strukturální základ funkci", která má tendenci vylo' materiálu včetně o c t e n ci a 1 n é te bo .i c 1 t n zamezit ! J V v 3 t .u j. tr í c v \.j u ..i p cizího prostřed ky, kter é 1 c : m učiň ne 1 " r· : , ~ 3 '( : toho zdroje senzorického stimulu “ Γι a p r 1 ú la i 2 t- ^ ,--: J ,» ^ , i. C- ' J z* . J ·. _ r. ',< ků pro 1 éčbu záněta kúže - í $ 3. . ne · '* -* n - P L . - i i n vr. 3 3í*.ίο- rickým stimulům, jako je ti a k . ^ T '.'ý yi '·> ne bc přechod n. 4 ? c 5 3 : ? a n í nebo svědění způsobené ρ ι- — -J " V ί' : í „ - y ^ : . N”.?. ;p3k ίο kalní anestetika, která i 3 OU u č 1 n n a pro s n1:e a i ja k4 kc 1 i v senzorické nebo i motorické 3 r" u i v i t y v osetrene 0 Masti nevy- ; ř ; k 1 a d A' y byi i .5 lil ^ l * ·Λ -

Bylo by tedy žádoucí i d e n; jsou v kůži účinné pro inhiřio; senzor 1 c z y c h o o ρ o v e d 1 í jako· n a p r in aniž by nepříznivě ovlivnily jiné tkáni (jako například hmatová vnímá

Podstata vynálezu v dou

Vynález se týká použ i t: dvcjmoc něho kat iontu stroncia (Sr2 4 ) a jeho sol: jako ingredienci k získaní rychle působ í-c i c. h , účinných a bezpečných t o p i c k ý c h a n t i i r i t a č n i o h účinků na kůži a prostředků oba a huj i ci c h tento k a t i 0 n. Jedním účelem vynálezu je poskytnout ingredience c 1 c n á ž d ě n í Z P Ú 3 oce né ho topič ] I Γ1 3 d r á ž d L / -r r ,! a v ku , j a k. o například pro nebo j i ný e x fo I i a n t , ρ rod pro h o 1 e n i , prostře d ky ρ a p • ±. o i mono u potlačit 0 r a z d 4 n i k úže z ρ ů sobené vystav a e n v i r 0 rn e n t á i n : mu C i\ S 0 C “ '1 i nebo způsobené z án n ě n í m nebo jinou pa 30 1 C '1 1 1 <3 U 3 3. v V Π 3 L 3 3 j 3 33 iT, : z sou o zu -1 ‘ na uzitecny pro preve:i. em e ] m á -n:: i á 1 n í - b sáhuj i - r c i i·: v h - v i l :í .t o;-nce pro »rot i slunečnímu zá· ře:.< . ra!'. i y \ i i, ^ ora popsané v. '··:· · ! :: . t c -vuy jakož i topické léčebné produkty obsahující d rážd i vé = k t i v π i komponenty nebo veh i kula a jiné produkty . lak. , jsou .a ý :1½. detergentni prostředky, rozpouštědla a podobné . která se buf aplikují topicky nebo jsou t opičky ve styk:: té i e.r; běh e.r. použití. Vynález tedy splňuje zřejmou potřebu pros tře tkli a ingrediencí, které zamezí nebo omez: připadne pcbrážb-ní kůže způsobené topickými produkty. Vynález je též užitečný pro prevenci, omezení nebo eliminací podráždění kůže způsobené chorobami kůže nebo jinými stavy kůže, jako napři klaJ e:v-v iromentá1ním vystavením drážd ivým chemickým látkám nebo vlivům jako je vítr, horko, chlad a extrém:;: stavy vlhkosti, včetně intrizitni ho dráždění spojeného s těmito stavy, jakož i takové dráždění, které může být exacerkováno aplikaci typického produktu. Výhodná provedení vynálezu používají an t i i r i c ač n : iic množství kat iontu stroncia doprovázeného ·napři klad v- firmě soli) jedním nebo více ionizujícími ani o n t o v y lTi i 3 k u - i n a m i . s výhodou kyselou aniontcvou skupinou , například; au iontem chloridu, dusičnanu, síranu, octanu, glukcnátu nebo stavěla-nu, rozpuštěným nebo dispergovaným ve vire,dnem veh i kulu. Fokusy týkající se vynálezu ukázaly , že anti iritacai účinky kat 1-ontů podle vynálezu mohou být optimalizovány vhodnou selekci doprovodných aniontových skupin. Zejména výhodné dvojice kat i on-anion jsou chlorid strontnatý, dusičnan strontnatý a octan strontnatý .

Ve výhodných provedeních je kat ion, podle vynálezu obsažen ve vhodném topickem vehi kulu v koncentraci asi 10 až asi 3000 mM, výhodněji asi 50 až asi 2000 m M a ne j výhodně i i asi 100 až asi 1000 mM, Zcela nejvýhodu1jší koncentrace s- v mnoha případech pohybuje asi od 250 asi do 500 mM, jako například tam. kde prostředek obsahuje dráž d i vou i nu ret i -o." i i a k je exfoliační ingredience, Vhodná konce:; tra ;<r kat iontu se do -sáhne například použitím jediné soli stroncia nebo muž-r ryt kombinováno více různých kat iontových sol í k dosaženi celkové žádoucí koncentrace kat iontu. V j iné.m výhodném provedeni ie kat ion stroncia poč. Ie vynálezu obsažen v topickém prostředku, který dále obsahuje pote n o i á I ně dráž d i v o u i n g r e d i e n c i , p řič e m ž j e kat ion přít o xr, e n v celkovém množství, které je schopno omezit nebo eliminovat driž iéηí způsobené drážd i von i ngredi encí . no xy V jiném výhodném provedení se kat ion podle vy mbinuje s jedním nebo více an iontovými skupinami zve k, aby bylo dosaženo ve vytvořeném prostředku žádouc ny acidity nebo bazicity a celkové koncentrace ka i ηné k omezení ir i táce ků že. V jednom takovém z v 1 á š dnem provedení je kat i on podle vynalezu kombinován s kyselinou nebo s jiným exfoliačním přípravkem doprov dním nebo více vhodnými aniontovými skupinami tak. nálezu avku r.a bázi hydroxykysei iny a výhodněji v rozmezí ρ H 2 e udržuje v rozm-až 4. Rozumí se, í biatlon t u hydro-ázeným že pří i nU 1 rr: ta používá bezvodé vehikulum, nemusí b; vyjádřitelná v typických termínech pH ková acidita se projeví po styku prostředku s kb; da přítomna jak intracelulárně tak extracelulárně

Podle jiného provedení může být kat ion podle vynálezu kombinován v prostředku s jinými anti iritačními prostředky, jako například, steroidními nebo nes t ero i dn í m i pro t i zá ně 11 i vý -mi činidly nebo jinými materiály, jako například s aioe vera, heřmánkem nebo alfa-bisabololem, extraktem z Co 1 a n i t ida , extraktem ze zeleného čaje, tea tree olejem, extraktem z lékořice, 5 ailantoinem, močovinou, kofeinem nebo jinými xanthi-ny, s kyselinou glycyrrhizovou a jejími deriváty, nebo s jinými ati iritačními látkami, jaké jsou například popsány v souvisejících patentových přihláškách č. 08/362.101 . 08/362.097, 08/362.058 a 08/362.055 (o názvu "Prostředky a způsoby ke snížení dráždění kůže”), podaných 21. prosince 1914 současnými vynálezci, k dosažení v i re násobné ho a z. z i iritační ho účinku. Předmětem vynálezu jsou dále způsoby léčení, snížení y - ť l n o a n 11 c i a. až-d tvých komcon*nť. c :no sctenciainí i: ;ho, abv se léčila

ioist podiniiuac,, jar. ~ i ·.:>:r..:= drážd idia ne i r i t a č n i m ri o ž s t v i s t r o n c i a . K a t i -o b 3 a h o v a t j e d e n n e b o v í c e p o t e n -Alternativně může být kat iontový é a přeci aplikací jiného produktu i t u jící komponentu nebo může být v á n 3 á ti , a b y s e p ř e d e š 1 o rozvoji preexi stuj íc í iritace,. kterou je o je nemoc kůže, vystavení půso-b o e n v i r om entá1n i h o vliv u. tří ložené výkresy objasňují blíže vynález,

Obrázky 1 až 4 znázorňují graficky experimentální data představuj ící časový průběh iritačních odpovědí (obr. 1, kde je v diacramu vynesen za ose čas po stimulaci v minutách a na ose y je vyneseno průměrné štípáni, pálení, svědění),, k 11 o, z a z v n l z r i z a o z v závislost _ n a c a s e í o d r . 2 , z. 1 e v o z a g r a iTi u re na o s e x v y n e s e z, c a s ρ o a o i i n a c i v ,n žnutá c n a na ose y z' i π u _ z z i v n z s z z o a n z , raz n z , s - a c e n z a z u m u ± a t z v η z octla— čení i ritace a, iri tační odpovědi podle jednotlivých subjektů • .“i y •g ,1 w -1 ‘t .. kde v obr 3 je v diagr arr.u je na ose x : uvedena i -1 -V-.- x Ů f a c ifikace J ^ U i* 3J Z i, i -7 y vj li subjektů a na ose y jsou vynesena p 1" 0 C 3 r.ta : nh i ]j i Ζ'τ . a v o i: r .4 je v d iagramu na ose z: : uvedena i d e Z: t 1 f i r' ,žt C 3 jednot 1L vých S IL ΰ ] í K l U 3. na ose y vyneseno kutnu- lativní š típán i, pálení, svědění i pro skupinu lidí ošetřených 250 mX dusičnanu strontnatého fa kontrolou) při iritační stimul a ci kůže k y s e 1 i n o u m i é č n o u.

Obrázky o až 8 znázorňují graficky experimentální data představuj ic í časový průběh iri tační ch odpovědí (obr 5, kde je v diagramu na ose vynesen čas po stimulaci v minutách a π a o e y je vynese n a i n t e n žita štípání, p á lení, svědě n í ) , kumulativní iržtaci v závislosti na čase (obr. 6, kde je na ose x vynesen čas po s t i m z; ; ao i v mi nulách a na ose y je vyneseno kumulativní štípání, pálení, svědění) a potlačení kumulativní i r i táce a irita č n í o d p o v ě d i p o d 1 o j e d n o 11 i v ý r li subjektů íobr, 7, kde jsou v diagramu na ose x uvedena čísla tého Ca kontrolou) y ] e iritaéního rozdílu ,1· - p - — ,ř: - ' p x~ n * 1 r. i ~ j 0 u v diagramu n a o 3 *ř X U V *3 Ci ^ il ..¾ C i 3 * a sub- : U V ' 3 C. i Γ; ? X X iL X ^ ú z \ z Z 1 p 3 X 1 , p 3 . tr ΓΊ : s v ě - . d í o š e t ř e n ý c h 1 z m ví dus ič nanu str0ntna- i - . d .. . st - i. u „ e η. a o 3 a 1 c 1 i; e γγι . názorňu j i g r a£ i c > y experinentá1n í data P ruběλ iri ta í i* í Z U Γ d p 0 věd f : b r . j? , rl b' “ ;e x vynese n č a s p 3 t i m u láci v m i n u t á c h ;eno střední š típá n i pálení, své d é n í ) , V Ij; - -.i Ť ň X C 3 .f ;.l : o· t r i. '·.·· i - . j ; , tr ,· tr v i., ± a p r a m u i Zj i_.' a ? i i > a c i v m L n • 1 U ác h a na ose y je vy- 1 ’ Ρ'ϋ a ΐ*Γ* 1 , 5 V ědéil a kumulat:vn í c 01 l a - ičn í O u P 0 V ě d i ρ O d 1 e j r dnotlivych su b j e k t ů Ía-rranu na 0 S e x l ^ vedena identi ři kace : u a na ose y j s c u v γ Π 31 sena pr0 cent a i n h i - v d i a - r a a y - e na 0 .3 e x uvedena i de n t i ř i - . b j e f. Z U α Π a C se y J e uvedeno k um u1 a 0 i v n í d é n i ' p 1' 0 J. /’ ',1 Dinu i i ošetřený,::: ř 5 íj m d ' Ά Z) fa kontrolo U i '> t »ř S tu na i r i tačn 1 SCI- H.i C lykolcv o u . i 6 z v. 3 z o r π ;.i "i í '0 - - i 0 Lt v exoriiTi^nc.áin i data běh o d ρ c v a d : n a r o -a 1 í v i r i t a c i ; 0 X v- 1 Q 0 s e X vynese n C 3 5 v minutách po 31 i m u I a - yne ~ X. v, ·. J / o i. ^ tr^.i i r o o J d 1 v i r i t a o 1 ) , rozdíl i během d o b y ( obr . i 4 ; k d e jev di agramu v minutách ?o ap i i k Ώ T m |-"l 3¾ !“>, J Ci v « -l i - Ol 'w w _ _ý ~ c- v V -- 1 . i. 3 Z i v n í i r 11 a c i > a k u raulativní pot 1 a č e n í a odpcvědi ca i r i t a č n í r 0 0 d í 1 ^ J 1 - ^ O u 1 tr tu fotr. 15.. k de v di a q r a m u j 3 0 u na ose Iivé s uoj- > ty a n a 05ř y je v y zí r· 5 ž" ti ord il oproti p 1 - * .1 Cl ‘ bu a obr. 16, K d β j ě 1 v Ví J ππ.ί představující časový je v diagramu na o a na ose y je vyne kumulativní iri tac i π 3, o s 3 x vynesen C 3 ; neseti u snědní stí má: (obr. 11. kd> nice a o o r št í Dán í , cálení . ukazující časovv ci a na osr v d i a g r a m1 1 n a 0 se v uvedena i d e: itÍřÍkaoe iednozliv ých subjek- t ΰ, a na 0 s e v J ^ v y n e s e η n u m i ;i a z i v n 1 iritační rondíl) pro s k u p i n u 1 i . d í 0 Š ^ t n v : n 5 5 3 ^ y ! c 3 i ' n a n;; s t to:: t na t e e o- i a a o n - trolou) v testu na i r i tačni s t i a ic iac i ki;ήe benzoy i per0x idem.

U Z 2 Π :: η .· ta představující časový průběh i r i tacn i c > kde je v diagramu vyneseη na ose x čas ci a na ose y je vyneseno střední štípáni, páleni, svěděni), kumulativní iritaci v průběhu doby (obr 1 <:· . k d e je v i i a prámu vynesen na ose x čas v minutách po aplikaci a na ose y je vyneseno k u mulat i vn í štíp á n i , pále n í . s v ě i ě n : : a p c 11 ?. c e n i k -mulativní iritace a iritační odpovědi pro jednotlivé subjekty (obr.19, kde je v diagramu na cse x uvedena i dencifikace pro jednotlivé subjekty a na ose y jsou vynesena procent a i nu i biče, a obr. 20, kde je v diagramu na ose x uvedena identifikace pro jednotlivé subjekty a na ose y je vyneseno kumulativní štípání, pálení, svědění,) pro skupinu lidí ošetřených 5G0 mM dusičnanu strontnatého (a kontrolou' v testu na iritační stimulací kůže mořskou vodou po holení.

Obrázky 21 až 2 4 cnácorňu j i graf leky ex p- r i ;ne n t a 1 n í data představující časový průběh iritačních odpovědi i obr. 21, kde je v diagramu vynesen na ose x čas v minutách po stimulaci a na ose y je vyneseno střední štípám, palem, svěděn i ) , kumulativní iritaci v průběhu doby oli. 22. kde je v d iagrámu na ose x vynesen čas v minutách po a o I ikac i a na ose y j e vyneseno kumulativní štípání, pálení, svědění1' a pomaleni kumulativní iritace a iritační odpovědi podle jednotlivých subjektů (obr. 23, kde jsou na ose :< uvedeny identifikace je-dotlivých subjektů a na ose y jsou vynesena procenta inhibi-ce, a obr.24, kde jsou v diagramu na ose x uvedeny identifikace jednotlivých subjektů a na ose y je vyneseno kumuiativí štípání, pálení, svědění,) pro skupinu lidí ošetřených 202 m.d dusičnanu strontnatého (a kontrolou) v testu na iritační stimulaci kůže kyselinou mléčnou pc holení.

Obr. 25 znázorňuje graficky experi menta 1ni dača představující účinky i nh i biče k um ulát i vn í iritare dusičnan, .mmn-tnatého aplikovaného v různých konc en t ras i c h ; 31 až č ) 0 mM > v testu stimulační iritace kůže kyselinou mléčnou, ha d i arámu je na ose x vynesena testovaná koncentrace v mM a na ose y je vyn e s e n o % i n h i b i c e s e n z o í i c k é i r i t. a z e .

Klinická testy ns 1 i dech provedené v souvislosti s vynálezem prokázaly, že kat iontová skupina dvoj mocného stronc ia í Sr2♦ ; je účinná, když je aplikována topicky na kůži ve vhodných koncentracích a vehikulech, k potlačení poměrně závažného štípání, pálení, řezání, svědění nebo/a otoku, vyvolaných topickou aplikací kůži dráždící hydroxykysel iny, kyseliny mléčné jakož i kůži dráždících glykolových kyselin, kapsa ic i-nu, kapryloylsalicylove kyseliny, benzoy1peroxidu a mořské vody aplikované po holení. Prostředky obsahující kation s t ronci a jsou užitečné pro potlačení široké palety tetickým i produkty vyvolaných drázdivých odpovědí, které lze přičíst exfcliantům, prostředkům pro ochranu proti slunečnímu záření, retinoidům, antíperspirantům, deodorantům, prostředkům proti akné a jiným produktům, které obsahují komponenty potenciálně schopné způsobit senzorické dráždění. Kation podle vynálezu je například užitečný pro prevenci nebo omezení podrážděn: kůže způsobené alfa- nebo beta-hydroxykyse1 i námi, alfa-keto-kyselinami a jinými karboxylovými kyselinami, jakož i retino idy, fenoly, peroxidy a podobnými dráždidly nalézajícími se v tetických produktech prodávaných bez lékařského předpisu pro domácí nebo kasmetologické použití (jako například L-pyrro1 i don-5-karboxylová kyselina, kapryloylsalicylová kyselina, alfa-hydroxydekanová kyselina, alfa-hydroxyoktanová kyselina, glukonolakton, methoxypropylglukonamid, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina mandlová, kyselina benzylová a kyselina glukonová), jakož i určitými topickými léčivy na lékařský předpis, obsahujícím: vysoké (například 12 % hmotnostních nebo i více) dávkovači tor®v těchto dráždidel. Prostředky podle vynálezu může být tez potlačeno podráždění, které je možno přičíst kombinacím těchto drázdivých ingrediencí, jako například kombinacím mlecr.e kyseliny a salicylove kyseliny a kombinacím hydroxykyse 1:ny a retinoidu, jakož i podráždění, které je možno přičíst vyčištěným i zorněni í m formám těchto lny reci iene í . Kromě tch :· jsou prostředky obsahující kation užitečné pro zlepšení podrážděn i za podmí nek, kdy je kúSe dědičně hypersenzi t i vni na t opicke produkty (například suchá kůže, "zimní svědění" a jiné stavy j - Ί , -ř " V ’ Z r"- r : η Γ' r Z 1 e p S e U j Z i Ό ^ . Po . i Z ',.· ’. i S 1 . — ;: * !;1 žákovými podmínkami. i za nepř í tomnost i jiný cli aplikovaných z o o i c k ý : h o r : i nk t ů . Tyto produkty jsou tak* užitečné pro esa z ran; podráždění jiná živočišně kůže než lidská, jako nap-ř í v 1 a :: z·; iiráž d ěn í psa nebo kočky a výs led ná ho ρoškraban i v důsledků blech nebo jiného onemocnění nebo stavu kůže. výhoda anti iritačních sloučenin a prostředků pódia vynálezu spočívá v tom, že nemají nežádoucí anestet ické vedlejší účinky, které má lidokain a jiná podobná lokální sne : zet i k ?. na kůži. Po aplikaci roztoku sloučeniny použité v zde popsaných klinických testech pacienti obvykle neuváděli žádna jiné pocity, než jaké jsou způsobovány samotným vehi kulem a také ne, že by nepociťovali normální vjemy.

Anziiritační topická prostředky podle vynálezu obsahují zcpické vehi kul um vhodné pro aplikaci na živočišnou (zejména i i ds kou : nůž: a množství kat i ontu stroucia. které je účinné pro snížení, i nh i b i c : nebo odstranění existujícího nebo potenciál n:ho podráždění kůže. Kat iontová komponenta je samozřejmé doprovázena v prostředku jedním nebo více náboj neutralizujícími proti ionty, i když páry kation-anion původně in-korporované do nosiče mohou být disociovány ve výsledném cre· .středku nebe kat ionty stroncia mohou být asociovány v prostředku s jinými aniontovými složkami vyskytujícími se v celkovém prostředku. V jednom provedení obsahují antiiri-začn: topicke prostředky ještě iritační složku (složky), která je sama o sobě schopna vyvolat podráždění kůže projevující se například symptomy spojenými se zánětem, jako například s ingrediencí kosmetického produktu nebo produktu pro ošetření kůže nebo farmaceuticky účinnou ingrediencí nebo ingred i -

Tocleky antiiritační prostředek podle vynálezu obsahuje ž v j γ." c r. ý ka t; on stroncia (Sr~ 2 ' ) v koncentraci účinné k zamezen i nebo omezeni (dále "inhibici") symptomů podráždění kůže na pří k1 ad zán étu), k te ré maj í bý t ods traněny. Pro?.tř ed e k obsahuje s výhodou tuto kat iontovou komponentu ve vhodném ve- í"i ’t 1·, i _ 1 , ? ř . /. : '/ - asi 53 a 1 3 .5 L ~ '· *" j v a M a Vůbec ne i vyho-Jr:r: á : k : :o ’ as í od. z " 0 3 3 1 C 0 ~í j O· podle vyn λ I -b s ď. i: a / - e X ř o i i a č n ; i n g r e d I e no: . povídá bi logicky d O £ t' i ř e d k a . o e jména i o n i o o v a t t1 o n t. s troncia na rez v á z a η ý τ i: T ,.- ^ p * 3 *- i'1, ‘š f- né an t i i r i t a č n i 5 1 o '.i C "r fi. 1 rase kati oni tú podle vy iiá Výh c d n é k o n c e n tra c jako proč ezts hmotu ost/o budou pon ěkud iílénit pod 1 prostřed:-·. o . d á - 1 ; v e n: ve síuě5 i - Λ , - J '' J . -J i _. O1 j a katicat cva komoon e n na s t r o n t n a t ébo ;hmotu 03 t p r i 5 v o di p o vídají při íb 1 i :ó ϊ: 10 md: 5C ίιΜ : 1 0 0 m’1: Ί ·. _ . i. •t •p n - mM ; o 3 0 5 0 0 mil: i 0 , 5 a- 0 1 0 0 0 ΐτ,Μ : 2 i ,· 2 a o 1 3 0 C mil : 3 1.7 a· '0 / y li o c 3 r 0 z o e o: oo d a j : , x ^ C K 3. top icki o n 00/2 .1 o z r *- 3 1 - 3 ku na 5 n i c k e 3 10 d : e u k a y a : y , 1 v y k 1 e ;i ona pro k ý c h t oo i:kóc 11 V' rr li i k: i L 3 c : asi š 3 3 3 ;r. y . v ý h o a n ě j i o e; v v;; O ·' 'Ί J - ‘Λ s i i 3 0 až asi 1000 mM. - o o r a r-ř 3 0 0 ' j J J‘ T_ . . X - , . jo: V m n o i: a ρ ί ί ρ a c! e c li ad , ] a Λ 0 n a ρ ř í k i a d , když prostředek 1 ražd i '/a : :i c r e d i e n c i , jako například T a r o v 7 iiOu ná r o z m e z í koncentrace od- c o ý "i f oř ;n a \z t ě c i: t o k a t i o n t ů v prost- e i n y m a V~ v o u e Γ O 3 p U stným formám ka d 1 ri li Q P Γ o ^ p LI s t n ý c h ného kovalentně o ·, v , - Ί 3 C, M v p ro stře ii k u o b s a ž e n y j i - ny . ai 0 Γ10' u by t p 0 u Ž 1 t y nižší koncent- e ka f { n t a moli o u být také vyjádřeny b ] e a r> d j ;i ootn o s t / h o o t n.o31,, kt ere se e hus L· 0 t y v e h i k LI i u a jiných komponent iu;o o . rl - a d. h . , J_ - · k*. O .,· Li 0,93 g/ml (jako esové i ·3 o d n i ;1 o ethyl alkoholu a vody) i - i nko roo. rová n a v e f o r m é d u 5 i č n a n u rostř r .1 k u 2 1 2 i .. t y p i c ké hodnoty mola- í. h m c t /o h 0 ' 0,2 3 % (hmot./hmot.) i. hmot Jo b ’ . i 1 .. 1 4 % (hmot./hmot.) ; h o c t Jo 0 1 . i 1 71 O % (hmot./hmot.) v h a o h Jo. b j . 5 . 7 % (hmot./hmot . ) ( hoiot . /0 ΰ J . l 11 ..4 % (hmot./hmot. ) ( híP.O t • /o 2 J i Ί Ί ň b íhmot./hmot.) ( hmot Jo b j . ) 3 4 .. 2 é (hmot./hmot.) n c e n t rao e . u v e d e n á s hora., předpoklá j 0 v a b ude při bI i ž ně dá 5 gramů kat Ι 0 01 M rr 0 01 p loo by kΰž ο (25 cm2). K1 i - fe ta L_J vy h o o n á rozm ezí koncentrace i o o: ..1 L O i ě - J : 1. .71 ř /' é η í k ů ž v a v t y ρ i c n a e s n - -í .1 n 1 1 .. 0 zp r a c li j í do lékové formy a nezanechávat i žádné podstatné viditelné stopy po aplikaci na kůži, Prostředky o vyšší koncentrac i , například nasycené .1,

pasty nebo ji ne formy. m z k :u by- -.-,/ zejména pokud viditelný v-hl·?d ne o : 111, ko v terapeutických apl ikacích . . Dále je možno použít rutinních klinických hodnoceni, například těch, která jsou popsána níže. k o psi nalič a.: i koncentrace kat iontu a ke zjištění, zda pro daný prostředek nebo indikaci podráždění jsou vhodné nižší nebo vyšší kon lentraee. Například koncentrace kat iontu může byt upravena, aby odpovídala množství prostředku, které se obvykle už i vatě Lem aplikuje na danou plech/; kůže. což závis; na rozsahu fyzika lni povahy topického ve h i kulu ·, například lotionu ve srovnání s kapalnými vehikuly pro spreje i. Podobné množství potřebného ka-t iontu může být sníženo v případech, kdy prostředek, obsahuje promotorovou složku orc ort. ni kán.i do kůže nebo jlnv orostře- dek, který zvyšuje schopnost kat iontů proniknou- stratům c o r-neum do jejich miste antiirltuóní aktivity. Prostředky podle vynálezu obsahují s výhodou množství a schooné zamezit rod ráž dění a v; i tI vv.rh ; i. a o n i no k. i o n t u a e' a - kumu lat ivníhc pod ráž- okoiech. Nebe obsahují t i;ri tačnihc kationtu e ř e n o s n ; z o η i o .o u m u i a — ed i tt L ;ošetřené pro-i ítko účinnosti r e f I e k - % nebo více. měřeno průměrným snížením dění u testované citlivé populace, jak dech v níže popsaných klíníc ký c h prut prostředky podle vynalezu množství un schopné i nhi bovat podrážděni ne jmen- nejméně asi u 10 :¾ citlivé ρ o ρ u1a c e . m t ivn ího podraž d ěn í na o a z i jedí n e c po / kontro1 ním plochám; ) . Toto ρ o 3 lední měř zu podobně jako mnoho terych. případech účin-e všem citlivým lidem. tuje fakt, že prostředky podle vymále terapeutických produktů mohou být v nék né v poskytnutí úlevy některým, avšak n

Optimální koncentrace kationtu podle vynálezu může být také snížena pod výhodná rozmezí :nebo ve výhodných rozmezích) uvedených shora, pokud, v prostředku je společně s kati-ontovou komponentou podle vy/t;-zu obs.ŤŽeuu jiná a r t i i re tačn i komponenta. Zejména se má z?, to, že j- možno· použít nižší (poloviční) množství kat iontů stroze :a :ir2 f i. přičemž se ještě zachovají srovnateié hladiny anti iri tažní účinnosti. p r o stř * d k u vytvářejícího,, ovládá j ic í ho něho bio 1: u jící h 3 d r a s -lihový kanál, prostředku blokujícího nebo reguluj ícíhz ceníkový k aná 1 nebo pros t ř e d k u blokujícího sod í k o v ý k = n a 1 r. e b o jiného ar,ti iri tačního prostředku, jako například ster:: d z : h :· nebo nesteroidního protizánětlivého prostředku. ?ř:klady v h o d n ých dodatečných a nti iri t a č nic h ingred ie n c í j s : u p z? s á n y v souvisejících US patentových přihláškách č. 0,8/301.101. 08/362.097, 08/362.058, a 06/362.055 (o názvu "Prostředky a metody ke snížení podráždění kůře"), podané 21. pr :· 5 i nce 1994. Do prostředků podle vynálezu mohou být za účelem další inhi biče iritačních účinků nebo symptomu iakcrpórovány účelné jiné anti iritační ingredience, jako například aloe vera, heřmánek, a 1 fa-bisabo1 o 1, extrakt z Coly nitidy, extrakt zeleného čaje, tea tree olej, extrakt z lékořice, alantoi n. močovina, kofein nebo jiné xanthiny a glynyrrhinová kyselina a její der i váty.

Kationtová komponenta podle vynalezu se typicky inkor-poruje do prostředků podle vynálezu vmíšením vhodného .množství vhodné formy soli kationtu do zvoleného vehikuiu prostředku společně s jinými požadovanými komponentami pro- ošetření kůže. S hlediska prostředku je výhodné, aby zvolena sůl byla dostatečně rozpustná ve vehikuiu prostředku a dovolila tak připravit konzistentní prostředek o žádoucích fyzikálních vlastnostech, který by vyhovoval pro topinkou aplikaci. Je zřejmé, že podle zvoleného vehikuiu prostředku může forma soli kationtu podle vynálezu disociovat v prostředku a v tomto případě může asociovat s jinými anionty rovněž přítomnými v prostředku) nebo forma soli může zůstat v podstatě asociovaná. Je také velmi výhodné, když svolená sůl (nebo soli; je dostatečně rozpustná ve vodě tak, že po aplikaci na kůži kati o n t y komponenty fa odpovídající prot i ionty ) mohau d i s o c i o-vat a budou přijaty do vodu obsahujíci ho prostředí kůže. kromě toho je jasné, že příslušné zvolené solné u ;vz~ : i e r · by měly být topicky přijatelné a samy o sobě by neměly být d r -i ž -divé, toxi c k é nebo j i nak š k o d1 i v é pr o už i v ate1e .

I J [i ( μ, it", ty*:··'· úvahy je jasné, ž*- v prost ředc i ch podle vynálezu je možno použít řadu různých topicky přijatelných solných ingrediencí na bází stroncium/prot i ion, aby bylo dosaženo účelů vynálezu. Tyto solí mohou být snadno ident i f i-1'. o v á r. y o d b o r n i k y v ob o r use z ř e telem na současný popis za lozený na známých fyzikálních (například rozpustnost), farmako-lc.g íckýrh a to:·:ikologických informacích a popřípadě použitím rutinních pokusu.

Jako příklady potenciálních vhodných protiontových komponent pro použití se stronciovými kationty podle vynálezu je možno uvést celou řadu různých mono-, di- a trivalentních anorganických a organických aniontů. Jako příklady potenciálně vhodných anorganických aniontů je možno uvést dusičnan, síran, halogeny (zejména fluor, chlor, brom a jod), uhličitan. hydrogeauhličitan, hydroxid, oxid, peroxid, dusitan, sulfid, hydrogensiran, persulfát, glvcerofosfát, hypofosfát, ao ra t ; t a n a i klady paren c i á 1 n - vhodr, vch ;rcran i c- kých aniontů je možno uvést karboxylave kyseliny, alkoxyLáty, aminckyoe1 iny. peptidy, nasycené a nenasycené organické kyseliny a nasycené a nenasycené mastné kyseliny, Jako konkrétní příklady je možno uvést nitrátový, oxalátový, acetátový, glu-konátovy . laktátový, tartrátový, maleátový, benzoátový, pro-picnátový. salicylátový. askorbátový, formiátový , suke i náto-vý , fo 1 inátový, aspartátový, ftalátový, oleátový, palmitáto-vý s tearáfcový, iaurylsulfátový, lanoiátový, myristátevý, be-henátový, kaseinátový, cyklamátový, pantothenátový anion, anion EDTA (kyseliny ethylendiaminotetraoctové) a anionty jiných polyaminopolykarboxylátů, sacharinu, thioglýkolátový, iaurátový , methyiparabenový, propylparabenový, ric inoleátový a sorbátový anion. £e zřetel na shora uvedene je zrajme, že nekteré z těchto vhodných aniontových komponent, ze jména různé anionty karbony levých kyselin, jsou samy o sobě známé aktivní ingredience v různých topických produktech (například v exfoliant-nich produktech) a je tedy jasné, že tyto aktivní anionty mohou být inkorporovány jako ingredience do užitečných prost- zji stěno, k o a n t i í -d u s i č n a n e vynálezu bylo viaátě účinné ja o r í cl strontnatý. K1 ir. ickými pokusy týkajícími s že některé páry kat i on-ani on jsou 2 r i t a č n í prostředky. K těm patří c h 1 strontnatÝ a co ta o strcotnatý.

Také výhodné jsou tyto a jiné dvojíce kation-anion, ve k t e r v c h j e a n i o 111 o v á a 1 c 2 k. a kyše 1 i , protože takové dvojice budou obvykle vykazovat vyšší rozpustnost v mnoha obvyklých topických vehikalech a vhodnou ionizaci po aplikaci na kůži.

Kromě t tečné , poměrné ho silně kyselé aniontové komponenty mohou být uži-dyí je požadováno udržet pH výsledného prostředku na kyselem stupni,, jako například v případě hydroxykyse- ) d u k t ú kde účin omezení vrásek nebo dosažení jiných blahodár - -0 ^ ^ ,Ζ. -· n . když pr istředek nsní r e i a t i vně í pa 4 4 však m ú ž e být žádoue í stupe ή a* c i d i ty ii u 5 a w 7 íi úpravo u 0 r : 0 5 z ř e d k1 ; v h 0 d n 0 u k y se- ná: nost produktu v p i .- S ’ ^ .* f >> ]t 7 S Ti;; ý kyselý. V k a z n e v ta z o v y c r. při p linou (nebe pop V jednom zvláště výhodném provedení je komponenta tvořená stroncicvým kationzem podle vynálezu kombinována s hyd-roxykyselinou nebo s jiným exfoliantnim prostředkem doprovázeným jednou nebo více vhodnými anionfeovými nebo jinými kyselými složkami tak, že pH přípravku 5 hydroxykyse 1 inou se udržuje v rozmezí pfí l až 6 nebo výhodněji v rozmezí pří 2 až 4. Rozumí se samo sebou, že když; je v prostředku použito bezvodé vehikulum, nemusí být acidita vyjádřitelná v typických termínech ρΚ. ale že taková acidita se projeví po nanesení prostředku na kůži, kde je přítomna voda jak intracelulárně tak

Vhodná t oρ i ck á vehi ku i a pro použiti s prostředky podle vynálezu jsou. dobr- znaná v kosme" i okem a farmaceutickém, průmyslu a zahrnují taková vehikula (nebo komponenty vehikula) j a k o v o d u , o r g a n i c k á r o z p o z stě d i a j a k o alkoholy (zejména nižší alkohoLy, které jsou schopny snadno se odpařit z kůže, ja- ko nap<ří k i.sel ethanol ) , g 1 yk·· 1 y j ak : 7 1 y r — r 1 - . s 1 ; ř s t:ke alkoholy (jako lanol in.) , směsi vody a organických rezpeašte-d e 1 (jako vody a alkoholu) a směsi organ ickych r 0 z 7 oa š t ě j0 1 jako alkoholu a glycerolu (popřípadě takě s vedou;., materiály na bázi lipidů jako mastné kyseliny, scy 1 7 i vcero i y nahrnu ;; -cí oleje, jako minerální oleje a tuky přírodního nebo syntetického původu), fosfoglyceridy, sřingolipidy a vosky, materiály na bázi proteinů jako kolagen a želatinu, materiály na bázi silikonů (jak netěkavé tak těkavé;, jako cyklomethikon, demethikon a d i me t h i konkopo 1 yo I (Dow Corning , materiály na bázi uhlovodíků, jako petrolatum a skvalen. anionaktivni . ka-tionaktivní a amfoterní povrchové aktivní prostředky a mýdla, veh i kula s prodlouženým uvolňován i 31 jako rnikrohouby a poiy-merní matrice, stabilizační a suspendační činidla, emulgátory a jiná vehikula a komponenty vehikulů. které jsou vhodné pro aplikaci na kůži, jakož i směsi shora uvedených nebo jinak známých komponent topických vehikulů. VehLkul um může dále obsahovat komponenty uzpůsobené tak, aby zlepšily stabilitu nebo účinnost aplikovaného prostředku, jako jsou konzervační prostředky, antioxidanty, promotory penetrace do kůže, materiály s prodlouženým uvolňováním a podobně. Příklady takových vehikulů a komponent vehikulů jsou dobře známé v oboru a jsou popsány v publikacích jako Martindal* - The Extra Pharmacopc-eia (Pharmaceuti ca 1 Press, London 1993) a Martin i vyd. ) Remington's Pharmaceuti ca 1 Sciences.

Volba vhodného vehikuiu bude záviset na konkrétní formě a způsobu aplikace prostředku. Příklady vhodných torem zahrnují kapaliny (včetně rozpuštěných forem kationtu podle vyná- lezu jakož i suspenze, emulze 3. P 0 d 0 ’c n e ) , pevné a pel 0 0 e v n é látky jako gely, pěny, pasty, krémy, masti, "tyčinky" ( jako rtěnky nebo podpažní d e 0 d0 ra n t r. í t v Č Inky 1 , prásky a p0 debně . prostředky ob sáhující 1 i ρ0 s 0 my neb 0 jiné aplikační v Si c i\ y .. rektální nebo v a g i n á 1 n í č i p k y , k réty pěny. gely n - b o: •2 ~ i a j i n é f 0 r m y Typické způsoby a ρ 1 i ka 0 e za hr n u ] l a ρ1 1 k 7; C i. 7!. ď použití prst ů , a p 11 k a c i za ρ o u ž i t 1 fy z i ká 1 n í ho tip I l k -. · ' I’ -Λ J -Λ _ ko hadříku, tkaniny, tampónu, tyčinky nebo kartáčku (jak do-s a ž e η o napří k1 ad nasák nut i m a pli k át oru tesn ě před a pi i k a o i n a - ρ r ο stře d k e m n e b o a p i i k a c í nebn a d h e z i ρ í i pra v ené h o a p I i V. a t již obsahujícího prostředek - jako upraveného nebo předem močeného obvazu, ubrousku, mycí žínky nebo tyčinky - na kůži), rozprášení (včetně rozprášení mlhy, aerosolu nebo pěny), aplikaci kapáním (jako například v případě kapek do uši nebo do očí), stříkáním (napřáklad s vhodnou práškovou formou prostředku podle vynálezu), namočením a injekcí (zejména int-radermální a subkutánní injekcí). S úspěchem je též možno použít iontoforézu nebo jiné elektromagnetické aplikační systémy, například za účelem zvýšení aplikace na kůží.

Metodologie a materiály pro přípravu prostředků v různých formách jsou též popsány v Anthony L.L.Hunting (vyd.), "A Formulary of Cosmetic Preparations (sv.2) - Cre-ams , Lotions and Milks" Kicelle Press (Engiand, N.J. 1393). Vis například kapitolu 7, str. 5 až 14 (oleje a gely), kapitolu S, strany 15 až 98 (báze a emulze), kapitolu 5. str. 101 až 120 ("produkty pro různé účely"), kapitolu 10, str. 121 až 184 (čistící masky, krémy, lotiony), kapitolu 11, ser. 185 až 20á (podklady pod nalíčení, základní pleťové krémy a denní krémy), kapitolu 12, str. 209 až 254 ízviáčŘovaci prostředky), kapitolu 13, str. 297 až 324 (produkty na ošetření obličeje), kapitolu 14, str. 325 až 380 (produkty na ruce), kapitolu 15, str. 381 až 460 (krémy na tělo a kůži a lotiony) a kapitolu 16, str. 461 až 484 (produkty pro kojence).

Prostředky podle vynálezu jsou nejvýhodněji zpracovány tak, že kať iontová komponenta prostředku (vyskytujíc: se s libovolnými doprovodnými aniontovými proti iontovým i komponentami) je v podstatě neviditelná po aplikaci na kůži. To platí zejména pro případ mnoha kosmetických prostředku, ktere se aplikují na kůži nebo jiné odhalené části těla, i když je obvykle žádoucí, aby kationtová (a aniontová) komponenta nebyly viditelné, ani když jsou aplikovány na neodhalené část i těla. Je zřejmé, že v některých případech, ze jména a bare v-r,ých produktů pro pěstováni pletí obličeje, jako jsou červeněna tváře, prostředky pro krytí vad pleti, rtěnky a podobné, bude prostředek mí t být viditelný na kůži. V takový·.;':: připa d e: hule žádouc i . aby kat iontová komponenta byla sama "nevidí teiná", to znamená, aby neměnila nepříznivě vzhled celkového prostředku aplikovaného na kůži. V tomto ohledu ukázaly klinické studie týkající se vynálezu, že antiiritační účinky mohou být dosaženy použitím koncentrací kat iontu velmi nízko pod těmi koncentracemi, kte-re při aplikaci v typickém topickém vehikulu dávají vznik viditelnému zbytku kationtu (nebo soli) na kůži. Například smě-sový prostředek 500 mM dusičnanu strontnatého ve vehikulu na bázi silikonu i Dow Corning cyklomethikon (DC344):cyklomethi-koa/dimethikonol (DC1401) : cyklomethikon/dimethikonpolyol iDC3CŽ5C; :voda, 10 : 20 :15 : 55 ) dává neprůhledný bílý lotion, který nezanechává viditelný zbytek po aplikaci na kůži příslušného jedince.

Podle jiného provedení vynálezu může být antiiritační katlo π podle vynálezu zpracován do formy pro topickou orální aplikaci k léčbě bolesti nebo podráždění v ústech, hrdle nebo jiných částech herního gastrointestinálního traktu, například pro bolení v krku, spálové anginy, podráždění nebo zánět dásní nebo podobně včetně podráždění, které může být exacerbová-no kořeněnými nebo kyselými jídly, jako například v případě vředů nebo pálení žáhy. Předběžné studie týkající se vynálezu ukázaly, če orální prostředky obsahující stronciový kation v konceatrao i srovnatelné s koncentracemi popsanými pro es-temí topickou aplikaci jsou účinné pro zmenšení bolesti v Krku. Dále se má za to, že stronciový kation (a jeho vhodné Qra*ni soli) jsou obvykle bez chuti v popsaných koncentra-a. Vhojnp formy pro takovou orální aplikaci zahrnují kapa- 1 -j (například ústní vodu, roztoky pro kloktání nebo do ' * pastilky, tablety, pilulky a tobolky. Stejně jako 1 - 1 n b o h topických forem zde popsaných, komponenty použité oráiních prostředcích (včetne kationtových solí) by i'jyt -voleny tak, aby byly netoxické. Způsoby přípravy ύ -a ^ : o h prostře d k ů v h o d n ých p r o p o užití pod 1 e vynálezu i s o u V °boru dobře známé. testovaná a o o t v r e n a z a u o a a 1 >—1. S C po CS 3 n v n ; 0 s- v při h. i či — i 1 u s +·»·;- jí rúz né aspek t y a 7 y h 0 ná 1 e ZU . ‘ - .] .. Z j Έ iL-bl 5 e pou ^ T ^ c k : k rozs ah vyná1e — 1 u v a p n ý v Cϋ u-i: P ř í > i a v crOV ^ rl τ V v ^ - Při k la!l 1 K1 i n 1 Λ é stud i e a n t; i Γ ί t či c ni a (j čelem kl i n i c k k - Li p 0 K u s u S Λ li ui mo hou tc n i c k é o r ostře dky n 0 0 0 Ό ^ ede] i - podraž aéní k U 7 “ j .. i y J Γ .i , .. - ',í - a - .L - i.i _ . L _ Λ t .H “ 1 i n u 7 ykolov ou ; C 0 Ž " 5 C ',.1 hyd VOU t„ +^ K * 3 t- 1 1 'i o : e ster b e t a - h yii rit z pá 1 i v é p a p r i k y a s i adké papr sobe n í na k'l - 1 _ ? c ť-‘ ti s y byly rand 0 01 i z 0 v a η γ ilk ZpŮSOb em, k O u 7 .Γ tře '.i n y ρ 0 dle v 7 n .šlehu byly 7 “ 5 V v s 1 ^ T- y p c t v r ~ i' l v y sekou νΛ μ n t i v i t u p C O S ti — !J K ví p 0 Q le vy n á i e a . A n t i i r i t a č ní tesť y 3 ky seli i . P r 01 ok 1 V étš i na pokusů byla p r 0 v n é i •T r\ ' ~J draž d I d L. n κ :..i z e a p 05t '-.i Ti a: i ed i ti C i Z ly ž niny U ; u k á z a i 0 se . z e Ti a j 1 Li. .?J pro po drdZdt n i těsto v a n ý m dr v n é KC· ^ 1 r\ .λ ib λ PC- i. Li'Í^ . >.l i: f. 7 a ".řeči-:·.; podle vynálezu bvia i cky c h testu, jejichž v ý s1e d-h . Zatímco t y t o pří í: 1 a d y dále a provedení zde popsaného vy- dy a ne:na7· i za účel omezovat o v ý c h n á r o c í c h . lvi ty y1 o určit, zda a v jakém r o z -31ro nciovýo k a t i o n t e n snížit P ů3 o bene některými závažnými ena kyselinu mléčnou a kyselí y kyše I i ny;, kaproylsalicyloky sel 1 a y ) a k a psaicin (. i z o 1 á t y známý pro své iritační pů-prová-íény dvojnásobně slepým, ováným vehikulem. Různé pros-va.ny na více než 74C lidech, dukováte lnou antiiritační ak- u mléčnou ena za použití kyseliny mléč-va 1 c se obvykle nás 1 edovně . y, které byly podrobeny skrí-ální až nadnormální vnímavost bidlem. Testy byly prováděny jedincích. Tetované ženy byly η i Π S t Γ Li O V α π y , O b /' Γ, U 5 O 0 e žádný make-up nebo p L e c o vy s i umyly obličej na k 1 ί ni : mýdlem Ivory.

Da •uovany, aby L 'J _j v. sJ h 'Λ k y s e i i n. y mléčné byly 1 i ka: í na káži testu-ivy.ii prostředkem 7,5¾ z z o k u e t h a η o 1 u ve v o -

Prostředky dráždící káži na zpracovány do vhodného vehikulu pj jícím ženám. Ve většině testu byla kyselina mléčná rozpuštěná v 1G% -1 dě .

Anti iritační prostředky obsahu;í c í odměřená množství solí stroncia (koncentrace 250 mM ' se aplikovaly buď (a) 15 minut před aplikací dráždidia káže na kůži ("předběžný test") nebo (b) současně s aplikací dráždidia káže '"test v čase nula"). V případě testá v prostředek jak dráždilo na bázi kyseliny mi-čn-ti iritačr.í kation podle vynalezu, zatím co v p. těch byl anti iritační prostředek zpracován od· řf ini nu Toner" i. VDRT ) , κ u n a o a z i a _ .-i o no 1 u ) ;dkem. Kontroly by- v Elizabeth Arden "Visibie Difference komerčně dostupném kosmetickém roztok a aplikován 15 minut před dráždivým pros ly provedeny aplikací odpovídá;ícího pr ředku i (pře dběz k u z i) s ekv i íTl 0 i á I n í cast k ú ž e prostředku nebo/a prostředku i:m množstvím cuiorian soaneno na kontra 1 aterá1ní část káže pacientky. Typicky byly testované materiály aplikovány na tvář pacientky. O s u pres střed 1 í n ír; . L k i C ^ D'/ i St pro e V ou stranu. Všechny roztoky (včetně kontrol; byly aplikovány dvojnásobně slepým, random iiovaným způsobem za použit i připravených shora uvedených roztoku umístěných v označené zkumavce určené pro použiti buď na pravou nebo na levou tvář (nebo jinou testováno;.; plochu} . Roztoky byly typicky aplikovány tampónem (šest doteku' nebe houbičkovým ap i. i ká torem na oblast obličeje a líce sahajíc! cd stře love čary ce a od lícní kosti dolů k čel: sto: dař-vedena nejdříve na pravou stranu a pak ne O *1 O *1 m iron

Vy? i edfc y senzorické h o h o d n o c: eio z y i y o z o am e o 5 každou stranu kůže pacientky každcu mi nu t u co dobu 1 nebo až se získaly tři po sobě následuj í o i výsledky ho" podráždění. Následující výsledky opatřené stupo: použity pro senzorické vyhodnocení: Výsledek

Popis podráždění žádné podráždění slabé podráždění (stěží postřehnuté lne štípání .. nebo svědění) mírné podráždění (zřetelné štípání, pálení nebo sv střední podráždění (zřetelně nepříjemné štípáni, pálení svedeni , 51 a ^ a zře:. z s : d r : z : e n 1 závažné podráždění (trvalé štípání. pále η i nebe sv a intenzivně nepříjemné. vadilo by denní rutině)

It -1 tt _ r „ t .. ' n - i in c. 1 e na ]e dne oset- způsobem) n a a 1 s i analyzy, η n 0 s t 3 c 1 : 1 e d e m n a vážnéj i produkt , pr 0 ti 0 z a i) * za z 0 v á že by k 0 n z u íTí 'řut p r a a _ p r 0 — nti mohou de f a k 10 p 0 f. _ i ž et na představov a n - v ý 5 1 e dk- 1 - a k , pro pes z 0v a n i ρΐ e z i p ř nanes-- fungoval . jak ;v ;děla e k 1 a ,τι a . podraž d é n i Γ1 - 11 1 1 -J, 1 í ir - " nrav- konzument v, ; i. 1 i L f. f J v ~ . . p ► 1 z n 0 v u

Symptomové výsledky se kumulovaly oddě Leně pro ?1oc1 ošetřené kationtem a plochy ošetřené kontrolou prc kašle! jednotlivce a také pro skupinu jako celek. Jed inc i .. kteří na měly kumulativní výsledek nejméně řené ploše byli vyloučeni (slep; aby byla zjištěna antiiritační citlivé testované subjekty. 2 praktického hlediska by výsledky "0" a "1" na shora uvedené stupnici byly pokládány za vysoce žádoucí pro komerční odpověd" patrně nevedla k tomu, d u k t používat. Někteří konzumenti "stěží postřehnuté!né" vjem' že jde o indikaci, ěe produ! ní na tvář (zejména exf o) děpodobně vedly k tomu - 3 5 - tento produkt. V těch subjektech a vzorcích kůže, kde bylo pociťováno podráždění, je podráždění obvykle zahrnuto ve spektru reakcí pálení-stípáni-svědění v průběhu času. Subjekt by například mohl nejprve pocítil štípání, ale po okamžiku by mohl pocítit svědění bez štípání. U osob, které pociťují vyšší stupně podráždění (například výsledky "3" nebo "4"), se příležitostné kromě senzorických účinků podraž álně zřejmý zánět). dění projevil erythém (vinu- 2. Výsledky Klinické testy na více než 740 osobách, provedené jak obecně popsáno shora, prokázaly, že stronciový kat ion má vý-- namné a reprodukovatelné antiiritační účinky, zejména pokud je aplikován současně s dráždivou sloučeninou. Průměrná inhi- biče kumulativní iritace pro růz né soli katicn . tu poa ie vyná- lezu (při 250 mM) jsou uvedeny v následují c í c h tabuikach . Testy v čase nula S ů 1 k a t i o n t u F r o c e n t o inhibice Chlorid strontnatý 6 0 % Dusičnan strontnatý 6 5 % Testy s předběžným ošetřením Sůl kationtu Procento inhibice Chlorid strontnatý 25 % D u s i č n a n strontnatý 5 0 Octan strontnatý 46 0.' •Ό V následujících tabulkách j e u v e cl e n r μ p Γ 1 t 1 é r. t 1 V η i soubor výsledků testů z různých skupin osob, provedený za použití koncentrací kationtu 250 mPf. pře :ny m o i

Λ r" * r Mu J- 'J rec sol V e h i k u 1 u irt i n h i b i c e S t Γ O Π c i u chlorid Ξ r C1 ? VIS DIFFERENCE 20 5 z ro:u: i um dusičnan S r ( N 0 3 ) 2 VIS DIFFERENCE 56 31 r 0 n : i u m octa n Sr ( CHs CO2 )2 VIS DIFFERENCE 46

Testy v Čase nula [\a“ ion A n i 0 n Vzorec soli Vehikulum % i n h i b i c 3 “ :Γ0 i -.Ti ch I .'Γ Í '4 S r C12 10 % e t h y1 alko h01 C 3 Ί 1" 0 i\ C I U1T1 d U 3 I C Π 3. ίΛ S r ( N C 3 ) 2 10¾ ethylalkoho 1 64 0bráz ky i a z 4 ukazují detailnější experimentální data pro jeden skupinový test provedený za použití dusičnanu stronz na téko f 250 rr.M; jako antiiritační solné komponenty předmětného prostředku (test v hodině nula). Obr. 2 znázorňuje průběh času iritačních odpovědí jak pro kat iontem ošetřené,. tak pro kat iontem neošetřené (kontrolní) části kůže pro skupinu,, zatím co obrázky 3 a 4 ukazují kumulativní potlačení i r i táce a odpovědí na ošetřenou/neošetřenou iritaci na bázi subjekt po subjektu. Zatímco se jednotlivé odpovědi poněkud liší, celková účinnost daného prostředku je jasná. b . Iritační zkou š k y s kapsa i c i nem

Podobné klinické zkoušky byly provedeny ke zjištění účinnosti kat i on tu podle vynálezu zabránit podráždění vyvolanému kapsa i c i nem . Kli nicky protokol byl podobný tomu,, jaký b y 1 v e d e n 3 mléč η o n k y seli n o u , přičemž s ►:· i r i t a č n i / a n t i i r i -taóní a kontrolní prostředky aplikovaly na paže testovaných subjektů. Testované sloučeniny byly zpracovány do "Visible D i f f e r v r ·.: e ř e ř . u ; n v 7 ' -'· 7 ·; fl 7 Tri t li a r .i e z , y r i - černo se To re: smísil v · k v i :i; : I ή r c * ·τ· o, a : _ Cl . v , a c h 10 r i d u sedne- h 0 , s 10 u ž í čího jak: 7 .1.· ;j r. ý ] _ a . Test • V : . -- r 10 t y : a k Cj n t r - 1 a ) byly vnese uy do oku dd'/tr’ -η '7 Z n .a: e : ť r a c . : k a c 1 na právo u nebo levou paži, ha /. 7 Z 7. 7 Z P 7 v - ' - u · y 1 a vy 0 :.a : e n a O h r a n 1 c e - ná oblast ! ó - 1 ~ C iTj λ 1 7 c .Ti p 7 t a r- i au 1 ai T 0 z 10 k y p r 0 před- běžné oset i, u7 . . L Q L·· -5 C" . , ; ! ; : .3 - - 1 : r i t . "... , ka - in ood i e v y n a 1 e 0 u se a?1 i k0v 5 L v z d z . 3. by zazehovo J. 7 v e v š e : k smě rzcn 2,5 cm za vyznačenou chrániče - U 7 - - i-li · j * ·_ i-· 1 d..j 0 ?r -Tj t i a a láci a nechaly se schn0ut 5 ^ , i - -- v 77,: 7 = > t1: : pa 0 : n a n e s e 7 0 0 ,, 5 ml 0 , 15¾ kapsa! cínového k 7 é :C u 7 “ b c - 7 - kaos a ^ 0 i 11 ČÍ ‘-J i i k 0 ván tampón- r.em navlhčeným kap 5.?. i··: inový.r. ro: tokem klinickým technikem, který vetřel kr é :Ti 1 ^ . 1 — -ř i- ' ’ i*' *>! — i- V“ — λ Οϋ'.ι- * i O l 0 ·, ·λ u oci _ r: r. ý o h r u k a v i c e m i . P tom byla proved. ena ,ti 7 _ i .7 Z C 7 3 V y 7 O 1J. 7i C C 7 7 č 7 ~ 3 t o v a n ý c h a k o n rol nich prostře J ;’i cení bylo I— (=] ; n a m e n váno každou mi n u t u pec : na;e 5 minut u cc I i kati ?0 dobu m í n u t a p a k 1: a ždv Z, i 7 či t (30 íTi 1 n u t c e tok. Zhodnocen: i 71 o prevíte no na po stupnice podráždění popsané shora pro test s kysel Lnou mléčnou a současné vizuál-n í vy h od n ocení bylc c r c v e deno tec ηn i k e.m o a o na me na va j í c : m je d-notllvé hodnoty.

Obrátky 7 a: 8 z n á o o· r ή u ji výsledky o je cl n é repreienta- tivr.i s n a c i n y f. ^ 7 7 0 v a ne v t c st c P c 3' r a u - v e které iTi b y 1 a a, n 11 i - r i t a č n i katio: 7 7 0 V -3 komponenta a p 1 i k o v i n a v e ř o rmě dusičnanu s t r o n t n a t é h o ,· -I £T l ~ ~i mál i . Obr , 5 znázorňuje ΟΓΟ 5 k upinu č a s o v ý průběh odpovědí na drážděn í jak pro kationtem ošetřené, tak pro kationtem ne o šetřené ·: kontrolní } část i kůže. Obr . 6 u k a z u - k u m u 1 a t i v ni iri 7 cl C i b t ll Z Z cí S ČI OLG L u též skupinu, zatímco rázky 7 a 8 či 7 5. Z 7 j t ρ '7 u i a C 7 7 1 kumulativní i r i t a c e ošetřené/ n e o š e t ř ene 1 7 1 7 7 7 Π í OkpOvéčÍ i na bázi sub jekt po bjektu. Z ,.i r~ r .. j - cř I k : vá i 7707- P ředmětného pro stře d ku i d e n t n í . i když s e 1 eč07 i i ve ok 07 věz i poněkud liší.

Fodie protokolu analogického s protokolem pro shora popsané ) ri lační pokusy s ky s e 1 inou m I e c r. ou zy _ ΐ ar . »v az * skup i nám osob jako drazdidlo k ú ze kyselina cf i y κ o * c v a > ςΛ v 10%ním ethanolu ve vodě). Současně byl apl i kovávir. dua: čr.an strontnatý jako anti i ri tační činidlo (testováni v hod i nu nula) a bylo prokázáno, že inhi buje kumulativní drážděn í ve skupinách osob o 64 ΐ až 84 % v koncentracích v rozvez: cd 250 raM do 500 mM. Časový průběh a údaje o subjektu p: sobyek-tu pro jeden takový test (koncentrace kat iontu 250 ad. jsou zaznamenány v obrázcích 9 až 12. d. Iritační pokusy s benzoyIperoxidem

Pro tento test byli získáni muži a ženy, kteří zaznamenali stupeň "2" nebo vyšší odpověď ve shora popsaném ir i zač-ním protokolu týkajícím se štípání/pálení/svědění s kyselinou mléčnou. Subjekty testu byly omezeny na ty, kteří sami uváděli senzit i vitu (štípání, pálení, svěděni) na benzcy '-.peroxid.

Testovaní jedinci byli instruováni. že v den testováni nemají mít na sobě make-up nebo pleťové lotiony. Ti, kteří si aplikovali na obličej během 24 hodin před testem ochranný prostředek proti slunečnímu zářeni, nebo ti, kteří pozřeli během 12 hodin před testováním orální analgetikum, byli vyřazeni. Testovaní jedincí byli instruováni, že si mají umyt obličej mýdlem Ivory před aplikací testovaných a kontrolních roztoků. Všechny materiály byly aplikovány a vyhodnoceny dvojnásobně slepým, randomizovaným způsobem.

Podráždění obličeje bylo vyvoláno aplikaci 10¾-ní ho benzoy1peroxidového pracího prostředku ("Oxy 10"; na jednu stranu obličeje. Druhá strana obličeje byla ošetřena stejným iritačním prostředkem obsahujícím 250 ml! dusičnanu szrontnahého jako testovaného anti iritačního prostředku. Inaktivni ingredience v benzoylperoxidovéra produktu zahrnovaly kyselinu c i třenovou , kokain i dopropy 1 beta i n , d lano I i d i ny 1 moč·:, v i nu . m-t-hylparaben, propy1paraben, citrát sodný, koko y L i se t h L o ná t sodný, 1auroy1sarkosinát sodný, vodu a xanthumovou gumu, Příslušné p r o 31 ř o d k y byly a p libo v a r, v f z o z n a č e n ý c h odvalovacích nádob j za použití prstu opatřených rukavicemi na oblast líce, nejdříve na pravou stranu a hned nato na levou stranu. Aby se maximalizovala odpověď na iritaci, byly ponechány roztoky na obličeji po dobu celých 10 minut studie spíše než pouhou 1 až 2 minuty podle instrukcí pro komerční benzoyIperoxidový produkt.

Aby byla umožněna odpovídající kvantifikace poměrně nízkých iritačních hladin u malého počtu jedinců, které by měly být spolehlivě změřeny a měly by být stanoveny opravdové rozdíly v iritaci, byla vyvinuta diferencovaná stupnice výsledků. Za použití této metody byl každý jedinec požádán, aby vyhodnotil velikost rozdílu v iritační odpovědi mezi oběmi tvářemi následovně; J - J - 1. Relativní subjektivní podrážděn o. 0 Žádné podráždění na žádné straně obličeje nebo žádný rozdíl V po “ dráždění na pravé a levé C* ^ ' 3 >Λ £ Vk Ull _ obličeje. I Mírný roz díl v podrážd e n í mezi p r5VCU a levou stranou obli čeje, roz díl je téměř nepozorovatelný a zřejmý pouze po té, co se o tom přemýšlí. Jasný roz díl v podráždění mezi pravou a levou stranou obličeje, rozdíl je zřejmý a ihned patrný.

Bylo zjištěno, že tento simultánní, diferenciální vyhodnocovací přístup dovolil provést přesná srovnání nízkých hladin podráždění spojených s přítomným protokolem, protože bylo mnohem jednodušší pro jedince kvantifikovat rozdíl v podráždění, když byly obě strany obličeje současně stimulovány, r.ež hodnotit podráždění postupně na "absolutní" stupnici 0 až 4, jaká je použita v protokolech s kyselinou mléčnou a k y a - 1 i n : τ 1 y >1 :v.:u . Na druhé straně, když jsou přítomny vysoké hladiny podrážděn, je použití postupného "absolutního" hodnocení výhodnější, protože zamezuje nejistotě a "přenášení" účinku z jedné strany obličeje na druhou.

Obrázky 13 až 16 znázorňují výsledky docílené v tomto protokolu při použití dusičnanu strontnatého jako antiiritač-n: kat i ono vé komponenty í 250 m '1) . Obr. 13 znázorňuje pro skupinu časový průběh diferenciálních iritačních odpovědí jak prc kat kontem ošetřené tak pro kationtew neošetřené (kontrolní) části obličeje. Obr. 14 znázorňuje kumulativní podráždění v průběhu času pro tutéž skupinu.. zatím co obrázky 15 a 16 znázorňuj í pozlacení kumulativního podráždění a ošetřené/neo-šetřené iritační odpovědi na bázi jedinec po jedinci. e. nedráždění mořskou vodou po holení G mořské vodě je známo, že vyvolává podráždění u jedinců s c i t i i vcu kůží, zejména pokud byla kůže při holení nebo jiným způsobem odřena. Tento test byl proveden ke zjištění schopnosti kat iontových prostředků podle vynálezu zamezit nedráždění oholené kůže mořskou vodou.

Testováni ženy byly instruovány, aby si na nohy neusnesly žádný ochranný prostředek proti slunečnímu záření 24 hedin před testováním a nepozřely žádná orální analgetická léčiva během 12 hodin před. testováním. Tyto ženy byly dále instruovány., aby si před aplikací testovaného roztoku, kontrolního roztoku a iritační mořské vody oholily postranní části lýtek, a to v rozmezí od kotníku pod koleno, za použití mýdla Ivory a holicího strojku na jedno použití. Všechny materiály byly aplikovány a vyhodnoceny dvojnásobně slepým, random i neváným způsobem.

Po oholení byl aplikován 1 mi roztoku pro předběžné ošetřeni 'testovací nebo kontrolní) z označených zkumavek na příslušné pravé a levé lýtko za použití kosmetických houbiček. Testovaný kationtový roztok obsahoval dusičnan strontna-

. n i o ven i kulem byla voda až 3 minuty. Kosmetické »*·:; i a , Kal i fornie; byly byla : ^ -'ha1 v tý (500 mM; ve vodě : o pH 5,5. Roztoky se houbičky nasycené morek použity k aplikaci mořské vody jako stimulačního roztoku na pravá a 1 *. ., í i i^-/a X ýtka na předem oset byly pož áuány, aby o n o d n o t i i y z z u lení, 5 V h u rr Π ί ) na P ra v em a i e ve ne o o i a s t i . Testované zeny stupně podráždění (štípání, pá-ie/em - ý t e '.i a i r 11 a c n i v v s 1 e d k y byly zaznamenávány každou minutu pc dobu 10 minut. V tomto testu byla použita pro iritažní protokol ky: shora popsaná stupnice výsledku 0 až 4.

Iritažní výsledky byly kumulovány pro každého jedince a pro skupinu jako celek. Obr. I7 ukazuje pro skupinu časový průběh diferenciáiních iritačních odpovědí jak pro kat i ontem ošetřené, tak pro kationtem ne Obr. ste jnou s 1;upinu . p G C. Γ .3 Z £· c i Hc· c 18 představuje kumulat ivni podrážděn: během doby pro ;n: . ci j. r ci _ \j v* *\ a -, > i j - :řené/neo5etřené iri tačni odpovědi n 03~. :nou : q n q protokolu analogie k é h o 3 protoko lem p r o podrážděn í ΓΠ O ř 3 iÍOU v o u o u po ho lení byl a pI i o n o b e a h u j i C i % b. vseli n y m lež né n a kontra lýtka test ováných žen. Kon t r o I n í m roztoke t h L e g 3 a n d Feet L o z i o n i o b s a h u j í c í vedu, f, Podráždění kyselinou mi popsaný ces komerční lo íí oholená lýtka testovaných žen. Kontrolním roztokem : T - 1 ” - 1 T ' ' ' ' ’-yse- linu mléčnou (5 %) , glycerol, i sod ropy 1 pa 1mi tát, stearát PEG-40, cetylai koho 1, hydroxid draselný, steareth-Z, křemíči-tan hořecnatoh1 initý, lecithin, sojový sterol, tokořerylace-tát, tet iny1 pa 1mitát. dimethikon, mentho i , katr, kyselinu stearovou, laureth-7, xanthanovou gumu, poLyakrylamid,isopa- 3 ct n u j í c í 13 až 14 at o mů uhlík u, ku h y d a n t o in DMDtf, j o d o ρ r o p y n y sůl EDTA : v v i s i i n v ^ y y v ]_ μ. c vou j sodnou sul pdta ·: iC/se i : ny e t zy i enu : am : no te tme (prostaglandin), a ext. violeť 2). Kationtový testovaný pros-tředek obsahoval dusičnan strcntuatý i 500 mři) ve stejném lotionu na bázi mléčné kyseliny ve vazelíně. 0,5 g testovaného roztoku a kontrolního roztoku bylo apl i kován.- prs~y v ruk lvicích na pravé a levé lýtko. Testující zeny byly p c žá 1 a z y. aby vyhodnotily stupeň podrážděni (štípání, ρ á 1 e r. í neb o s v ě i - n : na pravých lýtkách a výsledky podráždění byly zaznamenávány každou minutu po dobu 10 minut.

Iritační výsledky byly kumulovány pro každou testujíc í ženu a pro skupinu jako celek. Obr. 21 ukazuje pro skupinu časový průběh diferenciálních iritačních odpovědí jak pro ka-tiontem ošetřené, tak pro kat iontem neošetřene (kontrolní) části kůže, Obr. 22 ukazuje kumulativní podrážděni v průběhu času pro stejnou skupinu, zatímco obrázky 23 a 24 ukazuji potlačení kumulativního podráždění a ošetřené/necšetřené i r i -tační odpovědi na bázi jedinec po jedinci. Příklad 2

Studie odpovědi na dávku

Byly provedeny dodatečné studie anti iritační aktivity za použití různých koncentrací stronc iových kat i cmů. aby se vyhodnotila reakce odpovědi na dávku prostředků podle vynalezu. Byl použit shora popsaný protokol o iritaoi kyselinou mléčnou, ve kterém antiiritační kationtová komponenta byl dusičnan strontnatý (31 až 500 mít) . Kumulativní; inhibičnl data o iritaci jsou uvedena v následující tabulce a jsou znázorněna graficky v obr. 25,

Koncentrace (mM) Procento inhibice 31 32 62 125 250 5 00 42

Dodatečné příklady prostředků

Kationtové soli podle vynálezu byly zpracovány v různých koncentracích v řadě komerčně dostupných topických vehi-kulech a také v různých komerčně dostupných topických kosmetických produktech. Výsledné směsi obvykle neměnily strukturu, barvu, konzistenci nebo jiné fyzikální vlastnosti produktu a mohly být použity jako prostředky pro inhibici topického podráždění. a. Ven i kul a na bázi silikonu

Topický lotion s 500 mM dusičnanu strontnatéhoa byl připraven následovně. 10,58 g dusičnanu strontnatého se rozpustilo v 55 ml deionizované vody. Tento roztok se spojil s 10 ml cyklomethikonu (Dow Corning, "DC344"). ZZ ml cyklomethikon/ dimethikonolu (Dow Corning "DC1401") a 15 mi cyklomethikon/di methikonkopoiyolu (Dow Corning, "DC3225C" ; a míchal se 2 až 3 minuty. Jako konzervační prostředek se přidala imidazolidinylmočovina (0,5 %). Získal se opakní bílý lotion (100 ml), který po aplikaci na kůži jedince se světlou (olivovou) kůží nezanechal znatelný zbytek.

Topický gel s 500 mM dusičnanu strontnatého byl připraven následovně. 5,29 g dusičnanu strontnatého se rozpustilo v 17 ml deionizované vody. Tento roztok se spojil s 10 ml cyklomethikonu (Dow Corning, "DC344"), 7,5 ml cyklomethikon/dimethikonolu (Dow Corning, "DC1401"), 7,5 mi cyklomethikon/dimethikonkopolyolu (Dow Corning, "DC3225C") a 8 ml PEG-8 a míchal se 2 až 3 minuty. Jako konzervační prostředek se přidala imidazolidinylmočovina (0,5 %). Získal se čirý, hustý gel (50 ml).

Topický gel obsahující 1500 mM dusičnanu strontnatého byl připraven následovně. 31,75 g dusičnanu strontnatého ae rozpustilo v 50 ml deionizované vody. Tento roztok se spojil a -' - :.· c y k i. u iii e t n i k o fi u (Dow o o rn i n g , ' w o j 4 4 " i , 20 mi cyfiicm-tr.i kon/d ime th i konolu (Dow Corning, "DC1401''j a 20 ml cykIcmethi kon/di meth ikonkopolyolu í Dow Corning, "DC3225C") a míchal se 2 až 3 minuty. Jako konzervační prostředky se přidaly imidazoi idinylmočovi na (0,5 %) a benzylalkohol (1 V- Vznikl čirý, hustý gel (100 ml), který zanechal po aplikaci na kůži jedince se světlou kůží viditelný bílý zbytek.

Topický gel s 1500 mM dusičnanu strontnatého obsahující glyceroiovou komponentu byl připraven následovně. 31,75 g dusičnanu strontnatého se rozpustilo v 60 ml deionizované vody. Tento roztek se spojil s 5 tni cyklomethikonu (Dow Corning, "DC344".:. 10 ml cyk 1 omethi kon/d i meth i konol u (Dow Corning, "DC1401"), 15 ml cyklomethikon/dimethikonkopo1yolu (Dow Corning, "DC3225C") a 10 ml glycerolu a míchaly se 2 až 3 minuty. Jako konzervační prostředek se přidala imidazolidinylmočovina (0,5 %). Vznikl čirý, hustý gel (100 ml). b. Komerční kosmetická vehikula

Top Lcké formy roztoků dusičnanu strontnatého, chloridu strontnatého a octanu strontnatého byly připraveny kombinací různých množství uvedených solí s Elizabeth Arden Visible Difference Tonerem (roztok obsahující alkohol). Ukázalo se, že dosažené koncentrace účinně zabraňovaly podráždění kůže, jak popsáno ve shora uvedených protokolech.

Fodobně byly připraveny jiné formy roztoku dusičnanu strontnatého kombinací antiiritačně účinných množství soli s Estee Lauder Clean Finish Purifying Toner Normal/Dry, Oil of Olay Refreshing Toner Cleanser and Toner, Mary Kay Refi-ning Refreshener Formula 2, Clearasil Clearstick Max Strength a Oxy-io Benzoyl Peroxide Wash.

Topické formy lotionu s dusičnanem strontnatým byly připraveny spojením antiiritačně účinných množství soli s Cheseborough-Fonds Lotions (CCB-3-83-L15), Vaseline Inten-sive Care Lotion Smooth Legs and Feet a Lubriderm Moisture ~ ř : : v -y ' · : .. . Podobně byly připraveny formy séra a krému a dus iraném s trontnatým. spojením anti iritačně účinných množství s:i; 3 Mary dav Revival Sérum (s 15 % kyseliny mléčné) a L Oreal Víchy Novactia Cream (s 2 % kapry 1oy1sa1 icylové Předcházející příklady nemají za účel omezit rozsah vynálezu. který je stanoven v následujících nárocích. Zejména budou odborníky v daném oboru zjištěny různé ekvivalenty a substituce., o nichž se předpokládá, že spadají do rozsahu v y z *a ^ ^ z11.

Claims

- 4

1. Prostředek pro 1 c p i c k tu, vyznač:.; j í ' L 3 e vehikulum, dráždivou i ngre d i e n o n é m vyvolat u u ve de n e h C 3 ' i b ' e k t a č n í m n o ž 31 v í v e V 0 d ě r o z ρ s t r o n c i a . Prostřed e k p o d i s e t i m , že o c s a h u j o r—1 TJ o ffiM asi do 20 3 Prostředek podlá r á 5 6 t L u 1 . Z ě 0 Z S .¾ a u r a ras i od 5 0 m>! J _ Ί Λ Λ Λ d J 1 U l_J w ‘J j ili M . 4 . Pros hra d a k ρ o d 1 e n á s e t : IT1 , Z e o h 3 snuje nati Od 1 0 0 mř! ,, ; J i .ί r <X O 1 U O i. O ;o -J mil, D . P rostrada k podle ná S Θ t í m , re obr ah u i e kati od 2 5 0 mM as: do 500 rnM . ó , Prostředek podle ná s e L f m , že ob3 ahu]- nati ném potí a č i t v c i 11 ί V é lidské pr ům srně k u m u 1 a t i v n í podrážděn í děné dráž divou i η g r e d i e n c i. 7 . Prostředek podle ná X. - ζ,ηρ f i- 1 S C J, :ii , e úv vuje p r Ci m ěrné omezen í jednoho pále n í a svědění u e i tlivé i i ds c i u veden ě h o p r o stře d K u v a s Γ c v vola n v ra v uvedené pop U 1 a c 1 ρ c a ou aplikaci živočišnému sub jek t í 0 ž e obsahuje topické i obsaženou v množství schop- z u p o d r a* o d a o í kůže, a antiiri- u s t ii a a c d v o jmocného kationtu k u 1 , v y z n a č u j í c í ijπ □ ui ciic i, a v koncentraci asi roku 1, v y z n a č u j í c í -s n , j_ v_ -, !η „ : - Ό 11 3 L li U 1 'X v koncentraci asi roku i , v y z n a č u jící Λ -i -w v·' 1 -< L 1 c, i: c : s v k c n c e n t r a ci asi roku i . v y z n a č u j í c í 011 3 1 r onc i a v koncentraci asi r o k u 1, v y s n a č u j í c í on s t r o n c i a v množství schop- popu láci nejméně asi o 20 % k ů ž e , kt eré lze přičíst u v e - roku 6 , v y z n a č u j í c í a c - n l τ . J ^ y ^ U 1. a z d e n í K u z c ρ r e d s t a - neb o více z projevů štípání. ké populace po topické apli kanón i se stupněm podráždění vypil kácí kontrolního prostředku '.i ingredienci ve vehikulu bez u V 2 0. 3 Ji 2 ho k a t i 0 n t u s J! _J Γ 4 ·- 1 r“l . 8 t Prostře dek pod Ί . i tr ná s e t í ΓΏ , z e ob sáhu j tr kati. ném p ot lač i t ne jm éně asi 40 4 0 které 1 Z e přičíst uv e d e n é d ráž % cit li vé lidské pop u 1 ac e 9 , Prostře d e k pod 1 e ná s e t í m , že 11 v e d e n é H i" ’ P 0 j. vu j e pr umě rné om e 2 e ní je d n 0 h 0 pálen í a svěděn í ne jme n e - 10 topíc ké ap 1 i kac i u ve denéh o pros podrá žd ění vyvo1 a n v m n e j m 3 Γι 3 u kac i k ont roln ího pr ostře dku c i ngre di enc i ve ve h i k U 1 U 0 en ; 1 V 2 1 0. Pros tř ede 0" p 0 a 1 e ná s e t í m , že u 0 fr1 ti. rr u y p i ros dek . 1 1 . Prostř ede k pod le ná s e t í m , ž e u v ede ný prost tředek pro peeling kůže nebo p kůže.
12. Prostředek podle ná se tím , že uvedená drážd skupiny zahrnující karboxyl a 1fa-hydroxykyse 1 i ny, be ta-hydr xidy a organická alkoholy,
13. Prostředek podle ná se tím , že uvedená dráže; 5 e 1 i n a nebo její sůl.
14. Prostředek podle ná se tím , že uvedená dráž roku I , v y n n. a dující o n ser o n s ; a m n. a z s c v i s c li ~ r. kumulativního podrážděni kůže, roku g, v y z n a č u j í c í 3 O 3 2 i p O C Γ a 2 0 3 2 1 k 'Ί Z. 3 p 1” 3 d 5 Ca- nebo více - projevu štípání, % C 1 t i. 1 V t L d 3 2 3 p O C U l 3 C 2 p O tředku ve srovnání se stupněm IC á uvedená populace pc apli-bsahuj íciho uvedenou dráždivou d en e n o ka c i on tu ser 0 n ci a . 0 1’ ^ 3 0 1 3 Τι ^ 0 ^ 3 ju J p L ·./ 5 “ L t “ O Λ U 1 0' , v y z a a c U J I c edek je e x r 0 . i a n t ku 2 3 p L C O 51Γ -r d ě k . aro reg -3 Π 2 Γ 5 C i b u n r 0 k ll 10, v y z n a č u j í c i vá i ng redience j e zvolena z 0 v e ky 3 e 1 i -1 y , k e t cky.se 1 i ny 0 X y K y '33 i i ny, re t i n 0 i d y , per 0 r 0 k u v v z n a c u j í c * ' ·;ι i 2 7 ... ^ -1 : ,, * ^ J ~ íTj í 3 0 2 a z y ro ku 1 “1 1 _ .. v y 2 íi a č u ; : c d i vá : íip Γ3212203 "1 ^ U i T;’ rly I O V k y 3 rr i i ϊ'ι 3i
15. Prostředek podle nároku 12, v y o n a Č n j í c i se t í iTi , že u v e d e n á drážd i vá i ngred i e n c e je s a : i c y 1 z v k kyselina nebo její sůl.
16. Prostředek podle nároku 12, vyznačuj í o í s e t í ni , že uvedená drážd Ivá ingredience je kombinace mléčné kyseliny a salicylové kyseliny nebo jejich solí.
17. Prostředek podle nároku 12, v y z n a : se tím , že uvedená dráždivá ingredience je salicylová kyselina nebo její sůl.
18. Prostředek podle nároku 12, v y z n a se tím , že uvedená dráždivá ingredience citrónová nebo její sůl.
19. Prostředek podle nároku 12, v y z na e t i m , že uvedená dráždivá ingredience volený z tretinoinu, retinolu, retinalu a jejich
20, Prostředek podle nároku 12, v γ z n a č ují; se tím , že uvedená dráždivá ingredience je beuzoyl;
21. Prostředek podle nároku 12, v y z se tím , že uvedená dráždivá ingreuien octová nebo její sůl.
22. Prostředek podle nároku 12, vyzná č u j í c í se tím , že uvedená dráždivá ingredience je j e d n a nebo několik sloučenin ze skupiny zahrnující 1-pyrrol idor.-5-karbc-y lovou kyselinu, k a pry loy 1 s a 1 i c y i o v o u k y .5 e 1 i n : . a 1 fa-hydroxy děkanovou kyselinu, a 1 f a-hydro:·; yok táno v ;:-u kyae 1 i -n u , g 1 u k o n o i a k t o n , met h o x y p r opyl g 1 u k o n a m i d , k y s o 1 i n u 5 ja ve : .;· -vou, kyselinu jablečnou, kyselinu vinnou, kyselinu man 1 love·; . kyselinu benzylovou, kyselinu gJúkonovou, kyselinu pyrohroz-
23. Prostředek podle nároku 12, v y z n a se tím , že uveden á dráž d i v á i n gred ience je tová kvselina nebo její sůl. Č U ] í c í trichloroc-
24. Prostředek podle nároku 12, vyznačuj i c í se tím že pH prostředku má hodnotu v rozmezí od 1 do
25. Prostředek podle nároku 12, vyznačující se t í iTi , že pH prostředku má hodnotu v rozmezí od 3 do
26. Prostředek podle nároku 12,vyznačující s e t í m , že koncentrace uvedené dráždivě ingredience je asi od 0,1 % as i do 50 % .
27. Prostředek podle nároku 12,vyznačující s e t i m , že. koncentrace uvedené dráždivě ingredience je asi od 0.5 % asi do 20 %.
23. Prostředek podle nároku 1, vyznačující tím , že uvedený prostředek je antiperspirant nebo
29. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím , že uvedený prostředek je. prostředek na ochranu proti slunečnímu záření, opalovací prostředek nebo prostředek pro ošetření spálení sluncem.
30, Prostředek podle nároku 1, vyznačující tím , že uvedený prostředek je repelent proti hmyzu. skupí n y z a h r n uj i cí d e p I -g e 1 a ρ r o d u k t y p c> h o 1 e -
31, Prostředek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í s e t í in , ze uvedeny prostredek je pros tředek pro hoI t-n i nebo odstraňování chlupů zvolen ý 1 a č n í prostřede k, holí e í k r ém , pěnu , J. _ ?r: 3 Γ. Γ ’τ T “ r! p 4· Cl íť 11 ď I' O r. U i 0 , v y 3 n a č u j 1 c í .5 - - Oj V 0. v H ^ _ I i * p l O -t o J- ťl-H 1\ v - » , .- ,1 . . : *“· i · u u > t y 1' Ci ρ ó C i C V _ 557 a - 3 3 p ro úpravu vlasů, J Γ JI Τ' středek podle nároku 31, v y o n a č u 1 í c í s 4 r í :r. z e u v ě d er.ý prost r e u e k je zvolen ze s k u p i n y za - r, z n : :· . : on. kondic iottér , ba rvi v· 0 , b a í v u , 0 d b a r v 0 v a č , ? ^uo třel rk P r 0 trvalou ondulaci a pro narovnání vl a s u . : 4 a středek podle nároku 10, v y z 11 d č u j i c í .5 e - - TI ie uvedený prostředek je zvolen ze skupí íi y za- .14 .4 -1 ; · ; ; ,5 r : cl pr0středky, adstringentni prostř edky, tone- -7 · Cl 3 c h 3.: pr 0;středky, séra a masky, - ,-, středek podle nároku 10, v y z n a č u j i c í ' „ - - že ti ve děny prostředek je kosmet ický ρ r 0 d ii k t na 4 0 středek podle nároku 10, vyzná č u j í C L - - ze uve d e n y ρr 0 5 tře d e k 1e zvole n s e s k uplny za- arau j '1 “ 1Γ1 y . loticay a hydratační prostředky. -" -.. středek coule nároku L , vyzná č u j í c í s e r 1 Cl že uvedený prostředek je zvolen ze skupin y za- ” ' .-1 1 m 7α 1 3 a deterςenty. 3 S Prostředek podle nároku 1, vyzná č u j í c í 3 e “ L Ti že uve-dený prostředek je topíc ke le č i vo . 3 9 F Γ 0 středek podle nároku 38, vyzná č u j í c í .5 ^ : Ti -e uveaeny prostředek je k a ρ s a i c i n . Λ Fro stře d e k ρ o d 1 e n á r 0 k u .3 8 , v y z n a Č u ] 1 c í 3 3 * - u že uvedený prostředek je zvolen ze s li li ρ 1 π y či hra:; . 3 I 4 L fi ;i t i bi0tiká, analget i ka , ant. i k 0 n c e p č n .1 p r 0s tře d ky , Λ- V p Τ Li Τ i, čL rl ílT či ρ Γ O S 1.1' t? U /. y p V O i.I i i i p .! lii .
41 . Prostředek podle r. ér: ku 41 , v y o n a dují o se t í m , že uvedená dráždivá 1 nu re i enc e je benzcylpe roxi d . 42 . Prostředek podle nároku 1 , v y z naduj í c se t í m , že uvedený prostředek j - v y t v o ř 11 j jj. ,» ~j L” ty t á i ní nebo v aginální čípek, pěna, kre m, mast, j ako prostřede pro klyztna nebo prostředek pro sprch 43 . Prostředek podle nároku 1 , v γ z 11 ci c u 1 1 c se t í m , že uvedený prostředek je vytvoř en pro aollkac do úst, do hrdla nebo na rov, 44 . Prostředek podle nároku 43. v y z 11 či C U ^ 1 c se 11 tri , z e u v e d e n y p· r o- stře d e k j Cd - d.' J J ·- ·/ i, “ Li jako pastilka ú s t n í voda nebo voda na kloktaní. 45 . Prostředek podle nároku 1 . v y a a či;-' : se t í m , se je vytvořen jako k a p a 1 i n a , g a i , k ir a iTi . a ltl m ·.. ze, suspen ze nebo tyčinka. 4 6 . Prostředek podle nároku 1 . v y z π a č u j í c se t í m , že je opatřen tyz i ká1 n i :ti ap 11 .<a torem. 47 . Prostředek podle n á r oku 46, v γ z n a č u j í c se t í [Ti , U V ti' d tr Γ1 y t Y Z 1 ι\ .ϋ i ΪΛ i 'ft p ; i z či z o L vj X “ Ti -a skupiny z ahrnující látky, tkaniny, tampóny. obva zy a vlhk ubrousky, 48 . Prostředek podle nároku 1 vy z n a č u j í c se t í m , že je vytvořen pro of tajmo log i o kou aplikaci. 49 . Prostřed*k po dle n á r ok u 1 . v y z n a c u τ i c 5 td ti m , žrr je vytvářen pro ·· :.· · - O 1 ·'; i' “ a ; i i τι a i Λ systému . 50 . Prostředek podle nároku 1 , V y z n a č u i í c s e t ; r. .· ~ * je vyt voren pro aplikaci do gas trc; r.f es f í -11 á 1 n í h o s y s t. é m u .
51. Prostředek podle nároku 1, vyznačující 5 e tím /že je vytvořen pro aplikací do reprodukčního systému.
52. Prostředek podle nároku 1, vyznačující s e t i m , ne obsahuje dále jako proti ion k uvedenému ka-tiontu stroncia jeden nebo více topicky přijatelných arionto-vých skupin.
53. Prostředek podle nároku 52, vyznačuj í í se tím , že obsahuje dále jako proti ion k uvedenému ka-tiontu stroncia jeden nebo více aniontových skupin zvolených ze skupiny zahrnující anorganické anionty nitrátové, sulfátové, halogenové, karbonátové, bi karbonátové, hydroxidové, oxidové, peroxidové, nítritové, sulfidové, bisulfátové. pezsuL-fátové, glycerofosfátové, hypofosfátové, boritcvé a titenáto-vé a organické anionty karbony lových kyselin, alko:·: v látu, aminokyselin, peptidu, nasycených a nenasycených organických kyselin a nasycených a nenasycených mastných kyselin.
54. Prostředek podle nároku 52, v y z n a č u j í c í s e tím , že jeden nebo několik z uvedených prot i iontu je organický ani on zvolený ze skupiny zahrnující organické anionty citrátový, oxalátový, acetátový, glukonátový, laktátový, tartrátový, maleátový, benzoátový, propionátový, salicylito-vý, askorbátový, formiátový, sukcinátový, folinátový.. aspar-tátový, ftalátový, oleátový, palmitátovy, stearátový, lauryl-sulfátový, lanolátový, myrisťátový, behenátový, kase inátcvý, cyklamátový, pantothenátový, polyami ncpo Lvkarboxy látový, sacharinový, thioglykolátový, laurátový, methylparabenový, propy1parabenový, ricinoleátový a sorbátový.
55. Prostředek podle nároku 52, vyznačuj ; ; : se tím , že aniontová skupina je nitrátová skupina,
55. Prostředek podle nároku 52, . v y o n a č u i í c i se tím , že an iontová skupina je sulfátová skupina. 5". Prostředek podle nároku 52, vyznačuj í c í s e t: m , že aniontová skupina je halogen zvolený z chloridového a f1aori dového an iontu.
55. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se t í o . že obsahuje dále nejméně jedno druhé antiiri-tačn: činidlo.
59, Prostředek podle nároku 58, vyznačuj íc i se tis , že celkové množství uvedeného stronciového kati on tu a uvedeného druhého činidla je schopno u citlivé lidské populace potlačit nejméně asi o 20 % střední kumulativní podráždění kůže, které lze přičíst uvedené iritační ingredienci .
60, Prostředek podle nároku 58, vyznačuj ící a e t í m . že celkové množství uvedeného stronciového ka-tiontu a uvedeného druhého činidla je schopno nejméně asi a 10 t citlivé lidské populace potlačit nejméně asi o 40 % kumulativní podráždění kůže, které lze přičíst uvedené iri-tažní ingredienci.
61, Prostředek podle nároku 58, vyznačuj ící se tím , že uvedené druhé činidlo je zvoleno ze skupiny zahrnující činidla vytvářející, ovládající nebo blokující draslíkové kanály, činidla blokující nebo regulující vápníkové kanály, činidla blokující sodíkové kanály, steroidy, nes-teroidní pro11záne11 ivá činidla, aloe vera, heřmánek, alfa-MsaboloI, extrakt z Coly nitidy, extrakt ze zeleného čaje, tea tree olej, extrakt z lékořice, allantoin, močovinu, kofein a jiné xanthiny, a glycyrrhisovou kyselinu a její de-r i v á ř v . tím
62. Prostředek pro inhibic i podráždění kůže živočišného subjektu, v yznačující se tím , že obsahuje k a t i o n t u d anti iritacn: m n ·.. _ . v . -v ·' - .. - r o ho s t r o nc i a a t o o i c k 4 v - n i 4 u Lam . Oj. Γ' se tím 10 mM až as i ředek pod le a á maka 62, vyznačuj ící obsáhaje kat ion stronc ia v koncentraci asi •j m b. b e 50 mM
64 . P ro středek podle nároku 62, vy n a č u j í c í t í (Π , Z 3 O Z S 3 0 · .J. ”, řr. Z 3. 3 L C U 3 t Γ C 0 C 13. V k o n c e n t r a c i asi asi 20 0 0 mři. 65 . Prostředek podle nároku 62, v y Z n a č u j í c í t L m , že obsahuje kat ion stroncia V koncentraci asi 3 Z asi 1o 0 o m d. 6 6 . F ros tředek podle nár o k u 62, v y z n a č u i i c i r i m , že obsahuje kat i oř. stronc i.a v koncer.tra c i a 3 i Λ O j. -J 'J lJ mJl ;. o o m >! a: 6 7 F Γ O 3 tjedek podle ná Γ O iv' U 6 2 . v y £ nač u s e 4- l_ i m ž e u v e děná i ní 1 1 u Lee pudru žd “ Π 1 kůže ρř je sni L és-i en i podr á ž d 4 n i kůže , k t £ iT 3 lze p ři čist předem recstavu existu jícímu stavu onemocnění nebe pedrážd· i ; *7 ~ o i, » X j. i :\ Λ ^ 6 S , Pro středek podle nároku 62, v y z n a č u s e t í m 5e uveden4 podrážd4n. í kůže je mo žno atopické dermatitide, neatoo ické dermatit idě, astmatu, rýmě, konjunktivitidě, ekzemu, psoriaae nebo infekční chorobě. s e t í m , če uvedené p i r a Č n í h o s y s 14 m u , t.l i i 6 Z , v y z n a č U j í c i i r u re e p o d r a 0 u tr 0 1 r e o
69. Prostře· dek podle nároku 62 , v y tím , že uvedené podražder 1 i k ů ž e děni .
71. Prostředek podle nároku G2, vyznačuj ící s e t i Πί . že uvedené podrážděn: kůže j - ζ·: : r áž ;ěn: rast -rointes11ná1 ηΐho systému,
72. Prostředek podle nároku 62, v v z n a č u jící se tím , že uvedené podrážděn i kůže j e pod ráž 14η: reprodukčního systému.
73. Prostředek podle nároku 62, v y - n 5 č u j i c i s e t í m , že uvedené podrážděn: kůže je c o d rážděr. i s 1 i o -nice .
74. Prostředek podle nároku 62, v y z n a č u j i c í s e t í m , že uvedené podráždění kůže je podrážděn i epi -dermální kůže.
75. Prostředek podle nároku 62. v γ z n a ó u jící s e t í m , že uvedené podráždění káže je podrážděn: dermální kůže.
76. Prostředek podle nároku 67. v y η n a č u jící se tím , že uvedené podrážděni kůže je možno přičíst enviromentálnímu působení jednoho nebo více vlivů zahrnujících sluneční záření, nízkou vlhkost, vítr, nízké tepleny nebo horké a vlhké podmínky.
77. Prostředek podle nároku 67, v y z n a se tím , že uvedené podráždění kůže je o působení iritačního chemického činidla
78. Prostředek podle nároku 77, v y - a a č u jící se tím /že působení uvedeného irítačni chemického činidla je možno přičíst aplikaci tepleného produktu.
79. Prostředek podle nároku 78, v y z n a č u jící se tím ,že uvedený produkt j e z: ideu ze skupiny zahoří u j ic í antiperspirant, deodorant, prostřede> na oenranu prot i slunečnímu záření, opalovací prostředek, přípravek pro ošetření spálenin od slunce, repelenty k ochraně proč i hmyzu, ex- 5 6 folianty, prostředky pro peelmg kuř-. pro raci kožních buněk, vůně, produkty k holen chiupů , čistí c í prostředky , adstři nger.tn i m á c h a c í prostředky, séra, masky, k o sm efi ošetření obličeje, krémy, lot icny, hyd mýdla, detergenty a topická léčiva. a o a O o w a * * 'v / 5. .1 Pr : 3 τř0 i ky oř
80, Prostředek podle nároku "6, s e t í m , že uvedený prostředek je pro aplikaci uvedeného prostředku před, uvedeného topickélio oroduktu. a i e n ,D L i 0 t
81. Prostředek podle nároku 77. v y o n a s e t í m , že působení uvedeného dráždicího možno přičíst štípnutí nebo kousnuti hmyzu nebo ?t tliny. z i m
83 . Prostředek po se tím , S e suché kůži. 5 0 I ífi u 10 % 5 u b ] e k t ů t o t o ^Π;'Ι i ' 5 r — > \ 0, ^ -ť “ ^ ” i Γ i ,j i ^ p, C . h r *r" i - .-3 4, - : kůže j e m c ž no pž Í_ · ; · -t č inků zahrnující : n h o Lení, cistě U 1 káže fyzikální trauma K i T 0 . podle nároku 62 . v y z n a č u e i C 1 ui 0.1 “ ^ .1 u 1 - U Cx L ouze c e mo·zno U - x 3 . o - podle nároku 62, v y - n a č u 1 C L hu j e množství kat t C Li *1 il 5 T Γ0 0 C i á 3 _ il 0 'C Pi 0 .ždění kúže u 3ubj e k t ů toto pocit • i J ; c i c h o 2 0 =£. podle nároku 62. v y z n a o .! 1 P' 1 hune množství kat -:y , 3 - v· ^ . ho pne ’ á 0 d 0 Γ1 I rv ’.i 0 0 u 0 J Ti 0 né as; o 4 i 7 o- j .T.eué Od. 1 ·. 7. Ji'- x i_ .. . podle nároku 62, vyznač u i ; ; { !ený prostředek je v y o v ř e o. ’ a k o r e .ň T rr i, - 66 . ní nebo vaginální c ip e k , z é o k r - pro klyzma nebo sprchový proseče ::-k. 37 . Pros tře d e k pod 1 le Γ’ i^ : k : η _ s e t í m že UVe*. 4 - f ir éra/ rj v" 4, i'ř ’-> - i. e d e 1; j do ú s t, h r d 1 a n e bo na r t y 88 . Pros tře dek ρ 0 u. i. ~ nar 0 k u 3 7 s e t í m X 0 u v e i e;iý ό r c 3 t r - d e k j ka, ústní voda neb 0 k: L 0 k t 1:1 0 . 89 . Pros tře d e k ρ 0 d - I. e nar 0 rř '.1 0 s e t 1 m že U v Č i e n ý pr 0 s t ř edek j logi ckou ap 1 i ka c i . 90 . Pros tr e Jl ^ v p 0 Q n a r C1 k a 0 2 s e t í m že U V e . i e η γ ? i." oso ř e d ř k "i do resoiračního svátému. vyznačuj í c i '/ y tvořen p r o a p „ L o a c i v y o n a č u j í c I v y t v o r e n y a o o past i v y z n a č u jící vytvořen pro oftalmo- v y z n a č u j í c i v y t v' o zen ρ r c et o o a o i
91. Prostředek podle nároku se tím .. že uvedený prostřede do gastrointestinálního systému. vořea pro aplikaci
92. Prostředek podle narok s e t í m , že uvedený prostřed do reprodukčního systému.
93 . Pros tředek P 0 d I e nároku 52, v y z n a č u 1 i se tím .. že uve d e n ý ρ r -ΙΑ o J_ '· j. ^ í\ J t? v y t v o r e n j a n o kap na, gel, krém, emulze , 3 u 5 ρ e u z e nebo t y č i nka . 94. Prostředek ρ c d i e n á r o k 'u ó ř , v y z n a č u j i se tím , že uve Γ, ^ n '/ p i" •z stře d e k je vytvořen s čyz. l ua ap1 i kátorem. 95. Prostředek po ti i 0 η a r j r u c* . vyznač u i f se tím , ž e o b s a k 0: e 2 -71 I 0 j .Λ η o p r o t i i o n t y k u v -. j _ -.i tř kat iontu stronc ia jedau Γ i ] a t e i n y c n něco a n 1 o n 18 - to výr!'; skupin.
96. Prostředek poule nároku 95, vyznačuj í c í s e tím , že obsahuje dále jako proti ionty k uvedenému kationtu stroncia jednu nebo více topicky přijatelných ani on.-tových skupin zvolených ze skupiny zahrnující anorganické anionty nitrátové, sulfátové, halogenové, karbonátové, bi karbonátové, hydro:-; i dové , oxidové, perox i dové , n i tr i tové , sulfidové, bisulfátové, persuifátové, glycerofosfátové, hypofosfá-tové , borátové a titanátové a organické anionty karboxy lovy:h kyselin, alkoxylátú, aminokyselin, peptidů, nasycených a nenasycených organických kyselin a nasycených a nenasycených mastných kyselin.
97, Prostředek podle nároku 95, vyznačující se tím , že jeden nebo několik z uvedených proti icr.tů je organický anion zvolený ze skupiny zahrnující organické anionty citrátový, oxalátový, acetátový, glukor.átovv. τ ^Sítový, tartrátový, maleátový, benzoátový, propionátow. sali-cylátový, askorbátový, formiátový, sukcinátový, roiinátovv aspartátový, ftalátový, oleátový, palmitáťový, stearátovv, laury lsulfátový, lanolátový, myristátový, behenátový nátový, cyklamátový, pantothenátový, polyaminopolykarboxvlá-tové, sacharinový, thioglykolátový, laurátový, methv^ nový, propylparabenový, ricinoleátový a sorbátový.
98, Prostředek podle nároku 6 2, v y z n a č u - £ c £ se tím , že obsahuje dále nejméně jedno druhé anciiri-tačm činidlo.
99. Prostředek podle nároku 98, v y z n a č u ,· £ r se tím , že uvedené druhé činidlo je zvoleno ____= n.. zahrnující činidla vytvářející, ovládající nebo bt. . i j X I draslíkové kanály, činidla blokující nebo ovládající vé kanály, činidla blokující sodíkové kanály, sterol.*-.-t e r o 1 d ni p r o t i z a n e t i i v a činidla, a i o e ve r a i- - 1 k i *. ,7\ !“* a 1fa-bi sabo1 o 1, extrakt z Coly nitidy, extrakt ze - - - 1 ' eeieneho čaje, tea tree olei, extrakt z lékořice, al lantoin. Λολ-.,.«.... - 3¾

ΐ Ί í! U Λ 3 U 0'»<

ζ ρ u s ο t ί η v y z η a e Κ t U a ρ i 1 ť. b x j Γ "j \ lili .... G / Ό u a y podráždění k ů s a z e n o u v a ρ 1 i í c í s e t í p i cky prost ř - J - 1. t U r. inu e v souvislosti ováném topickém m , že se živo-podle nároku 1. D U j O í) i'Jl nhibice podrážděni kůže u živočišného sub-u j í c i se tím , že se živočasuje topicky prostředek oodle nároku 62. s e hem bě- ob- •r;tu aj 102. dpi ísob podle nárc ku t í m . že se uvedený p í hodin před aplikací d 3, C xi i i il 10 i, vyznačující : o s t ř e d e k aplikuje subjektu ruhého topického prostředku S 3 1 .
102, Způsob pod 1* nároku 101, vyznačuj í c í se tím , že se u vedený prostředek aplikuje subjektu v podstatě současně s aplikací druhého topického prostředku obsahujícího iritační ingredienci .
104. Způsob podle nároku 101, vyznačující se tím , že se uvedený prostředek aplikuje k potlačení podrážděni kůže, kterou je možno přičíst předem existujícímu onemocnění kůže nebo stavu podráždění kůže. 5. Způsob podle nároku 101, V v z nač u "j 't* Lim , že uvede n é ρ odráždě ηí kůže je oř ta 1 podráždění. 10 6 Způsob podle nároku 10l , v y znač u j í c í 'o -r lí m , že uvedené P o d r a z d e η í k uže je pod rážděn í r e s píra čη í ho 3 V 3 T_ tž .Ti \\ , I ' J ” Způsob podle nároku 101 , v y Z Π 3 č u j í c í se ti z , i e u v e d e n é podrážděn í k ň 3 G j e p o d r á ž d ě η í gast ro i nt es ti náIu í ho systému o 10 8· 6 p U 5 O D p O hl i rr r. ^ u V ', 1 ; _ 1 - v a ; u j í C i se tím , že uvedené p 0 Ci. ^ 3 Z dén: K ůz- 1 e -i /Λ Γ 3 3 1 3 Tl i rep redukčního systému. 109. Způsob podle nároku 1 C ’ , v V ” -i ^ n 3. C U ] 1 c í se tím , že uvedené p o d r a z ' - “Ž* [ 1 L a .1 že j e p i:· d r á ó d ě n í 5 1 i Z nice. 110. Způsob podle n á r c k u 10 1, V v ~ i - n a č u ] í c i se tím , ž e u v e d -né podraž : A ůže j e ρ c >1 Γ 3 3 u C Γι ζ·ϋ i dermálni kůže . 111. Způsob podle nároku 101 . , v V ~ n a č u j í C i se tím ( že uvedené podraž děn; z' úže : e pod r á ž d ě n i má 1ní kůže.
112. O pus O O pOd l e tidZO bl U Λ J 4 .. v y s e iim , ze u v — u e li e o o i z e z o. e li i z. u působení jednoho nebe více enviromeataln cích sluneční záření, nízkou vlhkost , víz bo horké a vlhké podmínky. i a c u ;no i vlivů zahrnují-nízké zeploty ne-
113. Způsob T5 O I— ili nároku se tím , ž e v i vedené podražd působení iritažního c h e m i c k e h o čin C 1 í st
114. L p u s o se tím , Š 3 jednomu nebo více , poc nebo koupání b podle nárok uvedené podři z účinku zakr e n, i a t y z i k a i n i 10 4 , v y z n a Sují·; ě n i kůže j v mo žno přičís 11 c i 1 r, _ 1 w íi Ijlc e :i i . č i stění kůň r a u ma kůže.