SK281091B6 - Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicídnych prostriedkov - Google Patents

Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicídnych prostriedkov Download PDF

Info

Publication number
SK281091B6
SK281091B6 SK1342-95A SK134295A SK281091B6 SK 281091 B6 SK281091 B6 SK 281091B6 SK 134295 A SK134295 A SK 134295A SK 281091 B6 SK281091 B6 SK 281091B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
chiral
compound
iii
alcohol
Prior art date
Application number
SK1342-95A
Other languages
English (en)
Other versions
SK134295A3 (en
Inventor
Anil K. Saksena
Viyyoor M. Girijavallabhan
Russell E. Pike
Haiyan Wang
Raymond G. Lovey
Yi-Tsung Liu
Ashit K. Ganguly
William Brian Morgan
Aleksey Zaks
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK134295A3 publication Critical patent/SK134295A3/sk
Publication of SK281091B6 publication Critical patent/SK281091B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/65—Halogen-containing esters of unsaturated acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/004—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of alcohol- or thiol groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Opísaný je spôsob prípravy chirálnych zlúčenín všeobecného vzorca (I) s významom jednotlivých substituentov uvedených v opise a v nárokoch, vhodných na syntézu tetrahydrofuránových fungicídnych prostriedkov, ich enantiomérov a racemických derivátov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy chirálnych zlúčenín vhodných pre prípravu trisubstituovaných tetrahydrofúrántriazolových alebo imidazolových fungicídnych prostriedkov.
Doterajší stav techniky
WIPO publikácia č. WO 89/04829 a v USP 5 039 676 uvádza vynález (+) cis a (+) trans fungicídnych látok všeobecného vzorca
kde a je N alebo CH, X je F alebo Cl, Z je alkylový akceptor, C2-C8 alkanoyl alebo fenyl substituovaný 2-alkylový akceptor-3-oxo-l,2,4-triazol-4-ylom, napr. (±) cis- a (+) trans-1 -[4-[[2-(2,4-diíluórfenyl)-2-[( 1 H- 1,2,4-triazol- 1-yl)metyl]tetrahydro-4-fúránylmetoxy]fenyl]-4-(l-metyletyl)piperazín.
Ďalej PCT Medzinárodná patentová prihláška č. PCT/US92/08981 sa týka fungicídnych látok všeobecného vzorca, kde
buď oba X sú F alebo Cl, alebo jeden X je fluór a druhý Cl a Y je skupina všeobecného vzorca
-CtH,—___/N — CHfCiHsh •Cúú-/ \
N— CHŕCHaJj kde R1 je C].iOalkyl, C2.10alkenyl, C2.10alkynyl, C3.8cykloalkyl alebo CH2R2, R2 je Cj.3perhalogénalkyl, CO2R3, *CH(OR4)CH2OR4 alebo CH2N(R5)2, R3 je nižší alkyl alebo H, R4je R3 alebo (CH)2OR3, R5 je nižší alkyl, Zje H alebo C..;alkanoyl a uhlíky s hviezdičkou (*) zaujímajú absolútne vzájomnú polohu R alebo S, alebo ich farmakologicky prijateľná soľ.
PCT/US/92/08981 sa ďalej týka vynájdeného spôsobu syntézy trisubstituovaných tetrahydrofúránazolových fungicídnych látok pomocou tosylátového prípravku všeobecného vzorca
kde X sú definované. Spôsob prípravy tosylátového prípravku podľa menovaného prioritného dokumentu je neúčinný a vyžaduje nákladnú chirálnu polymerizáciu pri zavádzaní vhodnej stereochémie do molekuly. Preto bolo žiaduce vyvinúť chirálnu syntézu tohto kľúčového prípravku bez uvedených nedostatkov.
Podstata vynálezu
Vynález obsahuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecné
kde a je CH alebo N, X1 a X2 sú nezávisle F alebo Cl a E je -SO2R6, kde R6 je Cj^alkyl, aryl, substituovaný aryl alebo -CF3, zahrnujúci kroky
a) cyklizáciu chirálneho alkoholu všeobecného vzorca (II)
kde X1 a X2 sú definované a R je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH2-C6H5, tetrahydropyrán-2-yl alebo -C(O)Rl, kde R1 je C|.6alkyl, aryl alebo -(CH2)„CO2 H, kde n je 1, 2, 3 alebo 4, pôsobením halogénu a zásady za tvorby chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (III)
(m) , kde X1-, X2 a R sú definované a X3 je Cl, Br, alebo I, a b) pôsobenie triazolu alebo imidazolu alkalického kovu na halogenid všeobecného vzorca (III) z kroku a), pri ktorom sa tvorí chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde X3 je imidazolyl alebo triazolyl, odstránenie chrániacej skupiny R s cieľom tvorby alkoholu všeobecného vzorca (III), kde X3 je triazolyl alebo imidazolyl a R je H a reakciou alkoholu so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je Cl alebo Br a E je definované, za tvorby látky všeobecného vzorca (I) alebo bi) odstránenie ochrannej skupiny R z halogenidu všeobecného vzorca (III) z kroku a) s cieľom tvorby alkoholu, kde R je H, reakciou alkoholu s triazolom alebo imidazolom alkalického kovu na vytvorenie chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde X3 je triazolyl alebo imidazolyl a R je H a reakciou alkoholu so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je Cl alebo Br a E je definované, za tvorby látky všeobecného vzorca (I).
Vynález ďalej obsahuje spôsob prípravy, označovaný ako spôsob A, kde R je -C(O)Rl a východisková látka všeobecného vzorca (II) z kroku a) sa pripraví selektívnou esterifikáciou prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV)
(IV) s účinným množstvom mierneho acylačného činidla za prítomnosti enzýmu, aby vznikol chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (Ila)
(Ila) s kde X1 a X2 sú definované a R1 je C^alkyl, aryl alebo (CH2)„CO2H, kde n je 1,2, 3 alebo 4.
Eventuálne selektívna esterifikácia prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV) sa prevádza spôsobom zahrnujúcim kroky (i) esterifíkáciu prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV) s množstvom acylačného činidla, účinným pre vznik
(V) , kde X1, X2 a R1 sú definované a (ii) stereoselektívnu hydrolýzu diesteru všeobecného vzorca (V) z kroku (i) za prítomnosti enzýmu umožňujúceho tvorbu chirálneho hydroxyesteru všeobecného vzorca (Ila)
(Ila) , kde X1, X2 a R1 sú definované.
Vynález tiež ešte obsahuje spôsob prípravy podľa spôsobu A, kde prechirálny diol všeobecného vzorca (IV) sa pripraví spôsobom obsahujúcim kroky (Al) konverziu alylového alkoholu všeobecného vzorca (VI)
(VI) , kde X1 a X2 sú definované, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde X1 a X2 sú definované a Ľ je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej halogén, -OSO2CF3 a -OSO3R6, kde R6 je definovaný, (A2) reakciu látky všeobecného vzorca (VII) z kroku Al s účinným množstvom soli alkalického kovu a aniónu odvodeného od di(Ci.6alkyl)malonátu, aby vznikol diester všeobecného vzorca (VIII)
(VIII) kde X1 a X2 sú definované vyššie a R2 je Cwalkyl, (A3) pôsobenie účinného množstva hydridového redukčného činidla na diester všeobecného vzorca (VIII) z kroku A2, aby vznikol prechirálny diol všeobecného vzorca (IV).
Pri eventuálnom usporiadaní spôsobu prípravy podľa vynálezu, nazývanom spôsob B, sa prechirálna zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R je -CH2-C6H5, používaná k príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (BI) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
kde X1 a X2 sú definované a Q* je pomocná chirálna látka, so zlúčeninou všeobecného vzorca C^CHrO-CI^L, kde L je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej Cl, Br a J v prítomnosti TiCl4 a terciámej amínovej zásady, v množstve účinnom pre vznik chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca
(XJ, kde X1 a X2 sú definované a kde Q* je chirálny oxazolidL nón vzorca
v ktorom R5 je izopropyl alebo benzyl, alebo chirálny sul· tám vzorca všeobecného vzorca
(B2) pôsobeniu účinného množstva LiAlH4 na produkt všeobecného vzorca (X) z kroku BI za vzniku chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R je -CH2-CťH5.
Vynález ďalej ešte obsahuje spôsob prípravy podľa spôsobu B, kde sa východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
pripravuje spôsobom zahrnujúcim kroky (B3) zahrievanie alylového alkoholu všeobecného vzorca (VI) ,Α (VI) , kde X1 a X2 sú definované, s účinným množstvom ortoesteru všeobecného vzorca CHjCjOR2^, kde R2 je C^alkyl, s katalytickým množstvom R2CO2H, kde R2 je definovaný, nasledované pôsobením takého množstva hydroxidovcj zásady, aby vznikla kyselina všeobecného vzorca (XI)
kde X1 a X2 sú definované, a (B4) pôsobenie účinného množstva aktivačného činidla a potom soli alkalického kovu všeobecného vzorca M+'Q*, kde M+je katión alkalického kovu a Q* je anión odvodený od zlúčeniny všeobecného vzorca HQ*, kde Q* je definované, na kyselinu všeobecného vzorca (XI) z kroku B3, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (IX).
Eventuálne sa kyselina všeobecného vzorca (XI) z kroku B3 pripraví reakciou l-(X’)-3-(X2)-benzénu, kde X1 a X2 sú definované, s anhydridom kyseliny jantárovej za prítomností Lewisovej kyseliny, aby sa vytvorila ketokyselina všeobecného vzorca
X1 O
na ktorú sa pôsobí CH3*P(C6H5)3*Br a nevodnou zásadou, aby vznikla kyselina všeobecného vzorca (XI) pre použitie v kroku B4.
Druhé eventuálne usporiadanie vynálezu, nazývané spôsob C, obsahuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde chirálny halogenid všeobecného vzorca (III) z kroku a), kde R je H, sa pripravuje spôsobom zahrnujúcim kroky (Cl) pôsobenie účinných množstiev S-trioxánu, TiCl4 a terciámej amínovej zásady na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX), definovanú, aby vznikla chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (XII)
(Xll) ; kde X1, X2 a Q* sú definované.
(C2) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) z kroku C1 pôsobením účinného množstva halogénu a zásady za tvorby chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (XIII)
(XIII) kde X3 je Cl, Br alebo I a X1, X2 a Q* sú definované, (C3) pôsobenie účinného množstva hydridového redukčného činidla na chirálny halogenid všeobecného vzorca (XIII) z kroku C3, aby vznikol chirálny halogenid všeobecného vzorca (III), kde R je H.
Spôsob prípravy podľa vynálezu je možné tiež použiť k príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV)
(XIV) í kde X1, X2 a E sú definované, t. j. enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca (I), s použitím látky s pomocnou skupinou opačnej chirality alebo výberom enzýmu produkujúceho selektívne R-enantiomér zlúčeniny všeobecného vzorca (II), napr. látku všeobecného vzorca (XV)
(XV) , kde X1 a X2 a R sú definované.
Vynález tiež zahrnuje spôsob konverzie zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) na zlúčeninu všeobecného vzorca (II), chránením voľnej hydroxylovej skupiny vhodnou chrániacou skupinou Ra a selektívnou hydrolýzou -OR skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI)
(XVI) kde X1 a X2 sú definované a R1 je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu. Výhodne R“ je -CH2C6H5, tetrahydropyrán-2-yl alebo -C(O)R’, kde R1 je definovaný, za predpokladu, že R * R“, kde zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sú zlúčeninami všeobecného vzorca (II).
Pri inom eventuálnom usporiadaní spôsobu prípravy podľa vynálezu, nazývanom spôsob D, sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde chirálny halogenid všeobecného vzorca (III) z kroku a), kde R je C(O)R‘a R1 je C^alkyl, pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (Dl) esterifikáciu chirálneho alkoholu všeobecného vzorca (II)
(ii), kde X1 a X2 sú definované a R je -CH2-C6H5, pôsobením účinného množstva acylačného činidla, aby vznikla chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (XIX)
(XIX) , kde X1 a X2 sú definované, R je -CH2-C6H5 a R1 je Q.,-, alkyl a (D2) cyklizáciu chirálneho produktu všeobecného vzorca (XIX) z kroku Dl, pôsobením halogénu, umožňujúcu vznik
kde X1, X2 sú definované, R je -C(O)R*, R1 je C^alkyl a X3 je Cl, Br alebo I.
Vynález sa ďalej tiež týka chirálnych zlúčenín všeobecného vzorca (XVII) alebo (XVIII)
kde X1 a X2 sú nezávisle F alebo Cl, A je Cl, Br, I, triazolyl alebo imidazolyl, B je -C(O)Q* alebo -CH2OR”, kde R” je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, vybraná zo skupiny obsahujúcej CH2C6H5 alebo C(O)R', kde R1 je C^alkyl, CH2C6H5 alebo aryl a Q* je pomocná chirálna látka, vybraná zo skupiny obsahujúcej chirálne oxazolidinóny všeobecného vzorca
kde R5 je izopropyl alebo benzyl a chirálne suitami všeobecného vzorca
alebo použiteľné ako prípravky pre syntézu fungicídnych činidiel.
Spôsob prípravy podľa vynálezu je chemicky účinný a poskytuje opticky vysoko čisté chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Tiež spôsob prípravy podľa predkladaného vynálezu netrpí tými nedostatkami, ktoré vykazuje skôr patentovaný spôsob.
Spôsob prípravy podľa vynálezu je možné tiež použiť na prípravu racemickej formy zlúčenín všeobecného vzorca s pomocou achirálneho diolu všeobecného vzorca (IV) namiesto chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (II) pri cyklizácii v kroku a) za tvorby racemického jodidu všeobecného vzorca (III), kde R je H. Pritom nie je potrebné odnímať chrániacu skupinu v kroku b) použitím jodidu všeobecného vzorca (III), kde R je H.
lútnu optickú izomériu alebo vzájomnú izomériu, keď je prítomných viac stredov chirality ako iba jeden. Optická čistota zlúčeniny sa všeobecne uvádza v jednotkách enantiomémeho prebytku (e. e.) označeného optického izoméru.
Pri spôsobe prípravy podľa vynálezu, sa použitím pomocnej chirálnej látky vytvorí jeden optický izomér nejakej zlúčeniny, opačný optický izomér sa pripravuje použitím opačného cnantioméru pomocnej chirálnej látky. Podobne, keď sa použije enzým na prípravu chirálnej látky z prechirálneho východiskového materiálu, riadi sa tvorba daného optického izoméru výberom vhodného enzýmu.
Tu používané názvy majú nasledujúci význam „alkyl“ je priamy alebo rozvetvený alkylový reťazec s 1 až 6 atómami uhlíka, „aryl“ je aromatický uhľovodík, napr. fenyl alebo naftyl, „substituovaný aryl“ je aromatický uhľovodík s 1 až 3 substituentmi, vybranými zo skupiny obsahujúcej halogén, C.^alkyl, NO2 alebo CF3, „hydroxidová zásada“ je LiOH, KOH, NaOH, Ca (OH)2, „zásada“ je pyridín, NH40H, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, alebo KHCO3, „nevodná zásada“ je nenukleofilné činidlo schopné produkovať karbanión, napr. NaN[Si(CH3)3]2, KN[Si(CH3)3]2, LiN[CH(CH3)2]2, „terciáma amínová zásada“ je Et3N alebo Hiinigova zásada, „triazol alebo imidazol alkalického kovu“ je soľ alkalického kovu a aniónu odvodeného od triazolu alebo imidazolu, napr. triazolnátrium, triazolpotassium, triazollítium, imidazolnátrium, imidazolpotassium alebo imidazollítium, „hydridové redukčné činidlo“ je LiAlHí, NaBH4, LiBHi, NaBH3CN, „halogén“ je Cl2, Br2 alebo I2, „halogénová skupina“ je chlóro-, brómo-, jodoskupina a „halogenid“ je chloridový, bromidový alebo jodidový anión alebo substituent, „bromačné činidlo“ je činidlo schopné previesť alkohol na bromid, výhodne Pbr3, „aktivačné činidlo“ je činidlo schopné previesť karboxylovú kyselinu na reaktívny derivát, napr. halogenid, anhydrid alebo zmesový anhydrid kyseliny, výhodne napr. SOCI2, chlorid oxalylu, ditriazol karbonylu alebo ditriazol oxalylu, „soľ alkalického kovu“ je soľ obsahujúca katión alkalického kovu Li, Na alebo K a anión, „sulfonylačné činidlo“ je činidlo schopné previesť -OH skupinu na sulfonylovú skupinu všeobecného vzorca -OSO2R6, kde R6 je C^alkyl, aryl, substituovaný aryl alebo CF3, výhodne napr. tosylchlorid alebo mesyichlorid, „odstupujúca skupina“ je substituent ľahko zameniteľný nukleofilom, napr. Cl, Br, I, alebo -OSO2R6, kde R6 je C|.6alkyl, aryl, substituovaný aryl alebo CF3, „Lewisova kyselina“ je činidlo schopné katalytickej Friedel-Crafsovej acylačnej reakcie, napr. A1C13, BF3, SnCl4 alebo ZnCl2, „acylačné činidlo“ je činidlo všeobecného vzorca R‘-C(O)-Z, kde R1 je C1-6 alkyl a Z je vhodná odstupujúca skupina, tzv. acylačné činidlo je schopné reagovať s hydroxylovou skupinou alkoholu za tvorby esteru, výhodné sú acylačné činidlá vybraté zo skupiny obsahujúcej chloridy, anhydridy alebo zmesové anhydridy kyselín a najvýhodnejšie sú činidlá napr. anhydrid kyseliny maslovej, acetylchlorid, alebo acetanhydrid, „mierne acylačné činidlo“ je činidlo používané v kombinácií s enzýmami k prevedeniu acylovej skupiny na substrát s hydroxylovou skupinou, napr. anhydrid kyseliny jantárovej, ester všeobecného vzorca R'-C(O)-ÓR3, kde R3 je trifluóretyl, C^alkyl alebo C2.6alkenyl a výhodne je esterom vinylbutyrát, vinylacetát, vinylbenzoát, izopropenylacetát, mctylacetát, etylacetát, izopropylacetát, trifluóretylDetailné uskutočnenie vynálezu
Pri spôsobe prípravy podľa vynálezu sa používa pomocná chirálna látka alebo eventuálne enzým, s cieľom stereoselektívnej tvorby chirálnych zlúčenín z achirálnych východiskových látok. Stereochemické označenia reprezentované väzbami a mllll, znamenajú buď abso5 acetát, trifluóretylbutyrát, trifluóretylizobutyrát alebo trifluóretyl-2-metylbutyrát, najvýhodnejší je vinylacetát a acetanhydrid.
Enzýmy používané podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny enzýmov schopných stereoselektŕvne hydrolyzovať symetrický prechirálny diester alebo eventuálne katalyzovať esterifikáciu symetrického prechirálneho diolu, napr. tvorbu chirálneho hydroxyesteru s vysokým e. e. Enzýmy používané pri spôsobe prípravy podľa vynálezu zahrnujú komerčne dostupné enzýmy uvedené v príklade 4, tabuľke 1. Výhodné enzýmy sú prasačie slinivkové lipázy, Amano CE (Humicloa lanugiosa), Amano AY-30, Biakatalizátory H. lanugiosa, Biokatalizátory M. meihei, Biokatalizátory Ps, fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20, i Novo SP 435 (Candida Antartica) (Novozym 435). Najvýhodnejšie sú enzýmy Amano CE a Novo SF 435 (Novozym 435).
Pomocná chirálna látka „Q*“ je chirálny oxazolidinon všeobecného vzorca
o o kde R je izopropyl alebo benzyl, uverejnený Evansom a ďalšími v Amer. Chem. Soc., 103, 2127 - 2129 (1981) a Tetrahedron, 44, 5525 - 5540 (1988) alebo chirálny suitám všeobecného vzorca
alebo uverejnený Oppolzerem a ďalšími v J. Amer. Soc., 112, 2767 - 2772 (1990).
Tu používané činidlá a rozpúšťadlá sú označované nasledujúcimi skratkami, metanol (MeOH), tetrahydrofúrán (THF), dietyléter (Et2O), diizopropylamid lítny (LDA), trietylamín (Et3 N), diizopropyletylamín (Htinigova zásada), etylacetát (EtOAc), etanol (EtOH), N,N-dimetylformamid (DMF), Ν,Ν-dimetylpropylénmočovina (DMPU), 4-dimetylaminopyridín (DMAP), chlorid p-toluénsulfonylu (tosylchlorid alebo TsCl), chlorid metánsulfonylu (mesylchlorid alebo MsCl), p-toluénsulfónová kyselina (p-TSA).
Substituentové skupiny v štruktúrnych vzorcoch sú označované nasledujúcimi skratkami, tetrahydropyrán-2-ylový radikál (THP), p-toluénsulfbnylový radikál (Ts) a acetylový radikál (Ac).
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu znázorňuje reakčná schéma 1.
V reakčnej schéme 1, kroku a) sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (11) s halogénom, napr. Cl2, Br2 alebo I2, výhodne Br2 alebo I2, za prítomnosti zásady, napr. pyridínu alebo NaHCO3, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH3CN, THF, EtOAc alebo CH2C12 pri -20 až 30 °C, výhodne pri 0 až 25 °C, za tvorby halogenidu všeobecného vzorca (III), kde X3 je Cl, Br alebo I.
V kroku b) halogenid všeobecného vzorca (III) (1) sa zahrieva s triazolom alebo imidazolom alkalického kovu (M je príslušný alkalický kov), napr. triazolnátriom alebo imidazolnátriom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. DMF za prítomnosti DMPU, pri 70 až 100 °C, výhodne 80 ’C, 10 až 24 hod., výhodne 15 hod., a (2) odoberá sa mu chrániaca skupina (i) keď R je -C(O)-R’, pôsobením zásady, výhodne K2CO3 Na2CO3 alebo NH4OH, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. MeOH/voda, pri 0 až 25 °C, výhodne 0 až 5 ’C, alebo (ii) keď R je THP, pôsobením HC1, výhodne 10 % vodným roztokom HC1, pri 15 až 35 °C, výhodne pri 25 °C, 1 až 6 hod., výhodne 3 hod., alebo (iii) keď R je -CH2C6H5, hydrogenáciou vo vodíkovej atmosfére a vhodnom rozpúšťadle, napr. EtOH, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napr. Pd na uhlíku, výhodne 10 % Pd na uhlíku a kyseliny, výhodne HC1, za vzniku alkoholu, kde R je H a (3) sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je halogenid, výhodne chlorid, a E je definovaný, výhodne -SO2C6H4CH3 alebo -SO2C6H4C1, za prítomnosti zásady, napr. pyridínu, na zlúčeninu všeobecného vzorca (1).
Eventuálne v kroku bl) sa halogenidu všeobecného vzorca (III) (1) odoberá chrániaca skupina (1) keď R je -C(O)-R', pôsobením zásady, výhodne K2CO3, Na2CO3 alebo NH4OH, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. MeOH/voda, pri 0 až 25 ’C, výhodne 0 až 5 °C, alebo (ii) keď R je THP, pôsobením HC1, výhodne 10 % vodným roztokom HC1, pri 15 až 35 °C, výhodne pri 25 °C, počas 1 až 6 hod., výhodne 3 hod., alebo (iii) keď R je -CH2C6H5, hydrogenáciou vo vodíkovej atmosfére a vhodnom rozpúšťadle, napr. EtOH, za prítomnosti vhodného katalyzátora, napr. Pd na uhlíku, výhodne 10 % Pd na uhlíku a kyseliny, výhodne HC1, podľa spôsobu uverejneného Freifelderem v „Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Precedures and Comments“, str. 120, J. Wiley & Sons (1978), za vzniku alkoholu, kde R je H, a (2) alkohol sa zahrieva s triazolom alebo imidazolom alkalického kovu (M je príslušný alkalický kov), napr. triazolnátriom alebo imidazolnátriom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. DMF za prítomnosti DMPU, pri 70 až 100 °C, výhodne 80 ’C, 10 až 24 hod., výhodne 15 hod., a (3) sa nechá zreagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je halogenid, výhodne chlorid, a E je definovaný, výhodne -SO2C6H4CH3 alebo -SC^CóHjCl, za prítomnosti zásady, napr. pyridínu, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
V eventuálnom prevedení spôsobu prípravy podľa vynálezu zahrnujúceho spôsob A, kde chirálnou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (Ha), t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R je C(O)R* a R1 je definovaný. Chirálny hydroxyester
SK 281091 Β6 všeobecného vzorca (Ila) sa pripraví z prechirálneho diolu obecného vzorca (IV), použitím enzýmu esterifikujúceho selektívne prechirálny diol všeobecného vzorca (IV) za vzniku chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila). Selektívna esterifikácia sa prevádza spôsobom znázorneným v reakčnej schéme A
Podľa reakčnej schémy A sa prechirálny diol všeobecného vzorca (IV) nechá zreagovať s miernym acylačným činidlom, výhodne esterom všeobecného vzorca R'-C(O)-OR3, kde R1 je definovaný, a R3 je trifluóretyl, C|.6alkyl, alebo CMalkenyl, najvýhodnejšie vinylacetát, za prítomnosti enzýmu, najvýhodnejšie Novo SP 435, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. toluénu alebo CH3CN, pri 0 až 35 °C, výhodne 25 °C, a vznikne chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (Ila).
Použitím iného lipázového enzýmu, napr. Amano CE, spôsobom podľa reakčnej schémy A sa pripravuje R-enantiomér, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (XV), definovaná.
Chirálny hydroxyester Ila sa eventuálne pripravuje spôsobom podľa reakčnej schémy AA.
Reakčná schéma AA
Krok a)
Podľa reakčnej schémy AA sa v kroku a) nechá zreagovať prechirálny diol všeobecného vzorca (IV) s acylačným činidlom, výhodné halogcnidom, anhydridom, alebo zmesovým anhydridom kyseliny, najvýhodnejšie anhydridom kyseliny maslovej, acetylchloridom alebo acetanhydridom, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF, pri 0 až 40 °C, výhodne 25 °C a vznikne diester všeobecného vzorca (V).
V kroku b) sa na diester všeobecného vzorca (V) pôsobí enzýmom, výhodne lipázou, najvýhodnejšie Amano CE, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF/voda, pri 15 až 35 °C, výhodne 25 °C, a vznikne chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (Ila).
Spôsob prípravy podľa vynálezu ďalej zahrnuje prevedenie podľa spôsobu A, pri ktorom príprava prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV), sa prevádza spôsobom znázorneným reakčnou schémou AAA.
Reakčná schéma AAA
Krok A2
Krok KJ
Podľa reakčnej schémy AAA sa v kroku A1 nechá zreagovať allylalkohol všeobecného vzorca (VI) s bromačným činidlom, výhodne PBr3, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH2C12, pri -10 až 35 °C, výhodne 0 až 25 °C, 30 až 90 min., výhodne 1 hod., a vznikne alylbromid, t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (VII), kde Ľ je Br.
Eventuálne v kroku A1 sa na alylalkohol všeobecného vzorca (VI) pôsobí sulfonylačným činidlom, napr. mesylchloridom alebo tosylchloridom, terciámou amínovom zásadou, napr. Et3N a DMAP, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH2C12, pri -10 až 35 °C, výhodne 0 až 25 °C, za vzniku sulfonylového produktu, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (VII), kde Ľ je -OSO2R6 a R6 je definovaný.
V kroku A2 sa zlúčenina všeobecného vzorca (VII) nechá zreagovať so soľou alkalického kovu a aniónu odvodeného od di(Ci.6alkyl)malonátu, výhodne NaCH(CO2C2H5)i, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF, pri 15 až 35 °C, výhodne 25 °C, počas 1 až 3 hod., výhodne 1,5 hod., a získa sa diester všeobecného vzorca (VIII).
V kroku A3 sa na diester všeobecného vzorca (VIII) pôsobí hydridovým redukčným činidlom, výhodne LiAlH4, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF alebo Et2P, pri 0 až 35 °C, výhodne 25 °C, 1 až 4 hod., výhodne 2 hod., a získa sa prechirálny diol všeobecného vzorca (IV).
Eventuálne sa v kroku A3 pôsobí na diester všeobecného vzorca (VIII) Na BH4 za prítomnosti LiCl, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. EtOH, pri 0 až 35 °C, výhodne 0 až 25 °C, 1 až 4 hod., výhodne 1,5 hod., a vznikne prechirálny diol všeobecného vzorca (IV).
Eventuálne prevedenie spôsobu prípravy podľa vynálezu zahrnuje spôsob B, kde chirálnou zlúčeninou všeobecného vzorca (II) je chirálny benzyléter všeobecného vzorca (Ilb), t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R je -CH2C6H5. Chirálny benzyléter všeobecného vzorca (Ilb) sa pripraví spôsobom znázorneným v reakčnej schéme B
Reakčná schéma B
SK 281091 Β6
Podľa reakčnej schémy B sa v kroku BI nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IX) s TiCl4 a zlúčeninou všeobecného vzorca C6H5CH2OCH2L, kde L je odstupujúca skupina, výhodne halogenid, za prítomnosti terciárnej amínovej zásady, napr.: EtjN, pri -10 až 10 °C, výhodne 0 °C a vzniká chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (X).
V kroku B2 sa na chirálnu zlúčeninu všeobecného vzorca (X) pôsobí LiAÍH4, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF alebo Et2O, pri 0 až 35 °C, výhodne 25 °C, až vznikne chirálny benzyléter všeobecného vzorca (Ilb).
Spôsob prípravy podľa vynálezu, ďalej zahrnuje spôsob B, kde zlúčenina všeobecného vzorca (IX) sa pripravuje spôsobom znázorneným v reakčnej schéme BB.
Reakčná schéma BB
Krok B3
Podľa reakčnej schémy BB v kroku B4 sa na alylalkohol všeobecného vzorca (VI) pôsobí CH3C(OC2H5)3 a katalytickým množstvom kyseliny propiónovej, pri 90 až 130 °C, výhodne 120 °C, potom hydroxidovou zásadou, výhodne KOH alebo NaOH, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. MeOH, výhodne MeOH/voda, pri 15 až 35 °C, výhodne 25 °C, až vznikne kyselina všeobecného vzorca (XI).
V kroku B4 sa kyselina všeobecného vzorca (XI) aktivuje aktivačným činidlom, výhodne SOC12 alebo chloridom oxalylu, pri 15 až 35 °C, výhodne 25 °C, za vzniku reaktívneho derivátu, napr. chloridu kyseliny. Reaktívny derivát sa nechá zreagovať so soľou alkalického kovu a aniónu všeobecného vzorca M+’Q*, výhodne Li+ soli, kde 'Q* je výhodne anión odvodený od chirálneho oxazolidinónu všeobecného vzorca
o o alebo pri -70 až 25 °C, výhodne -70 až 0 °C, a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (IX).
Druhé eventuálne prevedenie spôsobu prípravy podľa vynálezu zahrnuje spôsob C, kde chirálnym halogenidom všeobecného vzorca (III) je chirálny alkohol všeobecného vzorca (Hla), t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R je H. Alkohol všeobecného vzorca (Hla) sa pripraví spôsobom znázorneným v reakčnej schéme C.
Krok ci
Krok C2
V reakčnej schéme C, kroku C1, sa zlúčenina všeobecného vzorca (IX) prevádza na chirálnu zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) bežným spôsobom opísaným Evansom a ďalšími, v J. Amer. Chem. Soc., 112, 8215 - 8216 (1990).
V kroku C2 sa na chirálnu zlúčeninu všeobecného vzorca (XII) pôsobí halogénom, výhodne Br2 alebo I2 a zásadou, výhodne pyridínu, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH3CN, THF, EtOAc alebo CH2C12, pri -20 až 30 °C, výhodne pri 0 až 25 °C, 10 až 20 hod., výhodne 20 hod., za tvorby chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (XIII), kde X3 je Br alebo I.
V kroku C3 sa na chirálny halogenid všeobecného vzorca (XIII) pôsobí redukčným činidlom, napr. Li BH4, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. THF alebo Et2O, pri -100 až 30 °C, výhodne plynulé zvyšovanej teploty od -78 do 25 °C, l až 6 hod., výhodne 3 hod., za vzniku chirálneho hydridu všeobecného vzorca (Illa).
Tretie eventuálne prevedenie spôsobu prípravy podľa vynálezu zahrnuje spôsob D prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde chirálnym halogenidom všeobecného vzorca (III) je chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (Illb), t. j. zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde R je -C(O)R‘, kde R1 je Cj^alkyl, aryl alebo -(CH2)n C2OH kde n je 1,2,3 alebo 4. Halogenid všeobecného vzorca (Illb) sa pripraví spôsobom znázorneným v reakčnej schéme D.
Reakčná schéma D
všeobecného vzorca (II), kde R je -CH2C6H5, t. j. chirálny alkohol všeobecného vzorca (Ilb), pôsobí acylačným činidlom, výhodne acetylchloridom alebo acetylanhydridom, v prostredí zásady, napr. pyridínu, za vzniku chirálneho esteru všeobecného vzorca (XIX), kde X1, X2, R a R1 sú definované.
V kroku D2 sa na ester všeobecného vzorca (XIX) pôsobí halogénom, napr. Cl2, Br2 alebo I2, výhodne Br2 alebo I2, vo vhodnom rozpúšťadle, napr. CH3CN, THF, EtOAc alebo CH2C12, pri -20 až 30 °C, výhodne pri 0 až 25 °C, za tvorby halogenidu všeobecného vzorca (Illb), kde X3 je Cl, Br alebo I a X1, X2 a R1 sú definované.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa pripravia tiež tak, že sa nechá zreagovať zlúčenina všeobecného vzorca (VII) s dianiónom odvodeným z kyseliny octovej podľa nižšie uvedenej reakcie.
Diestery všeobecného vzorca (V) sa tiež pripravia esterifíkáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) alkoholom všeobecného vzorca R2OH, kde R2 je definovaný pomocou známych metód. Výsledný ester všeobecného vzorca (XX) sa deprotonizuje pôsobením zásady a reakciou vzniknutého aniónu so zlúčeninou všeobecného vzorca ROC(O)-L, kde L je halogenidová odstupujúca skupina definovaná.
Východisková látka všeobecného vzorca (VI) sa pripravuje známymi spôsobmi. Spôsob prípravy podľa vynálezu bližšie opisujú nasledujúce prípravy a príklady.
trietylortoacetátu a 5 kvapkami propiónovej kyseliny a zmes sa zahrieva na 120 °C. Do zmesi sa predestilujú 4 ml EtOH a potom sa oddestiluje prebytok ortoacetátu (14 ml). Získaný zvyšok sa zmieša s 3,5 g (63 mmol) KOH, 16 ml MeOH a 4 ml vody a premiešava sa cez noc (18 hod.) pri teplote miestnosti. Zmes sa zriedi vodou a premýva studeným CH2C12, potom vodná vrstva sa okyslí na pH = 3 pridaním 0,1 M HCI. Extrahuje sa v troch podieloch EtOAc, extrakty sa spoja, vysušia nad Na2SO4 a skoncentrujú. Výťažok je 6,75 g. MS=213 (M+H)+
Uvedená zlúčenina sa pripraví zo zmesi 0,5 g (2,36 mmol) produktu kyseliny z kroku a), 0,13g (2,36 mmol) KOH a 5 ml EtOH, ktorá sa mieša 2 hod. pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa rozpustí v toluéne a odparí do sucha. Pridá sa 5 ml bezvodého Et2O, ochladí na 0 °C, pridajú sa 3 ml chloridu oxalylu a 4 kvapky DMF. Zmes sa mieša 2 hod. pri 0 °C, prefiltruje sa a filtrát sa zahustí vo vákuu. Pridá sa CH2C12 a po spoluodparení CH2C12 a zvyškového chloridu oxalylu vznikne chlorid kyseliny.
2,36 mmol chloridu kyseliny sa rozpustí v 4 ml THF a získaný roztok sa pridá do roztoku oxazolidinónovej soli, získaného počas prípravy 1 a ochladeného na -78 °C. Zmes sa mieša 1 hod., potom sa rozpúšťadlo odparí vo vákuu*;,a zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 15 až 20·% EtOAc/hexán). Výťažok je 0,26 g kyseliny. MS = 324 (M+H)+.
Príprava 3
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava 1 o
Roztok uvedenej oxazolidinónovej soli sa pripraví z 400 mg (3,1 mmol) (4S)-(-)-4-izopropyl-2-oxazolidinónu, ktorý sa rozpustí v 4 ml THF a ochladí na -78 °C. Pridajú sa 2 ml (3,2 mmol) 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a mieša sa 10 min pri -78 °C.
Príprava 2
Krok a)
Kyselinový produkt sa pripraví z 6,25 g (31,53 mmol) alylalkoholu, ktorý sa zmieša s 20,46 g (126,12 mmol)
5,37 g (31,58 mmol) alylalkoholu sa rozpustí v 50 ml CH2C12 a výsledný roztok sa ochladí na 0 až 5 °C. Pridá sa 1,0 ml (10,53 mmol) PBr3, ohreje sa na teplotu miestnosti a za stálej kontroly pomocou TLC (silikagél, 25 % EtO-Ac/hexán) sa mieša 1 hod. Pridá sa 50 ml ľadovej vody, mieša 5 min., vrstvy sa oddelia, a organická vrstva sa vysuší nad MgSO4. Zahustením vo vákuu sa získa 6,45 g bromidového produktu. MS = 233 M+.
Príprava 4
Krok a) tosyt chlorid EtsN
8,51 g (50 mmol) alylalkoholu sa rozpustí v 200 ml
CH2C12, pridá sa 8,36 ml (60 mmol) Et3 N a 100 mg DMAP, potom sa zmes ochladí na 0 až 5 °C. Pridá sa 10,49 g (55 mmol) tosylchloridu a pomaly sa ohrieva na teplotu miestnosti. Pridá sa 1 ml MeOH, mieša sa 20 min., premyje sa 100 ml vody a potom 100 ml soľanky. Organická vrstva sa vysuší nad MgSO4, potom sa koncentruje vo vákuu a vznikne 13,1 g tosylátového produktu. (Ts = -SO2C<Jí4CII3),
Krok b)
cOjCA
Diesterový produkt sa pripraví zo zmesi 1,85 g (11,6 mmol) dietylmalonátu a 25 ml THF, ktorá sa ochladí na 0 až 5 °C, potom sa pridá 0,339 g (8,48 mmol) 60 % NaH (emulzia), mieša sa 30 min. pri teplote miestnosti. Pridá sa 2,50 g (7,71 mmol) tosylátu z kroku a) a mieša sa 90 min. pri teplote miestnosti. Pridá sa 250 ml Et2O a 100 ml vody, mieša sa 10 min., vrstvy sa odseparujú a organická vrstva sa premýva 50 ml soľanky. Vysuší sa nad MgSO4 a potom sa zahustí vo vákuu. Výťažok jc 3,2 g. MS γ 313 M4.
Úplne rovnakým spôsobom sa prevádza alylbromid, získaný počas prípravy 3, na rovnaký diesterový produkt.
Uvedená zlúčenina sa pripraví z 1,68 g (5,38 mmol) diesteru z kroku b) a 15 ml THF, ochladí sa na 0 až 5 °C. Po kvapkách sa pridáva 7 ml (6,99 mmol) 1 M roztoku LiAlH4 v THF, viac než 5 min., mieša sa 2 hod., pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, pridá sa po kvapkách 0,3 ml vody a potom 0,3 ml 15 % NaOH, nasleduje dodatočné pridanie 0,9 ml vody a mieša sa 1 hod. pri teplote miestnosti. Zmes sa prefiltruje, zahustí vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 50 ml CH2C12, vysuší sa nad MgSO4 a opäť koncentruje vo vákuu. Výťažok je 1,10 g. MS = 229 M4.
Príprava 5
Zmieša sa 6,77 g (21,7 mmol) diesterového produktu, získaného počas prípravy 3 v kroku b), 2,76 g (65,1 mmol) LiCl a 100 ml EtOH, ochladí sa na 0 až 5 °C, potom sa pridá 2,46 g (65,1 mmol) NaBHi, zmes sa potom zvoľna ohreje na teplotu miestnosti a mieša cez noc. Pridá sa 100 ml MeOH a 100 ml vody, mieša sa 90 min. a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi 500 ml EtOAc a 100 ml vody, organická vrstva sa premyje 100 ml soľanky a vysuší sa nad MgSO4. Potom sa zahustí vo vákuu a vznikne 4,94 g diolového produktu.
Príprava 7
00(0)0,1¾ οαορ,Η,
Zmieša sa 8,5 g diolu, získaného počas prípravy 4 alebo 5, a 50 ml THF, pridá sa 14 ml anhydridu kyseliny maslovej (1,15 ekvivalentu), 15 ml Et3 N a 0,22 g DMAP, mieša sa 16 hod. pri 20 až 23 °C. Zahustí sa vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v EtOAc, premyje sa nasýteným vodným roztokom Na2CO3, potom sa vysuší nad MgSO4. Zahustením vo vákuu sa získa takmer kvantitatívny výťažok dibutyrátového produktu.
Použitím acetanhydridu sa úplne rovnakým spôsobom pripraví takmer kvantitatívny výťažok nasledujúcej zlúčeniny.
Príprava 7A
Krok a)
Zmieša sa 8,5 g anhydridu jantárovej kyseliny a 30 g 1,3-difluórbenzénu, pridá sa 29,2 g A1C13 (bezvodý) a za stáleho miešania počas 1 hod. sa ohrieva pod spätným chladičom. Ochladí sa na teplotu miestnosti, mieša sa 2 hod. a potom sa pridá 25 ml vody. Extrahuje sa v EtOAc, extrakt sa vysuší nad MgSO4 a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí kryštalizácií v EtOH alebo v zmesi CH2C12 a hexánu a vznikne 16,6 g ketokyseliny.
Krok b)
Uvedená zlúčenina sa pripraví z 876 mg CH3*P(C6H5)3*Br a 5 ml THF, potom sa pridá 2,6 ml 1 M Na N[Si(CH3)3]3 v THF a mieša sa 30 min. pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí na -78 °C a pozvoľne (po kvapkách) sa pridáva 250 mg roztoku produktu z kroku a) rozpusteného v 5 ml THF. Vzniknutá zmes sa mieša 12 až 18 hod., potom sa pridáva vodný roztok kyseliny citrónovej pri ochladzovaní na 0 °C. Extrahuje sa do EtOAc, extrakt sa vysuší nad Na2SO4 a zahustí na zvyšok. Zvyšok sa prečistí chromatograficky (silikagél, 5 % McOH/CH2Cl2). Výťažok je 142 mg (na použitie v príprave 2 a 6).
Príklad 1
Z kyseliny získanej počas prípravy 2 kroku a) sa pripraví všeobecne známym spôsobom, opísaným Evansom a ďalšími v Tetrahedron, 44, 5525 - 5540 (1988) a Gagom a ďalšími v Org. Syn. 68, 83 - 90 (1989), chirálny oxazolidinónový produkt, [a]D = -44,4° (c = 1,67, CHC13). MS = 371 (M+H)4.
Zmieša sa 2,8 g (8,66 mmol) produktu získaného počas prípravy 2 a 12 ml CH2C12, zmes sa ochladí na 0 °C, premieša sa a po kvapkách sa pridáva 9,1 (9,1 mmol) 1,0 M roztoku TÍCI4. Mieša sa ďalších 5 min., potom sa pridáva po kvapkách 1,27 ml (9,1 mmol) Et3N a mieša sa 3 hod. pri 0 °C. Prudko sa ochladí 15 ml nasýteného roztoku NH4C1, extrahuje sa v CH2C12, extrakt sa vysuší nad Na2SO4 a destiluje vo vákuu. Destilačný zvyšok sa prečistí na chromatografickej kolóne (silikagél, 10 % EtOAc/hexán) a získa sa 3,21 g produktu. MS = 444 (M+H)+.
Produkt získaný v kroku a) sa redukuje pôsobením AIH4 podľa reakcie opísanej Evansom a ďalšími v J. Amer. Chem. Soc., 104, 1737 - 1739 (1982) a vzniká S-izomér chirálneho produktu [ ]D = -28,4° (c - 1,18, CHC13). Ms = 341 (M + Na)+.
Príklad 2
0,60 g diolového produktu z prípravy 4 alebo 5 sa zmieša sa 12 ml EtOAc, pridá sa 1,8 prasačej slinivkovej lipázy (EC3.1.1.3), zmes sa zbaví plynu, mieša sa 48 hod. pri teplote miestnosti v dusíkovej atmosfére. Zmes sa prefiltruje, pevná látka sa premyje EtOAc, po niekoľkonásobnom filtrovaní a premývaní sa koncentruje vo vákuu. Destilačný zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 10 až 20 % EtOAc/hexán). Výťažok je 0,628 g R-izoméru chirálneho produktu, [ ]D + 6,2° ( c = 1,11, CHC13). MS = 271 M1-. Použitím *H NMR a chirálneho posunovacieho činidla bolo stanovené 20 až 30 % e. e.
Krok b)
0,1 g (0,37 mmol) produktu získaného v kroku a) sa zmieša s 3 ml CH3CN, pridá sa 45 1 (0,56 mmol) pyridínu a 0,188 g (0,74 mmol) I2, zmes sa mieša 6 hod. pri 0 až 5 °C. Pridá sa 50 ml Et2O a 25 ml vody, potom sa pridáva (po kvapkách) nasýtený roztok Na2S2O3 až do odfarbenia zmesi. Mieša sa 10 min., oddelia sa vzniknuté vrstvy, organická vrstva sa vysuší nad Na2SO4 a koncentruje vo vákuu. Destilačný zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 10 až 50 % EtOAc/hexán) a ziska sa 0,132 mg chirálneho jodidu. Produkt obsahuje zmes cis a trans izomérov v pomere 90 :10 stanovenom ‘H NMR.
Chirálny alkoholový produkt sa pripraví z 0,387 g (0,908 mmol) jodidového produktu, získaného v kroku b), zmieša sa s 9 ml MeOH, pridáva sa voda až sa zmes slabo zakalí, potom sa pridá 0,148 g (1,07 mmol) K2CO3, zmes sa mieša 1 hod. pri 0 až 5 °C. Pridá sa CH2C12, zmes sa premyje vodou a potom vysuší nad Na2SO4. Koncentruje sa vo vákuu a destilačný zvyšok sa prečistí preparatívne TLG (silikagél, 50 % EtOAc/hexán). Výťažok je 0,348 g (cis a
Chirálny alkoholový produkt získaný v kroku c) sa nechá zreagovať s triazolnátriom podľa spôsobu opísanom v príklade 3, kroku b) a vznikne chirálny triazolový produkt.
Uvedená zlúčenina sa pripraví pôsobením tozylchloridu a pyridínu na alkoholový produkt z kroku d), podľa spôsobu opísaného v príklade 6 kroku d) (druhý odsek). Vznikne S-cis izomér, [ ]D = +9,5° (c = 1,1, CHC13) s 25 % e. e.
Keď sa použije chirálny jodid pripravený v príklade 2A kroku c) a prevedú sa kroky d) a e), získa sa zlúčenina s vysokou optickou čistotou, [ ]D = +37,0° (c = 1,19, CHC13).
Príklad 2A
Zmiešaním chirálneho produktu pripraveného v príklade 1 s acetanhydridom v CH2C12, pridaním pyridínu a miešaním pri teplote miestnosti vznikne chirálny acetylovaný produkt.
Krokb)
SK 281091 Β6
Pôsobením I2 na acetylovaný produkt z kroku a) (nepoužíva sa zásadité prostredie) podľa spôsobu opísanom v príklade 2 vznikne chirálny jodidový produkt.
Cyklizovaný jodid sa pripraví rozpustením 1,7 g (5,34 mmol) produktu získaného v príklade 1 v 12 ml CH3CN. Roztok sa ochladí na 0 až 5 °C, pridá sa 2,8 g (11,0 mmol) 12 a 1 ml (12,4 mmol) pyridínu. Vzniknutá zmes sa mieša 6 hod. pri 0 až 5 °C, pridá sa nasýtený vodný roztok Na2S2O3 a Et2O a mieša sa až do odfarbenia zmesi. Extrahuje sa Et2O, extrakt sa premyje 0,01 N HCI, potom nasýteným roztokom NaHCO3 a vysuší nad Na2SO4. Destiluje sa vo vákuu, zvyšok sa prečistí na chromatografickej kolóne (silikagél, 0 až 5 % EtOAc/hexán). Výťažok je 2,3 g, []D = +3,7° (c = 1,17, CHClj). MS = 444 (M+H)+.
Rozpustí sa 1,18 g (4,01 mmol) jodidového produktu z kroku a) v 8 ml DMF, pridá sa 0,73 g (8,02 mmol) triazolnátria, 5 kvapiek DMPU a zmes sa zahrieva 30 hod. pri 100 °C. Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa oddelí zmesou vytvorenou zo 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva sa extrahuje v EtOAc, organické vrstvy sa spoja a vysušia nad Na2SO4. Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa prečistí na chromatografickej kolóne (silikagél, 20 až 30 % EtOAc/hexán). Výťažok je 1,8 g R-cis-triazolového produktu a 0,24 R-trans izoméru, t. j.
R-cis triazol, [ ]D = -42,1° (c = 1,17, CHC13). MS = 386 (M+H)+.
R-trans triazol, [ ]D = +10,6 ° (c = 2,12, CHC13). MS=386 (M+H)+.
Krok c)
Uvedená R-cis zlúčenina sa pripraví zo zmesi 0,83 g (2,16 mmol) produktu pripraveného v kroku b), 0,22 g 10 % Pd na uhlíku, 20 ml EtOH a 1,2 ml 1 N IICl, zmes sa pretrepáva 3 hod. pri 465 MPa (60 p. s. i.) vodíka. Prefiltruje sa, filtrát sa skoncentruje, zvyšok sa rozpustí v EtOAc a premyje vodným roztokom NaHCO3. EtOAc roztok sa vysuší nad Na2SO4, koncentruje sa vo vákuu a vznikne Rcis alkoholový produkt.
Alkohol sa podrobí pôsobeniu tosylchloridu a pyridínu spôsobom, opísaným v príklade 6 kroku d) (druhý odsek) a vznikne uvedený R-cis izomér, s b. t. 101 až 102 °C, [ ]D =-43,9° (c =1,16, CHC13).
Príklad 4
nebo
Vhodný enzým pre acetyláciu diolu všeobecného vzorca (IV), získaného počas prípravy 4 alebo 5, bol vytipovaný z veľkého množstva komerčne dostupných enzýmov pomocou nasledujúceho všeobecného spôsobu. K zmesi obsahujúcej 0,050 až 0,10 g diolu všeobecného vzorca (IV), 1 ml toluénu alebo CH3CN a 2 až 10 ekvivalentov vinylacetátu sa pridá 0,001 až 0,30 g komerčne dostupného enzýmu a zmes sa mieša pri 20 až 23 °C. Reakčná zmes sa analyzuje pomocou chirálnej HPLC a stanovia sa zvyškové množstvá diolu všeobecného vzorca (IV), hydroxyacetátu všeobecného vzorca (Ila) a diacetátu všeobecného vzorca (V) (kde R je CH3), absolútna symetria a e. e. chirálneho hydroxyacetátu všeobecného vzorca (Ila). Dosiahnuté výsledky sú zhrnuté v ďalej uvedenej tabuľke 1.
Tabuľka 1.
Výrobca Množstvo Doba Zloženie produktu (%) * %
Enzým mg h IV Ila V
Amano Acyláza. 53,8 22 41,12 55,76 3,12 R 29
Amano AK 45,2 3,75 0^9 93,04 6,66 R 79
Amano AP-12 47,6 22 83,48 15,96 0,56 R 55
Amano AY-30 50,3 3,75 0,16 56,02 41,80 R 94
Amano CE 47,7 3,75 0,36 92,02 7,62 R 93
Amano CE 50,0 1,66 - 100 R 97
Amano CES 46,7 3Ae 5,07 93,81 1,12 R 71
Amano D 50,8 22 91,96 7,51 0,53 R 37
Amano FAP-15 53,6 22 92,12 7,29 0,66 R 30
Amano G 77,4 22 2,10 56,96 10,92 R 65
Amano GC-4 47,3 22 69,41 29,55 0,74 S 7
Amapo UKpwA-10 56,5 94 84,65 15,15 R 42
Amano MAP-10 46,1 22 49,04 49,55 1,41 R 69
Amano N 55,6 22 94,30 5,20 0,50 - R 44
Amano PGE 63,1 22 85,09 14,06 0,65 R 7
Amano PS-30 51,5 3,75 0,25 92.02 7,70 R 77
Amano R 43,9 22 56,56 29,92 1(41 R 44
Amano, Peatiúdza-A 66,0 28,5 70,29 29,5 0,21 R 71
Amano , AminoacrUu. 91,7 28,5 3,82 60,95 15,24 R 34
Amano Llpoprotein Upa. *eo 20,7 28,5 6,93 90,31 0,76 R 59
Amano Llpoproteln Ltoaza-ZOOS 16,1 26,5 36,07 63,69 0,23 R 63
Amanp NewkziA 26,5 76,67 19,52 i,ei S 22
Amanp Preteaxa.2A 91,3 26,5 69,92 10,02 0,05 R 51
Amano Pratea'zaB 105,1 28,5 68,16 31,00 044 S 4
Amanp ProteaxdM 92,3 28,5 12,59 85,26 2,15 R 59
StófcatalYL*ior Alcaiigenes sp. €6,7 1,33 34,85 65,15 R 45
Btotaialix&br Asp. nloer >6,2 42,25 83,81 15,79 0,40 h 51
C. cythdraoea 67,4 1,33 2,28 74,07 23,65 R 55
BiobataÍtuAer Chr. visoosum 55,6 42,25 67,47 32,31 0,22 h 45
Biotaiah'útar H. tenuoioia 81,2 1,33 • 98,75 M5 R 97
BiofcalaHiít»r M. favanícus 64,3 42,25 5,03 88,59 6)38 h 62
Btobatalizíkr M. me&iei 70,7 18 • 73,98 26,02 R 87
BtoUiatiuífer P.CYCíoDium 63,5 18 • 58.51 41,49 R έι
Btofcitaltúltr Ps.fluoréscens 65,6 1,33 • 100 R 99
Betatal iutor Rh. deiemar 84(1 18 82,30 17,70 R 69
BioUtah»X4or Rh. laoonicus 96,3 42,25 84,95 15,03 0,02 R 66
BitttlahuÍUr Rh. tovaricus 135,2 42,25 88,95 11,05 • h 36
BiokalaHtíter Rh. nivous «1,7 3,00 88,76 1142 - R 46
EDC PfWeMu.160 131,1 28,5 76,40 23,40 040 h 48
EDC PfOteízaieO 159,3 28,5 90,40 9,53 0,07 R 36
EDC Proteízz Baoerial 102,3 28,5 62,99 35,34 1,66 R 17
EDC ProteázL $761 146,2 28,5 80,04 19,69 0,27 R 12
Genencor Acytraftslercu, C«N$ ¢.0.1126 21,1 28,5 88,27 10,93 0,80 S 27
Genzyme C. cytintaoea 23,0 94 12,10 65,62 22,28 R 5
GisBrocades RceantíuA 225,4 2‘/5 12,45 85,77 1,78 R 76
GUBrocades CaiiMíu 96,3 94 58,68 37,12 4,19 S B
GislBrocades KídfcSKA 135,2 94 67,55 26,59 5,86 á 1
ΘΤΡβρϋβώχ 45,0 22 94,97 4,43 0,60 s 25
ftetapex Baaedal Proteíza 8P1 tataC Irrmotk'. 6/92 254,4 45 27,36 65,53 7,10 s 38
IntefSMx Badarial Proton*BP2 GfBdeC frnmob W2 271,4 45 15,45 76,49 8,06 s 58
Merspex Fungal PŕMaázaFPl GfadeCW2 128,6 45 33,57 61,56 4,é> R 39
ISC BEl 66,7 94 79,81 19,49 0,59 R 2
ISC BP1 55,6 94 76,63 22,96 0,21 R 5
ISCBP1 rnmob 70,0 94 9,21 77,76 13,03 M 45
ISCBP2 81,2 94 7B,16 21,63 0,20 R 5
ISC BP2 rnmcb 63,5 94 46,68 47/1 5,71 5 50
ISCBP3 64,3 45.75 75,79 23,94 0,27 K 4
ISC BP4 76,2 94 96,89 3,11 S 34
ISCBPG1 65,6 94 81,62 18,18 0,20 R 8
ISCFP1 65/ 94 71,40 28,25 0,35 R 40
Mefo MY 48,3 3.75 0,15 65,27 34,58 R 95
M«1o OF 47,1 3.75 3,00 86,63 10,37 S B
MeíoPL 47,0 3.75 11,79 88,21 R 55
Nagíxa- Denapstn 10-P 117,8 28.5 60,93 15,69 3,37 R 24
Nagáxx Denazym AP 119,4 28.5 86,41 13,99 0,20 R 17
NagfrA XP«415 RhiZQpuS 67,1 26.5 81,55 17,86 0,59 ? 3
Novo IM20 61,7 3.00 81,53 18,47 R 95
Novo SP 522 100 24 98 2 •
Novo SP 523 100 24 62,93 30,91 536 A 67.3
Novo SP 524 100 24 8.49 83,73 5,32 R 91.5
Novo SP 525 ioo 24 14,21 57.57 26,60 S 26
Novo SP 526 100 24 67,39 27,10 Z.52 s 52.5
Novo SP435 64,1 3.00 100
Ouesl KM PGEIX 86,9 28.5 78,71 19,05 2,24 ·> 6
Quesl LarbPGE IX 122,6 28.5 91,97 S,S31 2,49 f 23
Quetf t Pfoteauraa. kys. 95,0 28.5 77,22 18,94 3,94 s 3
Ouesl. PrcHeau tuncal 112,1 28.5 97,04 2,92 0,04 H 50
Scíentiltc Protein Lata PECH'gh llpŕll 175,4 45 0,00 55,33 44,67 R 24
SekagakiLipáx& RhizooustMemar 30,0 45 73,27 26,32 0,41 4
Sigma Acytíai AsperpiOus mefeaza. 88,2 45 4,20 76,12 19,68 H 32
Sigma Acylázll Porcíne Kidney 19,6 45 80,95 16r8l 2,24 S 19
Sigma Proteáxz Type IV Stnptomyces ciespitosus 147,6 45 69,46 30,36 0,18 S 23
Sigma Proieíza. Type »11 Asperpfflus sartoi 205,3 45 86,60 12,88 0,52 ? 9
Sigma Proieáo. Type XXfV bacterial 23,1 45 B5,72 12)11 2,16 S 33
Sigma Proleáz« Type XXVII (Naoarae) 50,9 45 66,97 25,90 7,22 R 21
Sigma Proteái* Type XXXI Badlkjs íďtenlfonnis 238,9 45 86,29 13,02 0,68 & 44
Sigma PPL 102,5 5,50 • 93,97 6.03 R 41
Sigma Wheatgerm 23 94 86,31 13,51 0,16 R 5
Sotvay AFP 2000 116,5 45 9,08 83,74 7,13 R 40
Soivay PPL 80,4 20 9,69 90,31 R 29
Toyobo LPĽ 9,7 3,75 2,96 53.66 43,3? R 29
Toyobo NEP-160 51,8 94 68,96 30,71 0,33 S 41
Wató Achromo peptid áxa. TBL-1 17,3 45 44)30 39,10 16,60 ? 4
Wako UpáiAPN Phycomycts nitens 32,3 45 56,11 43,39 0,49 R 77
WakoĽipíza.B Ptaudotronas fratji ’-P 45 0,00 64,72 35,28 R 50
* Znamená absolútnu symetriu chirálneho stredu v zlúčenine všeobecného vzorca (Ila)
Príklad 4A
Roztok diolu sa pridá do zmesi vinylacetátu (5 ekvivalentov) a komerčne dostupného enzýmu Novo 5P435 (Candida Antarctica) (Novozyme 435) a zmes sa pretrepáva pri 20 až 23 °C. Získaný S hydroxyesterový produkt sa analyzuje opísaným spôsobom v príklade 4. Výsledky dosiahnuté v niekoľkých experimentoch s použitím uvedených množstiev činidiel sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.
diol iipén čas (min) .. % mono ecetat e.e.
4,9 n 0.54 g 85 87,2 90%
6,1 g 0,50 s 190 87,6 89%
11,4 s· 0,518 210 75,6 94%
10,7 0” 1,0 g 80 71,1 96%
* Pri reakcii bol použitý 0,4 M roztoku diolu v toluéne ♦* Pri reakcii boli použité molekulárne sitá na vysušenie roztoku diolu v toluéne.
Reakcie prevedené uvedeným spôsobom, v rôznych rozpúšťadlách a pri teplotách 0 až 35 °C, dávajú nasledujúce výsledky.
Rozpúšťadlo Vinyl- Diol/ Teplota Zloženie produktu (%) %
acetát enzým
ekviv. g/g °C IV Ila V e. e.
tP^O 10,0 4,0 0 5,76 83,85 10,38 91
THF 10,0 «>· 0 2,41 80,65 16,93 87
Dioxán 10,0 «,0 20*23 1)01 74,71 24,26 93
CH3CN 10,0 <,0 0 0 77,06 22,94 96
Acetón 10,0 V 0 1,19 83,07 15,74 94
Toluén 10,0 «,® 0 0,86 89,21 9,93 93
tAmyl Alkohol 5,0 0 35,04 57,56 7.40 91
Výhodne sa reakcia prevádza s použitím 0,9 M roztoku prechirálneho diolu s 1,5 násobkom ekvivalentu vinylacetátu v CH3CN pri 0 až 5 °C.
R hydroxyester sa pripraví reakciou prevedenou s použitím komerčne dostupného enzýmu Amano CE (Humicloa lanugiosa) podľa spôsobu uvedeného v príklade 4A. V nasledujúcej tabuľke sú zhrnuté výsledky z niekoľkých experimentov.
dlol llpáza. čaa (min) % mono actlel e.e.
O,O5 e 0,05 s 35 07 09%
5,3 0 5,0 g 95 07,3 96%
1,0 p 0,1 0“ 930 92,6 01 %
5,0 p 5,0 g 170 97,6 97%
7,7 o 1,0 g“ 170 91,3 95%
** V týchto experimentoch sa používajú recyklovanč enzýmy z predchádzajúcich experimentov.
Bromidový produkt sa pripraví zo zmesi 0,5 g (2,19 mmol) produktu získaného pri príprave 4 alebo 5, a 10 ml CH2C12, ktorá sa ochladí na 0 až 5 “C, potom sa do nej pridá 0,112 ml (2,19 mmol) Br2 a 0,117 ml (2,19 mmol) pyridínu a zmes sa mieša 18 hod. pri 0 až 5 °C. Pridá sa 25 ml CH2C12, premýva sa postupne 10 ml 10 % Na2SO3, 10 ml 1 N HC1 a 10 ml NaHCO3 a potom sa vysuší nad MgSO4. Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 10 % EtOAc/hexán). Výťažok je 0,59 g. MS = 307 M+.
Racemický jodidový produkt sa pripraví zo zmesi 3,80 g (16,6 mmol) produktu získaného počas prípravy 4 alebo 5, 50 ml CH3CN a 2 ml (25,0 mmol) pyridínu, zmes sa ochladí na 0 až 5 °C, potom sa do nej pridá 8,45 g (33,3 mmol) I2 a zmes sa mieša 1 hod. pri 0 až 5 °C. Pridá sa 500 ml Et2O, 100 ml 10 % Na2SO3, mieša sa 5 min. a vrstvy sa odseparujú. Organická vrstva sa premyje 50 ml 1 N HC1, 50 ml 5 % NaHCO3 a 50 ml soľanky, potom sa vysuší nad MgSO4. Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky prečisti (silikagél, 10 % EtOAc/hexán). Výťažok je 5,10 g. MS = 354 M+.'H NMR je určené, že zmes obsahuje 84 % trans a 16 % cis izoméru.
Racemický ΤΉΡ éterový produkt sa pripraví zo zmesi 5,00 g (14,1 mmol) jododového produktu získaného v kroku a) a 50 ml CH2C12, pridá sa 1,93 g (21,2 mmol) 3,4-dihydro-2H-pyranu a 0,1 g monohydrátu p-T SA, zmes sa potom mieša 2 hod. pri teplote miestnosti. Pridá sa 100 ml CH2C12, premyje sa 50 ml 5 % Na2CO3 a 50 ml vody, potom sa vysuší nad MgSO4. Koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 2,5 % EtO -Ac/hcxán). Výťažok je 5,61 g. MS % 439 M+.
Racemický triazolový produkt sa pripraví zo zmesi 5,54 g (12,6 mmol) THP éterového produktu získaného v kroku b) a 60 ml DMF, pridá sa 2,30 g (25,2 mmol) 90 % 1,2,4-triazolnátria a 5 kvapiek DMPU, potom sa zmes zahrieva 48 hod. pri teplote 90 až 100 °C. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa oddelí v 100 ml vody a 100 ml EtOAc. Vodná vrstva sa extrahuje v 100 ml EtOAc, obidve organické vrstvy sa spoja, vysušia sa nad MgSO4, koncentrujú sa vo vákuu a zvyšok sa chromatografícky prečisti (silikagél, EtOAc). Výťažok je 4,17 g. MS = 380 M+.
Uvedená racemická zlúčenina sa pripraví zo zmesi 4,10 g (12,2 mmol) triazolového produktu získaného v kroku c) a 50 ml 10 % HC1 a mieša sa 18 hod. pri teplote miestnosti. Koncentruje sa pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v 150 ml CH2C12 a 50 ml vody, potom sa pridaním (po kvapkách) 10 % Na2CO3 upraví pH vodnej vrstvy na pH = 8. Vrstvy sa separujú, organická vrstva sa premyje 50 ml soľanky, vysuší sa nad MgSO4, koncentruje sa vo vákuu a vznikne 3,02 g alkoholu.
Alkohol sa zmieša s 30 ml pyridínu, zmes sa ochladí na 0 až 5 °C a pridá sa 2,13 g (11,1 mmol) tosylchloridu. Zmes sa mieša 18 hod. pri 0 až 5 °C a potom 18 hod. pri teplote miestnosti. Koncentruje sa pod vákuom a zvyšok sa rozpustí v 100 ml CH2C12, premyje sa 50 ml vody, 50 ml 5 % NaHCO3, 50 ml soľanky, vysuší sa nad MgSO4, koncentruje sa vo vákuu a chromatograficky prečistí (silikagél, EtOAc). Výťažok je 3,13 g. MS = 450 M+.
Substitúciou p-chlórbenzénsufonylchloridu za tosylchlorid v kroku d) a pomocou opísaného spôsobu vznikne p-chlórbenzénsufonylový analóg všeobecného vzorca (6A).
Príklad 7
SK 281091 Β6
Kroka)
Zvyšok sa koncentruje a potom chromatograficky prečistí (silikagél, 15 až 30 % EtOAc/hexán). Výťažok je 0,43 g. MS = 355 (M+H)+.
Uvedená zlúčenina sa pripraví z 0,3 g (0,85 mmol) produktu získaného v kroku c) a 0,86 g (8,5 mmol) triazolnátria s 5 ml DMF, zahrieva sa 24 hod. pri teplote 0 °C v dusíkovej atmosfére. Zmes sa ochladí, zriedi 50 ml vody a extrahuje sa v 2 x 40 ml CH2C12. Extrakty sa spoja, premyjú soľankou, vysušia nad MgSO4 a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 50 až 75 % EtOAc/hexán). Výťažok je 0,101 g. MS = 296 (M+H)+.
Nezreagovaná východisková látka (0,138 g) sa znovu použije.
Príklad 8
Uvedený chirálny produkt sa pripraví spôsobom opísaným Evansom a ďalšími v J. Amer. Chem. Soc. 112, 8215 až 8216 (1990), zo 2,18 g (5,88 mmol) oxazolidinónového produktu, získaného počas prípravy 6 a 24 ml CH2C12 pri 0 °C, pridá sa 6,5 ml 1 M TiCl4 v CH2C12. Zmes sa mieša 5 min., potom sa pridá 1,12 ml Hiinigovej zásady a mieša sa 30 min. pri 0 °C. Pridá sa 0,67 g (7,44 mmol) roztoku 1,3,5-trioxánu v 5 ml CH2C12, potom sa pridá ďalších 6,5 ml 1 M roztoku TiCl4 v CH2C12 a mieša sa 2,5 hod. pri 0 až 3 °C. Pridá sa 10 ml nasýteného roztoku NH4C1 a mieša sa 5 min., vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje v 20 ml CH2C12. Obidva organické podiely sa spoja, premyjú soľankou, vysušia nad MgSO4 a koncentrujú vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky prečistí (silikagél, 15 až 25 % EtOAc/hexán). Výťažok je 1,33 g chirálneho produktu, [ ]D= -62,9° (c = 1,7, CHClj). MS = 402 (M + H)+.
Uvedený chirálny jodidový produkt sa pripraví z 1 g (2,5 mmol) produktu získaného v kroku a), 0,45 ml pyridínu a 20 ml CH3CN, ochladí sa na 0 °C a potom sa pridá 1,78 g I2. Zmes sa mieša 20 hod. pri teplote miestnosti, potom sa prudko ochladí reakciou so zriedeným vodným roztokom Ňa2S2O4. Extrahuje sa v 2 x 20 ml Et2O, extrakty sa spoja a vysušia nad MgSO4. Zvyšok sa koncentruje a potom chromatograficky prečistí (silikagél, 15 až 25 % EtO-Ac/hexán). Výťažok je 1,18 g (89,8 %). MS = 528 (M+H)+.
Uvedený chirálny produkt sa pripraví z 0,9 g (1,71 mmol) jodidového produktu získaného v kroku b) a 35 ml THF, ochladí sa na -78 °C a potom sa pridá 0,85 ml 2 M LiBH4 v THF a zmes sa mieša 1 hod. do ohriatia na teplotu miestnosti. Mieša sa 2 hod. pri teplote miestnosti, ochladí sa na -10 °C a potom sa ďalej prudko ochladí pridaním nasýteného vodného roztoku NH4C1. Mieša sa 0,5 hod., koncentruje sa vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi CH2C12 a vodu, vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa vysuší nad MgSO4.
Pripraví sa 50 mM roztoku KC1 v 20 % THF/voda. Z tohto roztoku sa pripraví 5 ml 0,2 M roztoku diacetátového produktu z prípravy 7A. V priebehu celej reakcie sa pH roztoku udržuje na hodnote 7,5 potrebným množstvom vodného roztoku NaOH. Pridá sa 0,12 g Amano CE, mieša sa 18 hod. pri teplote miestnosti. Zmes sa filtruje, filtrát sa postupne premyje vodou, vodným roztokom Na2CO3, soľankou a vysuší nad MgSO4. Koncentruje sa vo vákuu. Pomocou chirálnej HPLC je stanovené 98 % e. e. chirálneho produktu.
Príklad 9
Uvedený S produkt sa pripraví zo 7 g dibutyrátu, získaného pri príprave 7, a 63 ml 50 mM roztoku KC1 v 20 % roztoku THF/voda. Pridá sa 5 g Amano CE, zmes sa premiešava 6,5 hod. pri 22 °C, pritom sa pH zmesi neustále kontroluje pH metrom a udržuje prídavky vodného roztoku NaOH na hodnote 7,5. Potom sa zmes extrahuje. Pri reakcii sa dosahuje 81,5 % výťažku s obsahom 98 % e. e produktu.
Reakciu je možné tiež prevádzať uvedeným spôsobom vo vode (bez THF).
Priemyselná využiteľnosť
Látky pripravené spôsobom podľa vynálezu sú použiteľné na syntézu trisubstituovaných tetrahydrofurántriazolových alebo imidazolových fungicidnych prostriedkov, používaných k ničeniu parazitických húb a plesní.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    L Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicidnych prostriedkov všeobecného vzorca (I) kde aje CH alebo N, X1 a X2 sú nezávisle F alebo Cl a E je -SOjR6, kde R6 je C|.6alkyl, aryl, substituovaný aryl alebo -CF3, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje kroky (a) cyklizáciu chirálneho alkoholu všeobecného vzorca (II) kde X1 a X2 sú definované a R je skupina chrániaca hydroxylovú skupinu, vybraná zo skupiny obsahujúcej -CH2-C6H5, tetrahydropyrán-2-yl alebo -C(O)R’, kde R1 je C^alkyl, aryl alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 alebo 4, pôsobením halogénu a zásady za tvorby chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (III) r ΙΙΙΙζ kde X1, X2 a R sú definované a X3 je Cl, Br, alebo I, (b) pôsobenie triazolu alebo imidazolu alkalického kovu na halogenid všeobecného vzorca (III) z kroku a), pri ktorom sa tvorí chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (III), kde X3 je imidazolyl alebo triazolyl, odňatie chrániacej skupiny R s cieľom tvoriť alkohol všeobecného vzorca (III), kde R je H a reakciou alkoholu sa zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je Cl alebo Br a E je definované, za tvorby látky všeobecného vzorca (I) alebo (bi) odňatie ochrannej skupiny R z halogenidu všeobecného vzorca (III) z kroku a) s cieľom tvorby alkoholu všeobecného vzorca (III), kde R je H reakciou alkoholu s triazolom alebo imidazolom alkalického kovu k vytvoreniu chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (III), kde X3 je triazolyl alebo imidazolyl a R je H, a reakciou alkoholu so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je Cl alebo Br a E je definované, za tvorby látky všeobecného vzorca (I).
  2. 2. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R je C(O)R’ a východisková látka všeobecného vzorca (II) z kroku a) sa pripraví selektívnou esterifikáciou prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV)
    --ckT (IV) s účinným množstvom mierneho acylačného činidla za prítomnosti enzýmu, aby vznikol chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (Ila) (II») kde X1 a X2 sú definované a R1 je C^alkyl, aryl alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2,3 alebo 4.
  3. 3. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že R je -C(O)R‘ a chirálny hydroxyester všeobecného vzorca (II) z kroku a) sa pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (i) esterifikáciu prechirálneho diolu všeobecného vzorca (IV) s účinným množstvom acylačného činidla, pre vznik diesteru všeobecného vzorca (V) (V), kde X1, X2 a R1 sú definované a (ii) stereoselektívnu hydrolýzu diesteru všeobecného vzorca (V) z kroku (i) za prítomnosti enzýmu umožňujúceho tvorbu chirálneho hydroxyesteru všeobecného vzorca (Ila) (Ila), kde X1, X2 a R1 sú definované.
  4. 4. Spôsob prípravy podľa nároku 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že prechirálny diol všeobecného vzorca (IV) sa pripraví spôsobom obsahujúcim kroky (Al) konverziu alylového alkoholu všeobecného vzorca (VI) (VI) , kde X1 a X2 sú definované, na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) tvíi) kde X1 a X2 sú definované a L1 je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej halogén, -OSO2CF3 a OSO2R6, kde R6 je definovaný, (A2) reakciu produktu z kroku Al s účinným množstvom soli alkalického kovu a aniónu odvodeného od dilCpôalkyIJmalonátu, aby vznikol diester všeobecného vzorca (VIII) kde X1 a X2 sú definované a R2 je Ci.6alkyl, (A3) pôsobeniu účinného množstva hydridového redukčného činidla na diester všeobecného vzorca (VIII) z kroku Λ2, aby vznikol prechirálny diol všeobecného vzorca (IV).
  5. 5. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chirálny alkohol všeobecného vzorca (II) z kroku a), kde R je -CH2-C6H5, sa pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (BI) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) (IX) ; kde X1 a X2 sú definované a Q* je pomocná chirálna látka so zlúčeninou všeobecného vzorca C6H5CH2-O-CH2L, kde
    L je odstupujúca skupina vybraná zo skupiny obsahujúcej
    Cl, Br a J v prítomnosti TiCl4 a terciámej amínovej zásady, v množstve účinnom pre vznik chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (X) ,, C.HsCH/1 ο· (B3) zahrievanie alylového alkoholu všeobecného vzorca (VI) 1X1, kde X1 a X2 sú definované a kde Q* je chirálny oxazolidinón vzorca v ktorom R5 je izopropyl alebo benzyl, alebo chirálny suitám vzorca všeobecného vzorca (VI), kde X1, X2 sú definované, s účinným množstvom ortoesteru všeobecného vzorca CH3C(OR2)3, kde R2 je C14ialkyl, a katalytickým množstvom R2CO2H, kde R2 je definovaný, nasledované pôsobením hydroxidovej zásady v účinnom množstve, aby vznikla kyselina všeobecného vzorca (XI) (B2) pôsobeniu účinného množstva LiAll I4 na produkt všeobecného vzorca (X) z kroku BI za vzniku chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (II), kde R je -CH2-C6H5.
  6. 6. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chirálny halogenid všeobecného vzorca (III) z kroku a), kde R je H, sa pripraví spôsobom zahrnujúcim (Cl) pôsobenie účinných množstiev S-trioxánu, TiCl4 a terciámej amínovej zásady na zlúčeninu všeobecného vzorca (IX) kde X1, X2 sú definované, a (B4) pôsobenie účinného množstva aktivačného činidla a potom soli alkalického kovu všeobecného vzorca hzT’Q*, kde M+je katión alkalického kovu a 'Q* je anión odvodený od zlúčeniny všeobecného vzorca HQ*, kde Q* je definovaný, na kyselinu všeobecného vzorca (XI) z kroku B3, aby vznikla zlúčenina všeobecného vzorca (IX).
  7. 7. Spôsob prípravy podľa jedného z nárokov 5 alebo 6, vyznačujúci sa látka všeobecného vzorca (IX) tým, že východisková sa pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (XIX), kde X1, X2 sú definované, R je -Clfy-CJ-Is a R1 je Ct _6alkyl a (D2) cyklizáciu chirálneho produktu všeobecného vzorca (XIX) z kroku Dl, pôsobením halogénu, umožňujúci vznik chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (III),
  8. 8. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že kyselina všeobecného vzorca (XI) z kroku B3 sa pripraví reakciou l-(X')-3-(X2)-benzénu, kde X' a X2 sú definované, s anhydridom kyseliny jantárovej za prítomnosti Lewisovej kyseliny, za vzniku ketokyseliny všeobecného vzorca (IX), x' o kde X1 a X2 sú definované a Q* je pomocná chirálna látka, aby vznikla chirálna zlúčenina všeobecného vzorca (XII) (XII) , na ktorú sa pôsobí CH3*P(C6H5)*Br a nevodnou zásadou, za vzniku kyseliny všeobecného vzorca (XI).
  9. 9. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznaču1júci sa tým, že chirálny jodid všeobecného vzorca (III) z kroku a), kde R je -C(O)R! a R1 je C^alkyl, sa pripraví spôsobom zahrnujúcim kroky (Dl) esterifikáciu chirálneho alkoholu všeobecného vzorca (II) kde X*, X2 a Q* sú definované.
    (C2) cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) z kroku Cl pôsobením halogénu a zásady, v množstve účinnom pre tvorbu chirálneho halogenidu všeobecného vzorca (XIII) (ii) J kde X1 a X2 sú definované a R je -CH2-C6H5, pôsobením acylačného činidla, v množstve účinnom pre vznik chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) (XIII), kde X3 je Cl, Br alebo I a X1, X2 a Q* sú definované, (C3) pôsobeniu účinného množstva hydridového redukčného činidla na chirálny halogenid všeobecného vzorca (XIII) z kroku C3, aby vznikol chirálny halogenid všeobecného vzorca (III), kde R je H.
  10. 10. Spôsob prípravy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že a) v kroku a) halogén je Br2 alebo I2, zásada je pyridín alebo NaHCO3 a cyklizácia sa prevádza za prítomnosti roztoku vybraného zo skupiny obsahujúcej CH3CN, tetrahydroíurán, etylacetát a CH2C12 a
    b) v kroku b) (1) triazol alkalického kovu je triazolnátrium ktorým sa pôsobí v prostredí DMPU a Ν,Ν-dimetylformamidu pri 70 až 100 °C a (2) chrániaca skupina R sa triazolovej zlúčenine odníma, (i) keď R je -C(O)-R’, R1 je C^alkyl, aryl alebo -(CH2)nCO2H, kde n je 1, 2, 3 alebo pôsobením zásady vybranej zo skupiny obsahujúcej K2CO3, Na2CO3 a NH4OH, za prítomnosti metanolu a vody, pri 0 až 25 °C alebo (ii) keď R je tetrahydropyrán-2-yl, pôsobením HC1 a vody, pri 15 až 35 °C alebo (iii) keď R je -CH2-C6H5, hydrogenáciou za prítomnosti Pd na uhlíkovom katalyzátore, kyseliny a etanolu za vzniku alkoholu, kde R je H a X3 je triazolyl alebo bl) v kroku bi) (1) chrániaca skupina R sa odníma (1) keď R je -C(O)-R’, R1 je C]^alkyl, aryl alebo -(CH2)„CO2H, kde n je 1, 2, 3 alebo 4, pôsobením zásady vybranej zo skupiny obsahujúcej K2CO3, Na2CO3 a NH4OH, za prítomnosti metanolu a vody, pri 0 až 25 °C alebo (ii) keď R je tetrahydropyrán-2-yl, pôsobením HC1 a vody, pri 15 až 35 °C, alebo (iii) keď R je -CH2-CĎH5, hydrogenáciou za prítomnosti Pd na uhlíkovom katalyzátore, kyseliny a etanolu a (2) triazol alkalického kovu je triazolnátrium, ktorým sa pôsobí za prítomnosti DMPU a Ν,Ν-dimetylformamidu, pri 70 až 100 °C, za vzniku alkoholu, kde je H a X3 je triazolyl a (3) reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (E-X), kde X je Cl, sa prevádza za prítomnosti pyridínu.
  11. 11. Spôsob prípravy podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že mierne acylačné činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej vinylacetát, isopropenylacetát, metylacetát, a etylacetát a enzým je vybraný zo skupiny obsahujúcej Amano CE, Humicloa Lanugiosa, Amano AY30, Biokatalizátory H. lanugiosa, Biokatalizátory M. meihei, Biocatalysts Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20 a Novo SP 435, Candida Antartica.
  12. 12. Spôsob prípravy podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej anhydrid kyseliny maslovej, acetylchlorid a acetanhydrid, a enzým je vybraný zo skupiny obsahujúcej Amano CE, Humicloa Lanugiosa, Amano AY30, Biocatalizátory H. lanugiosa, Biocatalizátory M. meihei, Biokatalizátory Ps. fluorescens, Meito MY, Meito PL, Novo Lipozym IM-20 a Novo SP 435, Candida Anlartica.
  13. 13. Spôsob prípravy podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že konverzia v kroku A1 sa uskutočňuje pôsobením bromačného činidla alebo sulfonylačného činidla, soľ alkalického kovu použitá v kroku A2 je sodná soľ a dialkylmalonát je dietylmalonát, anhydridové redukčné činidlo použité v kroku A3 je LiAlH4 alebo LiBH4.
    o kde R5 je izopropyl.
  14. 14. Spôsob prípravy podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že L v kroku Bl je Cl, terciáma amínová zásada je trietylamín a pomocná chirálna látka Q* je oxazolidinón všeobecného vzorca (III), kde X1 a X2 sú definované, R je -C(O)R‘, R1 je C^alkyl a X3 je Cl, Br alebo I.
  15. 15. Spôsob prípravy podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že hydroxidová zásada použitá v kroku B3 je KOH alebo NaOH, aktivačné činidlo použité v kroku B4 je oxalylchlorid alebo SOC12. M+je Li+ a‘Q* je kde R5 je izopropyl.
  16. 16. Spôsob prípravy podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že Q* je oxazolidinón všeobecného vzorca o
    kde R5 je -CH2-C6H5, halogén a zásada použitá v kroku C2 je Br2 alebo J2 prípadne pyridín, a hydridové redukčné činidlo použité v kroku C3 je LiBH4.
  17. 17. Spôsob prípravy podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že acetylačné činidlo použité v kroku Dl je acetanhydrid a halogén použitý v kroku D2 je J2.
SK1342-95A 1993-04-30 1994-04-28 Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicídnych prostriedkov SK281091B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/055,268 US5403937A (en) 1993-04-30 1993-04-30 Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
PCT/US1994/004355 WO1994025452A1 (en) 1993-04-30 1994-04-28 Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK134295A3 SK134295A3 (en) 1996-11-06
SK281091B6 true SK281091B6 (sk) 2000-11-07

Family

ID=21996778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1342-95A SK281091B6 (sk) 1993-04-30 1994-04-28 Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicídnych prostriedkov

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5403937A (sk)
EP (1) EP0696282B1 (sk)
JP (1) JP3411283B2 (sk)
KR (1) KR100313650B1 (sk)
CN (1) CN1057089C (sk)
AT (1) ATE182146T1 (sk)
AU (1) AU681659B2 (sk)
CA (1) CA2161662C (sk)
CZ (1) CZ284395A3 (sk)
DE (1) DE69419505T2 (sk)
DK (1) DK0696282T3 (sk)
ES (1) ES2133559T3 (sk)
FI (1) FI955119A0 (sk)
GR (1) GR3030881T3 (sk)
HK (1) HK1008822A1 (sk)
HU (1) HU219143B (sk)
IL (1) IL109465A (sk)
NO (1) NO308606B1 (sk)
NZ (1) NZ266074A (sk)
PH (1) PH31511A (sk)
PL (1) PL182328B1 (sk)
SG (1) SG42883A1 (sk)
SK (1) SK281091B6 (sk)
TW (1) TW284763B (sk)
WO (1) WO1994025452A1 (sk)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
ES2112151B1 (es) * 1995-03-17 1999-09-16 Menarini Lab Nuevos compuestos homoquirales para la preparacion de ketoconazol, terconazol y antifungicos relacionados, procedimiento para su fabricacion y utilizacion de los mismos.
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5756830A (en) * 1995-12-20 1998-05-26 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
ES2187684T3 (es) * 1995-12-20 2003-06-16 Schering Corp Procedimiento para preparar productos intermedios para la sintesis de agentes antifungicos.
KR100326276B1 (ko) * 1999-12-14 2002-03-08 정명식 테트라하이드로푸란 유도체, 이의 제조방법 및 이를포함하는 항진균제
AU2011254658B2 (en) * 2010-05-19 2016-02-18 Sandoz Ag Purification of posaconazole and of posaconazole intermediates
WO2011144656A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Preparation of posaconazole intermediates
CN102892750B (zh) 2010-05-19 2016-03-02 桑多斯股份公司 制备手性酰肼的方法
WO2011144653A1 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
CA2838051C (en) 2011-06-16 2019-09-24 Sandoz Ag Process for the preparation of a chiral compound
EP2758385B1 (en) * 2011-09-19 2018-03-28 MSN Laboratories Limited Process for the preparation of triazole antifungal drug, its intermediates and polymorphs thereof
CN102643194B (zh) * 2012-03-27 2014-03-12 福州大学 一种泊沙康唑中间体的制备方法
EP2789610A1 (en) 2013-04-10 2014-10-15 Sandoz Ag Purification of Posaconazole Intermediates
CN104119302B (zh) * 2013-07-03 2017-01-18 郑州裕昌有机硅化工有限公司 手性四氢呋喃类化合物及其制备方法和脱水产物
IN2013CH04757A (sk) * 2013-10-22 2015-04-24 Msn Lab Private Ltd
CN105503765B (zh) * 2014-09-26 2019-03-12 浙江奥翔药业股份有限公司 泊沙康唑、组合物、中间体及其制备方法和用途
WO2016087878A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
ES2893793T3 (es) 2016-03-04 2022-02-10 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co Ltd Posaconazol, composición, producto intermedio, método de preparación para el mismo y usos del mismo
CN106565639B (zh) * 2016-10-14 2018-09-21 宁波大学 一种四氢呋喃类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0318214B1 (en) * 1987-11-20 1994-12-14 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5039676A (en) * 1990-05-11 1991-08-13 Schering Corporation Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
TW211006B (sk) * 1990-08-24 1993-08-11 Mochida Pharm Co Ltd
IL103558A0 (en) * 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
DE69419505T2 (de) 1999-11-11
HK1008822A1 (en) 1999-05-21
TW284763B (sk) 1996-09-01
AU6667194A (en) 1994-11-21
DE69419505D1 (de) 1999-08-19
GR3030881T3 (en) 1999-11-30
EP0696282B1 (en) 1999-07-14
CN1057089C (zh) 2000-10-04
ATE182146T1 (de) 1999-07-15
NZ266074A (en) 1997-08-22
EP0696282A1 (en) 1996-02-14
PH31511A (en) 1998-11-03
FI955119A (fi) 1995-10-27
HU219143B (hu) 2001-02-28
CA2161662C (en) 2001-01-02
CA2161662A1 (en) 1994-11-10
ES2133559T3 (es) 1999-09-16
IL109465A0 (en) 1994-07-31
NO308606B1 (no) 2000-10-02
HU9503084D0 (en) 1995-12-28
AU681659B2 (en) 1997-09-04
SG42883A1 (en) 1997-10-17
KR100313650B1 (ko) 2002-02-28
SK134295A3 (en) 1996-11-06
DK0696282T3 (da) 2000-02-07
NO954314L (no) 1996-01-02
PL182328B1 (pl) 2001-12-31
US5403937A (en) 1995-04-04
FI955119A0 (fi) 1995-10-27
HUT73760A (en) 1996-09-30
JPH08509730A (ja) 1996-10-15
CZ284395A3 (en) 1996-04-17
NO954314D0 (no) 1995-10-27
IL109465A (en) 1998-02-08
PL311267A1 (en) 1996-02-05
CN1122134A (zh) 1996-05-08
JP3411283B2 (ja) 2003-05-26
WO1994025452A1 (en) 1994-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281091B6 (sk) Spôsob prípravy chirálnych zlúčenín vhodných na syntézu fungicídnych prostriedkov
US5013729A (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
EP0770075B1 (en) Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
US5840553A (en) Process for preparing 1,2-propanediol derivative compounds
US5191077A (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
US6265209B1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A
FI108130B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen (S)-(+)-4-[1-(4-t-butyylifenyyli)-2-pyrrolidon-4-yyli]metoksibentsoehapon tai sen esterin valmistamiseksi
US6214611B1 (en) Process for the preparation of prostaglandin precursors
EP1169467A1 (en) Process for the preparation of prostaglandin precursors
JP4135258B2 (ja) 新規化合物、その製造方法及び中間体
US20030162281A1 (en) Intermediates and improved processes for the preparation of neplanocin A
JPH0359892B2 (sk)
JPS58154559A (ja) １−（置換ピロリル）−２−オキシ−１−アルカノンアセタ−ル
JPWO2002088105A1 (ja) オキシラン化合物の製造方法