PL155159B1 - Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a - Google Patents

Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a

Info

Publication number
PL155159B1
PL155159B1 PL1988272025A PL27202588A PL155159B1 PL 155159 B1 PL155159 B1 PL 155159B1 PL 1988272025 A PL1988272025 A PL 1988272025A PL 27202588 A PL27202588 A PL 27202588A PL 155159 B1 PL155159 B1 PL 155159B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
hydrogen
acid addition
dihydro
Prior art date
Application number
PL1988272025A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272025A1 (en
Inventor
Slobodan Djokic
Nevenka Lopotar
Gabrijala Kobrehel
Hrvoje Krnjevic
Olga Carevic
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from YU163187A external-priority patent/YU44641B/xx
Priority claimed from YU85/88A external-priority patent/YU45054B/xx
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of PL272025A1 publication Critical patent/PL272025A1/xx
Publication of PL155159B1 publication Critical patent/PL155159B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

OPIS PATENTOWY
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 04 22 /P. 272025,/
Pierwszeństwo 87 09 03 dla zastrz.l Jugosławia
01 18 dla zastrz.2,6 Jugosławia
Int. Cl.5 C07H 17/08 C07D 267/00
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06
Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28
Twórcy wynalazku: Slobodan Ojokić, Navanka LopoOtu·, Gabrijela Kobrehel, Hrvoje Krnjević, Olga Carević
Uprawniony z patentu: SOUR PLIVA farmaceu tsk.a, kemijska, piehrambena i kozmetićka indussrija, n.sol.o.,
Zagrzeb /Jugosławia/
SPOSÓB WYTWARANIA POCHODNYCH 10-0IHYDR0- 10-DEZKET0-11-A.A.ERYTR0N0LIDU A
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 10-dihydro-10-dszkejoollazoerytronolidu A i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwaseTOm. Związki re wykazuję aktywność farmakologiczną.
Jak wiadomo, liczne antybiotyki, obok ich podstawowej aktywności entybiotycznej , wykazuję także właściwości przeciwzapalne. Jednakże te właściwości najczęściej nie sę wykorzystywane w leczeniu procesów zapalnych nie wywoływanych przez patogenne drobnoustroje dla uniknięcia zbyt szybkiego nabycia odporności przez drobnoussroje i ewentualnie pochodzącej stęd nadwrażliwości na nie organizmu ludzkiego. Dlatego też istnieje zapotrzebowanie na substancje o działaniu przeciwzapalnym, a nie wykazujęce działania antybiotycznego. Sę to najczęściej związki, których budowa cheffliczna nie jest podobna do antybiotyków lub wyjątkowo można je otrzmrnywać z antybiotyków drogę Drzemieny cheimczone. I tak, znana jest D-penicylamina, będęca pochodnę penicyliny /Abraham i inni. Naturę, 151, 107 /1943/ oraz Ruiz-Torres, Arzneirnittel-Forsch., 24, 914 /1974/ /. Zgodnie ze znanym i uznanym stanem techniki, w wyniku przegrupowania Bec^enna oksymu erytoomycyny A, po którym następuje redukcje tak wytworzonego iminoeteru erytoomycyny A otrzymuje się 10-dthydro-10-djzketo-ll-aaajilytrmmycynę A /opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 4 328 334; j.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1981/. Przez redukcyjne metylowenie otrzymanej aminy zgodnie ze zmodyfikowanę reakcję Eschweiiera-Clarka, z użyciem formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego, otrzymano N-meeylooll-sza-OO-dezketoH-di^hiy^dr^oei^'lttom^y^cynę A /brytyjski opis patentowy nr 2 094 293/, nowy półtynrjtyczny antybiotyk mk^r^^Li^do^wy z 15-czOooewym pterέcienjei azalokonnowli. Antybiotyk ten poddano kltnizzlyi testom jako azyrromlclnę.
155 159
155 159
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 464 527 opisano wytwarzanie N-etylo- i N-/n-propylo/-pochodnych lO-dihydro-10-ddeketo-ll-azaerytromycyny A, które także sę skutecznymi środkami prkeciwbakteryjnymi. Pochodne 1O-diCydro-10-dezZkrop-l-azaerytronolidu A, a szczególnie pochodne N-alki-U^we, ich sole oraz ich pochodne O- i/lub NiO-podstawione alkanoioowe nie były dotęd opisane w literaturze. Tak więc zgodnie z wynalazkiem wytwarza się pochodne 10-diCydro-10-dezkkrooll-akaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, niższę grupę eleiPowę lub niższę grupę alkanollowę, Rg, Rg i Rj sę Jednakowe lub różne i ozneczaję atom wodoru lub niższę grupę alkanoilowę, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami, a cechę tego sposobu Jest to, że A/ lO-dihydro-10dezkθrooll-alkiPo-ll-araθrytroyccynę A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg oznacza grupę drzρzoaminylowę, Rg oznacza grupę kladizokciowę, poddaje się hyd^oizie w jednym lub dwóch etapach, albo 8/ 10-diCydro-10oderkkrop-l-jkjrryeronolld A o wzorze 3 poddaje się reakcji z a^te^zzym aldehydem o ogólnym w^f^rze 4, w którym Rg oznacza atom wodoru lub niższę grupę elkiPową, albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu szlachetnego, i C/ zwięzki otrzymane według punktu A lub B ewθntualnie poddaje się acyl-oweniu za pomocę bezwodnika niższego kwasu alifatycznego i rwθrzualnίe zwięz^ otrzymane według punktu A, B lub C przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami
Zwięzki o wzorze 1, w których Rj ma wyżej podane znaczenie z ^^jjętkei^m atomu wodoru, a Rg, Rg i Rj maję wyżej podane znaczenie, a także ich farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami sę kwięzkjii nowymm.
Zwięzki o wzorze 1, w których Rj oznacza atom wodoru sę znane np. z publikacji
S. Ojokića i innych w O^hem. Soc. Perkin Trans 1, 1986, 1B81, jednak właśnie nowy sposób według wynalazku pozwala na ich znacznie korzystniejsze wytwarzanie. Należy przy tym podkreślić, że dopiero twórcy niniejszego wynalazku odkryli farmakologiczne zastosowanie tych zwięzków.
Hydrolizę według wariantu A sposobu według wynalazku prowadzi się Jedno- lub dwuetapowo.
Hydroliza jednoetapowa przebiega pod działanemm silnie stężonego kwasu nieorganicznego w obecności obojętnego rozpuszczalnika, np. chloroformu, w trakcie ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę przez 16 do 60 godzin. Produkt wydziela się drogę ekstrakcji tym samym rpkpuszczalnikrβm przy pH 8-9.
Hydroliza dwuetapowa obejmuje hydrolizę zwięzku o wzorze 3 w rozcieńczonym kwasie nieorganicznym, realkpowanę w temperaturze pokojowej przez 10 do 20 godzin i ekstrakcję nierpkpuszczalzikrei otrzymanej pośredniej 6-0-dezopz.ainylc-P0l0lhyCco-10-dezkrterlp-a-jilopllakarrctpimccczc A o wzorze 5, w którym Rj i Rg' maję wyżej podane zrn^i^^i^r^ie. Oako nierozpuszczaPnik stosuje się np. chlorek m^lenu, oClprofoim lub eter etylowy przy pH 9-11. Następnie wydzielony związek pośredni o wzorze 5 poddaje się CydΓoPizie opisanej powyżej dla Jednoetapowego sposobu.
Zwięzki o wzorze 5 sę zwiękkaoi zow^ni.
Sposób 8/ według wynalazku obejmujęcy redukcyjne alkiPowanir zwięzku o w^t^rze 3 można rrαlkpować za pomocę formaldehydu w obecności kwasu mrówkowego, w rozpuszczalniku obojętnym, względnie ze pomocę aldehydu o ogólnym wzorze 4, w obecności wodoru i katalizatora typu metalu szlachetnego, w obpjętnym rozpuszczalniku. Zgodnie z tym piacwszym wariantem zwięz^ o wzorze 3 poddaje się reakcji z formaldehydem użytym w ilości od równommlowej do odpowóadającej trzykrotnemu nadmiarowi molowenu, w obecnośći co najmniej takiej samej ilości kwasu mrówkowego, w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acrepz, oCl^on^o^cowazr węglowodory, a zo^jSkOka chloroform, w een^βr^turkr wrzenia pod chłodnicę zwrotną, przez 2 do 8 godzin. Otrzymuje się zwięzek o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupę merylowę, e Rg, Rg i Rj oznaczaję atomy wodoru.
Drugi wariant redukcyjnego alkiPowania polega na reakcji zwięzku o 3 z aldehydem o ogólnym wzorze 4 i wodorem, w obecności katalizatora typu mealu szlachetnego w obojętnym rozpuszczalniku, np. niższym alkoholu, takim Jak metanol lub etanol /stężenie 96%.
155 159
W praktyce reakcję prowadzi się stosujęc aldehyd w ilości od równomolowej do dwukrotnego molowego nadmiaru i katalizator typu metalu szlachetnego, zwłaszcza 5% Pd/C /palled osadzony na węglu drzewnym/ w ilości od połowy ilości równomolowej do ilości równomolowej. Redukcyjne alkitowanie prowadzi się w umiarkowanej temperaturze np. 18-25°^ w etm^i^ferze wodoru, przy początkowym ciśnieniu 1-2 MPa, przez 2-10 godzin. Po zakończeniu reakcji katalizator odsęcza się, a produkt wyodrębnia w zwykły sposób, najkorzystniej drogę odparowania alkoholu pod zmiejszonym ciśnieniem i oddzielenia otrzymanego produktu o wzorze 1, w którym R^ oznacza niższę grupę alkUową, a R?, Rg i R^ oznaczają atomy wodoru, za pomocą ekstrakcji wodnej zawiesiny obojętnym rozpuszczalnikeem organicznym, takim jak chlorek mseylenu, chloroform lub czterochlorek węgla. Acylowanie można prowadzić znanymi metodami /Oones i inni., O.Med. Chem. 15, 631 /1972//.
Farrakologlcznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasami wytwarza się w reakcji związków o wzorze 1 z co najmniej równomolową ilością odpowiedniego kwasu, np. kwasu solnego, brlrlwodorlwego, siarkowego, fosforowego, octowego, prop^^noweg^, cytrynowego, bursztynowego, benzoesowego, itp., ewennualnie w obecności rozpuszczalnika obojętnego w warunkach reakcji. Addycyjne sole z kwasami wydziela się przez odsączenie, pod warunkiem, że są nierozpuszczalne w zasoosowanym obojętnym rozpuszczalniku, przez strącenie dodatkiem nierozpuszczalnika, przez odparowanie rozpuszczalnika lub najczęściej przez liofilizację.
3ak Już wspomrnano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku maję działanie farmakologiczne .
W badaniach in vitro i in vivo stwierdzono, że związki o wzorze 1 wykazuję sl^ne działanie przeciwzapalna. Oziałanie to badano in vitro stosujęc jeko związki porównawcze didofenac /DICL/ i O-penicylaminę /D-PEN/, znane środki przeciwzapalne. Badania przeprowadzono w oparciu o model pozzklmórkowigl u^aar^iania enzymów lilolrmowych przez ludzkie leukocyty o Jądrach różnokształtnych /Weisman i inni, 3.Exp. Mad., 134, 149 /1971/, Carević Agents and Actions, 16, 407 /1985/. Wynnki prób przedstawiono na fig.l rysunku w postaci diagramu, na którym skróty mają następujące znaczenie: IK-rmmunokomr-eks, OE - 10-dihydro-10°dβiieiOlll/ azaerytronolid A, AE - 10-dihydroo/0°dθzketi-ll-θiyto-ll-azaerytΓonllid A, APR - 10-dihydro10- dezkeiQo-l-/n-propylo/-l--zaaerytronolid A, ALA - 3-4,6,13-0-tróJαcetylo-10-dihydrOllldβzketo-13.-Bzairytronolid A, A-dehydrogenaza rtoozlnowa, 8 - ^-glukuronidaza i C - β-NaJitylogluklzariπidaza.
□ak wynika z tego diagramu, w wyniku hydrolizy, azytoomycyny i wytworzenia odpowwedniej pochodnej 6-0-dezozarinylowej /DESAZ/ powwtał produkt o dobrym działaniu przeciwzapalnym. Działanie DESAZ o stężeniu 10 jest prawie równe działaniu D-PEN przy stężeniu 10 . Dzięki usunięciu obu ugrupowań cukrowych i wytworzeniu 10-dihydrOl/0°dezkθto-ll-mriylOl/l-αzαirytronolidu A /AZER/, otrzmmano związek, który silnie hamuje poza komórkowe uwalnianie enzymów lilOlmraowyoh z leukocytów o jądrach różnokształtnych, z podobną aktywnością jak D-PEN lub przy ttężiniu 1° , z silniejszy V/ Oświadczenia in vi.tro DICL nie wpływa na pliαkorórklwi uwatoianie enzymów. Aktywność in vitro N-etyto-/AE/ lub N/n-propylo/-oohhodnych Jest nieco mniejsza niż AZER /patrz fig.2, na której skróty w diagramie mają następujące znaczenie: IK imr^r^^k(^l^mP^t^si, DE - 10-dihydΓO-10-dezieiOl-l-αzαirytrlnolid A, AE - 10-dihydro-10-dezketl11- itylo/l./aiaaeΓytronolid A, APR - 10-dlhydroo/0°ddzketi-l/-/n-propylo/-ll-azαerytronolid A, ALA-3 - 4,6,13-^3~trójacetylo/lldi^ihydro-lQ-dezketl-ll-azaθrytronolid A, A/dihydlginαiα moczanowa, S - /3/glukuΓonidαza i C - fi-N-acetylogUukozoaminidaza/.
Zacytowanie AZER bezwodnikiem kwasu octowego z wytworzeniem 4,6,13-trójaoityto-lO~dl/ hydro-iO°deiieiooll-mαiyto-ll-azθerytronolidu A /ALA-3/ nie dało jednak istotnej zmiany w aktywności in vitro. Wykonano także badania in vivo stosując test -ladiuwantowegl ia-alinia stawów u szczurów /Perason i inni., Arthritis Rheum., 2, 44^ /1959/; Carević, Publ. Yug. Acad. of Sei., 7, 415 /1985/.
Wynnki tej próby przedstawiono na fig.3 w postaci diagramu, na którym PCA oznacza pełny adiuwsnt Freunda, a pozostałe skróty mają wyżej podane znaczenie. 3ek wynika z tego diagramu, AZER znacznie zmt^jtia -oiaklmórklwe wydziellnie enzymów lioolmm-^wych w płynie maziowym szczurów z -lld^ι^wlnloi^^r zα-aliinier stawów, wykazując poziom aktywności równy O-PEN
155 159 i znacznie wyższy niż DICL. DESA2 wykazuje nieco niższą aktywność niż D-PEN i DICL.
Powyższe rezultaty wskazują na fakt, że metoda in vivo jest porównywalna z próbami in vitro. W tych doświadczeniach in vitro i in vivo badano związki, które nie maję istotnego wpływu na wydzielanie dehydrogenazy mleczanowej /A/, co oznacza, że błona komórkowa nie Jest silnie atakowana.
Działanie przeciwzapalne merzono także w teście karageninowego obrzęku pały szczura /Crunkhorn i inn., Br. □. Pharm., 42, 392 /1971^//. Wynnki otrzymane dla związków o wzorze 1 /30 - 40%/ nie są wyższe niż dla D-PEN i acisalu /35-45%^. Aktywność N-etylo- i N-/n-propylo/ pochodnych związków o wzorze 1 Jest na poziomie przeciwzapalnej aktywności AZER.O- 1/lub N,0podstawione pochodne związku o wzorze 1 i ich sola Jednak lepszą aktywność w stosunku do D-PEN.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, w których określenie refluksuje sią* oznacza czynność ogrzewania zawartości naczynia reakcyjnego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, skrót t.t. oznacza temperaturą topnienia, a skrót TLC* oznacza chromatoggafią cienkowarstwową.
Przykład I. Wytwarzanie 10-dihydro-10-dazkato-ll-azaerytronolidu A.
Mieszaniną 100 g /136,06 mmmoa/ 10-dihydΓO-10-dezketr-ll-aaeβryrroιyycynz A, 750 ml 6 m HC1 i 380 ml CHCI3 utrzymano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, a nastąpnie ochłodzono Ją do temperatury pokojowej i rozdzielono warstwy. Warstwą wodną wyekstrahowano ^^γο^οι^ο /2 x 100 ml/. Odczyn wodnego roztworu doprowadzono do wartości pH 5,0 dodając NaOH, po czym roztwór wyekstrahowano ^^γο^οα^ο /3 x 100 ml/. Ten tok postąpowania powtórzono przy pH 8,5 /ekstrakcja chloro^oinem 3 x 250 ol/. Ekstrakty chlororormowe o pH 8,5 wysuszono nad K^CO^ i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 53,77 g /94,;%/ surowego 10-dihydrr-10-dezketooll-azaerytroiolidu A. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 34,45 g jednorodnego produktu /TLC. CgH6 : CHCl : CHjOH 40:55:5, NH3 Rf 0,233/ o stałych fizyko-hheoicznych zgodnych z podanymi w O.Chein.Soc·, Perkin Trans., 1, 1986,
1881/.
Przykład 11. Wytwarzanie lO-dihydroolO-deziθtOrll-mθtylo-ll-βzaerytronrlidu A.
Mieszaniną 10 g /13,35 mIΓ.ora/ azytm^mycyny, 75 ml 6m HCl i 38 ol chloroformu utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej rozdzielono warstwy i warstwą wodną wyekstrahowano chloroformem. Odczyn wodnego roztworu doprowadzono do wartości pH 5,0 wodorotlenkiem sodu i ponownie przeprowadzono ekstrakcją chloroform er . Tą sarną procedurą powtórzono przy pH równym 8,5. Ekstrakty ^^γο^οατ^ι otrzymane przy wartości pH 8,5 zatężono pod zmniejszonym ciśnieneem do objątości około 10 ml i odstawiono do krystalizacji. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 4,7 g /81,%/ produktu, który poddano rekrystalizacji z criloroforou. Otrzymano produkt o t.t. 208 - 210°C.
Analiza elementarna ola 622^43^67 Obliczono: C 60,94 H 10,00 N 3.23
Stwierdzono: C 60,72 H 9,63 N 2,96
Przykład
11-azaaΓytrrmycziy A
Roztwór 10 g /13,35 oniooa/ αzztrorzcynz w 500 ol 0,25 m HCl utizmywanr przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Ekstrakty po ekstrakcji chloro^oniem /3 x 75 ml/ przemyto lo HCl i wodą, po czym pH połączonych warstw wodnych doprowadzono do wartości 10 wodorotlenkiem sodu i ponownie przeprowadzono ekstrakcją chlorooorineo. Chloroformowy ekstrakt wysuszono nad KgCOg, a nastąpnie odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przemyciu surowego produktu etefem otrzymano 6,9 g /87,8%/ produktu o t.t. 203 - 205 C.
Analiza elementarna dla C30H58N2°9
111. Wytwarzanie 6-0-djzozaarnylo-10-dihyZro-ll-dezkejOoll-oβtylrObliczono: C 60,99
Stwierdzono: C 60,33
Przykład 1V.
H 9,90 N 2,96
H 9,58 N 4,36
Zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 1 z lOg produktu z przykładu 111 otrzymano 6,56 g /89,4%/ produktu z przykładu 11.
155 159
Przykład V· Wytwarzanie lO-dihydro-lO-dazkeio-ll-azaerytronolldu A
Do roztworu zawierającego 1 g /2,38 mmoOa/ lO-dihydro-lO-dezketOoli-azaerytronolidu A w 20 ml chloroformu dodano 0,184 ol /2,38 omooa/ 36% formaldehydu 1 0,183 dl /4,77 mmola/ 98-lCK% kwasu rnrówkowego 1 oiaszaniną rtfUukoowano rnleszając prztz 10 godzin. Następnie ochłodzono oie8zaninę do oeoperatury pokojowej 1 pozostawiono na 24 godziny, po czyo wytrącone kryształy odsączono, przeoyoo chlorQlorιtθO i wysuszono. Oorzyoano 1 g /96,5%/ surowego 1O-dihydro-10-dθzkθtooll-azβθrytronolidu A, koóry przekrystalioowano z chloroform, ooi^;^^^oując produko o o.o, 208-210°C.
/TLC, Rf « 0,306//.
1nMR /COgOOO: 2,351 ppo /N-CH3/
Przykład VI. Wytwarzanie 1^-^<^l.h^^c^rooll^-ddzl^i^too^ll^-^t)^lo-i:La^:Et^er^yt^i^onaa.ldu A
Oo roztworu 5 g /11,92 omola/ aO-dihydro-10-dθaietOodl-azaeoyOronalldu A w 50 ol 96% etanolu dodano 7 ol /120,5 omrla/ aldehydu octowego 1 2,5 g 5% Pd/C, po czyo oleszaniną w trakcie rniaszania nasycano wldlrto przez 10 godzin przy ciśnieniu 2 Wa. Następnie odsączono katalizator, prze^^oo go 20 ol etanolu 1 połączone fazy ciekłe zaOęZom przez odparowanie pod zrn^l.ej^^(^r^^^o oiśniθntθm do objętości około 30 o. Oo oieszaniny reakcyjnej dodano 100 ol HgO i 50 ol CHClg, po czyo wartość pH doprowadzono do 4,5 dodając 2o HCl. Wersowy rozdzielono i warstwą wodną wyekstrahowano chllΓolorrteo /2 x 50 ol/. Ekstrakcją chaorolorιteB powtórzono po zalkalioowaniu do wartości pH 8,5 przez dodanie wodnego roztworu wodorotlenku sodowego /3 x 50 ol/. Połączone ekstrakty chalrolormooe wysuszono nad IC^COg i odparowano pod ciśnianiao, otrzyoując 4,65 g /87,2%/ surowego 10-rihydrOld1-drzkθte-ll-θtylO“ll-8zaerytlonld lidu A. Otrzyoany produkt zdyspergowano w 10 ol eteru etylowego, oleszarn przez 1 godziną w teoperaturze pokojowej i odsączono, a osad pozemytα eoereo eOylowyo 1 wysuszono. Oorzyrnano 3,2 g chromrtolΓaficznie jednorodnego pro^ktu /TLC, Rf 0,390/ o o.0· 204~206°c.
Przykład VII. Wytwarzanie i0ddihydro-iO-dreketo-ll-/n-propylo/-la-azaeoytronolidu A. '
Do roztworu 6 g /14,30 of!lrll/ 10-dihydro-10-dezkktOoll-azatrytronolidu A w 60 ol 96% etanolu dodano 11,4 rnl /157,31 rmrla/ aldehydu propionowego i 3 g 5% palladu osadzonego na węglu roiewnyo, po czyo ritszaninę nasycono wodoru, oieszając ją przez 10 godzin pod ciśnienieo 2,2 MPa. Katalizator odsączono, przesącz zatężono przez odparowanie pod zmiejszonyo ciśnienego do gąstego syropu, po czyo produkt oddzielono stosując ekstrakcją z gradienteo pH. Do óeszaniny dodano 100 ol wody i 50 ol rwuchłlrooeOanu i odczyn doprowadzono do wartości pH 4,5 za pomcą 2o HCl. Warstwy rozdzielono, a warstwą wodną ponownie wyekstrahowano dwuohlolorttaner /2 x 50 ol/. Po iaakalilowaniu w^ny^o rlitoorer wodoootlenku sodowego powtórzono ekstrakcją rouchlorooetaneo przy wartości pH 8,5 /1 x 150 ol, 2 x 50 ol/. Połączone organiczne ekstrakty o pH = 8,5 odsączono, a przesącz zatężono przez odparowanie pod ioniej6zonyr ciśnieneeo do gęstej zawiesiny. Wydriealne kryształy odsączono, przeoyto douchlooloetanerι, wysuszono i lOrzyoΞnl 4,3 g /65.2%/ chromo 10^^10^^ jednorodnego oytuoowago związku o o.t. 212 - 216°C.
Przykład VIII. Wytwarzanie 4-0daoetyll-10-rihydrold1-drzkete-ll-motyloolld azaerytranolidu A.
Do roztworu 5 g /11,53 rmrll/ a0~dihyrro-10-dezietOldldretylo-ll-azaerytronolidu A w 30 ol pirydyny dodano 30 ol bezwodnika octowego i oiaszaniną odstawiono ne 2 godziny w teoperaourze pokojowej Reakcją acyl^enia za^z^ano przez dodanie lodu, a produkt wydzielono przez ekstrakcją ohalrolormeo przy pH 9,0 /3 x 50 o/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad KgCOg i odparowano, ltrzyoując 3,4 g surowego produktu, który zdyspergowano 10 ol eteru etylowego. Zawiesiną oieszam przez 1 godziną e OeopeΓaturit pokojowee, po czyo odsączono ją i oOi^i^T^oano 1,75 g /53,2^ tytu^wego związku o o.t. 187~189°C /TLC, Rf « 0,564/.
IR /KBr/s 1725 /C=0 lakton i. ester/ i 1235 co-1 /OAc/ *H NMR /co30D/: 2,243 /s, 3H. N-CH^ 2^52 /s, 3H. 4-0Λο/ i 5,227 ppo /d. 1H. 4-H/.
Postąpując tak sarn, lecz stosując zaoasO bezwodnika octowego bezwodnik kwasu propionowego oorzyoano pochodną 4-0-propionylową.
155 159
Przykład IX. Wytwarzanie 4,6,13-0-trójacetylo-10-dihydro-10-dezketo-llmetylo-ll-azaerytronolidu A.
Do roztworu 5 g /11,53 mtnoOa/ aO-dihydrOilO--dzkete-ll-mrtytoo-l-azserytronolidu A w 50 ol pirydyny dodano 50 ol bezwodnika octowego i całość pozostawiono na 7 dni w oeopetaourzt pokojowej Reakcję zatriooano przez dodanie lodu, a produkt oddzielono przez ekstrakcję chlorofrrmeo w sposób opisany w przykładzie VII. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad K2C03. odparowano do sucha 1 poddano chronotoogafOl na koluonle z Zelso krzeoionkowyo /CHgClg/CHgOH/NH^OH 90:9:1,5/. Połęczono oniej ruchliwe substancje, odparowano rozpuszczalnik i. wysuszono tooΓfi.criy produkt, oo jeso pochodną 4,6,13-0-trójatyoowę o o.o. 18O-182°C /Ro 0,337/.
IR /KB·/1: 1740 /C-0, ester/, 1715 /C»O, la^an/ i 1240 co1 /OAc/ 3C NMR /CDClg/: 43,1 /q. ^-CCg/, 173,5 Js, C^ laktom/ 1 17>,2, 170.1 1 169,1 ppo js, C^ octan/'.
Przykład X. Wytwarzanie ll-N,4,6-0-tróSacβtylo-10ddhhydro-10-dezketo-llsraeryOronolidu A.
Z 5,0 g /11,9 oooia/ l0-dihydro-10-dezketo-ll-sa2aerytroiolidu A 1 50 ol bezwodnika kwasowego w 50 ol pirydyny o^zy^no przez scetylowsiie zgodnie ze spisiber opisanyo w przykładzie VIII surowy alNN,4,6,6-0-trSJacβtilo-10·dlhydiO-10-dβzkeOi-llrazβerytroiilid A.
Reakcję acetylowanie przerwano po 24 godzinach, a produko oddzielono soosujęc ekstrakcję chairoiormθo. Otrzyosiy surowy produko oczyszczono przez rdyspargowania go w 50 ol aoaru eoylowego. Zawiesinę oleszam przez 1 godzinę w 1 idaęcriii ilerizpuszczalny ^tubwy zw^ze^ ^rzy^jąc 4,08 g /M,%/ oego zwitku o o.t. 2^-2230^
Rf « 0,4117
IR /KBr/: 1715 /C^ laktan i esterA 1605 /NAc/ 1 1240 co”1 /OAeA *H NMR /CD-jODD: 2,115 /s, 3H N-Ac/, 2,053 /a, 3C 4-OAc/ 1 2,040 ppe /s, 3H 6-°^C/.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku 10-dlhydrOilO-ddzrβto-ll-ιrotytoillazserytrinilidu A.
Oo 4,34 g /10 omoli/ lO-dihyoΓO-l^dβzkytOollretytaill-azaerytΓOiialdu A zdyspergowanego w 25 rnl wody wlepiano przez 1 godzinę, w orakcie 0,25 n CCI. Waroość pH doprowadzono do 5,8. Przeźroczystą oiθszaiiię oleszam jeszcze przez 1 godzinę w oerperaturze pokojowej s następnie przeprowadzono sączenie i lioOlizzecję 1 ^rzy^no 4,48 g /95,%/ chlorowodorku aO-dihydro-10-dezryto-la-oetytooll-azserytriiolldu A.
NMR /CDgODD: 3,03 ppo /s. 3H, N-CCg/
Analiza elθoentaris Obliczono: Cl 7.54
SOoίeΓdzoii: Cii ¢5,77
W analogiczny sposób, przez zsstąpienie kwasu solnego k^^sa^^ brorowodorioyr5 octiwyr5 siarkow/yo, Oisfoiowyo5 cyo^^ni^wyo, benzoesowyo itp·, o^yMno odpowwadające io sole ^^-dihydro10-^62^^-1 l-alkilo-ll-szaerytrondlciu A i ich N5/-pidsOswioie pochodne.
Przykład XII. Wytwarzanie 10 dihydro-10-dderytOoll-retylo-alaazaerytionoaldu A sposobon B.
Zgodnie z proceseo opisanyo w przykładzie V, poddano reakcji 1 g /2,38 η^θ/ 10-dihydroil0-detrktOill-sraerytrinolidu A, 0,184 ol /2,38 oraoia/ 36% Ooroaldehydu i 0,183 ol /4,77 o[nria/ 98-101% kwasu orówkowego w 20 ol scetiiu. Otrzyoaii 0,93 g /89,% tytuiowego produktu.
Przykład XIII. Wytwarzanie 10-dihydrool0-ddzkete-ll-etyli-l-araaerytionolidu A spisibem B.
Zgodnie z proceseo opisanyo w przykładzie I z 5 g /6,55 oιnoia/ 10-dihydro-l0-dezkktOilletylo-ll-azaeryirrmycyny otrzoosni 2,45 g /83557%/ tytuiowego produkou o oakich sa^ch soałych Oizykocheoicznych jak opisano w przykładzie VI.
Przykład XIV. Wytwarzanie 10-dihydroil0-dθzketο-il-/n-propyto/-ll-azaerytrinolidu A sposobGoi B.
Zgodnie z proceseo ipisanyr w przykładzie I z 5 g /6,44 ηι^ΐ/ 10-dihydri-10lderyeto155 159 ll-/n-propylo/-ll-azaerytroraycyny A otrzymano 2,4 g /60,7% tytułowego zwięzku o takich samych stałych fizykochemicznych Jak opisano w przykładzie VII.
Przykład XV. Wytwarzanie 6-0-dezozθmrntlotlO-dihyero-10-d6zkθka-tl-etylo11-aeaeryttrmycyte A.
g /1,31 wwoe/ 10-dihydro-1O-dezZktOtll-etyto-la-azaerrtryyycyny A rozpuszczono w 50 ml 0.25 r HC1 i odstawiono na 16 godzin w temperaturze pokojowe· Mieszaniny reakcyjny poddano ekstrakcji chlorotorιnθr /3 x 10 ml/ i połyczone organiczne ekstrakty przemyto lm HC1 1 wodę. Połyczone wodne warstwy zlokalitowant wodnym roztworem wodorotlenku sodowego do wartości pH 10 i ponownie poddano ekstrakcji chlor^antem /3 x 20 ml/· ekstrakty wysuszono nad KgCOg i odparowano do suche. Po przemyciu surowego produktu eterem otrzymano 0,7 g /88,4%/ tytuoowego zwiyzku.
1H NMR /COClg/: 2,24 ^m /e. 6H, N/CH3/2
Orogy takiego samego procesu hydrolizy z 6-0-dezozamrnyeotlO-dihydroolO-deotχoll/n-prooel·t/~ll-azaerytrmeycyny A otrzymano odpowiedniy N-/n-prooylo/opochodne·

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patenoowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnej lO-dihydro-10-dezkktOoll-azaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupy metylową, a Rg, R, i R^ oznaczajy atomy wodoru, znamienny tym, że 10-dihedro-10-dezkytotll-alklto-ll-azaeoytroeycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupy dezozaminylowę, Rg oznacza grupy kladinozylowę, a R^' oznacza atom wodoru, poddaje siy hydro^zie w jednym lub dwóch etapach·
  2. 2· Sposób wytwarzania pochodnych 1O-dihedro-10-dezkytOoll-8zaaretronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupy etylowy lub n-propylową, a Rg, Rg i R^ sy Jednakowe lub różne i tznaczaje atom wodoru lub grupę Cj-Cggalkanoilową, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, ża 10-dihydro-10dβzketOtll-akkito-ll-aeaeoytroyycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podana znaczenie, Rg oznacza grupę dtzozaminyltwę, Rg* oznacza grupę kladinozylowę, a R^ oznacza atom wodoru, poddaje się hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym ewentualnie powstały zwiyzek o wzorze 1 poddaje się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alfftycennego i/uub wytworzony ewieetk ewen^s^ie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·
  3. 3. Sposób wytwarzania pochodnych l0-dihedrt-10-dezketo-il-azaeΓytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, niższy grupę alkitowe z wyjytkter grupy · etylowej i n-propylowej łub niższy grupę alkanoilowy, a Rg. Rg i R sy jednakowa lub różna i tztaczθje atom wodoru lub niższy grupę alkanoilowy, a także ich farmakologicznie dopuszczał nych soli addycyjnych z kwaseiam, znamienny tym, że lO-dihedΓO-10-deaZy ^^1alkito-ifzaeaeoytroeycynę A o ogólnym wzorza 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupę dszczaninylową, Rg* oznacza grupę kladinczyloną, a R^* oznacza atom wodoru, poddaje siy hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym powesely zwieeek ewan^e^ia podda ja się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alffoeyznnego i/uub powesely ewiyeey ewennualnie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·
  4. 4· Sposób wytwarzania pochodnych 10-dihydro-10-dezektOtll-azaerytrontlidu A o ogólnym ^^orza 1, w którym Rj oznacza grupę metylową, a Rg, Rg i R^ sy jednakowa lub różne i oznaczają niższy grupę a^a^i^wy, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami znamienny tym, że 10-dihydro-10-dezketOtll-alkito-il-aeaeoytroeycyne A o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, Rg* oznacza grupy dezozayinylowę, Rg* oznacza grupę kladintzylowe, a R^' oznacza atom wodoru, poddaje się hydro^zie w jednym lub dwóch etapach, po czym powesely z^^yzek poddaje się acylowaniu za pomocy bezwodnika niższego kwasu alifoeyennegt i otrzymany zwieeek ewen^s^ie przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem, względnie zwieeek poKasały w reakcji hydrolizy przeprowadza się w farmakologicznie dopuszczalny addycyjny sól z kwasem·
    155 159
  5. 5. Sposób wytwarzania pochodnych lO-dihydro-10-dezketo-ll-azaerytronolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj ozoayzi grupę etyOowę luó o-ptopylowę, i Rg, Rg i R^ s? Jednakowe lub tóżoe i oznaczaję oiższę grupę ilkiooioowę z wyjętkiym grupy Cj-Cg-alkanoilowej, i także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli iddycyjnycC z kwasami, zoamienny tym, że 10-d ilcydrty-lO-dezk eeco n-a lki lo-ll-i ea r ty o yoryrynę A o ogólnym wzorze 2, w którym R- mi wyżej podioe zoaczenie, Rg ozoiyzi grupę dezozaminylowę, Rg' ozosyze grupę kladinozylowę, i R^* ozoiczs atom wodoru, poddaje się hydrolizie w jednym lub dwóch etapacC, po czym powstały zwięzek poddaje się syylowioiu zi pomocę bezwodniki oiższego kwasu slifatyczeego i otrzymeor zwięzek iwentu
  6. 6lzii przeprowadza się w iar, yaiorogicznie dopuszczilnę addycyjnę sól z kwasem.
    5. Sposób wytwarzioii poc^^ycC 10-dihydto-10-dezCeiorll-azaerytrooolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym R- ozoiczi grupę C^-Cg-alkilowę, i Rg, Rg i f?4 sę jednakowe lub różne i ozoaczaję itom wodoru luó grupę C^-Cg-alkinoilowę, i także ich farmakologiczne dopuszczal-oycC soli iddycyjnycC z kwasami, zoimienny tym, że 10ldihydto-10-dθzCeioolll azaerytronolid A o wzorze 3 poddaje się reakcji z ilifθtyczrym aldehydem o ogólnym wzorze 4, w któyym R- oracza itom wodoru, grupę metylowę luó grupę etyoowę elbo w obecności kwisu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacCe toego, po czym powstały zwięzek ewen^s^ie poddaje się acylowaniu zi pomocę bezwodniki oiZszego kwasu aMistyzonego i/uub powstały zwięzek ewentualoie przeprowadza się w farmakologic^ie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem.
  7. 7. Sposób wytwarzaoia pocCrdtycC iO-dihyyrooii-dezketo-ll-azaerytrooolidu A o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oztacci oiższę grupę i^dowę z wyjątkiem grupy Cj-Cg-alkioowej lub oiZszę grupę alkatrilowę, Rg, Rg i R- sę jednakowe lub różoe i rztaczaję atom wodoru lub oiższę grupę alkizoirowę, i także icC farmakolog^zo^e dopuszczamy^ soli addycyjnycC z kwasami, ctayiθnny tym, że 10liiCydrr-10-deiCkto-ll-izaerytronolid A o wzorze g poddaje się reskeci z aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym Rg oztacci oiższę grupę alkirową, z wyjęt^m^! grupy CjiCg-alkdowej albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w oóectrści wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacCetoego, po czym powstały zwięzek iwentualoii poddaje się acylow^^ zi pomocę bezwodniki oiższego kwasu alifatyztnθgo i/uub powstały zwięzek eιoentualoie przeprowadza się w iarmakorogiycoie dopuszcza^ę addycyjnę .sól z kwasem.
  8. 8. Sposób wytwarzania pocCodtycC 1O--diCydro-10-diiketo-ll-acaeΓytrooolidu A o ogólnym wzorze i, w którym Ri ozoiczi grupę C^-Cg-alkilowę, Rg, Rg i R- aę jednakowe lub tóżte i o^^zeję atom wodoru lub fiiższę grupę ałkaooirowę z wyJątkiem grupy Cj-Cg-alkanoilowej , a także icC iaΓmakologlccoie dopuszczaloycC soli iddycyjoycC z kwasami, zoamienny t y m, że 10-dl.Cydrr-i0-dezketo- 1l-azaeiytronolid A o wzorze 3 poddaje się reaticci z alifatycznym aldehydem o ogólnym wzorze 4, w którym R- ornicza oizszę grupę alkiLoowę, z oyjętkiym grupy Cj-Cg-alkioowej albo w obecności kwasu mrówkowego, albo w obecności wodoru i z użyciem katalizatora typu metalu sdacoimego, po czym powssały zwózek iwentuaitle poddaje się acylowatiu za pomocę bezwodnika oiZsitego kwasu alifatycznego i/uub powstały cwięzik ewen^aloie przeprowadza się w iaryakologicctie dopuszczalnę addycyjnę sól z kwasem.
    155 159
    Próba
    Fig.1
    Fig. 2
    155 159
    Wpływ no uwalnianie enzymów (% wartości kontrolnej)
    Fig.3 rs-cho
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 3000 zł
PL1988272025A 1987-09-03 1988-04-22 Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a PL155159B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU163187A YU44641B (en) 1987-09-03 1987-09-03 Process for preparing derivatives of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaeritronolides
YU85/88A YU45054B (en) 1988-01-18 1988-01-18 Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272025A1 PL272025A1 (en) 1989-03-06
PL155159B1 true PL155159B1 (en) 1991-10-31

Family

ID=27130708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988272025A PL155159B1 (en) 1987-09-03 1988-04-22 Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4886792A (pl)
EP (1) EP0283055B1 (pl)
JP (1) JPH01287076A (pl)
CN (1) CN1020452C (pl)
BG (1) BG49825A3 (pl)
CA (1) CA1296000C (pl)
CS (1) CS274462B2 (pl)
DE (1) DE3860503D1 (pl)
HU (1) HU198913B (pl)
PL (1) PL155159B1 (pl)
RO (1) RO105811B1 (pl)
RU (1) RU2007398C1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049557A (en) * 1986-05-13 1991-09-17 Chai-Tech Corporation Metallo-organic salt compounds and pharmaceutical uses thereof
US5254682A (en) * 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
CA2031745A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-09 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted(3s, 4s)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3s, 4s)-5-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-pentanoic acid or 2 -substituted (4s, 5s)-5-amino-6- yclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
YU45590A (sh) * 1990-03-07 1992-07-20 PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
FR2691464B1 (fr) * 1992-05-21 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5185365A (en) * 1992-06-24 1993-02-09 Cornell Research Foundation, Inc. Insect deterrent azamcrolides
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
WO1999000124A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Merck & Co., Inc. 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU7986098A (en) * 1997-06-27 1999-01-19 Merck & Co., Inc. 9a-aza-3-ketolides, compositions containing such compounds and methods of treatment
DE69836697T2 (de) * 1997-10-16 2007-10-04 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Neue 3,6-Hemiketale der 9a-Azalidklasse
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
WO2000071557A1 (en) * 1999-05-24 2000-11-30 Pfizer Products Inc. 13-methyl-erythromycin derivatives
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
US20030207819A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-06 Moskowitz Roland W. Compositions and methods for treating inflammatory connective tissue diseases
CN1665831A (zh) 2002-07-08 2005-09-07 普利瓦研究院有限公司 作为甾类/非甾类抗炎、抗肿瘤和抗病毒活性分子载体的新化合物、组合物
RS20050008A (en) * 2002-07-08 2007-06-04 Pliva-Istraživački Institut D.O.O., New compounds,compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
NZ537716A (en) * 2002-07-08 2007-05-31 Glaxosmithkline Zagreb Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20030324A2 (en) 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
US7276487B2 (en) 2003-09-23 2007-10-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives
US7402568B2 (en) 2004-09-29 2008-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic 9a-azalide derivatives
EP1805202B1 (en) 2004-10-27 2009-12-30 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. Conjugates with anti-inflammatory activity
US7271155B2 (en) 2005-01-07 2007-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives
EP1846003A1 (en) * 2005-01-14 2007-10-24 GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity
AU2008316830B2 (en) 2007-10-25 2016-03-17 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Process for the preparation of macrolide antibacterial agents
US20100031410A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Linda Clark Multi-Positionable Face Shield
DK2358379T3 (en) 2008-10-24 2016-03-07 Cempra Pharmaceuticals Inc BIOFORSVAR USING TRIAZOLHOLDIGE macrolides
US9937194B1 (en) * 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN101619085B (zh) * 2009-08-11 2015-04-22 沈阳药科大学 红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
AU2010292010B2 (en) 2009-09-10 2016-01-07 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
WO2013148891A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics
US9861616B2 (en) 2013-03-14 2018-01-09 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor
CN105188712A (zh) 2013-03-15 2015-12-23 森普拉制药公司 用于制备大环内酯抗菌剂的收敛方法
WO2014166503A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Probiotic Pharmaceuticals Aps Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
GB201608236D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN106478542A (zh) * 2016-10-17 2017-03-08 南开大学 一种大环内脂类衍生物盐、其制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3860503D1 (de) 1990-10-04
PL272025A1 (en) 1989-03-06
RO105811B1 (ro) 1992-12-30
CN1031703A (zh) 1989-03-15
HUT47552A (en) 1989-03-28
EP0283055A3 (en) 1989-03-15
EP0283055A2 (en) 1988-09-21
EP0283055B1 (en) 1990-08-29
US4886792A (en) 1989-12-12
CS253388A2 (en) 1990-09-12
JPH01287076A (ja) 1989-11-17
CN1020452C (zh) 1993-05-05
CA1296000C (en) 1992-02-18
BG49825A3 (en) 1992-02-14
CS274462B2 (en) 1991-04-11
HU198913B (en) 1989-12-28
RU2007398C1 (ru) 1994-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL155159B1 (en) Method for manufacturing derivatives of 10-dihydro-10-desketo-11-azaerythronolide a
AU616542B2 (en) Quinoline derivatives, their production and use
IL100449A (en) History of N-Noble -1-) 4-Aminophenyl (-7 8-Methylenedioxy-H2-5 3-Benzodiazepine Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
SK3992001A3 (en) Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof
US20070072894A1 (en) Synthesis of pyrroloquinoline quinone (PQQ)
US5571820A (en) Heterocyclic compound
EP0319429A2 (en) 9-Acylamino-tetrahydroacridine derivatives and memory enhancing agent containing said derivative as active ingredient
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
JPS6360031B2 (pl)
PL156482B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1H-imidazolu PL PL PL
CZ2001978A3 (cs) Způsob výroby derivátu kyseliny naftyridinkarboxylové
US4904667A (en) 1H-1,2,4-thiadiazolo(3,4-b)quinazolin-5-one-2,2-dioxides, and a method for increasing the cardiac output of a mammal with them
US3705150A (en) Process for the preparation of 21-deoxy - 21-n-(n&#39;-methylpiperazinyl)-prednisolone and salts thereof
US6545149B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
CN109134576B (zh) 一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
RU2045523C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 6β -(3-АМИНОЗАМЕЩЕННЫХ ПРОПИОНИЛОКСИ)-ФОРСКОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ
JP3153335B2 (ja) キノリン誘導体又はその塩
SU795487A3 (ru) Способ получени производных геллебри-гЕНиНА или иХ СОлЕй
JPS5825677B2 (ja) ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法
EP1831214A1 (en) A process for preparation of 4-amino-1-isobutyl-1h-imidazo[4,5-c]-quinoline (imiquimod)
JPH05213754A (ja) 抗潰瘍剤
US5597924A (en) Coversion of substituted 8-chloroquinolines to substituted 8-hydroxyquinolines
JPS5810387B2 (ja) ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法
CA2658256A1 (fr) Nouveaux derives de 5-thioxylopyranose
JPH01213269A (ja) 新規４‐クロロ‐３‐スルファモイル安息香酸ヒドラジド、その製造方法、該化合物を含有する医薬組成物及び医薬としてのその使用