PL182328B1 - Sposób wytwarzania pochodnych (2R)-2-(2,4-dichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(oksymetylo) -tetrahydrofuranu jako zwiazków posrednich dla syntezy srodków przeciwgrzybiczych PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych (2R)-2-(2,4-dichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(oksymetylo) -tetrahydrofuranu jako zwiazków posrednich dla syntezy srodków przeciwgrzybiczych PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL182328B1 PL182328B1 PL94311267A PL31126794A PL182328B1 PL 182328 B1 PL182328 B1 PL 182328B1 PL 94311267 A PL94311267 A PL 94311267A PL 31126794 A PL31126794 A PL 31126794A PL 182328 B1 PL182328 B1 PL 182328B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- chiral
- defined above
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 69
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 57
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical class C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 48
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 claims description 33
- -1 alkali metal triazole Chemical class 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 28
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 27
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 25
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 22
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000011942 biocatalyst Substances 0.000 claims description 21
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 claims description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010048733 Lipozyme Proteins 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N lipoamide Chemical compound NC(=O)CCCCC1CCSS1 FCCDDURTIIUXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical group CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N Isopropenyl acetate Chemical compound CC(=C)OC(C)=O HETCEOQFVDFGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- KDCQXNHIUCCTHE-UHFFFAOYSA-N oxolane;1h-pyrrole Chemical compound C1CCOC1.C=1C=CNC=1 KDCQXNHIUCCTHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 19
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 16
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 15
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 15
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 9
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 9
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 8
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 108010084311 Novozyme 435 Proteins 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N sodium;2h-triazole Chemical compound [Na].C=1C=NNN=1 UYXAHRLPUPVSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOLIKRXEOQATPC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)prop-2-enyl]propane-1,3-diol Chemical compound OCC(CO)CC(=C)C1=CC=C(F)C=C1F WOLIKRXEOQATPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000047214 Cyclocybe cylindracea Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N butanoyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(=O)CCC YHASWHZGWUONAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- RNTVQEDQGOSXBY-OAHLLOKOSA-N (4S)-3-[4-(2,4-difluorophenyl)pent-4-enoyl]-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C(C)(C)[C@@H]1N(C(=O)CCC(=C)C2=C(C=C(F)C=C2)F)C(=O)OC1 RNTVQEDQGOSXBY-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trioxane Chemical compound C1OCOCO1 BGJSXRVXTHVRSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical class C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIILYDACVGRMO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylbutanoate Chemical compound CCC(C)C(=O)OCC(F)(F)F DVIILYDACVGRMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC(F)(F)F TUSNFDARIILYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC(F)(F)F ZOWSJJBOQDKOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(F)(F)F DEXWRCYOMLUJRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEKBJBNRZGVHBJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-difluorophenyl)pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=C)C1=CC=C(F)C=C1F AEKBJBNRZGVHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 7-[(6,8-dichloro-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)amino]-n-[2-(1h-indol-3-yl)ethyl]heptanamide Chemical compound C1CCCC2=NC3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3C(NCCCCCCC(=O)NCCC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=C21 ULGJWNIHLSLQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- 241000588810 Alcaligenes sp. Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228251 Aspergillus phoenicis Species 0.000 description 1
- 101001117471 Aspergillus phoenicis Aspergillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000194108 Bacillus licheniformis Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 240000008990 Cyperus javanicus Species 0.000 description 1
- 102100031007 Cytosolic non-specific dipeptidase Human genes 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031375 Endothelial lipase Human genes 0.000 description 1
- 101000919690 Homo sapiens Cytosolic non-specific dipeptidase Proteins 0.000 description 1
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 101710098554 Lipase B Proteins 0.000 description 1
- 241001661345 Moesziomyces antarcticus Species 0.000 description 1
- 241000729876 Niveus Species 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001507683 Penicillium aurantiogriseum Species 0.000 description 1
- 101000606724 Penicillium janthinellum Penicillopepsin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 241000134731 Phycomyces nitens Species 0.000 description 1
- 101800001494 Protease 2A Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 1
- 241000303962 Rhizopus delemar Species 0.000 description 1
- 241000521327 Streptomyces caespitosus Species 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-2-(1-chloro-2-phenylethoxy)ethyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(Cl)OC(Cl)CC1=CC=CC=C1 GLYOPNLBKCBTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N bis(2h-triazol-4-yl)methanone Chemical compound C=1NN=NC=1C(=O)C1=CNN=N1 OJKZEZMAPKWHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N ethenyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC=C MEGHWIAOTJPCHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- JMNMIRUAIWZQSJ-UHFFFAOYSA-N oxolane;2h-triazole Chemical class C1CCOC1.C1=CNN=N1 JMNMIRUAIWZQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNGARVZXPNQWEY-UHFFFAOYSA-N phenylmethanediol Chemical compound OC(O)C1=CC=CC=C1 SNGARVZXPNQWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MQXUINLVWYNNJE-UHFFFAOYSA-N potassium;2h-triazole Chemical compound [K].C=1C=NNN=1 MQXUINLVWYNNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- TXYRKTDGDMHVHR-NEKRQKPVSA-N siamycin i Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3CC(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2)C(C)C)=O)CSSC[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC3=O)C(=O)NCC(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(C)C)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 TXYRKTDGDMHVHR-NEKRQKPVSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- KOZCZZVUFDCZGG-UHFFFAOYSA-N vinyl benzoate Chemical compound C=COC(=O)C1=CC=CC=C1 KOZCZZVUFDCZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/18—Oxygen atoms
- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
1. Sposób wytw arzania pochodnych (2R )-2-(2,4-d ichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofen ylo)-2-( triazoilom etylo)-4-( oksym etylo)tetrahydrofuranu o w zorze 1, w którym a ozn acza N , X 1 i X 2 oznaczaja n iezaleznie F lub C l, a E oznacza grupe o w zorze -SO2R6, w którym R6 oznacza grupe C1-C6-alkilow a, grupe arylow a, podstaw iona grupe arylow a lub -C F3, zn a m ien n y tym , ze obe- jm uje nastepujace etapy a) cykhzuje sie chiralny alkohol o w zorze 2, w którym X 1 i X 2 maja wyzej podane znaczen ie, a R oznacza grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylow a wybrana z grupy obejmujacej -CH 2-C6-H5 , grupe tetrahydropiran-2-ylowa lub grupe o w zorze -C (O )R 1 w którym R1 oznacza grupe C 1 -C 6- alkilowa, gru- pe arylow a lub g rupe o wzorze -(C H 2)nCO 2H, w którym n oznacza 1 ,2 ,3 lub 4, za pom oca p otrak tow an ia ch lo ro w c em w yb ran ym sp o sr ó d grupy skladajacej s ie z chloru, bromu i jodu, korzystnie sposród bromu i jodu w obe- cnosci zasady wybranej sposród pirydyny lub NaH CO 3, w odpowiednim roz- puszczalniku wybranym sposród CH 3CN, THF, EtOAc lub CH 2C l2 w temperaturze od -20°C do 30°C, z utworzeniem chiralnego halogenku o wzorze 3, w którym X 1 i X 2 i R m aja wyzej podane znaczenie, a X 3 oznacza Cl, Br lub J, oraz b) traktuje sie halogenek o w zorze 3 z etapu (a) p och od n a triazolu z m eta- lem alkalicznym korzystnie Na-triazolem w odpow iednim rozpuszczalniku korzystnie N ,N -dim etyloform am idzie (D M F), w obecnosci N ,N -d im ety- lopropylenom ocznika (D M PU ) i w temperaturze od 70°C do 100°C, z utwo- rzeniem chiralnego zw iazku o wzorze 3, w którym X 3 oznacza grupe triazo lilow a, i usuw a sie grupe zabezpieczajaca R, (i) gdy R oznacza -C (O )R 1 poprzez traktowanie zasada, korzystnie K2C O 3, N a2C O 3 lub NH4OH w odpow iednim rozpuszczalniku zw laszcza M eO H /w oda i w temperaturze od 0 °C do 25°C , albo (ii) gdy R oznacza tetrahydrofuran-2-yl, poprzez traktowanie HCl korzy- stnie roztworem wodnym HCl o stezeniu 10%, w temperaturze od 15°C do 3 5 °C, korzy stnie w 2 5 °C, przez czas 1-6 godzin. Korzystnie 3 godziny, albo (iii) gdy R oznacza -CH 2C6H5, poprzez uwodornienie w atm osferze w o - dor u w obecnosci odpow iedn iego rozpuszczalnika korzystnie EtOH w ob e- cnosci od p ow iedn iego katalizatora zw laszcza palladu na w eglu. WZÓR 1 PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania chiralnych związków pośrednich użytecznych przy wytwarzaniu trójpodstawionych tetrahydrofiirano-triazolowych środków przeciwgrzybiczych.
W publikacji WIPO nr WO 89/04829 oraz w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 5039676 ujawniono aktywne przeciwgrzybiczo związki (±)cis i (±)trans o wzorze 21, w którym a oznacza N lub CH; X oznacza F lub Cl; Z oznacza niższągrupę alkilową, grupę C2-C8-alkanoilową lub grupę fenylową podstawioną grupą 2-niskoalkilo-3-okso-l,2,4-triazol-4-ilową na przykład (±)-cis i (±)=trans-l-[4-[[2-(2,4-difluorofenyIo)-2-[(lH-l,2,4-triazol-l-ilo)metylo]tetrahydro-4-furanylo]metoksy]fenylo]-4-(l-metyloetylo)-piperazynę.
Poza tym, w międzynarodowym zgłoszeniu PCT nr PCT/US92/08981, doniesiono o związkach o aktywności przeciwgrzybiczej o worze 22, w którym X oba oznaczają F lub oba oznaczają Cl, albo jeden X oznacza F, a drugi Cl, a y oznacza grupę o wzorze 23,24,25,26,27,28 lub 29, w których to wzorach R1 oznacza grupę Ct-C10-alkilową grupę C2-C10-alkenylową grupę C2-C10-alkinylową grupę C3-C8-cykloalkilową lub grupą o wzorze CH2R2, w którym R2 oznacza grupę C1-C3-perhalogenoalkilową grupę o wzorze CO2R3, grupę o wzorze *CH(OR4)CH2RO4, lub grupę o wzorze CH2N(R5)2, w których to wzorach R3 oznacza niższągrupą alkilową lub H, R4 oznacza to samo co R3 lub grupę o wzorze (CH2)2OR3, R5 oznacza niższą grupę alkilową; Z oznacza H lub grupę C,-C5- alkanoilową; przy czym atomy węgla zaznaczone gwiazdką (*) mają konfigurację absolutną R lub S; albo o ich farmaceutycznie dopuszczalnych solach.
Oprócz tego, w PCT/US92/08981 ujawniono sposoby przeprowadzania syntezy trójpodstawionych tetrahydrofiiranoazolowych środków przeciwgrzybiczych poprzez związek pośredni typu p-toluenosulfonianu o wzorze 30, w którym X ma wyżej podane znaczenie.
Znany z dotychczasowego stanu techniki sposób wytwarzania związku pośredniego typu p-toluenosulfonianu jest niewydajny i wymaga kosztownego, chiralnego epoksydowania w celu wprowadzanie do cząsteczki stosownej stereochemii. Toteż, okazało się pożądane opracowanie chiralnej syntezy tego kluczowego związku pośredniego, nie obarczonego wadami sposobu z dotychczasowego stanu techniki.
Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym a oznacza N; X1 i X2 oznaczają, niezależnie, F lub Cl, a E oznacza grupę o wzorze -SO2R6, w którym R6 oznacza grupę C,-C6-alkilową grupę arylową podstawioną grupą arylową lub -CF3, który to sposób obejmuje następujące etapy:
a) cyklizuje się chiralny alkohol o wzorze 2, w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową wybraną z grupy obejmującej: -CH2-C6H5, grupę tetrahydropiran-2-ylowąlub grupę o wzorze -C(O)R', w którym R1 oznacza grupę C|-C6- alkilową grupę arylową lub grupę o wzorze -(CH2)nCO2H, w którym n oznacza 1,2,3 lub 4, za pomocą potraktowania chlorowcem i zasadą, z utworzeniem chiralnego halogenku o wzorze 3, w którym X’, X2 i R mają wyżej podane znaczenie, a X3 oznacza Cl, Br lub J, oraz
b) traktuje się halogenek o wzorze 3 z etapu (a) pochodnątriazolu lub imidazolu z metalem alkalicznym, z utworzeniem chiralnego związku o wzorze 3, w którym X3 oznacza grupę triazolilową po czym usuwa się grupę zabezpieczającą R, z utworzeniem alkoholu, o wzorze 3, w którym X3 oznacza grupę triazolilową a R oznacza H, a następnie traktuje się alkohol związkiem o wzorze Ε-Χ, w którym X oznacza Cl lub Br, a E ma wyżej podane znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1, lub (b i) usuwa się grupę zabezpieczającąo symbolu R z halogenku o wzorze 3 z etapu (a), z utworzeniem alkoholu, w którego wzorze R oznacza H, po czym traktuje się alkohol pochodną
182 328 triazolu z metalem alkalicznym, z utworzeniem chiralnego związku o wzorze 3, w którym X3 oznacza grupę triazolilową, a R oznacza H, a następnie traktuje się alkohol związkiem o wzorze Ε-Χ, w którym X oznacza Cl lub Br, a E ma wyżej podane znaczenie, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1. Wynalazek niniejszy dotyczy w dalszym ciągu sposobu, oznaczonego jako sposób A, w przypadku którego R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', a związek wyjściowy o wzorze 1 z etapie (a) wytwarza się na drodze selektywnej estryfikacji prochiralnego diolu o wzorze 4 z udziałem użytego w skutecznej ilości słabego środka acylującego, w obecności enzymu, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a, w których to wzorach X1 i X2 mająwyżej podane znaczenia, a R1 oznacza grupę Cj -C6-alkilową, grupę arylowąlub grupę o wzorze -(CH2)nCO2H, w którym n oznacza 1, 2, 3 lub 4.
Alternatywnie, selektywną estryfikację prochiralnego diolu o wzorze 4 przeprowadza się sposobem obejmującym następujące etapy: (i) estryfikuje się prochiralny diol o wzorze 4 przy użyciu środka acylującego użytego w ilości skutecznej pod względem utworzenia diestru o wzorze 5, w którym X1, X2 i R1 mająwyżej podane znaczenie, oraz (ii) hydrolizuje się stereoselektywnie diester o wzorze 5 z etapu (i) w obecności enzymu, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a, w którym X1, X2 i R1 mająwyżej podane znaczenie.
Wynalazek niniejszy dotyczy, w dalszym ciągu, sposobu prowadzenia procesu zgodnie ze sposobem A, w którym prochiralny diol o wzorze 4 wytwarza się w następujących etapach:
(Al) przekształca się alkohol allilowy o wzorze 6, w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, w związek o wzorze 7, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a L1 oznacza grupą opuszczającą, wybraną z grupy obejmującej chlorowiec, -OSO2CF3 i grupę o wzorze -OSO2R6, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie; (A2) poddaje się związek o wzorze 7 z etapu (Al) reakcji z solą anionu wywodzącego się z malonianu di(C]-C6-alkilu) z metalem alkalicznym użytą w ilości skutecznej pod względem utworzenia diestru o wzorze 8, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupąC]-C6-alkilową; (A3) traktuje się diester o wzorze 8 z etapu (A2) środkiem redukującym typu wodorku użytym w ilości skutecznej pod względem utworzenia prochiralnego diolu o wzorze 4.
Wynalazek niniejszy, w alternatywnym wariancie sposobu swej realizacji, dotyczy (oznaczonego jako sposób D) sposobu wytwarzania związku o wzorze 1, w którym chiralny halogenek z etapu (a), stanowiący związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupąo wzorze -C(O)R’, w którym R1 oznacza grupę C|-C6-alkilową, wytwarza się w następujących etapach: (Dl) estryfikuje się chiralny alkohol o wzorze 2, w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza -CH2-C6H5, za pomocąpotraktowania użytym w skutecznej ilości środkiem acylującym, z utworzeniem chiralnego związku o wzorze 19, w którym X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, R oznacza -CH2-C6H5, R1 oznacza grupę C!-C6-alkilową; oraz (D2) cyklizuje się chiralny produkt o wzorze 19 z etapu (Dl) za pomocąpotraktowania chlorowcem, w wyniku czego otrzymuje się chiralny halogenek o wzorze 3, w którym X1, X2 mająwyżej podane znaczenie, R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', w którym R1 oznacza grupę C]-C6-alkilową, a X3 oznacza Cl, Br lub J.
Sposób według niniejszego wynalazku jest pod względem chemicznym wydajny i prowadzi do wytworzenia związków chiralnych o wzorze 1, o wysokiej czystości optycznej. Toteż, zastrzegany obecnie sposób nie jest obarczony wadami z dotychczasowego stanu techniki.
Sposób według niniejszego wynalazku można także zastosować do wytwarzania związków o wzorze 1 w postaci racemicznej, a to przez wykorzystanie w reakcji cyklizacji w etapie (a) zamiast chiralnego związku o wzorze 2, achiralnego diolu o wzorze 4, w wyniku czego dochodzi do utworzenia się racemicznego jodku o wzorze 3, w którym R oznacza H. W przypadku użycia jodku o wzorze 3, w którym R oznacza H, nie zachodzi potrzeba dokonania odblokowania w etapie (b).
W sposobie według niniejszego wynalazku wykorzystuje się chiralnągrupę pomocniczą lub, alternatywnie, enzym, w celu przeprowadzenia stereoselektywnej syntezy związków chiralnych wychodząc z achiralnych związków wyjściowych. Stereochemiczne oznaczenia przedstawione wiązaniami^ i wykazują tak absolutną stereochemię jak i (w przypadku, gdy jest
182 328 więcej niż jedno centrów chiralności) względną stereochemię. Czystość optyczną związków wyraża się, ogólnie, jako nadmiar enancjomeru (e.e.) wskazanego stereoizomeru.
W sposobie według niniejszego wynalazku, gdy użyta została chiralna grupa pomocnicza w celu utworzenia pojedynczego enancjomeru, enancjomer przeciwny wytworzyć można przez zastosowanie przeciwnego enancjomeru danej pomocy chiralnej. Podobnie, w przypadku użycia enzymu do wytworzenia związku chiralnego z prochiralnego związku wyjściowego, doborem właściwego enzymu kontroluje się syntezę otrzymywanego konkretnego enancjomeru.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa alkilowa” oznacza proste lub rozgałęzione łańcuchy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla.
Termin „grupa arylowa” oznacza C6-C10-karbocyklicznągrupę aromatyczną, takąjak grupa fenylowa lub grupa naftylowa.
Termin „podstawiona grupa arylowa” oznacza grupę ary Iową zawierającą od 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej chlorowiec, grupę CrC6-alkilową, NO2 lub CF3.
Termin „zasada typu wodorotlenku” oznacza LiOH, KOH, NaOH i Ca(OH)2.
Termin „zasada” oznacza pirydynę, NH4OH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub KHCO3.
Termin „zasada niewodna” oznacza odczynnik nienukleofilowy, zdolny do tworzenia karboanionu, taki jak NaN[Si(CH3)3]2, KN[Si(CH3)3]2 i LiN[CH(CH3)3]2.
Termin „zasada typu aminy trzeciorzędowej” oznacza Et3N lub zasadę Hueninga.
Termin „pochodna triazolu z metalem alkalicznym” oznacza sól anionu wywodzącego się, odpowiednio, z triazolu, z metalem alkalicznym, takąjak, na przykład sól sodowa triazolu, sól potasowa triazolu. Termin „środek redukujący typu wodorku” oznacza LiAlH4, NaBH4, LiBH4 i NaBH3CN.
Termin „chlorowiec” oznacza Cl2, Br2 lub J2, a termin „chlorowco” odnosi się do podstawnika w postaci chloru, bromu lub jodu.
Termin „halogenek” oznacza chlorek, bromek lub jodek, występujące jako aniony lub podstawniki.
Termin „środek bromujący” oznacza odczynnik zdolny do przekształcenia alkoholu w bromek, korzystnie oznacza PBr3.
Termin „środek aktywujący” oznacza odczynnik zdolny do przekształcenia kwasu karboksylowego w aktywną pochodną, takąjak halogenek kwasowy, bezwodnik kwasowy lub bezwodnik mieszany, a mianowicie odczynnik taki, jak SOC12, chlorek oksalilu, karbonyloditriazol lub oksaliloditriazol.
Termin „sól metalu alkalicznego” oznacza sól zawierająca kation Li, Na lub K oraz anion.
Termin „środek sulfonylujący” oznacza odczynnik zdolny do przekształcenia grupy -OH w grupę sulfonylową o wzorze -OSO2R6, w którym R6 oznacza grupę C । -C6-alkilową grupę arylową podstawioną grupę arylową lub -CF3, korzystnie odczynnik taki jak chlorek p-toluenosulfonylu lub chlorek metanosulfonylu.
Termin „grupa opuszczająca” oznacza podstawnik, dający się łatwo zastąpić grupąnukleofilową taki jak Cl, Br, J lub grupa o wzorze -OSO2R6, w którym R6 oznacza grupę Ć]-C6-alkilową grupę arylową, podstawioną grupę arylową lub grupę -CF3.
Termin „kwas Lewisa” oznacza odczynnik zdolny do katalizowania reakcji acylowania metodąFriedla-Craftsa, włączając w to odczynniki takie jak A1C13, BF3, SnCl4, BC13 lub ZnCl2.
Termin „środek acylujący” oznacza odczynnik o wzorze R1- C(O)-Z, w którym R1 oznacza grupę C|-C6-alkilową a Z oznacza stosowną grupę opuszczającą taką, jaka umożliwia, że wspomniany środek acylujący jest zdolny do reagowania z grupą hydroksylową alkoholu z utworzeniem estru. Korzystnymi środkami acylującymi są środki wybrane z grupy obejmującej chlorki kwasowe, bezwodniki kwasowe lub bezwodniki mieszane, a do najkorzystniejszych odczynników należą: bezwodnik masłowy, chlorek acetylu lub bezwodnik octowy.
Termin „słaby środek acylujący” oznacza odczynnik, który stosuje się łącznie z enzymem w celu przeniesienia grupy acylowej na substrat z grupą hydroksylową. Do tego rodzaju odczynników należą: bezwodnik bursztynowy; estry o wzorze R1 -C(O)-OR3, w którym R3 oznacza grupę trifluoroetylową grupę C]-C6-alkilowąlub grupę C2-C6-alkenylową korzystnie ester taki jak
182 328 maślan winylu, octan winylu, benzoesan winylu, octan izopropenylu, octan metylu, octan etylu, octan izopropylu, octan trifluoroetylu, maślan trifluoroetylu, izomaślan trifluoroetylu lub 2- mety lomaślan trifluoroetylu, przy czym najkorzystniejszym z nich jest octan winylu; oraz bezwodnik octowy.
Enzymy nadające się do wykorzystania w sposobie według niniejszego wynalazku wybiera się spośród enzymów zdolnych do stereoselektywnego zhydrolizowania symetrycznego, prochiralnego diestru, albo, alternatywnie, do skatalizowania ekstryfikacji symetrycznego, prochiralnego diolu tak, aby utworzył się pojedynczy, chiralny hydroksyester o wysokiej wartości e.e. Do enzymów nadających się do zastosowania w procesie prowadzonym sposobem według niniejszego wynalazku, zaliczają się handlowo dostępne preparaty enzymatyczne wyszczególnione w tabeli 1 poniższego przykładu 4. Korzystnymi enzymami są: lipaza trzustkowa ze świni, Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps. Fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme IM-20 i Novo SP435 (Candida antartica) (Novozyme 435). Najkorzystniejszymi są: Amano CE i Novo SP435 (Novozyme 435).
Chiralnągrupąpomocnicząo symbolu „Q*”jest chiralny oksazolidynon o wzorze 32, lub 33, w których to wzorach R5 oznacza grupę izopropylową lub benzylową, jak to ujawnili Evans i in. [J. Amer. Chem. Soc.,103,2127-2129 (1981) i Tetrahedron, 44,5525-5540 (1988)], albo chiralny sultam o wzorze 34 lub 35, jak to ujawnili Oppolzer i in. [J. Amer. Chem. Soc., 112.2767-2772 (1990)].
W niniejszym opisie następujące odczynniki i rozpuszczalniki określano poniżej podanymi skrótami: metanol (MeOH), tetrahydrofuran (THF), eter dietylowy (Et2O), diizopropyloamidek litowy (LDA), trietyloamina (Et3N), diizopropyloetyloamina (zasada Hueninga), octan etylu (EtOAc), etanol (EtOH), Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF), N,N'-dimetylopropylenomocznik (DMPU), 4-dimetyloaminopirydyna (DMAP), chlorek p-toluenosulfonylu (chlorek tosylu lub TsCl), chlorek metanosulfonylu (chlorek mesylu lub MsCl), kwas p-toluenosulfonowy (p-TSA).
Dla identyfikowania podstawników we wzorach strukturalnych użyto następujących skrótów: rodnik tetrahydropiran-2-ylowy (THP), rodnik p-toluenosulfonylowy (Ts) i rodnik acetylowy (Ac).
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania związku o wzorze 1 przedstawiony na schemacie 1.
Zgodnie ze schematem 1, w etapie (a) związek o wzorze 2 poddaje się reakcji z chlorowcem, takim jak Cl2, Br2 lub J2, korzystnie z Br2 lub J2, w obecności zasady, takiej jak pirydyna lub NaHCO3, w środowisku stosownego rozpuszczalnika, takiego jak CH3CN, THF, EtOAc lub CH2C12, w temperaturze od -20°C do 30°C, korzystnie w temperaturze około 0-25°C, w wyniku czego otrzymuje się halogenek o wzorze 3, w którym X3 oznacza Cl, Br lub J.
W etapie (b) halogenek o wzorze 3:
(1) ogrzewa się z pochodną triazolu z metalem alkalicznym (M oznacza metal alkaliczny), taką jak Na-triazol, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak DMF, w obecności DMPU, w temperaturze 70°C do 100°C, korzystnie w temperaturze około 80°C, w ciągu 10 do 24 godzin, korzystnie w ciągu około 15 godzin, (2) po czym odblokowuje się w sposób następujący:
(i) w przypadku, gdy R oznacza -C(O)R', traktuje się zasadą, korzystnie K2CO3, Na2CO3 lub NH4OH, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak MeOH/woda, w temperaturze od 0°C do 25°C, korzystnie w temperaturze około 0-5°C, albo (ii) w przypadku gdy R oznacza grupę tetrahydropiran-2-ylową, traktuje się HC1, korzystnie w postaci 10% wodnego roztworu HC1, w temperaturze od 15°C od 35°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w ciągu od 1 do 6 godzin, korzystnie w ciągu około 3 godzin, albo (iii) w przypadku, gdy R oznacza -CH2C6H5, przeprowadza się hydrogenację w atmosferze H2, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak EtOH, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak Pd na węglu, korzystnie 10% Pd na węglu, oraz kwasu, korzystnie HC1, w wyniku czego otrzymuje się alkohol, w którego wzorze R oznacza H, oraz
182 328 (3) traktuje się związkiem o wzorze Ε-Χ, w którym X oznacza halogenek, korzystnie chlorek, a E ma wyżej podane znaczenie i korzystnie oznacza -SO2C6H4CH3 lub -SO2C6H4C1, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1.
W alternatywnym etapie (bl) halogenek o wzorze 3:
(1) odblokowuje się w sposób następujący:
(i) w przypadku, gdy R oznacza -C(O)R', traktuje się zasadą korzystnie K2CO3, Na2CO3 lub NH4OH w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak MeOH/woda w temperaturze od 0°C do 25°C, korzystnie w temperaturze około 0° do 5°C; albo (ii) w przypadku, gdy R oznacza grupę tetrahydropiran-2-ylową traktuje się HC1, korzystnie w postaci 10% wodnego roztworu HC1, w temperaturze od 15°C do 35°Ć, korzystnie około 25°C, w ciągu 1 do 6 godzin, korzystnie w ciągu około 3 godzin; albo (iii) w przypadku, gdy R oznacza -CH2C6H5, przeprowadza się hydrogenację w atmosferze H2, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak EtOH, w obecności odpowiedniego katalizatora takiego j ak Pd na węglu, korzystnie 10% Pd na węglu, oraz kwasu, korzystnie HC1, według sposobu postępowania ujawnionego przez Freifeldera w: „Catalytic Hydrogenation in Organie Synthesis, Procedures and Comments”, str. 120, J. Wiley & Sons (1978), w wyniku czego otrzymuje się alkohol, w którego wzorze R oznacza H; oraz (2) alkohol ogrzewa się z pochodnątriazolu z metalem alkalicznym (M oznacza metal alkaliczny), takąjak Na-triazol, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak DMF, w obecności DMPU, w temperaturze 70°C do 100°C, korzystnie w temperaturze około 80°C, w ciągu od 10 do 24 godzin, korzystnie w ciągu około 15 godzin, oraz (3) traktuje się związkiem o wzorze Ε-Χ, w którym X oznacza halogenek, korzystnie chlorek, a E ma wyżej podane znaczenie i korzystnie oznacza -SO2C6H4CH3 lub -SO2C6H4C1, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1. W przypadku realizacji sposobu A, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także sposób polegający na tym, że jako chiralny związek o wzorze 2 stosuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a, to znaczy taki związek o wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', w którym R1 ma wyżej podane znaczenie. Chiralny hydroksyester o wzorze 2a wytwarza się z prochiralnego diolu o wzorze 4 przy użyciu enzymu, w celu selektywnego zestryfikowania prochiralnego diolu o wzorze 4, w wyniku czego powstaje chiralny związek o wzorze 2a. Selektywnej estryfikacji dokonuje się sposobem przedstawionym na schemacie A.
Zgodnie ze schematem A, prochiralny diol o wzorze 4 traktuje się słabym środkiem acylującym, korzystnie estrem o wzorze R'-C(Ó)OR3, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza grupą trifluoroetylową grupę C|-C6-alkiIową lub grupę C2-C6-alkenylową najkorzystniej octanem winylu, w obecności enzymu, najkorzystniej Novo SP435, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak toluen lub CH3CN, w temperaturze od 0°C do 35°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a.
Przy użyciu innych lipaz, takich jak Amanco CE, sposobem przedstawionym na schemacie A można wytworzyć enancjomer R, to znaczy związek o wzorze 15 powyżej zdefiniowanym.
Chiralny hydroksyester o wzorze 2a można wytworzyć, alternatywnie, sposobem przedstawionym na schemacie AA.
Zgodnie ze schematem AA, w etapie (a) prochiralny diol o wzorze 4 traktuje się środkiem acylującym, korzystnie halogenkiem kwasowym, bezwodnikiem kwasowym lub bezwodnikiem mieszanym, najkorzystniej bezwodnikiem masłowym, chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalniką takiego jak THF, w temperaturze od 0°C do 40°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w wyniku czego otrzymuje się diester o wzorze 5.
W etapie (b) diester o wzorze 5 traktuje się enzymem, korzystnie lipazą najkorzystniej Amano CE, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak THF/woda, w temperaturze od 15°C do 35°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester wzorze 2a.
182 328
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresie także proces prowadzony według sposobu A, w którym prochiralny diol o wzorze 4 wytwarza się zgodnie z przedstawionym na schemacie AAA.
Zgodnie ze schematem AAA, w etapie (Al) alkohol allilowy o wzorze 6 traktuje się środkiem bromującym, korzystnie PBr3, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak CH2C12, w temperaturze od -10°C do 35°C, korzystnie w temperaturze 0-25°C, wciągu od 30 do 90 minut, korzystnie w ciągu około 1 godziny, w wyniku czego otrzymuje się bromek allilowy, to znaczy związek o wzorze 7, w którym L1 oznacza Br.
Alternatywnie, w etapie (Al) alkohol allilowy o wzorze 6 traktuje się środkiem sulfonylującym, takim jak chlorek mesylu lub chlorek tosylu, zasadą typu aminy trzeciąrzędowej, taką jak Et3N i DMAP, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak CH2C12, w temperaturze od -10°C do 35°C, korzstnie w tempraturze 0-25°C, w wyniku czego otrzymuje się produkt sulfonylowany, to znaczy związek o wzorze 7, w którym L1 oznacza grupę o wzorze -OSO2R6, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie.
W etapie (A2) związek o wzorze 7 traktuje się solą anionu wywodzącego się z malonianu di(C|-C6-alkilu) z metalem alkalicznym, korzystnie NaCH(CO2C2Hs)2, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak THF, w temperaturze od 15°C do 35°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w ciągu od 1 do 3 godzin, korzystnie w ciągu około 1,5 godziny, w wyniku czego otrzymuje się diester o wzorze 8.
W etapie (A3), diester o wzorze 8 traktuje się środkiem redukującym typu wodorku, korzystnie LiAlH4, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak THF lub Et2O, w temperaturze od 0°C do 35°C, korzystnie w temperaturze około 25°C, w ciągu od 1 do 4 godzin, korzystnie w ciągu około 2 godzin, w wyniku czego otrzymuje się prochiralny diol o wzorze 4.
Alternatywnie, w etapie (A3) diester o wzorze 8 traktuje się NaBH4, w obecności LiCl, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak EtOH, w temperaturze od 0°C do 35°C, korzystnie w temperaturze 0-25°C, wciągu od 1 do 4 godzin, korzystnie w ciągu około 1,5 godziny, w wyniku czego otrzymuje się prochiralny diol o wzorze 4.
W przypadku alternatywnego sposobu realizacji, sposobu D, wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem sposób wytwarzania związku o wzorze 1, polegający na tym, że jako chiralny halogenek o wzorze 3 stosuje się związek o wzorze 3b, to znaczy związek o wzorze 3, w którym R oznacza grupę o wzorze -C(O)R', w którym R' oznacza grupę C (-C6-alkilową, grupę arylowąlub grupę o wzorze -(CH2)nC2OH, w którym n oznacza 1,2,3 lub 4. Halogenek o wzorze 3b wytwarza się sposobem przedstawionym na schemacie D. Zgodnie ze schematem D, w etapie (Dl), chiralny alkohol o wzorze 2, w którym R oznacza -CH2C6H5, to znaczy chiralny alkohol o wzorze 2b, traktuje się środkiem acylującym, korzystnie chlorkiem acetylu lub bezwodnikiem octowym, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w wyniku czego otrzymuje się chiralny ester o wzorze 19, w którym X1, X2, R i R1 mają wyżej podane znaczenie.
W etapie (D2) ester o wzorze 19 traktuje się chlorowcem, takim jak Cl2, Br2 lub J2, korzystnie Br lub J2, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak CH3CN, THF, EtOAc lub CH2C12, w temperaturze od -20°C do 30°C, korzystnie w temperaturze około 0-25°C, w wyniku czego otrzymuje się halogenek o worze 3b, w którym X3 oznacza Cl, Br lub J, a Z1, X2 i R1 mają wyżej podane znaczenie.
Diestry o wzorze 5 można także wytwarzać ze związku o wzorze 11, na drodze estryfikacji z udziałem alkoholu o wzorze R2OH, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, z zastosowaniem znanych sposobów wytwarzania. Utworzony tak ester o wzorze 20 poddaje się odprotonowaniu za pomocą potraktowania zasadą i otrzymany anion poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2OC(O)-L, w którym L oznacza halogenkową grupę opuszczającą, powyżej zdefiniowaną, jak to przedstawiono na schematach 3 i 4.
Związki wyjściowe o wzorze 6 można wytworzyć z wykorzystaniem metod znanych. Sposób według niniejszego wynalazku objaśniają poniższe Wytwarzania i przykłady.
I tak przykładowo związek (2S)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(jodometylo)-4-(acetyloksymetylo)tetrahydrofuran (wzór 62) wytwarza się dwuetapowo:
182 328
Etap (a): łączy się ze sobąchiralny produkt o wzorze 56 i bezwodnik octowy w CH2C12, po czym dodaje się priydynę i całość miesza w temperaturze pokojowej, z utworzeniem chiralnego związku acetylowanego (schemat 20).
Etap (b): acylowany produkt z etapu (a) traktuje się J2 (przy czym nie używa się tu zasady) zgodnie ze sposobem postępowania opisanym poniżej w przykładzie 1, etap (b), w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci chiralnego jodku (schemat 21).
Wytwarzanie 1
Sposób wytwarzania soli litowej (4S)-4-izopropylo-2-oksazolidynonu
Wzór 42
Rozpuszcza się 400 mg (3,1 mmola) (4S)-(-)-4-izopropylo-2-oksazolidynonu w 4 ml THF i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C. Dodaje się 2 ml (3,2 mmola) 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 10 minut w temperaturze -78°C, w wyniku czego otrzymuje się roztwór tytułowej soli oksazolidynonu.
Wytwarzanie 2
Sposób wytwarzania kwasu 4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enowego (Wzór 45)
Etap (a):
Łączy się ze sobą 8,5 g bezwodnika bursztynowego i 30 g 1,3-difluorobenzenu, po czym dodaje się 29,2 g bezwodnego A1C13 i całość miesza się przy ogrzewaniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym oziębia do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 25 ml wody i otrzymaną mieszaninę poddaje się ekstracji EtOAc. Otrzymany ekstrakt osusza się MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którąpoddaje się krystalizacji z EtOH, lub z mieszaniny CH2C12 i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się 16,6 g ketokwasu.
Etap (b):
Łączy się ze sobą 876 mg CH3P(C6H5)3Br i 5 ml THF, po czym dodaje się 2,6 ml 1 M roztworu NaN [Si(CH3)3]3 w THF i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -78°Ć, po czym powoli wkrapla się roztwór 250 mg produktu z etapu (a) w 5 ml THF. Utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu 12-18 godzin, po czym, przy oziębianiu do temperatury 0°C, dodaje się wodny roztwór kwasu cytrynowego. Następnie przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu EtOAc i otrzymany ekstrakt osusza się Na2SO4, a następnie zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 5% MeOH/CH2Cl2), w wyniku czego otrzymuje się 142 mg związku tytułowego (z przeznaczeniem do użycia w Wytwarzaniu 3 i Wytwarzaniu 7).
Wytwarzanie 3
Sposób wytwarzania (4S)-N-[4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enoilo]-4-izopropylo-2-oksazolidynonu (Wzór 43)
Etap (a): Schemat 5.
Łączy się ze sobą 6,25 g (31,53 mmola) alkoholu allilowego, 20,46 g (126,12 mmola) ortooctanu trietylu i 5 kropli kwasu propionowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 120°C, oddestylowując 4 ml EtOH. Ogrzewanie kontynuuje się, oddestylowując nadmiar (14 ml) ortooctanu trietylu, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, do której dodaje się 3,5 g (63 mmole) KOH, 16 ml MeOH i 4 ml wody, po czym całość miesza się przez noc (@ 18 godzin) w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodą i przemywa zimnym CH2C12, a potem zakwasza się warstwę wodną do pH 3 za pomocą dodania 0,1 MHC1. Po ekstracji trzema porcjami EtOAc, łączy się ze sobą otrzymane ekstrakty octanowe i osusza Na2SO4, a następnie zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 6,75 g produktu w postaci kwasu.
MS = 213 (M+H)+.
Etap (b): Schemat 6.
Do 0,5 g (2,36 mmola) kwasu wytworzonego w etapie (a) dodaje się 0,13 g (2,36 mmola) KOH i 5 ml EtOH, po czym całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalniki odparowuje się, a do otrzymanej pozostałości dodaje się toluen i po jej rozpuszczę
182 328 niu się roztwór odparowuje do sucha. Następnie dodaje się 5 ml bezwodnego Et2O, całość oziębia się do temperatury 0°C i dodaje się 3 ml chlorku oksalilu oraz 4 krople DMF. Otrzymaną tak mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, po czym sączy i przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Do pozostałości tej dodaje się CH2C12, po czym odparowuje się CH2C12 i jakikolwiek pozostały chlorek oksalilu, w wyniku czego otrzymuje się chlorek kwasowy.
W 4 ml THF rozpuszcza się 2,36 mmola chlorku kwasowego i otrzymany roztwór dodaje się do roztworu soli oksazolidynonu z Wytwarzania 1 o temperaturze -78°C. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny, po czym usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 15%-20% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,26 g związku tytułowego.
MS = 324 (M+H)+.
Wytwarzanie 4
Sposób wytwarzania l-bromo-2-(2,4-difluorofenylo)prop-2-enu (Schemat 7)
W 50 ml CH2C12 rozpuszcza się 5,37 g (31,58 mmola) alkoholu allilowego i utworzony roztwór oziębia się do temperatury 0-5°C. Następnie dodaje się 1,0 ml (10,53 mmola) PBr3, całość ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu godziny, przy czym postęp reakcji śledzi się i kontroluje metodą TLC (żel krzemionkowy, 25% EtOAc/heksan). Następnie dodaje się 50 ml wody o temperaturze lodu i całość miesza się w ciągu 5 minut. Po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną osusza się MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 6,45 g produktu w postaci bromku.
MS = 233 M+.
Wytwarzanie 5
Sposób wytwarzania 2-(hydroksylometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enolu (Wzór 47)
Etap (a): Schemat 8.
W 200 ml CH2C12 rozpuszcza się 8,51 g (50 mmoli) alkoholu allilowego, po czym dodaje się 8,36 ml (60 mmoli) Et3N i 100 ml DMAP i otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C. Następnie dodaje się 10,49 g (55 mmoli) chlorku tosylu i całość ogrzewa powoli do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się 1 ml MeOH, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 20 minut i przemywa wpierw 100 ml wody, a po tym 100 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się MgSO4, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 13,1 g produktu w postaci p-toluenosulfonianu. (Ts = -SO2C6H4CH3).
Etap (b): Schemat 9.
Do 1,85 g (11,6 mmola) malonianu dietylu dodaje się 25 ml THF i po oziębieniu do temperatury 0-5°C dodaje się 0,339 (8,48 mmola) 60% olejowej zawiesiny NaH. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, po czym dodaje się 2,50 g (7,71 mmola) toluenosulfonianu z etapu (a) i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 90 minut. Następnie dodaje się 250 ml Et2O i 100 ml wody, po czym całość miesza się w ciągu 10 minut i po rozdzieleniu warstw przemywa się warstwę organiczną 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Po osuszeniu MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 3,2 g produktu w postaci diestru.
MS = 313M+.
Z przyjęciem zasadniczo takiego samego sposobu postępowania, przekształca się bromek allilowy z Wytwarzania 3 w taki sam diester.
Etap (c): Schemat 10.
Do 1,68 g (5,38 mmola) diestru z etapu (b) dodaje się 15 ml THF i otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C. Następnie wkrapla się, w ciągu 5 minut, 7,0 ml (6,99 mmola) 1,0 M roztworu LiAlH4 w THF, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C, wkrapla się 0,3 ml wody i dodaje następnie 0,3 ml 15% NaOH, a potem jeszcze 0,9 ml wody i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Po przesączeniu, przesącz zatęża się pod zmniejszo
182 328 nym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 50 ml CH2C12. Otrzymany roztwór osusza się MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się 1,10 g związku tytułowego.
MS = 229 M+.
Wytwarzanie 6
Sposób wytwarzania 2-(hydroksylometylo)-4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enolu (Schemat 11)
Łączy się ze sobą 6,77 g (21,7 mmola) diestru otrzymanego w Wytwarzaniu 3, etap (b), 2,76 g (65,1 mmola) LiCl i 100 ml EtOH, po czym całość oziębia się do temperatury 0-5°C, a następnie dodaje się 2,46 g (65,1 mmola) NaBH4 i otrzymaną mieszaninę powoli ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza przez noc. Następnie dodaje się 100 ml MeOH i 100 ml wody i całość miesza się w ciągu 90 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość poddaje się ekstracji mieszaniną 500 ml EtOAc i 100 ml wody, po czym warstwę organiczną przemywa się 100 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, osusza MgSO4 zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się 4,94 g produktu w postaci diolu.
Wytwarzanie 7
Sposób wytwarzania N-[4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enoilo]-4-benzylo-2-oksazolidynonu (Schemat 12)
Kwas z Wytwarzania 2, etap (a), poddaje się reakcji według ogólnego sposobu postępowania wskazanego przez Evansa i in. [Tetrahedron, 44, 5525-5540 (1988)] oraz Gage'go i in. [Org. Syn., 68, 83-90 (1989)], w wyniku czego otrzymuje się chiralny oksazolidynon.
[a]D - -44,4° (c = 1,67, CHC13).
MS = 371 (M+H)+.
Wytwarzanie 8
Sposób wytwarzania maślanu 2-(butanoiloksymetylo)-4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enylu (Wzór 51)
Do 8,5 g diolu o wzorze 47 z Wytwarzania 4 lub 5 dodaje się 50 ml THF, a następnie 14 ml (1,15 równoważnika) bezwodnika masłowego, 15 ml Et3N i 0,22 g DMAP, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 20-23°C w ciągu 16 godzin. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość rozpuszcza się w EtOAc i przemywa nasyconym wodnym roztworem Na2CO3, a następnie osusza MgSO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się produkt w postaci dimaślanu z wydajnością bliską wydajności ilościowej.
Wytwarzanie 8A
Sposób wytwarzania octanu 2-(acetyloksymetylo)-4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enylu
Z zastosowaniem bezwodnika octowego i z przyjęciem zasadniczo takiego samego sposobu postępowania, można wytworzyć także związek o wzorze 52, z wydajnością bliską wydajności ilościowej.
Wytwarzanie 9
Sposób wytwarzania (2S)-2-(benzyloksymetylo)-4-(2,4-difluorofenylo)pent-4-enolu (Wzór 53)
Etap (a): Schemat 13.
Łączy się ze sobą 2,8 g (8,66 mola) produktu z Wytwarzania 2 i 12 ml CH2C12 i otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C, po czym miesza i wkrapla 9,1 ml (9,1 mmola) 1,0 M roztworu TiCl4. Całość miesza się jeszcze w ciągu 5 minut, po czym wkrapla się 1,27 ml (9,1 mmola) Et3N i całość miesza się w temperaturze 0°C w ciągu godziny. Następnie powoli dodaje się 3,15 g (18,2 mmola) eteru benzylowochlorometylowego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin, po czym szybko zadaje 15 ml nasyconego NH4C1 i poddaje ekstrakcji CH2C12. Otrzymany ekstrakt osusza się Na2SO4, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 10% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 3,21 g produktu.
MS = 444 (M+H)+.
Etap (b): Schemat 14.
182 328
Produkt z etapu (a) poddaje się redukcji za pomocąpotrakto wania LiAlH4, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w stanie techniki (patrz Evans i in. [J. Amer. Chem. Soc. 104. 1737-1739 (1982)]). W wyniku czego otrzymuje się izomer S wytwarzanego związku.
[a]D = -28,4° (c = 1,18, CHC13).
MS = 341 (M+Na)+.
Przykład 1
Sposób wytwarzania (2S)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-triazoilometylo-4-(tosyloksymetylo)tetrahydrofuranu (wzór 56)
Etap (a): Schemat 15.
Łączy się ze sobą diol otrzymany w Wytwarzaniu 4 lub w Wytwarzaniu 5, użyty w ilości 0,60 g, z 12 ml EtOAc, po czym dodaje się 1,8 g lipazy trzustkowej ze świni (EC 3.1.1.3) i po odgazowaniu mieszaniny miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę sączy się i osad na sączku przemywa EtOAc. Przesącz i przemywki łączy się ze sobą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się oczyszczeniu metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 10%-20% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,628 g izomeru Rproduktu chiralnego.
[a]D = +6,2° (c= 1,11,CHC13).
MS-271 (M)+.
e.e. 20% do 30% według oznaczenia metodą Ή NMR przy użyciu chiralnego wzorca.
Etap (b): Schemat 16.
Łączy się ze sobą 0,1 g (0,37 mmola) produktu z etapu (a) i 3 ml CH3CN, po czym dodaje się 45 μΐ (0,56 mmola) pirydyny i 0,188 g (0,74 mmola) J2. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 6 godzin. Następnie dodaje się 50 ml Et2O i 25 ml wody, po czym wkrapla się nasycony roztwór Na2S2O3 aż do momentu, gdy mieszanina staje się bezbarwną. Miesza sięjąjeszcze w ciągu 10 minut, po czym warstwy rozdziela się i warstwę organiczną osusza się Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii (żel krzemionkowy, 10%-50% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,132 mg chiralnego jodku. Produkt ten stanowi mieszaninę 90:10 izomerów cis i trans, według oznaczenia metodą 'H NMR.
Etap (c): Schemat 17.
Łączy się ze sobą 0,387 g (0,908 mmola) jodku wytworzonego w etapie (b) i 9 ml MeOH, po czym dodaje się wodę, aż do momentu, gdy mieszanina staje się lekko mętna. Wtedy wprowadza się do niej 0,148 g (1,07 mmola) K2CO3 i mieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu godziny. Następnie dodaje się CH2C12 i dokonuje się przemycia wodą, oraz osuszenia Na2SO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą preparatywnej TLC (żel krzemionkowy, 50% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,348 g produktu w postaci chiralnego alkoholu (stosunek cis/trans 90:10).
Etap (d): Schemat 18.
Chiralny alkohol z etapu (c) traktuje się pochodną sodową triazolu i kilkoma kroplami DMPU, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 30 godzin, a następnie zatęża z otrzymaniem pozostałości. Pozostałość tę poddaje się ekstrakcji mieszaniną 1:1 woda/EtOAc. Warstwę wodną poddaje się ekstrakcji EtOAc, po czym warstwy organiczne łączy się ze sobą i osusza Na2SO4, a następnie zatęża z otrzymaniem pozostałości. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 20%-30% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci chiralnego triazolu.
Etap (e): Schemat 19.
Alkohol wytworzony w etapie (d) traktuje się chlorkiem tosylu i pirydyną, chłodząc mieszaninę do temperatury 0-5°C. Następnie miesza się ją utrzymując temperaturę 0-5°C przez 18 godzin, potem w temperaturze pokojowej przez kolejne 18 godzin. Zatęża się pozostałość pod próżnią, po czym pozostałość tę rozpuszcza się w CH2C12, przemywa wodą, i takimi samymi ilościami 5% NaHCO3 i solanki, w końcu suszy się nad MgSO4. Pozostałość zatęża się pod próżnią
182 328 i poddaje chromatografii (żel krzemianowy, EtOAc), w wyniku czego otrzymuje się izomer S-cis związku tytułowego.
[a]D = +9,5° (c= 1,1,CHC13).
e.e.: 25%.
W przypadku użycia w etapie (c) chiralnego jodku o wzorze 62, i dalszej jego obróbki w etapach (d) i (e), otrzymuje się związek tytułowy o wysokiej jakości optycznej.
[a]D = +37° (c = 1,19, CHC13).
Przykład 2
Sposób wytwarzania (2R)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-(acetyloksymetylo)pent-4-enolu (wzór 70 lub 71)
Przetestowania enzymów z przeznaczeniem do acetylowania diolu o wzorze 47 z Wytwarzania 4 lub Wytwarzania 5 dokonuje się na szeregu handlowo dostępnych preparatach enzymatycznych z zastosowaniem następującego ogólnego sposobu postępowania.
Łączy się ze sobą 0,050-0,10 g diolu o wzorze 47 i 1,0 ml toluenu lub CH3CN, zawierającego od 2 do 10 równoważników octanu winylu. Następnie dodaje się 0,001 do 0,30 handlowego preparatu enzymatycznego i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 20-23°C. Mieszaninę reakcyjnąpoddaje się analizie metodąchiralnej HPLC, w celu oznaczenia ilości pozostałego diolu o wzorze 47, hydroksyoctanu o wzorze 2a oraz dioctanu (o wzorze 5, w którym R2 oznacza CH3), a także w celu określenia absolutnej konfiguracji i wartości e.e. chiralnego hydroksyoctanu o wzorze 2a. Uzyskane wyniki zestawiono w poniższej tabeli 1.
Tabela 1
| Źródło enzymu | Ilość enzymu (mg) | Czas (h) | Skład produktu (%) Związek o wzorze | ♦ | % e.e. | ||
| 47 | 2a | 5 | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Amano Acylase | 53,8 | 22 | 41,12 | 55,76 | 3,12 | R | 29 |
| Amano AK | 45.2 | 3,75 | 0,29 | 93,04 | 6,66 | R | 79 |
| Amano AP-12 | 47,6 | 22 | 83,48 | 15,96 | 0,56 | R | 55 |
| Amano AY-30 | 50,3 | 3,75 | 0,18 | 58,02 | 41,80 | R | 94 |
| Amano CE | 47,7 | 3,75 | 0,36 | 92,02 | 7,62 | R | 93 |
| Amano CE | 50,0 | 1,66 | - | 100 | - | R | 97 |
| Amano CES | 46,7 | 3,75 | 5,07 | 93,81 | 1,12 | R | 71 |
| Amano D | 50,8 | 22 | 91,96 | 7,51 | 0,53 | R | 37 |
| Amano FAP-15 | 53,6 | 22 | 92,12 | 7,29 | 0,58 | R | 30 |
| Amano G | 77,4 | 22 | 2,10 | 86,98 | 10,92 | R | 66 |
| Amano GC-4 | 47,3 | 22 | 69,41 | 29,85 | 0,74 | s | 7 |
| Amano Lilipase A-10 | 56,5 | 94 | 84,85 | 15,15 | - | R | 42 |
| Amano MAP-10 | 48,1 | 22 | 49,04 | 49,55 | 1,41 | R | 69 |
| Amano N | 55,6 | 22 | 94,30 | 5,20 | 0, 50 | R | 44 |
| Amano PGE | 63,1 | 22 | 85,09 | 14,06 | 0,85 | R | 7 |
| Amano PS-30 | 51,5 | 3,75 | 0,28 | 92,92 | 7,70 | R | 77 |
| Amano R | 43,9 | 22 | 68,66 | 29,92 | 1,41 | R | 44 |
| Amano Peptidase A | 89,0 | 28,5 | 70,29 | 29,5 | 0,21 | R | 71 |
182 328 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Amano | 91,7 | 28,5 | 3,82 | 80,95 | 15,24 | R | 34 |
| Aminoacylase | |||||||
| Amano Lipoprotein Lipase-80 | 20,7 | 28,5 | 8,93 | 90,31 | 0,76 | R | 59 |
| Amano Lipoprotein Lipase-200S | 16,1 | 28,5 | 36,07 | 63,69 | 0,23 | R | 63 |
| Amano Newlase A | 77,3 | 28,5 | 78,67 | 19,52 | 1,81 | s | 22 |
| Amano Protease 2A | 91,3 | 28,5 | 89,92 | 10,02 | 0,05 | R | 51 |
| Amano Protease B | 105,1 | 28,5 | 68,16 | 31,00 | 0,84 | s | 4 |
| Amano Protease B | 92,3 | 28,5 | 12,59 | 85,26 | 2,15 | R | 59 |
| Biocatalyst Alcaligenes sp. | 66,7 | 1,33 | - | 34,85 | 65,15 | R | 45 |
| Biocatalyst Asp. niger | 76,2 | 42,25 | 83,81 | 15,79 | 0,40 | R | 51 |
| Biocatalyst C. cylindracea | 67,4 | 1,33 | 2,28 | 74,07 | 23,65 | R | 55 |
| Biocatalyst Chr. viscosum | 55,6 | 42,25 | 67,47 | 32,31 | 0,22 | R | 45 |
| Biocatalyst H. lanugiosa | 81,2 | 1,33 | - | 98,75 | 1,25 | R | 97 |
| Biocatalyst M. javanicus | 64,3 | 42,25 | 5,03 | 88,59 | 6,38 | R | 62 |
| Biocatalyst M. meihei | 70,7 | 18 | - | 73,98 | 26,02 | R | 87 |
| Biocatalyst P. cyclopium | 63,5 | 18 | - | 58,51 | 41,49 | R | 51 |
| Biocatalyst Ps. fluorescens | 65,8 | 1,33 | - | 100 | - | R | 99 |
| Biocatalyst Rh. delemar | 84,1 | 18 | - | 82,30 | 17,70 | R | 69 |
| Biocatalys Rh. japonicus | 96,3 | 42,25 | 84,95 | 15,03 | 0,02 | R | 66 |
| Biocatalyst Rh. javanicus | 135,2 | 42,25 | 88,95 | 11,05 | - | R | 36 |
| Biocatalyst Rh. niveus | 61,7 | 3,00 | 88,78 | 11,22 | - | R | 46 |
| EDC Protease 160 | 131,1 | 28,5 | 76,40 | 23,40 | 0,20 | R | 48 |
| EDC Protease 180 | 159,3 | 28,5 | 90,40 | 9,53 | 0,07 | R | 36 |
| EDC protease Bacterial | 102,3 | 28,5 | 62,99 | 35,34 | 1,66 | R | 17 |
| EDC Protease S761 | 146,2 | 28,5 | 80,04 | 19,69 | 0,27 | R | 12 |
| Genencor Acyltransferase Celis C.O.l 128 | 21,1 | 28,5 | 88,27 | 10,93 | 0,80 | S | 27 |
| Genzyme C. cylindracea | 23,0 | 94 | 12,10 | 65,62 | 22,28 | R | 5 |
182 328 cd. tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Gist Brocades Piccantase A | 225,4 | 28,5 | 12,45 | 85,77 | 1,78 | R | 76 |
| Gist Brocades Calf lipase | 96,3 | 94 | 58,68 | 37,12 | 4,19 | S | 8 |
| Gist Brocades Kid lipase | 135,2 | 94 | 67,55 | 26,59 | 5,86 | S | 1 |
| IBR Peptidase | 45,0 | 22 | 94,97 | 4,43 | 0,60 | s | 25 |
| Interspex Bacterial Protease BP 1 Grade C Immobilized 6/92 | 254,4 | 45 | 27,36 | 65,53 | 7,10 | s | 38 |
| Interspex Protease BP2 Grade C Immobilized 6/92 | 271,4 | 45 | 15,45 | 76,49 | 8,06 | s | 58 |
| Interspex Fungal Protease FP1 Grade 6/92 | 128,6 | 45 | 33,57 | 61,56 | 4,67 | R | 39 |
| ISC BE1 | 66,7 | 94 | 79,91 | 19,49 | 0,59 | R | 2 |
| ISC BPI | 55,6 | 94 | 76,83 | 22,96 | 0,21 | R | 5 |
| ISC BPI immob | 70,0 | 94 | 9,21 | 77,76 | 13,03 | R | 45 |
| ISC BP2 | 81,2 | 94 | 78,16 | 21,63 | 0,20 | R | 5 |
| ISC BP2 immob | 63,5 | 94 | 46,88 | 47,41 | 5,71 | S | 50 |
| ISC BP3 | 64,3 | 45,75 | 75,79 | 23,94 | 0,27 | R | 4 |
| ISC BP4 | 76,2 | 94 | 96,89 | 3,11 | - | S | 34 |
| ISC BPGI | 65,8 | 94 | 81,62 | 18,18 | 0,20 | R | 8 |
| ISC FP1 | 65,8 | 94 | 71,40 | 28,25 | 0,35 | R | 40 |
| Meito MY | 48,3 | 3,75 | 0,15 | 65,27 | 34,58 | R | 95 |
| Meito OF | 47,1 | 3,75 | 3,00 | 86,63 | 10,37 | s | 8 |
| Meito PL | 47,0 | 3,75 | - | 11,79 | 88,21 | R | 55 |
| Nagase Denapsin 10-P | 117,8 | 28,5 | 80,93 | 15,69 | 3,37 | R | 24 |
| Nagase Denazyme AP | 119,4 | 28,5 | 86,41 | 13,99 | 0,20 | R | 17 |
| Nagase ΧΡ-415 Rhizopus | 87,1 | 28,5 | 81,55 | 17,86 | 0,59 | 9 | 3 |
| Νονο IM20 | 61,7 | 3,00 | - | 81,53 | 18,47 | R | 95 |
| Νονο SP 522 | 100 | 24 | 98 | 2 | - | - | - |
| Νονο SP 523 | 100 | 24 | 62,93 | 30,91 | 5,98 | R | 67,3 |
| Νονο SP 524 | 100 | 24 | 8,49 | 83,73 | 5,32 | R | 91,5 |
| Νονο SP 525 | 100 | 24 | 14,21 | 57,57 | 26,60 | S | 26 |
| Νονο SP 526 | 100 | 24 | 67,39 | 27,10 | 2,52 | S | 52,5 |
| Νονο SP435 | 84,1 | 3,00 | - | - | 100 | - | - |
| Quest Kid PGE IX | 86,9 | 28,5 | 78,71 | 19,05 | 2,24 | 9 | 6 |
| Quest Lamb PGE IX | 122,6 | 28,5 | 91,97 | 5,531 | 2,49 | 9 | 23 |
| Quest Protease Acid | 95,0 | 28,5 | 77,22 | 18,94 | 3,84 | s | 3 |
182 328 cd. tabeli I
| I | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| Quest Protease fungal | 112,1 | 28,5 | 97,04 | 2,92 | 0,04 | R | 50 |
| Scientific Protein Labs PEC High Lipase | 175,4 | 45 | 0,00 | 55,23 | 44,67 | R | 24 |
| Seikagaki Lipase Rhizopus delemar | 30,0 | 45 | 73,27 | 26,32 | 0,41 | 9 | 4 |
| Sigma Acylase I Aspergillus melease | 88,2 | 45 | 4,20 | 76,12 | 19,68 | R | 32 |
| Sigma Acylase I Porcine Kidney | 19,8 | 45 | 80,95 | 16,81 | 2,24 | S | 19 |
| Sigma Protease Type IV Streptomyces caespitosus | 147,6 | 45 | 69,46 | 30,36 | 0,18 | s | 23 |
| Sigma Protease Type XIII Aspergillus saitoi | 205,3 | 45 | 86,60 | 12,88 | 0,52 | 9 | 9 |
| Sigma Protease Type XXIV bacterial | 23,1 | 45 | 85,72 | 12,11 | 2,16 | s | 33 |
| Sigma Protease Type XXVII | 50,9 | 45 | 66,97 | 25,80 | 7,22 | R | 21 |
| (Nagarse) | |||||||
| Sigma Protease Type XXXI Bacillus licheni-formis | 238,9 | 45 | 86,29 | 13,02 | 0,68 | s | 44 |
| Sigma PPL | 102,5 | 5,50 | - | 93,97 | 6,03 | R | 41 |
| Sigma Wheatgerm | 23 | 94 | 86,31 | 13,51 | 0,18 | R | 5 |
| Solvay AFP 2000 | 116,5 | 45 | 9,08 | 83,74 | 7,18 | R | 40 |
| Solvay PPL | 80,4 | 20 | 9,69 | 90,31 | - | R | 29 |
| Toyobo LPL | 9,7 | 3,75 | 2,96 | 53,66 | 43,37 | R | 29 |
| Toyobo NEP-160 | 51,80 | 94 | 68,96 | 30,71 | 0,33 | S | 41 |
| Wako Achromopeptidas e TBL-1 | 17,3 | 45 | 44,30 | 39,19 | 16,60 | 9 | 4 |
| Wako Lipase PN Phycomyces nitens | 32,3 | 45 | 56,11 | 43,39 | 0,49 | R | 77 |
| Wako Lipase B Pseudomonas | '0 | 45 | 0,00 | 64,72 | 35,28 | R | 50 |
* Oznacza absolutną konfigurację w centrum chiralności w związku o wzorze 2a.
Przykład 2A
Sposób wytwarzania (2S)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-(acetyloksymetylo)pent-4-enolu
Schemat 25
Sporządza się 0,2 M roztwór prochiralnego diolu w toluenie, po czym wprowadza się otrzymany roztwór diolu do mieszaniny 5 równoważników octanu winylu i dostępnego handlowo preparatu enzymatycznego Novo SP435 (Candida antarctica) (Novozyme 435). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 20-23°C. Analizy wytworzonego S-hydroksyestru dokonuje się w sposób opisany w przykładzie 2. Otrzymane wyniki oznaczeń dla kilku eksperymentów tego rodzaju, przeprowadzonych z użyciem wskazanych ilości odczynników, przedstawiono w następującej tabeli.
182 328
| Diol | Lipaza | Czas (minuty) | Monooctan (%) | e.e. |
| 4,9 g | 0,54 g | 85 | 87,2 | 90% |
| 6,1 g | 0,50 g | 190 | 87,6 | 89% |
| H,4g* | 0,51 g | 210 | 75,6 | 94% |
| 10,7 g** | 1,0 g | 80 | 71,1 | 96% |
* Reakcję tę prowadzono przy użyciu 0,4 M roztworu diolu w toluenie ♦♦ Reakcję tę prowadzono przy użyciu sita molekularnego w celu osuszenia toluenowego roztworu diolu.
Reakcję prowadzono także w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do 35°Ć, z zastosowaniem zasadniczo takiego samego sposobu postępowania jak wyżej opisano i otrzymano następujące wyniki.
| Rozpuszczalnik | Octan winylu* | Stosunek diol/enzym g/g | Temperatura °C | Skład produktu (%) | e.e. (%) | ||
| Związek o wzorze | |||||||
| 47 | 2A | 5 | |||||
| iPnO | 10,0 | 4,0 | 0 | 5,76 | 83,85 | 10,39 | 91 |
| THF | 10,0 | 4,0 | 0 | 2,41 | 80,65 | 16,93 | 87 |
| Dioksan | 10,0 | 4,0 | 10-23 | 1,01 | 74,71 | 24,26 | 93 |
| CH3CN | 10,0 | 4,0 | 0 | 0 | 77,06 | 22,94 | 98 |
| Aceton | 10,0 | 4,0 | 0 | 1,19 | 83,07 | 15,74 | 94 |
| Toluen | 10,0 | 4,0 | 0 | 0,86 | 89,21 | 9,93 | 93 |
| Alkohol tert -amylowy | 5,0 | 4,0 | 0 | 35,04 | 57,56 | 7,40 | 91 |
Ilość równoważników.
Korzystnie, reakcję tę prowadzi się przy użyciu 0,9 M roztworu prochiralnego diolu i 1,5 równoważnika octanu winylu w CH3CN, w temperaturze 0-5°C.
Przykład 2B
Sposób wytwarzania (2R)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-(acetyloksymetylo)pent-4-enolu (Schemat 26)
Reakcję prowadzono przy użyciu handlowo dostępnego preparatu enzymatycznego Amano CE (Humicloa lanugiosa) zgodnie ze sposobem postępowania z przykładu 2A, w wyniku czego otrzymano R-hydroksyester. Wyniki kilku tego rodzaju eksperymentów przedstawiono w następującej tabeli.
| Diol | Lipaza | Czas (minuty) | Monooctan (%) | e.e. |
| 0,05 g | 0,05 g | 95 | 97 | 99% |
| 5,3 g | 5,0 g | 95 | 97,3 | 96% |
| 1,0 g | 0,1 g** | 930 | 92,8 | 91% |
| 5,0 g | 5,0 g | 170 | 97,6 | 97% |
| 7,7 g | 1,0 g*« | 170 | 91,3 | 95% |
** Enzym stosowany w tych eksperymentach był odzyskiwany z poprzedniej szarży i powtórnie wykorzystywany.
182 328
Przykład 3
Sposób wytwarzania (2R)-2-(2,4-difluroofenylo)-2-triazolimetylo-4-(tosyloksy-metylo)tetrahydrofuranu (wzór 64)
Etap (a): Schemat 22.
W 12 ml CH3CN rozpuszcza się 1,7 g (5,34 mmola) produktu z przykładu 1, po czym otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0-5°C i dodaje 2,8 g (11,0 mmola) J2 oraz 1,0 ml (12,4 mmola) pirydyny. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 6 godzin, po czym dodaje się nasycony wodny roztwór Na2S2O3 i Et2O i całość miesza się tak długo, aż mieszanina stanie się bezbarwna. Przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu Et2O i otrzymany ekstrakt przemywa się 0,01 N HC1, a następnie nasyconym roztworem NaHCO3, po czym osusza Na2SO4. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 0%-5% EtOAc/heksan) w celu oczyszczenia, w wyniku czego otrzymuje się 2,3 g scyklizowanego jodku.
[a]D = +3,7° (c= 1,17, CHC13).
MS = 444 (M+H)+.
Etap (b): Schemat 23
W 8 ml DMF rozpuszcza się 1,18 g (4,01 mmola) jodku wytworzonego w etapie (a), po czym dodaje się 0,73 g (8,02 mmola) sodowej pochodnej triazolu oraz 5 kropli DMPU i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 30 godzin, a następnie zatęża z otrzymaniem pozostałości. Pozostałość tę poddaje się ekstrakcji mieszaniną 100 ml wody i 100 ml EtOAc. Warstwę wodnąpoddaje się ekstrakcji EtOAc, po czym warstwy organiczne łączy się ze sobąi osusza Na2SO4, a następnie zatęża z otrzymaniem pozostałości. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 20%-30% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci R-cis-triazolu, razem z izomerem R-trans, to znaczy związkiem o wzorze 68.
R-cis-triazol:
Wydajność: 1,0 g.
[a]D = 42,1° (c = 1,17, CHC13).
MS = 386 (M+H)+.
R-trans-triazol:
Wydajność: 0,24 g.
[a]D = +10,6° (c= 1,12, CHC13).
MS = 386 (M+H)+.
Etap (c): Schemat 24.
Łączy się ze sobą 0,83 g (2,16 mmola) R-cis-triazolu wytworzonego w etapie (b), 0,22 g 10% Pd na węglu, 20 ml EtOH i 1,2 ml 1 N HC1, i otrzymaną mieszaninę miesza się pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 60 funtów na cal kwadratowy (412.2 kPa) w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę sączy się i otrzymany przesącz zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w EtOAc i przemywa wodnym roztworem NaHCO3. Następnie roztwór octanowy osusza się Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci R-cis-alkoholu.
Otrzymany alkohol traktuje się chlorkiem tosylu i pirydyną, jak to opisano w przykładzie 6, etap (d) (drugi ustęp), w wyniku czego otrzymuje się izomer R-cis związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 101 -102°C.
[a]D = 43,9° (c= 1,16, CHC13).
Przykład 4
Sposób wytwarzania racemicznego 2-(2,4-difluorofenylo)-2-bromometylo)-4-(hydroksymetylo)tetrahydrofuranu (Schemat 27)
Łączy się 0,5 g (2,19 mmola) diolu wytworzonego w Wytwarzaniu 4 lub Wytwarzaniu 5 z 10 ml CH2C12, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C, a następnie dodaje się 0,112 ml (2,19 mmola) Br2 oraz 0,117 ml (2,19 mmola) pirydyny i tak utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 18 godzin. Następnie dodaje się 25 ml CH2C12 i dokonuje się przemycia, kolejno, 10 ml 10% roztworu Na2SO3,10 ml 1 NHCli 10mlNaHCO3.
182 328
Po osuszeniu MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 10% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 0,59 g produktu w postaci bromku.
MS = 307 M+.
Przykład 5
Sposób wytwarzania racemicznego 2-(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(tosyloksymetylojtetrahydrofuranu (Wzór 69)
Etap (a): Schemat 28.
Łączy się 3,80 g (16,6 mmola) diolu wytworzonego w Wytwarzaniu 4 lub w Wytwarzaniu 5 z 50 ml CH3CN i 2,0 ml (25,0 mmola) pirydyny, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0-5°C i dodaje 8,45 g (33,3 mmola) J2. Całość miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu godziny, po czym dodaje się 500 ml Et2O i 100 ml 10% roztworu Na2SO3 i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 5 minut. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się 50 ml 1 N HC1,50 ml 5% roztworu NaHCO3 i 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Po osuszeniu MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 10% EtOAc/heksan),.w wyniku czego otrzymuje się 5,10 g produktu w postaci racemicznego jodku.
MS = 354 M+.
'H NMR wykazuje, że otrzymany produkt stanowi mieszaninę 84%/16% izomerów trans i cis.
Etap (b): Schemat 29.
Łączy się ze sobą5,00 g (14,1 mmola) jodku wytworzonego w etapie (a) z 50 ml CH2C12, po czym dodaje się 1,93 ml (21,2 mmola) 3,4-dihydro-2H-piranu i 0,1 g monohydratu p-TSA i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się 100 ml CH2C12 i dokonuje się przemycia 50 ml 5% roztworu Na2CO3 i 50 ml wody. Po osuszeniu MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymanąpozostałość poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 2,5% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 5,61 g produktu w postaci racemicznego eteru THP.
MS = 439 M+.
Etap (c): Schemat 30.
Łączy się ze sobą5,54 g (12,6 mmola) eteru THP wytworzonego w etapie (b) i 60 ml DMF, po czym dodaje się 2,30 g (25,2 mmola) 90% sodowej pochodnej 1,2,4-triazolu oraz 5 kropli DMPU i otrzymanąmieszaninę ogrzewa się w temperaturze 90°C -100°C w ciągu 48 godzin. Następnie mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się ekstrakcji mieszaniną 100 ml wody i 100 ml EtOAc. Warstwę wodną poddaj e się ekstrakcj i 100 ml EtOAc i warstwy octanowe łączy się ze sobą, po czym osusza MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, EtOAc), w wyniku czego otrzymuje się 4,17 g produktu w postaci racemicznej pochodnej triazolu.
MS = 380 M+.
Etap (d): Schemat 31.
Łączy się ze sobą4,10 g (12,2 mmola) pochodnej triazolu wytworzonej w etapie (c) z 50 ml 10% HC1 i otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 150 ml CH2C12 i 50 ml wody, po czym wkrapla się 10% roztwór Na2CO3, w celu doprowadzenia warstwy wodnej do pH 8. Warstwy rozdziela się i warstwę organicznąprzemywa się 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym osusza MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 3,02 g alkoholu.
Łączy się ze sobą otrzymany alkohol i 30 ml priydyny i mieszaninę tę oziębia się do temperatury 0-5°C, po czym dodaje się 2,13 g (11,1 mmola) chlorku tosylu. Następnie otrzymanąmieszaninę miesza się w temperaturze 0-5°C w ciągu 18 godzin, a potem w temperaturze pokojowej też w ciągu 18 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje
182 328 się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 100 ml CH2C12. Dokonuje się przemycia 50 ml wody, 50 ml 5% roztworu NaHCO3 i 50 ml wodnego roztworu chlorku sodowego. Po osuszeniu MgSO4 i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość, którą poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, EtOAc) w wyniku czego otrzymuje się 3,13 g racemicznego związku tytułowego.
MS = 450 M+.
W przypadku zastąpienia chlorku tosylu chlorkiem p-chlorobenzenosulfonylu w etapie (d) i przy prowadzeniu procesu z zastosowaniem zasadniczo takiego samego sposobu postępowania jaki opisano powyżej, otrzymuje się analog p-chlorobenzenosulfonylowy o worze 76.
Przykład 6
Sposób wytwarzania (2S)-4-(2,4-difluorofenylo)-2-(acetyloksymetylo)pent-4-enolu (Schemat 36)
Sporządza się 50 mM roztwór KC1 w mieszaninie 20% THF/woda. Przy użyciu tego roztworu sporządza się 5 ml 0,2 M roztworu dioctanu wytworzonego w Wytwarzaniu 7A. Wartość pH otrzymanego tak roztworu utrzymuje się na poziomie 7,5 za pomocą miareczkowania, w miarę potrzeby, wodnym roztworem NaOH (w ciągu całego trwania reakcji). Dodaje się 0,12 g Amano CE i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę sączy się i przesącz przemywa wodą wodnym roztworem Na2CO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego, a następnie osusza MgSO4, i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się produkt chiralny o 98% e.e., jak to oznaczono metodą chiralnej HPLC.
Przykład 7
Sposób wytwarzania (2S)-4-(2,4- difluorofenylo)-2-(butanoiloksymetylo)pent-4-enolu (Schemat 37)
Sporządza się roztwór 7,0 g dimaślanu z Wytwarzania 7 w 63 ml 50 mM roztworu KC1 w mieszaninie 20% THF/woda. Następnie dodaje się 5,0 g Amano CE i całość miesza się w temperaturze 22°C, w ciągu 6,5 godziny, utrzymując w tym czasie wartość pH mieszaniny na poziomie 7,5 za pomocą miareczkowania wodnym roztworem NaOH przy użyciu pehastatu. Po wyekstrahowaniu mieszaniny otrzymuje się z wydajnością 81,5% produkt o konfiguracji S, o 99% e.e.
Reakcję tę można także prowadzić w środowisku samej wody (z wyłączeniem THF), z zastosowaniem zasadniczo takiego samego sposobu postępowania, jaki opisano powyżej.
Przykład 8
Sposób wytwarzania (2R)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(hydroksy-metylo)tetrahydrofuranu (Wzór 77)
Etap (a): Schemat 32.
Z wykorzystaniem zasadniczo sposobu postępowania znanego w stanie techniki (patrz: Evans i in. [J. Amer. Chem. Soc. 112.8215-8216(1990)]), łączy się ze sobą2,18 g(5,88 mmola) oksazolidynonu wytworzonego w Wytwarzaniu 6 i 24 ml CH2C12 w temperaturze 0°C, po czym dodaje się 6,5 ml 1 M roztworu TiCl4 w CH2C12. Całość miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 1,12 ml zasady Hueninga i otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 0,67 g (7,44 mmola) 1,3,5-trioksanu w postaci roztworu w 5 ml CH2C12 i jeszcze 6,5 ml 1 M roztworu TiCl4, w CH2C12. Całość miesza się w temperaturze 0-3°C w ciągu 2,5 godziny, po czym dodaje się 10 ml nasyconego roztworu NH4C1 i po mieszaniu w ciągu 5 minut warstwy rozdziela się, po czym warstwę wodnąpoddaje się ekstrakcji 20 ml CH2C12. Fazę organiczną łączy się z tym ekstraktem, przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego i osusza MgSO4, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 15%-25% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,33 g produktu chiralnego.
[a]D = 62,9° (c= 1,7 CHC13).
MS = 402 (M+H)+.
Etap (b): Schemat 33
Łączy się ze sobą 1 g (2,5 mmola) produktu otrzymanego w etapie (a), 0,45 ml pirydyny i 20 ml CH3CN, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i dodaje się 1,78 g J2.
182 328
Mieszaninę tę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin i szybko zadaje rozcieńczonym wodnym roztworem Na2S2O4. Dokonuje się ekstrakcji 2 razy po 20 ml Et2O, otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą i osusza MgSO4, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którąpoddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 15%-25% EtOAc/heksan), w wyniku czego otrzymuje się 1,18 g produktu w postaci chiralnego jodku.
MS = 528 (M+H)+.
Etap (c): Schemat 34.
Łączy się ze sobą 0,9 g (1,71 mmola) jodku wytworzonego w etapie (b) i 35 ml THF, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do tempertury -78°C, a następnie dodaje się 0,85 ml 2 M roztworu LiBH4 w THF. Otgrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny i w tym czasie ogrzewa się ona do temperatury pokojowej. W temperaturze pokojowej miesza się jąw ciągu 2 godzin, a następnie oziębia do temperatury -10°C i szybko zadaje nasyconym wodnym roztworem NH4C1. Całość miesza się w ciągu 0,5 godziny, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się ekstrakcji mieszaniną CH2C12 i wody. Utworzone warstwy rozdziela się i warstwą organiczną osusza MgSO4, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 15%-30% EtOAc), w wyniku czego otrzymuje się 0,43 g produktu chiralnego.
MS = 355 (M+H)+.
Etap (d): Schemat 35.
Łączy się ze sobą0,3 g (0,85 mmola) produktu z etapu (c), 0,86 g (8,5 mmola) sodowej pochodnej triazolu i 5 ml DMF, po czym otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, w atmosferze azotu, w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza 50 ml wody i poddaje ekstrakcji 2 razy po 40 ml CH2C12. Otrzymane ekstrakty łączy się ze sobą, przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego i osusza MgSO4, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę poddaje się chromatografii (żel krzemionkowy, 50%-75% EtOAc), w wyniku czego otrzymuje się 0,101 g związku tytułowego.
MS = 296 (M+H)+.
Odzyskano także 0,138 g nieprzereagowanego związku wyjściowego.
Claims (9)
1. Sposób wytwarzania pochodnych (2R)-2-(2,4-dichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(oksymetylo)tetrahydrofuranu o wzorze 1, w którym a oznacza N; X1 i X2 oznaczają niezależnie F lub Cl, a E oznacza grupę o wzorze -SO2R6, w którym R6 oznacza grupę CrC6-alkilową grupę arylową podstawioną grupę arylowąlub -CF3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
a) cyklizuje się chiralny alkohol o wzorze 2, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową wybraną z grupy obejmującej: -CH2-C6-H5, grupę tetrahydropiran-2-ylowąlub grupę o wzorze -C(O)R', w którym R1 oznacza grupę C ] -C6- alkilową, grupę arylowąlub grupę o wzorze -(CH2)nCO2H, w którym n oznacza 1,2,3 lub 4, za pomocą potraktowania chlorowcem wybranym spośród grupy składającej się z chloru, bromu i jodu, korzystnie spośród bromu i jodu w obecności zasady wybranej spośród pirydyny lub NaHCO3, w odpowiednim rozpuszczalniku wybranym spośród CH3CN, THF, EtOAc lub CH2C12 w temperaturze od -20°C do 30°C, z utworzeniem chiralnego halogenku o wzorze 3, w którym X1 i X2 i R mają wyżej podane znaczenie, a X3 oznacza Cl, Br lub J, oraz
b) traktuje się halogenek o wzorze 3 z etapu (a) pochodną triazolu z metalem alkalicznym korzystnie Na-triazolem w odpowiednim rozpuszczalniku korzystnie N,N-dimetyloformamidzie (DMF), w obecności Ν,Ν'-dimetylopropylenomocznika (DMPU) i w temperaturze od 70°C do 100°C, z utworzeniem chiralnego związku o wzorze 3, w którym X3 oznacza grupę triazolilową i usuwa się grupę zabezpieczającą R, (i) gdy R oznacza -C(O)R', poprzez traktowanie zasadą korzystnie K2CO3, Na2CO3 lub NH4OH w odpowiednim rozpuszczalniku zwłaszcza MeOH/woda i w temperaturze od 0°C do 25°C; albo (ii) gdy R oznacza tetrahydrofuran-2-yl, poprzez traktowanie HC1 korzystnie roztworem wodnym HC1 o stężeniu 10%, w temperaturze od 15°C do 35°C, korzystnie w 25°C, przez czas 1 -6 godzin, korzystnie 3 godziny; albo (iii) gdy R oznacza -CH2C6H5, poprzez uwodornienie w atmosferze wodoru, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika korzystnie EtOH, w obecności odpowiedniego katalizatora zwłaszcza palladu na węglu, korzystnie 10% palladu na węglu, i kwasu korzystnie HC1;
z utworzeniem alkoholu o wzorze 3, w którym R oznacza H, a następnie traktuje się alkohol związkiem o wzorze E-Χ, w którym X oznacza Cl lub Br, a E ma wyżej podane znaczenie, korzystnie -SO2C6H4CH3 lub -SO2C6H4C1, w obecności zasady korzystnie pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1, albo alternatywnie (bi) usuwa się grupę zabezpieczającą o symbolu R z halogenku o wzorze 3 z etapu (a), (i) gdy R oznacza -C(O)R', poprzez traktowanie zasadą korzystnie K2CO3, Na2CO3 lub NH4OH w rozpuszczalniku zwłaszcza MeOH/woda i w temperaturze od 0°C do 25°C, korzystnie 0° do 5°C; albo (ii) gdy R oznacza tetrahydropiran-2-yl, poprzez traktowanie HC1 korzystnie 10% wodnym roztworem HC1, w temperaturze od 15°C do 35°C, korzystnie w 25°C, przez czas 1-6 godzin, korzystnie 3 godziny; albo (iii) gdy R oznacza -CH2C6H5, poprzez uwodornienie w atmosferze wodoru, w rozpuszczalniku zwłaszcza EtOH, w obecności katalizatora zwłaszcza palladu na węglu, korzystnie 10% palladu na węglu oraz kwasu korzystnie HC1, z utworzeniem alkoholu w którego wzorze R oznacza H; oraz podgrzewa się alkohol z pochodną triazolu z metalem alkalicznym korzystnie Na-triazolem, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika korzystnie DMF, w obecności
182 328
DMPU, w temperaturze 70-100°C, korzystnie 80°C, przez czas 10-24 godzin, korzystnie 15 godzin; i traktuje się związkiem o wzorze E-Χ, w którym X oznacza halogenek korzystnie chlorek, a E ma wyżej podane znaczenie, korzystnie -SO2C6H4CH3 lub -SO2C6H4C1 w obecności zasady korzystnie pirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 1.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę o wzorze -CCOjR1, a związek wyjściowy o wzorze 2 z etapu (a) wytwarza się na drodze selektywnej estryfikacji prochiralnego diolu o wzorze 4 z udziałem użytego w skutecznej ilości słabego środka acylującego, w obecności enzymu, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a, w których to wzorach X1 i X2 mają wyżej podane znaczenie, a R1 oznacza grupę CrC6-alkilową, grupę arylową lub grupę o wzorze -(CH2)nCO2H, w którym n oznacza 1,2,3 lub 4.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R oznacza grupę o wzorze -C(O)R’, a chiralny hydroksyester o wzorze 2 z etapu (a) wytwarza się w procesie obejmującym następujące etapy: (i) estryfikuje się prochiralny diol o wzorze 4 z udziałem środka acylującego użytego w ilości skutecznej pod względem utworzenia diestru o wzorze 5, w których to wzorach X1, X2 i R1 mająwyżej podane znaczenie, oraz (ii) hydrolizuje się stereoselektywnie diester o wzorze 5 z etapu (i) w obecności enzymu, w wyniku czego otrzymuje się chiralny hydroksyester o wzorze 2a, w którym X1, X2 i R1 mająwyżej podane znaczenie.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że prochiralny diol o wzorze 4 wytwarza się w procesie obejmującym następujące etapy: (A 1) przekształca się alkohol allilowy o wzorze 6, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, w związek o wzorze 7, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a L1 oznacza grupą opuszczającą, wybraną z grupy obejmującej chlorowiec, -OSO2CF3 i grupę o wzorze -OSO2R6, w którym R6 ma wyżej podane znaczenie; (A2) poddaje się produkt z etapu (Al) reakcji z solą anionu wywodzącego się z malonianu di(CrC6-alkilu) z metalem alkalicznym użytąw ilości skutecznej pod względem utworzenia diestru o wzorze 8, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a R2 oznacza grupąC,-C6-alkilową; (A3) traktuje się diester o wzorze 8 z etapu (A2) środkiem redukującym typu wodorku użytym w ilości skutecznej pod względem utworzenia prochiralnego diolu o wzorze 4.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się chiralny jodek o wzorze 3 z etapu (a), w którym to wzorze R oznacza grupąo wzorze -C(O)R*, w którym R1 oznacza grupę C]-C6-alkilową, w procesie obejmującym następujące etapy:
(Dl) estryfikuje się chiralny alkohol o wzorze 2, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, a R oznacza -CH2-C6H5, za pomocą potraktowania użytym w skutecznej ilości środkiem acylującym, z utworzeniem chiralnego związku o wzorze 19, w którym X1 i X2 mająwyżej podane znaczenie, R oznacza -CH2C6H5, a R1 oznacza grupę C(-C6-alkilową, oraz (D2) cyklizuje się chiralny produkt o wzorze 19 z etapu (Dl) za pomocą potraktowania chlorowcem, w wyniku czego otrzymuje się chiralny halogenek o wzorze 3, w którym X1, X2 mająwyżej podane znaczenie, R oznacza -C(O)R‘, w którym to wzorze R1 oznacza grupę C|-C6-alkilową, a X3 oznacza Cl, Br lub J.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako słaby środek acylujący stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej octan winylu, octan izopropenylu, octan metylu i octan etylu, a jako enzym stosuje się enzym wybrany z grupy obejmującej takie preparaty enzymatyczne, jak Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme IM-20 i Novo SP435 (Candida antartica).
7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako środek acylujący stosuje się środek wybrany z grupy obejmującej bezwodnik octowy lub chlorek acetylu, a jako enzym stosuje się enzym wybrany z grupy obejmującej takie preparaty enzymatyczne, jak Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme IM-20 i Novo SP435 (Candida antartica).
8. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że w etapie (Al) przekształcenia dokonuje się przez potraktowanie środkiem bromującym lub środkiem sulfonylującym; w etapie (A2) jako sól
182 328 metalu alkalicznego stosuje się sól sodową, a jako malonian dialkilu stosuje się malonian dietylu; oraz w etapie (A3) jako środek redukujący typu wodorku stosuje się LiAlH4 lub LiBH4.
9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że w etapie (Dl) jako środek acetylujący stosuje się bezwodnik octowy; oraz w etapie (D2) jako chlorowiec stosuje się J2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/055,268 US5403937A (en) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| PCT/US1994/004355 WO1994025452A1 (en) | 1993-04-30 | 1994-04-28 | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311267A1 PL311267A1 (en) | 1996-02-05 |
| PL182328B1 true PL182328B1 (pl) | 2001-12-31 |
Family
ID=21996778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94311267A PL182328B1 (pl) | 1993-04-30 | 1994-04-28 | Sposób wytwarzania pochodnych (2R)-2-(2,4-dichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(oksymetylo) -tetrahydrofuranu jako zwiazków posrednich dla syntezy srodków przeciwgrzybiczych PL PL PL PL PL |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5403937A (pl) |
| EP (1) | EP0696282B1 (pl) |
| JP (1) | JP3411283B2 (pl) |
| KR (1) | KR100313650B1 (pl) |
| CN (1) | CN1057089C (pl) |
| AT (1) | ATE182146T1 (pl) |
| AU (1) | AU681659B2 (pl) |
| CA (1) | CA2161662C (pl) |
| CZ (1) | CZ284395A3 (pl) |
| DE (1) | DE69419505T2 (pl) |
| DK (1) | DK0696282T3 (pl) |
| ES (1) | ES2133559T3 (pl) |
| FI (1) | FI955119A0 (pl) |
| GR (1) | GR3030881T3 (pl) |
| HK (1) | HK1008822A1 (pl) |
| HU (1) | HU219143B (pl) |
| IL (1) | IL109465A (pl) |
| NO (1) | NO308606B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ266074A (pl) |
| PH (1) | PH31511A (pl) |
| PL (1) | PL182328B1 (pl) |
| SG (1) | SG42883A1 (pl) |
| SK (1) | SK281091B6 (pl) |
| TW (1) | TW284763B (pl) |
| WO (1) | WO1994025452A1 (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5703236A (en) * | 1993-12-21 | 1997-12-30 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
| US5486625A (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-23 | Schering Corporation | Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents |
| ES2112151B1 (es) * | 1995-03-17 | 1999-09-16 | Menarini Lab | Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos. |
| US5625064A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Process for the preparation of triazolones |
| US5616777A (en) * | 1995-04-19 | 1997-04-01 | Schering Corporation | Chiral hydrazine derivatives |
| US5756830A (en) * | 1995-12-20 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents |
| ES2187684T3 (es) * | 1995-12-20 | 2003-06-16 | Schering Corp | Procedimiento para preparar productos intermedios para la sintesis de agentes antifungicos. |
| KR100326276B1 (ko) * | 1999-12-14 | 2002-03-08 | 정명식 | 테트라하이드로푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항진균제 |
| AU2011254658B2 (en) * | 2010-05-19 | 2016-02-18 | Sandoz Ag | Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates |
| WO2011144656A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Preparation of posaconazole intermediates |
| CN102892750B (zh) | 2010-05-19 | 2016-03-02 | 桑多斯股份公司 | 制备手性酰肼的方法 |
| WO2011144653A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of chiral triazolones |
| CA2838051C (en) | 2011-06-16 | 2019-09-24 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a chiral compound |
| EP2758385B1 (en) * | 2011-09-19 | 2018-03-28 | MSN Laboratories Limited | Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof |
| CN102643194B (zh) * | 2012-03-27 | 2014-03-12 | 福州大学 | 一种泊沙康唑中间体的制备方法 |
| EP2789610A1 (en) | 2013-04-10 | 2014-10-15 | Sandoz Ag | Purification of Posaconazole Intermediates |
| CN104119302B (zh) * | 2013-07-03 | 2017-01-18 | 郑州裕昌有机硅化工有限公司 | 手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物 |
| IN2013CH04757A (pl) * | 2013-10-22 | 2015-04-24 | Msn Lab Private Ltd | |
| CN105503765B (zh) * | 2014-09-26 | 2019-03-12 | 浙江奥翔药业股份有限公司 | 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途 |
| WO2016087878A1 (en) * | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Pulmocide Limited | Antimycotic compound |
| ES2893793T3 (es) | 2016-03-04 | 2022-02-10 | Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd | Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo |
| CN106565639B (zh) * | 2016-10-14 | 2018-09-21 | 宁波大学 | 一种四氢呋喃类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0318214B1 (en) * | 1987-11-20 | 1994-12-14 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| US5039676A (en) * | 1990-05-11 | 1991-08-13 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| TW211006B (pl) * | 1990-08-24 | 1993-08-11 | Mochida Pharm Co Ltd | |
| IL103558A0 (en) * | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
-
1993
- 1993-04-30 US US08/055,268 patent/US5403937A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-04-28 NZ NZ266074A patent/NZ266074A/xx unknown
- 1994-04-28 KR KR1019950704755A patent/KR100313650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 CN CN94191958A patent/CN1057089C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 IL IL109465A patent/IL109465A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 DK DK94915399T patent/DK0696282T3/da active
- 1994-04-28 CZ CZ952843A patent/CZ284395A3/cs unknown
- 1994-04-28 EP EP94915399A patent/EP0696282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 TW TW083103830A patent/TW284763B/zh active
- 1994-04-28 SK SK1342-95A patent/SK281091B6/sk unknown
- 1994-04-28 AU AU66671/94A patent/AU681659B2/en not_active Ceased
- 1994-04-28 PH PH48183A patent/PH31511A/en unknown
- 1994-04-28 CA CA002161662A patent/CA2161662C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 SG SG1996000427A patent/SG42883A1/en unknown
- 1994-04-28 WO PCT/US1994/004355 patent/WO1994025452A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-04-28 DE DE69419505T patent/DE69419505T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 HU HU9503084A patent/HU219143B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 JP JP52437894A patent/JP3411283B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-28 ES ES94915399T patent/ES2133559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-28 AT AT94915399T patent/ATE182146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-28 PL PL94311267A patent/PL182328B1/pl unknown
-
1995
- 1995-10-27 NO NO954314A patent/NO308606B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 FI FI955119A patent/FI955119A0/fi unknown
-
1998
- 1998-07-29 HK HK98109521A patent/HK1008822A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-30 GR GR990401962T patent/GR3030881T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL182328B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych (2R)-2-(2,4-dichlorofenylo)- lub -(2,4-difluorofenylo)-2-(triazoilometylo)-4-(oksymetylo) -tetrahydrofuranu jako zwiazków posrednich dla syntezy srodków przeciwgrzybiczych PL PL PL PL PL | |
| JP2008509102A (ja) | ヒドロラーゼを用いるｃｉｓ−配置３−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸誘導体のエナンチオマー体を製造する方法 | |
| US5914263A (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer | |
| US4745066A (en) | Method for producing optically active glycol derivatives | |
| CZ191698A3 (cs) | Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám | |
| US5266710A (en) | (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester | |
| US5840553A (en) | Process for preparing 1,2-propanediol derivative compounds | |
| US5084387A (en) | Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol | |
| US5731464A (en) | Process for preparation of indenol | |
| US5756830A (en) | Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents | |
| EP1086942B1 (en) | Optically active alcohols and processes for the preparation thereof | |
| JP4510809B2 (ja) | 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法 | |
| US5702928A (en) | Process for producing optically active triazole compounds and method of racemizing optically active triazole compounds | |
| JP3024298B2 (ja) | シクロペンテンエステル類及びその利用 | |
| Wei et al. | Chemoenzymatic synthesis of Ro 25-8210 and Ro 25-6630 | |
| HU213569B (en) | Enzymatic process for the stereoselective preparation of a heterobicyclic alcohol enantiomer | |
| JPH05308995A (ja) | 光学活性体（−）−（１ｓ，２ｓ，４ｒ）−エキソー２−ノルボルナノールの製造方法 | |
| JPH06239830A (ja) | 光学活性ジオ−ル類、その中間体およびそれぞれの製造方法 | |
| KR20020087500A (ko) | 3-치환 아제티디논의 제조방법 | |
| EP0490407A2 (en) | Process for the enzymatic separation of the optical isomers of tosyloxy-alkanols |