HU219143B - Eljárás gombaellenes szerek szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására - Google Patents

Eljárás gombaellenes szerek szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219143B
HU219143B HU9503084A HU9503084A HU219143B HU 219143 B HU219143 B HU 219143B HU 9503084 A HU9503084 A HU 9503084A HU 9503084 A HU9503084 A HU 9503084A HU 219143 B HU219143 B HU 219143B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
chiral
defined above
group
Prior art date
Application number
HU9503084A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503084D0 (en
HUT73760A (en
Inventor
Ashit K. Ganguly
Viyyoor M. Girijavallabhan
Yi-Tsung Liu
Raymond G. Lovey
William Brian Morgan
Russel E. Pike
Anil K. Saksena
Haiyan Wang
Aleksey Zaks
Original Assignee
Schering Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp. filed Critical Schering Corp.
Publication of HU9503084D0 publication Critical patent/HU9503084D0/hu
Publication of HUT73760A publication Critical patent/HUT73760A/hu
Publication of HU219143B publication Critical patent/HU219143B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány triszubsztituált tetrahidrofuranil-triazol gombaelleneshatóanyagok előállításában felhasználható (I) általános képletűkirális intermedierek – a képletben X1 és X2 jelentése egymástólfüggetlenül fluor- vagy klóratom; és E jelentése –SO2R6 általánosképletű csoport, amelyben R6 jelentése 1–6 szénatomos alkil-, adottesetben szubsztituált aril- vagy trifluor-metil-csoport – előállításieljárására vonatkozik, melynek során (a1) egy (II) általános képletűkirális alkoholt – ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és R jelentésebenzil- vagy – C(O)R1 általános képletű hidroxi-védőcsoport, ahol R1jelentése 1–6 szénatomos alkil-, aril- vagy –(CH2)nCOOH általánosképletű csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 – egy halogénnel ésegy bázissal reagáltatva egy (III) általános képletű királishalogeniddé – ahol X1, X2, valamint R jelentése a fenti és X3jelentése klór-, bróm- vagy jódatom – ciklizálnak; vagy (a2) egy (II)általános képletű királis alkoholt – ahol X1 és X2 jelentése a fenti,és R jelentése benzilcsoport – egy R1(CO)– csoportot tartalmazóacilezőszerrel – ahol R1 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport –észteresítenek, és az így kapott (XIX) általános képletű királisvegyületet, melyben X1, X2, R és R1 jelentése a fenti, egy halogénnelreagáltatva ciklizálják, és így egy (III) általános képletű királishalogenidet állítanak elő, ahol X1, X2, X3 és R jelentése a fenti;majd (b1) az (a1) vagy (a2) lépésben kapott (III) általános képletűhalogenidet egy alkálifém-triazollal reagáltatva olyan (III) általánosképletű királis vegyületté alakítanak, melyben X3 jelentésetriazolilcsoport, majd az R védőcsoportot eltávolítják, és az ígykapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentésehidrogénatom, egy E–X általános képletű vegyülettel – ahol E jelentésea fenti és X jelentése klór- vagy brómatom – reagáltatják; vagy (b2)az (a1) vagy (a2) lépésben nyert (III) általános képletű halogenidrőlaz R védőcsoportot eltávolítják, és az így kapott (III) általánosképletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-triazollal olyan (III) általános képletű királis alkohollá alakítják,melyben X3 jelentése triazolilcsoport és R jelentése hidrogénatom,majd az alkoholt egy E–X általános képletű vegyülettel reagáltatják. ŕ

Description

(a2) egy (II) általános képletű királis alkoholt - ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és R jelentése benzilcsoport - egy R'(CO)- csoportot tartalmazó acilezőszerrel - ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - észteresítenek, és az így kapott (XIX) általános képletű királis vegyületet, melyben X1, X2, R és R1 jelentése a fenti, egy halogénnel reagáltatva ciklizálják, és így egy (III) általános képletű királis halogenidet állítanak elő, ahol X1, X2, X3 és R jelentése a fenti; majd (bl) az (al) vagy (a2) lépésben kapott (III) általános képletű halogenidet egy alkálifém-triazollal reagáltatva olyan (III) általános képletű királis vegyületté alakítanak, melyben X3 jelentése triazolilcsoport, majd az
R védőcsoportot eltávolítják, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy E-X általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatják; vagy (b2) az (al) vagy (a2) lépésben nyert (III) általános képletű halogenidről az R védőcsoportot eltávolítják, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-triazollal olyan (III) általános képletű királis alkohollá alakítják, melyben X3 jelentése triazolilcsoport és R jelentése hidrogénatom, majd az alkoholt egy E-X általános képletű vegyülettel reagáltatják.
A találmány triszubsztituált tetrahidrofuranil-triazol gombaellenes hatóanyagok előállításában felhasználható királis intermedierek előállítási eljárására vonatkozik.
A WO 89/04829 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés és az 5 039 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan (A) általános képletű, antifungális vegyületek (±)-cisz- és (±)íra/wz-izomereit ismerteti, amelyek képletében a jelentése nitrogénatom vagy metincsoport; X jelentése fluor- vagy klóratom; Z jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, 2-8 szénatomos alkanoilcsoport vagy 2-(rövid szénláncú alkil)-3-oxo-l,2,4-triazol-4-il-csoporttal szubsztituált fenilcsoport. Ilyen vegyület például a (±)cisz- és a (±)-Zra»5z-l-{4-[{2-(2,4-difluor-fenil)-2[(77/-1,2,4-triazol-1 -il)-metil]-4-tetrahidrofúranil} -metoxi]-fenil}-4-izopropil-piperazin.
A PCT/US 92/08981 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan (B) általános képletű gombaellenes vegyületekre és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóira vonatkozik, amelyek képletében mindkét X jelentése fluoratom vagy mindkét X jelentése klóratom, vagy az egyik X jelentése fluoratom és a másik X jelentése klóratom; és Y jelentése (b)-(f) képletű vagy (a) vagy (g) általános képletű csoport, ahol az utóbbiakban R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport vagy -CH2R2 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-3 szénatomos perhalogén-alkil-csoport, -COOR3, -*CH(OR4)CH2OR4 vagy -CH2N(R5)2 általános képletű csoport; R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom; R4 jelentése azonos R3 jelentésével vagy -(CH2)2OR3 általános képletű csoport; R5 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport; Z jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport; és a *gal jelzett szénatomok (R) vagy (S) abszolút konfigurációval rendelkeznek.
A PCT/US 92/08981 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés továbbá eljárásokat ismertet triszubsztituált tetrahidrofúrán-azol gombaelienes hatóanyagoknak olyan (C) általános képletű tozilát-intermediereken keresztül történő szintézisére, amelyek képletében X jelentése a fentiekben meghatározott.
A tozilát-intermediemek a technika állása alapján ismert előállítási eljárása egyrészt nem elég hatékony, másrészt ebben az eljárásban a megfelelő sztereokémiának a molekulába történő bevezetése költséges királis epoxidálást tesz szükségessé. Ennek a kulcsintermediemek az előállítására célul tűztük ki egy olyan királis szintézis kifejlesztését, amely eljárás mentes a technika állása alapján ismert eljárás hátrányaitól.
A jelen találmány (I) általános képletű vegyületek
- amelyek képletében
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluoratom vagy klóratom; és
E jelentése -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy trifluor-metilcsoport előállítási eljárására vonatkozik, amelynek során (al) egy (II) általános képletű királis alkoholt
- ahol X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése benzil- vagy -C(O)R·- általános képletű hidroxi-védőcsoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 - egy halogénnel és egy bázissal reagáltatva egy (III) általános képletű királis halogeniddé - ahol X1, X2, valamint R jelentése a fenti, és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ciklizálunk; vagy (a2) egy (II) általános képletű királis alkoholt
- ahol X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése benzilcsoport - egy R'(CO)- csoportot tartalmazó acilezőszerrel - ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - észteresítünk, és az így kapott (XIX) általános képletű királis vegyületet, melyben X1, X2, R és R1 jelentése a fenti, egy halogénnel reagáltatva ciklizáljuk, és így olyan (III) általános képletű királis halogenidet állítunk elő, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, R jelentése -C(O)R! általános képletű csoport, ahol R> jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; majd (bl) az (al) vagy (a2) lépésben kapott (III) általános képletű halogenidet egy alkálifém-triazollal reagáltatva olyan (III) általános képletű királis vegyületté ala2
HU 219 143 Β kítjuk, melyben X3 jelentése triazolilcsoport, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy E-X általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatva egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; vagy (b2) az (al) vagy (a2) lépésben nyert (III) általános képletű halogenidről az R védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-triazollal olyan (III) általános képletű királis alkohollá alakítjuk, melyben X3 jelentése triazolilcsoport és R jelentése hidrogénatom, majd az alkoholt egy E-X általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatva egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A találmány továbbá a (II) általános képletű kiindulási vegyületek előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében a (II) kiindulási vegyületeket - mely képletben X1 és X2 jelentése a fenti és R jelentése benzil- vagy -C(O)R* általános képletű csoport, melyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2,3 vagy 4 - úgy állítjuk elő, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ila) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése -C(O)R! általános képletű csoport, melyben R1 jelentése a fenti, al) egy (IV) általános képletű prokirális dióit, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, egy enzim jelenlétében egy RíC(O) csoportot tartalmazó, enyhe acilezőszer hatásos mennyiségével szelektíven észteresítünk, és így közvetlenül egy (Ila) képletű királis hidroxi-észtert nyerünk; vagy a2) egy (IV) általános képletű prokirális dióit, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, (i) egy (V) általános képletű diészter - ahol a képletben X1, X2 és R1 jelentése a fenti - kialakításához szükséges mennyiségű R'(CO)- csoportot tartalmazó acilezőszerrel észteresítünk, és (ii) az így kapott (V) általános képletű diésztert egy enzim jelenlétében sztereoszelektíven egy (Ila) képletű királis hidroxi-észterré hidrolizáljuk;
vagy
b) a (II) általános képletű vegyületek egy szűkebb csoportját képező (Ilb) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése benzilcsoport, (i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és Q* jelentése egy (h) vagy (i) általános képletű királis segédcsoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport, titán(IV)-klorid és egy tercier aminbázis jelenlétében egy (X) általános képletű királis vegyület, ahol X1, X2 és Q* jelentése a fenti, kialakításához szükséges mennyiségű C6H5CH2-O-CH2L általános képletű vegyülettel, ahol L klór, bróm vagy jód kilépőcsoport, reagáltatunk; és (ii) az így kapott (X) általános képletű vegyületet R helyén benzilcsoportot tartalmazó (II) képletű királis vegyület kialakításához szükséges mennyiségű lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk.
A találmány továbbá a (Ila) általános képletű vegyületek kiindulási anyagául szolgáló (IV) általános képletű prokirális diolok előállítására is vonatkozik. A találmány értelmében a (IV) általános képletű - mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluorvagy klóratom - prokirális diói intermediereket úgy állítjuk elő, hogy (i) egy (VI) általános képletű allil-alkoholt, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk át, mely képletben X1 és X2 jelentése a fenti és L1 jelentése a következő kilépőcsoportok egyike : halogénatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport és -OSO2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy trifluor-metil-csoport;
(ii) az így kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű diészter, ahol X1, X2 jelentése a fenti és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kialakításához elegendő mennyiségű di(l—6 szénatomos alkil)-malonátból nyert anion alkálifémsójával reagáltatjuk; és (iii) az így kapott diésztert a (IV) általános képletű prokirális diói kialakításához szükséges mennyiségű hidrid redukálószerrel reagáltatjuk.
A találmány továbbá az R helyén benzilcsoportot tartalmazó (Ilb) általános képletű vegyületek kiindulási anyagául szolgáló (IX) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásra is vonatkozik. Ennek értelmében a (IX) általános képletű vegyületeket - mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és Q* jelentése (h) vagy (i) általános képletű királis csoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport - úgy állítjuk elő, hogy (i) egy (VI) általános képletű allil-alkoholt, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, egy megfelelő mennyiségű CH3C(OR2)3 általános képletű ortoészterrel, valamint egy katalitikus mennyiségű R2COOH általános képletű savval, mely képletekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, melegítünk, majd az így kapott vegyületet egy (XI) általános képletű sav, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, kialakításához szükséges mennyiségű hidroxidbázissal reagáltatjuk; vagy (i ) e8y l-(X1)-3-(X2)-benzol általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, Lewis-sav jelentében borostyánkősavanhidriddel reagáltatunk, és így egy (XI ) általános képletű ketosavat nyerünk, amit CH3 P(C6H5)3 Br reagenssel és egy nemvizes bázissal reagáltatva a (XI) általános képletű savat állítjuk elő; és (ii) az (i) vagy (i’) lépésben kapott (XI) általános képletű savat egy aktiválószer hatásos mennyiségével, majd egy M®eQ* általános képletű alkálifémsóval, ahol M® jelentése alkálifém-kation és eQ* jelentése egy HQ* általános képletű vegyületből származó anion, melyben Q* jelentése a fenti, reagáltatjuk.
A találmány továbbá a (III) általános képletű királis halogenidek előállítására szolgáló alternatív eljárásra is vonatkozik. Ennek értelmében a (Illa) általános képletű
HU 219 143 Β királis alkoholokat - ahol a (III) képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, R jelentése hidrogénatom és X3 jelentése klór-, brómvagy jódatom - úgy állítjuk elő, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és Q* jelentése (h) vagy (i) általános képletű királis csoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport, S-trioxán, titán(IV)-klorid és egy tercier aminbázis hatásos mennyiségeivel reagáltatunk, és így olyan (XII) általános képletű királis vegyületet nyerünk, ahol X1, X2 és Q* jelentése a fenti;
(ii) az így kapott (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő mennyiségű halogénnel és egy bázissal reagáltatva ciklizáljuk, és így olyan (XIII) általános képletű királis halogenidet állítunk elő, ahol X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint X1, X2 és Q* jelentése a fenti; és (iii) az így kapott (XIII) általános képletű királis halogenidet egy hidrid redukálószerrel (III) általános képletű királis halogeniddé, ahol X1, X2 és X3 jelentése a fenti és R jelentése hidrogénatom, alakítjuk.
A találmány magában foglalja mindazon eljárásokat a (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek során a fent leírt eljárásokkal előállított kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás felhasználható a (XIV) általános képletű vegyületek - mely képletben X1, X2 és E jelentése a fentiekben meghatározott -, azaz az (I) általános képletű vegyületek enantiomereinek az előállítására is; ennek során egy ellentétes konfigurációjú királis vegyületet használunk fel, vagy egy olyan enzimet alkalmazunk, amely egy (II) általános képletű vegyületnek szelektíven az 7?-enantiomerét termeli, azaz egy olyan (XIV) általános képletű vegyületet, amelyben X1, X2 és E jelentése a fentiekben megadott.
A találmány magában foglal egy eljárást a (XV) általános képletű vegyületek (II) általános képletű vegyületekké történő átalakítására, melynek során a szabad hidroxicsoportot egy alkalmas Ra védőcsoporttal levédjük, majd az -OR csoportot szelektíven hidrolizáljuk, és így egy olyan (XVI) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben X1 és X2 jelentése a fentiekben meghatározott és Ra jelentése hidroxi-védőcsoport. Előnyösen Ra jelentése benzilcsoport vagy -C(O)R* általános képletű csoport, ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott azzal a megkötéssel, hogy R jelentése nem azonos Ra jelentésével, amely esetben a (XVI) általános képletű vegyületek azonosak a (II) általános képletű vegyületekkel.
A találmány tárgyát képezik a gombaellenes hatóanyagok előállítására intermedierekként felhasználható olyan (XVII) általános képletű vegyületek is, amelyek képletében
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom;
A jelentése klór-, bróm- vagy jódatom vagy triazolilcsoport;
B jelentése -C(O)Q* vagy -CH2OR” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése benzil- vagy -C(O)R] általános képletű hidroxi-védőcsoport, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy arilcsoport; és
Q* jelentése egy alábbi királis segédcsoport: (h) vagy (i) általános képletű királis oxazolidinonilcsoport, ahol R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport.
A találmány szerinti eljárás kémiailag hatékony, és az (I) általános képletű királis vegyületeket nagy optikai tisztasággal eredményezi. Ily módon a jelen találmány oltalmi körébe tartozó eljárás mentes a technika állása alapján ismert eljárás hátrányaitól.
A találmány szerinti eljárást felhasználhatjuk a racém formában lévő (I) általános képletű vegyületek előállítására is; ebben az esetben a (IV) általános képletű akirális dióit alkalmazzuk a (II) általános képletű királis vegyület helyett az (a) lépés szerinti ciklizáláshoz, és így egy olyan (III) általános képletű racém jodidot állítunk elő, amelyben R jelentése hidrogénatom. Amenynyiben egy olyan (III) általános képletű jodidot használunk, amelyben R jelentése hidrogénatom, a (b) lépésben nincs szükség a védőcsoport eltávolítására.
A királis vegyületeknek az akirális kiindulási anyagokból történő sztereoszelektív előállításához a találmány szerinti eljárásban egy királis segédcsoportot vagy alternatív módon egy enzimet használunk fel. A és a -'«Ilii kötésekkel jelzett sztereokémiái jelölések az abszolút sztereokémiára, illetve ahol egynél több királis centrum van jelen, a relatív sztereokémiára utalnak. A vegyületek optikai tisztaságát általában az adott sztereoizomer enantiomerfeleslegeként (enantiomeric excess, e. e.) adjuk meg.
A találmány szerinti eljárásban, ahol egy vegyület egyetlen enantiomerének kialakításához egy királis segédcsoportot alkalmazunk, az ellentétes enantiomert az alkalmazott királis segédcsoport ellentétes enantiomerének a felhasználásával állíthatjuk elő. Hasonlóképpen, ha egy enzimet használunk egy királis vegyületnek egy prokirális kiindulási anyagból történő előállítására, az egyedi enantiomer előállítását a megfelelő enzim kiválasztásával tudjuk szabályozni.
A jelen leírásban alkalmazott „alkilcsoport” kifejezés egy egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomos alkilláncot jelent.
Az „arilcsoport” kifejezés 6-10 szénatomos karbociklusos aromás csoportokra vonatkozik, amilyen például a fenil- vagy a naftilcsoport. A „szubsztituált arilcsoport” kifejezés egy halogénatommal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy trifluor-metil-csoporttal 1-3-szorosan szubsztituált arilcsoportot jelent.
A „hidroxidbázis” kifejezés lítium-hidroxidra, kálium-hidroxidra, nátrium-hidroxidra és kalcium-hidroxidra vonatkozik.
A „bázis” kifejezés a következőket foglalja magában: piridin, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát.
A „nemvizes bázis” kifejezés egy karbanion kialakítására képes nemnukleofíl reagenst jelent, amilyen pél4
HU 219 143 Β dául a NaN[Si(CH3)3]2, KN[Si(CH3)3]2 vagy a LiN[Si(CH3)3]2 képletű vegyület.
A „tercier aminbázis” kifejezés trietil-amint vagy A-etil-diizopropil-amint (Hünig-bázist) jelent.
Az „alkálifém-triazol” kifejezés a triazolból származó aninonnak egy alkálifémsójára vonatkozik, amilyen például a nátrium-triazol, kálium-triazol, lítium-triazol.
A „hidrid redukálószer” kifejezés körébe tartozik például a lítium-alumínium-hidrid, nátrium-[tetrahidrido-borát] (1-), lítium-[tetrahidrido-borát] (1-) és a nátrium-[ciano-trihidrido-borát] (1-).
A „halogén” kifejezés molekuláris klórt, brómot vagy jódot jelent. A „halogénatom” kifejezés klór-, bróm- vagy jódatomra vonatkozik. A „halogenid” kifejezés klorid-, bromid- vagy jodidaniont jelent.
A „brómozószer” kifejezés olyan reagenseket jelöl, amelyek alkalmasak egy alkoholnak egy bromiddá történő átalakítására; a brómozószer előnyösen foszfor(III)bromid.
Az „aktiválószer” kifejezés olyan reagenseket foglal magában, amelyek alkalmasak egy karbonsavnak egy reaktív származékká, például savhalogeniddé, anhidriddé vagy vegyes anhidriddé történő átalakítására, amilyen például a szulfínil-klorid, az oxalil-klorid, a karbonil-ditriazol vagy az oxalil-ditriazol.
Az „alkálifémsó” kifejezés egy lítiumból, nátriumból vagy káliumból származó kationból és egy anionból álló sóra vonatkozik.
A „szulfonilezőszer” kifejezés olyan reagenseket foglal magában, amelyek alkalmasak egy hidroxicsoportnak egy olyan -OSO2R6 általános képletű szulfonilcsoporttá történő átalakítására, amelyben R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy trifluor-metil-csoport; előnyös szulfonilezőszer például a tozil-klorid és a mezil-klorid.
A „kilépőcsoport” vagy „távozócsoport” kifejezés egy olyan szubsztituenst jelent, amelyet egy nukleofil könnyen helyettesít; ilyen kilépőcsoportok például a következők: klór-, bróm-, jódatom vagy -OSO2R6 általános képletű csoport, amelyben R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, adott esetben szubsztituált arilcsoport vagy trifluor-metil-csoport.
A „Lewis-sav” kifejezés a Friedel-Crafts acilezési reakció katalizálására alkalmas reagensekre vonatkozik, amilyen például az alumínium-klorid, bór-fluorid, ón(IV)-klorid, bór-klorid vagy a cink-klorid.
Az „acilezőszer” kifejezés olyan R*-C(O)-Z általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyek képletében R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és Z jelentése alkalmas kilépőcsoport, és amelyek képesek egy alkohol hidroxicsoportjával reakcióba lépve egy észter kialakítására; előnyös acilezőszerek a savkloridok, a savanhidridek vagy vegyes anhidridek; legelőnyösebb reagens a vajsavanhidrid, az acetil-klorid és az ecetsavanhidrid.
Az „enyhe acilezőszer” egy olyan reagenst jelent, amelyet egy enzimmel kombinálva felhasználhatunk egy acilcsoportnak egy hidroxicsoportot hordozó szubsztrátra történő átvitelére. Az ilyen reagensek közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: borostyánkősavanhidrid; olyan RJ-C(O)-OR3 általános képletű észterek, amelyekben R3 jelentése trifluor-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, előnyösen vinil-butirát, vinil-acetát, vinil-benzoát, izopropenil-acetát, metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, trifluor-etil-acetát, trifluor-etil-butirát, trifluor-etil-izobutirát vagy trifluor-etil-2-metil-butirát, legelőnyösebben vinil-acetát; valamint ecetsavanhidrid.
A találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra szolgáló enzimeket azok közül az enzimek közül választjuk ki, amelyek alkalmasak egy szimmetrikus prokirális diészter sztereoszelektív hidrolízisére, illetve alternatív módon képesek egy szimmetrikus prokirális diói oly módon történő észteresítésére, amelynek eredményeként nagy enantiomerfeleslegben egyetlen királis hidroxi-észter képződik. A találmány szerinti eljárásban történő felhasználásra szolgáló enzimek közé tartoznak az alábbi 4. példa 1. táblázatában azonosított, kereskedelmi forgalomban beszerezhető enzimpreparátumok. Előnyös enzimekként a következőeket említhetjük: sertés-hasnyálmirigylipáz, Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme IM-20, Novo SP435 (Candida antartica) (Novozyme 435). Legelőnyösebb az Amano CE és a Novo SO435 (Novozyme 435) enzim.
A „Q*” királis segédcsoport egy (h) vagy (i) általános képletű királis oxazolidinonilcsoportot jelent, ahol R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport [Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 103, 2127-2129 (1981) és Tetrahedron, 44, 5525-5540 (1988)], vagy egy (j) vagy (k) képletű királis szultámot [Oppolzer et al., J. Am. Chem. Soc., 112,216Ί-2Τ12 (1990)] jelent.
A leírásban szereplő oldószerek és reagensek rövidítésére a következő jelöléseket alkalmazzuk: metanol (MeOH); tetrahidrofurán (THF); dietil-éter (Et2O); lítium-diizopropil-amid (LDA); trietil-amin (Et3N); Netil-diizopropil-amin (Hünig-bázis); etil-acetát (EtOAc); etanol (EtOH); YA-dimetil-formamid (DMF); N,N ’-dimetil-propilén-karbamid vagy l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(7//)-pirimidinon (DMPU); 4-(dimetil-amino)-piridin (DMAP); />-toluolszulfonil-klorid (tozil-klorid vagy TsCl); metánszulfonil-klorid (mezil-klorid vagy MsCl); p-toluolszulfonsav (p-TSA).
A szerkezeti képletekben alkalmazott szubsztituenscsoportok azonosítására a következő rövidítéseket alkalmazzuk: 2-tetrahidropiranilcsoport (THP); /?-toluolszulfonilcsoport (Ts); és acetilcsoport (Ac).
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló egyik, találmány szerinti eljárást az [A.I] reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az [A.I] reakcióvázlat a) lépésében a (II) általános képletű vegyületet bázis, például piridin vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében, alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy metilén-dikloridban, -20 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten egy molekuláris halogénnel, például klórral, brómmal vagy jóddal, előnyö5
HU 219 143 Β sen brómmal vagy jóddal reagáltatjuk, és így olyan (III) általános képletű halogenidet nyerünk, amelynek képletében X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.
A b) lépésben a (III) általános képletű halogenidet (1) alkalmas oldószerben, például A/JV-dimetilformamidban, ΛζΑ’-dimetil-propilén-karbamid jelenlétében, 70 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 80 °C hőmérsékleten, 10-24 órán keresztül, előnyösen körülbelül 15 órán át egy alkálifém-triazollal (az általános képletben M jelentése alkálifématom) melegítjük; és (2) eltávolítjuk a védőcsoportot úgy, hogy (i) ahol R jelentése -C(O)R* általános képletű csoport, a vegyületet alkalmas oldószerben, például metanol/víz elegyben, 0 °C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten egy bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk;
vagy (ii) ahol R jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport, a vegyületet 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, 1-6 órán keresztül, előnyösen körülbelül 3 órán át hidrogén-kloriddal, előnyösen 10%os vizes sósavoldattal reagáltatjuk; vagy (iii) ahol R jelentése benzilcsoport, a vegyületet alkalmas oldószerben, például etanolban, megfelelő katalizátor, például palládium/szén katalizátor, előnyösen 10%-os palládium/szén katalizátor és egy sav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében, hidrogénatmoszféra alatt hidrogénezzük;
és így egy olyan alkoholt nyerünk, amelyben R jelentése hidrogénatom; és (3) a vegyületet bázis, például piridin jelenlétében egy olyan E-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és E jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen toluolszulfonilcsoport vagy klór-benzolszulfonil-csoport, és így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
Egy alternatív megoldás értelmében a b) lépésben a (III) általános képletű halogenidből (1) eltávolítjuk a védőcsoportot úgy, hogy (i) ahol R jelentése -C(O)R* általános képletű csoport, a vegyületet alkalmas oldószerben, például metanol/víz elegyben, 0 °C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten egy bázissal, előnyösen kálium-karbonáttal, nátrium-karbonáttal vagy ammónium-hidroxiddal reagáltatjuk; vagy (ii) ahol R jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport, a vegyületet 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, 1-6 órán keresztül, előnyösen körülbelül 3 órán át hidrogén-kloriddal, előnyösen 10 tömeg%-os vizes sósavoldattal reagáltatjuk; vagy (iii) ahol R jelentése benzilcsoport, a vegyületet alkalmas oldószerben, például etanolban, megfelelő katalizátor, például palládium/szén katalizátor, előnyösen 10%-os palládium/szén katalizátor és egy sav, előnyösen hidrogén-klorid jelenlétében, hidrogénatmoszféra alatt, ismert módon [Freifelder, „Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Procedures and Comments”, p. 120, J. Wiley & Sons (1978)] hidrogénezzük;
és így egy olyan alkoholt nyerünk, amelyben R jelentése hidrogénatom; és (2) az alkoholt alkalmas oldószerben, például N, iV-dimetil-formamidban, N, N ’-dimetil-propilén-karbamid jelenlétében, 70 °C és 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 80 °C hőmérsékleten, 10-24 órán keresztül, előnyösen körülbelül 15 órán át egy alkálifém-triazollal (az általános képletben M jelentése alkálifématom) melegítjük; és (3) a vegyületet bázis, például piridin jelenlétében egy olyan E-X általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben X jelentése halogénatom, előnyösen klóratom, és E jelentése a fentiekben meghatározott, előnyösen toluolszulfonilcsoport vagy klór-benzolszulfonil-csoport, és így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
A találmány magában foglal egy olyan eljárást is, amelyben a (II) általános képletű királis vegyület egy (Ila) általános képletű királis hidroxi-észter, azaz egy olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -C(O)R> általános képletű csoport, és ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott. A (Ila) általános képletű királis hidroxi-észtert egy (IV) általános képletű prokirális dióiból állítjuk elő egy, a (IV) általános képletű prokirális diói szelektív észteresítésére alkalmas enzim felhasználásával, és így a (Ila) általános képletű királis vegyületet nyerjük. A szelektív észterezést az [A] reakcióvázlaton látható eljárás szerint hajtjuk végre.
Az [A] reakcióvázlat szerint a (IV) általános képletű prokirális dióit egy enzim, legelőnyösebben Novo SP435 enzim jelenlétében, alkalmas oldószerben, például toluolban vagy acetonitrilben, 0 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten egy enyhe acilezőszerrel, előnyösen egy R’-C(O)-OR3 általános képletű észterrel, amelyben R3 jelentése trifluor-etil-csoport, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, legelőnyösebben vinil-acetáttal reagáltatjuk, és így a (Ila) általános képletű királis hidroxi-észtert állítjuk elő.
Az [A] reakcióvázlat szerinti eljárásban más lipázenzimeket, például Amano CE enzimet alkalmazva az R-enantiomert, azaz egy fentiekben meghatározott (XV) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
A (Ila) általános képletű királis hidroxi-észtereket alternatív módon előállíthatjuk az [AA] reakcióvázlaton látható eljárás szerint is.
Az [AA] reakcióvázlat a) lépésében a (IV) általános képletű prokirális dióit alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, 0 °C és 40 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten egy acilezőszerrel, előnyösen egy savhalogeniddel, savanhidriddel vagy vegyes anhidriddel, legelőnyöseb6
HU 219 143 Β ben vajsavanhidriddel, acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk, és így az (V) általános képletű diésztert nyerjük.
A b) lépésben az (V) általános képletű diésztert alkalmas oldószerben, például tetrahidrofurán/víz elegyben, 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten egy enzimmel, előnyösen egy lipázzal, legelőnyösebben Amano CE enzimmel reagáltatjuk, és így a (Ila) általános képletű királis hidroxi-észtert kapjuk.
A találmány magában foglal továbbá egy olyan eljárást is, amelyben a (IV) általános képletű prokirális dióit az [AAA] reakcióvázlaton látható eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
Az [AAA] reakcióvázlat (Al) lépésében a (VI) általános képletű allil-alkoholt alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, -10 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 30-90 percen keresztül, előnyösen egy órán át egy brómozószerrel, előnyösen foszfor(III)-bromiddal reagáltatjuk, és így egy allil-bromidszármazékot, azaz egy olyan (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben L1 jelentése brómatom.
Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy az (Al) lépésben a (VI) általános képletű allil-alkoholt egy tercier aminbázis, például trietil-amin vagy 4-(dimetilaminoj-piridin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például metilén-dikloridban, -10 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten egy szulfonilezőszerrel, például mezil-kloriddal vagy tozil-kloriddal reagáltatjuk, és így egy olyan (VII) általános képletű vegyületet állítunk elő, amelyben L1 jelentése -SO2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése a fentiekben meghatározott.
Az (A2) lépésben a (VII) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például tetrahidrofüránban, 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, 1-3 órán keresztül, előnyösen körülbelül 1,5 órán át egy di(l—6 szénatomos alkil)-malonátból származó anion alkálifémsójával, előnyösen NaCH(CO2C2H5)2 képletű vegyülettel reagáltatjuk, és így egy (VIII) általános képletű diésztert állítunk elő.
Az (A3) lépésben a (VIII) általános képletű diésztert alkalmas oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy dietil-éterben, 0 °C és 35 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, 1-4 órán keresztül, előnyösen körülbelül 2 órán át egy hidrid redukálószerrel, előnyösen lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű prokirális dióit állítjuk elő.
Egy alternatív megoldás értelmében a (IV) általános képletű prokirális diói előállítása érdekében az (A3) lépésben a (VIII) általános képletű diésztert lítium-klorid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, 0 °C és 35 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 1-4 órán át, előnyösen körülbelül 1,5 órán keresztül nátrium-[tetrahidrido-borát] (1-) reagenssel reagáltatjuk.
A találmány magában foglal egy olyan eljárást is, amelyben a (II) általános képletű királis vegyület egy (Ilb) általános képletű királis benzil-éter, azaz egy olyan (II) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése benzilcsoport. A (Ilb) általános képletű királis benzil-étert a [B] reakcióvázlaton látható eljárással állítjuk elő.
A [B] reakció vázlat (Bl) lépésében egy (IX) általános képletű vegyületet egy tercier aminbázis, például trietil-amin jelenlétében, -10 °C és 10 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten titán(IV)-kloriddal és egy C6H5CH2OCH2L általános képletű vegyülettel - amelynek képletében L jelentése kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatjuk, és így egy (X) általános képletű királis vegyületet nyerünk.
A (B2) lépésben a (X) általános képletű királis vegyületet alkalmas oldószerben, például tetrahidrofüránban vagy dietil-éterben, 0 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, és így egy (Ilb) általános képletű királis benzil-étert állítunk elő.
A találmány magában foglal továbbá egy olyan eljárást is, amelyben a (IX) általános képletű vegyületet a [BB] reakcióvázlaton bemutatott eljárásnak megfelelően állítjuk elő.
A [BB] reakcióvázlat (B3) lépésében a (VI) általános képletű allil-alkoholt 90 °C és 130 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 120 °C hőmérsékleten trietil-ortoacetáttal [CH3C(OC2H5)3 képletű vegyülettel] és katalitikus mennyiségű propionsavval, majd alkalmas oldószerben, például metanolban, előnyösen metanol/víz elegyben, 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten egy hidroxidbázissal, előnyösen kálium-hidroxiddal vagy nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, és így a (XI) általános képletű savat állítjuk elő.
A (B4) lépésben a (XI) általános képletű savat 15 °C és 35 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten egy aktiválószerrel, előnyösen szulfinil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal reagáltatjuk, és így egy reaktív származékot, például egy savhalogenidet állítunk elő. A reaktív származékot -70 °C és 25 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -70 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy M®®Q* általános képletű alkálifémsóval - amelynek képletében M® jelentése alkálifém-kation, és ©Q* jelentése egy (h’) vagy (i’) általános képletű királis oxazolidinonból származó anion -, előnyösen lítiumsóval reagáltatjuk, és így a (IX) általános képletű vegyületet nyerjük.
A jelen találmány magában foglal egy olyan eljárást, amelyben a (III) általános képletű királis halogenid egy (Illa) általános képletű királis alkohol, azaz egy olyan (III) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom. A (Illa) általános képletű alkoholt a [C] reakcióvázlaton látható eljárással állítjuk elő.
A [C] reakció vázlat (Cl) lépésében a (IX) általános képletű vegyületet az Evans által ismertetett általá7
HU 219 143 Β nos eljárás [Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 112, 8215-8216 (1990)] útján a (XII) általános képletű királis vegyületté alakítjuk át.
A (C2) lépésben a (XII) általános képletű királis vegyületet alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy metilén-dikloridban, -20 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 10-20 órán át, előnyösen körülbelül 20 órán keresztül egy halogénnel, például brómmal vagy jóddal, valamint egy bázissal, előnyösen piridinnel reagáltatjuk, amelynek eredményeként az olyan (XIII) általános képletű királis halogenidet állítjuk elő, amelyben X3 jelentése bróm- vagy jódatom.
A (C3) lépésben a (XIII) általános képletű királis halogenidet alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, -100 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen -78 °C-os kezdeti hőmérsékleten, majd ezt követően a reakciót 25 °C-on folytatva, 1-6 órán át, előnyösen körülbelül 3 órán keresztül egy hidrid redukálószerrel, előnyösen lítium-[tetrahidrido-borát] (1 -) reagenssel reagáltatjuk, és így a (Illa) királis hidridet nyerjük.
Egy alternatív megoldás értelmében a találmány magában foglal egy olyan eljárást az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben a (III) általános képletű királis halogenid egy (Illb) általános képletű vegyület, azaz egy olyan (III) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése -C(O)R* általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy -(CH2)„COOH általános képletű csoport, ahol n értéke 1,2,3 vagy 4. A (Illb) általános képletű halogenidet a [D] reakcióvázlat szerinti eljárással állítjuk elő.
A [D] reakcióvázlat (Dl) lépésében egy olyan (II) általános képletű királis alkoholt, amelyben R jelentése benzilcsoport, azaz egy (Ilb) általános képletű királis alkoholt bázis, például piridin jelenlétében egy acilezőszerrel, előnyösen acetil-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatunk, és így egy olyan (XIX) általános képletű királis észtert állítunk elő, amelyben X1, X2, R és R1 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (D2) lépésben a (XIX) általános képletű észtert alkalmas oldószerben, például acetonitrilben, tetrahidrofuránban, etil-acetátban vagy metilén-dikloridban, -20 °C és 30 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen körülbelül 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten egy halogénnel, például klórral, brómmal vagy jóddal, előnyösen brómmal vagy jóddal reagáltatjuk, és így olyan (Illb) általános képletű halogenidet nyerünk, amelyben X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint X1, X2 és R1 jelentése a fentiekben meghatározott.
A (XI) általános képletű vegyületeket a [B3’] reakcióvázlatnak megfelelően úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet az ecetsavból származó dianionnal reagáltatunk.
Az (V) általános képletű diésztereket a [B4’] reakcióvázlatnak megfelelően úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet ismert eljárások alkalmazásával egy olyan R2OH általános képletű alkohollal észteresítünk, amelyben R2 jelentése a fentiekben meghatározott. Az így nyert (XX) általános képletű észtert bázissal reagáltatva deprotonáljuk, majd a kapott aniont egy R2OC(O)-L általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelyben L jelentése egy fentiekben meghatározott halogénatom kilépőcsoport.
A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket ismert módszerek alkalmazásával állíthatjuk elő.
Az alábbi köztitermék-előállítások és példák a találmány illusztrációjára szolgálnak.
1. Köztitermék-előállítás: (1) képletű vegyület
400 mg (3,1 mmol) (4S)-(-)-4-izopropil-2-oxazolidinont feloldottunk 4 ml tetrahidrofuránban, majd az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz hozzáadtunk 2 ml (3,2 mmol) 1,6 M hexános butil-lítiumoldatot, majd a keveréket 10 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertettük. Ennek eredményeként a címvegyület oxazolidinonsó oldatát nyertük.
2. Köztitermék-előállítás: (2) képletű vegyület (a) lépés: 6,25 g (31,53 mmol) (2.1) képletű allilalkoholt összekevertünk 20,46 g (126,12 mmol) trietilortoacetáttal és 5 csepp propionsavval, majd a keveréket 120 °C hőmérsékletre melegítettük, és desztillációval 4 ml etanolt gyűjtöttünk. A melegítést folytatva kidesztilláltuk a trietil-ortoacetát feleslegét (14 ml). Az így nyert maradékhoz hozzáadtunk 3,5 g (63 mmol) kálium-hidroxidot, 16 ml metanolt és 4 ml vizet, majd a keveréket egy éjszakán át (18 órán keresztül) szobahőmérsékleten kevertettük. A keveréket vízzel meghígítottuk, hideg metilén-dikloriddal mostuk, majd a vizes fázist 0,1 M sósavoldat hozzáadásával pH 3 értékig megsavanyítottuk. Az így nyert vizes fázist etil-acetáttal három részletben extraháltuk, az etil-acetátos extraktumokat egyesítettük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. Ennek eredményeként a (2.2) képletű savterméket 6,75 g mennyiségben nyertük. MS=213 (M+H)+.
(b) lépés : 0,5 g (2,36 mmol) (a) lépés szerinti, (2.2) képletű savtermék, 0,13 g (2,36 mmol) kálium-hidroxid és 5 ml etanol keverékét 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Az oldószert lepároltuk, majd a maradékot feloldottuk toluolban, és az oldatot szárazra pároltuk. A maradékhoz hozzáadtunk 5 ml dietilétert, a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 3 ml oxalil-kloridot és 4 csepp N,N-dimetil-formamidot. A keveréket 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően szűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékhoz metilén-dikloridot adtunk, majd a metilén-dikloridot és a visszamaradt oxalil-kloridot együtt lepároltuk. Maradékként a megfelelő savkloridot nyertük.
Az így nyert savkloridot (2,36 mmol) feloldottuk 4 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot hozzáadtuk az 1. köztitermék-előállítás során nyert (1) képletű oxazolidinonsó -78 °C hőmérsékletű oldatához. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. Az így nyert maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során 15:85-20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldó8
HU 219 143 Β szerelegyet alkalmaztunk. A (2) képletű címvegyületet 0,26 g mennyiségben nyertük, MS=324 (M+H)+,
3. Köztitermék-előállítás: (3) képletű vegyület
5,37 g (31,58 mmol) (2.1) képletű allil-alkoholt feloldottunk 50 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz hozzáadtunk 1,0 ml (10,53 mmol) foszfor(III)-bromidot, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítettük, és egy órán keresztül kevertettük, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás úton (szilikagél, 25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán) ellenőriztük. A reakciókeverékhez ezt követően 50 ml jeges vizet adtunk, 5 percen keresztül kevertettük, majd a fázisokat szétválasztottuk, és a szerves réteget vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szerves oldatot vákuum alatt betöményítettük, és így 6,45 g mennyiségben nyertük a (3) képletű bromidterméket. MS=233 M+.
4. Köztitermék-előállítás: (4) képletű vegyület (a) lépés '. 8,51 g (50 mmol) (2.1) képletű allil-alkoholt feloldottunk 200 ml metilén-dikloridban, az oldathoz hozzáadtunk 8,36 ml (60 mmol) trietil-amint és 100 mg 4-(dimetil-amino)-piridint, majd a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően 10,49 g (55 mmol) tozil-kloridot adtunk a keverékhez, majd lassan szobahőmérsékletre melegítettük. A reakciókeverékhez 1 ml metanolt adtunk, 20 percen keresztül kevertettük, majd 100 ml vízzel és 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A (4.1) képletű tozilátot (Ts jelentése toluolszulfonilcsoport) 13,1 g mennyiségben állítottuk elő.
(b) lépés: 1,85 g (11,6 mmol) dietil-malonát és 25 ml tetrahidrofurán keverékét 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,339 g (8,48 mmol) 60%os olajos diszperzió formájában lévő nátrium-hidridet és a keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keverékhez hozzáadtuk az (a) lépésben nyert (4.1) képletű tozilát 2,50 grammját (7,71 mmol), majd a reakciókeveréket 90 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. 250 ml dietil-étert és 100 ml vizet adtunk a reakciókeverékhez, 10 percen keresztül kevertettük, majd a fázisokat elválasztottuk, és a szerves réteget 50 ml telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A (4.2) képletű diésztert 3,2 g mennyiségben nyertük. MS=313M+.
Lényegében ugyanezzel az eljárással a 3. köztitermék-előállítás (3) képletű allil-bromid-termékét is átalakíthatjuk a (4.2) képletű diészterré.
(c) lépés : 1,68 g (5,38 mmol) (b) lépés szerinti, (4.2) képletű diészter és 15 ml tetrahidrofurán keverékét 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük. A keverékhez 5 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 7,0 ml (6,99 mmol) 1,0 M tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldatot, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, cseppenként hozzáadtunk 0,3 ml vizet, majd 0,3 ml 15 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldatot, ismét
0,9 ml vizet, és az így nyert keveréket egy órán keresztül kevertettük. Szűrés után a szűrletet vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk 50 ml metiléndikloridban, az oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A (4) képletű címvegyületet 1,10 g mennyiségben állítottuk elő. MS=229 M+.
5. Köztitermék-előállítás: (4) képletű vegyület
A 3. köztitermék-előállítás (b) lépése szerinti, (4.2) képletű diészter 6,77 grammját (21,7 mmol) összekevertük 2,76 g (65,1 mmol) lítium-kloriddal és 100 ml etanollal, a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, hozzáadtunk 2,46 g (65,1 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát] (1 -) reagenst, majd a keveréket lassan szobahőmérsékletre melegítettük és egy éjszakán át kevertettük. A keverékhez 100 ml metanolt és 100 ml vizet adtunk, 90 percen keresztül kevertettük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk 500 ml etilacetát és 100 ml víz között, a szerves fázist 100 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és vákuum alatt betöményítettük. A (4) képletű dióit 4,94 g menynyiségben nyertük.
6. Köztitermék-előállítás: (6) képletű vegyület
A 2. köztitermék-előállítás (a) lépésében nyert (2.2) képletű vegyületet Evans [Evans et al., Tetrahedron, 44, 5525-5540 (1988)] és Gage [Gage et al., Org. Syn., A68, 83-90 (1989)] általános eljárása szerint átalakítottuk a (6) képletű királis oxazolidinonná. [a]D=-44,4° (c=l,67, kloroform). MS=371 (M+H)+.
7. Köztitermék-előállítás: (7) képletű vegyület
A 4. vagy 5. köztitermék-előállításban nyert (4) képletű diói 8,5 grammját összekevertük 50 ml tetrahidrofuránnal, majd hozzáadtunk 14 ml (1,15 ekvivalens) vajsavanhidridet, 15 ml trietil-amint és 0,22 g 4-(dimetil-amino)-piridint, és ezt követően a keveréket 16 órán keresztül 20-23 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk etil-acetátban, az oldatot telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk, majd magnéziumszulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A (7) képletű dibutirátot közel kvantitatív hozammal állítottuk elő.
Lényegében ugyanezzel az eljárással, azonban ecetsavanhidridet alkalmazva, közel kvantitatív kitermeléssel állíthatjuk elő a (7A) képletű diacetátot is.
8. Köztitermék-előállítás: (2.2) képletű vegyület (a) lépés: 8,5 g borostyánkősavanhidridet összekevertünk 30 g 1,3-difluor-benzollal, majd hozzáadtunk 29,2 g vízmentes alumínium-kloridot, és a keveréket egy órán keresztül keverés közben visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük és 2 órán át kevertettük, majd 25 ml vizet adtunk hozzá. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etanolból vagy metilén-diklorid és hexán keverékéből kristályosítottuk, és így 16,6 g mennyiségben nyertük a ketosavat.
(b) lépés: 876 mg CH3 P(C6H5)3 Br reagens és 5 ml tetrahidrofurán keverékéhez hozzáadtunk 2,6 ml 1 M
HU 219 143 Β tetrahidrofurános NaN[Si(CH3)3]2 oldatot, majd szobahőmérsékleten 30 percen keresztül kevertettük. A keveréket -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd lassan (cseppenként) hozzáadtuk 250 mg (a) lépés szerinti termék 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakciókeveréket 12-18 órán keresztül kevertettük, majd vizes citromsavoldatot adtunk hozzá, miközben a keveréket 0 °C hőmérsékleten hűtöttük. A keveréket etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során 5:95 térfogatarányú metanol/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk. A (2.2) képletű címvegyületet 142 mg mennyiségben nyertük. (A terméket a 2. és 6. köztitermék-előállításban használtuk fel.)
1. példa (Pl) képletű vegyület (a) lépés: A 2. köztitermék-előállítás (2) képletű termékének 2,8 grammját (8,66 mmol) összekevertük 12 ml metilén-dikloriddal, a keveréket 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd keverés közben cseppenként hozzáadtunk 9,1 ml (9,1 mmol) 1,0 M titán(IV)-kloridoldatot. A keveréket további 5 percen keresztül kevertettük, majd cseppenként hozzáadtunk 1,27 ml (9,1 mmol) trietil-amint, és egy órán át 0 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően 3,15 g (18,2 mmol) benzil-(klór-metil)-étert adtunk a keverékhez, és 0 °C hőmérsékleten újabb 3 órán keresztül kevertettük. A reakciót 15 ml telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítottuk, a keveréket metilén-dikloriddal extraháltuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A (Pl.l) képletű terméket 3,21 g mennyiségben nyertük. MS=444 (M+H)+.
(b) lépés: Az (a) lépés (Pl.l) képletű termékének lítium-alumínium-hidriddel végzett redukcióját az Evans által ismertetett eljárásnak [Evans et al., J. Amer. Chem. Soc., 104, 1737-1739 (1982)] megfelelően végeztük. Ennek eredményeként a (Pl) képletű 5-izomer királis terméket nyertük. [a]D=-28,4° (c=l,18, kloroform). MS=341 (M+Na)+.
2. példa (P2) képletű vegyület (a) lépés: A 4. vagy 5. köztitermék-előállítás (4) képletű termékének 0,60 grammját összekevertük 12 ml etil-acetáttal, a keverékhez hozzáadtunk 1,8 g sertéshasnyálmirigylipázt (EC3.1.1.3), a keveréket gázmentesítettük, majd nitrogénatmoszféra alatt 48 órán keresztül kevertettük. A keveréket szűrtük, a szilárd anyagokat etil-acetáttal mostuk, a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90-20:80 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A királis termék (P2.1) képletű /{-izomerét 0,628 g mennyiségben nyertük. [a]D=+6,2° (c=l,ll, kloroform); MS=271 M+; e.e.=20-30% (királis shiftreagenssel végzett Ή-NMR-rel meghatározva).
(b) lépés: 0,1 g (0,37 mmol) (a) lépés szerinti (P2.1) képletű termék és 3 ml acetonitril keverékéhez hozzáadtunk 45 pl (0,56 mmol) piridint és 0,188 g (0,74 mmol) jódot, majd a keveréket 0-5 °C közötti hőmérsékleten 6 órán keresztül kevertettük. Ezt követően 50 ml dietil-étert és 25 ml vizet, majd a keverék elszíntelenedéséig cseppenként telített nátrium-tioszulfát-oldatot adtunk a keverékhez. Tízperces keverés után a fázisokat szétválasztottuk, a szerves réteget vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagél-oszlopkromatográfíával tisztítottuk, amelynek során eluensként 10:90-50:50 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A (P2.2) képletű királis jódszármazékot 0,132 g mennyiségben nyertük. A termék az *H-NMR szerint a cisz- és a íransz-izomerek 90:10 arányú keveréke volt.
(c) lépés: a (b) lépésben nyert (P2.2) képletű jódszármazék 0,387 grammja (0,908 mmol) és 9 ml metanol keverékéhez kezdődő zavarosodásig vizet, majd ezt követően 0,148 g (1,07 mmol) kálium-karbonátot adtunk. A reakciókeveréket 0-5 °C hőmérsékleten egy órán keresztül kevertettük, majd metilén-dikloridot adtunk hozzá, vízzel mostuk, és a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Ezt követően a szerves oldatot vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfíával tisztítottuk, amelynek során futtatószerként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. A (P2.3) képletű királis alkoholt 0,348 g mennyiségben nyertük; a termék a cisz- és a transzizomerek 90:10 arányú keveréke.
(d) lépés: a (c) lépésben nyert (P2.3) képletű alkoholt a 3. példa (b) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően nátrium-triazollal reagáltattuk, és így a (P2.4) képletű királis triazolszármazékot nyertük.
(e) lépés: a (d) lépés (P2.4) képletű alkoholszármazékát a 6. példa (d) lépésének 2. bekezdésében ismertetett eljárásnak megfelelően tozil-kloriddal és piridinnel reagáltattuk, és így a (P2) képletű 5-c/sz-izomer címvegyületet állítottuk elő. [a]D=+9,5° (c=l,l, kloroform); e.e.=25%.
Amikor a (c) lépésben a 2A. példa szerinti királis jódszármazékot alkalmaztuk, majd végrehajtottuk a (d) és (e) lépést, a címvegyület igen nagy optikai tisztasággal képződött. [a]D=+37,0° (c=l,19, kloroform).
2A. példa (P2A) képletű vegyület (a) lépés: az 1. példa (Pl) képletű királis termékét metilén-dikloridban összekevertük ecetsavanhidriddel, a keverékhez piridint adtunk, majd szobahőmérsékleten kevertettük. így a (P2A.1) képletű királis acetilezett terméket állítottuk elő.
(b) lépés: az (a) lépésben nyert (P2A.1) képletű acetilezett terméket (bázis alkalmazása nélkül) a 2. példa (b) lépésében ismertetett eljárásnak megfelelően jód10
HU 219 143 Β dal reagáltattuk, és így a (P2A) képletű jódszármazékot állítottuk elő.
3. példa (P3) képletű vegyület (a) lépés: Az 1. példa (Pl) képletű termékének 1,7 grammját (5,34 mmol) feloldottuk 12 ml acetonitrilben, az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 2,8 g (11,0 mmol) jódot és 1,0 ml (12,4 mmol) piridint. A reakciókeveréket 6 órán kérész- 10 tül 0-5 °C hőmérsékleten kevertettük, majd telített, vizes nátrium-tioszulfát-oldatot és dietil-étert adtunk hozzá, majd az így nyert keveréket az elszíntelenedésig kevertettük, dietil-éterrel extraháltuk, az extraktumot 0,01 M sósavoldattal, ezt követően telített, vizes nát- 15 rium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot szilikagélen végzett oszlopkromatográfiával tisztítottuk, amelynek során eluensként 0:100-5:95 térfogatarányú etil-ace- 20 tát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (P3.1) képletű ciklizált jódszármazékot 2,3 g mennyiségben állítottuk elő. [a]D=+3,7° (c=l,17, kloroform). MS=444 (M+H)+.
(b) lépés: az (a) lépésben nyert (P3.1) képletű jódszármazék 1,18 grammját (4,01 mmol) feloldottuk 8 ml A./V-dimetil-formamidban, az oldathoz 0,73 g (8,02 mmol) nátrium-triazolt és 5 csepp A/TV’-dimetilpropilén-karbamidot adtunk, és a keveréket 30 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakció- 30 keveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között. A vizes réteget etil-acetáttal extraháltuk, a szerves fázisokat egyesítettük, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítet- 35 tűk, majd a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 20:80-30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként a (P3.2a) képletű /?-cz.sz-izomer mellett kinyertük a (P3.2b) képletű R-transz-rzomsrt is. (P3.2a) képletű R-cz'sz-triazol: 1,0 g; [a]D -42,1° (c= 1,17, kloroform); MS=386 (M+H)+. (P3.2b) képletű R-transz-Xmzo\: 0,24g; [a]D +10,6°(c=l,12,kloroform); MS=386 (M+H)+.
(c) lépés: a (b) lépésben nyert (P3.2a) képletű R5 czsz-triazol 0,83 grammját (2,16 mmol) összekevertük 0,22 g 10% palládium/szén katalizátorral, 20 ml etanollal és 1,2 ml 1 M sósavoldattal, majd a keveréket 414 kPa (60 psi) nyomású hidrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül rázattuk. Ezt követően a reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet betöményítettük, az így nyert maradékot feloldottuk etil-acetátban, majd az oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. Az etil-acetátos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Maradékként a megfelelő /?-cwz-alkoholt nyertük.
Az alkoholt a 6. példa (d) lépésének 2. bekezdésében ismertetett eljárásnak megfelelően tozil-kloriddal és piridinnel reagáltattuk, és így a (P3) képletű R-ciszizomer címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 101-102 °C; [a]D=-43,9° (c=l,16, kloroform).
4. példa (P4a) vagy (P4b) képletű vegyület
A 4. vagy 5. köztitermék-előállítás (IV) általános 25 képletű dioltermékének acetilezésére szolgáló, kereskedelmi forgalomban megvásárolható enzimek szkrinelését az alábbi általános eljárásnak megfelelően hajtottuk végre. 0,050-0,10 g (4) képletű dióit összekevertünk 1,0 ml, 2-10 ekvivalens vinil-acetátot tartalmazó toluollal vagy acetonitrillel. A keverékhez hozzáadtunk 0,001-0,30 g kereskedelmi enzimpreparátumot, majd a reakciókeveréket 20-23 °C hőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket ezt követően királis HPLC útján analizáltuk, és meghatároztuk a következő paramétereket: az át nem alakult (IV) általános képletű diói mennyisége, a (Ila) általános képletű hidroxi-acetát mennyisége és a diacetát mennyisége [azaz az olyan (V) általános képletű vegyület mennyisége, amelyben R1 jelentése metilcsoport]; a (Ila) általános képletű királis hidroxi40 acetát abszolút konfigurációja és e.e. értéke. Az eredményeket az alábbi 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Enzim mg Idő (óra) Termékösszetétel (%) ♦ c.c. %
(IV) (Ila) (V)
Amano Acylase 53,8 22 41,12 55,76 3,12 R 29
Amano AK 45,2 3,75 0,29 93,04 6,66 R 79
Amano AP-12 47,6 22 83,48 15,96 0,56 R 55
Amano AY-30 50,3 3,75 0,18 58,02 41,80 R 94
Amano CE 47,7 3,75 0,36 92,02 7,62 R 93
Amano CE 50,0 1,66 - 100 - R 97
Amano CES 46,7 3,75 5,07 93,81 1,12 R 71
Amano D 50,8 22 91,96 7,51 0,53 R 37
Amano FAP-15 53,6 22 92,12 7,29 0,58 R 30
Amano G 77,4 22 2,10 86,98 10,92 R 66
HU 219 143 Β
1. táblázat (folytatás)
Enzim mg Idő (óra) Termékösszetétel (%) * e.e. %
(IV) (Ha) (V)
Amano GC-4 47,3 22 69,41 29,85 0,74 s 7
Amano Lilipase A -10 56,5 94 84,85 15,15 - R 42
Amano MAP-10 48,1 22 49,04 49,55 1,41 R 69
Amano N 55,6 22 94,30 5,20 0,50 R 44
Amano PGE 63,1 22 85,09 14,06 0,85 R 7
Amano PS-30 51,5 3,75 0,28 92,02 7,70 R 77
Amano R 43,9 22 68,66 29,92 1,41 R 44
Amano Peptidase A 89,0 28,5 70,29 29,5 0,21 R 71
Amano Aminoacylase 91,7 28,5 3,82 80,95 15,24 R 34
Amano Lipoprotein Lipase-80 20,7 28,5 8,93 90,31 0,76 R 59
Amano Lipoprotein Lipase-200S 16,1 28,5 36,07 63,39 0,23 R 63
Amano Newlase A 77,3 28,5 78,67 19,52 1,81 S 22
Amano Protease 2A 91,3 28,5 89,92 10,02 0,05 R 51
Amano Protease B 105,0 28,5 68,16 31,00 0,84 S 4
Amano Protease M 92,3 28,5 12,59 85,26 2,15 R 59
Biocatalyst Alcaligenes sp. 66,7 1,33 - 34,85 65,15 R 45
Biocatalyst Asp. niger 76,2 42,25 83,81 15,79 0,40 R 51
Biocatalyst C. cylindracea 67,4 1,33 2,28 74,07 23,65 R 55
Biocatalyst Chr. viscosum 55,6 42,25 67,47 32,31 0,22 R 45
Biocatalyst H. lanugiosa 81,2 1,33 - 98,75 1,25 R 97
Biocatalyst M. javanicus 64,3 42,25 5,03 88,59 6,38 R 62
Biocatalyst M. meihei 70,7 18 - 73,98 26,02 R 87
Biocatalyst P. cyclopium 63,5 18 - 58,51 41,49 R 51
Biocatalyst Ps. fluorescens 65,8 1,33 - 100 - R 99
Biocatalyst Rh. delemar 84,1 18 - 82,30 17,70 R 69
Biocatalyst Rh. japonicus 96,3 42,25 84,95 15,03 0,02 R 66
Biocatalyst Rh. javanicus 135,2 42,25 88,95 11,05 - R 36
Biocatalyst Rh. niveus 61,7 3,00 88,78 11,22 - R 46
EDC Protease 160 131,1 28,5 76,40 23,40 0,20 R 48
EDC Protease 180 159,3 28,5 90,40 9,53 0,07 R 36
EDC Protease Bacterial 102,3 28,5 62,99 35,34 1,66 R 17
EDC Protease S761 146,2 28,5 80,04 19,69 0,27 R 12
Genencor Acyltransferase Cells C. 0.1128 21,1 28,5 88,27 10,93 0,80 S 27
Genzyme C. cylindracea 23,0 94 121,0 65,62 22,28 R 5
Gist Brocades Piccantase A 225,4 28,5 12,45 85,77 1,78 R 76
Gist Brocades Calf lipase 96,3 64 58,68 37,12 4,19 S 8
HU 219 143 Β
1. táblázat (folytatás)
Enzim mg Idő (óra) Termékösszetétel (%) * e.e. %
(IV) (Ha) (V)
Gist Brocades Kid lipase 135,2 94 67,55 26,59 5,86 s 1
IBT Peptidase 45,0 22 94,97 4,43 0,60 5 25
Interspex Bacterial Protease BP1 Grade C immobilized 6/92 254,4 45 27,36 65,53 7,10 5 38
Interspex Bacterial Protease BP1 Grade C immobilized 6/92 271,4 45 15,45 76,49 8,06 S 58
Interspex Fungal Protease FP1 Grade C 6/92 128,6 45 33,57 61,56 4,87 R 39
ISC BEI 66,7 94 79,91 19,49 0,59 R 2
ISC BP1 55,6 94 76,83 22,96 0,21 R 5
ISC BP1 immob. 70,0 94 9,21 77,76 13,03 R 45
ISC BP2 81,2 94 78,16 21,63 0,20 R 5
ISC BP2 immob. 63,5 94 46,88 47,41 5,71 S 50
ISC BP3 64,3 45,75 75,79 23,94 0,27 R 4
ISC BP4 76,2 94 96,89 3,11 - S 34
ISC BPG1 65,8 94 81,62 18,18 0,20 R 8
ISC FP1 65,8 94 71,40 28,25 0,35 R 40
Meito MY 48,3 3,75 0,15 65,27 34,58 R 95
Meito OF 47,1 3,75 3,00 86,63 10,37 S 8
Meito PL 47,0 3,75 - 11,79 88,21 R 55
Nagase Denapsin 10-P 117,8 28,5 80,93 15,69 3,37 R 24
Nagase Denazyme AP 119,4 28,5 86,41 13,99 0,20 R 17
Nagase XP-415 Rhizopus 87,1 28,5 81,55 17,86 0,59 ? 3
Novo IM20 61,7 3,00 - 81,53 18,47 R 95
Novo SP 522 100 24 98 2 - - -
Novo SP 523 100 24 62,93 30,91 5,98 R 67,3
Novo SP 524 100 24 8,49 83,73 5,32 R 91,5
Novo SP 525 100 24 14,21 57,57 26,60 S 26
Novo SP 526 100 24 67,39 27,10 2,52 S 52,5
Novo SP 435 84,1 3,00 - - 100 - -
Quest Kid PGEIX 86,9 28,5 78,71 19,05 2,24 •t 6
Quest Lamb PGE IX 122,6 28,5 91,97 5,531 2,49 ? 23
Quest Protease acid 95,0 28,5 77,22 18,94 3,84 S 3
Quest Protease fungal 112,1 28,5 97,04 2,92 0,04 R 50
Scientific Protein Labs PEC High Lipase 175,4 45 0,00 55,33 44,67 R 24
Seikagaki Lipase Rhizopus delemar 30,0 45 73,27 26,32 0,41 2 4
Sigma Acylase I Aspergillus melease 88,2 45 4,20 76,12 19,68 R 32
HU 219 143 Β
7. táblázat (folytatás)
Enzim mg Idő (óra) Termékösszetétel (%) * e.e. %
(IV) (Ha) (V)
Sigma Acylase I Porcine Kidney 19,8 45 80,95 16,81 2,24 s 19
Sigma Protease Type IV Streptomyces caespitosus 147,6 45 69,46 30,36 0,18 s 23
Sigma Protease Type XIII Aspergillus saitoi 205,3 45 86,60 12,88 0,52 9 9
Sigma Protease Type XXIV bacterial 23,1 45 85,72 12,11 2,16 s 33
Sigma Protease Type XXVII (Nagarse) 50,9 45 66,97 25,80 7,22 R 21
Sigma Protease Type XXXIBacillus licheniformis 238,9 45 86,29 13,02 0,68 S 44
Sigma PPL 102,5 5,50 - 93,97 6,03 R 41
Sigma Wheatgerm 23 94 86,31 13,51 0,18 R 5
Solvay AFP 2000 116,5 45 9,08 83,74 7,18 R 40
Solvay PPL 80,4 20 9,69 90,31 - R 29
Toyobo LPL 9,7 3,75 2,96 53,66 43,37 R 29
ToyoboNEP-160 51,8 94 68,96 30,71 0,33 S 41
Wako Achromopeptidase TBL-1 17,3 45 44,30 39,10 16,60 9 4
Wako Lipase PN Phycomyces nitens 32,3 45 56,11 43,39 0,49 R 77
Wako Lipase B Pseudomonas fragi 1,0 45 0,00 64,72 35,28 R 50
*: a (Ila) általános képletű vegyületben lévő királis centrum abszolút konfigurációja e.e. (enantiomer exccss) enantiomertisztaság
4A. példa (P4A) képletű vegyület 40
A prokirális dióiból toluollal 0,2 M oldatot készítettünk. A diololdatot hozzáadtuk 5 ekvivalens vinil-acetát és a kereskedelmi forgalomban megvásárolható Novo SP435 (Candida antartica) (Novozyme 435) enzim keverékéhez, majd az így nyert keveréket 20-23 °C hőmérsékleten rázattuk. Az S-hidroxi-észtert a 4. példában ismertetetteknek megfelelően elemeztük. A fentiekben jelzett reagensmennyiségekkel végzett kísérletek eredményeit a 2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Diói (g) Lipáz (g) Idő (perc) Monoacetát (%) e.e. (%)
4,9 0,54 85 87,2 90
6,1 0,50 190 87,6 89
11,4* 0,51 210 75,6 94
10,7** 1,0 80 71,1 96
*: A reakciót 0,4 M toluolos diololdattal hajtottuk végre.
**: A toluolos diololdat szárítása érdekében a reakciót molekulaszita alkalmazásával végeztük.
A reakciót lényegében ugyanezzel az eljárással, de különböző oldószerek és 0-35 °C közötti reakció-hőmérsékletek alkalmazásával is végrehajtottuk. Ezeknek 60 a kísérleteknek az eredményeit a 3. táblázatban ismertetjük.
HU 219 143 Β
3. táblázat
Oldószer Vinil-acetát (ekv.) Diol/enzim arány (g/g) Hőmérséklet (°C) Termékösszetétel (%) e.e. (%)
(IV) (11a) (V),
iPr2O 10,0 4,0 0 5,76 83,85 10,39 91
THF 10,0 4,0 0 2,41 80,65 16,93 87
Dioxán 10,0 4,0 20-23 1,01 74,71 24,26 93
CHjCN 10,0 4,0 0 0 77,06 22,94 98
Aceton 10,0 4,0 0 1,19 83,07 15,74 94
Toluol 10,0 4,0 0 0,86 89,21 9,93 93
tAmil-alkohol 5,0 4,0 0 35,04 57,56 7,40 91
A reakciót előnyösen a prokirális diói 0,9 M oldatával és 1,5 ekvivalens vinil-acetát acetonitriles oldatával 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
4B. példa 20 (P4B) képletű vegyület
Az R-hidroxi-észter előállítása érdekében a reakciót a 4A. példa szerinti eljárásnak megfelelően, azonban a kereskedelmi forgalomban megvásárolható Amano CE (Humicloa lanugiosa) enzim alkalmazásával végeztük. Ezeknek a kísérleteknek az eredményeit a 4. táblázatban ismertetjük.
4. táblázat
Diói (g) Lipáz (g) Idő (perc) Monoacetát (%) e.e. (%)
0,05 0,05 95 97 99
5,3 5,0 95 97,3 96
1,0 0,1** 930 92,8 91
5,0 5,0 170 97,6 97
7,7 1,0 170 91,3 95
**: Az ezekben a kísérletekben alkalmazott enzimet egy korábbi reakcióból nyertük vissza és használtuk fel ismételten.
5. példa (P5) képletű vegyület
A 4. vagy 5. köztitermék-előállítás (4) képletű diói termékének 0,5 grammját (2,19 mmol) összekevertük 10 ml metilén-dikloriddal, a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 0,112 ml (2,19 mmol) brómot és 0,117 ml (2,19 mmol) piridint adtunk hozzá, és ezt követően a reakciókeveréket 18 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten kevertettük. 25 ml metilén-diklorid hozzá- 45 adása után a keveréket egymást követően 10 ml 10 tömeg%-os nátrium-szulfit-oldattal, 10 ml 1 M sósavoldattal és 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,59 g mennyiségben nyertük a (P5) képletű brómszármazékot. MS=307 M+.
6. példa (P6) képletű vegyület (a) lépés: A 4. vagy 5. köztitermék-előállítás (4) képletű dioltermékének 3,80 grammját (16,6 mmol) összekevertük 50 ml acetonitrillel és 2,0 ml (25,0 mmol) piridinnel, a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 8,45 g (33,3 mmol) jódot, és a reakciókeveréket egy órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten 40 kevertettük. Ezt követően 500 ml dietil-étert és 100 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldatot adtunk a keverékhez, 5 percen keresztül kevertettük, majd a fázisokat szétválasztottuk. A szerves réteget 50 ml 1 M sósavoldattal, 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 500 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán ol50 dószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként
5,10 g mennyiségben nyertük a (P6.1) képletű racém jódszármazékot. MS=354 M+. A termék az Ή-NMR szerint a cisz- és a /ranyz-izomerek 16:84 arányú keveréke volt.
(b) lépés'. 5,00 g (14,1 mmol) (a) lépésben nyert, (P6.1) képletű jódszármazékot összekevertünk 50 ml metilén-dikloriddal, hozzáadtunk 1,93 ml (21,2 mmol) 3,4-dihidro-2//-piránt és 0,1 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. 100 ml metilén-di15
HU 219 143 Β klorid hozzáadása után a keveréket 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldattal és 50 ml vízzel mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 2,5:97,5 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 5,61 g mennyiségben nyertük a (P6.2) képletű racém tetrahidropiranil-éterszármazékot. MS=439 M+.
(c) lépés ', a (b) lépésben nyert, (P6.2) képletű racém tetrahidropiranil-éter-származék 5,54 grammját (12,6 mmol) összekevertük 60 ml Λζ/V-dimetil-formamiddal, hozzáadtunk 2,30 g (25,2 mmol) 90%-os nátrium-1,2,4-triazolt és 5 csepp A/A'-dimetil-propilénkarbamidot, majd a reakciókeveréket 48 órán keresztül 90 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten melegítettük. A keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot megosztottuk 100 ml víz és 100 ml etil-acetát között. A vizes fázist 100 ml etil-acetáttal extraháltuk, az egyesítetett etilacetátos oldatokat magnézium-szulfát felett szárítottuk, vákuum alatt betöményítettük és maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etilacetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 4,17 g mennyiségben nyertük a (P6.3) képletű racém triazolszármazékot. MS=380 M+.
(d) lépés: összekevertünk 4,10 g (12,2 mmol) (c) lépésben nyert, (P6.3) képletű triazolszármazékot és 50 ml 10%-os sósavoldatot, majd a keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk 150 ml metilén-diklorid és 50 ml víz keverékében, majd a vizes fázis pH-jának 8ra történő beállításához cseppenként 10 tömeg%-os nátrium-karbonát-oldatot adtunk a keverékhez. A fázisokat szétválasztottuk, a szerves réteget 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeként 3,02 g mennyiségben nyertük a megfelelő alkoholt.
Az alkoholt összekevertük 30 ml piridinnel, a keveréket 0-5 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd 2,13 g (11,1 mmol) tozil-kloridot adtunk hozzá. A reakciókeveréket 18 órán keresztül 0-5 °C hőmérsékleten, majd újabb 18 órán át szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot feloldottuk 100 ml metilén-dikloridban, az oldatot 50 ml vízzel, 50 ml 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnéziumszulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük és maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként etil-acetátot alkalmaztunk. Ennek eredményeként 3,13 g mennyiségben nyertük a (P6) képletű racém címvegyületet. MS=450 M+.
A (d) lépésben p-klór-benzolszulfonil-kloriddal helyettesítve a tozil-kloridot és egyebekben követve az előbbiekben ismertetett eljárást, a (P6A) képletű pklór-benzolszulfonil-analógot állítottuk elő.
7. példa (P7) képletű vegyület (a) lépés: lényegében az Evans által ismertetett eljárást [Evans etal., J. Amer. Chem. Soc., 112, 8215-8216 (1990)] követve, a 6. köztitermék-előállításban nyert, (6) képletű oxazolidinon 2,18 grammját (5,88 mmol) 0 °C hőmérsékleten feloldottuk 24 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz hozzáadtunk 6,5 ml 1 M metiléndikloridos titán(IV)-klorid-oldatot. A keveréket 5 percen keresztül kevertettük, majd 1,12 ml Hünig-bázist adtunk hozzá, és a keveréket 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük. A keverékhez előbb hozzáadtuk 0,67 g (7,44 mmol) 1,3,5-trioxán 5 ml metilén-dikloriddal készített oldatát, majd 6,5 ml 1 M metilén-dikloridos titán(IV)-klorid-oldatot, és a keverést 0-3 °C közötti hőmérsékleten 2,5 órán keresztül folytattuk. 10 ml telített ammónium-kloridot adtunk a reakciókeverékhez, a fázisokat szétválasztottuk, majd a vizes réteget 20 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. A szerves fázist és a szerves extraktumot egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85-25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,33 g mennyiségben nyertük a (P7.1) képletű királis terméket. [a]D=-62,9° (c=l,7, kloroform). MS=402 (M+H)+.
(b) lépés : 1,0 g (2,5 mmol) (a) lépésben nyert, (P7.1) képletű vegyület, 0,45 ml piridin és 20 ml acetonitril keverékét 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 1,78 g jódot. A reakciókeveréket 20 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a reakciót híg, vizes nátrium-ditionit-oldat hozzáadásával leállítottuk. A keveréket kétszer 20 ml dietil-éterrel extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85-25:75 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 1,18 g mennyiségben (89,8%-os kitermeléssel) nyertük a (P7.2) képletű királis jódszármazékot. MS=528 (M+H)+.
(c) lépés : 0,9 g (1,71 mmol) (b) lépésben nyert, (P7.2) képletű vegyület és 35 ml tetrahidrofurán keverékét -78 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd hozzáadtunk 0,85 ml 2 M tetrahidrofurános lítium-[tetrahidrido-borát] (l-)-oldatot. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, miközben hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Szobahőmérsékleten további két órán keresztül folytattuk a keverést, majd a keveréket -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, és telített, vizes ammóniumklorid-oldat hozzáadásával leállítottuk a reakciót. Félórás keverés után a keveréket vákuum alatt betöményítettük, a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és víz között, a fázisokat szétválasztottuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 15:85-30:70 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,43 g
HU 219 143 Β mennyiségben nyertük a (P7.3) képletű királis terméket. MS=355 (M+H)+.
(d) lépés: 0,3 g (0,85 mmol) (c) lépésben nyert, (P7.3) képletű termék, 0,86 g (8,5 mmol) nátrium-triazol és 5 ml Λζ/V-dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 24 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket lehűtöttük, meghígítottuk 50 ml vízzel, majd kétszer 40 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk, és az oldatot vákuum alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 50:50-75:25 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként 0,101 g mennyiségben nyertük a (P7) képletű címvegyületet, királis terméket. MS=296 (M+H)+.
0,138 g elreagálatlan kiindulási anyagot is visszanyertünk.
8. példa (P8) képletű vegyület
Kálium-kloridból 20:80 térfogatarányú tetrahidrofurán/víz oldószereleggyel 50 mM oldatot készítettünk. Ezzel az oldattal 5 ml mennyiségben előállítottuk a 7A. köztitermék-előállítás (7A) képletű termékének 0,2 M oldatát. (Az így nyert oldat pH-jának értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálással 7,5-en tartottuk a reakció ideje alatt.) Az oldathoz hozzáadtunk 0,12 g Amano CE enzimet, majd a keveréket 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A reakciókeveréket szűrtük, a szűrletet vízzel, vizes nátriumkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük, és így a (P8) képletű királis terméket a királis HPLC-vizsgálat szerint 98%-os e.e. értékkel állítottuk elő.
9. példa (P9) képletű vegyület
A 7. köztitermék-előállítás (7) képletű termékének 7,0 grammját feloldottuk 63 ml, 20:80 térfogatarányú tetrahidrofúrán/víz oldószereleggyel készített 50 mM kálium-klorid-oldatban. Az oldathoz 5,0 g Amano CE enzimet adtunk, majd a keveréket 22 °C hőmérsékleten 6,5 órán keresztül kevertettük, miközben a reakciókeverék pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal végzett titrálással 7,5-en tartottuk. A keverék extrakciója 81,5%-os kitermeléssel eredményezte a (P9) képletű, 99%-os e.e. értékű ó-terméket.
Lényegében ugyanezt az eljárást megismételtük úgy is, hogy a reakciót vízben (a tetrahidrofurán kizárásával) hajtottuk végre.

Claims (18)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - mely képletben
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom; és
E jelentése -SO2R6 általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy trifluor-metil-csoport előállítására, azzal jellemezve, hogy (al) egy (II) általános képletű királis alkoholt ahol X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése benzil- vagy -C(O)R* általános képletű hidroxi-védőcsoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4 - egy halogénnel és egy bázissal reagáltatva egy (III) általános képletű királis halogeniddé - ahol X1, X2, valamint R jelentése a fenti és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom ciklizálunk; vagy (a2) egy (II) általános képletű királis alkoholt - ahol X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott és R jelentése benzilcsoport - egy R'(CO)- csoportot tartalmazó acilezőszerrel - ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - észteresítünk, és az így kapott (XIX) általános képletű királis vegyületet, melyben X1, X2, R és R1 jelentése a fenti, egy halogénnel reagáltatva ciklizáljuk, és így olyan (III) általános képletű királis halogenidet állítunk elő, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, R jelentése -C(O)R' általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom; majd (bl) az (al) vagy (a2) lépésben kapott (III) általános képletű halogenidet egy alkálifém-triazollal reagáltatva olyan (III) általános képletű királis vegyületté alakítjuk, melyben X3 jelentése triazolilcsoport, majd az R védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy E-X általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klórvagy brómatom - reagáltatva egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő; vagy (b2) az (al) vagy (a2) lépésben nyert (III) általános képletű halogenidről az R védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (III) általános képletű alkoholt, ahol R jelentése hidrogénatom, egy alkálifém-triazollal olyan (III) általános képletű királis alkohollá alakítjuk, melyben X3 jelentése triazolilcsoport és R jelentése hidrogénatom, majd az alkoholt egy E-X általános képletű vegyülettel - ahol E jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatva egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő.
(2) alkálifém-triazolként nátrium-triazolt alkalmazunk, és a reakciót Ν,Ν-dimetil-formamid és N,Ndimetil-propilén-karbamid jelenlétében 70-100 °C-on hajtjuk végre;
és így egy olyan alkoholt nyerünk, melyben R jelentése hidrogénatom és X3 jelentése triazolilcsoport; végzett reakciót és (3) az E-X általános képletű vegyülettel végzett reakciót, ahol X jelentése klóratom, piridin jelenlétében hajtjuk végre.
(2) a triazolvegyületről az R védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy (i) amikor R jelentése -C(O)R> általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy -(CH2)nCOOH csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, a vegyületet metanol és víz jelenlétében, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, káliumkarbonát-, nátrium-karbonát- vagy ammónium-hidroxid-bázissal reagáltatjuk; vagy (ii) amikor R jelentése benzilcsoport, a vegyületet etanolban palládium/szén katalizátor és egy sav jelenlétében hidrogénezzük;
és így egy olyan alkoholt nyerünk, melyben R jelentése hidrogénatom és X3 jelentése triazolilcsoport; vagy a(b2) lépésben (1) az R védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy (i) amikor R jelentése -C(O)R' általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, arilcsoport vagy -(CH2)nCOOH csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4, a vegyületet metanol és víz jelenlétében, 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, káliumkarbonát-, nátrium-karbonát- vagy ammónium-hidroxid-bázissal reagáltatjuk; vagy (ii) amikor R jelentése benzilcsoport, a vegyületet etanolban palládium/szén katalizátor és egy sav jelenlétében hidrogénezzük;
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (al) lépésben halogénként brómot vagy jódot, bázisként piridint vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk, és a ciklizálást acetonitrilben, tetrahidrofúránban, etil-acetátban vagy metilén-dikloridban végezzük;
az (a2) lépésben acilezőszerként ecetsavanhidridet és halogénként jódot alkalmazunk;
a (bl) lépésben (1) alkálifém-triazolként nátrium-triazolt alkalmazunk, és a reakciót Ν,Ν-dimetil-formamid és N,N-di17
HU 219 143 Β metil-propilén-karbamid jelenlétében 70-100 °C-on hajtjuk végre;
3. Eljárás (II) általános képletű vegyületek - mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és R jelentése benzil- vagy -C(O)R* általános képletű csoport, melyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4 előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ila) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése -C(O)R> általános képletű csoport, melyben R1 jelentése a tárgyi körben megadott, al) egy (IV) általános képletű prokirális dióit, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, egy enzim jelenlétében egy R'C(O)- csoportot tartalmazó, enyhe acilezőszer hatásos mennyiségével szelektíven észteresítünk, és így közvetlenül egy (Ila) képletű királis hidroxi-észtert nyerünk; vagy a2) egy (IV) általános képletű prokirális dióit, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, (i) egy (V) általános képletű diészter - ahol a képletben X1, X2 és R1 jelentése a fenti - kialakításához szükséges mennyiségű R'(CO)- csoportot tartalmazó acilezőszerrel észteresítünk, és (ii) az így kapott (V) általános képletű diésztert egy enzim jelenlétében sztereoszelektíven egy (Ila) képletű királis hidroxi-észterré hidrolizáljuk;
vagy
b) a (II) általános képletű vegyületek szűkebb csoportját képező (Ilb) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése benzilcsoport, (i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és Q* jelentése egy (h) vagy (i) általános képletű királis segédcsoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport, titán(IV)-klorid és egy tercier aminbázis jelenlétében egy (X) általános képletű királis vegyület, ahol X1, X2 és Q* jelentése a fenti, kialakításához szükséges mennyiségű C6H5CH2-O-CH2L általános képletű vegyülettel, ahol L klór, bróm vagy jód kilépőcsoport, reagáltatunk; és (ii) az így kapott (X) általános képletű vegyületet R helyén benzilcsoportot tartalmazó (II) képletű királis vegyület kialakításához szükséges mennyiségű lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk.
4. Eljárás (IV) általános képletű, mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, prokirális diolintermedierek előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (VI) általános képletű allil-alkoholt, ahol X1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk át, mely képletben X1 és X2 jelentése a fenti, és L1 jelentése a következő kilépőcsoportok egyike: halogénatom, trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport és -OSO2R6 általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált aril- vagy trifluor-metil-csoport;
(ii) az így kapott (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű diészter, ahol X1, X2 jelentése a fenti és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, kialakításához elegendő mennyiségű di(l—6 szénatomos alkil)-malonátból nyert anion alkálifémsójával reagáltatjuk; és (iii) az így kapott diésztert a (IV) általános képletű prokirális diói kialakításához szükséges mennyiségű hidrid redukálószerrel reagáltatjuk.
5. Eljárás (IX) általános képletű intermedierek, mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom és Q* jelentése (h) vagy (i) általános képletű királis csoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (VI) általános képletű allil-alkoholt, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, egy megfelelő mennyiségű CH3C(OR2)3 általános képletű ortoészterrel, valamint egy katalitikus mennyiségű R2COOH általános képletű savval, mely képletekben R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, melegítünk, majd az így kapott vegyületet egy (XI) általános képletű sav, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, kialakításához szükséges mennyiségű hidroxidbázissal reagáltatjuk; vagy
HU 219 143 Β (í’) egy l-(X’)-3-(X2)-benzol általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, Lewis-sav jelentében borostyánkősavanhidriddel reagáltatunk, és így egy (ΧΓ) általános képletű ketosavat nyerünk, amit CH3P(C6H5)3Br reagenssel és egy nemvizes bázissal reagáltatva a (XI) általános képletű savat állítjuk elő; és (ii) az (i) vagy (i’) lépésben kapott (XI) általános képletű savat egy aktiválószer hatásos mennyiségével, majd egy M®eQ* általános képletű alkálifémsóval, ahol M® jelentése alkálifém-kation és ®Q* jelentése egy HQ* általános képletű vegyületből származó anion, melyben Q* jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk.
6. A 3. igénypont szerinti al) vagy a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy 4. igénypont szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű prokirális dióit alkalmazunk.
7. A 3. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy 5. igénypont szerinti eljárással előállított (IX) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként egy 3. vagy 6-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk.
9. Eljárás (III) általános képletű királis halogenidek, mely képletben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom, R jelentése hidrogénatom és X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol X1 és X2 jelentése a fenti, és Q* jelentése (h) vagy (i) általános képletű királis csoport, melyben R5 jelentése izopropil- vagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport, 5-trioxán, titán(IV)-klorid és egy tercier aminbázis hatásos mennyiségeivel reagáltatunk, és így olyan (XII) általános képletű királis vegyületet nyerünk, ahol X1, X2 és Q* jelentése a fenti;
(ii) az így kapott (XII) általános képletű vegyületet egy megfelelő mennyiségű halogénnel és egy bázissal reagáltatva ciklizáljuk, és így olyan (XIII) általános képletű királis halogenidet állítunk elő, ahol X3 jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, valamint X1, X2 és Q* jelentése a fenti; és (iii) az így kapott (XIII) általános képletű királis halogenidet egy hidrid redukálószerrel (III) általános képletű királis halogeniddé, ahol X1, X2 és X3 jelentése a fenti, és R jelentése hidrogénatom, alakítjuk.
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bl) vagy b2) lépésben egy 9. igénypont szerint előállított (III) általános képletű királis halogenidet alkalmazunk.
11. A 3. igénypont szerinti al) eljárás, azzal jellemezve, hogy enyhe acilezőszerként vinil-acetátot, izopropenil-acetátot, metil-acetátot vagy etil-acetátot használunk, és az alkalmazott enzim Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps.
fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme
IM-20 vagy Novo SP435 (Candida antartica) (Novozyme 435).
12. A 3. igénypont szerinti a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként vajsavanhidridet, ecetsavanhidridet vagy acetil-kloridot alkalmazunk, és a felhasznált enzim Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biocatalysts H. lanugiosa, Biocatalysts M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozyme IM-20 vagy Novo SP435 (Candida antartica).
13. A 3. igénypont szerinti b) eljárás (i) lépése, azzal jellemezve, hogy L jelentése klóratom, a tercier aminbázis trietil-amin, és Q* királis segédcsoport jelentése (h) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése izopropilcsoport.
14. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 11., 12. vagy 13. igénypontok szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületből indulunk ki.
15. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben az átalakítást egy brómozószerrel vagy egy szulfonilezőszerrel hajtjuk végre;
az (ii) lépésben alkálifémsóként nátriumsót és dialkil-malonátként dietil-malonátot alkalmazunk; és az (iii) lépésben hidrid redukálószerként lítiumalumínium-hidridet vagy lítium-[tetrahidrido-borát] (-l)-et alkalmazunk.
16. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (i) lépésben hidroxidbázisként káliumvagy nátrium-hidroxidot, az (ii) lépésben aktiválószerként oxalil- vagy szulfínil-kloridot alkalmazunk, M+ jelentése lítiumion és ~Q* jelentése (h’) általános képletű csoport, ahol R5 izopropilcsoportot jelent.
17. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q* jelentése (i) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése benzilcsoport, az (ii) lépésben halogénként brómot vagy jódot, bázisként piridint, és az (iii) lépésben hidrid redukálószerként lítium-[tetrahidrido-borát] (l-)-et alkalmazunk.
18. Egy (XVII) általános képletű vegyület, mely képletben
X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül fluor- vagy klóratom;
A jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy triazolilcsoport;
B jelentése -C(O)Q* vagy -CH2OR” általános képletű csoport, ahol
R” jelentése benzil- vagy -C(O)R* általános képletű hidroxi-védőcsoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy -(CH2)nCOOH általános képletű csoport, melyben n értéke 1, 2, 3 vagy 4; és
Q* jelentése (h) vagy (i) általános képletű királis segédcsoport, melyben R5 jelentése izopropilvagy benzilcsoport, vagy (j) vagy (k) képletű királis szultámcsoport.
HU9503084A 1993-04-30 1994-04-28 Eljárás gombaellenes szerek szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására HU219143B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/055,268 US5403937A (en) 1993-04-30 1993-04-30 Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
PCT/US1994/004355 WO1994025452A1 (en) 1993-04-30 1994-04-28 Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503084D0 HU9503084D0 (en) 1995-12-28
HUT73760A HUT73760A (en) 1996-09-30
HU219143B true HU219143B (hu) 2001-02-28

Family

ID=21996778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503084A HU219143B (hu) 1993-04-30 1994-04-28 Eljárás gombaellenes szerek szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5403937A (hu)
EP (1) EP0696282B1 (hu)
JP (1) JP3411283B2 (hu)
KR (1) KR100313650B1 (hu)
CN (1) CN1057089C (hu)
AT (1) ATE182146T1 (hu)
AU (1) AU681659B2 (hu)
CA (1) CA2161662C (hu)
CZ (1) CZ284395A3 (hu)
DE (1) DE69419505T2 (hu)
DK (1) DK0696282T3 (hu)
ES (1) ES2133559T3 (hu)
FI (1) FI955119A0 (hu)
GR (1) GR3030881T3 (hu)
HK (1) HK1008822A1 (hu)
HU (1) HU219143B (hu)
IL (1) IL109465A (hu)
NO (1) NO308606B1 (hu)
NZ (1) NZ266074A (hu)
PH (1) PH31511A (hu)
PL (1) PL182328B1 (hu)
SG (1) SG42883A1 (hu)
SK (1) SK281091B6 (hu)
TW (1) TW284763B (hu)
WO (1) WO1994025452A1 (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
ES2112151B1 (es) * 1995-03-17 1999-09-16 Menarini Lab Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos.
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5756830A (en) * 1995-12-20 1998-05-26 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
ES2187684T3 (es) * 1995-12-20 2003-06-16 Schering Corp Procedimiento para preparar productos intermedios para la sintesis de agentes antifungicos.
KR100326276B1 (ko) * 1999-12-14 2002-03-08 정명식 테트라하이드로푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항진균제
AU2011254658B2 (en) * 2010-05-19 2016-02-18 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
WO2011144656A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
CN102892750B (zh) 2010-05-19 2016-03-02 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
WO2011144653A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CA2838051C (en) 2011-06-16 2019-09-24 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
EP2758385B1 (en) * 2011-09-19 2018-03-28 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof
CN102643194B (zh) * 2012-03-27 2014-03-12 福州大学 一种泊沙康唑中间体的制备方法
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
CN104119302B (zh) * 2013-07-03 2017-01-18 郑州裕昌有机硅化工有限公司 手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物
IN2013CH04757A (hu) * 2013-10-22 2015-04-24 Msn Lab Private Ltd
CN105503765B (zh) * 2014-09-26 2019-03-12 浙江奥翔药业股份有限公司 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途
WO2016087878A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
ES2893793T3 (es) 2016-03-04 2022-02-10 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo
CN106565639B (zh) * 2016-10-14 2018-09-21 宁波大学 一种四氢呋喃类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318214B1 (en) * 1987-11-20 1994-12-14 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
TW211006B (hu) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
DE69419505T2 (de) 1999-11-11
HK1008822A1 (en) 1999-05-21
TW284763B (hu) 1996-09-01
AU6667194A (en) 1994-11-21
SK281091B6 (sk) 2000-11-07
DE69419505D1 (de) 1999-08-19
GR3030881T3 (en) 1999-11-30
EP0696282B1 (en) 1999-07-14
CN1057089C (zh) 2000-10-04
ATE182146T1 (de) 1999-07-15
NZ266074A (en) 1997-08-22
EP0696282A1 (en) 1996-02-14
PH31511A (en) 1998-11-03
FI955119A (fi) 1995-10-27
CA2161662C (en) 2001-01-02
CA2161662A1 (en) 1994-11-10
ES2133559T3 (es) 1999-09-16
IL109465A0 (en) 1994-07-31
NO308606B1 (no) 2000-10-02
HU9503084D0 (en) 1995-12-28
AU681659B2 (en) 1997-09-04
SG42883A1 (en) 1997-10-17
KR100313650B1 (ko) 2002-02-28
SK134295A3 (en) 1996-11-06
DK0696282T3 (da) 2000-02-07
NO954314L (no) 1996-01-02
PL182328B1 (pl) 2001-12-31
US5403937A (en) 1995-04-04
FI955119A0 (fi) 1995-10-27
HUT73760A (en) 1996-09-30
JPH08509730A (ja) 1996-10-15
CZ284395A3 (en) 1996-04-17
NO954314D0 (no) 1995-10-27
IL109465A (en) 1998-02-08
PL311267A1 (en) 1996-02-05
CN1122134A (zh) 1996-05-08
JP3411283B2 (ja) 2003-05-26
WO1994025452A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219143B (hu) Eljárás gombaellenes szerek szintézisében alkalmazható intermedierek előállítására
US5914263A (en) Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
HU225765B1 (en) Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5266710A (en) (Exo,exo)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2,3-dimethanol; monoacyl ester and diacyl ester
US5840553A (en) Process for preparing 1,2-propanediol derivative compounds
US5084387A (en) Microbiological hydrolysis for the preparation of (exo,exo)-7-oxabicyclo(2.2.1) heptane-2,3, monoacyl ester dimethanol
JP4510809B2 (ja) 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法
CS268542B2 (en) Method of(+)-bicyclo(3,3,0)octanol's optically active derivatives production
EP1086942B1 (en) Optically active alcohols and processes for the preparation thereof
US6265209B1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A
HU201975B (en) Process for stereospecific oxoreduction of bicyclooctanedione-carboxylic acid esters with microorganisms
WO1994013828A1 (en) Chiral arylpropionates and their use
US20030162281A1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A
PT99836A (pt) Processo para a preparacao de novos compostos intermedios monoacilados utilizados na preparacao de antagonistas dos receptores do tromboxano
JPH06239830A (ja) 光学活性ジオ−ル類、その中間体およびそれぞれの製造方法
EP0490407A2 (en) Process for the enzymatic separation of the optical isomers of tosyloxy-alkanols

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee