JPH11502505A

JPH11502505A - 皮膚刺激を軽減するための製剤および方法

Info

Publication number: JPH11502505A
Application number: JP8520046A
Authority: JP
Inventors: ハーン，ゲイリー・スコット; スーソン，デイビッド・オーレル
Original assignee: コスメダーム・テクノロジーズ
Priority date: 1994-12-21
Filing date: 1995-12-21
Publication date: 1999-03-02
Also published as: KR100411837B1; EP0806933A4; CN1162141C; CA2208246C; WO1996019184A1; EP1136065B1; FI972580A; NO317634B1; EP1136065A1; MX9704735A; US5716625A; EP0806933B1; FI972580A0; BR9510529A; PL320935A1; ATE283032T1; NO972922D0; HK1004663A1; CN1175206A; DE69527987D1

Abstract

(57)【要約】水溶性二価ストロンチウムカチオンを抗刺激剤量で適用することによって、化学的刺激剤または環境条件による皮膚刺激を抑制するための組成物および方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】皮膚刺激を軽減するための製剤および方法技術分野本発明は、動物の皮膚刺激を抑制するための組成物および製剤並びにそれらの使用方法に関する。背景ヒトまたは動物の外観を変化するため、ヒトまたは動物を環境から保護するため、または治療、予防もしくは化粧の目的で皮膚または他の組織に生物学的変化をもたらすために、ヒトまたは動物の皮膚または粘膜(以下、「皮膚」と称する)に、多くの物質が局所適用される。そのような物質は、通例、「局所用生成物」と称することができ、化粧品、一般市販局所用薬剤、処方局所用薬剤、および他の種々の生成物(例えば石鹸および洗剤)のような局所適用物質を包含する。局所用生成物は種々の形態で存在し、それは、固体、液体、懸濁液、半固体( 例えば、クリーム、ゲル、ペーストまたは「スティック」)、粉末または微分散液体(例えば、スプレーまたはミスト)を包含する。局所用生成物の例は、通常、次のように分類される：「化粧品」、例えばスキンケア生成物(例えばクリーム、ローション、モイスチャライザー)、および「トリートメント化粧品」、例えばエキスフォリアント(exfoliant)および／または皮膚細胞再生剤；香料、例えば香水およびコロン、並びに脱臭剤；シェービング関連生成物、例えばクリーム、「ブレーサー」およびアフターシェーブ；除毛剤および他の除毛用生成物；皮膚清浄剤、トニックおよびアストリンゼント；予め湿潤させたワイプおよびウォッシュクロス；日焼け用ローション；浴用生成物、例えばオイル；アイケア生成物、例えばアイローションおよびメークアップリムーバー；フットケア生成物、例えばパウダーおよびスプレー；皮膚着色剤およびメークアップ生成物、例えばファンデーション、ブラッシュ、口紅、アイシャドー、アイライナー、リップカラーおよびマスカラ；リップバームおよびスティック；ヘアケア・トーリトメント生成物、例えばシャンプー、コンディショナー、染毛剤、ダイ、ブリーチ、ストレイトナー、およびパーマネントウェーブ生成物；ベビー用生成物、例えばベビーローション、オイル、シャンプー、パウダーおよびウェットワイプ；女性用衛生生成物、例えばデオドラントおよび洗浄水；皮膚科医または美容師によって適用される皮膚または顔用ピールなどを包含する。通例、「局所用薬物」と分類される局所用生成物の例は、多種多様であり、次に例示するような一般市販生成物および／または処方生成物を包含する：制汗剤、防虫剤、サンスクリーンおよび日焼け処置剤、抗アクネ剤、抗生物質、局所用呼吸剤、眼用薬剤、例えば点眼剤および塩類溶液、処置用レチノイド、抗フケ剤、外用鎮痛剤、例えばカプサイシン生成物、局所用避妊剤、局所的ドラッグデリバリーシステム、胃腸用剤、例えば坐剤、浣腸および痔処置剤、生殖器系用剤、例えば膣用処置剤、経口処置剤、例えばロゼンジ、および処置効果または他の効果を有する他の多くの生成物。他の局所用生成物は、手、顔およびボディ用石鹸および洗剤、および他の形態のスキンクリーナー、並びに家庭用洗剤および他の多くの家庭用生成物、例えば溶媒、プロペラント、ポリッシュ、潤滑剤、接着剤、ワックスなどであって、局所適用するか、または通常の使用時に身体に局所的に接触するものを包含する。多くの場合、局所用生成物は、皮膚または粘膜(「皮膚」)に適用すると「刺激」( 種々の炎症症状または兆候を包含する)を起こし得る化合物を含有する。本発明は、そのような局所用生成物に伴う刺激を抑制するための組成物および方法に関する。局所用生成物により誘発される刺激は、その発症、頻度および性質が、しばしばその生成物の使用者毎に異なる。感受性使用者における刺激の程度は、準臨床的ないし軽度ないし重度の範囲であり得る。「刺激」の一般的症状は、痒み(そう痒症)、刺痛感、焼灼感、打診痛、「引張感(tightness)」、紅斑(発赤)または浮腫 (膨張)を包含する。このような刺激応答は、局所用生成物のある化合物が皮膚に直接作用することによるものであるか、または化合物のみもしくはそれと皮膚成分の組み合わせ(例えば抗原)に対する直接の免疫系の応答によるものである。痒みは、ヒトおよび動物における最も一般的な皮膚症状の一種である。痒みとは、その感覚の生じた部位を掻きたくなる感覚であると定義し得る。皮膚はすべて、化学的刺激、環境的曝露または疾患過程に応答する痒みまたは他の感覚インパルスを伝達し得る知覚神経を有する。痒みを起こす神経は正確には特定されていないが、最も薄い無髄神経(Ｃ型有害受容器ニューロンと称される)が、痒みの発生に最も重要であると考えられる。Ｉtch：Ｍechanisms and Ｍanagement of Ｐruritus．Ｊeffrey Ｄ．Ｂernhard．ＭcＧraw−Ｈill，Ｉnc．(サンフランシスコ、１９９４)、第１〜２２頁。皮膚の知覚神経は、最終的に痒みと知覚し得る多くの刺激条件[化合物曝露、環境的曝露(例えば皮膚を乾燥して痒くするようなもの)、および疾患過程(例えばアトピー性皮膚炎)を包含する]に対する「最終的な共通経路(final common pathway)」であると考えることができる。多くの化学物質は、皮膚への局所適用により、痒みまたは他の知覚インパルスを生じ得る。最終的な痒みの原因が何であれ、経験される痒みは同じであり、掻きたい気持を起こさせる。局所用生成物中に用いられる多くの成分が、既知の刺激剤であるか、または刺激を起こす可能性を有する(特に「敏感な皮膚」を有する人にとって)。そのような刺激性成分は、香料、防腐剤、溶媒、プロペラントおよび他の多くの成分(生成物の不活性成分と考え得るもの)を包含する。また、多くの局所用生成物の活性成分(薬物として分類し得る化合物を包含する)も、皮膚への適用により刺激を起こす。そのような成分は、次のようなものを包含するが、それに限定されない：エキスフォリアントおよび皮膚細胞再生剤、抗アクネ薬物、制汗化合物、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、皮膚保護剤、防虫剤、サンスクリーンなどの多くの成分。１種類を越える化学刺激剤が存在すると、刺激作用は大きくなり得る。更に、化学成分が他の化学成分と、または皮膚環境中で反応して新しい化合物を生成し得、それが刺激性であり得る。活性薬物成分を配合した賦形剤も、感受性の人に刺激を起こし得る(特に局所用コルチコステロイドのような薬物の場合)。皮膚刺激を直接に引き起こす化合物に加えて、化合物のなかには、通常は刺激を起こさない他の化合物または環境条件に対する皮膚の感受性を高めるものもある。「エキスフォリアント」として作用する多くの化合物、例えばレチノイド(例えばトレチノイン、レチノールおよびレチナール)、カルボン酸、例えばα−ヒドロキシ酸、(例えば乳酸、グリコール酸)、β−ヒドロキシ酸(例えばサリチル酸)、α−ケト酸、酢酸およびトリクロロ酢酸、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸、グルコン酸、ベンゾイルパーオキシドおよびフェノールなどは、他の局所適用化合物、例えばモイスチャライザー、サンスクリーン、香料、防腐剤、界面活性剤(例えば石鹸、シェービングクリーム)および他の局所用生成物による刺激に対し、皮膚をより感受性とし得る。エキスフォリアントおよび他の成分はまた、環境条件(例えば日光、風、低温および乾燥空気)、または化合物(例えば抗原)に対する皮膚の感受性をも高め得るか、または既存の皮膚疾患による刺激を高め得る。一方、環境条件も、表皮の「バリア機能」を低下することによって、局所用生成物中の化合物に対する皮膚の感受性を高め得る。バリア機能とは、刺激を起こす可能性のある化合物が表皮の「死滅」細胞層から生存皮膚組織中に吸収され、または侵入するのを最少限にする機能である。例えば極端な湿度は、局所適用した生成物による刺激を大きく高め得る。低湿度による非常に一般的な症状は「冬期そう痒」と言われるもので、多くの寒冷気候の非常に低い湿度(特に室内暖房を伴うもの)、または夏期にエアコンディショナーの冷却空気に長時間曝されることによって、特に高齢者に生じる皮膚の痒みであり、これは局所用生成物の刺激作用を高め得る。更に、石鹸、洗剤、清浄生成物、シェービングクリーム、アルコールおよび他の生成物(皮膚の保護作用を有する脂質および／または分泌物を幾分取り去るもの)は、通常は刺激を起こさない局所適用化合物の皮膚透過性および感受性を高め得る。発汗のような正常な状態も、刺激性物質、例えば制汗剤、デオドラントまたはサンスクリーンが孔または腺から皮膚に侵入するのを促進して、刺激性を高め得る。高湿環境または液体に皮膚が暴露されると、潜在的な刺激成分が皮膚へ浸透する能力が増す。同様に、感染、シェービング時の摩擦、洗浄もしくは入浴の反復もしくは過剰、日光または他の機械的摩擦もしくは外傷によっても、皮膚が感受性となるか、または炎症を起こし得、その結果、その後、腋下デオドラント、アフターシェーブまたは他の局所用生成物を適用すると、刺激知覚応答が起こり得る。皮膚刺激の化学的および環境的原因に加えて、多くの人々が皮膚刺激剤に対し固有の感受性または遺伝的体質を有する。例えば、呼吸アレルギーを持つ人は、刺激性化合物の吸収を高める過度に乾燥した皮膚を有する傾向にある。例えばアトピー性皮膚炎に伴い皮膚が過度に乾燥した患者は、多くの局所適用生成物の刺激を受け易い。他の皮膚疾患および症状、例えばアレルギー性もしくは非アレルギー性接触皮膚炎、喘息(低温または乾燥空気の吸入によって起こり得る運動誘発性喘息を包含する)、鼻炎、結膜炎、炎症性腸疾患、乾癬、湿疹、疱疹後神経痛、感染性疾患(例えば咽喉炎またはスキンローションによって悪化するもの；例えばカンジダ症)、虫さされなども、それ自体刺激を起こし、この刺激は、局所用生成物の適用によって、または化学的もしくは環境的影響(例えぱ抗原、冷気、低湿度など)への曝露によって悪化し得る。他の多くの人は、明らかな皮膚疾患とは無関係の症状として、皮膚感受性を示す。刺激の正確な原因が何であれ、刺激を起こす傾向のある化合物を特定し、生成物中のその濃度を低下するか、またはそれを生成物から排除することによって、局所用生成物の起こし得る刺激を軽減するための試みが数多くなされてきた。そのような生成物の多くは、感受性の皮膚を有する消費者に刺激を起こす傾向を低下したことを示すように、「低アレルギー発現性」などと消費者に宣伝されている。しかし、多くの皮膚(粘膜を包含する)刺激応答は、本来アレルギー性ではない。いずれにせよ、刺激性化合物が生成物の活性成分であるか、または製剤化、防腐もしくは他の目的で必要であるような場合には特に、刺激性化合物をすべて特定しまたは排除することは、しばしば実際的でない。一例として、エキスフォリアントおよび関連のスキンケア生成物の分野においては、そのような生成物によって起こる刺激を軽減または防止し得る組成物または方法が、実際的および工業的に実質的に必要とされている。通例のエキスフォリアントは、α−およびβ−ヒドロキシカルボン酸、例えば乳酸、グリコール酸サリチル酸など、α−ケト酸、例えばピルビン酸、並びに組み合わせ化合物、例えば酢酸およびトリクロロ酢酸、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸、グルコン酸、パーオキシド、フェノール、並びに皮膚細胞再生剤、例えばレチノイドを包含する。そのような生成物は、エキスフォリアントおよび／または細胞再生剤として、皮膚のしわ(特に顔のしわ)の発生または程度の軽減のために、あるいは抗アクネ、抗「乾燥皮膚」または皮膚白色化剤として用いられる。Ｕ．Ｓ．Ｐatent Ｎos．４,１０５,７８２、４,１０５,７８３、４,２４６,２６１および５,０９１,１７１(Ｙuら)および５,２６２,１５３(Ｍ ishimaら)；Ｗ．Ｐ．Ｓmith,“Ｈydroxy Ａcids and Ｓkin Ａging,”Ｓoap ／Ｃosmetics Ｓpecialties、１９９３年９月、第５４頁(１９９３)。皮膚剥離に充分高濃度のヒドロキシ酸は、しばしば皮膚の刺激および皮疹を起こすことがよく知られている。この刺激の危険性は、敏感な皮膚を有する人にとっては一層大きい。局所用生成物中のヒドロキシ−およびケト−酸によって起こる刺激を軽減するための、Ｙuらによって報告された現在行われている方法は、強アルカリ金属塩基(例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)を加えて製剤のpＨを上昇し、ヒドロキシ酸の酸性を低下するということを含んで成る。このような方法は、報告されているように、生成するヒドロキシ酸塩の皮膚浸透能を低下することによりヒドロキシ酸の有益な効果(特に抗アクネまたは抗「乾燥皮膚」効果)を損なうという欠点を有する。Ｙuらはまた、非アルカリ金属塩基、例えば水酸化アンモニウム、または有機塩基、例えば第一級、第二級もしくは第三級有機アミンを用いてヒドロキシ酸を製剤化することによって、活性成分ヒドロキシ(またはケト) 酸のアミンまたはアンモニウム塩を生成する方法をも提案している。Ｕ．Ｓ．Ｐ atent Ｎos．４,１０５,７８２および４,１０５,７８３(Ｙuら)。このような製剤化の効果もまた、製剤pＨを非刺激レベルまで上昇することである。しかし、得られる製剤は、上昇したpＨ(低下した酸性)の故に、皮膚剥離または抗しわ剤としての効果が低くなる(そのような剤は、好ましくはpＨ１〜６、より好ましくはpＨ２〜４である)。Ｓmithの前掲書、表１参照。エキスフォリアント生成物に伴う刺激を軽減する他の方法は、徐放性局所製剤、例えばポリマー含有賦形剤( 例えば、Ｃhessら、Ｕ．Ｓ．Ｐatent Ｎo．４,９７１,８００)またはマイクロスポンジ、および例えば植物性抗刺激成分の配合(例えば、Ｓmithら、Ｕ．Ｓ．Ｐa tent Ｎo．５,０２８,４２８)である。Ｍishimaらの報告によると、乳酸のある種のアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、皮膚白色化剤として有用である(Ｕ．Ｓ．Ｐat．Ｎo．５,２６２,１５３) 。しかし、刺激作用軽減の必要性または可能性に関しては認識されていない。更に、Ｍishimaの製剤は通例、スクリーニングまたは皮膚白色化試験の前に、「中和される」か、pＨ５.５に調節される(Ｅxperiments １および２参照)。従って、低pＨ(高酸度)の有機または無機酸生成物による皮膚刺激は防止または軽減するが、そのような酸のエキスフォリアント／細胞再生剤としての作用は低下しない組成物または方法が必要であることが明らかである。より一般的には、通常は安全で有効な広範な局所用生成物によって起こる刺激を軽減し得る抗刺激活性を有する化合物を特定すること、または種々の皮膚疾患および症状、例えばアトピー性もしくは他の皮膚炎、喘息(運動誘発性喘息を包含する)、鼻炎、または他の呼吸性炎症、結膜炎、炎症性腸疾患、湿疹もしくは乾癬に伴うか、または刺激性化合物または環境条件(例えば抗原、日光、冷気または極端な湿度)に曝露することによる刺激を低減することが、非常に望まれている。後述の「詳細な説明」中でより詳しく説明するように、本発明は、刺激性化合物または環境条件への曝露による皮膚刺激の発生および程度の軽減において、本発明のストロンチウム金属カチオンが有用であるという、驚くべき発見に関する。このカチオンの活性のメカニズムは詳しくはわかっておらず、本発明を特定のメカニズムで制限するわけではないが、現在のところ、ストロンチウムカチオンは、皮膚神経細胞と相互作用して刺激感を防止または軽減し、および／または刺激剤の適用もしくは曝露により活性化される皮膚細胞の刺激誘導成分を妨害することによって、刺激を軽減し得ると考えられる。すなわち、このカチオンは、皮膚神経細胞の脱分極または再分極能を変化し得る(例えば、イオンチャンネルもしくはポンプの作用を遮断もしくは妨害すること、または経膜作用能を変化することによる)か、または神経インパルスの神経細胞間の伝達を妨害し得る(神経伝達物質の放出抑制による)。チャンネルタンパク質に関する一般的説明は、Ｂ.Ｈille (編)、Ｉonic Ｃhannels of Ｅxcitable Ｍembranes，Ｓinauer Ａssociates (Ｓunderland，Ｍass.：第２版、１９９２)、およびＳiemen ＆Ｈescheler(編) 、Ｎonselective Ｃation Ｃhannels: Ｐharmacology．Ｐhvsiology and Ｂ iophysics，Ｂirkhauser Ｖelgag(Ｂasel，Ｓwitzerland：１９９３)になされている。それに加えて、またはその代わりに、ストロンチウムカチオンは、皮膚刺激剤の局所適用によって活性化され得る皮膚細胞プロテアーゼもしくは他の刺激誘発性生物学的分子(例えばエイコサノイドまたはサイトカイン)の作用を抑制もしくは変化するように作用し得るか、または知覚細胞内の「第二メッセンジャー」機能を変化し得る。多くのイオン種、およびとりわけ金属カチオンが、種々の神経細胞活性の局面と関連付けられている。例えば、通常の神経細胞が休止（分極）状態にあれば、神経軸索の細胞内カリウム濃度は細胞外カリウム濃度よりも高く、細胞内ナトリウム濃度は細胞外ナトリウム濃度よりも低い。神経が脱分極する際には、軸索膜タンパク質によって作られた「チャンネル」として知られる孔を通って、カリウムイオンが膜を経て細胞外に流出し、ナトリウムイオンが細胞内に流入する。脱分極後、イオン「ポンプ」として知られる膜タンパク質が、細胞を休止分極状態に戻す。他の金属イオンも、神経機能に影響することが知られている。例えば、カルシウム(Ｃa²⁺)は、高等成熟核体において精密に調節されており、細胞および神経の活動に多くの重要な影響を及ぼすことが報告されている。カルシウムがシグナルとなる経路は、多くの細胞機能（受精、細胞増殖、形質転換、分泌、平滑筋収縮、知覚、および神経シグナルを包含する）を調節する(Ｂerridge，Ｎature３６１(６４１０)、３１５−２５(１９９３))。細胞内カルシウムウェーブを発現してそれを利用し、細胞内外のカルシウム濃度を調節する細胞の多様性はカルシウムレベルが細胞間伝達の一般的メカニズムを提供しているということを示唆するものである(Ｓandersonら、Ｍol．Ｃell．Ｅndocrinol．９８(２)、１７３− ８７(１９９４))。とりわけ、カルシウムイオンは脱分極のトランスデューサーであり、脱分極時にカルシウムチャンネルから細胞内に流入するが、流量は細胞毎に異なる(Ｓtei n，Ｎerve and Ｍuscle−Ｍembranes，Ｃells and Ｓystems、第３３〜６４頁、第５６頁(Ｐlenum Ｐress １９８０); Ｆorsen ＆Ｋordel,“Ｃalcium in Ｂio logical Ｓystems,”Ｂioinorganic Ｃhemistry (Ｂertiniら編)、Ｕniversity Ｓcience Ｂooks(Ｍill Ｖalley，Ｃalifornia：１９９３)、第１０７〜１６６頁)。細胞内カルシウムシグナル導入のメッセンジャー経路もいくつか存在する( 例えば、細胞内カルシウム貯留のイノシトールトリホスフェート誘導性放出)(Ｔ sunoda，Ｂiochim．Ｂiophys．Ａcta．１１５４(２)、１０５−５６(１９９３)) 。カルシウムは実質的に全ての細胞種において重要な第二メッセンジャーであり、カルシウムにより発生したシグナルは、細胞内カルシウム濃度の短時間または長時間の上昇であり得る。シグナルパターンはしばしば細胞毎に異なり、カルシウム振動のようなより複雑な特徴を含み得る。細胞下カルシウムシグナルおよび局部的濃度変化は、細胞機態および特殊性の更に複雑なレベルおよび調節を示唆するものである。Ｎathason，Ｇastroenterology １０６(５)、１３４９−６４ (１９９４)。カルシウムは、神経伝達物質の放出も調節するらしく、いくつかの実験系において、種々の細胞において、高カルシウムレベルは、神経伝達物質放出の促進を導く。ストロンチウムおよびバリウムの二価カチオンは、通常、自然には生体内に生理学的有意量で存在しないが、カルシウム類似の原子である故に、神経伝達物質放出を同様に促進し得る。一方、マグネシウムおよびマンガンのカチオンは、同じ系において抑制的に作用し得る。カルシウムはまた、神経伝達物質のシナプス後作用にも関与し、種々の神経細胞酵素の活性を変化し得る。Ｈarrisら、Ｊ．Ｐharmacol．Ｅxp．Ｔherap．１９５、４８８−４９８(１９７５)。カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびある種の他の二価カチオンは、ナトリウムおよびカリウムチャンネルのようなある種のイオン輸送タンパク質の開放および／またはコンダクタンスを調節または遮断するということも報告されている(Ｓhioyaら、Ｐflugers Ａrch．４２２、４２７−４３５(１９３３); Ｃu kierman，Ｂiophys．Ｊ．６５、１１６８−７３(１９９３); Ｍarrero ＆Ｏrkl and，Ｐroc．Ｒ．Ｓoc．Ｌond．Ｂ．２３５、２１９−２２４(１９９３))。この作用を説明するために提案された一つのメカニズムとは、カチオンが神経細胞の外膜に結合することにより、膜付近の電場を局部的に変化し得るというものである(Ｓtein、前掲書、第５７頁)。二価カチオンとチャンネルゲートおよび／または孔との間の特異的相互作用を伴うモデルも提案されている(Ｓhioyaら、前掲書 ; Ｃukierman、前掲書)。また、前記カチオンは、カルモジュリンのような多くのカルシウム結合調節タンパク質の機能を調節し得るか、または環状ヌクレオチドのような細胞内第二メッセンジャーに影響を及ぼし得る(“Ｃalcium：Ｃontro ls and Ｔriggers,“daＳilva ＆Ｗilliams(編)、Ｔhe Ｂiological Ｃhemistr y of the Ｅlements：Ｔhe Ｉnorganic Ｃhemistry of Ｌife ，Ｏxford Ｕ niversity Ｐress(Ｎew Ｙork：１９９１)、第２６８〜９８頁)。選択した神経細胞サンプルを用いた先の研究によると、ある種の二価カチオン (マグネシウムおよびカルシウムを包含する)は、神経活動に対し「抑制」作用を示し得る(Ｆrankenhaueser ＆Ｍeves，Ｊ．Ｐhysiol．１４２、３６０−３６５( １９５８); Ｋrnjevic，Ｂrit．Ｍed．Ｂull．２１、１０(１９６５); Ｋato ＆Ｓomjen，Ｊ．Ｎeurobiol．２、１８１−１９５(１９６５); Ｋellyら、Ｊ．Ｎ eurobiol．２、１９７−２０８(１９６９))。このような結果は、一般に、シナプス後膜作用(例えばカチオンに曝露された神経サンプルにおけるカリウムまたはナトリウム流の抑制)によると考えられた。このような、培養単細胞または微小電極単細胞電気生理学的方法を用いる実験室研究は、神経活動の理解を大いに進歩させたが、別の課題は臨床環境において存在する。動物生体内で特定の剤(カチオン性またはその他)が神経活動および感覚に対しどのような作用を起こし得るかということは、多くの要因の故に予測が困難である。例えば、動物体(および特に人体)は、多くの異なる特定の機能を示すのに適した多様の神経含有組織および器官を有する。体内の他の細胞(特に筋肉細胞および神経−内分泌系)は、神経細胞興奮と同様に「興奮性」である。動物体内で必要な本質的に異種の機態を達成するために、種々の組織および器官が体内に異なって配置されており、ある組織内の神経(および他の興奮性細胞)は通例、高度に特異的であり、特定の組織内で特異的に配置されている。その結果、特定の剤に対する、異なる神経を含有する組織の応答は、例えば神経細胞(または他の興奮性細胞)の種類およびその組織内の配置、剤の投与方法、神経部位への剤の浸透性、並びに神経部位からの剤の排出速度に応じて異なり得る。例えば、マグネシウムおよびカルシウムを包含するある種の二価カチオンは、実験室研究によって長年、神経に対し「抑制」作用を示すと報告されてきたが、臨床研究によって、静脈内投与した硫酸マグネシウムは、ヒトを麻酔も無痛覚化もしないことが示された(Ｋatoら、Ｃan．Ａnaes．Ｓoc．Ｊ．１５、５３９−５４４(１９６８))。しかし、マグネシウムイオンは、恐らく筋肉細胞活動に抑制作用を示すからであろうが、骨格筋の麻痺を起こす。健常個体がマグネシウム(例えば緩下剤としての硫酸マグネシウム)を多量に経口摂取しても、麻痺または神経活動抑制は起こらない。一方、マグネシウムを実験動物の脳に直接投与すると、神経またはシナプス活動抑制、および睡眠様状態が起こることが報告されている(Ｋatoら、(１９６８)、前掲書)。更に、動物体における知覚刺激および知覚のメカニズムは、多様で、非常に複雑である。単一の組織または器官においてすら、組織および機能の異なる種々の神経群が見られる。種々の神経群は、組織内でどのように配置されているかによって、適用した剤によって異なる影響を受け得る(あるいは全く影響を受けない) 。しかも、異なる種類の神経細胞が組織内に存在する程度まで、それらは適用したある剤に対し異なる感受性を有し得る。このことは、皮膚において特に顕著である。皮膚は、多種な知覚インプットを知覚するのに適した神経を有する。別の複雑な要因は、神経細胞活動および応答の詳細な性質によってもたらされる。個々の神経細胞の興奮性は、神経関連イオン(ナトリウム、カリウム、クロリド、カルシウムなど)の細胞外および細胞内濃度、並びにそのようなイオンへの曝露時間に応じて、複雑な様式で影響され得、時間によって変化し得る。他の生物活性剤(例えば炎症応答時に存在するプロスタグランジン)も、神経感受性に影響し得る。更に、神経は非化学的刺激(例えば流体力学的圧力変化)(神経が配置された組織の性質によって変化し得る)にも応答し得る。そのような要因の故に、種々の剤が神経応答(例えば痛覚応答)にどのように影響を及ぼし得るかということに関して、臨床的予測は非常に困難である。例えば、種々の推定上の歯脱感受性剤および療法の効果を特定および解明するための試みにおいて、過去数十年間に研究が行われてきた。歯神経は、歯髄中に主に位置するが、周囲の「象牙質」材料中にも一部延びている。象牙質材料は、微視的な液体充填「象牙質細管」を含む鉱物化コラーゲンマトリックスである。歯神経活動(痛みとして知覚される)は、細管の液体における流体力学的圧力変化[例えば歯のプロービングもしくはエアブラスティング、または高張イオン溶液の適用によって起こり得る(特に象牙質周囲の保護エナメルが損なわれている場合)] によって引き起こされ得ることが、従来からわかっている。従って、歯感覚過敏に対し報告されている有効な一処置法は、象牙質細管を化学的または物理的手段によって封止または閉塞することを含んで成る(Ｓcherman ＆Ｊacobsen，Ｊ．Ａm．Ｄent．Ａss．１２３、５７−６１(１９９２))。更に、カリウムおよびストロンチウム塩、特に硝酸カリウムおよび塩化ストロンチウムがデントリフィス (dentrifices)に用いられており、２〜６週間連続使用後に歯感受性を低下することが報告されている(Ｓcherman ＆Ｊacobsen，前掲書; Ｓilverman，Ｃomp．Ｃont．Ｄent．Ｅduc．６、１３１−１３６(１９８５))。この推定上の脱感受性活性を説明するために一般に提案されている一つのメカニズムは、沈着したカリウムまたはストロンチウムイオンが、象牙質細管内の液流を遮断または抑制するというものである(Ｓcherman ＆Ｊacobsen、前掲書; Ｋnightら、Ｊ．Ｐerio dontal Ｒes．６４、３６６−３７３(１９９３))。この説明は、前記化学的／物理的封止療法と矛盾せず、実質的な脱感受性作用の達成に数週間の処置を要するとの臨床知見にも矛盾しないようである。歯神経活動に対する種々のイオンの他の可能な作用を解明するために、多くの研究が行われ、そのような作用は、採用する臨床または実験系によって大きく変化し得ることがわかっている。例えば、カリウムイオンを曝露歯髄に適用すると痛みが起こるが、象牙質に適用しても痛みは起こらない(Ｎahriら、Ａrch.Ｏral Ｂiol．２７、１０５３−５８(１９８２))。高張カルシウムおよびマグネシウム塩溶液は、象牙質に適用すると痛みおよび／または一時的神経電気的活動を起こし、これは浸透圧効果によって誘発された象牙質細管水によるものであるらしいことが報告されている(Ｏrchardson，Ｌisney ＆Ｍatthew(編)、Ｃurrent Ｔopics in Ｏral Ｂiology ，Ｕniversity of Ｂristol Ｐress(Ｂristol：１９８５)、第２０５〜２１５頁; Ｎahri，前掲書; Ｍarkowitz ＆Ｋim，Ｐroc．Ｆ inn．Ｄent．Ｓoc．８８(Ｓupp．１)、３９−５４(１９９２))。一方、曝露歯神経(例えば、象牙質を深く削ることによって得る)に対して行った電気的活動の研究によると、種々の二価カチオン(特にカルシウムおよびマグネシウム)は、神経の電気的応答を抑制し得、一価カリウムは一時的に電気的応答を起こした後、興奮性を抑制する(Ｍarkowitz ＆Ｋim、前掲書; Ｏrchardson、前掲書)。この最後の分析においては、Ｍarkowitz とＫimのグループは、現在のイオン脱感受性デントリフィスの臨床的感受性作用(数週間の処置を要する)を直接神経細胞膜機態の観点から説明することは困難であり、曝露神経を用いた研究結果は臨床的に観察される痛覚誘発メカニズムに反映しないことがあると結論付けている(Ｍark owitz ＆Ｋim、前掲書)。ヒトの皮膚は、歯よりも一層複雑な知覚および構造環境を有する。例えば、皮膚は、高温、低温、圧力、痛み、痒みなどの異なる知覚を導く刺激を分類するように特異化および配置された神経および高特異的知覚器官を有する。皮膚の神経は、通常の知覚刺激に加えて、内在または異種化合物、例えばプロテアーゼ、プロスタグランジン、補体系分子、アレルゲン、マイトジェンなどの、組織傷害または環境曝露により生じ得る化合物にも応答する。一つの知覚刺激源に有効に対抗する剤(例えば皮膚炎症を処置するステロイド剤)も、他の知覚刺激(例えば圧力、高温、または適用したスキンケア生成物によって起こる一時的刺痛感もしくは痒み)には有効でない。一方、処置部分のすべての知覚または運動活性を抑制するのに有効な局所麻酔剤は、一つの知覚(例えば一時的刺痛感または痒み)のみを排除したい場合には望ましくない。表皮構造マトリックスは「バリア機能」を有し、異種材料(一時的処置剤を包含する)の侵入を防止または抑制する傾向にあるので、問題は更に複雑になる。従って、皮膚において、ある特定の知覚応答(例えば痛みまたは痒み)を抑制するには有効であるが、同組織における他の神経応答(例えば触覚)には悪影響を及ぼさない剤を特定することが望まれる。発明の概要本発明は、速効で有効かつ安全な局所皮膚抗刺激剤作用を提供する成分としてのストロンチウム二価カチオン(Ｓr²⁺)およびその塩、並びに該カチオンを含有する製剤に関する。本発明の一目的は、化学的または環境的曝露によるか、または組織の炎症、傷害もしくは他の皮膚病による皮膚刺激を抑制し得る成分、製剤および使用方法を提供することである。本発明は、他の刺激性成分を含有する生成物、特に化粧品、例えばヒドロキシ酸もしくは他のエキスフォリアントを含有する生成物、フェイシャルピール、シェービング生成物、サンスクリーン生成物、デオドラントおよび前記のような他の化粧品、並びに刺激性活性成分または賦形剤を含有する局所薬物生成物、および他の生成物、例えば石鹸、洗剤、溶媒などであって、使用時に身体に局所適用するか、または局所曝露する生成物を局所適用することによって起こり得る刺激を防止、軽減または除去するのに特に有用である。すなわち、本発明は、局所用生成物によって起こり得る皮膚刺激を防止または軽減し得る製剤および成分の明らかな必要性を満足するものである。本発明は、皮膚疾患または他の条件、例えば刺激性化合物曝露もしくは風、高温、低温および極端な湿度の影響によって起こる皮膚刺激(そのような条件に付随する本質的刺激、および局所用生成物の適用によって悪化し得るそのような刺激を包含する)によって起こる皮膚刺激の防止、軽減または除去にも有用である。本発明の好ましい態様においては、抗刺激剤量のストロンチウムカチオンと( 塩の形態で)組み合わせた１種またはそれ以上のイオン化アニオン種(好ましくは酸性アニオン種、例えばクロリド、ナイトレート、スルフェート、アセテート、グルコネートまたはオキサレートアニオン)とを、適当な賦形剤に溶解または分散して使用する。本発明に関する研究によると、本発明のカチオンの抗刺激剤作用は、組み合わせるアニオン種の適当な選択によって最適化し得る。特に好ましいカチオン−アニオン対は、塩化ストロンチウム、硝酸ストロンチウムおよび酢酸ストロンチウムを包含する。好ましい態様においては、本発明のカチオンは、適当な局所用賦形剤中に約１０〜３０００mＭ、より好ましくは約５０〜２０００mＭ、最も好ましくは約１００〜１０００mＭの濃度で含まれる。多くの場合により一層好ましい濃度範囲は、約２５０〜５００mＭであり、これは例えば本発明の製剤がエキスフォリアント成分のような刺激剤成分を含有する場合である。適当なカチオン濃度は、例えば１種のストロンチウム塩を用いて達成し得るか、または複数種のカチオン塩を組み合わせて所望の総カチオン濃度を達成し得る。他の好ましい態様においては、本発明のストロンチウムカチオンを、刺激を起こす可能性のある成分をも含有する局所用生成物製剤中に組み合わせる。この場合、カチオンは、刺激剤成分による刺激を軽減または除去するのに有効な総量で存在する。他の好ましい態様においては、本発明のカチオンを、調製した組成物の酸性または塩基性を所望のレベルとし、総カチオン濃度を皮膚刺激の軽減に有効な濃度とするように、１種またはそれ以上のアニオン種と対にする。そのような特に好ましい一態様においては、製剤pＨが１〜６、より好ましくは２〜４に保たれるように、ヒドロキシ酸または他のエキスフォリアント製剤中で１種またはそれ以上の適当なアニオン種と組み合わせる。製剤が無水担体を用いたものである場合は、製剤の酸性は通常のpＨでは表せないことがあるが、そのような酸性は細胞内および細胞外に水が存在する皮膚に製剤を適用する際に表われ得ると理解し得る。他の態様においては、他の抗刺激剤、例えばステロイドもしくは非ステロイド抗炎症剤または他の材料、例えばアロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェインもしくは他のキサンチン、グリシルリチン酸およびその誘導体、あるいは他の抗刺激剤種、例えば本発明者により１９９４年１２月２１日に出願された同時係属米国特許出願番号０８／３６２１０１、０８／３６２０９７、０８／３６２０５８および０８／３６２０５５(Ｆormulations and Ｍethods for Ｒoducing Ｓkin Ｉrritation”と題する)に記載の剤と共に、本発明のカチオンを製剤中に組み合わせて、多重に抗刺激剤作用を達成し得る。本発明は更に、抗刺激剤有効量のストロンチウムを含有する製剤を局所適用することを含んで成る、皮膚刺激の処置、軽減または除去方法をも提供する。このカチオン製剤は更に、１種またはそれ以上の、刺激を起こし得る成分をも含有し得る。また、このカチオン製剤は、刺激を起こし得る成分を含有する他の生成物とは別に、その適用前に適用してもよく、カチオン製剤は、皮膚疾患、化学的刺激剤曝露もしくは環境曝露のような条件による刺激の発生を防止するか、既存の刺激を処置するために、単独で適用してもよい。図面の説明図１〜４は、乳酸による皮膚刺激誘発において２５０mＭ硝酸ストロンチウム( および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化(図１)、経時累積刺激(図２)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答(図３および４)を示す実験データである。図５〜８は、カプサイシンによる皮膚刺激誘発において２５０mＭ硝酸ストロンチウム(および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化( 図５)、経時累積刺激(図６)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答(図７および８)を示す実験データである。図９〜１２は、グリコール酸による皮膚刺激誘発において２５０mＭ硝酸ストロンチウム(および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化 (図９)、経時累積刺激(図１０)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答 (図１１および１２)を示す実験データである。図１３〜１６は、ベンゾイルパーオキシドによる皮膚刺激誘発において２５０ mＭ硝酸ストロンチウム(および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化(図１３)、経時累積刺激(図１４)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答(図１５および１６)を示す実験データである。図１７〜２０は、シェービング後の海水による皮膚刺激誘発において５００m Ｍ硝酸ストロンチウム(および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化(図１７)、経時累積刺激(図１８)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答(図１９および２０)を示す実験データである。図２１〜２４は、シェービング後の乳酸による皮膚刺激誘発において５００m Ｍ硝酸ストロンチウム(および対照)で処置したヒトのパネルにおける、刺激応答の経時変化(図２１)、経時累積刺激(図２２)、並びに各被験者の累積刺激抑制および刺激応答(図２３および２４)を示す実験データである。図２５は、乳酸による皮膚刺激誘発において種々の濃度(３１〜５００mＭ)で投与した硝酸ストロンチウムの、累積刺激抑制作用を示す実験データである。詳細な説明本発明に関しヒト臨床試験を行ったところ、カチオン種ストロンチウム(II)( Ｓr²⁺)は、適当な賦形剤中の濃度で局所適用すると、ヒドロキシル酸皮膚刺激剤の乳酸および皮膚刺激剤のグリコール酸、カプサイシン、カプリロイルサリチル酸、ベンゾイルパーオキシド、並びにシェービング後の海水によって誘発した比較的重度の刺痛感、焼灼感、打痛感、痒みおよび／または紅斑を抑制するのに有効であることがわかった。ストロンチウムカチオン含有製剤は、エキスフォリアント、サンスクリーン、レチノイド、制汗剤、デオドラント、抗アクネ剤および他の生成物(知覚刺激を起こし得る成分を含有する)による、広範な局所用生成物誘発刺激応答を抑制するのに有用である。例えば、本発明のカチオンは、α−またはβ−ヒドロキシ酸、α−ケト酸および他のカルボン酸、並びにレチノイド、フェノール、パーオキシド、および家庭および美容師用の一般市販局所用生成物中の同様の刺激剤(例えば、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸およびグルコン酸)、およびそのような刺激剤を高用量(例えば１２％w／wまたはそれ以上)で含有するある種の処方局所薬剤中の同様の刺激剤によって起こる皮膚刺激を防止または軽減するのに有用である。そのような刺激性成分の組み合わせ(例えば乳酸／サリチル酸組み合わせ、およびヒドロキシ酸／レチノイド組み合わせ)による刺激、およびそのような成分の純粋な異性体による刺激も、本発明の製剤によって抑制することができる。更に、本発明のカチオン含有製剤は、局所用生成物に対し本質的に過敏な皮膚(例えば、乾燥皮膚、「冬期そう痒」、および他の炎症または傷害状態)における刺激の軽減、並びにそのような状態で局所用生成物を別に適用していない際の刺激の軽減にも有用である。本発明の製剤は、ヒト以外の動物の皮膚刺激、例えば、ノミまたは他の皮膚疾患もしくは症状によるイヌまたはネコの刺激およびそれによる掻傷を処置するのにも有用である。本発明の抗刺激剤化合物および製剤の他の利点は、リドカインおよび他の同様の皮膚局所麻酔剤が示す望ましくない麻酔副作用を持たない、ということである。本明細書記載の臨床試験に使用した化合物の溶液を適用すると、被験者は通例、賦形剤のみによって起こる感覚以外には何の感覚も訴えず、正常な知覚は損なわれなかった。本発明の製剤本発明の抗刺激剤局所製剤は、動物(特にヒト)の皮膚に投与するのに適当な局所用賦形剤、および既発または未発生の皮膚刺激を軽減、抑制または除去するのに有効なある量のストロンチウムカチオンを含有する。カチオン成分は当然、製剤中で、電荷中和アニオン性対イオン１種またはそれ以上と組み合わせられているが、最初に賦形剤中に導入されたカチオン−アニオン対は、得られる製剤中で解離し得るか、またはストロンチウムカチオンは、製剤全体中に存在する他のアニオン種と製剤中で対をなし得る。一態様においては、本発明の抗刺激剤局所用製剤は、皮膚刺激(例えば炎症を伴う症状)を誘発し得る刺激剤成分、例えば化粧品もしくはスキンケア生成物成分、または薬剤活性成分もしくは薬物成分をも含有する。本発明の局所用抗刺激剤製剤は、除去しようとする皮膚刺激(例えば炎症)症状を防止または軽減(以下、「抑制」という)するのに有効な濃度で、二価ストロンチウムカチオン(Ｓr²⁺)を含有する。製剤は該カチオン成分を適当な局所用賦形剤中に、総濃度約好ましくは１０〜３０００mＭ、より好ましくは約５０〜２０００mＭ、最も好ましくは約１００〜１０００mＭで含有する。多くの場合により一層好ましい濃度範囲は約２５０〜５００mＭであり、これは例えば、本発明の製剤がエキスフォリアント成分のような刺激剤成分を含有する場合である。そのような好ましい濃度範囲は、製剤中の生体利用可能なカチオン形態、特にイオン化し得る水溶性形態のストロンチウムカチオン(不溶性または共有結合形態のカチオンと対比される)のものである。他の抗刺激剤化合物も製剤中に存在する場合には、本発明のカチオンの使用濃度を低下し得る。好ましいカチオン濃度は、％w／vまたは％w／wとしても表され、製剤中の賦形剤および他の成分の密度に応じて変化し得る。すなわち、例えば、賦形剤が０．９３g／mlの密度を有し(例えば９５％エチルアルコールと水との体積比５０：５０の混合物中)、カチオン成分を硝酸ストロンチウム(分子量２１２)として導入する場合、モル濃度値はおよそ次のように対応する：前記好ましい濃度範囲は、通常の局所用量が、皮膚面積５cm×５cm(２５cm²) 当たりカチオン製剤約０．５gであり得ることを想定したものである。臨床試験によると、そのような好ましい濃度範囲は通例皮膚刺激の抑制に有効であり、通常の局所用賦形剤中で容易に製剤化でき、皮膚適用の際、明らかに目に見える残渣を残さないことがわかった。より高濃度の製剤(例えば飽和ペーストまたは他の形態)も、特に見目を問わない場合(例えば医薬用途)には、有効に使用し得る。カチオン濃度を最適化するため、および特定の製剤または刺激処置に対してより低いかもしくは高い濃度が適当であるかを確かめるために、下記のような臨床的評価法を容易に採用し得る。例えば、使用者が一定の皮膚面積に通例適用する製剤量(例えばローションと液体スプレー賦形剤とが異なるように、局所用賦形剤の物理的性質によって異なり得る)を考慮して、カチオン濃度を調節し得る。同様に、皮膚浸透性向上成分、または角質層から抗刺激剤活性を示す部位へのカチオン浸透を向上する他の剤を製剤が含有する場合は、カチオンの必要量を低下し得る。好ましくは、本発明の製剤は、感受性個体において刺激を少なくとも約２０％またはそれ以上抑制することのできる量で、抗刺激カチオンを含有する。 (これは、下記臨床プロトコールに例示するように、感受性被験者群を通じての平均累積刺激低下として測定される。)また、本発明の製剤は、感受性のヒトの少なくとも約１０％において、刺激を少なくとも約４０％またはそれ以上抑制することのできる量で、抗刺激剤カチオンを含有する。(これは、被験者毎の累積刺激低下(処置面、対、対照面)として測定される。)後者の測定値は、本発明の製剤が(多くの処置生成物と同様に)、感受性のヒトの全部ではなく一部に顕著な効果をもたらす場合があり得るという事実を反映するものである。本発明のカチオンの最適濃度は、該カチオン成分と共に他の抗刺激剤成分が製剤に含まれる場合にも、前記好ましい範囲よりも(または範囲内で)低下し得る。とりわけ、例えばカリウムチャンネル仲介、調節もしくは遮断剤、カルシウムチャンネル遮断もしくは調節剤、またはナトリウムチャンネル遮断剤、あるいは他の抗刺激剤(例えばステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤)をも同程度の濃度で使用することによって、抗刺激剤活性レベルを維持しながら、ストロンチウム( Ｓr²⁺)量を低下(例えば半減)し得る。適当な更なる抗刺激剤成分の例は、本出願人による１９９４年１２月２１日出願の同時係属米国特許出願番号０８／３６２１０１、０８／３６２０９７、０８／３６２０５８および０８／３６２０５５( “Ｆormulations and Ｍethods for Ｒeducing Ｓkin Ｉrritation”と題する)に記載されており、それらを引用により本発明の一部とする。他の抗刺激剤成分、例えばアロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェインもしくは他のキサンチン、およびグリシルリチン酸およびその誘導体を、刺激作用または症状の更なる抑制のために、本発明の製剤に有利に組み合わせてもよい。本発明のカチオン成分は通例、適当な塩形態のカチオンを、記載するような他のスキンケア成分と共に、選択した製剤賦形剤中に混合することによって、本発明の製剤中に配合する。製剤化の観点から、選択する塩は、所望の物理的性質および局所適用性質を有する一貫した製剤が得られるように、製剤賦形剤中に充分可溶であることが好ましい。選択した製剤賦形剤によって、本発明の塩形態のカチオンは製剤中で解離するか(この場合、製剤中の他のアニオンと対をなし得る) 、または塩形態が実質的に保持されると考えられる。また、選択する塩は、皮膚適用時にカチオン成分(および対アニオン)が解離し、皮膚の水含有環境中に取り込まれるように、充分水溶性であることが非常に好ましい。更に選択する塩成分が局所的に許容し得るものでなければならず、好ましくはそれ自体刺激性、毒性または他の有害作用を使用者に及ぼさないものであることは明らかである。このような考慮の下、本発明の目的を達成するために、種々の局所的に許容し得るストロンチウム／対アニオン塩成分を、本発明の製剤中に使用し得る。そのような塩は、既知の物理的(例えば溶解性)、薬理学的および毒物学的情報に基づく本発明の開示の観点から、および要すれば通常の実験を行って、当業者が容易に選択し得る。本発明のストロンチウムカチオンと共に使用し得る適当な対アニオン成分の例は、種々の一、二および三価の無機および有機アニオンを包含する。適当であり得る無機アニオンの例は、ナイトレート、スルフェート、ハロゲン(特にＦ、Ｃl 、ＢrおよびＩ)、カーボネート、バイカーボネート、ヒドロキシド、オキシド、パーオキシド、ナイトライト、スルフィド、バイスルフェート、パースルフェート、グリセロホスフェート、ヒポホスフェート、ボレートおよびチタネートを包含する。適当であり得る有機アニオンの例は、カルボン酸、アルコキシレート、アミノ酸、ペプチド、飽和および不飽和の有機酸、並びに飽和および不飽和脂肪酸を包含する。その例は、シトレート、オキサレート、アセテート、グルコネート、ラクテート、タートレート、マレエート、ベンゾエート、プロピオネート、サリチレート、アスコルベート、ホルメート、スクシネート、ホリネート、アスパルテート、フタレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウリルスルフェート、ラノレート、ミリステート、ベヘネート、カゼイネート、シクラメート、パントテネート、ＥＤＴＡおよび他のポリアミノポリカルボキシレート、サッカリン、チオグリコレート、ラウレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、リシノレートおよびソルベートアニオンを包含する。そのような適当なアニオン成分(特に種々のカルボン酸アニオン)のあるものはそれ自体、種々の局所用生成物(例えばエキスフォリアント生成物)の既知の活性成分であることが、前記開示から理解され、従って、そのような活性成分アニオンが、本発明の抗刺激剤対カチオンと共に有用な製剤中に組み合わせ得ることがわかる。本発明に関する臨床試験によると、ある種のカチオン−アニオン対が、抗刺激剤として特に活性であることがわかった。その例は、塩化ストロンチウム、硝酸ストロンチウムおよび酢酸ストロンチウムを包含する。アニオン種が酸性である、このような、および他のカチオン−アニオン対は、通例、多くの通常の局所用担体に対する溶解性が高く、皮膚適用時に適当なイオン化を示すことからも好ましい。更に、得られる製剤のpＨを比較的酸性のレベルに保持したい場合にも、強酸性アニオン成分が有用であり得る。その例は、ヒドロキシ酸または他の酸性エキスフォリアント生成物の場合で、そのような生成物がしわを少なくするか、または他の有益効果をもたらす活性は、製剤が比較的酸性でないと低下し得る。しかし、いずれにせよ、そのような場合の所望の酸性レベルは、製剤を適当な酸(または要すれば塩基)で調節することによって達成し得る。そのような特に好ましい一態様においては、本発明のストロンチウムカチオン成分を、ヒドロキシ酸または他のエキスフォリアント製剤中に、適当なアニオン種または他の酸性種１種またはそれ以上と共に組み合わせて、ヒドロキシ酸製剤のpＨを１〜６、より好ましくは２〜４の範囲に保つようにする。製剤が無水賦形剤を用いたものである場合は、製剤の酸性を通常のpＨで表し得ないことがあるが、そのような酸性は、細胞内および細胞外に水を含む皮膚に製剤を適用した際に生じ得ると理解し得る。本発明の製剤に使用する適当な局所用賦形剤は、化粧品および薬剤の分野でよく知られており、次のような賦形剤(または賦形剤成分)を包含する：水；有機溶媒、例えばアルコール(特に皮膚から容易に蒸発し得る低級アルコール、例えばエタノール)、グリコール(例えばグリセリン)、脂肪族アルコール(例えばラノリン)；水と有機溶媒の混合物(例えば水とアルコール)、有機溶媒、例えばアルコールと、グリセリン(および場合により水)の混合物；脂質系材料、例えば脂肪酸、アシルグリセロール(油、例えば鉱油、および天然もしくは合成物由来の脂肪を包含する)、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックス；タンパク質系材料、例えばコラーゲンおよびゼラチン；シリコーン系材料(不揮発性および揮発性)、例えばシクロメチコン、ジメチコノールおよびジメチコンコポリオール(Ｄow Ｃorning；炭化水素系材料、例えばワセリンおよびスクアレン；アニオン性、カチオン性および両性界面活性剤並びに石鹸；徐放性賦形剤、例えばマイクロスポンジおよびポリマーマトリックス；安定化および懸濁剤；乳化剤；並びに皮膚への投与に適当な他の賦形剤および賦形剤成分、および上記の、または当分野で既知の局所用賦形剤成分の混合物。賦形剤は更に、適用製剤の安定性または有効性を改善するのに適した成分、例えば防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、徐放性材料などをも包含し得る。そのような賦形剤および賦形剤成分の例は当分野でよく知られており、例えば、Ｍartindale−Ｔhe Ｅxtra Ｐharmacopo eia (Ｐharmaceutical Ｐress，Ｌondon １９９３)およびＭartin(編),Ｒemingto n'sＰharmaceutical Ｓciences. に記載されている。適当な賦形剤の選択は、製剤が達成すべき物理的形態の投与方法によって変化し得る。適当な形態の例は、液体(本発明のカチオンが溶解した形態、懸濁液、エマルジョンなどを包含する)；固体および半固体、例えばゲル、フォーム、ペースト、クリーム、軟膏、「スティック」(例えばリップスティックまたは腋下デオドラントスティックの形態)、パウダーなど；リポソームまたは他のデリバリー賦形剤を含有する製剤；直腸または膣坐剤、クリーム、フォーム、ゲルまたは軟膏などを包含する。通常の投与方法は、指による適用；布、ティシュ、綿棒、スティックまたはブラシのような物理的アプリケーターを用いる適用(例えばアプリケーターを適用直前に製剤に浸すか、または既に製剤を含んだ調製アプリケーター(例えば処理または予め湿潤した包帯、ワイプ、ウォッシュクロスまたはスティック)を皮膚に適用または付着することによって行う)；噴霧(ミスト、エーロゾルまたはフォーム噴霧を包含する)；ドロッパー適用(例えば点耳または点眼剤の場合)；散布(例えば粉末状製剤の場合)；浸漬；および注射(特に皮内または皮下注射)を包含する。例えば真皮へのデリバリーを向上するために、イオン電気導入法または他の電磁的に促進したデリバリー系を有利に使用してもよい。種々の形態の製剤を調製するための方法および材料は、Ａnthony Ｌ．Ｌ．Ｈ unting(編),“ＡＦormulary of Ｃosmetic Ｐreparations(Ｖol．２)−Ｃr eams，Ｌotions and Ｍilks,”Ｍicelle Ｐress(Ｅngland，Ｎ．Ｊ．１９９３)．例えばＣhapter ７，pp．５−１４(油およびゲル)；Ｃhapter ８，pp．１５−９８(塩基およびエマルジョン)；Ｃhapter ９，pp．１０１−１２０(“ 多目的生成物”)；Ｃhapter １０，pp．１２１−１８４(クレンジングマスク、クリーム、ローション)；Ｃhapter １１，pp．１８５−２０８(ファンデーション、バニシングおよびデイクリーム)；Ｃhapter １２，pp．２０９−２５４(エモリエント)；Ｃhapter １３，pp．２９７−３２４(フェイシャルトリートメント生成物)；Ｃhapter １４，pp．３２５−３８０(ハンド生成物)；Ｃhapter １５，pp．３８１−４６０(ボディおよびスキンクリームおよびローション)；およびＣhapter １６，pp．４６１−４８４(ベビー用生成物)に記載されており、これらを引用により本発明の一部とする。本発明の製剤は最も好ましくは、製剤のカチオン成分(アニオン対イオン成分と共に存在する)が皮膚への適用時に実質的に目に見えないように調製する。このことは、顔または他の身体露出部分に適用する多くの化粧品製剤の場合に特に当てはまるが、身体の非露出部分に適用してもカチオン(およびアニオン)成分が目に見えないことが通例望ましい。場合によっては(特に着色した顔用スキンケア生成物、例えば紅、あざ被覆剤、リップスティックなどの場合は)、製剤が皮膚上で目に見えるように設計し得、そのような場合にはカチオン成分自体は「目に見えない」こと(すなわち皮膚に適用した製剤全体としての外観をカチオン成分が損なわないこと)が望ましいと理解される。これに関して、本発明に関する臨床試験によると、通常の局所用賦形剤中で適用する場合、皮膚上に目に見えるカチオン(または塩)残渣を生じる濃度よりもかなり低いカチオン濃度で、抗刺激剤作用を達成し得ることがわかった。例えばシリコーン系賦形剤(Ｄow Ｃorning シクロメチコン[ＤＣ３４４]：シクロメチコン／ジメチコノール[ＤＣ１４０１]：シクロメチコン／ジメチコンポリオール [ＤＣ３２２５Ｃ]：水；１０：２０：１５：５５)中に５００mＭ硝酸ストロンチウムを組み合わせた製剤は、白濁ローションとなり、これは通例、被験者の皮膚に適用した際に目に見える残渣を残さない。本発明の他の態様においては、本発明の抗刺激剤カチオンは、咽喉炎、口角びらん、歯肉刺激または炎症など(例えば潰瘍または胸やけの場合は、香辛料または酸性食品により悪化し得る刺激を包含する)によるような、口腔、咽喉または他の上部胃腸系部分の痛みまたは刺激を処置するために、局所用経口投与形態に調製し得る。本発明に関する予備試験によると、外的局所適用に関して記載したものと同程度の濃度でストロンチウムを含有する経口製剤が、咽喉炎痛の軽減に有効であることが示唆された。更に、ストロンチウムカチオン(およびその適当な経口塩)は通例、前記濃度では無味であると考えられる。そのような経口投与に適当な形態は、液体(例えばマウスウォッシュ、含嗽剤またはスプレー溶液)、ロゼンジ、錠剤、丸薬およびカプセル剤を包含する。本明細書中に記載の他の局所用形態を同様に、上記のような経口製剤中に使用する成分(カチオン塩を包含する)は、無毒性であるものを選択すべきである。本発明に使用するのに適当な経口製剤の調製方法は、当分野でよく知られている。臨床的結果本発明の製剤の抗刺激剤作用は、多くの臨床試験において試験し、確認した。その結果を以下の実施例に記載する。実施例においては、本明細書中に記載の種々の態様および好ましい態様を更に説明するが、それは例示に過ぎず、請求の範囲に示す本発明の範囲を制限するものではないと理解すべきである。実施例１抗刺激活性の臨床試験臨床試験の目的は、ストロンチウムカチオンの局所製剤が、強い皮膚刺激剤、特に乳酸およびグリコール酸(ヒドロキシ酸)、カプリロイルサリチル酸(β−ヒドロキシ酸エステル)およびカプサイシン(皮膚刺激性であることが知られるトウガラシおよびパプリカからの単離物)によって起こる皮膚刺激を軽減または防止するか否か、およびどの程度軽減または防止するかを調べることであった。この試験は二重盲検で、ランダムに、賦形剤調節的に行った。本発明の種々の製剤を７４０人において試験した。その結果、本発明の製剤は高再現性をもって抗刺激剤活性であることがわかった。 a．乳酸刺激試験１．プロトコール試験の多くは、皮膚刺激剤として乳酸を用い、通例次のように行った。被験者はスクリーニングした女性で、該試験刺激剤による刺激に対する感受性が普通ないし普通以上であった。試験はそれぞれ、７〜１２人の複数被験者パネルに対して行った。被験者には、試験日にはメークアップまたはフェイシャルローションを付けて来ないよう指示した。被験者には、試験液適用前にＩvory固形石鹸による洗顔を指示した。乳酸皮膚刺激剤組成物は、被験者皮膚への適用前に適当な賦形剤中で調製した。多くの試験において、刺激剤組成物は１０％エタノール水溶液に溶解した７. ５％乳酸であった。 (a)皮膚刺激剤の皮膚に適用する１５分前(「前処置試験」)、または(b)皮膚刺激剤適用と同時(「時間０試験」)に、計量したストロンチウム塩(濃度２５０mＭ)を含有する試験抗刺激剤製剤を適用した。時間０試験においては、抗刺激剤製剤は、乳酸刺激剤と本発明のカチオン抗刺激剤成分との両方を含有し、前処理試験においては、抗刺激剤製剤は別に調製し(通例、市販のアルコール含有化粧品溶液である、Ｅlizabeth Ａrden“Ｖisible Ｄifference Ｒefining Ｔoner”中)、刺激剤組成物適用の１５分前に適用した。対照としては、被験者皮膚の対側面に等モル量の塩化ナトリウムを含有する対応製剤(前処理および／または皮膚刺激組成物)を適用した。通例、試験材料は被験者の顔に適用した。試験溶液(対照を包含する)はいずれも、顔(または他の試験部位)の左右いずれかに使用するよう、コード付けしたバイアルに予め入れた調製溶液を用いて、二重盲検でランダムに適用した。溶液は通例、コットン綿棒(６回擦る)またはスポンジアプリケーターを用いて、鼻の中心線から頬中央にわたって、および頬骨から顎の線に向かっての顔および頬部分に適用した。適用は、まず右側、次いで左側に行った。知覚評価スコアは、被験者皮膚の処置側面毎に、１５分毎、または「０」刺激が３回連続するまで記録した。知覚評価には、次の基準を用いた：スコア刺激０刺激なし１わずかな刺激 (刺痛、焼灼または痒みが辛うじて知覚される) ２軽度の刺激 (刺痛、焼灼または痒みが顕著) ３中程度の刺激 (刺痛、焼灼または痒みが顕著で不快；刺激が継続的) ４重度の刺激 (刺痛、焼灼または痒みが連続的で非常に不快；日常生活に支障を来し得る) 症状スコアは、カチオン処置および対照処置部分、各個人、およびパネル全体についてそれぞれ累積した。少なくとも１つの処置部分について累積スコアが少なくとも「７」の個人は、更なる分析から除外した(盲検的に)。これは、より感受性の高い被験者に関して抗刺激剤作用を評価するためである。実際上、市販生成物には上記基準のスコア「０」および「１」が非常に望ましいと考えられる。そのような生成物は、消費者が使用を停止しないからである。消費者が実際にスコア１で示される辛うじて知覚し得る刺激を感じるなら、そのフェイシャルトリートメントスキンケア生成物(特にエキスフォリアント)は宣伝通りに作用したということである。一方、刺激スコア「２」、「３」および「４」では、消費者はその生成物を二度と購入しないであろう。刺激を知覚した被験者および皮膚サンプルにおいて、刺激は通例、時間的に焼灼−刺痛−痒みのスペクトルを示した。例えば、被験者はまず刺痛を感じ、そのしばらく後に刺痛のない痒みを感じた。高レベルの刺激(例えばスコア「３」または「４」)を感じた被験者は、しばしば、知覚刺激作用に加えて紅斑(目に見える炎症)を起こした。２．結果上記のように７４０人に行った臨床試験によると、ストロンチウムカチオンは、刺激剤化合物と同時に投与した場合には特に、顕著な抗刺激剤作用を再現性をもって示した。本発明の種々のカチオン塩(２５０mＭ)に関する累積刺激の平均抑制を、次表に示す。カチオン濃度２５０mＭで複数被験者パネルから得た試験結果の例を次表に示す。図１〜４は、製剤の抗刺激剤塩として硝酸ストロンチウム(２５０mＭ)を用いて行ったパネル試験の、より詳細な実験データである(時間０試験)。図１は、パネルのカチオン処理および非処理(対照)皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図２は、同じパネルの累積刺激を示す。図３および４は、各被験者の累積刺激抑制および処理／非処理刺激応答を示す。応答はいくぶん個体差があるが、全体として製剤の有効性は明らかである。 b．カプサイシン刺激試験カプサイシン誘発刺激を抑制する本発明のカチオンの作用を評価するために、同様の臨床試験を行った。臨床プロトコールは乳酸の場合と同様であったが、刺激剤／抗刺激剤および対照製剤は、被験者の腕に適用した。本発明の試験化合物を、Ｅlizabeth Ａrden“Ｖisible Ｄiffernce Ｒefining Ｔoner”中で製剤化し、等モル量の塩化ナトリウムを上記Ｔoner と混合したものを対照とした。試験溶液(および対照)は、左右いずれかの腕に適用するよう、コードを付したバイアルに入れた。テンプレート(１.５インチ×４.０インチ)を前腕に置いて、適用部分を決めた。本発明の抗刺激剤カチオンを含有する前処理溶液は、決定域より、全方向に１インチ広く適用し、５分間乾燥させた。その後、０.５mlの０.１５％カプサイシンクリームまたはカプサイシン溶液含浸綿棒を医者の手で腕に適用し、医者が手袋をした手でクリームを擦り込んだ。続いて、各腕に、試験および対照製剤の適用および評価を行った。評価は、クリームの場合、適用の５分後から１分毎に１０分間にわたって行い、次いで５分毎に１５分間にわたって行い(全部で３０分間)、溶液の場合は、直後から１５分間にわたって毎分行った。評価は、乳酸の場合の上記刺激基準に従って行い、同時に紅斑の視覚評価を観察者が行った。図５〜８は、抗刺激剤カチオン成分として硝酸ストロンチウム(２５０mＭ)を適用して行ったパネル試験の結果である。図５は、パネルのカチオン処理および非処理(対照)皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図６は、同じパネルの累積刺激を示す。図７および８は、各被験者の累積刺激抑制および処理／非処理刺激応答を示す。応答はいくぶん個体差があるが、全体として製剤の有効性は明らかである。 c．グリコール酸刺激試験前記乳酸刺激剤試験と同様のプロトコールで、グリコール酸(１０％エタノール／水中、６０％)を被験者パネルに皮膚刺激剤として適用した。硝酸ストロンチウムを抗刺激剤として同時に投与したところ(時間０試験)、２５０〜５００m Ｍの範囲の濃度で、被験者パネルの累積刺激を６４〜８４％抑制することがわかった。経時および各被験者のデータ(カチオン濃度２５０mＭ)を図９〜１２に示す。 d．ベンゾイルパーオキシド刺激試験前記の刺痛／焼灼／痒みの乳酸刺激プロトコールにおいて、スペクトル「２」またはそれ以上の応答を示した男女被験者を募った。被験者は、ベンゾイルパーオキシドに対する感受性(刺痛、焼灼、痒み)を自己報告した人に限定した。被験者には、試験日にメークアップまたはフェイシャルローションを付けないよう指示した。試験前２４時間以内に顔にサンスクリーンを付けた人、または試験前１２時間以内に経口鎮痛剤を服用した人は、試験から除外した。被験者には、試験および対照溶液の適用前にＩvory固形石鹸による洗顔を指示した。いずれの材料も、二重盲検でランダムに適用し、評価した。顔の半面に１０％ベンゾイルパーオキシド洗浄生成物(“Ｏxy１０”)を適用して、顔に刺激を誘発した。顔の反対面には、試験抗刺激剤として２５０mＭ硝酸ストロンチウムを含有する同じ刺激剤組成物を適用した。ベンゾイルパーオキシド生成物中の不活性成分は、クエン酸、コカミドプロピルベタイン、ジアゾリジニル尿素、メチルパラベン、プロピルパラベン、クエン酸ナトリウム、ナトリウムココイルイセチオネート、ナトリウムラウリルサルコシネート、水およびキサンタンガムを含有していた。組成物を頬部分に、(コードを付した計量器から)手袋をした手で適用した。まず右側に適用し、直後に左側に適用した。ベースラインノイズレベルを越える刺激応答を大きくするために、市販ベンゾイルパーオキシド生成物はわずか１〜２分間の適用が指示されるが、試験の１０分間にわたって溶液を顔面に接触させておいた。少数の被験者の比較的低い刺激レベルを充分に信頼性をもって行い、刺激の真の差を測定するために、差異評価基準を設けた。この方法で、顔の両面の刺激応答差を被験者に評価させた。スコア相対主観的刺激０顔のいずれの面にも刺激がないか、または顔の左右の面に刺激差がない。１顔の左右の面にわずかに刺激差がある；差は辛うじて知覚し得る程度で、注意しなければはっきりわからない。２顔の左右の面に明らかに刺激差がある; 差は明らかで、すぐにわかる。この同時の差異評価法により、本プロトコールによる低刺激レベルを厳密に比較できることがわかった。これは、乳酸およびグリコール酸プロトコールにおける「絶対的」０〜４基準で刺激を順次評価するよりも、顔の各面に同時に起こして刺激の差を評価する方が、被験者にとってはるかに容易だからである。一方、高レベルの刺激がある場合は、順次「絶対的」に評価する方が、不明確さ、および顔の両面の混同を避けられるので好ましい。図１３〜１６は、抗刺激剤カチオン成分として硝酸ストロンチウム(２５０mＭ )を用いて行った本プロトコールの結果である。図１３は、パネルのカチオン処理および非処理(対照)皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図１４は、同じパネルの累積刺激を示す。図１５および１６は、各被験者の累積刺激抑制および処理／非処理刺激応答を示す。 e．シェービング後の海水による刺激海水は、感受性の皮膚、特にシェービングまたは他の手段により擦った後の皮膚に、刺激を起こすことが知られている。本試験は、本発明のカチオン製剤が、シェービング後の皮膚の海水による刺激を抑制する活性を調べるために行った。女性被験者に、試験前２４時間以内に脚にサンスクリーンを適用しないこと、および試験前１２時間以内に経口鎮痛剤を服用しないことを指示した。試験、対照および海水刺激剤の溶液を適用する前に、Ｉvory石鹸および使い捨て刃物で、足首からひざ下にわたるふくらはぎ側面をシェービングするよう指示した。いずれの材料も、二重盲検でランダムに適用し、評価した。シェービング後、コードを付したバイアルから前処理溶液(試験または対照)１ mlを、化粧用スポンジで左右のふくらはぎに適用した。試験溶液は硝酸ストロンチウム(５００mＭ)を含有するナノピュア水(pＨ４.５)から成り、対照賦形剤はナノピュア水(pＨ５.５)であった。溶液を２〜３分間乾燥させた。海水(Ｌa Ｊ olla、Ｃalifornia)を含ませた化粧用スポンジで、海水を左右のふくらはぎの前処理部分に適用した。被験者に、左右ふくらはぎの刺激(刺痛、焼灼または痒み) レベルを評価させた。刺激スコアは１０分間にわたり１分毎に記録した。この試験においては、前記乳酸刺激プロトコールの０〜４評価基準を用いた。各被験者およびパネル全体として刺激スコアを累積した。図１７は、パネルのカチオン処理および非処理(対照)皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図１８は、同じパネルの累積刺激を示す。図１９および２０は、各被験者の累積刺激抑制および処理／非処理刺激応答を示す。応答はいくぶん個体差があるが、全体として製剤の有効性は明らかである。 f．シェービング後の乳酸による刺激前記シェービング後の海水による刺激と同様のプロトコールで、５％乳酸を含有する市販ローションを、女性被験者のシェービング後の左右ふくらはぎに適用した。対照溶液はＶaseline Ｓmooth Ｌegs and Ｆeet Ｌotionで、これは、水、乳酸(５％)、グリセリン、イソプロピルパルミテート、ＰＥＧ−４０ステアレート、セチルアルコール、水酸化カリウム、steareth−２、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、レシチン、大豆ステロール、トコフェロールアセテート、テチニルパルミテート、ジメチコン、メントール、カンファー、ステアリン酸、lauret h−７、キサンタンガム、ポリアクリルアミド、Ｃ_13-14イソパラフィン、コーン油、香料、ＤＭＤＭヒダントイン、ヨードプロピニルブチルカルマメート、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＰＧ、およびＥxt．violet２を含有していた。カチオン試験製剤は、同じＶaseline乳酸ローションで、硝酸ストロンチウム(５００mＭ)を含有するものであった。試験および対照溶液０.５gを、手袋をはめた手で左右ふくらはぎに適用した。被験者に、右ふくらはぎの刺激(刺痛、焼灼および痒み)レベルを評価させた。刺激スコアは、１０分間にわたって１分毎に記録した。各被験者およびパネル全体の刺激スコアを、累積した。図２１は、パネルのカチオン処理および非処理(対照)皮膚部分の刺激応答の経時変化を示す。図２２は、同じパネルの累積刺激を示す。図２３および２４は、各被験者の累積刺激抑制および処理／非処理刺激応答を示す。実施例２用量応答試験本発明の製剤の用量応答を調べるために、種々の濃度のストロンチウムカチオンを用いて抗刺激剤活性を試験した。前記乳酸刺激プロトコールを用い、抗刺激剤カチオン成分として硝酸ストロンチウム(３１〜５００mＭ)を使用した。累積刺激抑制データを下記表と図２５のグラフに示す。濃度(mＭ) ％抑制３１２７６２３２１２５４２２５０７２５００８２実施例３他の製剤例本発明のカチオン塩を、多くの市販局所用賦形剤および市販局所用化粧品生成物中で、種々の濃度で製剤化した。得られた混合物は通例、生成物の性質、色、コンシステンシーまたは他の物理的性質を変化することなく、局所刺激抑制製剤として使用することができた。 a．シリコーン系賦形剤５００mＭ硝酸ストロンチウム局所用ローションを、次のようにして調製した。硝酸ストロンチウム１０.５８gを脱イオン水５５mlに溶解した。この溶液を、シクロメチコン(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３４４”)１０ml、シクロメチコン／ジメチコノール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ１４０１”)２０mlおよびシクロメチコン／ジメチコンコポリオール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３２２５Ｃ”)１５mlと合し、２〜３分間混合した。イミダゾリニル尿素(０.５％)を、防腐剤として加えた。白濁ローション(１００ml)が得られ、これを皮膚の白い(オリーブ)人に適用したところ、目に見える残渣は残らなかった。５００mＭ硝酸ストロンチウム局所用ゲルを、次のようにして調製した。硝酸ストロンチウム５.２９gを脱イオン水１７mlに溶解した。この溶液を、シクロメチコン(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３４４”)１０ml、シクロメチコン／ジメチコノール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ１４０１”)７.５ml、シクロメチコン／ジメチコンコポリオール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３２２５Ｃ”)７.５ml、およびＰＥＧ−８ (８ml)と合し、２〜３分間混合した。イミダゾリニル尿素(０.５％)を、防腐剤として加えた。粘性の透明なゲル(５０ml)が得られた。１５００mＭ硝酸ストロンチウム局所用ゲルを、次のようにして調製した。硝酸ストロンチウム３１.７５gを脱イオン水５０mlに溶解した。この溶液を、シクロメチコン(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３４４”)１０ml、シクロメチコン／ジメチコノール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ１４０１”)２０mlおよびシクロメチコン／ジメチコンコポリオール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３２２５Ｃ”)２０mlと合し、２〜３分間混合した。イミダゾリニル尿素(０.５％)およびベンジルアルコール(１％)を、防腐剤として加えた。粘性の透明なゲル(１００ml)が得られ、これを皮膚の白い人に適用したところ、目に見える白色残渣が残った。１５００mＭ硝酸ストロンチウム局所用ゲルを、次のようにして調製した。硝酸ストロンチウム３１.７５gを脱イオン水６０mlに溶解した。この溶液を、シクロメチコン(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３４４”)５ml、シクロメチコン／ジメチコノール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ１４０１”)１０ml、シクロメチコン／ジメチコンコポリオール(Ｄow Ｃorning、“ＤＣ３２２５Ｃ”)１５mlおよびグリセリン１０mlと合し、２〜３分間混合した。イミダゾリニル尿素(０.５％)を、防腐剤として加えた。粘性の透明なゲル(１００ml)が得られた。 b．市販化粧品賦形剤硝酸ストロンチウム、塩化ストロンチウムおよび酢酸ストロンチウムを種々の量で、Ｅlizabeth Ａrden Ｖisible Ｄifference Ｒefining Ｔoner(アルコール含有溶液)と組み合わせて、局所用溶液を調製した。前記プロトコールに記載のように、その濃度は皮膚刺激抑制に有効であることが示された。また、抗刺激剤量の硝酸ストロンチウムを、Ｅstee Ｌauder Ｃlean Ｆinish Ｐurifying Ｔoner Ｎormal／Ｄry、Ｏil of Ｏlay Ｒrfreshing Ｔoner Ｃleanser and Ｔoner、Ｍary Ｋay Ｒefining Ｒefreshener Ｆormula ２、Ｃl earasil Ｃlearstick Ｍax Ｓtrength、およびＯxy−１０Ｂenzoyl Ｐerox ide Ｗashと組み合わせて溶液を調製した。抗刺激剤量の硝酸ストロンチウムをＣheseborough−Ｐonds Ｌotions(ＣＣＢ −３−８３−Ｌ１５)、Ｖaseline Ｉntensive Ｃare Ｌotion Ｓmooth Ｌegs an d Ｆeet、およびＬubriderm Ｍoisture Ｒecovery Ｌotionと組み合わせて局所用ローションを調製した。抗刺激剤量の硝酸ストロンチウムをＭary Ｋay Ｒe vival Ｓerum(乳酸１５％含有)およびＬ'Ｏreal Ｖichy Ｎovactia Ｃream(カプリロイルサリチル酸２％含有)を組み合わせてシーラムおよびクリームを調製した。上記実施例は、請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限するものではない。とりわけ、前記開示に照らして当業者は種々の変更をなし得、それも本発明の範囲に包含することを意図する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 7/42 Ａ６１Ｋ 7/42 47/02 47/02 Ｎ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．動物に局所適用する組成物であって、局所用賦形剤；動物に皮膚刺激を誘発し得る量で含有される刺激剤成分；および抗刺激剤量の水溶性二価ストロンチウムカチオンを含有する組成物。２．ストロンチウムカチオンを約１０〜３０００ｍＭの濃度で含有する請求項１記載の組成物。３．ストロンチウムカチオンを約５０〜２０００ｍＭの濃度で含有する請求項１記載の組成物。４．ストロンチウムカチオンを約１００〜１０００ｍＭの濃度で含有する請求項１記載の組成物。５．ストロンチウムカチオンを約２５０〜５００ｍＭの濃度で含有する請求項１記載の組成物。６．感受性ヒトにおける前記刺激剤成分による平均累積皮膚刺激を少なくとも２０％抑制し得る量のストロンチウムカチオンを含有する請求項１記載の組成物。７．前記皮膚刺激抑制は、前記組成物の局所適用後の、感受性ヒトにおける刺痛、焼灼感および痒みの１種またはそれ以上の平均低下であり、これは賦形剤中に前記刺激剤成分を含有し、前記ストロンチウムカチオンを含有しない対照製剤の局所適用後の、感受性ヒトにおける刺激レベルと比較した低下である請求項６記載の組成物。８．感受性ヒトの少なくとも１０％において、前記刺激剤成分による累積皮膚刺激を少なくとも約４０％抑制し得る量のストロンチウムカチオンを含有する請求項１記載の組成物。９．前記皮膚刺激抑制は、前記組成物の局所適用後の、感受性ヒト少なくとも１０％における刺痛、焼灼感および痒みの１種またはそれ以上の平均低下であり、これは賦形剤中に前記刺激剤成分を含有し、前記ストロンチウムカチオンを含有しない対照製剤の局所適用後の、感受性ヒト少なくとも１０％における刺激レベルと比較した低下である請求項８記載の組成物。１０．組成物は化粧品生成物である請求項１記載の組成物。１１．組成物は、スキンエキスフォリアント、スキンピールまたは皮膚細胞再生剤を含有する請求項１０記載の組成物。１２．刺激剤成分は、カルボン酸、ケト酸、α−ヒドロキシ酸、レチノイド、パーオキシドおよび有機アルコールから成る群から選択する請求項１０記載の組成物。１３．刺激剤成分は、乳酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。１４．刺激剤成分は、グリコール酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。１５．刺激剤成分は、サリチル酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。１６．刺激剤成分は、乳酸およびサリチル酸またはそれらの塩の組み合わせから成る請求項１２記載の組成物。１７．刺激剤成分は、カプリロイルサリチル酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。１８．刺激剤成分は、クエン酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。１９．刺激剤成分は、トレチノイン、レチノール、レチナールおよびそれらの誘導体から成る群から選択するレチノイドである請求項１２記載の組成物。２０．刺激剤成分は、ベンゾイルパーオキシドから成る請求項１２記載の組成物。２１．刺激剤成分は、酢酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。２２．刺激剤成分は、１−ピロリドン−５−カルボン酸、カプリロイルサリチル酸、α−ヒドロキシデカン酸、α−ヒドロキシオクタン酸、グルコノラクトン、メトキシプロピルグルコンアミド、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、ベンジル酸、グルコン酸、ピルビン酸およびフェノールから成る群から選択する１種またはそれ以上の成分から成る請求項１２記載の組成物。２３．刺激剤成分は、トリクロロ酢酸またはその塩から成る請求項１２記載の組成物。２４．組成物のｐＨが１〜６である請求項１２記載の組成物。２５．組成物のｐＨが３〜５である請求項１２記載の組成物。２６．刺激剤成分の濃度が約０.１〜５０％である請求項１２記載の組成物。２７．刺激剤成分の濃度が約０.５〜２０％である請求項１２記載の組成物。２８．組成物が、制汗剤またはデオドラント生成物である請求項１記載の組成物。２９．組成物が、サンスクリーン、日焼け、または日焼け処置生成物である請求項１記載の組成物。３０．組成物が防虫生成物である請求項１記載の組成物。３１．組成物が、脱毛、ブレーサー、クリーム、フォーム、ゲルおよびアフターシェーブ生成物から成る群から選択するシェービングまたは除毛生成物である請求項１０記載の組成物。３２．組成物が、ヘアケアまたはヘアトリートメント生成物である請求項１０記載の組成物。３３．組成物は、シャンプー、コンディショナー、染毛剤、ダイ、ブリーチ、パーマネントウェーブおよびヘアストレイトナー生成物から成る群から選択する請求項３２記載の組成物。３４．組成物は、クレンザー、アストリンゼント、トニック、リンス、シーラムおよびマスクから成る群から選択する請求項１０記載の組成物。３５．組成物が、顔用化粧品生成物である請求項１０記載の組成物。３６．組成物は、クリーム、ローションおよびモイスチャライザーから成る群から選択する請求項１０記載の組成物。３７．組成物は、石鹸および洗剤から成る群から選択する請求項１記載の組成物。３８．組成物が、局所薬剤生成物である請求項１記載の組成物。３９．刺激剤成分がカプサイシンである請求項３８記載の組成物。４０．組成物は、抗生物質、鎮痛剤、避妊剤、抗アクネおよび抗フケ生成物から成る群から選択する請求項３８記載の組成物。４１．刺激剤成分がベンジルパーオキシドである請求項４０記載の組成物。４２．組成物は、直腸または膣坐剤、フォーム、クリーム、ゲル、軟膏、かん腸または灌注浴として調製する請求項１記載の組成物。４３．組成物は、口腔、咽喉または唇への投与用に調製する請求項１記載の組成物。４４．組成物は、ロゼンジ、マウスウォッシュまたは含漱剤として調製する請求項４３記載の組成物。４５．組成物は、液体、ゲル、クリーム、エマルジョン、懸濁液またはスティックとして調製する請求項１記載の組成物。４６．組成物は、物理的アプリケーターを伴って調製する請求項１記載の組成物。４７．物理的アプリケーターは、布、ティシュ、綿棒、包帯およびウェットワイプから成る群から選択する請求項４６記載の組成物。４８．組成物は、眼への投与用に調製する請求項１記載の組成物。４９．組成物は、呼吸器系への投与用に調製する請求項１記載の組成物。５０．組成物は、胃腸系への投与用に調製する請求項１記載の組成物。５１．組成物は、生殖器系への投与用に調製する請求項１記載の組成物。５２．ストロンチウムカチオンの対アニオンとして、局所的に許容し得るアニオン種１種またはそれ以上を更に含有する請求項１記載の組成物。５３．ストロンチウムカチオンの対アニオンとして、ナイトレート、スルフェート、ハロゲン、カーボネート、バイカーボネート、ヒドロキシド、オキシド、パーオキシド、ナイトライト、スルフィド、バイスルフェート、パースルフェート、グリセロホスフェート、ヒポホスフェート、ボレートおよびチタネートの無機アニオン、並びにカルボン酸、アルコキシレート、アミノ酸、ペプチド、飽和および不飽和有機酸、および飽和および不飽和脂肪酸の有機アニオンから成る群から選択するアニオン種１種またはそれ以上を更に含有する請求項５２記載の組成物。５４．１種またはそれ以上の対アニオンは、シトレート、オキサレート、アセテート、グルコネート、ラクテート、タートレート、マレエート、ベンゾエート、プロピオネート、サリチレート、アスコルベート、ホルメート、スクシネート、ホリネート、アスパルテート、フタレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウリルスルフェート、ラノレート、ミリステート、ベヘネート、カゼイネート、シクラメート、パントテネート、ポリアミノポリカルボキシレート、サッカリン、チオグリコレート、ラウレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、リシノレートおよびソルベートの有機アニオンから成る群から選択する有機アニオン種である請求項５２記載の組成物。５５．アニオン種はナイトレートから成る請求項５２記載の組成物。５６．アニオン種はスルフェートから成る請求項５２記載の組成物。５７．アニオン種は、クロリドおよびフロリドアニオンから選択するハロゲンから成る請求項５２記載の組成物。５８．第２の抗刺激剤少なくとも１種を更に含有する請求項１記載の組成物。５９．ストロンチウムカチオンおよび前記第２の剤の総量は、感受性ヒトにおける前記刺激剤成分による平均累積皮膚刺激を少なくとも２０％抑制し得る量である請求項５８記載の組成物。６０．ストロンチウムカチオンおよび前記第２の剤の総量は、感受性ヒトの少なくとも１０％において、前記刺激剤成分による累積皮膚刺激を少なくとも約４０％抑制し得る量のストロンチウムカチオンを含有する請求項５８記載の組成物。６１．第２の剤は、カリウムチャンネル仲介、調節もしくは遮断剤、カルシウムチャンネル遮断もしくは調節剤、ナトリウムチャンネル遮断剤、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、アロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェインおよび他のキサンチン、並びにグリシルリチン酸およびその誘導体から成る群から選択する請求項５８記載の組成物。６２．動物の皮膚刺激を抑制する組成物であって、抗刺激剤量の水溶性二価ストロンチウムカチオン、および局所用賦形剤を含有する組成物。６３．ストロンチウムカチオンを約１０〜３０００ｍＭの濃度で含有する請求項６２記載の組成物。６４．ストロンチウムカチオンを約５０〜２０００ｍＭの濃度で含有する請求項６２記載の組成物。６５．ストロンチウムカチオンを約１００〜１０００ｍＭの濃度で含有する請求項６２記載の組成物。６６．ストロンチウムカチオンを約２５０〜５００ｍＭの濃度で含有する請求項６２記載の組成物。６７．皮膚刺激の抑制は、既存のヒト皮膚疾患または皮膚刺激条件による皮膚刺激の低下である請求項６２記載の組成物。６８．皮膚刺激は、アトピー性皮膚炎、非アトピー性皮膚炎、喘息、鼻炎、結膜炎、湿疹、乾癬または感染性疾患によるものである請求項６７記載の組成物。６９．皮膚刺激は眼の刺激である請求項６２記載の組成物。７０．皮膚刺激は呼吸器系の刺激である請求項６２記載の組成物。７１．皮膚刺激は胃腸系の刺激である請求項６２記載の組成物。７２．皮膚刺激は生殖器系の刺激である請求項６２記載の組成物。７３．皮膚刺激は粘膜の刺激である請求項６２記載の組成物。７４．皮膚刺激は皮膚表皮の刺激である請求項６２記載の組成物。７５．皮膚刺激は皮膚上皮の刺激である請求項６２記載の組成物。７６．皮膚刺激は、日光、低湿度、風、低温、または高温高湿条件の１種またはそれ以上への環境的暴露によるものである請求項６７記載の組成物。７７．皮膚刺激は、刺激性化合物への暴露によるものである請求項６７記載の組成物。７８．刺激性化合物暴露は、局所用生成物の適用によるものである請求項７７記載の組成物。７９．前記生成物は、制汗剤、デオドラント、サンスクリーン、日焼け、日焼け処置、防虫、エキスフォリアント、スキンピール、皮膚細胞再生、香料、シェービングもしくは除毛、ヘアケアもしくはヘアトリートメント、クレンザー、アストリンゼント、トニック、リンス、シーラム、マスク、顔用化粧品、クリーム、ローション、モイスチャライザー、石鹸、洗剤、および局所用薬剤生成物から成る群から選択する請求項７８記載の組成物。８０．組成物は、局所用生成物投与の前、それと同時、またはその後に投与するとの指示と共に包装する請求項７８記載の組成物。８１．刺激性化合物暴露は、虫さされまたは植物によるものである請求項７７記載の組成物。８２．皮膚刺激は、シェービング、皮膚洗浄または入浴、汗および物理的皮膚傷害の１種またはそれ以上によるものである請求項６７記載の組成物。８３．皮膚刺激は、乾燥皮膚によるものである請求項６２記載の組成物。８４．皮膚刺激を平均少なくとも２０％抑制し得る量のストロンチウムカチオンを含有する請求項６２記載の組成物。８５．動物の少なくとも１０％において、皮膚刺激を少なくとも約４０％抑制し得る量のストロンチウムカチオンを含有する請求項６２記載の組成物。８６．組成物は、直腸または膣坐剤、フォーム、クリーム、ゲル、軟膏、かん腸または灌注浴として調製する請求項６２記載の組成物。８７．組成物は、口腔、咽喉または唇への投与用に調製する請求項６２記載の組成物。８８．組成物は、ロゼンジ、マウスウォッシュまたは含漱剤として調製する請求項８７記載の組成物。８９．組成物は、眼への投与用に調製する請求項６２記載の組成物。９０．組成物は、呼吸器系への投与用に調製する請求項６２記載の組成物。９１．組成物は、胃腸系への投与用に調製する請求項６２記載の組成物。９２．組成物は、生殖器系への投与用に調製する請求項６２記載の組成物。９３．組成物は、液体、ゲル、クリーム、エマルジョン、懸濁液またはスティックとして調製する請求項４５記載の組成物。９４．組成物は、物理的アプリケーターを伴って調製する請求項６２記載の組成物。９５．ストロンチウムカチオンの対アニオンとして、局所的に許容し得るアニオン種１種またはそれ以上を更に含有する請求項６２記載の組成物。９６．ストロンチウムカチオンの対アニオンとして、ナイトレート、スルフェート、ハロゲン、カーボネート、バイカーボネート、ヒドロキシド、オキシド、パーオキシド、ナイトライト、スルフィド、バイスルフェート、パースルフェート、グリセロホスフェート、ヒポホスフェート、ボレートおよびチタネートの無機アニオン、並びにカルボン酸、アルコキシレート、アミノ酸、ペプチド、飽和および不飽和有機酸、および飽和および不飽和脂肪酸の有機アニオンから成る群から選択するアニオン種１種またはそれ以上を更に含有する請求項９５記載の組成物。９７．１種またはそれ以上の対アニオンは、シトレート、オキサレート、アセテート、グルコネート、ラクテート、タートレート、マレエート、ベンゾエート、プロピオネート、サリチレート、アスコルベート、ホルメート、スクシネート、ホリネート、アスパルテート、フタレート、オレエート、パルミテート、ステアレート、ラウリルスルフェート、ラノレート、ミリステート、ベヘネート、カゼイネート、シクラメート、パントテネート、ポリアミノポリカルボキシレート、サッカリン、チオグリコレート、ラウレート、メチルパラベン、プロピルパラベン、リシノレートおよびソルベートの有機アニオンから成る群から選択する有機アニオン種である請求項９５記載の組成物。９８．第２の抗刺激剤少なくとも１種を更に含有する請求項６２記載の組成物。９９．第２の剤は、カリウムチャンネル仲介、調節もしくは遮断剤、カルシウムチャンネル遮断もしくは調節剤、ナトリウムチャンネル遮断剤、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、アロエベラ、カモミール、α−ビスアボロール、コラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、茶木油、甘草抽出物、アラントイン、尿素、カフェインおよび他のキサンチン、並びにグリシルリチン酸およびその誘導体から成る群から選択する請求項９８記載の組成物。１００．適用した局所製剤に含まれる刺激剤成分に関係する皮膚刺激を抑制する方法であって、請求項１記載の組成物を動物に局所投与することを含んで成る方法。１０１．動物の皮膚刺激を抑制する方法であって、請求項６２記載の組成物を動物に局所投与することを含んで成る方法。１０２．刺激剤成分を含有する局所製剤の適用前約３時間以内に、組成物を投与する請求項１０１記載の方法。１０３．刺激剤成分を含有する局所製剤の適用と実質的に同時に、組成物を投与する請求項１０１記載の方法。１０４．既存の動物皮膚疾患または皮膚刺激条件による皮膚刺激を抑制するために組成物を投与する請求項１０１記載の方法。１０５．皮膚刺激は眼の刺激である請求項１０１記載の方法。１０６．皮膚刺激は呼吸器系の刺激である請求項１０１記載の方法。１０７．皮膚刺激は胃腸系の刺激である請求項１０１記載の方法。１０８．皮膚刺激は生殖器系の刺激である請求項１０１記載の方法。１０９．皮膚刺激は粘膜の刺激である請求項１０１記載の方法。１１０．皮膚刺激は皮膚表皮の刺激である請求項１０１記載の方法。１１１．皮膚刺激は皮膚上皮の刺激である請求項１０１記載の方法。１１２．皮膚刺激は、日光、低湿度、風、低温、または高温高湿条件の１種またはそれ以上への環境的暴露によるものである請求項１０４記載の方法。１１３．皮膚刺激は、刺激性化合物への暴露によるものである請求項１０４記載の方法。１１４．皮膚刺激は、シェービング、皮膚洗浄または入浴、汗および物理的皮膚傷害の１種またはそれ以上によるものである請求項１０４記載の方法。