CZ284395A3 - Process for preparing substances suitable for synthesis of fungicidal agents - Google Patents

Process for preparing substances suitable for synthesis of fungicidal agents Download PDF

Info

Publication number
CZ284395A3
CZ284395A3 CZ952843A CZ284395A CZ284395A3 CZ 284395 A3 CZ284395 A3 CZ 284395A3 CZ 952843 A CZ952843 A CZ 952843A CZ 284395 A CZ284395 A CZ 284395A CZ 284395 A3 CZ284395 A3 CZ 284395A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
chiral
compound
defined above
iii
Prior art date
Application number
CZ952843A
Other languages
English (en)
Inventor
Anil K Saksena
Viyyoor M Girijavallabhan
Russell E Pike
Haiyan Wang
Raymond G Lovey
Yi-Tsung Liu
Ashit K Ganguly
William Brian Morgan
Aleksey Zaks
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CZ284395A3 publication Critical patent/CZ284395A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Způsob přípravy prostředků to
ΟΊ látek vhodných přo syntézu fungicidních
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy chirálních sloučenin vhodných pro přípravu trisubstituovaných tetrahydrofurantriazolových nebo imidazolových fungicidních prostředků.
Dosavadní stav techniky
WIPO publikace č. WO 89/04829 a v USP 5,039,676 uvádí vynález (±) cis vzorce a (±) trans fungicidních látek obecného /““λ
Ν N— Z
kde a je N nebo CH, X je F nebo Cl, Z je alkylový akceptor, C2-Cg alkanoyl nebo fenyl substituovaný 2-alkylový akceptor3-oxo-l,2,4-triazol-4-ylem, např. (±) cis- a (±) trans-l-[4[[2-(2,4-difluorfenyl)-2-[(1H-1,2,4-triazol-l-yl)methyl]tetrahydro-4-furanylmethoxy]fenyl]-4-(1-methylethyl)piperazin.
Dále PCT Mezinárodní patentová přihláška č. PCT/US92/08981 se týká fungicidních látek obecného vzorce
kde bud oba X jsou F nebo Cl, nebo jeden X je fluor a druhý Cl a Y je skupina obecného vzorce
•C6H4— N
kde R1 je alkyl, cykloalkyl nebo CH2R2, *CH(OR4)CH9OR4 nebo CH9N(R5) ^2-10 R2 je
N—CH(CH3)2 «
alkenyl, c2-io alkynyl, C3_g cl-3 Per-halogenalkyl, CO2R3,
R3 je nižší alkyl nebo H, R4 je R3 nebo (CH)2OR3, R5 je nižší alkyl, Z je H nebo C2_5 alkanoyl a uhlíky s hvězdičkou (*) zaujímají absolutně vzájemnou polohu R nebo S, nebo jejich farmakologicky přijatelná sůl.
PCT/US/92/08981 se dále týká vynalezeného způsobu syntézy trisubstituovaných tetrahydrofuranazolových fungicidních látek pomocí tosylatového přípravku obecného vzorce
kde X jsou definované výše.
Způsob přípravy tosylatového přípravku podle jmenovaného prioritního dokumentu nákladnou chirální polymerizaci stereochemie do molekuly. Proto chirální syntézu tohoto klíčového přípravku bez uvedených nedostatků.
je neúčinný a vyžaduje při zavádění vhodné bylo žádoucí vyvinout
Podstata vynálezu
Vynález obsahuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
OE
(I) kde a je CH nebo N, Xx a X2 jsou nezávisle F nebo Cl a E je -SOzRe, kde R6 je alkyl, aryl, substituovaný aryl nebo
-CF , zahrnující kroky (a) cyklizaci chirálního alkoholu obecného vzorce II
(II) kde X1 a X2 jsou definované výše a R je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná ze skupiny obsahující -CH2-CeHs, tetrahydropyran-2-yl nebo -C(O)RX, kde R1 je alkyl, aryl nebo -(CH^)nCO_H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, působením halogenu a zásady za tvorby chirálního hálogenidu obecného vzorce III
(III) kde X1, X2 a R jsou definovány výše a X3 je Cl, Br, nebo I, a
(k>) působení triazolu nebo imidazolu alkalického kovu na halogenid ohe.cného. vzLonce. III z kroku a), při kterém se tvoří chirální sloučenina obecného vzorce III, kde x3 je imidazolyl nebo triazolyl, sejmutí chránící skupiny R za účelem tvorby alkoholu obecného vzorce III, kde X3 je triazolyl nebo imidazolyl a R je H, a reakci alkoholu se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je Cl nebo Br a E je definován výše, za tvorby látky obecného vzorce I, nebo (bi) odstranění ochranné skupiny R z halogenidu obecného vzorce III z kroku a) za účelem tvorby alkoholu, kde R je H, reakci alkoholu s triazolem nebo imidazolem alkalického kovu k vytvoření chirální sloučeniny obecného vzorce III, kde X3 je triazolyl nebo imidazolyl a R je H, a reakci alkoholu se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je Cl nebo Br a E je definován výše, za tvorby látky obecného vzorce I.
Vynález dále obsahuje způsob přípravy, označovaný jako způsob A, kde R je -CÍOjR1 a výchozí látka obecného vzorce II z kroku a) se připraví selektivní esterifikací prochirálního diolu obecného vzorce IV
OH s ucmnym přítomnosti enzymu obecného vzorce Ila množstvím mírného acylačního aby vznikl chirální (IV) činidla za hydroxyester
(Ha:
Ί 9 Ί kde X a X jsou definované výše a R je C1-6 alkyl, aryl nebo (CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4.
Eventuálně selektivní esterifikace prochirálního diolu obecného vzorce IV se provádí způsoben zahrnujícím kroky (i) esterifikací prochirálního diolu obecného vzorce IV s množstvím acylačního činidla, účinným pro vznik diesteru obecného vzorce V
(V) kde X1, X2 a R1 jsou definované výše a (ii) stereoselektivní hydrolýzu diesteru obecného vzorce V z kroku (i) za přítomnosti enzymu umožňující tvorbu chirálního hydroxyesteru obecného vzorce Ha
(Ha) kde X1, X2 a R1 jsou definované výše.
Vynález také ještě obsahuje způsob přípravy podle způsobu A, kde prochirální diol obecného vzorce IV se připraví způsobem obsahujícím kroky (Al) konverzi allylového alkoholu obecného vzorce VI
OH (VI) kde X1 a X2 jsou definované výše, na sloučeninu obecného vzorce VII
(VII) kde X1 a X2 jsou definované výše a L1 je odstupující skupina vybraná ze skupiny obsahující halogen, -OSO2CF3 a -OSO^R®, kde Re je definován výše, (A2) reakci látky obecného vzorce VII z kroku Al s účinným množstvím soli alkalického kovu a aniontu odvozeného od di(C obecného vzorce VIII alkylJmalonatu, aby vznikl diester
(VIII) kde Xx a X2 jsou definované výše a R2 je C alkyl, (A3) působení účinného množství hydridového redukčního činidla na diester obecného vzorce VIII z kroku A2, aby vznikl prochirální diol obecného vzorce IV.
Při eventuálním uspořádání způsobu přípravy podle vynálezu, nazývaném způsob B, se prochirální sloučenina obecného vzorce II, kde R je -CH -C Η , používaná k přípravě sloučeniny obecného vzorce I, připraví způsobem zahrnujícím kroky (Bl) reakci sloučeniny obecného vzorce IX
Q* (IX) kde X1 a X2 jsou definované výše a Q* je pomocná chirální látka, s látkou obecného vzorce C H CH -O-CH L, kde L je
5 2 2
Ί odstupující skupina vybraná a I, za přítomnosti TiCl ze skupiny obsahující Cl, Br a terciární aminové zásady, v množství vzorce X účinném pro vznik chirální sloučeniny obecného
Q* (X) kde Xx, X2 a Q* jsou definované výše, a (B2) působení účinného množství LiAlH obecného vzorce X z kroku Bl, aby vznikla sloučenina obecného vzorce II, kde R je -CH C H .
6 5
Vynález dále ještě obsahuje způsob přípravy podle způsobu B, kde se výchozí sloučenina obecného vzorce IX na produkt chirální
Q* (IX) připravuje způsobem zahrnujícím kroky (B3) zahřívání allylového alkoholu obecného vzorce VI
OH (VI) s účinným množstvím kde R2 kde Xx a X2 jsou definované výše, orthoesteru obecného vzorce CH3C(OR2) alkyl, s katalytickým množstvím R2COaH, kde R2 je definován výše, následované působením takového množství hydroxidové zásady, aby vznikla kyselina obecného vzorce XI , xx je C J 1 — 6
COzH (XI) kde Xx a X2 jsou definované výše, a (B4) působení účinného množství aktivačního činidla a pak soli alkalického kovu obecného vzorce M+-Q*, kde M+ je kation alkalického kovu a ”Q* je anion odvozený od sloučeniny obecného vzorce HQ*, kde Q* je definováno výše, na kyselinu obecného vzorce XI z kroku B3, aby vznikla sloučenina obecného vzorce IX.
Eventuálně se kyselina obecného vzorce XI z kroku B3 připraví reakcí l-ÍX1)-3-(X2)-benzenu, kde X1 a X2 jsou definované výše, s anhydridem kyseliny jantarové za přítomnosti Lewisovy kyseliny, aby se vytvořila ketokyselina obecného vzorce
na kterou se působí CH3*P(CgHg)3*Br a nevodnou zásadou, aby vznikla kyselina obecného vzorce XI pro použití v kroku B4.
Druhé eventuální uspořádání vynálezu, nazývané způsob C, obsahuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde chirální halogenid obecného vzorce III z kroku a), kde R je H, se připravuje způsobem zahrnujícím kroky (Cl) působení účinných množství S-trioxanu, TiCL4 a terciární aminové zásady na sloučeninu obecného vzorce IX, definovanou výše, aby vznikla chirální sloučenina obecného vzorce XII kde X1,
X2 a Q*
jsou definované výše.
(xii) (C2> eyklizaci sloučeniny obecného vzorce XII z kroku Cl působením účinného množství halogenu a zásady za tvorby chirálního halogenidu obecného vzorce XIII
(XIII) kde X3 je Cl, Br nebo I a X1, X2 a Q* jsou definované výše, (C3) působení účinného množství hydridového redukčního činidla na chirální halogenid obecného vzorce XIII z kroku
C3, aby vznikl chirální halogenid obecného vzorce III, kde R je H.
Způsob přípravy podle vynálezu lze přípravě sloučeniny obecného vzorce XIV také použít k
(XIV) látku obecného vzorce XV kde X, a E jsou definované výše, tj. enantiomery sloučenin obecného vzorce I, s použitím látky s pomocnou skupinou opačné chirality, nebo výběrem enzymu produkujícího selektivně R-enantiomer sloučeniny obecného vzorce II, např.
(XV) kde X1, X2 a R jsou definované výše.
Vynález rovněž zahrnuje způsob konverze sloučeniny obecného vzorce XV na sloučeninu obecného vzorce II, chráněním volné hydroxylové skupiny vhodnou chránící skupinou Ra a selektivní hydrolýzou -OR skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI
R8 (XVI) kde X a X jsou definované výše a R je skupina chránící hydroxylovou skupinu. Výhodně Ra je -CH2C6H5, tetrahydropyran-2-yl nebo -CÍOjR1, kde R1 je definován výše, za předpokladu, že R / Ra, kdy sloučeniny obecného vzorce XVI jsou sloučeninami obecného vzorce II.
Při jiném eventuálním uspořádání způsobu přípravy podle vynálezu, nazývaném způsob D, se sloučenina obecného vzorce I, kde chirální halogenid obecného vzorce III z kroku a), kde R je CÍOjR1 a R1 je C1-6 alkyl, připraví způsobem zahrnujícím kroky (Dl) esterifikaci chirálního alkoholu obecného vzorce II íi - /Λ
di) kde X1 a X2 jsou definované výše a R je -CH2-C6H5, působením účinného množství acylačního činidla, aby vznikla chirální sloučenina obecného vzorce XIX
(XIX) kde X1 a X2 jsou definované výše, R je -CH2~C6H5 a R1 je cl-6 alkyl, a (D2) cyklizací chirálního produktu obecného vzorce XIX z kroku Dl, působením halogenu, umožňující vznik chirálního
kde χΐ, X2 jsou definované výše, R je -C(0)r1, r! je C1-6 alkyl a X3 je Cl, Br nebo I.
Vynález se dále také týká chirálních sloučenin obecného vzorce XVII nebo XVIII přípravu racemické formy sloučenin obecného vzorce I pomocí achirálního diolu obecného vzorce IV namísto chirální sloučeniny obecného vzorce II při cyklizaci v kroku a) za tvorby racemického jodidu obecného vzorce III, kde R je H. Přitom není zapotřebí snímat chránící skupinu v kroku b) použitím jodidu obecného vzorce III, kde R je H.
Detailní provedení vynálezu
Při způsobu přípravy podle vynálezu se používá pomocná chirální látka, nebo eventuálně enzym, za účelem stereoselektivní tvorby chirálních sloučenin z achirálních výchozích látek. Stereochemická označení reprezentovaná buď absolutní optickou izomerii když je přítomno více středů Optická čistota sloučeniny se enantiomerního přebytku (e.e.) vazbami —a .—mil znamenají nebo vzájemnou izomerii, chirality než jen jeden, obecně uvádí v jednotkách označeného optického izomeru.
Při způsobu přípravy podle vynálezu, se použitím pomocné chirální látky vytvoří jeden optický izomer nějaké sloučeniny, opačný optický izomer se připravuje použitím opačného enantiomeru pomocné chirální látky. Podobně, když se použije enzym pro přípravu chirální látky z prochirálního výchozího materiálu, řídí se tvorba daného optického izomeru výběrem vhodného enzymu.
Zde používané názvy mají následující význam alkyl” je přímý nebo rozvětvený alkylový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, aryl je aromatický uhlovodík, např. fenyl nebo naftyl, substituovaný aryl je aromatický uhlovodík s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující halogen, Cx_e alkyl, N02 nebo CF3, hydroxidová zásada je LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, zásada je pyridyn, NH^OH, NaCO^, K2CO3, NaHCO., nebo
KHCO nevodná zásada je nenukleofilní činidlo schopné produkovat karbanion, např. NaN[Si(CH ) ] , KN[Si(CH ) ] , lín[ch(ch3)2]2, terciární aminová zásada je zásada, triazol nebo imidazol alkalického nebo Hunigova
Et3N alkalického imidazolu, kovu a aniontu odvozeného např. triazolnatrium, kovu je sůl od triazolu nebo triazolpotassium, imidazolnatriům, imidazolpotassium nebo triazollithium, imidazollithium, hydridové redukční činidlo je LiAlH4, NaBH4, LiBH4, NaBH3CN, halogen je Cl2, Br2 nebo I2, halogenová skupina je chloro-, bromo-, jodoskupina a halogenid je chloridový, bromidový nebo jodidový anion nebo substituent, bromační činidlo je činidlo schopné převést alkohol na bromid, výhodně PBr3, aktivační činidlo je činidlo schopné převést karboxylovou kyselinu na reaktivní derivát, např. halogenid, anhydrid nebo směsný anhydrid kyseliny, výhodně např.
ditriazol karbonylu, nebo ditriazol
SOCI. oxalylu, sůl alkalického kovu je sůl alkalického kovu Li, Na nebo K a anion, sufonylační činidlo je činidlo schopné převést -OH skupinu na sufonylovou skupinu obecného vzorce -OSO2R6, kde £
R° je C1_6 alkyl, aryl, substituovaný aryl nebo CF3, výhodně např. tosylchlorid nebo mesylchlorid, odstupující skupina je substituent snadno zaměnitelný nukleofilem, např. Cl, Br, I, nebo -OSO2R6, kde R6 je C1-6 alkyl, aryl, substituovaný aryl nebo CF3,
Lewisova kyselina je činidlo schopné katalytické
-2, chlorid oxalylu, obsahující kation
Friedel-Crafsovy nebo ZnCl2, acylační r!-C(O)-Z, kde skupina, tzv, acylační reakce, např. A1C1
BFSnCl, činidlo R1 je 01-6 acylační je činidlo obecného vzorce alkyl a Z je vhodná odstupující činidlo je schopné reagovat s hydroxylovou skupinou alkoholu za tvorby esteru, výhodné jsou acylační činidla vybraná ze chloridy, anhydridy nebo směsné a nejvýhodnější jsou činidla např. máselné, acetylchlorid, nebo acetanhydrid, mírné acylační činidlo je činidlo používané v kombinaci s enzymy k převedení acylové skupiny na substrát s hydroxylovou skupinou, např. anhydrid kyseliny jantarové, ester obecného vzorce R^-CCO)-OR3, kde R3 je trifluorethyl, skupiny obsahující anhydridy kyselin anhydrid kyseliny alkyl nebo C.
alkenyl a výhodně je esterem vinylbutyrat, vinylacetat, vinylbenzoat, isopropenylacetat, methylacetat, ethylacetát, isopropylacetat, trifluorethylacetat, trifluorethylbutyrat, trifluorethylisobutyrat nebo trifluorethyl-2-methylbutyrat, nejvýhodnější je vinylacetat a acetanhydrid.
Enzymy používané podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny enzymů schopných stereoselektivně hydrolyzovat symetrický prochirální diester nebo eventuálně katalyzovat esterifikaci symetrického prochirálního diolu, např. tvorbu chirálního hydroxyesteru s vysokým e.e. Enzymy používané při způsobu přípravy podle vynálezu zahrnují komerčně dostupné enzymy uvedené v příkladu 4, tabulce l. výhodné enzymy jsou prasečí slinivkové lipázy, Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biokatalizátory H. lanugiosa, Biokatalyzátory M. meihei, Biokatalizátory Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20, Novo SP 435 (Candida Antartica) (Novozym 435). Nejvýhodnější jsou enzymy Amano CE a Novo SP 435 (Novozym 435).
Pomocná chirální látka je chirální oxazolidinon obecného vzorce
O nebo kde R je isopropyl nebo benzyl, uveřejněný Evansem a dalšími v Amer.Chem.Soc.,103, 2127-2129 (1981) a Tetrahedron, 44, 5525-5540 (1988) nebo chirální suitám obecného vzorce nebo uveřejněný Oppolzerem a dalšími v J. Amer. Soc.,112, 27672772 (1990).
Zde používaná činidla a rozpouštědla jsou označována následujícími zkratkami, methanol (MeOH), tetrahydrofuran (THF), diethylether (Et2O), di-isopropylamid lithný (LDA), triehtylamin (EtgN), di-isopropylethylamin (Hunigova zásada), ethylacetát (EtOAc), ethanol (EtOH), N,N-dimethylformamid (DMF), N,N -dimethylpropylenmočovina (DMPU), 4-dimethylaminopyridin (DMAP), chlorid p-toluensulfonylu (tosylchlorid nebo TsCl), chlorid methansulfonylu (mesylchlorid nebo MsCl), p-toluensulfonová kyselina (p-TSA).
Substituentové skupiny ve strukturních vzorcích jsou označovány následujícími zkratkami, tetrahydropyran-2-ylový radikál (THP), p-toluensulfonylový radikál (Ts) a acetylový radikál (Ac).
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu znázorňuje reakční schéma 1.
Reakční schéma 1
Krok a)
Krok b)
V reakčním schématu 1, kroku a) se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce II s halogenem, např. Cl2, Br2 nebo I2, výhodně Br2 nebo I2, za přítomnosti zásady, např. pyridinu nebo NaHCO3, ve vhodném rozpouštědle, např. CH3CN, THF, EtOAc nebo CH2C12 při -20 až 3O°C, výhodně při 0 až 25°C, za tvorby halogenidu obecného vzorce III, kde X3 je Cl, Br nebo I.
V kroku b) halogenid obecného vzorce III (1) se zahřívá s triazolem nebo imidazolem alkalického kovu (M je příslušný alkalický kov), např. triazolnatriem nebo imidazolnatriem, ve vhodném rozpouštědle, např. DMF za přítomosti DMPU, při 70 až 100°C, výhodně 80°C, 10 až 24 h, výhodné 15 h, a (2) snímá se mu chránící skupina (i) když R je -CfOj-R1, působením zásady, výhodně K2C0Ji Na2CO^ nebo NH^OH, ve vhodném rozpouštědle, např. MeOH/voda, při 0 až 25°C, výhodně 0 až 5°C, nebo (ii) když R je THP, jaůsobením HCI, výhodně 10% vodným roztokem HCI, při 15 až 35°C, výhodně při 25°C, až 6 h, výhodně 3 h, nebo (iii) když R je -CH2C6H5, hydrogenací ve vodíkové atmosféře a vhodném rozpouštědle, např. EtOH, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. Pd na uhlíku, výhodně 10%Pd na uhlíku a kyseliny, výhodně HCI, za vzniku alkoholu, kde R je H, a (3) se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce
E-X, kde X je halogenid, výhodně chlorid, a E je definován výše, výhodné -SO2CgH4CH3 nebo -SO2C6H4C1, za přítomnosti zásady, např. pyridinu, na sloučeninu obecného vzorce I.
Eventuálně v kroku bl) se halogenidu obecného vzorce III (1) snímá chránící skupina (i) když R je -CÍOJ-R1, působením zásady, výhodně K2CO3, Na2CO3 nebo NH4OH, ve vhodném rozpouštědle, např. MeOH/voda, při 0 až 25°C, výhodně 0 až 5°C, nebo (ii) když R je THP, působením HCI, výhodně 10% vodným roztokem HCI, při 15 až 35°C, výhodně při 25°C, po dobu 1 až 6 h, výhodně 3 h, nebo (iii) když R je -CH2CgH5, hydrogenací ve vodíkové atmosféře a vhodném rozpouštědle, např. EtOH, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, např. Pd na uhlíku, výhodně 10%Pd na uhlíku a kyseliny, výhodně HCI, dle způsobu uveřejněného Freifelderem v Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Procedures and Comments, str. 120, J.Wiley & Sons (1978), za vzniku alkoholu, kde R je H, a (2) alkohol se zahřívá s triazolem nebo imidazolem alkalického kovu (M je příslušný alkalický kov), např.
imidazolnatriem, ve vhodném za přítomosti DMPU, při 70 až triazolnatriem nebo rozpouštědle, např. DMF
100°C, výhodné 80°C, 10 až 24’h, výhodné 15 h, a (3) se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je halogenid, výhodně chlorid, a E je definován výše, výhodně -SO2C6H4CH3 nebo -SO2CgH4Cl, za přítomnosti zásady, např. pyridinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce
I.
V eventuálním provedení způsobu přípravy podle vynálezu zahrnujícím způsob A, kde chirální sloučeninou obecného vzorce II je chirální hydroxyester obecného vzorce Ila, tj. sloučenina obecného vzorce II, kde R je CÍOjR1 a R1 je definován výše. Chirální hydroxyester obecného vzorce Ila se připraví z prochirálního diolu obecného vzorce IV, použitím enzymu esterifikujícího selektivně prochirální diol obecného vzorce IV za vzniku chirální sloučeniny obecného vzorce Ila. Selektivní esterifikace se provádí způsobem znázorněným v reakčním schématu A
Reakční schéma A
Podle reakčního schématu A se prochirální diol obecného vzorce IV nechá zreagovat s mírným acylačním činidlem, výhodně esterem obecného vzorce R1-C(O)-OR3, kde R1 je definován výše, a R3 je trifluorethyl, alkyl, nebo C2_6 alkenyl, nejvýhodněji vinylacetat, za přítomnosti enzymu, nejvýhodněji Novo SP 435, ve vhodném rozpouštědle, např. toluenu nebo CH3CN, při 0 až 35°C, výhodně 25°C, a vznikne chirální hydroxyester obecného vzorce Ila.
Použitím jiného lipázového enzymu, např. Amano CE, způsobem podle reakčního schématu A se připravuje
R-enantiomer, tj. sloučenina obecného vzorce XV, definovaná výše.
Chirální hydroxyester Ila se eventuálně připravuje způsobem podle reakčního schématu AA.
Reakční schéma AA
Krok a)
Podle reakčního schématu AA se v kroku a) nechá zreagovat prochirální diol obecného vzorce IV s acylačním činidlem, výhodně halogenidem, anhydridem, nebo směsným anhydridem kyseliny, nejvýhodněji anhydridem kyseliny máselné, acetylchloridem nebo acetanhydridem, ve vhodném rozpouštědle, např. THF, při 0 až 40°C, výhodně 25°C, a vznikne diester obecného vzorce V.
V kroku b) se na diester obecného vzorce V působí enzymem, výhodně lipasou, nejvýhodněji Amano CE, ve vhodném rozpouštědle, např. THF/voda, při 15 až 35°C, výhodně 25°c, a vznikne chirální hydroxyester obecného vzorce Ha.
Způsob přípravy podle vynálezu dále zahrnuje provedení podle způsobu A, při kterém příprava prochirálního diolu obecného vzorce IV, se provádí způsobem znázorněným reakčním schématem AAA
Reakční schéma AAA
Krok A2
Krok A3
IV
Podle reakčního schématu AAA se v kroku Al nechá zreagovat allylalkohol obecného vzorce VI s bromačním činidlem, výhodně PBr3, ve vhodném rozpouštědle, např. CH2C12, při -10 až 35°C, výhodně 0 až 25°C, 30 až 90 min, výhodně 1 h, a vznikne allylbromid, tj. sloučenina obecného vzorce VII, kde L1 je Br.
Eventuálně v kroku Al se na allylalkohol obecného
35°C, vzorce VI mesylchloridem zásadou, např.
CH2C12, při -10 až sulfonylového produktu, tj. 2 působí sulfonylačním činidlem, např.
nebo tosylchloridem, terciární aminovou
Et3N a DMAP, ve vhodném rozpouštědle, např.
výhodně 0 až 25°C, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VII, kde L1 je -OSO2R6 a R6 je definován výše.
V kroku A2 se sloučenina obecného vzorce VII nechá zreagovat se solí alkalického kovu a aniontu odvozeného od di(C3_6 alkyl)malonatu, výhodně NaCH(CO2C2H5)2, ve vhodném rozpouštědle, např. THF, při 15 až 35°C, výhodně 25°C, po dobu 1 až 3 h, výhodně 1,5 h, a získá se diester obecného vzorce VIII.
V kroku A3 se na diester obecného vzorce VIII působí hydridovým redukčním činidlem, výhodně LiAlH4, ve vhodném rozpouštědle, např. THF nebo Et2O, při 0 až 35°C, výhodně 25°C, 1 až 4 h, výhodně 2 h, a získá se prochirální diol obecného vzorce IV.
Eventuálně se v kroku A3 působí na diester obecného vzorce VIII NaBH4 za přítomnosti LiCl, ve vhodném rozpouštědle, např. EtOH, při 0 až 35°C, výhodně 0 až 25°C,
I až 4 h, výhodné 1,5 h, a vznikne prochirální diol obecného vzorce IV.
Eventuální provedení způsobu přípravy podle vynálezu zahrnuje způsob B, kde chirální sloučeninou obecného vzorce
II je chirální benzylether obecného vzorce lib, tj. sloučenina obecného vzorce II, kde R je -CH2CgH5· Chirální benzylether obecného vzorce lib se připraví způsobem znázorněným v reakčním schématu B
Reakční schéma B
Krok Bl
Krok B2
Podle reakčního schématu B se v kroku Bl nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce XX s TiCl4 a sloučeninou obecného vzorce C6H5CH2OCH2L, kde L je odstupující skupina, výhodně halogenid, za přítomnosti terciární aminové zásady, např. EtgN, při -10 až 10°C, výhodně 0°C, a vzniká chirální sloučenina obecného vzorce X.
V kroku B2 se na chirální sloučeninu obecného vzorce X působí LíA1H4, ve vhodném rozpouštědle, např. THF nebo Et2O, při 0 až 35°C, výhodně 25°C, až vznikne chirální benzylether obecného vzorce lib.
Zůsob přípravy podle vynálezu, dále zahrnuje způsob B, kde sloučenina obecného vzorce IX se připravuje způsobem znázorněným v reakčním schématu BB
Reakční schéma BB
Krok B3
COjH
Krok B4
Podle reakčního schématu BB v kroku B4 se na allylalkohol obecného vzorce VI působí CH3C(OC2H5)3 a katalytickým množstvím kyseliny propionové, při 90 až 130°C, výhodně 120°C, pak hydroxidovou zásadou, výhodně KOH nebo NaOH, ve vhodném rozpouštědle, např. MeOH, výhodně MeOH/voda, při 15 až 35°C, výhodně 25°C, až vznikne kyselina obecného vzorce XI.
V kroku B4 se kyselina obecného vzorce XI aktivuje aktivačním činidlem, výhodně SOC12 nebo chloridem oxalylu, Při 15 až 35°C, výhodně 25°C, za vzniku reaktivního derivátu, např. chloridu kyseliny. Reaktivní derivát se nechá zreagovat se solí alkalického kovu a aniontu obecného vzorce M+Q*, výhodně Li+ soli, kde “Q* je s výhodou anion odvozený od chirálního oxazolidinonu obecného vzorce
nebo při -70 až 25°C, výhodně -70 až 0°C, a vznikne sloučenina obecného vzorce IX.
Druhé eventuální provedení způsobu přípravy podle vynálezu zahrnuje způsob C, kde chirální halogenidem obecného vzorce III je chirální alkohol obecného vzorce lila, tj. sloučenina obecného vzorce III, kde R je H. Alkohol obecného vzorce lila se připraví způsobem znázorněným v reakčním schématu C.
Krok Cl
Reakční schéma C
Krok C2
XII
O
XIII
Krok C3
XIII
V reakčním schématu C, kroku Cl, se sloučenina obecného vzorce IX převádí na chirální sloučeninu obecného vzorce XII běžným způsobem popsaným Evansem a dalšími, v J.Amer Chem.Soc., 112, 8215-8216 (1990).
V kroku C2 se na chirální sloučeninu obecného vzorce
XII působí halogenem, výhodně Br2 nebo I2, a zásadou, výhodné pyridinu, ve vhodném rozpouštědle, např. CHgCN, THF, EtOAc nebo CH2C12, při -20 až 30°C, výhodně při 0 až 25°C, 10 až 20 h, výhodně 20 h, za tvorby chirálního halogenidu obecného vzorce XIII, kde X3 je Br nebo I.
V kroku C3 se na chirální halogenid obecného vzorce
XIII působí redukčním činidlem, např. LiBH4, ve vhodném rozpouštědle, např. THF nebo Et2O, při -100 až 30°C, výhodně plynule zvyšované teplotě od -78 do 25°C, 1 až 6 h, výhodně 3 h, za vzniku chirálního hydridu obecného vzorce lila.
Třetí eventuální provedení způsobu přípravy podle vynálezu zahrnuje způsob D přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde chirální halogenidem obecného vzorce III je chirální sloučenina obecného vzorce Illb, tj. sloučenina obecného vzorce III, kde R je -C(O)R·*·, kde R1 je C^_6 alkyl, aryl nebo -(CH2)nC2OH kde n je 1, 2, 3 nebo 4. Halogenid obecného vzorce Illb se připraví způsobem znázorněným v reakčním schématu D.
Krok Dl
Reakční schéma D
Krok D2
V reakčním schématu D, kroku Dl, se na chirální alkohol obecného vzorce II, kde R je -CH2C6H5, tj. chirální alkohol obecného vzorce lib, působí acylačním činidlem, výhodně acetylchloridem nebo acetylanhydridem, v protředí zásady, např. pyridinu, za vzniku chirálního esteru obecného vzorce XIX, kde X3·, X2, R a R3- jsou definovány výše.
V kroku D2 se na ester obecného vorce XIX působí halogenem, např Cl2, Br2 nebo I2, výhodně Br2 nebo I2, ve vhodném rozpouštědle, např. CH3CN, THF, EtOAc nebo CH2C12, při “20 až 3O°C, výhodně při 0 až 25°C, za tvorby halogenidu obecného vzorce Illb, kde X3 je Cl, Br nebo I a X1, X2 a R1 jsou definovány výše.
Sloučeniny obecného vzorce XI se připraví také tak, že se nechá zreagovat sloučenina obecného vzorce VII s dianiontem odvozeným z kyseliny octové podle níže uvedené reakce.
CO2H
Diestery obecného vzorce V se také esterifikací sloučeniny obecného vzorce XI obecného vzorce R2OH, kde R2 je definován výše, pomocí známých metod. Výsledný ester obecného vzorce XX se deprotonizuje působením zásady a reakcí vzniklého aniontu se sloučeninou obecného vzorce ROC(O)-L, kde L je halogenidová odstupující skupina definovaná výše.
připraví alkoholem
CO2H
XX
Výchozí látka obecného vzorce VI se připravuje známými způsoby.
Způsob přípravy podle vynálezu blíže popisují následující přípravy a příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příprava 1
Roztok uedené oxazolidinonové soli se připraví z 400 mg (3,1 mmol) (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinonu, který se rozpustí ve 4 ml THF a ochladí na -78°C. Přidají se 2 ml (3,2 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllithia v hexanu a míchá se 10 min při -78°C.
Příprava 2
Krok a]
CO2H
Kyselinový produkt se připraví z 6,25 g (31,53 mmol) allylalkoholu, který se smísí s 20,46 g (126,12 mmol) triethylorthoacetatu a 5 kapkami propionové kyseliny a směs se zahřívá na 120°C. Do směsi se předestilují 4 ml EtOH a potom se oddestiluje přebytek orthoacetatu (14 ml). Získaný zbytek se smísí s 3,5 g (63 mmol) KOH, 16 ml MeOH a 4 ml vody a promíchává se přes noc (18 h) při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a promývá studeným CH2C12, potom vodnáe vrstva se okyselí na pH=3 přidáním O,1M HCl. Extrahuje se ve třech podílech EtOAc, extrakty se spojí, vysuší nad Na2SO4 a zkoncentrují. Výtěžek je 6,75 g. MS = 213 (M+H)+.
Krok b)
mmol) produktu kyseliny z kroku a), 0,13g ( 2,36 mmol) KOH a 5 ml EtOH, která se míchá 2 h při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v toluenu a odpaří do sucha. Přidá se 5ml bezvodého Et2O, ochladí na 0°C, přidají se 3 ml chloridu oxalylu a 4 kapky DMF. Směs se míchá 2h při 0°C, přefiltruje se a filtrát se zahustí ve vakuu. Přidá se CH2Cl2 a po spoluodpaření CH2C12 a zbytkového chloridu oxalylu vznikne chlorid kyseliny.
2,36 mmol chloridu kyseliny se rozpustí ve 4 ml THF a získaný roztok se přidá do roztoku oxazolidinonové soli získaného během Přípravy 1 a ochlazeného na -78°C. Směs se míchá 1 h, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 15 až 20% EtOAc/hexan). Výtěžek je 0,26 g kyseliny. MS = 324 (M+H)+.
Příprava 3
5,37 g (31,58 mmol) allylalkoholu se rozpustí v 50 ml
CH2C12 a výsledný roztok se ochladí na 0 až 5°C. Přidá se
1,0 ml (10,53 mmol) PBr3, ohřeje se na teplotu místnosti a za stálé kontroly pomocí TLC (silikagel, 25%ETOAc/hexan) se míchá 1 h. Přidá se 50 ml ledové vody, míchá 5 min, vrstvy se oddělí, a organická vrstva se vysuší nad MgSO4. Zahuštěním ve vakuu -se zísJcá 6,4Sg bromidového produktu. MS = 233 M+.
Příprava 4
Krok a)
8,51g (50 mmol) allylalkoholu se rozpustí ve 200 ml CH2C12, přidá se 8,36 ml (60 mmol) Et3N a 100 mg DMAP, potom se směs ochladí na 0 až 5 °C. Přidá se 10,49 g (55 mmol) tosylchloridu a pomalu ohřívá na teplotu místnosti. Přidá se 1 ml MeOH, míchá se 20 min, promyje se 100 ml vody a potom 100 ml solanky. Organická vrstva se vysuší nad MgSO4, potom se koncentruje ve vakuu a vznikne 13,1 g tosylatového produktu. (Tg = -SO2C6H4CH3).
Krok b)
Diesterový produkt se připraví ze směsi 1,85 g (11,6 mmol) diethylmalonatu a 25 ml THF, která se ochladí na 0 až 5 °C, potom se přidá 0,339 g (8,48 mmol) 60% NaH (emulze), míchá se 30 min při teplotě místnosti. Přidá se 2,50 g (7,71 mmol) tosylatu z kroku a) a míchá 90 min při teplotě místnosti. Přidá se 250 ml Et2O a 100 ml vody, míchá se 10 min, vrstvy se odseparují a organická vrtsva se promývá 50 ml solanky. Vysuší se nad MgSO4 a potom se zahustí ve vakuu. Výtěžek je 3,2 g. MS = 313 M+.
Úplně stejným způsobem se převádí allylbromid získaný během Přípravy 3 na tentýž diesterový produkt.
Krok c)
Uvedená sloučenina se připraví z 1,68 g (5,38 mmol) diesteru z kroku b) a 15 ml THF, ochladí se na 0 až 5 °C. Po kapkách se přidává 7 ml (6,99 mmol) IM roztoku LiAlH4 v THF, více než 5 min, míchá se 2 h, při teplotě místnosti. Směs se ochladí na 0 až 5°C, přidá se po kapkách 0,3 ml vody a potom 0,3 ml 15% NaOH, následuje dodatečné přidání 0,9 ml vody a míchá se 1 h při teplotě místnosti. Směs se přefiltruje, zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 50 ml CH2C12, vysuší se nad MgSO4 a opět koncentruje ve vakuu. Výtěžek je 1,10 g. MS = 229 M+.
Smísí se 6,77 g (21,7 mmol) diesterového produktu získaného během přípravy 3 v kroku b), 2,76 g (65,1 mmol) LÍCI a 100 ml EtOH, ochladí se na 0 až 5 °C, potom se přidá 2,46 g (65,1 mmol) NaBH^, směs se potom zvolna ohřeje na teplotu místnosti a míchá přes noc. Přidá se 100 ml MeOH a 100 ml vody, míchá se 90 min a potom se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi 500 ml EtOAc a 100 ml vody, organická vrstva se promyje 100 ml solanky a vysuší se nad MgSO^. Potom se zahustí ve vakuu a vznikne 4,94 g diolového produktu.
Příprava 6
Z kyseliny získané během Přípravy 2, kroku a) se připraví obecně známým zůsobem, popsaným Evansem a dalšími v Tetrahedron, 44, 5525-5540 (1988) a Gagem a dalšími v Org. Syn. 68, 83-90 (1989), chirální oxazolidinonový produkt, [a]D = -44,4° (c = 1,67, CHC13). MS = 371 (M+H)+.
Příprava 7
OC(O)C<H9
Smísí se 8,5 g diolu získaného během přípravy 4 nebo 5 a 50 ml THF, přidá se 14 ml anhydridu kyseliny máselné (1,15 ekvivalentu), 15 ml Et3N a 0,22 g DMAP, míchá se 16 h při 20 až 23°C. Zahustí se ve vakuu, zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje nasyceným vodným roztokem Na2CO3, potom se vysuší nad MgSO4. Zahuštěním ve vakuu se získá téměř kvantitativní výtěžek dibutyratového produktu.
Použitím acetanhydridu se úplně stejným způsobem připraví téměř kvantitativní výtěžek následující sloučeniny
Příprava 8
Krok a)
Smísí
Příprava 7A se 8,5 g anhydridu jantarové A1C1stálého míchání po dobu 1 h se ohřívá pod zpětným chladičem. Ochladí se na teplotu místnosti, míchá se 2 ha potom se přidá 25 ml vody. Extrahuje se v EtOAc, extrakt se vysuší nad MgSO^ a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí krystalizací v EtOH nebo ve směsi CH2C12 a hexanu, a vznikne 16,6 g ketokyseliny.
g 1,3-difluorbenzenu, přidá se 29,2 g λχ^χ3 kyseliny a 30 (bezvodý) a za
Krok b)
Uvedená sloučenina se připraví z 876 mg CH3*P(CgH5)3*Br a 5 ml THF, potom se přidá 2,6 ml 1M NaN[Si(CH3) 3 ] 3 v THF a míchá se 30 min při teplotě místnosti. Směs se ochladí na -78°C a zvolna (po kapkách) se přidává 250 mg roztoku produktu z kroku a) rozpuštěného v 5 ml THF. Vzniklá směs se míchá 12 až 18 h, potom se přidává vodný roztok kyseliny citrónové při ochlazování na 0°C. Extrahuje se do EtOAc, extrakt se vysuší nad Na2SO4 a zahustí na zbytek. Zbytek se přečistí chromatografíčky (silikagel, 5% MeOH/CH2Cl2). Výtěžek je 142 mg (pro použití
se a po kapkách se přidává 9,1 (9,1 mmol) 1,0 M roztoku TiCl4. Míchá se dalších 5 min, potom se přidává po kapkách 1,27 ml (9,1 mmol) Et3N a míchá se 3 h při 0°C. Prudce se ochladí 15 ml nasyceného roztoku NH4Cl, extrahuje se v CH2C12, extrakt se vysuší nad Na2SO4 a destiluje ve vakuu. Destilační zbytek se přečistí na chromatografické koloně (silikagel, 10% EtOAc/hexan) a získá se 3,21 g produktu. MS
Produkt získaný v kroku a) LiAlH^ podle reakce popsané v J.Amer.Chem.Soc., 104, 1737-1739 chirálního produktu [ ]D = -28,4° 341 (M+Na)*.
se redukuje působením Evansem a dalšími (1982) a vzniká S-izomer (c = 1,18, CHC13). MS =
Příklad 2
0,60 g diolového produktu z Přípravy 4 nebo 5 se smísí se 12 ml EtOAc, přidá se 1,8 prasečí slinivkové lipázy (EC3.1.1.3), směs se zbaví plynu, míchá se 48 h při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Směs se přefiltruje, pevná látka se promyje EtOAc, po několikerém filtrování a promývání se koncentruje ve vakuu. Destilační zbytek se chromatografiky přečistí (silikagel, 10 až 20% EtOAc/hexan). Výtěžek je 0,628 g R-izomeru chirálního produktu, [ ]D = +6,2° (c = 1,11, CHC13). MS = 271 M*. Použitím 1H NMR a chirálního posunovacího činidla bylo stanoveno 20 až 30 % e.e.
Krok b)
(0»37 mmol) produktu získaného v kroku a) se smísí se 3 ml CH3CN, přidá se 45 1 (0,56 mmol) piridinu a 0.188 g (0,74 mmol) 1^, směs se míchá 6 h při 0 až 5°C. Přidá se 50 ml Et^O a 25 ml vody, potom se přidává (po kapkách) nasycený roztok Na S O až do odbarvení směsi.
2 3
Míchá se 10 min, oddělí se vzniklé vrstvy, organická vrstva se vysuší nad Na^SO^ a koncentruje ve vakuu. Destilační zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 10 až 50% EtOAc/hexan) a získá se 0,132 mg chirálního jodidu. Produkt obsahuje směs cis a trans izomerů v poměru 90:10 stanoveném XH NMR.
Krok c)
Chirální alkoholový produkt se připraví z 0,387 g (0,908 mmol) jodidového produktu, získaného v kroku b), smísí se s 9 ml MeOH, přidává se voda až se směs slabě zakalí, potom se přidá 0,148 g (1,07 mmol) K2CO3, směs se míchá 1 h při 0 až 5°C. Přidá se CH^Cl^, směs se promyje vodou a potom vysuší nad Na^SO^. Koncentruje se ve vakuu a destilační zbytek se přečisti preparativní TLC (silikagel, 50% EtOAc/hexan). Výtěžek je 0,348 g (cis a trans izomerů v poměru 90:10).
Krok d)
Chirální alkoholový produkt získaný v kroku c) se nechá zreagovat s triazolnatriem podle způsobu popsaném v Příkladu 3, kroku b) a vznikne chirální triazolový produkt.
Uvedená sloučenina se připraví působením tosylchloridu a pyridinu na alkoholový produkt z kroku d), podle způsobu popsaného v Příkladu 6 kroku d) (druhý odstavec). Vznikne S-cis izomer, [ ]d = +9,5° (c = 1,1, CHCla) s 25% e.e.
Když se použije chirální jodid připravený v Příkladu
2A kroku c) a provedou se kroky d) a e), získá se sloučenina s vysokou optickou čistotou, [ ] = +37,0° (c =1,19,
CHCI ).
'
Příklad 2A
Krok a)
Smísením chirálního produktu připraveného v Příkladu 1 s acetanhydridem v CH2C12, přidáním pyridinu a mícháním při teplotě místnosti vznikne chirální acetylovaný produkt.
Krok b)
Působením I2 na acetylovaný produkt z kroku a) (nepoužívá se zásadité prostředí) podle způsobu popsaném v
Příkladu 2 vznikne chirální jodidový produkt.
Příklad 3
Cyklizovaný jodid se připraví rozpuštěním 1,7 g (5,34 mmol) produktu získaného v Příkladu 1 ve 12 ml CH CN. Roztok se ochladí na 0 až 5°C, přidá se 2,8 g (11,0 mmol) I a 1 al (12,4 mmol) pyridinu. Vzniklá směs se míchá 6 h při 0 až 5°C, přidá se nasycený vodný roztok Na2S2O3 a Et_O a míchá se až do odbarvení směsi. Extrahuje se Et o, extrakt se promyje 0,01 N HCl, potom nasyceným roztokem NaHC03 a vysuší nad Na2SO4. Destiluje se ve vakuu, zbytek se přečistí na chromatografické koloně (silikagel, 0 až 5% EtOAc/hexan). Výtěžek je 2,3 g, [ ]D = +3,7° (c = 1,17, CHC13). MS = 444 (M+H)*.
Krok b)
CeHsCHzQ^
O
Rozpustí se 1,18 g (4,01 nunol) jodidového produktu z kroku a) v 8 ml DMF, přidá se 0,73 g (8,02 mmol) triazolnatria, 5 kapek DMPU a směs se zahřívá 30 h při 100°C. Koncentruje se ve vakuu a zbytek se oddělí směsí vytvořenou ze 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje v EtOAc, organické vrstvy se spojí a vysuší nad Na2SOA· Koncentruje se ve vakuu a zbytek se přečistí na chromatografické koloně (silikagel, 20 až 30% EtOAc/hexan). Výtěžek je 1,8 g R-cis-triazolového produktu a 0,24 R-trans izomeru, tj.
R-CÍS triazol, [ ]D = -42,1° (C=l,17, CHC13). MS = 386 (M+H)*. R-trans triazol, [ ]d = +10,6° (c = 1,12, CHC13). MS=386 (M+H)* Krok c)
Uvedená R-cis sloučenina se připraví ze směsi 0,83 g (2,16 mmol) produktu připraveného v kroku b), 0,22 g 10%
Pd na uhlíku, 20 ml EtOH a 1,2 ml 1 N HC1, směs se protřepává 3 h při 465 MPa (60 p.s.i.) vodíku. Přefiltruje se, filtrát se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje vodným roztokem NaHCO3. EtOAc roztok se vysuší se nad NazSO4, koncentruje se ve vakuu a vznikne R-cís alkoholový produkt.
Alkohol se podrobí působení tosylchloridu a pyridinu způsobem popsaným v Příkladu 6, kroku d) (druhý odstavec) a vznikne uvedený R-cis izomer, s b.t. 101 až 102°C, [ ] = -43,9' (c=l,16, CHC13).
Příklad 4
nebo
Vhodný enzym pro acetylaci diolu obecného vzorce IV získaného během Přípravy 4 nebo 5 byl vytipován z velkého množství komerčně dostupných enzymů pomocí následujícího obecného způsobu. Ke směsi obsahující 0,050 až 0,10 g diolu obecného vzorce IV, l ml toluenu nebo CH3CN a 2 až 10 ekvivalentů vinylacetatu se přidá 0,001 až 0,30 g komerčně dostupného enzymu a směs se míchá při 20 až 23°C. Reakční směs se analyzuje pomocí chirální HPLC a stanoví se, zbytková množství diolu obecného vzorce IV, hydroxyacetatu obecného vzorce Ila a diacetatu obecného vzorce V (kde R je CH3), absolutní symetrie a e.e. chirálního hydroxyacetatu obecného vzorce II a. Dosažené výsledky jsou shrnuty v dále uvedené Tabulce 1.
Tabulka l
Množství mg
Výrobce
Enzym
Doba Složení produktu (%) h IV Ha V
e.e.
Amano Acylaxa. 53,8 22 41,12 55,76 3,12 R 29
Amano AK 45,2 3,75 0,29 93,04 6,66 R 79
Amano AP-12 47,6 22 83,48 15,96 0,56 R 55
Amano AY-30 50,3 3,75 0,18 58,02 41,80 R 94
Amano CE 47,7 3,75 0,36 92,02 7,62 R 93
Amano CE 50,0 1,66 - 100 - R 97
Amano CES 46,7 3,75 5,07 93,81 1,12 R 71
Amano D 50,8 22 91,96 7,51 0,53 R 37
Amano FAP-15 53,6 22 92,12 7,29 0,58 R 30
Amano G 77,4 22 2,10 86,98 10,92 R 66
Amano GC-4 47,3 22 69,41 29,85 0,74 S 7
Amapo Lilipaza A-10 56,5 94 84,85 15,15 - R 42
Amano MAP-10 48,1 22 49,04 49,55 1,41 R 69
Amano N 55,6 22 94,30 5,20 0,50 R 44
Amano PGE 63,1 22 85,09 14,06 0,85 R 7
Amano PS-30 51,5 3,75 0,28 92,02 7,70 R 77
Amano R 43,9 22 68,66 29,92 1,41 R 44
Amano, Peptidaxa-A 89,0 28,5 70,29 29,5 0,21 R 71
Amano , Aminoacylaza. 91,7 28,5 3,82 80,95 15,24 R 34
Amano Lipoprotein Lipa -80 20,7 28,5 8,93 90,31 0,76 R 59
Amano Lipoprotein Lípáza-200S 16,1 28,5 36,07 63,69 0,23 R 63
Amanp NewUvzAA 77,3 28,5 78,67 19,52 1,81 S 22
Amanp Prote&«t.2A 91,3 28,5 89,92 10,02 0,05 R 51
Amano Proteáza B 105,1 28,5 68,16 31,00 0,84 S 4
Amano Proteáza M 92,3 28,5 12,59 85,26 2,15 R 59
Biofcatalytá-tor Alcaliqenes sp. 66,7 1,33 • 34,85 65,15 R 45
Bk&atatiz&or Asp. niger 76,2 42,25 83,81 15,79 0,40 R 51
Bk>fcatatii.í-Íov- C. cylindracea 67,4 Ιη33 2,28 74,07 23,65 R 55
Btofcataiixátor Chr. viscosum 55,6 42,25 67,47 32,31 0,22 R 45
Biofcatahza-fcor H. lanuqioaa 81,2 1,33 • 98,75 1,25 R 97
Biofcatal izaíor M. lavanicus 64,3 42,25 5,03 68,59 6,38 R 62
Biofcatal iztíbr M. meihei 70,7 18 • 73,98 26,02 R 87
Biofcataljzakor P. cyclopium 63,5 18 - 58,51 41,49 R 51
Biofcatalvz^br Ps.fluorescens 65,8 1,33 * 100 - R 99
Biofcatal tzálor Rh. delemar 84,1 18 • 82,30 17,70 R 69
Biofcatal ťziAor Rh. taponicus 96,3 42,25 84,95 15,03 0,02 R 66
Bokatalixilov Rh. lavanicus 135,2 42,25 68,95 11,05 - R 36
Biofcatatúítor Rh. niveus 61,7 3,00 88,78 11,22 - R 46
EDC Proteáza. 160 131,1 28,5 76,40 23,40 0,20 R 48
EDC Proteáza 180 159,3 28,5 90,40 9,53 0,07 R 36
EDC Proteáza. Bacteriat 102,3 26,5 62,99 35,34 1,66 R 17
EDC Proteáza. S761 146,2 26,5 80,04 19,69 0,27 R 12
Genencor Acyttransleráza, Celíš C.0.1128 21,1 28,5 88,27 10,93 0,80 S 27
Genzyme C. cylindracea 23,0 94 12,10 65,62 22,28 R 5
Gist Brocades PiccantázaA 225,4 28,5 12,45 85,77 1,78 R 76
Gist Brocades Calf bpaza 96,3 94 58,68 37,12 4,19 S 8
Gist Brocades Kid lipaza 135,2 94 67,55 26,59 5,86 S 1
IBT Peptidáza. 45,0 22 94,97 4,43 0,60 S 25
Inters^ex Bacterial Proteáza BP1 Grade C immob ’ 6/92 254,4 45 27,36 65,53 7,10 S 38
intersqex Bacterial Proteáza. BP2 Grade C immob 6/92 271,4 45 15,45 76,49 6,06 S 58
Inters^ex Fungal ProteázaFPI Grade C 6/92 128,6 45 33,57 61,56 4,87 R 39
ISC BE1 66,7 94 79,91 19,49 0,59 R 2
ISC BPi 55,6 94 76,83 22,96 0,21 R 5
ISC BP1 immob 70,0 94 9,21 77,76 13,03 R 45
ISC BP2 81,2 94 78,16 21,63 0,20 R 5
ISC BP2 immob 63,5 94 46,88 47,41 5,71 S 50
ISC BP3 64,3 45.75 75,79 23,94 0,27 R 4
ISC BP4 76,2 94 96,89 3,11 - S 34
ISC BPG1 65,8 94 81,62 18,18 0,20 R 8
ISC FP1 65,8 94 71,40 28,25 0,35 R 40
Merto MY 48,3 3.75 0,15 65,27 34,58 R 95
Merto OF 47,1 3.75 3,00 86,63 10,37 S 8
Merto PL 47,0 3.75 - 11,79 88,21 R 55
Nagáza. Denapsin 10-P 117,8 28.5 80,93 15,69 3,37 R 24
Nagáza Denazym AP 119,4 28.5 86,41 13,99 0,20 R 17
Nagáza XP~415 Rhizopus 87,1 28.5 81,55 17,86 0,59 ? 3
Novo IM20 61,7 3.00 - 81,53 18,47 R 95
Novo SP 522 100 24 98 2 - - -
Novo SP 523 100 24 62,93 30,91 5,98 R 67.3
Novo SP 524 100 24 8,49 83,73 5,32 R 91.5
Novo SP 525 100 24 14,21 57,57 26,60 S 26
Novo SP 526 100 24 67,39 27,10 2,52 S 52.5
Novo SP435 84,1 3.00 - - 100 - -
Quest Kid PGE IX 86,9 28.5 78,71 19,05 2,24 ? 6
Quest LambPGEIX 122,6 28.5 91,97 5,531 2,49 ? 23
Quest. , Proteáxova. kys. 95,0 26.5 77,22 18,94 3,84 S 3
Quest. Proteáza. funqal 112,1 28.5 97,04 2,92 0,04 R 50
Scientrtic Protein Labs PEC High Lipáza. 175,4 45 0,00 55,33 44,67 R 24
Seikagaki Lipáza. Rhizopus delemar 30,0 45 73,27 26,32 0,41 ? 4
Sigma Acytá2al Aspergillus meleaza. 88,2 45 4,20 76,12 19,68 R 32
Sigma Acytázal Porcine Kidney 19,8 45 80,95 16,81 2,24 S 19
Sigma Proteáza Type IV Streptomyces caespilosus 147,6 45 69,46 30,36 0,18 S 23
Sigma Proteáza Type XIII Asperpillus saitoi 205,3 45 86,60 12,88 0,52 ? 9
Sigma Proteáza. Type XXIV bacterial 23,1 45 85,72 12,11 2,16 S 33
Sigma Proteáza. Type XXVll (Nagarse) 50,9 45 66,97 25,80 7,22 R 21
Sigma Proteáza. Type XXXI Bacillus ticheniformis 236,9 45 86,29 13,02 0,68 S 44
Sigma PPL 102,5 5,50 - 93,97 6,03 R 41
Sigma Wheatgerm 23 94 86,31 13,51 0,18 R 5
Solvay AFP 2000 116,5 45 9,08 83,74 7,18 R 40
Solvay PPL 80,4 20 9,69 90,31 - R 29
Toyobo LPL S?7 3,75 2,96 53,66 43,37 R 29
Toyobo NEP-160 51,8 94 68,96 30,71 0,33 S 41
Wako Achromopeptidáxs. TBL-1 17,3 45 44/30 39,10 16,60 ? 4
WakoLipá2APN Phycomyces nitens 32,3 45 56,11 43,39 0,49 R 77
Wako Ljpa'za.B Pseudomonas frapi 1-P 45 0,00 64,72 35,28 R 50
Znamená absolutní symetrii chirálního středu ve sloučenině obecného vzorce Ha
Příklad 4A
Připraví se 0,2 M roztok prochirálního diolu v toluenu. Roztok diolu se přidá do smési vinylacetátu (5 ekvivalentů) a komerčně dostupného enzymu Novo SP435 (Candida Antarctica) (Novozyme 435) a směs se protřepává při 20 až 23°C. Získaný S hydroxyesterový produkt se analyzuje výše popsaným způsobem v Příkladu 4. Výsledky dosaažené v několika experimentech s použitím uvedených množství činidel jsou shrnuty v následující tabulce.
diol lipáta čas (min) % mono acetat e.e.
4,9 g 0,54 g 85 87,2 90 %
6,1 9 0,50 g 190 87,6 89 %
11,4 g* 0,51 g 210 75,6. 94 %
10,7 g” 1,0 g 80 - 71,1 96 %
Při reakci použito 0,4 M roztoku diolu v toluenu Při reakci použity molekulárních síta k vysušení roztoku diolu v toluenu.
Reakce provedené výše uvedeným způsobem, v různých rozpouštědlech a při teplotách 0 až 35°C, dávají následující výsledky.
Rozpouštědlo Vinyl- Diol/ Teplota Složení produktu (%) acetat enzym
ekviv. g/g °C IV Ha V e.
1ΡΓ2Ο 10,0 4,0 0 5,76 83,85 10,39 91
THF 10,0 4,0 0 2,41 80,65 16,93 87
Dioxan 10,0 4,0 20-23 1,01 74,71 24,26 93
CH3CN 10,0 4,0 0 0 77,06 22,94 98
Aceton 10,0 4,0 0 1,19 83,07 15,74 94
Toluen 10,0 4,0 0 0,86 35,04 89,21 9,93 93
tAmyl Alkohol 5,0 SO 0 57,56 7^40 91
S výhodou se reakce provádí s použitím 0,9M roztoku
prochirálního diolu s 1,5 násobkem ekvivalentu vinylacetátu
v CH3CN při 0 až 5°C.
Příklad 4B
R hydroxyester se připraví reakcí provedenou s použitím komerčně dostupného enzymu Amano CE (Humicloa lanugiosa) podle způsob uvedeného v Příkladu 4A. V následující tabulce jsou shrnuty výsledky z několika experimentů.
z předešlých experimnentů.
mmol) produktu získaného při Přípravě 4 nebo 5a 10 ml CH2C12, která se ochladí na 0 až 5°C, potom se do ní přidá 0,112 ml (2,19 mmol) Br2 a 0,117 ml (2,19 mmol) pyridinu a směs se míchá 18 h při 0 až 5°C. Přidá se 25 ml CH2Cl2z promývá se postupně 10 ml 10% Na2S03, lOml 1 N HC1 a 10 ml NaHC03 a potom se vysuší nad MgS04. Koncentruje se ve vakuu a zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 10%
Racemický jodidový produkt se připraví ze směsi 3,80 g (16,6 mmol) produktu získaného během Přípravy 4 nebo 5, 50 ml CH-jCN a 2 ml (25,0 mmol) pyridinu, směs se ochladí na 0 až 5°C, potom se do ní přidá 8,45 g (33,3 mmol) I2 a směs se míchá 1 h při 0 až 5°C. Přidá se 500 ml Et2O, 100 ml 10% Na2SO3, míchá se 5 min a vrstvy se odseparují. Organická vrstva se promyje 50 ml 1 N HC1, 50 ml 5% NaHC03 a 50 ml solanky, potom se vysuší nad MgSO4. Koncentruje se ve vakuu a zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 10% EtOAc/hexan). Výtěžek je 5,10 g. MS=354 M+. NMR je určeno, že směs obsahuje 84% trans a 16% cis izomeru.
Krok b)
OTHP
Racemický THP etherový produkt se připraví ze směsi 5,00 g (14,1 mmol) jododového produktu získaného v kroku a) a 50 ml CH2C12, přidá se 1,93 g (21,2 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a 0,1 g monohydrátu p-TSA, směs se potom míchá 2 h při teplotě místnosti. Přidá se 100 ml CH2C12, promyje se 50 ml 5% Na2CO3 a 50 ml vody, potom se vysuší nad MgSO4. Koncentruje se va vakuu a zbytek se chromatografíčky přečistí (silikagel, 2,5% EtOAc/hexan).
Racemický triazolový produkt se připraví ze směsi 5,54 g (12,6 mmol) THP etherového produktu získaného v kroku b) a 60 ml DMF, přidá se 2,30 g (25,2 mmol) 90% 1,2,4-triazolnatria a 5 kapek DMPU, potom se směs zahřívá 48 h při teplotě 90 až 100°C. Směs místnosti, koncentruje se ve vakuu
100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva se extrahuje ve 100 ml EtOAc, obě organické vrstvy se spojí, vysuší se nad MgSO4, koncentrují se ve vakuu a zbytek se chromatografíčky přečistí (silikagel, EtOAc). Výtěžek je 4,17 g. MS = 380 M+.
se ochladí na teplotu a zbytek se oddělí ve
Krok d) .OTHP
OTs
F
«
Uvedená racemická sloučenina se připraví ze směsi 4,10 g (12,2 mmol) triazolového produktu získaného v kroku c) a 50 ml 10% HC1 a míchá se 18 h při teplotě místnosti. Koncentruje se pod vakuem a zbytek se rozpustí ve 150 ml CH2C12 a 50 ml vody, potom se přidáním (po kapkách) 10% Na2CO3 upraví pH vodné vrstvy na pH=8. Vrstvy se separují, organická vrstva se promyje 50 ml solanky, vysuší se nad MgSO4, koncentruje se ve vakuu a vznikne 3,02 g alkoholu.
Alkohol se smísí s 30 ml pyridinu, směs se ochladí na 0 až 5°C a přidá se 2,13 g (11,1 mmol) tosylchloridu. Směs se míchá 18 h při 0 až 5°C a potom 18 h při teplotě místnosti. Koncentruje se pod vakuem a zbytek se rozpustí ve 100 ml CH2C12, promyje se 50 ml vody, 50 ml 5% NaHCO3, 50 ml solanky, vysuší se nad MgSO4, koncentruje se ve vakuu a chromatograficky přečistí (silikagel, EtOAc). Výtěžek je 3,13 g. MS = 450 M+.
Substitucí p-chlorbenzensulfonylchloridu za tosylchlorid v kroku d) a pomocí výše popsaného způsobu vznikne p-chlorbenzensufonylový analog obecného vzorce 6A.
___OSOgCeHíCI
Krok a)
Uvedený chirální produkt se připraví způsobem popsaným Evansem a dalšími v J. Amer.Chem.Soc. 112, 8215-8216 (1990), ze 2,18 g (5,88 mmol) oxazolidinonového produktu získaného během Přípravy 6 a 24 ml CH2C12 při 0°C, přidá se
6,5 ml 1 M TiCl4 v CH2C12. Směs se míchá 5 min, potom se přidá 1,12 ml Hunigovy zásady a míchá se 30 min při 0°C. Přidá se 0,67 g (7,44 mmol) roztoku 1,3,5-trioxanu v 5 ml CH2C12, potom se přidá dalších 6,5 ml 1 M roztoku TiCl4 v CH2C12 a míchá se 2,5 h při 0 až 3 °C. Přidá se 10 ml nasyceného roztoku NH4C1 a míchá se 5 min, vrtvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje ve 20 ml CH2C12. Oba organické podíly se spojí, promyjí solankou, vysuší nad MgSO4 a koncentrují ve vakuu. Zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 15 až 25% EtOAc/hexan). Výtěžek je 1,33 g chirálního produktu, [α]θ = -62,9° (c=l,7, CHC13). MS = 402 (M+H)+.
Krok b)
Uvedený chirální jodidový produkt se připraví z 1 g (2,5 mmol) produktu získaného v kroku a), 0,45 ml pyridinu a 20 ml CH3CN, ochladí se na 0°C a potom se přidá
1,78 g I2. Směs se míchá 20 h při teplotě místnosti, potom se prudce ochladí reakcí se zředěným vodným roztokem Na2S2°4* Extrahuje se ve 2x20 ml Et2O, extrakty se spojí a vysuší nad MgSO4. Zbytek se koncentruje a potom chromatograficky přečistí (silikagel, 15 až 25% EtOAc/hexan). Výtěžek je 1,18 g (89,8 %). MS = 528 (M+H)+.
Krok c)
Uvedený chirální produkt se připraví z 0,9 g (1,71 mmol) jodidového produktu získaného v kroku b) a 35 ml THF, ochladí se na -78°C a potom se přidá 0,85 ml 2 M LiBH4 v THF a směs se míchá 1 h do ohřátí na teplotu místnosti. Míchá se 2 h při teplotě místnosti, ochladí se na -10°C a potom se dále prudce ochladí přidáním nasyceného vodného roztoku NH4C1. Míchá se 0,5 h, koncentruje se ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 a vodu, vrtsvy se oddělí a organická vrstva se vysuší nad MgSO4. Zbytek se koncentruje a potom chromatograficky přečistí (silikagel, 15 až 30% EtOAc/hexan). Výtěžek je 0,43 g. MS = 355 (M+H)+.
Krok d)
Uvedená sloučenina se připraví z 0,3 g (0,85 mmol)produktu získaného v kroku c) a 0,86 g (8,5 mmol) triazolnatria s 5 ml DMF, zahřívá se 24 h při teplotě 80°C v dusíkové atmosféře. Směs se ochladí, zředí 50 ml vody a extrahuje se ve 2x40 ml CH2C12· Extrakty se spojí, promyjí solankou, vysuší nad MgSO4 a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se chromatograficky přečistí (silikagel, 50 až 75% EtOAc/hexan). Výtěžek je 0,101 g. MS = 296 (M+H)+.
Nezreagovaná výchozí látka (0,138 g) se znovu použije.
Příklad 8
Připraví se 50 mM roztoku KC1 ve 20% THF/voda. Z tohoto roztoku se připraví 5 ml 0,2 M roztoku diacetatového produktu z Přípravy 7A. V průběhu celé reakce se pH roztoku udržuje na hodnotě 7,5 potřebným množstvím vodného roztoku NaOH. Přidá se 0,12 g Amano CE, míchá se 18 h při teplotě místnosti. Směs se filtruje, filtrát se postupně promyje vodou, vodným roztokem Na2CO3, solankou a vysuší nad MgSO4. Koncentruje se ve vakuu. Pomocí chirální HPLC je stanoveno 98% e.e. chirálního produktu.
Příklad 9
Uvedený S produkt se připraví ze 7 g dibutyratu získaného při Přípravě 7 a 63 ml 50 mM roztoku KC1 ve 20% roztoku THF/voda. Přidá se 5 g Amano CE, směs se promíchává 6,5 h při 22°C, přitom se pH směsi neustále kontroluje pH metrem a udržuje přídavky vodného roztoku NaOH na hodnotě 7,5. Potom se směs extrahuje. Při reakci se dosahuje 81,5% výtěžku s obsahem 98% e.e produktu.
Reakci lze také provádět výše uvedeným způsobem ve vodě (bez THF).
Průmyslová využitelnost
Látky připravené způsobem podle vynálezu jsou použitelné pro syntézu trisubstituovaných tetrahydrofurantriazolových nebo imidazolových fungicidních prostředků používaných k ničení parazitických hub a plísní.

Claims (18)

1. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I
H (I) kde a je CH nebo N, X a Xz jsou nezávisle F nebo Cl a E je -SO2R6, kde R6 je C^.g alkyl, aryl, substituovaný aryl nebo -CF3, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky (a) cyklizaci chirálního alkoholu obecného vzorce II (II) kde X a X jsou definované výše a R je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná ze skupiny obsahující -CH2-C6H5, tetrahydropyran-2-yl nebo -CÍOJR1, kde R1 je C-^g alkyl, aryl nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, působením halogenu a zásady za tvorby chirálního halogenidu obecného vzorce III (III) kde X1, X2 a R jsou definovány výše a X3 je Cl, Br, nebo I, a
(b) působení triazolu nebo imidazolu alkalického kovu na halogenid obecného vzorce III z kroku a), při kterém se tvoří chirální sloučenina obecného vzorce III, kde X3 je imidazolyl nebo triazolyl, sejmutí chránící skupiny R za účelem tvorby alkoholu obecného vzorce III, kde R je H, a reakci alkoholu se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je Cl nebo Br a E je definován výše, za tvorby látky obecného vzorce I, nebo (bi) sejmutí ochranné skupiny R z halogenidu obecného vzorce III z kroku a) za účelem tvorby alkoholu obecného vzorce III, kde R je H, reakci alkoholu s triazolem nebo imidazolem alkalického kovu k vytvoření chirální sloučeniny obecného vzorce III, kde X3 je triazolyl nebo imidazolyl a R je H, a reakci alkoholu se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je Cl nebo Br a E je definován výše, za tvorby látky obecného vzorce I.
2. Způsob přípravy podle nároku l,vyznačuj ící se tím, že R je -C(O)RX a výchozí látka obecného vzorce II z kroku a) se připraví selektivní esterifikací prochirálního diolu obecného vzorce IV s účinným množstvím přítomnosti enzymu, obecného vzorce Ila mírného acylačního aby vznikl chirální (IV) činidla za hydroxyester kde Xx a X2 jsou definované výše a R1 je c nebo (CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4.
(Ila) alkyl, aryl
3. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, žeRje-C(O)R1a chirální hydroxyester obecného vzorce II z kroku a) se připraví způsobem zahrnujícím kroky (i) esterifikaci prochirálního diolu obecného vzorce IV s účinným množstvím acylačního činidla, pro vznik diesteru obecného vzorce V kde X1, X2 a R1 jsou definované (V) vy se a (ii) stereoselektivní hydrolýzu vzorce V z kroku (i) za přítomnosti enzymu umožňující tvorbu chirálního hydroxyesteru obecného vzorce Ha diesteru obecného (Ha) kde X1, X2 a R1 jsou definované výše.
4. Způsob přípravy podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že prochirální diol obecného v?órce IV se připraví způsobem obsahujícím kroky (Al) konverzi allylového alkoholu obecného vzorce VI
OH (VI)
1 2
X a X jsou definované výše, na sloučeninu obecného kde vzorce VII (VII) kde X1 a X2 jsou definované výše a L1 je odstupující skupina vybraná ze skupiny obsahující halogen, -OSO2CF3 a -OSO2R6, kde R6 je definován výše, (A2) reakci produktu z kroku Al s účinným množstvím soli alkalického kovu a aniontu odvozeného od di(C1_6 alkyl)malonatu, aby vznikl diester obecného vzorce VIII (VIII) výše a R2 je alkyl, množství hydridového redukčního kroku A2, aby kde X1 a X2 jsou definované (A3) působení účinného činidla na diester obecného vzorce VIII z vznikl prochirální diol obecného vzorce IV.
5. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačuj ící se t í m, že chirální alkohol obecného vzorce II z kroku a), kde R je -CH2-CgH5, se připraví způsobem zahrnujícím kroky (Bl) reakci sloučeniny obecného vzorce IX (IX) kde X1 a X2 jsou definované výše a Q* je pomocná chirální látka, se sloučeninou obecného vzorce C6H5CH2-O-CH2L, kde
L je odstupující skupina vybraná ze skupiny obsahující Cl, Br a I, za přítomnosti TiCl4 a terciární aminové zásady,
v množství účinném pro vznik chirální sloučeniny obecného vzorce X , CeHsCHaO^ kde X1, X2 a Q jsou definované výše, a (X) (B2) působení účinného množství LíA1H4 na produkt
obecného vzorce X z kroku Bl, aby vznikla chirální sloučenina obecného vzorce II, kde R je -CH2C6H5.
6. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačuj ící setím, že chirální halogenid obecného vzorce III z kroku a), kde R je H, se připraví způsobem zahrnujícím kroky (Cl) působení účinných množství S-trioxanu, TiCL4 a terciární aminové zásady na sloučeninu obecného vzorce IX
10 φ kde X a X jsou definované výše a Q je pomocná chirální látka, aby vznikla chirální sloučenina obecného vzorce XII (XII) (C2) cyklizaci sloučeniny obecného vzorce XII z kroku
Cl působením halogenu a zásady, v množství účinném pro tvorbu chirálního halogenidů obecného vzorce XIII (XIII) » kde X3 je Cl, Br nebo I a X3·, Έ a Q* jsou definované výše, (C3) působení účinného množství hydridového redukčního činidla na chirální halogenid obecného vzorce XIII z kroku C3, aby vznikl chirální halogenid obecného vzorce III, kde R je H.
7. Způsob přípravy podle jednoho z nároků 5 nebo 6, vyznačující se tím, že výchozí látka obecného vzorce IX (IX) se připraví způsobem zahrnujícím kroky (B3) zahřívání allylového alkoholu obecného vzorce VI
OH (VI)
1 2 kde X a X jsou definované výše, s účinným množstvím orthoesteru obecného vzorce CH3C(OR2)3, kde R2 je Cj.g alkyl, a katalytickým množstvím R2CO2H, kde R2 je definován výše, následované působením hydroxidové zásady v účinném množství, aby vznikla kyselina obecného vzorce XI
COzH (XI) kde X1 a X2 jsou definované výše, a (B4) působení účinného množství aktivačního činidla a pak soli alkalického kovu obecného vzorce M1 Q*, kde M+ je kation alkalického kovu a ~Q* je anion odvozený od sloučeniny obecného vzorce HQ*, kde Q* je definován výše, na kyselinu obecného vzorce XI z kroku β 3, aby vznikla sloučenina obecného vzorce IX.
8. Způsob přípravy podle nároku 7,v y z n se tím, že kyselina obecného vzorce XI připraví reakcí l-(X1)-3-(X2)-benzenu, kde definované výše, s anhydridem kyseliny přítomnosti Lewisovy kyseliny, za vzniku a č u j ící z kroku B3 se X1 a X2 jsou jantarové za ketokyseliny
CO2H na kterou se působí CH3*P(CgH5)*Br a nevodnou zásadou, za vzniku kyseliny obecného vzorce XI.
9. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že chirální jodid obecného vzorce III z kroku
a), kde R je -C(O)R1 a R1 je C^-g alkyl, se připraví způsobem zahrnujícím kroky (Dl) esterifikaci chirálního alkoholu obecného vzorce II (II)
1 2 kde X a X jsou definované výše a R je -CH2-C6H5, působením acylačního činidla, v množství účinném pro vznik chirální sloučeniny obecného vzorce XIX (XIX)
1 2 kde X , X jsou definované výše, R je -CH2-C6H5 a R1 je cl-6 alkyl, a (D2) cyklizaci chirálního produktu obecného vzorce XIX z kroku Dl, působením halogenu, umožňující vznik chirálního hálogenidu obecného vzorce III,
R
1 2 kde ΧΑ, K jsou definované výše, alkyl a X3 je Cl, Br nebo I.
(III)
R je -C(O)R1, R1 je C1_6
10. Způsob přípravy podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že
a) v kroku a) halogen je Br2 nebo I2, zásada je pyridin nebo NaHC03, a cyklizace se provádí za přítomnosti roztoku vybraného ze skupiny obsahující CH3CN, tetrahydrofuran, ethylacetát a CH2C12, a
b) v kroku b) (1) triazol alkalického kovu je triazolnatrium, kterým se působí v prostředí DMPU a N,N-dimethylformamidu při 70 až 100°C, a (2) chránící skupina R se triazolové sloučenině snímá (i) když R je -CÍOJ-R1, R1 je C1_6 alkyl, aryl nebo (CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, působením zásady vybrané ze skupiny obsahující K2CO3, Na2CO3 a NH4OH, za přítomnosti methanolu a vody, při 0 až 25°C,nebo (ii) když R je tetrahydropyran-2-yl, působením HC1, a vody, při 15 až 35°C, nebo (iii) když R je -CH2CgH5, hydrogenaci za přítomnosti Pd na uhlíkovém katalyzátoru, kyseliny a ethanolu, za vzniku alkoholu, kde R je H a X3 je triazolyl, nebo bl) v kroku bi) (1) chránící skupina R se snímá (i) když R je -CÍOJ-R1, R1 je Cj_g alkyl, aryl nebo (CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, působením zásady vybrané ze skupiny obsahující K2CO3, Na2CO3 a NH40H, za přítomnosti, metanolu a vody, při 0 až 25°C, nebo (ii) když R je tetrahydropyran-2-y1, působením HC1, a vody, při 15 až 35°C, nebo (iii) když R je -CH2CgH5, hydrogenaci za přítomnosti Pd na uhlíkovém katalyzátoru, kyseliny a ethanolu, a (2) triazol alkalického kovu je triazolnatrium, kterým se působí za přítomosti DMPU a Ν,Ν-dimethylformamidu, při 70 až 100°C, za vzniku alkoholu, kde R je H a X3 je triazolyl, a (3) reakce se sloučeninou obecného vzorce E-X, kde X je Cl, se provádí za přítomnosti pyridinu.
11. Způsob přípravy podle nároku 2,v yznačující se t I m, že mírné acylační činidlo je vybrané ze skupiny * obsahující vinylacetat, isopropenylacetat, methylacetat, a ethylacetát, a enzym je vybraný ze skupiny obsahující t
Amano CE, Humreloa Lanugiosa, Amano AY-30, Biokatalyzátory H. lanugiosa, Biokatalizátory M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20 a Novo SP 435, Candida Antartica.
12. Způsob přípravy podle nároku 3,vyznačuj ící setím, že acylační činidlo je vybrané ze skupiny obsahující anhydrid kyseliny máselné, acetylchlorid a acetanhydrid, a enzym je vybraný ze skupiny obsahující Amano CE, Humicloa Lanugiosa, Amano AY-30, Biocatalizátory H. lanugiosa, Biocatalizátory M. meihei, Biocatalizátory Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20 a Novo SP 435, Candida Antartica.
13. Způsob přípravy podle nároku 4,vyznačující se tím, že konverze v kroku Al se uskutečňuje působením bromačního činidla nebo sulfonylačního činidla, sůl alkalického kovu použitá v kroku A2 je sodná sůl a dialkylmalonat je diethylmalonat, a hydridové redukční činidlo použité v kroku A3 je LiAlH^ nebo LiBH .
14. Způsob přípravy podle nároku 5,vyznačuj ící se t i m, že L v kroku Bl je Cl, terciární aminová zásada je triethylamin a pomocná chirální látka Q* je oxazolidinon obecného vzorce
15.Způsob přípravy podle nároku 7,vyznačuj ící setí m, že hydroxidová zásada použitá v kroku B3 je KOH nebo NaOH, aktivační činidlo použité v kroku B4 je oxalylchlorid nebo SOClj, M+ je Li+ a “Q* je kde R5 je isopropyl.
16.Způsob přípravy podle nároku 6,vyznačuj ící * se t i m, že Q je oxazolidinon obecného vzorce kde R° je -CH2CgH5, halogen a zásada použité v kroku C2 jsou Br2 nebo I2, respektive pyridin, a hydridové redukční činidlo použité v kroku C3 je LiBH4.
17.Způsob přípravy podle nároku 9,vyznačuj ící se tím, že acetylační činidlo použité v kroku Dl je acetanhydrid a halogen použitý v kroku D2 je I2.
18. Chirální sloučenina obecného vzorce XVII nebo XVIII (XVH) (XVIII) kde X1 a X2 jsou nezávisle F nebo Cl,
A reprezentuje Cl, Br, I, triazolyl nebo imidazolyl,
B reprezentuje -C(O)Q* nebo -CH2OR
R je skupina chránící hydroxylovou skupinu vybraná ze skupiny obsahující -CH2C6H5 nebo -CfOjR1, kde R1 je Calkyl, aryl nebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 nebo 4, a
Q reprezentuje pomocnou chirální látku vybranou ze skupiny obsahující nebo kde R5 je isopropyl nebo benzyl.
CZ952843A 1993-04-30 1994-04-28 Process for preparing substances suitable for synthesis of fungicidal agents CZ284395A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/055,268 US5403937A (en) 1993-04-30 1993-04-30 Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ284395A3 true CZ284395A3 (en) 1996-04-17

Family

ID=21996778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ952843A CZ284395A3 (en) 1993-04-30 1994-04-28 Process for preparing substances suitable for synthesis of fungicidal agents

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5403937A (cs)
EP (1) EP0696282B1 (cs)
JP (1) JP3411283B2 (cs)
KR (1) KR100313650B1 (cs)
CN (1) CN1057089C (cs)
AT (1) ATE182146T1 (cs)
AU (1) AU681659B2 (cs)
CA (1) CA2161662C (cs)
CZ (1) CZ284395A3 (cs)
DE (1) DE69419505T2 (cs)
DK (1) DK0696282T3 (cs)
ES (1) ES2133559T3 (cs)
FI (1) FI955119A0 (cs)
GR (1) GR3030881T3 (cs)
HK (1) HK1008822A1 (cs)
HU (1) HU219143B (cs)
IL (1) IL109465A (cs)
NO (1) NO308606B1 (cs)
NZ (1) NZ266074A (cs)
PH (1) PH31511A (cs)
PL (1) PL182328B1 (cs)
SG (1) SG42883A1 (cs)
SK (1) SK281091B6 (cs)
TW (1) TW284763B (cs)
WO (1) WO1994025452A1 (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
ES2112151B1 (es) * 1995-03-17 1999-09-16 Menarini Lab Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos.
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5756830A (en) * 1995-12-20 1998-05-26 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
ES2187684T3 (es) * 1995-12-20 2003-06-16 Schering Corp Procedimiento para preparar productos intermedios para la sintesis de agentes antifungicos.
KR100326276B1 (ko) * 1999-12-14 2002-03-08 정명식 테트라하이드로푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항진균제
AU2011254658B2 (en) * 2010-05-19 2016-02-18 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
WO2011144656A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
CN102892750B (zh) 2010-05-19 2016-03-02 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
WO2011144653A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CA2838051C (en) 2011-06-16 2019-09-24 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
EP2758385B1 (en) * 2011-09-19 2018-03-28 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof
CN102643194B (zh) * 2012-03-27 2014-03-12 福州大学 一种泊沙康唑中间体的制备方法
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
CN104119302B (zh) * 2013-07-03 2017-01-18 郑州裕昌有机硅化工有限公司 手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物
IN2013CH04757A (cs) * 2013-10-22 2015-04-24 Msn Lab Private Ltd
CN105503765B (zh) * 2014-09-26 2019-03-12 浙江奥翔药业股份有限公司 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途
WO2016087878A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
ES2893793T3 (es) 2016-03-04 2022-02-10 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo
CN106565639B (zh) * 2016-10-14 2018-09-21 宁波大学 一种四氢呋喃类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318214B1 (en) * 1987-11-20 1994-12-14 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
TW211006B (cs) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
DE69419505T2 (de) 1999-11-11
HK1008822A1 (en) 1999-05-21
TW284763B (cs) 1996-09-01
AU6667194A (en) 1994-11-21
SK281091B6 (sk) 2000-11-07
DE69419505D1 (de) 1999-08-19
GR3030881T3 (en) 1999-11-30
EP0696282B1 (en) 1999-07-14
CN1057089C (zh) 2000-10-04
ATE182146T1 (de) 1999-07-15
NZ266074A (en) 1997-08-22
EP0696282A1 (en) 1996-02-14
PH31511A (en) 1998-11-03
FI955119A (fi) 1995-10-27
HU219143B (hu) 2001-02-28
CA2161662C (en) 2001-01-02
CA2161662A1 (en) 1994-11-10
ES2133559T3 (es) 1999-09-16
IL109465A0 (en) 1994-07-31
NO308606B1 (no) 2000-10-02
HU9503084D0 (en) 1995-12-28
AU681659B2 (en) 1997-09-04
SG42883A1 (en) 1997-10-17
KR100313650B1 (ko) 2002-02-28
SK134295A3 (en) 1996-11-06
DK0696282T3 (da) 2000-02-07
NO954314L (no) 1996-01-02
PL182328B1 (pl) 2001-12-31
US5403937A (en) 1995-04-04
FI955119A0 (fi) 1995-10-27
HUT73760A (en) 1996-09-30
JPH08509730A (ja) 1996-10-15
NO954314D0 (no) 1995-10-27
IL109465A (en) 1998-02-08
PL311267A1 (en) 1996-02-05
CN1122134A (zh) 1996-05-08
JP3411283B2 (ja) 2003-05-26
WO1994025452A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ284395A3 (en) Process for preparing substances suitable for synthesis of fungicidal agents
SK329792A3 (en) Method of production of optic pure esters of (+)-r-2- phenoxypropione acids
US5914263A (en) Enzymatic process for the stereoselective preparation of a hetero-bicyclic alcohol enantiomer
EP0770075B1 (en) Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
CZ191698A3 (cs) Způsob přípravy meziproduktů pro syntézu činidel účinných proti houbám
JP4991543B2 (ja) ジアリールシクロアルキル誘導体の製造方法
US5840553A (en) Process for preparing 1,2-propanediol derivative compounds
US5643793A (en) Method for producing optically active 3-hydroxyhexanoic acids using porcine pancreatic lipase
US5731464A (en) Process for preparation of indenol
JP4510809B2 (ja) 光学的に活性なフェニルグリシデートを調製するための、立体選択的な化学酵素的方法
EP1086942B1 (en) Optically active alcohols and processes for the preparation thereof
US6265209B1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A
JP4135258B2 (ja) 新規化合物、その製造方法及び中間体
US20030162281A1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic