PL179549B1 - Zwiazki typu podstawionego benzamidu, sposób ich wytwarzaniaoraz kompozycja grzybobójcza PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Zwiazki typu podstawionego benzamidu, sposób ich wytwarzaniaoraz kompozycja grzybobójcza PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL179549B1
PL179549B1 PL95316141A PL31614195A PL179549B1 PL 179549 B1 PL179549 B1 PL 179549B1 PL 95316141 A PL95316141 A PL 95316141A PL 31614195 A PL31614195 A PL 31614195A PL 179549 B1 PL179549 B1 PL 179549B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
methyl
defined above
ethyl
Prior art date
Application number
PL95316141A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316141A1 (en
Inventor
Dennis P Phillion
Sant Karey A Van
Daniel M Walker
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of PL316141A1 publication Critical patent/PL316141A1/xx
Publication of PL179549B1 publication Critical patent/PL179549B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids
    • A01N37/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system
    • A01N37/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a singly bound oxygen or sulfur atom attached to the same carbon skeleton, this oxygen or sulfur atom not being a member of a carboxylic group or of a thio analogue, or of a derivative thereof, e.g. hydroxy-carboxylic acids having at least one oxygen or sulfur atom attached to an aromatic ring system having at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and one oxygen or sulfur atom attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Z w iazek typu p od staw ion ego benzam idu o w zorze (I) (I) w którym R 2 ozn acza etyl, izopropyl, propyl lub allil; A ozn acza N (C H 3) 1 -nH nR 5 lub O R 6 , gd zie n rów na sie 0 lub 1, R 5 oznacza (CH 3)m(C H 3CH 2) 3-mC, 1 -mety lo - 1 -cyklopentyl, 1 -m etylo-cykloheksyl lub 2,3-d im etylo-2-b utyl, gd zie m rów na sie 0, 1, 2, lub 3 i R 6 ozn acza n iezalezn ie R 5 lub 2,3,3-trim etylo-2-b utyl; R 3 ozn acza H lub n ieza lezn ie R4 ; i R 4 ozn acza ch lorow iec lub C H 3; z tym zastrzezen iem , ze je sli A ozn acza N (C H 3) 1 -nH nR 5 , gd zie n rów na sie zero lub 1, je sli R3 ozn acza H lub R 5 ozn acza 1 -m ety lo -1-cyk loh ek syl lub (C H 3)m(C H 3C H 2) 3-mC, g d zie m rów n e je st 0 lub 3, lub je sli R 3 je st ch lorow cem i R 5 ozn acza (C H 3)m (C H 3CH 2)3-m, g d zie m rów na sie 3, to R 2 n ie m oze b yc grupa etylow a; i z tym zastrzezen iem , z e je s li A ozn acza O R 6 w ó w cza s m je st rów ne lub m n iejsze od 2, i jesli R 3 oznacza H lub ch lorow iec i R 2 ozn acza etyl lub izopropyl w ó w cza s R 6 ozn acza grupe (C H 3)m(C H 3C H 2) 3-mC, w której m rów na sie 1 ; oraz ich so le do zastosow an w agronom ii. PL PL PL PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy związków typu podstawionego benzamidu i sposobów ich wytwarzania. Związki te stosuje się w metodzie zwalczania choroby - zgorzeli siewek (zgorzeli podstawy źdźbła) u roślin, zwłaszcza w zbożach, oraz w kompozycjach grzybobójczych wykorzystywanych w tej metodzie.
Choroba zgorzeli siewek (zgorzeli podstawy źdźbła) stanowi poważny problem w uprawach zbóż, a zwłaszcza pszenicy i jęczmienia. Jest ona wywoływana przez rodzące się w glebie grzyby Gaemannomyces graminis (Gg). Grzyby te atakują korzenie rośliny, rozprzestrzeniają się w tkankach korzenia wywołując ciemnienie i gnicie. Rozrastanie się grzyba w korzeniach i niższych łodygach uniemożliwia roślinie uzyskiwanie dostatecznej ilości wody i/lub składników odżywczych z gleby co objawia się słabym wzrostem upraw, a w poważniejszych przypadkach chorobą polegającą na powstawaniu „białych główek” (ang. „white-heads”), stanowiących nieużytki lub zawierających kilka zeschniętych ziaren. Powoduje to straty w uprawach. Gaemannomyces zakażają również inne zbiory zbóż, jak np. ryżu i owsa; oraz darni.
179 549
Obecnie podstawowym sposobem unikania strat w zbiorach spowodowanych zainfekowaniem gleby przez Gg jest zamienianie rodzaju uprawy na taką która jest odporna na Gg. Niemniej jednak tak gdzie uprawia się zboża zamiana taka nie jest korzystna i dlatego jest wielce pożądane posiadanie efektywnego środka kontrolującego uprawy.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki, posiadające lepsze i nieoczekiwane własności kontrolowania wzrostu Gg w glebie zmniejszające straty w zbiorach. Związki te wykorzystuje się w efektywnych metodach lepszego i niespodziewanego zwalczania choroby - zgorzeli siewek u roślin i w kompozycjach grzybobójczych, które można stosować do lepszego i nieoczekiwanego zwalczania choroby - zgorzeli siewek u roślin.
W Międzynarodowym Zgłoszeniu Patentowym PCT/US92/08633 ujawniono szeroki zakres związków aktywnych w zwalczaniu zwalczania choroby - zgorzeli siewek. W niniejszym wynalazku przedstawione są wybrane związki wykazujące lepszą i niespodziewaną efekty wność zwalczania tej choroby.
Odnośnikami do metod według niniejszego wynalazku są prace z Synth. Commun., 14,621 (1984) i Synthesis 303, (kwiecień 1978).
Dodatkowymi odnośnikami do metod według niniejszego wynalazku są prace Gajdy T. i Zwierzaka A. w „Phase-Transfer-Catalysed N-Alkilation of Carboxamides and Sulfonamides” opublikowana w Synthesis, str. 10005-7, grudzień 1981 oraz Abiko A. i in. w „KMnO4, Revisited: Oxidation of Aldehydes to Carboxylic Acids in the tert-Butyl Alcohol-Aąueous NaH2PO4 System” opublikowana w Tetrahedron Letters, Tom. 27, Nr. 38, str. 4637-4540, 1986. Ponadto, pokrewne zagadnienia opisane są w skrótach Derwent Abstracts Nr. 87-203436/29, 89-013361/02, 90-213193/28, 91-061915/09, 93-062565/08 i 93-096743/12.
Niniejszy wynalazek dotyczy związku o wzorze (I)
(I) w którym R(I) 2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil;
A oznacza N(CH3)1.nHnR5 lub OR6, gdzie n równa się 0 lub 1, R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1, 2 lub 3 i R6 oznacza niezależnie R5 lub 2,3,3-trimetylo-2-butyl;
R3 oznacza H lub niezależnie R4; i
R4 oznacza chlorowiec lub CH3;
z tym zastrzeżeniem, że jeśli A oznacza N(CH3)].nHnR5, gdzie n równa się zero lub 1, jeśli R3 oznacza H i R5 oznacza 1-metylo-l-cykloheksyl lub (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m równe jest 0 lub 3, lub jeśli R3 jest chlorowcem i R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m równa się 3, to R2 nie może być grupą etylową i z tym zastrzeżeniem, że jeśli A oznacza OR6 wówczas m jest równe lub mniejsze od 2, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl wówczas R6 oznacza grupę (CH3)m(CH3CH2)3.mC, w której m równa się 1;
oraz ich sole do zastosowań w agronomii.
Korzystnym rozwiązaniem według niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym A oznacza N(CH3)1.nHnC(CH3)m(CH3CH2)3.m, gdzie n równa się 0 lub 1 i gdzie m wynosi 1, 2 lub 3, R2 oznacza etyl, propyl lub allil, R3 oznacza metyl i R4 jest chlorowcem, jak również kompozycja wykorzystująca ten związek.
179 549
Innym korzystnym rozwiązaniem według niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I), w którym A oznacza OC(CH3)m(CH3CH2)3.m, gdzie m równa się 1 lub 2, lub A oznacza OC(CH3)2CH(CH3)2 i R2 oznacza allil, R3 oznacza H lub CH3 i R4 oznacza chlorowiec, jak również kompozycja wykorzystująca ten związek.
Dalszym korzystnym rozwiązaniem są związki: N-etylo 2-[(l,l-dietyloetylo)amino]-6-chlorobenzamid, N-etylo 2-[(l,l,2-trimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid, N-propylo 2-[(l,l-dimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid oraz N-allilo 2-[(l,l-dimetyloetyło)amino] -6-chlorobenzamid.
Niniejszy wynalazek dotyczy również kompozycji do zwalczania choroby - zgorzeli siewek (zgorzeli podstawy źdźbła) u roślin, charakteryzującej się tym, że zawiera grzybobójcze efektywną ilość związku o wzorze I oraz agronomicznie dopuszczalny nośnik.
Obecnie wiadomo, że związki o wzorze (I) będące bardzo aktywne w badaniach in vitro dają również dobre rezultaty w badaniach in vivo w sposób zgodny z ich ruchliwością w glebie zależną od obecności podstawników zwiększających hydrofilowość związku.
Sposób według wynalazku, w którym każdy z etapów prowadzi się oddzielnie i w każdym z nich wyodrębnia się produkt w zwykły sposób polega na tym, że:
wytwarza się związek o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, poddając związek o wzorze (V)
(V) w którym A oznacza OR6, gdzie R6 ma wyżej podane znaczenie oraz R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2X, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie i X oznacza chlor, brom, jod lub OSO2(OR2) w obecności zasady, lub w obecności zasady i katalizatora przeniesienia fazowego;
wytwarza się związek o wzorze (V), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane wyżej, poddając związek o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji z NaOH, H2O2, H2O i etanolem, lub ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z KOH w trzeciorzędowym butanolu lub trzeciorzędowym alkoholu amylowym;
179 549 wytwarza się związek o wzorze (IV), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane wyżej, poddając związek o wzorze (III)
CN
(III) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji ze związkiem o wzorze MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną ilością MA przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie oraz alternatywnie:
wytwarza się związek o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil; R3 oznacza H lub niezależnie R4; R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, poddając związek o wzorze (VI)
(VI) w którym A, R3, R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji z (COC1)2, lub chlorkiem tionylu w obecności pirydyny i DMF w rozpuszczalniku aprotonowym, a następnie z H2NR2;
wytwarza się związek o wzorze (VI), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane wyżej, poddając związek o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji z HAl(izobutyl)2 w toluenie lub chlorku metylenu, a następnie prowadząc reakcję z KMnO4 w rozpuszczalniku alkoholowym, KH2PO4, H2O, przy pH od 5 do 9;
179 549 wytwarza się związek o wzorze (IV), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane wyżej, poddając związek o wzorze (III)
CN
(III) w którym Q ma znaczenie podane wyżej, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji ze związkiem o wzorze MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z jego równoważnikiem przygotowanym in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie.
Powyższe procesy można przeprowadzić także w jednym naczyniu reakcyjnym, to znaczy przejść, np. ze związku o wzorze (III) do związku o wzorze (I) w poniższy sposób.
Według wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2; R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil; R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, polega na tym, że obejmuje:
Etap 1) poddanie związku o wzorze (III)
CN
(III) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia reakcji ze związkiem MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną ilością MA przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie;
z wytworzeniem związku o wzorze (IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a następnie, albo
Etap 2) a) ogrzewanie związku o wzorze (IV) z NaOH, H2O2, H2O i etanolem; albo b) ogrzewanie związku o wzorze (IV) z KOH w rozpuszczalniku z wytworzeniem związku o wzorze (V)
O\ /^2
(V) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia;
179 549 i Etap 3) poddanie związku o wzorze (V) reakcji z R2X, gdzie X oznacza chlor, brom, jod lub -OSO2(OR2) w obecności zasady, lub
Etap 3) poddanie związku o wzorze (V) reakcji z R2X, gdzie R2 i X mają wyżej podane znaczenia w obecności zasady, zawierającej wodorotlenek i katalizatora przeniesienia fazowego z wytworzeniem związku o powyżej podanym wzorze I, w którym A oznacza OR6 i R6 ma wyżej podane znaczenia.
Alternatywnie sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 ma wyżej podane znaczenie, charakteryzuje się tym, że obejmuje:
Etap 1) poddanie związku o wzorze (III)
CN
(III) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia, reakcji z MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną ilością MA przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, i następnie, albo
Etap 2') poddanie związku o zdefiniowanym powyżej wzorze (IV) reakcji
a) z HAl(izobutyl)2 w toluenie lub chlorku metylenu, i następnie
b) z KMnO4 w rozpuszczalniku alkoholowym, zwłaszcza etanolu lub trzeciorzędowym butanolu, KH2PO4, H2O, przy pH od 5 do 9 z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
OH
(VI) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia;
i Etap 3') poddanie związku o wzorze (VI) reakcji
a) z chlorkiem tionylu lub (COC1)2, w obecności pirydyny i DMF w rozpuszczalniku aprotonowym, zwłaszcza acetonitrylu, chlorku metylenu lub dichloroetanie, i następnie reakcji
b) z H2NR2, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie;
179 549 z wytworzeniem związku o powyżej podanym wzorze (I), w którym A oznacza OR6 i R6 ma wyżej podane znaczenie.
W zakres wynalazku wchodzą także nowe związki o poniżej zdefiniowanych wzorach.
Związek o wzorze (V)
(V) w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (ĆH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
Związek o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (ĆH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2;3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
Związek o wzorze (VI)
(VI) w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
Stosowany tutaj termin „halogen” (chlorowiec) oznacza rodnik wybrany z chloru, bromu, fluoru i jodu.
Zwalczanie chorób Gg, w tym zgorzeli siewek (zgorzeli podstawy źdźbła), z zastosowaniem czynnika chemicznego można realizować w różny sposób. Czynnik można dodawać bezpośrednio do gleby zakażonej grzybem Gg, na przykład w czasie sadzenia razem z ziarnem.
179 549
Alternatywnie, można go dodawać do gleby po zasadzeniu i kiełkowaniu. Niemniej jednak, korzystne jest dodawanie go w powleczeniu do ziarna przed sadzeniem. Technika ta jest stosowana powszechnie jako sposób dodawania środków grzybobójczych do zwalczania rozmaitych grzybów fitopatologicznych.
Kompozycje według niniejszego wynalazku składają się z grzybobójczo efektywnej ilości jednego lub więcej opisanych powyżej związków i jednej lub większej ilości środków pomocniczych (wspomagających). Zawartość składnika aktywnego w takich kompozycjach może zawierać się w przedziale od 0,01 do 95% wagowo. Aby rozszerzyć zakres kontroli przeciwgrzybowej można również dodawać inne środki grzybobójcze. Wybór środków grzybobójczych zależeć będzie od rodzaju uprawy i znajomości chorób, które mają w danej uprawie być zwalczane.
Kompozycje grzybobójcze według wynalazku, w tym także koncentraty, które należy przed podawaniem rozcieńczać, zawierają przynajmniej jeden czynnik aktywny i środek pomocniczy w postaci ciekłej lub stałej. Kompozycje przygotowuje się mieszając czynnik aktywny ze środkiem pomocniczym dodając rozcieńczalniki, wypełniacze, nośniki, środki kondycjonujące tak, aby otrzymać kompozycje w postaci drobno-roztartych cząstek, granulek, tabletek, roztworów, dyspersji lub emulsji.
Tak więc sądzi się, że składnik aktywny można stosować wraz ze środkiem pomocniczym w postaci drobno-roztartych cząstek stałych lub cieczy natury organicznej, wody, czynnika zwilżającego, czynnika dyspergującego, czynnika emulgującego lub każdej właściwej ich kombinacji.
Uważa się, że odpowiednimi czynnikami zwilżającymi są sulfoniany alkilobenzenu i alkilonaftalenu, sulfonowane alkohole tłuszczowe, aminy lub amidy kwasowe, estry długołańcuchowych kwasów izotionianu sodowego, estry sulfobursztynianu sodowego, sulfoniany naftowe, sulfonowane oleje roślinne, dwutrzeciorzędowe glikole acetylenowe, pochodne polioksyetylenowe alkilofenoli (zwłaszcza izooktylofenolu i nonylofenolu) i pochodne polioksyetylenowe estrów z jednym wyższym kwasem tłuszczowym bezwodników heksitoli (np. sorbitan). Preferowanymi substancjami dyspergującymi są metyloceluloza, alkohol poliwinylowy, sól sodowa sulfonianów ligniny, polimeryczne sulfoniany alkilonaftalenu, sól sodowa sulfonianu naftalenu, i sulfonian polimetyleno bisnaftalenu. Aby otrzymać trwałe emulsje stosuje się takie stabilizatory jak krzemian magnezowo-glinowy lub guma ksantanowa.
Innymi formami są koncentraty pyłowe, zawierające od 0,1 do 60% wagowo składnika aktywnego na odpowiednim wypełniaczu oraz ewentualnie inne środki pomocnicze zwiększające trwałość podczas przechowywania i manipulowania, np. grafit. Pyły takie rozcieńcza się przed użyciem do stężeń około 0,1-10% wagowo.
Koncentratami mogą również być emulsje wodne przygotowane przez zmieszanie roztworu niewodnego nierozpuszczalnego w wodzie składnika aktywnego oraz czynnika emulgującego z wodą do uzyskania układu jednorodnego i następnie jego homogenizowanie do uzyskania trwałej emulsji dokładnie drobno-rozdzielonych cząstek. Mogą nimi również być wodne zawiesiny przygotowywane przez zmielenie mieszaniny nierozpuszczalnego w wodzie składnika aktywnego oraz czynników zwilżających prowadzące do zawiesin o niezwykle małych rozmiarach cząstek tak, że po rozcieńczeniu pokrywanie jest bardzo jednorodne. Odpowiednimi stężeniami dla takich form są stężenia z zakresu około 0,1-60%, korzystnie 5-50% wagowo składnika aktywnego.
Koncentratami mogą być roztwory składnika aktywnego w odpowiednich rozpuszczalnikach wraz z substancją powierzchniowo czynną. Odpowiednimi rozpuszczalnikami składników aktywnych kompozycji według niniejszego wynalazku do zastosowań przy dodawaniu do nasion są glikol propylenowy, alkohol furfurylowy, inne alkohole lub glikole, oraz inne rozpuszczalniki, które zasadniczo nie zakłócają procesu kiełkowania nasion. Gdy składnik aktywny ma być podawany do gleby wówczas rozpuszczalnikami mogą być takie rozpuszczalniki jak Ν,Ν-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, N-metylopirolidon, węglowodory oraz nie mieszające się z wodą etery, estry lub ketony.
179 549
Omawiane tutaj kompozycje w formie koncentratów zawierają zazwyczaj od około 1,0 do 95 części (korzystnie 5-60 części) składnika aktywnego, około 0,25 do 50 części (korzystnie 1-25 części) środka powierzchniowo czynnego i jeśli trzeba od około 4 do 94 części rozpuszczalnika; skład podano w częściach Wagowych w oparciu o całkowity ciężar koncentratu.
Formę granulowaną można stosować podczas podawania środka do gleby podczas sadzenia. Granulki stanowią trwałe fizycznie ziarno watę kompozycje zawierające przynajmniej jeden składnik aktywny przywarty do lub rozprzestrzeniony w podstawowej matrycy obojętnego, drobno roztartego uziamionego wypełniacza. W celu poprawy wydobywania się składnika aktywnego z ziaren do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny, lub na przykład glikol propylenowy. Przykładami nadających się do zastosowania klas uziamionych wypełniaczy mineralnych są naturalne glinki, pirofility, illit i wermikulit. Preferowanymi wypełniaczami są porowate, absorbujące, wcześniej ukształtowane cząstki, takie jak wcześniej uformowane i przesortowane ziarna atapulgitu lub wygrzewane wypełniacze, uziamiony wermikulit i drobno roztarte gliny, jak gliny kaolinowe, uwodniony atapulgit lub gliny bentonitowe. Wypełniacze takie rozpyla się („spray”) lub miesza ze składnikiem aktywnym, aby przygotować granulki grzybobójcze.
Kompozycje w formie granulek według wynalazku zawiera od około 0,1 do 30 części wagowych składnika aktywnego na 100 części wagowych gliny i 0 do około 5 części Wagowych środka powierzchniowo czynnego na 100 części wagowych ziarnistej gliny.
Kompozycję zawierającą środek aktywny miesza się z ziarnem przed sadzeniem w ilościach od 0,01 do 50 g na kg ziarna, korzystnie od 0,1 do 5 g na kg, a najkorzystniej w ilościach od 0,2 do 2 g na kg ziarna. Jeśli jest pożądane dodawanie środka do gleby związki podaje się w ilościach od 10 do 1000 g na hektar, korzystnie od 50 do 500 g na hektar. Większe ilości potrzebne są do podawania w przypadku gleb lekkich lub podczas większych opadów (łub wystąpienia obu tych sytuacji).
Związki przydatne według niniejszego wynalazku otrzymuje się metodami znanymi osobom pracującym w tej dziedzinie. Poniższe przykłady przedstawiają niektóre z tych metod i są jedynie ich ilustracją; stanowią one jedynie ilustrację i nie mogą być w żaden sposób rozumiane jako ich ograniczenia.
Jeśli nie zaznaczono inaczej skład procentowy wyrażono jako ciężar/ciężar. Chromatografię cienkowarstwową przeprowadzano stosując do elucji różne stężenia układu octan etylu/heksany. Takie rozpuszczalniki, jak tetrahydrofuran i eter destylowano bezpośrednio przed użyciem znad sodu w obecności benzofenonu.
N,N,N',N'-(Tetrametylo)etylenodiaminę destylowano przed użyciem znad wodorku wapniowego. Wszystkie inne odczynniki zakupiono w firmach Aldrich i Lancasteer i stosowano bez oczyszczania. W każdym przypadku podano wyznaczone własności fizyczne.
Następujące skróty oznaczają:
n-BuLi s-BuLi t-BuLi DMF DMSO THF TMEDA eq aq nas min. godz. Mel n-butylolit sec-butylolit tert-butylolit dimetyloformamid dimetylosulfotlenek tetrahydrofuran N,N,N,N-(Tetrametylo)etylenodiamina równoważnik(i) wodny nasycony minuty godziny jodek metylu
179 549
TLC HPLC RC GLC t.pok. t.t. chromatografia cienkowarstwowa wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa chromatografia radialna chromatografia gazowo-cieczowa temperatura pokojowa temperatura topnienia
Metody ogólne
Generalnie, sposób według niniejszego wynalazku jest przedstawiony na poniższych Schematach.
Schemat I
Etap I
MA lub jego równoważnik
Etap 2 a) NaOH, H202, H20
EtOH,ogrzew.
Etap 3
R2X
a)zasada, THE
III
IV lub b) KOH/alkohol t-amylowy, ogrzew.
pod chłodnicą zwrotną V lub a) zasada, czynnik przeniesienia fazowego i RI, 2 * * *X
I
I, III, IV i V oznaczają związki o wzorach zdefiniowanych w odpowiednim opisie powyższego procesu z takim ograniczeniem dla Schematu I, że I jest jak zdefiniowano powyżej, lecz w którym A jest definiowane jako OR6 i R6, również MA i R2 są jak zdefiniowano powyżej.
Preferowanym rozwiązaniem pokazanego na Schemacie I procesu według niniejszego wynalazku jest proces prowadzony w jednym naczyniu (ang. one-pot process) obejmujący Etap 1, Etap 2 i Etap 3, którego wydajność wynosi około 61%.
Innym preferowanym rozwiązaniem pokazanego na Schemacie I procesu według niniejszego wynalazku jest proces prowadzony w jednym naczyniu obejmujący Etap 1 i Etap 2.
Jeszcze innym preferowanym rozwiązaniem pokazanego na Schemacie I procesu według niniejszego wynalazku jest proces prowadzony w jednym naczyniu obejmujący Etap 2 i Etap 3.
179 549
Schemat II
III
Etap I
MA lub jego równoważnik
IV
Etap 2' a) HA1 ()2
PhCH3 (0-20°C)
Etap 3'
a) (COC1) 2/pirydyna,
CH3CN
b) KMnO4, t-BuOH,
KH2P04,H20 (pH 7)
b) HNHRI, 2
I, III, IV i VI oznaczają związki o wzorach zdefiniowanych w odpowiednim opisie powyższego procesu z takim ograniczeniem dla Schematu II, że I jest jak zdefiniowano powyżej, lecz w którym A jest zdefiniowane jako OR6 i R6, również MA i H2R2, a w nim R2 są jak zdefiniowano powyżej.
Reakcję w Etapie I z obu Schematów reakcji I i II przeprowadza się w takich rozpuszczalnikach jak THF, DMF, DMSO, AH, 1,2-dimetoksyetan lub w innych rozpuszczalnikach polarnych aprotonowych.
Związki wyjściowe
Aldehyd 2-fluoro-5,6-dichlorobenzoesowy
1,3 M Roztwór s-butylolitu w cykloheksanie (244 mL, 317 mmoli) dodaje się do roztworu TMEDA (34 g, 293 mmole) w THF (250 mL) chłodząc kolbę reakcyjną w łaźni suchy lód/aceton i utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej <-70°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną oziębia się i utrzymując temperaturę poniżej -90°C (stosując do chłodzenia łaźnię eter/ciekły azot) wkrapla się do niej roztwór 1,2-dichloro-4-fluorobenzenu (40 g, 244 mmoli) w THF (100 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się chłodząc w łaźni suchy lód/aceton przez 1 godz., a następnie przenosi przez kaniulę do mieszanego mechanicznie i chłodzonego w łaźni eter/ciekły azot roztworu DMF (89,1 g, 1,22 mola) w THF (125 mL). Powstałą mieszaninę ogrzewa się do -45°C i dzieli pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór HC1 i eter. Roztwór organiczny przemywa się wodnym roztworem NaHCO3, suszy (MgSO4) i zatęża otrzymując 44,38 g aldehydu 2-fluoro-5,6-dichlorobenzoesowego w postaci oleju.
Aldehyd 2-fluoro-5-metylo-6-chlorobenzoesowy
1,3 M Roztwór s-butylolitu w cykloheksanie (75 mL, 98 mmoli) dodaje się do ochłodzonego w łaźni suchy lód/aceton roztworu TMEDA (9,67 g, 83 mmole) w THF (90 mL) utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej <-70°C. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną oziębia się i utrzymując temperaturę poniżej -80°C (stosując do chłodzenia łaźnię eter/ciekły azot) wkrapla się do niej roztwór 2-chloro-4-fluorotoluenu (10 g, 69 mmoli) w THF (10 mL). Mieszaninę reakcyjną miesza się chłodząc w łaźni suchy lód/aceton przez 1 godz., a następnie
179 549 przenosi przez kaniulę do mieszanego mechanicznie i chłodzonego w łaźni eter/ciekły azot roztworu DMF (25,1 g, 345 mmola) w THF (50 mL). Powstałą mieszaninę ogrzewa się do -30°C i dzieli pomiędzy rozcieńczony wodny roztwór HC1 i eter. Roztwór organiczny przemywa się wodnym roztworem NaHCO3, suszy (MgSO4), zatęża i zadaje heksanami otrzymując aldehyd 2-fluoro-5-metylo-6-chlorobenzoesowy jako krystaliczny związek stały.
2-Fluoro-5-metylo-6-chlorobenzonitryl
Do roztworu aldehydu 2-fluoro-5-metylo-6-chlorobenzoesowego w pirydynie dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (1,1 część) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie dodano bezwodnik octowy (1,3 części) i mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez noc, aby przeprowadzić całkowite odwodnienie oksymu do nitrylu. Zatężając mieszaninę pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto większość pirydyny i pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Fazę organiczną przemyto solanką wysuszono (MgSO4), przesączono przez żel krzemionkowy, zatężono; pozostałość zadano heksanem otrzymując 2-fluoro-5-metylo-6-chlorobenzonitryl w postaci jasno żółtych kryształów.
Metoda A
Do 1,5 M roztworu aldehydu 2-chloro-6-fluorobenzoesowego, ewentualnie podstawionego w pozycji 5, (1 część) w DMSO dodano ostrożnie NaN3 (2 części), po czym mieszaninę ogrzano wolno do temperatury 75 °C przez 2 godziny. Następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono do 100°C; powstawanie antranilu śledzono za pomocą analizy lH-NMR obszaru aromatycznego i stwierdzono, że jest ono zakończone w ciągu 3 godzin. Ciemny roztwór podzielono pomiędzy wodę i eter i przesączono przez celit, aby zlikwidować emulsję. Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowo eterem, po czym połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą wysuszono (MgSO4), zatężono i surowy produkt destylowano otrzymując antranile w postaci jasno żółtych związków stałych z wydajnościami wahającymi się w przedziale 40-85%.
Mieszaninę jednego z tak otrzymanych antranili (1 część) i tert-alkanolu (1,1 do 1,2 części) ogrzewano do rozpuszczenia, po czym roztwór oziębiano w łaźni z wodą i lodem i dodawano 70% kwas nadchlorowy lub 60% kwas heksafluorofo sforo wy z taką szybkością aby temperatura w mieszaninie reakcyjnej nie przekroczyła 35°C. Po dodaniu kwasu mieszaninę reakcyjną mieszano chłodząc kolbę w łaźni z wodą i lodem; w ciągu 30 minut powstaje osad. Z całości zrobiono papkę w eterze i sole odsączono, przemyto suchym eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując z wysoką wydajnością nadchloran lub heksafluorofosforanN-tert-alkilo antraniliowy w postaci jasno żółtych związków stałych.
Sól N-tert-alkilo antraniliową (1 część) dodaje się porcjami do chłodzonego w łaźni z wodą i lodem 1,5 M roztworu Et3N (3 części) w CH2C12. Otrzymany bursztynowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, po czym zatężono do małej objętości, rozcieńczono suchym eterem i odsączono celem usunięcia soli. Przesącz zatężono do oleju, który z kolei rozpuszczono w heksanach i dekantowano go, aby usunąć substancje nierozpuszczalne.
Po zatężeniu roztworu heksanowego otrzymano z wysoką wydajnością żądany β-laktam w postaci złotego oleju.
Metoda B β-Laktam z metody A (1 część), ewentualnie rozpuszczony w małej objętości rozpuszczalnika organicznego, wkraplano do oziębionego w łaźni z wodą i lodem roztworu pierwszorzędowej aminy (5 do 10 części) w CH2C12. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano 0,5-1 godziny, a następnie albo zatężano i krystalizowano z heksanów, albo podzielono pomiędzy fazę wodną i rozpuszczalnik organiczny. Przy obróbce ekstrakcyjnej, roztwór organiczny suszono (MgSO4), zatężono, zawieszono w heksanach, po czym odsączono stały produkt N-alkilo-2-tert-alkiloaminobenzamid.
179 549
Metoda C β-Laktam z metody A (1 część) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w metanolu (35 części) przez 1 godzinę, a następnie zatężono uzyskując ester metylowy w postaci oleju. 0,2 M roztwór powyższego estru w DMF miesza się z węglanem potasowym (2 części) i jodkiem metylu (5 części), a następnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc w zatopionej ampułce. Mieszaninę rozcieńczono eterem, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując N-metylowany ester w postaci ciemnego oleju.
Przygotowano roztwór N-litoalkiloaminy dodając alkiloaminę (1,5 części) do butylolitu w heksanach (1 część) w temperaturze -78°C. Tak otrzymany roztwór N-litoalkiloaminy (6 części) dodano do schłodzonego do temperatury -78°C IM roztworu N-metylowanego estru (1 część, z powyższej procedury) w THF. Uzyskaną mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 0°C przez noc, następnie rozcieńczono eterem, przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), zatężono i oczyszczano chromatograficznie otrzymując żądany N-alkilobenzamid jako związek stały.
Metoda D
Do roztworu 2-chloro-6-fluorobenzonitrylu (1 część) i tert-alkanolu (1,2 części) rozpuszczonych w suchym 1,4-dioksanie dodano 80% zawiesinę (dyspersję) wodorku sodowego w oleju (1,2 części). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16-20 godzin, po czym podzielono ją pomiędzy fazę wodną i eter. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), następnie przesączono przez żel krzemionkowy i zatężono. Tak otrzymany surowy 2-tert-alkoksy-6-chlorobenzonitryl rozpuszczono w alkoholu tert-amylowym i dodano taką ilość stałego wodorotlenku potasu (pastylki), aby roztwór był nasycony podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy fazę wodną i eter. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), a następnie przesączono przez żel krzemionkowy. Z kolei przesącz zatężono i otrzymaną pozostałość zadano heksanem uzyskując żądany 2-alkoksy-6-chlorobenzamid, który przekrystalizowano z heksanów.
Metoda E
Do roztworu tert-alkanolu w suchym 1,2-dimetoksyetanie dodano 35% zawiesinę (dyspersję) wodorku potasowego w oleju (1 część). Mieszaninę szybko ogrzano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną do całkowitego utworzenia alkoksydu potasowego, a następnie oziębiono do temperatury pokojowej; następnie dodano 0,9 części 2-chloro-6-fluorobenzonitrylu lub 2-chloro-3-metylo-6-fluorobenzonitrylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, a następnie podzielono pomiędzy fazę wodną i eter. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), a następnie przesączono przez żel krzemionkowy i zatężono. Pozostałość przepuszczono przez 4 calową warstwę żelu krzemionkowego eluując go najpierw heksanami, aby usunąć olej mineralny, a następnie układem octan etylu/heksany 1:3; otrzymano żądany benzonitryl. Tak oczyszczony 2-tert-alkoksybenzonitryl rozpuszczono w alkoholu tert-amylowym i dodano taką ilość stałego wodorotlenku potasu (pastylki), aby roztwór był nasycony podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy fazę wodną i eter. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4), a następnie przesączono przez żel krzemionkowy. Z kolei przesącz zatężono i otrzymaną pozostałość zadano heksanem otrzymując 2-tert-alkoksy-6-chlorobenzamid lub 2-tert-alkoksy-5-metylo-6-chlorobenzamid, który przekrystalizowano z heksanów.
Metoda F
Do roztworu pierwszorzędowego benzamidu (z metody D lub E) w suchym acetonitrylu dodano N-chlorosukcynimid (2,4 części) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie podzielono ją pomiędzy eter i wodny roztwór Na2S2O3;
179 549 warstwę organiczną przemyto następnie 10% roztworem NaOH, później solanką wysuszono (MgSO4), przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono otrzymując surowy 5 -chlorobenzamid.
Metoda G
Do roztworu pierwszorzędowego benzamidu z metody D, E lub F (1 część) w suchym THF dodano stały bis(trimetylosililo)amid litowy (1,1 część) lub 1,0 M roztwór bis(trimetylosililo)amidu sodowego w THF (1,2 części). Po 5-minutowym mieszaniu tej mieszaniny dodano do niej odpowiedni halogenek alkilowy (2 części) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie podzielono ją pomiędzy eter i wodę, warstwę organiczną przemyto solanką wysuszono (MgSO4), przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono otrzymując surowy N-alkilobenzamid, który oczyszczano przez krystalizację lub metodą chromatograficzną.
Metoda H
Do roztworu pierwszorzędowego benzamidu z metody D, E lub F (1 część) i katalizatora przeniesienia fazowego: wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,02 części) w toluenie dodano taką samą objętość 50% roztworu NaOH i odpowiedni halogenek alkilowy (2,2 części), po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy eter i wodę, warstwę organiczną przemyto solanką wysuszono (MgSO4), przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i zatężono otrzymując surowy N-alkilobenzamid, który oczyszczano przez krystalizację lub metodą chromatograficzną.
Stosując metody A i B otrzymano następujące związki:
Tabela 1
Przykład Nr. Związek Temp. top.
1 2 3
1 N-allilo-2-[(l,l-dimetyloetylo)amino ]-6-chlorobenzamid 107-108°C
2 N-propy lo-2- [(1,1 -dimety loetylo)amino]-6-chlorobenzamid 112-113°C
3 N-ety lo-2-[( 1,1 -dimety lopropylo)amino]-6-chlorobenzamid 93-95°C
4 N-propy Io-2-[( 1,1 -dimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid 99-101°C
5 N-ety lo-2-[( 1,1 -diety loety lo)amino]-6-chlorobenzamid 105-106°C
6 N-allilo-2-[(l,l-dietyloetylo)amino]-6-chlorobenzamid 77-79°C
7 N-propylo-2-[( 1,1 -dietyloetylo)amino]-6-chlorobenzamid 74-75°C
9 N-allilo-2-[( 1,1 -dietylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid 105-107°C
10 N-propy lo-2-[(l, 1 -dietylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid 99-100°C
11 N-etylo-2-[( 1 -metylo-1 -cyklopentylo)amino]-6-chlorobenzamid 116-117°C
12 N-allilo-2-[( 1 -metylo-1 -cyklopentylo)ammo]-6-chlorobenzamid 100-102°C
13 N-propylo-2-[(l-metylo-l-cyklopentylo)amino]-6-chlorobenzamid 126-128°C
15 N-allilo-2-[( 1 -metylo-1 -cykloheksylo)amino]-6-chlorobenzamid 110-111°C
16 N-ety lo-2-[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 131-133°C
17 N-allilo-2-[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 128-130°C
18 N-propy lo-2-[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-5-mety lo-6-chlorobenzamid 131-132°C
19 N-etylo-2-[( 1,1 -dimetylopropylo)amino]-5-metylo-6-chIorobenzamid 106-J08°C
20 N-allilo-2-[(l,l-dimetylopropylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 89-92°C
21 N-propy lo-2-[( 1,1-dimety lopropylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 98-100°C
179 549 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3
22 N-ety lo-2-[( 1,1 -diety loetylo)amino]-5-mety lo-6-chlorobenzamid 109-110°C
23 N-all ilo-2-[(1, l-dietyloetylo)amino]-5-mety lo-6-chlorobenzamid 101-102°C
24 N-ety lo-2-[( 1,1 -diety lopropylo)ammo]-5-metylo-6-chlorobenzamid 104-107°C
25 N-allilo-2-[( 1,1 -dietylopropylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 84-88°C
26 N-propylo-2-[( 1,1 -diety lopropylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 89-92°C
27 N-allilo-2-[(l, l-dimetyloetylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 125-126°C
28 N-propylo-2-[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 146-148°C
29 N-ety lo-2-[( 1,1 -dimetylopropylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 128-130°C
30 N-all ilo-2-[(1,1 -dimety lopropylo)ammo]-5,6-dichlorobenzamid 97-98°C
31 N-propylo-2-[(l,l-dimetylopropylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 102-104°C
32 N-etyIo-2-[(l,l-dietyloetylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 106-108°C
33 N-allilo-2-[(l,l-dietyloetylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 100-102°C
34 N-propy lo-2-[( 1,1 -diety loetylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 81-83°C
35 N-etylo-2-[(l,l-dietylopropylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 123-125°C
36 N-allilo-2-[(l,l-dietylopropylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 83-86°C
37 N-propylo-2-[(l,l-dietylopropylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 88-90°C
38 N-etylo-2-[(l-metylo-l-cyklopentylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 135-136°C
39 N-allilo-2-[(l-metylo-l-cyklopentylo)ammo]-5,6-dichlorobenzamid 106-109°C
40 N-propylo-2-[(l-metylo-1 -cyklopentylo)amino]-5,6-dichlorobenzamid 122-125°C
Stosując metody A i C otrzymano następujące związki:
Tabela 2
Przykład Nr. Związek Temp. top.
41 N-etylo-2-[N-metylo-N-(l,l-dimetyloetylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 111-114°C
42 N-propylo-2-[N-metylo-N-( 1,1 -dimetyloetylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 129-131°C
43 N-etylo-2-[N-metylo-N-( 1,1 -dimety lopropylo)amino]-5-metylo-6-chlorobenzamid 122-125°C
Stosując metody G lub H otrzymano następujące związki:
Tabela 3
Przykład Nr. Związek Metoda Temp. top.
1 2 3 4
45 N-allilo-2-[(1,1 -dimetylopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 93-94°C
46 N-propylo-2-[( 1,1 -dimetylopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 99-100°C
47 N-etylo-2-[(l, l-dietyloetylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 96-98°C
48 N-all i 10-2-[(1,1 -diety loety lo)oksy]-6-chlorobenzamid G 87-88°C
49 N-propylo-2-[( 1,1 -dietyloety lo)oksy]-6-chlorobenzamid H 100-102°C
179 549 ciąg dalszy tabeli 3
l 2 3 4
52 N-al lilo-2-[(1,1,2-trimety lopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 102-103°C
55 N-al li 10-2-[(1,1,2,2-tetrametyIopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 115-116°C
56 N-izopropylo-2-[( 1,1 -dietyloetylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 107-108°C
59 N-allilo-2-[(l, 1 -dietylopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 87-88°C
60 N-propylo-2-[(l,l-dietylopropylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 94-96°C
63 N-allilo-2-[(1 -metylo-1 -cyklopentylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 86-87°C
66 N-allilo-2-[(1 -metylo-1 -cykloheksylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 94-96°C
67 N-propylo-2-[( 1 -metylo-1 -cykloheksylo)oksy]-6-chlorobenzamid G 95-96°C
68 N-allilo-2-[(1,1 -diety loetylo)oksy]-5,6-dichlorobenzamid H 117-118°C
69 N-propylo-2-[( 1,1 -dietyloetylo)oksy]-5,6-dichlorobenzamid H 103-104°C
70 N-propylo-2-[( 1 -metylo-1 -cykloheksylo)oksy]-5,6-dichlorobenzamid H 129-130°C
71 N-allilo-2 - [(1,1 -diety loetylo)oksy]-5-mety lo-6-chlorobenzamid H 80-81°C
72 N-propylo-2-[( 1,1 -dietyloety lo)oksy]-5-mety lo-6-chlorobenzamid H 85-86°C
73 N-etylo-2-[(l, 1,2-trimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid A B 90-93°C
Metody przydatne i stosowane w niniejszym wynalazku mogą obejmować, typowe dla danej dziedziny, rozmaite zmiany i modyfikacje. Poniższe przykłady przedstawiają pewne specyficzne metody stosowanych procesów; stanowią one jedynie ilustrację i nie mogą być w żaden sposób rozumiane jako ich ograniczenia.
Przykład do SchematuII
Do roztworu 2-fluoro-6-chlorobenzonitrylu (10,35 g, 66,5 mmola) w 1,2-dimetoksyetanie (50 mL) w temperaturze 0°C dodano t-butanolan potasowy (9,06 g, 80,7 mmola). Mieszaninę powoli w ciągu 3 godzin ogrzano do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano trzy razy eterem. Warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 13,52 g (97%) 2-[(l,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzonitrylu w postaci jasno żółtego oleju.
Do roztworu 2-[(l,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzonitrylu (9,22 g, 44,0 mmola) w toluenie (100 mL) oziębionego w łaźni z lodem dodano wodorek diizobutyloglinowy (IM roztwór w heksanie, 48,4 mL, 48,4 mmola) utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, a następnie wylano na mieszaninę 10% wodnego roztworu kwasu octowego (100 mL) i lodu. Mieszaninę przesączono przez Celit, warstwy rozdzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem (2 razy). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 9,07 g, (97%) aldehydu 2-[(l,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoesowego.
Do roztworu aldehydu 2-[(l,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoesowego (8,40 g, 40,0 mmola) w t-butanolu (200 mL) dodano 1,25 M roztwór KH2PO4 (pH 7, 200 mL) i 0,4M wodny roztwór nadmanganianu potasu (200 mL, 80 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór siarczynu sodowego (200 mL). Brązową zawiesinę zakwaszono dodając i chłodząc w lodzie 2N roztwór HC1 aż do rozpuszczenia MnO2 (pH 4). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu (3 razy) i warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując biały osad. Surowy produkt przekry
179 549 stalizowano z heksanu w temperaturze 0°C otrzymując 7,14 g (78%) kwasu 2-[(l,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoesowego w postaci białych kryształów o t.t. 117-119°C.
Kwas 2-((1,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoesowy (68,8 mg, 0,3 mmola) odważono pod azotem do kieliszkowatej zamykanej przeponą probówki (ang. 1 dram septum-capped vial), zawierającej mikromieszadełko magnetyczne. Następnie przy użyciu mikrolitrowych strzykawek wprowadzono do probówki kolejno suchy acetonitryl (300 mikrolitrów), suchą pirydynę (24 mikrolitry, 0,3 mmola) i chlorek oksalilu (26 mikrolitrów, 0,3 mola). Żółty homogenny roztwór mieszano przez 30 minut otrzymując roztwór chlorku 2-((1,1-dimetyloetylo)oksy ] -6-chlorobenzoilu.
W kieliszkowatej probówce (ang. 1 dram vial), zawierającej mikromieszadełko magnetyczne odważono chlorowodorek etyloaminy (16,3 mg, 0,20 mmola). Następnie przy użyciu mikrolitrowych strzykawek wprowadzono do probówki w podanej kolejności: wodę (100 mikrolitrów), acetonitryl (100 mikrolitrów) i trietyloaminę (200 mikrolitrów). Uzyskano w ten sposób klarowny i bezbarwny roztwór, do którego dodano roztwór chlorku 2-((1,1-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoilu. Żółtawą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut.
Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano glutation (50 mg, 0,16 mmola) i całość mieszano przez dodatkowe 30 minut. Z kolei dodano eter diety Iowy (1,5 ml) i mieszaninę ekstrahowano wodą(l mL), 2,5 N roztworem NaOH (1 mL) i solanką aby usunąć wszystkie produkty uboczne. Dokonano tego mieszając energicznie mieszaninę reakcyjną z każdym z roztworów przemywających przez kilka minut, a następnie usunięcie części przemywającej 500-mikrolitrową strzykawką. Część eterową wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono przez jednorazową pipetę zawierającej kawałek bibuły (AccuWipe) i zatężono otrzymując 44 mg czystego 2-((1,l-dimetyloetylo)oksy]-6-chlorobenzoilu w postaci białego krystalicznego związku stałego z wydajnością 68%.
Przykład ilustrujący Etap 3 ze Schematu I. Monoalkilowanie z użyciem katalizatora przeniesienia fazowego - otrzymanie związku z Przykładu Nr. 49 (powyżej).
Mieszaninę 2-((1,l-dietyloetylo)oksy]-6-chlorobenzamidu (1,00 g, 3,9 mmola) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,13 g, 0,4 mmola) w 50% roztworze wodorotlenku sodu (25 mL) i toluenu (15 mL) ogrzano do temperatury 100°C i w ciągu 30 minut dodano bromek n-propylu (0,43 mL, 4,7 mmola) w toluenie (10 mL). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 1 godzinę, następnie oziębiono i wylano do wody. Mieszaninę ekstrahowano eterem i warstwy organiczne przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując biały osad. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii radialnej; otrzymano 0,78 g (67%) N-propylo-2-[(1,1-dietyloetylo)oksy]-6-chlorobenzamidu w postaci białego związku stałego ott. 110-102°C.
Przykład na przeprowadzenie analogicznej syntezy w jednym naczyniu reakcyjnym według Schematu I
Do zawiesiny t-butanolanu potasowego (56,0 g, 0,5 mola) w t-butanolu (200 mL) dodano w temperaturze pokojowej 2-fluorobenzonitryl (12,1 g, 0,1 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, po czym dodano wodę (3,6 mL, 0,2 mola). Mieszaninę ponownie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i podczas utrzymywania mieszaniny we wrzeniu dodano porcjami w ciągu 40 minut jodek etylu (40 mL, 0,5 mola). Po oziębieniu i mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej analiza wykonana metodami GC i GCMS wskazała na 61% wydajność powstania N-etylo 2-((l,l-dietyloetylo)oksy]benzamidu. Tak więc, związki tego wynalazku, przy zastosowaniu analogicznych warunków, można otrzymać w procesie przebiegającym w jednym naczyniu reakcyjnym. Przeprowadzenie Etapu 1 i Etapu 2(b) według Schematu I w jednym naczyniu reakcyjnym.
2-Chloro-6-( 1 -etylo-1 -metylopropoksy)-benzamid
Do 100 g (980 mmoli) 3-metylo-3-pentanolu ogrzanego do temperatury 120°C dodano małymi porcjami 15,0 g (385 mmoli) potasu. Po rozpuszczeniu całego potasu mieszaninę ochłodzono do temperatury 65°C i dodano do niej roztwór 2-chloro-6-fluorobenzonitrylu
179 549 (50,0 g, 322 mmole) w 100 mL toluenu. Podczas 10-minutowego dodawania mieszaninę chłodzono w łaźni z lodem. Mieszanie w temperaturze otoczenia kontynuowano przez dalsze 15 minut, po czym mieszaninę ogrzano do 90°C. Stwierdzono, że w tym momencie w mieszaninie nie było już wyjściowych związków. Do mieszaniny dodano 50 g wodorotlenku potasu i 200 mL alkoholu t-amylowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut i pozostawiono na noc do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość podzielono pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i przesączono przez żel krzemionkowy. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z heksanu otrzymując 70,0 g (85%) produktu w postaci białych kryształów.
Badania biologiczne
Związki otrzymane w powyższych przykładach wykazują, w jednym lub w obu, poniżej podanych testach biologicznych zdolność zwalczania grzybów Ggt. Wyniki zebrano w poniższych tabelach.
Badania invitro
Testowane związki (0,25 mL roztworu podstawowego w acetonie) włączono w skład minimalnej pożywki agarowej [przygotowanej przez autoklawowanie roztworu, zawierającego 17,5 g podłoża Czapka (Czapek Dox broth (Difco)), 7,5 g oczyszczonego agaru lub Bacto-agaru (Difco), i 500 mL destylowanej i odjonizowanej wody, a następnie dodanie 50 pL roztworu 1 mg/mL chlorowodorku tiaminy i 50 pL roztworu 1 mg/mL biotyny w 5% etanolu] i z niej przygotowano płytki.
Każdą z płytek inokulowano przez umieszczenie jej w trzech trójkątnego kształtu o rozmiarze 4 mm łysinkach grzyba Gaeumannomyces graminis var. tritici (Ggt) i poddano wzrostowi na wymienionej wyżej minimalnej pożywce agarowej. Płytki inkubowano w ciemności w temperaturze 19-20°C przez 4 do 5 dni. Wzrost określano mierząc średnicę obszaru zakażonego grzybem. Wyniki wyrażono w Procentach Zahamowania Zakażenia obliczanego jako [1-[(wzrost grzyba w mm na płytce z testowanym związkiem)-4 / (wzrost grzyba w mm na płytce kontrolnej -4)]] x 100
Badania in vivo metodą zraszania ziamo/gleba
Związki badano pod kątem zdolności do zwalczania Ggt w odmianach „Bergen” lub „Anza” pszenicy. Wzrost pszenicy prowadzono w naczyniach kwadratowych, zawierających glebę zakażoną Ggt. Do zakażenia doprowadzono mieszając glebę z inokulum przygotowanym w hodowli Ggt na agarze dekstrozy ziemniaczanej o mocy 1/4 (4,875 g agaru dekstrozy ziemniaczanej, 5,0 g Bacto agaru, 500 mL destylowanej i dejonizowanej wody) na płytkach biorąc łysinki z płytek, infekując wyjałowiony owies (400 cm3 owsa, 350 mL dejonizowanej wody, wyjaławiane w autoklawie). Po miesiącu inkubowania w temperaturze pokojowej owies suszono i mieszano z glebą w ilości 4% obj./obj. Cztery ziarna pszenicy umieszczono na powierzchni gleby w każdym naczyniu (doniczce). Z testowanych związków przygotowano roztwór w mieszaninie 1:9 aceton/woda (obj./obj.), zawierający 0,18% Tween® 20. Podawano 3 mL testowanego roztworu na naczynie tak, że ilość aktywnego składnika wynosiła 0,5 i/lub 0,1 mg na naczynie. Badania dla każdej zastosowanej ilości i dla kontroli wykonano w pięciu naczyniach. W badaniach kontrolnych nie podawano związku, stosowano inokulowane i nieinokułowane naczynia. Po jednogodzinnym wyschnięciu, ziarna pokrywano większą ilością odpowiedniej gleby i warstwą wermikulitu. Naczynia umieszczono w komorze wzrostowej i poddawano nawadnianiu każdego dnia. Po czterech tygodniach każde naczynie badano na rozwój choroby obserwując pod mikroskopem rozdzielczym korzenie zarodków w każdej roślinie.
179 549
Do opisu zastosowano skalę pięciostopniową od 0 do 5 oznaczającą:
= brak rozwijającej się grzybni lub brak uszkodzeń = grzybnia rozwija się, obecność kilku małych uszkodzeń na powierzchni < 10% układu korzeni = grzybnia rozwija się, obecność małych uszkodzeń na powierzchni
10-25% układu korzeni = grzybnia rozwija się, obecność małych uszkodzeń na powierzchni
25-50% układu korzeni = grzybnia rozwija się, obecność wielu dużych łączących się uszkodzeń na > 50% powierzchni układu korzeni = układ korzeni i łodyga całkowicie uszkodzony, rozwój grzybni
Z każdego zestawu wyników z pięciu powtórzeń wyniki najwyższy i najniższy były odrzucane, aby najbardziej reprezentatywne pozostałe wyniki brać do wyliczenia wartości średniej. Tę średnią wartość porównywano z obliczeniem kontrolnym (bez podawania związku aktywnego) i wyznaczano procent hamowania choroby. Gdy w wyniku obliczeń uzyskano wartość „0” lub niższą, w porównaniu do kontroli zaznaczono to symbolem „N” oznaczającym brak hamowania.
Nr. eksp. In vitro (ppm) In vivo (mg/naczynie)
10 1,0 0,1 0,5 0,1 0,02
1 2 3 4 5 6 7
5 95 95 93 92 93 65
3 97 97 97 100 97 60
73 94 94 94 96 62 16
16 100 98 98 100 99 73
17 98 98 98 97 99 97
19 100 98 98 100 97 97
20 100 98 98 100 100 97
22 97 97 97 99 95 88
23 97 97 97 89 79 53
41 98 98 90 99 64 44
42 98 98 93 100 96 72
21 100 97 97 100 99 97
10 56 46 56 brak danych
17 97 95 95 99 91 59
4 100 97 97 100 100 84
43 98 98 98 100 100 64
18 98 98 98 100 100 70
11 81 85 81 100 97 31
46 96 96 96 99 97 77
49 96 91 96 100 89 96
47 100 97 97 100 100 93
56 100 97 97 100 100 90
179 549 ciąg dalszy tabeli
1 2 3 4 5 6 7
63 100 97 97 100 77 40
55 100 100 97 99 89 68
1 100 97 100 96 100 90
6 100 100 100 100 100 77
15 100 100 97 100 100 93
9 100 100 97 97 99 94
2 100 100 100 100 99 92
66 98 95 95 100 100 90
48 100 100 98 100 100 85
59 95 95 88 99 92 80
52 98 98 95 100 99 55
45 98 98 95 100 99 81
67 97 97 95 100 87 64
60 95 88 81 100 76 49
71 98 98 98 96 89 70
72 98 98 98 100 96 85
70 98 95 72 81 47 19
24 97 97 97 45 41 19
26 97 97 97 60 47 27
25 100 97 97 85 63 35
13 97 97 97 85 87 55
12 100 97 97 99 77 72
29 100 98 98 80 67 36
31 98 98 98 84 73 40
30 100 98 98 93 67 55
32 98 98 95 53 44 41
34 98 95 93 57 41 37
33 98 98 98 52 43 40
27 98 98 95 80 75 45
28 98 98 90 92 80 41
38 100 98 93 52 41 21
35 93 88 83 31 45 15
36 98 98 98 55 43 25
39 98 98 98 51 53 36
40 98 98 98 37 47 32
37 88 85 83 41 33 27
68 100 95 98 94 86 61
69 98 98 84 93 89 50
Związek ten nie wykazuje dostatecznej aktywności in vitroupoważniającej do przeprowadzenia dodatkowego testu
179 549
Aby wyznaczyć wartości IC50 badania in vitro przeprowadzono dla każdego związku w stężeniach 1, 0,1, 0,01, 0,001 i 0,0001. Procent hamowania obliczano dla każdego stężenia stosując równanie podane w części Badania Biologiczne przy omawianiu badań in vitro. Biorąc pod uwagę uporządkowane pary danych (stężenie, % zahamowania) występująca w nawiasie wartość 50% hamowania wzrostu grzyba, tj. stężenie, przy którym występuje 50% hamowanie wzrostu obliczono według następującego równania.
IC50 = [(50-I2)C! + (Ii-50)C2]/(Ii-I2), gdzie (^=10C2.
Wyniki badań in vitro
Tabela 4
Wartości IC50
Nr. Eksp. ic50
1 2
Std.1 0,029636
Std.2 0,056154
23 0,000100
21 0,000100
25 0,000100
26 0,000200
20 0,000421
6 0,000629
2 0,000629
9 0,000654
24 0,000700
19 0,000728
22 0,000762
17 0,000779
4 0,000850
15 0,001000
18 0,001383
7 0,003700
3 0,005598
5 0,005932
1 0,006000
16 0,006143
73 0,006548
11 0,006625
42 0,006769
41 0,008500
43 0,008500
179 549 ciąg dalszy tabeli 4
1 2
Std.1 0,045410
Std.2 0,031522
36 0,000616
31 0,000640
33 0,000661
12 0,000706
13 0,000728
39 0,000759
30 0,000765
34 0,000765
40 0,002620
32 0,006164
28 0,006239
37 0,006571
38 0,006750
29 0,006754
27 0,007362
35 0,007571
Std.1 0,044500
Std.2 0,094130
48 0,000936
59 0,004900
63 0,005500
52 0,005781
66 0,005944
49 0,006197
47 0,007179
46 0,007242
56 0,008393
Std.1 0,052500
Std.2 0,075323
71 0,000745
72 0,002412
45 0,005792
67 0,006230
55 0,007923
60 0,034894
179 549
Traktowanie nasion testowanym związkiem
Badanie in vivo
Związki badano pod kątem zdolności do zwalczania Ggt w odmianach „Bergen” lub „Anza” pszenicy wzrastającej w okrągłych 6-calowych naczyniach, zawierających glebę (równe ilości trzech rodzajów gleby Metro-mix, piasku i gleby gliniasto-mułowej; wszystkie wyjałowione parą). Nasiona traktowano roztworem związku według niniejszego wynalazku przygotowanym z acetonowego roztworu podstawowego o stężeniu 10,000 ppm. 20 mg związku w 2 ml podawano na 10 g nasion w 4 różnych ilościach. Wychodząc z roztworu podstawowego o stężeniu 10,000 ppm dla każdego związku przygotowano następującą serię rozcieńczeń:
gal/100 kg Skład
1 100 1 ml roztw. podst.
2 50 1 ml roztw. podst. + 1 ml acetonu
3 25 1 ml #2 + 1 ml acetonu
4 12,5 1 ml #3 + 1 ml acetonu (odrzuć 1 ml lub postępuj dalej)
5 6,25 1 ml #4 + 1 ml acetonu (odrzuć 1 ml)
(rozcieńczenie 5 nie było stosowane we wszystkich testach) * każda probówka do stosowania na 10 g nasion powinna zawierać 1 ml roztworu. Używano 10 g opakowania nasion z pszenicą (gatunek „Bergen”); jedno na każdy eksperyment
Pojemnik, w którym nasiona kontaktowano ze związkiem płukano dwa razy 3 ml porcjami acetonu. Następnie do pojemnika dodawano 1 ml roztworu i wirowano, aby pokryć nim całe dno. Z kolei dodawano 10 g nasion, zamykano pojemnik pokrywką, wirowano i wytrząsano aż do szybkiego ruchu nasion i ich pokrycia. Po około 30 sekundach zdjęto pokrywkę i wytrząsanie kontynuowano. Po 1 minucie pojemnik pozostawiono do wyschnięcia. Suche nasiona wysypano z powrotem do koperty i stosowano do sadzenia w naczyniach lub przechowywano do chwili sadzenia.
Badania nad zgorzelą siewek (zgorzelą podstawy źdźbła) w dużych naczyniach w szklarni
Sześciocalowe naczynia napełniono do krawędzi omówioną wyżej mieszaniną gleb.
Metoda:
a) Na powierzchni gleby (upakowanej do krawędzi naczynia) umieszczono w odstępie 2-3 cali obok siebie nasiona potraktowane badanym związkiem (8 nasion na naczynie). Do każdego badania (traktowania) zastosowano 5 naczyń (powtórzeń).
b) Odmierzono i równomiernie spryskano powierzchnię gleby w każdym naczyniu 15 ml (około 4 g) inokulum z owsa.
c) Warstwę gleby i nasion z inokulum pokryto 180 ml mieszaniny gleb (tej samej jak podano powyżej). Zlewka o pojemności 150 ml napełniona do górnej krawędzi może pomieścić około 180 ml.
d) Początkowo każde z przygotowanych naczyń zwilża się kilka razy lekko wodą, aby gleba była wilgotna i tak aby nie wymyć nasion.
e) Podczas miesięcy zimowych przygotowane naczynia trzymano w szklarni w temperaturze 16-18°C jedynie z minimalną ilością dodatkowego oświetlenia. Podczas cieplejszych miesięcy naczynia umieszczono w komorze wzrostu z ustawioną temperaturą 17°C na 3-4 tygodnie, aby choroba rozwinęła się, a następnie umieszczono w szklarni dla dalszego wzrostu. Po 7-10 tygodniach pszenicę zebrano, przemyto i badano korzenie.
179 549
f) Chore powierzchnie korzenia wyrażono w procentach przyporządkowując wartości 1,5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 lub 100%. Dla każdego naczynia z uprawą dokonano jednego obliczenia.
Rezultaty 8-tygodniowego traktowania nasion badanymi związkami. Badania in vivo w glebie.
Tabela 5 % hamowania niszczenia korzeni % zachorowań
Nr. eksp. 1 g/kg 0,5 0,25 0,125 Bez związku Test #
Std.1 14 0 0 0 51 2
Std.1 46 16 16 52 3
Std.' 94 76 32 24 50 5
Std.' 96 93 70 86 50 7
Std.1 22 0 36 8
Std.1 84 31 41 24 58 9
Std.1 88 71 29 50 56 10
Std.1 84 70 36 18 44 11
Std.1 95 69 64 38 42 12
Std.1 80 55 53 25 64 13
Std.1 55 27 30 15 66 16
Std.1 74 34 21 24 58 18
Std.1 68 12 12 4 50 20
Std.1 64 59 24 0 34 22
Std.1 94 83 76 58 26 24
Std.1 96 85 67 53 30 26
Std.1 85 57 38 10 42 28
Std.1 96 60 43 5 42 30
Std.1 77 54 25 17 48 32
Std.1 73 54 38 32 48 33
Std.1 93 66 46 32 56 34
Std.1 75 47 42 76 35
Std.1 81 68 42 38 36
Std.1 93 83 69 64 37
Std.1 80 43 17 46 38
Std.1 97 92 83 42 39
Std.1 73 62 71 52 40
Std.1 94 77 36 44 41
Std.1 75 56 65 46 42
Std.1 96 91 87 34 43
Std.1 96 91 77 28 44
średnio 81 62 46 34 47
179 549 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
Std.2 86 64 32 28 50 5
Std.2 93 82 54 60 50 7
Std.2 50 0 36 8
Std.2 45 38 24 10 58 9
Std.2 58 26 13 76 35
średnio 71 53 35 25 54 13
5 44 32 20 50 3
5 84 72 60 8 50 5
5 91 54 64 62 50 7
3 53 6 0 0 51 2
3 72 64 58 50 3
3 80 72 80 74 50 5
3 92 66 60 74 50 7
16 96 95 89 50 30 26
17 100 99 83 86 30 26
19 92 64 67 48 42 28
20 99 90 76 62 42 28
22 83 67 62 14 42 30
23 100 100 100 48 42 30
41 87 83 46 50 48 32
42 98 99 80 73 56 34
21 100 100 95 42 39
7 50 39 45 38 36
4 91 86 81 38 36
43 98 90 82 61 56 34
18 95 95 89 77 56 34
11 38 34 41 14 58 18
1 92 71 71 50 42 12
1 72 74 70 76 35
6 78 69 69 38 42 12
6 88 71 61 76 35
15 52 43 33 38 42 12
9 43 52 48 14 42 12
2 82 70 55 30 66 16
2 78 63 47 76 35
24 47 9 0 34 43
26 18 17 0 34 43
179 549 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4 5 6 7
25 44 29 64 34 43
13 52 60 62 42 39
12 88 79 67 42 39
29 27 73 12 52 40
31 50 54 52 52 40
30 71 23 50 52 40
32 18 36 18 44 41
34 27 0 18 44 41
33 23 18 23 44 41
27 61 55 23 44 41
28 35 65 67 46 42
38 13 22 9 46 42
35 13 37 28 46 42
36 0 0 9 46 42
39 13 0 0 46 42
40 9 4 17 46 42
37 13 13 4 46 42
Std.3 0 0 36 8
Std.3 55 41 34 28 58 9
średnio 55 41 17 14 47
47 77 41 53 38 64 13
56 83 47 56 31 64 13
63 84 75 47 19 64 13
55 73 67 45 36 66 16
66 84 60 44 32 50 20
48 96 88 60 60 50 20
59 85 85 68 6 34 22
52 93 91 87 65 26 24
45 96 83 83 54 48 33
67 68 53 29 38 36
Std.1 oznacza 2-chloro-N-etylo-6-(trimetylosililo)benzamid
Std. oznacza 2-chloro-6-[(l, 1 -dimetyloetylo)amino]-N-etylobenzamid
Std. oznacza 2-chloro-6-( 1,1 -dimetyloetoksy)-N-etylobenzamid
179 549
Testy na polach
Związki z przykładów 1-73 łączono z różnymi substancjami pomocniczymi, nośnikami i innymi dodatkami i mieszano z nasionami pszenicy i jęczmienia w ilościach od 0,01 do 50 g składnika aktywnego na kg nasion, które zmniejszają zakres występowania Gg w uprzednio zakażonych polach w porównaniu do pól zasadzonych ziarnami nie traktowanymi związkami.
Przykłady kompozycji
Koncentrat zawiesinowy: % wagowy
Związek Nr. 17 48,900
Kopolimer blokowy polioksypropylen-polioksyetylen 2,550
Sulfonian ligniny, sól sodowa 2,040
Emulsja 10% dimetylopolisiloksanowa 1,020
Roztwór 1% gumy ksantanowej 0,990
Woda 43,250
Koncentrat emulsyjny: % wagowy
Związek Nr. 19 13,5
Etoksylowany sorbitan 5,0
C9 Aromatics 81,5
Proszek zwilżający: % wagowy
Związek Nr. 20 75,0
Sulfonian ligniny, sól sodowa 3,0
N-metylo-N-oleilo-taurynian sodowy 1,0
Glina kaolinitowa 11.0
Granulat: % wagowy
Związek Nr. 21 1,0
Glikol propylenowy 5,0
Montmorilonit (24/48 mesh) 94,0
Pył: % wagowy
Związek Nr. 15 50,0
Grafit 10,0
Glina kaolinitowa 40,0
Jak widać z powyższego niniejszy wynalazek jest dobrze przygotowany, aby odpowiadał wszystkim celom i przedmiotom powyżej przedłożonym łącznie z oczywistymi tkwiącymi w nim przewagami.
Należy rozumieć że pewne szczegóły i drobne kombinacje są użyteczne i mogą być wykorzystane bez odwoływania się do innych szczegółów i kombinacji. Jest to przewidziane i mieści się w zakresie zastrzeżeń.
Ponieważ można dokonać wielu możliwych rozwiązań bez odchodzenia od zakresu wynalazku należy rozumieć, że całość tutaj przedstawioną lub pokazaną na towarzyszących rysunkach interpretuje się jako ilustrację, a nie ograniczenie wynalazku.

Claims (16)

1. Związek typu podstawionego benzamidu o wzorze (I)
w którym R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil;
A oznacza N(CH3)bnHnR5 lub OR6, gdzie n równa się 0 lub 1, R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1 -metylo-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1, 2, lub 3 i R6 oznacza niezależnie R5 lub 2,3,3-trimetylo-2-butyl;
R3 oznacza H lub niezależnie R4; i
R4 oznacza chlorowiec lub CH3;
z tym zastrzeżeniem, że jeśli A oznacza N(CH3)1.nHnR5, gdzie n równa się zero lub 1, jeśli R3 oznacza H lub R5 oznacza 1-metylo-l-cykloheksyl lub (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m równe jest 0 lub 3, lub jeśli R3 jest chlorowcem i R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.m, gdzie m równa się 3, to R2 nie może być grupą etylową;
i z tym zastrzeżeniem, że jeśli A oznacza OR6 wówczas m jest równe lub mniejsze od 2, i jeśli R3 oznacza H lub chlorówiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl wówczas R6 oznacza grupę (CH3)m(CH3CH2)3.mC, w której m równa się 1;
oraz ich sole do zastosowań w agronomii.
2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza N(CH3)I.nHnC(CH3)m(CH3CH2)3.m, gdzie n równa się 0 lub 1 i gdzie m wynosi 1,2 lub 3, R2 oznacza etyl, propyl lub allil, R3 oznacza metyl i R4 jest chlorowcem.
3. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza OC(CH3)m(CH3CH2)3.m, gdzie m równa się 1 lub 2, lub A oznacza OC(CH3)2CH(CH3)2 i R2 oznacza allil, R3 oznacza H lub CH3 i R4 oznacza chlorowiec.
4. Związek według zastrz. 1, którym jest N-etylo 2-[(l,l-dietyloetylo)amino]-6-chlorobenzamid, N-etylo 2-[(l,l,2-trimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid, N-propylo 2-[(l,l-dimetylopropylo)amino]-6-chlorobenzamid oraz N-allilo 2-[(l,l-dimetyloetylo)amino] -6-chlorobenzamid.
5. Kompozycja do zwalczania choroby - zgorzeli siewek (zgorzeli podstawy źdźbła) u roślin, znamienna tym, że zawiera efektywną ilość związku o wzorze I oraz agronomicznie dopuszczalny nośnik.
6. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)ra(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, znamienny tym, że związek o wzorze (V)
179 549
(V) w którym A oznacza OR6, gdzie R6 ma wyżej podane znaczenie oraz R3 i R4 mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze R2X, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie i X oznacza chlor, brom, jod lub OSO2(OR2) w obecności zasady, lub w obecności zasady i katalizatora przeniesienia fazowego.
7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (V), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 6, znamienny tym, że związek o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z NaOH, H2O2, H2O i etanolem, lub ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z KOH w trzeciorzędowym butanolu lub trzeciorzędowym alkoholu amylowym.
8. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 6, znamienny tym, że związek o wzorze (III)
CN
απ) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną ilością MA przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie.
9. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil; R3 oznacza H lub niezależnie R4; R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, znamienny tym, że związek o wzorze (VI)
179 549
(VI) w którym A, R3, R4 mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji z (COC1)2, lub chlorkiem tionylu w obecności pirydyny i DMF w rozpuszczalniku aprotonowym, a następnie z H2NR2.
10. Sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 9, znamienny tym, że związek o wzorze (IV)
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z HAl(izobutyl)2 w toluenie lub chlorku metylenu, a następnie prowadzi się reakcję z KMnO4 w rozpuszczalniku alkoholowym, KH2PO4, H2O, przy pH od 5 do 9.
11. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IV), w którym A oznacza OR6, gdzie R6, R3 i R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 9, znamienny tym, że związek o wzorze (III)
CN
(III) w którym Q ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 8, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z jego równoważnikiem przygotowanym in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie.
12. Związek o wzorze (V)
(V)
179 549 w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
13. Związek o wzorze (IV)
(IV) w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
14. Związek o wzorze (VI)
(VI) w którym A oznacza grupę OR6, w której R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-l-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2, R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3.
15. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 oznacza niezależnie R5 lub grupę 2,3,3-trimetylo-2-butylową, gdzie R5 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, 1-metylo-l-cyklopentyl, 1-metylo-cykloheksyl lub 2,3-dimetylo-2-butyl, gdzie m równa się 0, 1 lub 2; R2 oznacza etyl, izopropyl, propyl lub allil; R3 oznacza H lub niezależnie R4, R4 oznacza chlorowiec lub grupę CH3, i jeśli R3 oznacza H lub chlorowiec i R2 oznacza etyl lub izopropyl, wtedy R6 oznacza (CH3)m(CH3CH2)3.mC, gdzie m oznacza 1, znamienny tym, że obejmuje:
Etap 1) poddanie związku o wzorze (III)
CN
(ΙΠ) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają wyżej podane znaczenia reakcji ze związkiem MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną
179 549 ilością MA przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma wyżej podane znaczenie;
z wytworzeniem związku o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, a następnie, albo
Etap 2) a) ogrzewanie związku o wzorze (IV) z NaOH, H2O2, H2O i etanolem; albo b) ogrzewanie związku o wzorze (IV) z KOH w rozpuszczalniku z wytworzeniem związku o wzorze (V)
(V) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia;
i Etap 3) poddanie związku o wzorze (V) reakcji z R2X, gdzie X oznacza chlor, brom, jod lub -OSO2(OR2) w obecności zasady, lub
Etap 3) poddanie związku o wzorze (V) reakcji z R2X, gdzie R2 i X mają wyżej podane znaczenia w obecności zasady, zawierającej wodorotlenek i katalizatora przeniesienia fazowego z wytworzeniem związku o powyżej podanym wzorze I, w którym A oznacza OR6 i R6 ma wyżej podane znaczenia.
16. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), w którym A oznacza OR6, gdzie R6 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 15, znamienny tym, że obejmuje:
Etap 1) poddanie związku o wzorze (III)
CN
απ) w którym Q oznacza fluor lub chlor, i R3 oraz R4 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 15, reakcji z MA w rozpuszczalniku, gdzie M oznacza Li, Na lub K, lub z równoważną ilością MA
179 549 przygotowaną in situ podczas ogrzewania do wrzenia pod chłodnicą zwrotną litu, sodu lub potasu w nadmiarze AH, gdzie A ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 15, z wytworzeniem związku o wzorze (IV)
CN
(IV) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, i następnie, albo
Etap 2') poddanie związku o zdefiniowanym powyżej wzorze (IV) reakcji
a) z HAl(izobutyl)2 w toluenie lub chlorku metylenu, i następnie
b) z KMnO4 w rozpuszczalniku alkoholowym, zwłaszcza etanolu lub trzeciorzędowym butanolu, KH2PO4, H2O, przy pH od 5 do 9 z wytworzeniem związku o wzorze (VI)
(VI) w którym A, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia;
i Etap 37) poddanie związku o wzorze (VI) reakcji
a) z chlorkiem tionylu lub (COC1)2, w obecności pirydyny i DMF w rozpuszczalniku aprotonowym, zwłaszcza acetonitrylu, chlorku metylenu lub dichloroetanie, i następnie reakcji
b) z H2NR2, gdzie R2 ma wyżej podane znaczenie;
z wytworzeniem związku o powyżej podanym wzorze (I), w którym A oznacza OR6 i R6 ma wyżej podane znaczenie.
PL95316141A 1994-03-08 1995-02-21 Zwiazki typu podstawionego benzamidu, sposób ich wytwarzaniaoraz kompozycja grzybobójcza PL PL PL PL PL PL PL179549B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/207,508 US5482974A (en) 1994-03-08 1994-03-08 Selected fungicides for the control of take-all disease of plants
PCT/US1995/002193 WO1995024380A1 (en) 1994-03-08 1995-02-21 Selected benzamide fungicides for the control of take-all disease of plants

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316141A1 PL316141A1 (en) 1996-12-23
PL179549B1 true PL179549B1 (pl) 2000-09-29

Family

ID=22770881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316141A PL179549B1 (pl) 1994-03-08 1995-02-21 Zwiazki typu podstawionego benzamidu, sposób ich wytwarzaniaoraz kompozycja grzybobójcza PL PL PL PL PL PL

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5482974A (pl)
EP (1) EP0749416B1 (pl)
CN (1) CN1105704C (pl)
AT (1) ATE174904T1 (pl)
AU (1) AU678702B2 (pl)
CA (1) CA2184260A1 (pl)
CZ (1) CZ290847B6 (pl)
DE (1) DE69506849T2 (pl)
DK (1) DK0749416T3 (pl)
ES (1) ES2126258T3 (pl)
GR (1) GR3029760T3 (pl)
HU (1) HU222568B1 (pl)
NZ (1) NZ281514A (pl)
PL (1) PL179549B1 (pl)
RU (1) RU2144023C1 (pl)
UA (1) UA44270C2 (pl)
WO (1) WO1995024380A1 (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2190400A (en) * 1998-12-16 2000-07-03 Northwestern University Inhibitors of beta-lactamases and uses therefor
US6297271B1 (en) 1999-08-13 2001-10-02 Monsanto Technology Llc Oxime amides and hydrazone amides having fungicidal activity
US7687434B2 (en) 2000-12-22 2010-03-30 Monsanto Technology, Llc Method of improving yield and vigor of plants
US6992047B2 (en) * 2001-04-11 2006-01-31 Monsanto Technology Llc Method of microencapsulating an agricultural active having a high melting point and uses for such materials
CA2461040C (en) 2001-09-27 2016-04-05 Monsanto Technology, Llc Fungicidal compositions and their applications in agriculture
CN103102263A (zh) * 2013-02-18 2013-05-15 青岛农业大学 3-溴-4-甲氧基苯甲酸的制备方法和农用生物活性
CN111187227B (zh) 2020-01-20 2020-10-23 河南农业大学 一种用于小麦全蚀病病菌抑制的2-(1,2,4-三氮唑)苯甲酰芳胺类活性化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4060637A (en) * 1971-06-21 1977-11-29 Pierre Fabre Sa Medicaments having psychotropic properties
JPS6034542B2 (ja) * 1977-10-04 1985-08-09 塩野義製薬株式会社 新規イソチオシアン酸フエニルエステル類
US4485105A (en) * 1978-10-12 1984-11-27 American Cyanamid Company Method of treating hyperlipidemia with 4-(monoalkylamino)benzoic acid amides
GB8609452D0 (en) * 1986-04-17 1986-05-21 Ici Plc Fungicides
US5283352A (en) * 1986-11-28 1994-02-01 Orion-Yhtyma Oy Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same
JPS63284164A (ja) * 1987-05-15 1988-11-21 Ube Ind Ltd ２−メチル−４−アミノ−５−アミノメチルピリミジン炭酸塩及びその製造方法
US4957533A (en) * 1987-10-26 1990-09-18 Eli Lilly And Company N-phenylalkylbenzamide fungicides
US4997836A (en) * 1988-11-11 1991-03-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Trisubstituted piperazine compounds, their production and use
IE62559B1 (en) * 1989-02-02 1995-02-08 Ici Plc Fungicides
US5042988A (en) * 1990-10-31 1991-08-27 Clairol Incorporated Compositions containing nitroaniline dyes having a carbamide substituent group
CA2119155C (en) * 1991-10-18 1999-06-15 Dennis Paul Phillion Fungicides for the control of take-all disease of plants

Also Published As

Publication number Publication date
DK0749416T3 (da) 1999-08-23
RU2144023C1 (ru) 2000-01-10
GR3029760T3 (en) 1999-06-30
AU678702B2 (en) 1997-06-05
EP0749416B1 (en) 1998-12-23
US5482974A (en) 1996-01-09
CN1147245A (zh) 1997-04-09
CN1105704C (zh) 2003-04-16
WO1995024380A1 (en) 1995-09-14
AU1847895A (en) 1995-09-25
DE69506849D1 (de) 1999-02-04
MX9603976A (es) 1997-09-30
CZ290847B6 (cs) 2002-10-16
NZ281514A (en) 1998-01-26
UA44270C2 (uk) 2002-02-15
PL316141A1 (en) 1996-12-23
CA2184260A1 (en) 1995-09-14
CZ255996A3 (en) 1997-08-13
HU9602456D0 (en) 1996-11-28
EP0749416A1 (en) 1996-12-27
ATE174904T1 (de) 1999-01-15
HUT75108A (en) 1997-04-28
DE69506849T2 (de) 1999-08-05
HU222568B1 (hu) 2003-08-28
ES2126258T3 (es) 1999-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2002418C1 (ru) Фунгицидна композици
US5486621A (en) Fungicides for the control of take-all disease of plants
JP3500358B2 (ja) 除草性フェノキシプロピオン酸ｎ−アルキル−ｎ−２−フルオロフェニルアミド化合物
JPS6120522B2 (pl)
EP0086111B1 (en) A fungicidal indanylbenzamide
JP2006527172A (ja) イソインドリノン誘導体の殺虫剤としての使用
PL179549B1 (pl) Zwiazki typu podstawionego benzamidu, sposób ich wytwarzaniaoraz kompozycja grzybobójcza PL PL PL PL PL PL
EP1084130B1 (en) Substituted five membered heterocyclic compounds, fungicidal compositions containing them and methods of manufacture thereof
JPH02200658A (ja) Ｎ―（置換）ベンジルカルボン酸アミド誘導体及び除草剤
JPS6242882B2 (pl)
JPS6127905A (ja) 除草剤
HU221040B1 (hu) Eljárás és fungicid készítmény növények torsgombabetegségnek leküzdésére és a hatóanyagok
JPH0655705B2 (ja) アシルアミノバレロニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
US4564638A (en) Fungicidal novel N-benzyl-N-(2-norbornyl)-ureas
JPH0776202B2 (ja) アシルアミノブテニルニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
JPS62106093A (ja) Ｎ−（α−シアノフルフリル）ニコチン酸アミド誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
JPS59222403A (ja) 土壌病害防除剤
JPS60228451A (ja) ジフエニルエ−テル誘導体およびこれを含有する有害生物防除剤
MXPA94002475A (en) Fungicides for the control of diseases of total rough in the plan
JPH0427225B2 (pl)
JPS61212556A (ja) 置換プロパルギルオキシアセトチオアミド誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
JPS61129156A (ja) 置換プロパルギルオキシアセトニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
JPS5942669B2 (ja) 新規チオ−ルエステル誘導体およびそれを含有してなる除草剤
JPS61212553A (ja) アシルアミノ誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤
JPS61194058A (ja) α−アシルアミノ−（１−シアノエトキシ）アセトニトリル誘導体、その製造法およびそれらを有効成分とする農園芸用殺菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060221