HU198913B - Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU198913B
HU198913B HU881778A HU177888A HU198913B HU 198913 B HU198913 B HU 198913B HU 881778 A HU881778 A HU 881778A HU 177888 A HU177888 A HU 177888A HU 198913 B HU198913 B HU 198913B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
dihydro
deoxo
hydrogen
preparation
Prior art date
Application number
HU881778A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47552A (en
Inventor
Slobodan Djokic
Hrvoje Krnjevic
Nevenka Lopotar
Olga Carevic
Gabrijela Kobrehel
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from YU163187A external-priority patent/YU44641B/xx
Priority claimed from YU85/88A external-priority patent/YU45054B/xx
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of HUT47552A publication Critical patent/HUT47552A/hu
Publication of HU198913B publication Critical patent/HU198913B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás biológiailag aktív 10-dihidro-10-dezoxo-l 1-aza-eritronolid A-származékok, és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, valamint hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismeretes, hogy számos antibiotikum alapvető antibiotikus aktivitása mellett gyulladásgátló tulajdonságokkal is rendelkezik. Ezt a tulajdonságot azonban leggyakrabban nem hasznosítják olyan gyulladásos folyamatok kezelésében, amelyeket nem patogén mikroorganizmusok okoztak, hogy elkerüljék a mikroorganizmusok rezisztenciájának túl gyors kialakulását, és az emberi szervezetnek e szerekkel szemben esetleg kialakuló túlérzékenységét. Ezért van szükség olyan vegyületekre, amelyek gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek, egyidejű antibiotikus aktivitás nélkül. Ezek a vegyületek leggyakrabban olyan vegyületek, amelyek kémiai szerkezete nem hasonlít az antibiotikumok szerkezetéhez, vagy kivételes esetben antibiotikumok kémiai átalakításával állíthatók elő. így például ismertek a penicillinből származó D-penicillamin-származékok (Abraham és munkatársai: Natúré 151, 107 (1943); és Ruiz-Torres; ArzneimittelForsch. 24,914 (1974)].
Az eritromicin A-oxim Beckmann-féle átrendezésével, majd a kapott eritromicin A-iminoészter redukálásával állítható elő ismert módon a lO-dihidro-lO-dezoxo-ll-aza-eritromicin A [4.328.334. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (5/1982); és Djokic és munkatársai: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1881 (1986)]. Ugyancsak a fenti irodalmi helyen ismertetik a (III) képletű vegyületet is. A kapott amint módosított Eschweiler-Clark eljárás szerint formaldehiddel, hangyasav jelenlétében reduktíven metilezve állítják elő az N-metil-11-aza-10-dezoxo-11 -dihidro-eritromicin A-t [2.094.293. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás (Kobrehel és Djokic)], egy új, félszintetikus, 15-tagú azalakton gyűrűvel rendelkező makrolid antibiotikumot, amelyet azitromicin néven vetettek alá a klinikai vizsgálatoknak.
A 4.464.527. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (8/1984) ismerteti a 10-dihidro-lO-dezoxo-ll-aza-eritromicin A N-etil- és N-(n-propil)-származékainak előállítására szolgáló eljárást, a fenti vegyületek szintén hatásos antibakteriális hatóanyagok.
A szakirodalmat tanulmányozva megállapítottuk, hogy a találmány szerinti 10-dihidro-10-dezoxo- 11 -aza-eritronolid-származékok és ezek sói újak.
A találmány tárgya egyrészt eljárás az (I) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-származékok — a képletben
Rí jelentése 1-5 szénatomos alkil-csoport vagy 1 - 5 szénatomos alkanoilcsoporl,
R?, R-, és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoporl — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport és R2-R4 jelentése hidrogénatom, (a) egy (11) általános képletű 10-dihidro-10dezoxo- í 1-alkil-11-aza-eritromicin A-származékot — a képletben
Rj jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R2’ jelentése dezozaminilcsoport,
R3’ jelentése kladinozilcsoport és
R4’ jelentése hidrogénatom — egy vagy két lépésben hidrolizálunk, vagy (b) a (III) képletű 10-dihidro-10-dezoxo-l 1-aza-eritronolid A-t egy (IV) általános képletű alifás aldehiddel - a képletben
R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen 1 — 3 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, hangyasav vagy hidrogén és egy nemesfém katalizátor jelenlétében, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
Rt - R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egyikük 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, egy (a) vagy (b) eljárással kapott vegyületet — amelynek képletében R2 —R4 hidrogénatomot jelent — vagy egy (III) képletű vegyületet egy 1 — 5 szénatomos alifás sav anhidridjével acilezünk, és a fenti (a), (b) vagy (c) eljárások bármelyikével kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
Az (a) eljárás szerinti hidrolízist egyetlen lépésben vagy két lépésben hajthatjuk végre. Abban az esetben, ha a hidrolízist egyetlen lépésben kívánjuk végrehajtani, koncentrált szervetlen savakat használunk, inért oldószer, például kloroform jelenlétében, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 16-60 órán keresztül forraljuk, majd a terméket ugyanezen oldószerrel pH 8 és 9 közötti értéken extrahálva izoláljuk.
Ha a hidrolízist két lépésben végezzük, akkor (i) a (II) általános képletű vegyületet híg szervetlen savval, szobahőmérsékleten, 10-20 órán keresztül hidrolizáljuk és a kapott (V) általános képletű 6-O-dezozaminil- 10-dihidro- 10-dezoxo-11-alkil-11-aza-eritronolid A köztiterméket — a képletben R( és R2’ jelentése a fent megadott — egy apoláros oldószerrel — például metilénkloriddal, kloroformmal vagy dietil-éterrel — extraháljuk, pH 9 és 11 közötti értéken, majd (ii) az így izolált (V) általános képletű köztiterméket az egyetlen lépésből álló hidrolízis fenti körülményei között hidrolizáljuk.
A találmány szerinti (b) eljárás értelmében a (III) képletű vegyület reduktív alkilezését (t»i) formaldehiddel, hangyasav jelenlétében, inért oldószerben, vagy (t>2) C8Y (IV) általános képletű aldehiddel, hidrogén és egy nemesfém katalizátor jelenlétében, inért oldószerben végezzük.
A találmány szerinti (b>) eljárás során a (III) képletű vegyületet 1-3 mólekvivalens feleslegben lévő formaldehiddel reagáltatjuk, legalább azonos mennyiségű hangyasav jelenlétében, inért oldószerben, például acetonban, halogénezett szénhidrogénben, előnyösen kloroformban, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén, 2-8 órán keresztül. A reakció termékeként olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj jelentése metilcsoport és R2, Rj és R4 jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti Φ2) eljárás során a (III) képletű vegyület reduktív alkilezését egy (IV) általános képletű aldehiddel és hidrogénnel végezzük, nemesfém katalizátor jelenlétében, inért oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, így metanolban vagy 96 tömeg%-os etanolban. A gyakorlatban a reakcióban 1 — 2-szeres mólekvivalens feleslegben lévő aldehidet és 0,5-1 mólekvivalens mennyiségű nemesfém katalizátort — előnyösen 5 tömeg% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort — használunk. A reduktív alkilezést alacsonyabb hőmérsékleten például 18 — 25 °C-on játszatjuk le, lxlO6 —3x10° Pa kiindulási hidrogéngáz-nyomás alkalmazásával, 2—10 órán keresztül. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a terméket ismert módon izoláljuk, előnyösen úgy, hogy az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a kívánt (I) általános képletű vegyületet — amelynek képletében R( jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és R2, R3 és R4 jelentése hirogénatom — a vizes szuszpenzióból inért szerves oldószerrel — például metilén-kloriddal, kloroformmal vagy szén-tetrakloriddal - extraháljuk.
Az acilezést szokásos acilezési eljárásokkal [például Jones és munkatársai: J. Med. Chem.
15, 631 (1972)] végezhetjük.
Az (V) általános képletű köztitermékek szintén új vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíeiós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eriironolid A-származékot legalább ekvimoláris mennyiségű megfelelő savval — például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsawal, foszforsawal, ecetsavval, propionsawal, citromsavval, borostyánkősavval, benzoesawal stb. — reagálhatjuk, adott esetben a reakció szempontjából inért oldószerben.
A savaddíeiós sókat — abban az esetben, ha az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok — szűréssel izolálhatjuk, vagy olyankor oldószer hozzáadásával kicsaphatjuk, amelyben az adott só nem oldódik, vagy az oldószert elpárologtatjuk, leggyakrabban lío. -lizálást alkalmazva.
Az (1) általános képletű vegyületek in vitro és in vivő vizsgálataink szerint erős gyulladásgátló hatással rendelkeznek. Gyulladásgátló hatásukat in vitro diklofenakkal (DICL) es D-penicillaminnal (D —PEN) összehasonlítva vizsgáltuk — amelyek ismert gyulladásgátló szerek -, Weissman és munkatársai [J. Exp. Med. 134, 149 (1971)|, valamint Carevic [Agents and Actions
16, 407 <1985)3 módszere szerint, a lizoszomális enzimek humán polimorfonuklcáris leukocitákból való extracelluláris felszabadulásának meghatározásával. A vizsgálati eredményeket az 1. és
2. ábrán ismertetjük.
Az 1. ábrából látható, hogy az azitromicin hidrolízisével és a megfelelő 6-O-dezozaminil-származék (DESAZ) előállításával olyan vegyületet kapunk, amely jó gyulladásgátló hatással rendelkezik. A DESAZ 10'5 mól/1 koncentrációban körülbelül azonos aktivitást mutat, mint a D-penicillamin (D —PEN) 10’7 mól/1 koncentrációban.
Mindkét cukor-maradék eltávolításával, és a
- 10-dihidro-lö-dezoxo-l 1-metil-11-aza-eritronolid A (AZER) szintézisével olyan vegyületet kapunk, amely erősen gátolja a lizoszomális enzimek polimorfonukleáris leukocitákból való felszabadulását, az aktivitás a D - PEN-ével hasonló mértékű, vagy — 10'7 mól/1 koncentrációban — még erősebb.
In vitro kísérletekben a diklofenak (DICL) nem befolyásolja az enzimek extracelluláris felszabadulását. Az N-etil-származék (10-dihidro-10-dezoxo-l 1-etil-ll-aza-eríironolid A, AE), vagy a megfelelő N-(n-propil)-származék (APR) in vitro aktivitása kicsit kisebb, mint az AZER-é (2. ábra). Azonban az AZER ecetsavanhídriddel való acilezésével és a 4,6,13-triacetil-10-dihidro-10-dezoxo-11-metil-11 -aza-eritronolid A (ALA—3) előállításával nem kapunk lényeges változást az in vitro aktivitásban.
In vivő vizsgálatokat is végeztünk, adjuvánssal indukált arthritis modell-kísérlettel, patkányon ÍPerason és munkatársai: Arthritis Rheum. 2, 440 (1959); Carevic: Publ. Yug Acad. of Sci. 7, 415 (1985)1- A 3. ábrából arra következtethetünk, hogy az AZER jelentősen csökkenti a lizoszomális enzimek extracelluláris kiszabadulását az ízületi nedvbe, adjuvánssal indukált arthritis cselén, patkányban, és a D-PEN-nel azonos mértékű, és a DICL aktivitásánál jelentősen nagyobb aktivitással rendelkezik. A DESAZ aktivitása valamivel kisebb, mint a D-PEN-é és a DICL-é.
A fenti eredményekből látható, hogy az in vivő módszer összehasonlítható az in vitro vizsgálattal. Ezekben a kísérletekben az in vitro és in vivő vizsgált vegyületek nem befolyásolják jelentősen a laktát-dehidrogenáz enzim (A) felszabadulását, ami azt jelenti, hogy a sejt-membrán nem vátlozik megjelentősen.
A gyulladásgátló aktivitást karragénnel indukált talp-ödéma teszttel is meghatároztuk, patkányon [Crunkhorn és munkatársai: Br. J. Pharm. 42, 392 (1971)[.
Az (I) általános képletű vegyületekkel kapott éi tékek (1. táblázat) nem haladják meg jelentősen a D-PEN-nel és az acetil-szalicilsawal (AcisalR) kapott értékeket. Az N-etil-származék (AE) és az N-(n-propíl)-származék (APR) gyulladásgátló aktivitása az AZER aktivitásával azonos szintű. Az O- és Ν,Ο-szubsztituált (I) általános képletű vegyületek, így a 4,6,13-triacetil-10-dihidro-lO-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A hidrogén-klorid (AZER.HC1) aktivitása nagyobb, mint a D-PEN-é, és majd azonos aktivitással rendelkeznek, mint az acetil-szalicilsav.
1. táblázat (I) általános képletű új vegyületek gyulladásgátló aktivitása
Vegyület n’Karragénnel indukált talp-ödéma patkányban
Dózis p.o. (mg/kg) Gátlás (%)
DE 4 50 29
AZER 6 50 29
AE 4 50 32
APR 5 50 25
ALA-3 5 50 34
AZER.HC1 5 50 38
D-PEN 4 50 28
acetil-szalicilsav 22 50 40
*n = csoportok száma (csoportonként 5 patkány)
DE = lO-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A (ismert vegyület)
AZER = lO-dihidro-lO-dezoxo-ll-metil-l 1-aza-eritronolid A
AE = IO-dihidro-10-dezoxo-ll-etil-ll-aza-eritronolíd A
APR = 10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A
ALA-3 = 4,6,13-lriacetil-10-dihidro-10-dezoxo-11-metil-l 1-aza-eritronolid A AZER.HC1 = lO-dihidro-10-dezoxo-l 1-metil-l 1-aza-eritronolid-A-hidrogén-kloríd
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
10-Dihidro-10-deozoxo-l 1-aza-eritronolid A előállítása (referencia példa)
100 g (136,06 mmól) 10-dihidro-lO-dezoxo-11-aza-eritromicin A, 750 ml 6 mól/1 koncentrá- 35 ciójú sósavoldat és 380 ml kloroform elegyél visszafolyató hűtő alatt 16 órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes oldat 40 pH-ját vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-re állítjuk, és háromszor 100 ml kloroformmal újraextraháljuk. A fenti eljárást pH 8,5 értéken megismételjük, az extrahálást háromszor 250 ml kloroformmal végezzük. A pH 8,5 értéken nyert 45 kloroformos extraktumokat vízmentes káliumkarbonát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk.
53,77 g (94,2%) cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet 300 ml dietíl-éterből álkristá- 50 lyosítunk.
34,45 g cím szerinti homogén termékei kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) elemzés szerint, futtatóelegy: benzol, kloroform és metanol 40:55:5 térfogatarányú elegye és ammó- 55 nia, Rf= 0,233), amelynek fizikái-kémiai állandói megfelelnek a J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,
1881 (1986) irodalmi helyen megadott értékeknek.
2. példa
10-Dihidro-lQ-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása g (13,35 mmól) azitromicin ((II) Rj jelen- 65 tése metilcsoport], 75 ml 6 mól/1 koncentrációjú sósavoldatot és 38 ml kloroform elegyét visszafolyató hűtő alatt 48 órán keresztül forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázis pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-re állítjuk, és kloroformmal újraextraháljuk. A fenti eljárást pH 8,5 értéken megismételjük. A pH 8,5 értéken kapott kloroformos extraktumokat vákuumban kb. 10 ml-re koncentráljuk, és kristályosodni hagyjuk. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk.
4,7 g (81,2%) cím szerinti nyersterméket kapunk, amelynek olvadáspontja kloroformból való átkrislályosítás után 208 — 210 °C.
Elemanalízis eredmények a C22H43NO7 öszszegképlet alapján:
számított: C: 60,94, H: 10,00, N: 3,23%, taiáluC: 60,72, H: 9,63, N: 2,96%.
3. példa
6-O-Dezozaminil-lO-dihidro-lO-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A előállítása g (13,35 mmól) azitromicin 500 ml 0,25 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal készült oldatát szobahőmérsékleten 15 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet ezután háromszor 75 ml kloroformmal extraháljuk, az extraktumot 1 mól/1 koncentrációjú sósavoídatlal és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat nátrium-hidroxidoldattal pH 10-re lúgosítjuk, és kloroformmal újraextraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket éterrel mossuk.
HU 198913 Fi
6,9 g (87,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 203 — 205 °C.
Elemanalízis eredmények a C^HsgNjOQ öszszegképlet alapján:
számított: C: 60,99, H: 9,90, N: 2,96%, talált: C: 60,63, H: 9,58, N: 4,36%.
4. példa
10-Dihidro- 10-deozoxo-l 1-metil-11 -aza-eritronolid A előállítása g 3. példa szerint előállított vegyületből az
1. példában leírtak szerint eljárva 6,56 g (89,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a
2. példa szerint előállított vegyülettel.
5. példa lÖ-Pihidro-10-dezoxo-l 1-metil- 11-aza-eritronolid A előállítása g (2,38 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-azaerilronolid A 20 ml kloroformmal készült oldatához 0,184 ml (2,38 mmól) 36%-os formaldehidet és 0,183 ml (4,77 mmól) 98—100%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 8 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és 24 órán keresztül állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, kloroformmal mossuk és szárítjuk.
1,0 g (96,5%) cím szerinti nyersterméket kapunk. A terméket kloroformból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 208 — 210 °C. Vékonyrétegkromatográfiás Rf érték: 0,306. C-’H-NMR spektrum (CD3OD) 2,351 ppm (N - CH3).
6. példa
10-Dihidro-10-dezoxo-ll-etil-ll-aza-eritronolid A előállítása g (11,92 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A 50 ml 96%-os etanollal készült oldatához 7 ml (120,5 mmól) acetaldehidel és 2,5 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet 2xl06 Pa nyomáson keverés közben 10 órán keresztül hidrogénezzük.
A katalizátort leszűrjük, 20 ml etanollal mossuk, és az egyesített folyadékfázisokat csökkentett nyomáson kb. 30 ml térfogatra koncentráljuk. A reakcióelegyhez ezután 100 ml vizet és 50 ml kloroformot adunk, a pH-t 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal 4,5-re állítjuk, a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 50 ml kloroformmal újraextraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 8,5-re lúgosítjuk, majd a kloroformos extrahálást háromszor 50 ml kloroformmal megismételjük. A^ egyesített kloroformos fázisokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk.
4,65 g (87,2%) cím szerinti nyersterméket ka[tunk, amelyet 10 ml dietil-éterben szuszpendáunk, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük, a csapadékot diet il-éierrel mossuk és szárítjuk.
3,2 g, kromatográfiás meghatározás szerint homogén cím szerinti vegyületet kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,390), olvadáspontja 204 - 206 “C.
7, példa
10-Dihidro-lQ-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A előállítása 6 g (14,30 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A 60 ml 96%-os etanollal készült oldatához 11,4 ml (157,31 mmól) propionaldehidet és 3,0 g 5% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 2,2xl06 Pa nyomáson 10 órán keresztül hidrogénezzük.
A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva sűrű sziruppá koncentráljuk, majd a terméket pH-gradiens extrakcióval elválasztjuk.
A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 50 ml diklór-metánt adunk, a pH-t 2 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal 4,5-re állítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml díklór-metánnal újraextraháljuk. A vizes fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 8,5-re lúgosítjuk, és az extrahálást egyszer 150 ml és kétszer 50 ml diklór-metánnal megismételjük. A pH 8,5 értéken nyert szerves extraktumokat egyesítjük, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva sűrű szuszpenzióvá koncentráljuk, a kivált kristályokat leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és szárítjuk.
4,3 g (65,2%) kromatográfiásan tiszta cím szerinti vegyületet kapunk (vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,4115), olvadáspontja 212— 2164C.
8. példa
4-O-Acetil-lO-dihidro-lQ-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása g (11,53 mmól) I0-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A 30 ml piridinnel készült oldatához 30 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül állni hagyjuk. Az acilezési reakciót jég hozzáadásával leállítjuk és a terméket pH 9,0 értéken háromszor 50 ml kloroformmal extrahálva elválasztjuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk és bepároljuk.
3,4 g cím szerinti nyersterméket kapunk, amelyet 10 ml dietil-éterben szuszpendálunk, a szuszpenziói szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd szűrjük.
1,75 g (53,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 187—189 °C (vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,564).
IR-spektrum (KBr): 1725 (C = O (akton és észter) és 1235 cm'1 (OAc).
‘H-NMR spektrum (CD3OD: 2,343 (s, 3H, N-CH3), 2,052 (s, 3H, 4-OAc), 5,227 (d, 1H, 4H) ppm-.
-A fentiek szerint eljárva, de ecetsavanhidrid helyett propionsavanhidridet használva állítjuk elő a megfelelő 4-O-propionil-származékot.
9. példa
4,6,13-0-T riacetil- lO-dihiro-lO-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A előállítása g (11,53 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-metÍl-ll-aza-erilronolid A 50 ml piridinoel készüli oldatához 50 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 7 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciót jég hozzáadásával leállítjuk, és a terméket kloroformos extrahálással a 8. példában leírtak szerint izoláljuk.
Az egyesített szerves extraktuntokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90:9:1,5 térfogatarányú elegyével végezzük.
A kromatográfiásan homogén anyagot tartalmazó frakciókat (TLC, a fenti összetételű oldószerrendszerben R( = 0,337) egyesítjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szárítjuk.
Cím szerinti vegyületet kapunk, amorf anyag formájában, olvadáspontja 180—182 °C (Rf érték 0,337).
IR-spektrum (KBr): 1740 (C = O, észter), 1715 (C = O, lakion), 1240 (OAc) cm'1;
13C-NMR-spektrum (CDC13): 43,1 (q, NCH3), 173,5 (s, C = O lakion), 170,2, 170,1 és 169,1 ppm (s, acetátokC = O-ja).
10. példa l-N,4,6-Q-Triacetil-10-dihidro-10-dczoxo-11-aza-eritronolid A előállítása
5,0 g (11,9 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-critronolid A-t 50 ml piridinben a 8. példában leírlak szerint 50 ml ecetsavanhidriddel acelilezve cím szerinti nyersterméket kapunk.
Az acetilezési reakciót 24 óra elteltével leállítjuk, a terméket szokásos módon, kloroformos extrakcióval elválasztjuk, és a kapott nyersterméket 50 ml dietil-éterben szuszpendáljuk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd az oldhatatlan cím szerinti terméket leszűrjük.
4,08 g (68,3%) cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspontja 220 — 223 °C (Rf értéke 0,417).
IR-spektrum (KBr): 1715 (C = O, lakion és észter), 1605 (N-Ac) és 1240 (OAc) cm4.
’H-NMR-spektrum (CD3OD): 2,115 (s, 3H, N-Ac), 2,053 (s, 3H, 4-OAc), 2,040 (s, 3H, 6OAc) ppm.
11. példa lO-Dihidro-10-dezoxo-l 1-metil-ll-aza-eritronolid A-hidrogén-klorid előállítása
4,34 g (10 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-metil-11-aza-eritronolid A-t 25 ml vízben szuszpendálunk, és a pH-t keverés közben 0,25 n sósavoldat cseppenkénti beadagolásával, 1 óra alatt 5,8-ra állítjuk. A tiszta reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül továbbkeverjük, szűrjük és lioftlizáljuk.
4,48 g (95,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum (CD3OD): 2,03 ppm (s, 3H, N-CH3);
Elemanalízis: számított: Cl: 7,45%, talált: Cl: 6,97%.
A fentiek szerint eljárva, hidrogén-klorid helyett hidrogén-bromidot, ecetsavat, kénsavat, citromsavat, benzoesavat stb. használva állíthatjuk elő a 10-dihidro-10-dezoxo-ll-alkil-ll-aza-eritronolid A, és N- és/vagy Ν,Ο-szubsztituált származékaik megfelelő sóit.
12. példa
10-Dihidro-10-dezoxo-ll-metil-ll-aza-eritronolid A előállítása f(b) eljárási g (2,38 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-ból, 0,184 ml (2,38 mmól) 36%-os formaldehidből és 0,183 ml (4,77 mmól) 98- 100%-os hangyasavból kiindulva, az 5. példában leírtak szerint eljárva, oldószerként 20 ml acetont használva 0,93 g (89,8%) cím szerinti vegyületet állítunk elő.
13, példa
10-Dihiro-l()-dezoxo-ll-etil-ll-aza-eritronolid A előállítása [(a) eljárási g (6,55 mmól) lO-dihidro-10-dezoxo-ll-etil-11-aza-eritromoicin A-ból kiindulva, az 1. példában leírlak szerint eljárva 2,45 g (83,57%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek fizikaikémiai állandói azonosak a 6. példa szerint előállított vegyületével.
14. példa
10-Dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritronolid A előállítása [(a) eljárási g (6,44 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-eritromicin A-ból kiindulva, az 1. példában leírtak szerint eljárva 2,4 g (80,7%) cím szerinti vegyületet állítunk elő, amelynek fizikai-kémiai állandói azonosak a 7. példa szerint előállított vegyületével.
15. példa
6-O-Dezozaminil-10-dihidro-10-dezoxo-lletil-11-aza-eritronolid A előállítása 1 g (1,31 mmól) 10-dihidro-10-dezoxo-ll-etil11-aza-eritromicin A-t 50 ml 0,25 mól/1 koncentrációjú sósavoldatban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután háromszor 10 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 1 mól/1 koncentrációjú sósavoldattal, és vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat vizes nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgosítjuk, és háromszor 20 ml kloroformmal újraextraháljuk. A kloroformos extraktumokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket dietil-éterrel mossuk.
0,7 g (88,4%) cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR-spektrum: 2,24 ppm (s, 6H,
N(CH3)2).
A fentiek szerint eljárva, a 6-O-dezozaminil-10-dihidro-10-dezoxo-ll-(n-propil)-ll-aza-erit-6HU 198913 B romicin A hidrolízisével állítjuk elő a megfelelő N-(n-propil)-származékot is.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű 10-dihidro— 10-dezoxo-11-aza-eritronolid A-származékok — a képletben
    Rj jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 1 — 5 szénatomos alkanoilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkanoilcsoport — és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 - R4 jelentése hidrogénatom, (a) egy (11) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-11-alkil-11 -aza-eritromicin A-származékot — a képletben
    Rt jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,
    R2’ jelentése dezozaminilcsoport,
    R3’ jelentése kladinozilcsoport és
    R4'jelentése hidrogénatom — egy vagy két lépésben hidrolizálunk, vagy (b) a (III) képletű 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-eritronolid A-t egy (IV) általános képletű alifás aldehiddel — a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1 — 4 szénatomos alkilcsoport reagáltatjuk, hangyasav (ha R5 jelentése hidrogénatom), vagy hidrogén és egy nemesfémkatalizátor jelenlétében, vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R] -R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egyikük 1 — 5 szénatomos alkanoilcsoport, egy, az (a) vagy (b) eljárással kapott vegyületet - amelynek képletében R2 — R4 hidrogénatomot jeleni — vagy egy (III) képletű vegyületet egy 1 — 5 szénatomos alifás sav anhidridjével acilezünk, és kívánt esetben egy (a), (b) vagy (c) eljárással kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 04. 08.)
  2. 2. Eljárás az (I) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-ll-aza-eritronolid A-származékok — a képletben
    Rj jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport vagy 1 — 3 szénatomos alkanoilcsoport,
    R2, R3 és R4 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos alkanoilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 - R4 jelentése hidrogénatom, (a) egy (II) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-11-alkil- 11-aza-eritromicín A-származékot — a képletben
    Rí jelentése 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,
    R2’jelentése dezozaminilcsoport,
    Rj’ jelentése kladinozilcsoport és
    R4* jelenlése hidrogénatom - egy vagy két lépésben hidrolizálunk, vagy (b) a (III) képletű 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-erilronolid A-t egy (IV) általános képletű alifás aldehiddel - a képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport — reagáltatjuk, hangyasav (ha R5 jelentése hidrogénatom), vagy hidrogén és egy nemesfémkatalizátor jelenlétében, vagy (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R| - R4 jelentése a tárgyi kör szerinti, de legalább egyikük 1 — 3 szénatomos alkanoilcsoport, egy, az (a) vagy (b) eljárással kapott vegyületet — melynek képletében
    R2-R4 hidrogénatomot jelent — vagy egy (111) képletű vegyületet egy 1 — 3 szénatomos alifás sav anhidridjével acilezünk, és kívánt esetben egy (a), (b) vagy (c) eljárással kapott vegyületet gygyászatilag elfogadható savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1988. 01.18.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű 10-dihidro-10-dezoxo-11-aza-eritronolid A-származék — a képletben
    Rj jelentése metilcsoport, és
    R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 10-dihidro- 10-dezoxo-11-alkil-11-azaei itromicin A-származékot — a képletben
    Rt jelentése metilcsoport,
    R2’jelentése dezozaminilcsoport,
    R3’ jelentése kladinozilcsoport és
    R4’jelentése hidrogénatom — egy vagy két lépésben hidrolizálunk.
    (Elsőbbsége: 1987.09.03.)
  4. 4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése az 1. igénypontban megadott —, vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1988. 04. 08.)
  5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
    (Elsőbbsége: 1988.01.18.)
  6. 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítás sára, azzal jellemezve, hogy a 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3 és R4 jelentése a
    3. igénypontban megadott — a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé formáljuk.
HU881778A 1987-09-03 1988-04-08 Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU198913B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU163187A YU44641B (en) 1987-09-03 1987-09-03 Process for preparing derivatives of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaeritronolides
YU85/88A YU45054B (en) 1988-01-18 1988-01-18 Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47552A HUT47552A (en) 1989-03-28
HU198913B true HU198913B (en) 1989-12-28

Family

ID=27130708

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881778A HU198913B (en) 1987-09-03 1988-04-08 Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4886792A (hu)
EP (1) EP0283055B1 (hu)
JP (1) JPH01287076A (hu)
CN (1) CN1020452C (hu)
BG (1) BG49825A3 (hu)
CA (1) CA1296000C (hu)
CS (1) CS274462B2 (hu)
DE (1) DE3860503D1 (hu)
HU (1) HU198913B (hu)
PL (1) PL155159B1 (hu)
RO (1) RO105811B1 (hu)
RU (1) RU2007398C1 (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5049557A (en) * 1986-05-13 1991-09-17 Chai-Tech Corporation Metallo-organic salt compounds and pharmaceutical uses thereof
CA2031745A1 (en) * 1989-12-08 1991-06-09 William J. Greenlee Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted(3s, 4s)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3s, 4s)-5-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-pentanoic acid or 2 -substituted (4s, 5s)-5-amino-6- yclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
US5254682A (en) * 1989-12-08 1993-10-19 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs
US5194605A (en) * 1989-12-08 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs
YU45590A (sh) * 1990-03-07 1992-07-20 PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje
US5912331A (en) * 1991-03-15 1999-06-15 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A
US5985844A (en) * 1992-03-26 1999-11-16 Merck & Co., Inc. Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions
US5189159A (en) * 1992-04-02 1993-02-23 Merck & Co., Inc. 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers
US5215980A (en) * 1992-01-17 1993-06-01 Merck & Co., Inc. 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof
FR2691464B1 (fr) * 1992-05-21 1995-06-02 Roussel Uclaf Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
US5185365A (en) * 1992-06-24 1993-02-09 Cornell Research Foundation, Inc. Insect deterrent azamcrolides
US5210235A (en) * 1992-08-26 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics
US5332807A (en) * 1993-04-14 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics
AU7961498A (en) * 1997-06-26 1999-01-19 Merck & Co., Inc. 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment
AU7986098A (en) * 1997-06-27 1999-01-19 Merck & Co., Inc. 9a-aza-3-ketolides, compositions containing such compounds and methods of treatment
PT1437359E (pt) * 1997-10-16 2007-04-30 Glaxosmithkline Zagreb Novos 3,6-hemicetais da classe dos 9a-azalidos
AP9801420A0 (en) * 1998-01-02 1998-12-31 Pfizer Prod Inc Novel macrolides.
AP1060A (en) * 1998-01-02 2002-04-23 Pfizer Prod Inc Novel erythromycin derivatives.
AP2001002302A0 (en) * 1999-05-24 2001-10-25 Pfizer Prod Inc 13-Methyl erythromycin derivatives.
HRP20010018A2 (en) 2001-01-09 2002-12-31 Pliva D D Novel anti-inflammatory compounds
WO2003092702A1 (en) * 2002-05-02 2003-11-13 University Hospitals Of Cleveland Compositions and methods for treating inflammatory connective tissue diseases
BR0312584A (pt) * 2002-07-08 2005-04-12 Pliva Istrazivacki Inst D O O Novas substâncias anti-inflamatórias não-esteróides, compostos e métodos para o uso das mesmas
NZ537717A (en) * 2002-07-08 2006-04-28 Pliva Istrazivacki Inst D New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions
PL375162A1 (en) 2002-07-08 2005-11-28 Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. Novel compounds, compositions as carriers for steroid/non-steroid anti-inflammatory, antineoplastic and antiviral active molecules
ITMI20022292A1 (it) * 2002-10-29 2004-04-30 Zambon Spa 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria.
HRP20030324A2 (en) * 2003-04-24 2005-02-28 Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. Compounds of antiinflammatory effect
WO2005030227A1 (en) 2003-09-23 2005-04-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9a, 11-3C-BICYCLIC 9a-AZALIDE DERIVATIVES
US7402568B2 (en) 2004-09-29 2008-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic 9a-azalide derivatives
ES2337915T3 (es) 2004-10-27 2010-04-30 Glaxosmithkline Istrazivacki Centar Zagreb D.O.O. Conjugados con adtividad antiinflamatoria.
US7271155B2 (en) 2005-01-07 2007-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives
JP2008526945A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ 抗炎症活性を有する９ａ−カルバモイルおよびチオカルバモイルアザライド
EP2214484A4 (en) 2007-10-25 2013-01-02 Cempra Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS
US20100031410A1 (en) * 2008-08-08 2010-02-11 Linda Clark Multi-Positionable Face Shield
EP2358379B1 (en) 2008-10-24 2015-12-16 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Biodefenses using triazole-containing macrolides
US9937194B1 (en) * 2009-06-12 2018-04-10 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory diseases
CN101619085B (zh) * 2009-08-11 2015-04-22 沈阳药科大学 红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途
US9480679B2 (en) 2009-09-10 2016-11-01 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases
EP2613630A4 (en) 2010-09-10 2014-01-15 Cempra Pharmaceuticals Inc FLUOROCETOLIDES FORMING HYDROGEN LINKS TO TREAT DISEASES
KR20140139083A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 셈프라 파마슈티컬스, 인크. 마크롤라이드계 항생제를 투여하기 위한 비경구 제제
JP6426696B2 (ja) 2013-03-14 2018-11-21 センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤
EP2968384A4 (en) 2013-03-15 2017-02-15 Cempra Pharmaceuticals, Inc. Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents
WO2014166503A1 (en) 2013-04-10 2014-10-16 Probiotic Pharmaceuticals Aps Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
GB201608236D0 (en) * 2016-05-11 2016-06-22 Fidelta D O O Seco macrolide compounds
CN106478542A (zh) * 2016-10-17 2017-03-08 南开大学 一种大环内脂类衍生物盐、其制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI7910768A8 (en) * 1979-04-02 1996-06-30 Pliva Pharm & Chem Works Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA1296000C (en) 1992-02-18
RO105811B1 (ro) 1992-12-30
DE3860503D1 (de) 1990-10-04
CS253388A2 (en) 1990-09-12
US4886792A (en) 1989-12-12
JPH01287076A (ja) 1989-11-17
PL155159B1 (en) 1991-10-31
EP0283055A3 (en) 1989-03-15
HUT47552A (en) 1989-03-28
RU2007398C1 (ru) 1994-02-15
CN1031703A (zh) 1989-03-15
EP0283055A2 (en) 1988-09-21
EP0283055B1 (en) 1990-08-29
PL272025A1 (en) 1989-03-06
CS274462B2 (en) 1991-04-11
BG49825A3 (en) 1992-02-14
CN1020452C (zh) 1993-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198913B (en) Process for producing 10-dihydro-10-deoxo-11-aza-erythronolide a-derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
JP3334980B2 (ja) 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及びそれらの薬剤としての用途
HU193886B (en) Process for preparing epimer azahomoerythromycin a derivatives
RO109338B1 (ro) Derivati de o-metil ai azitromicinei a,procedeu de preparare a acestora si compus intermediar
FR2473525A1 (fr) Nouvelles oximes derivees de l&#39;erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
GB2158440A (en) 4,5,6,7-Tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine derivatives
EP0080819B1 (en) 11-0-alkylerythromycin a derivatives
GB2092144A (en) Novel indanyl derivaitves
CA1239398A (en) Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates therefor
US4476298A (en) Erythromycin A derivatives
JPH0755951B2 (ja) セルビノマイシン系抗生物質誘導体およびその製造法
US4146617A (en) Desoxystreptamine derivatives, salts, pharmaceutical compositions and method of use
US4614824A (en) Novel apovincaminic acid derivatives
US5547961A (en) Method of treatment of intestinal diseases
US20050043396A1 (en) 5-Benzoylamino-1,3-dioxacyclanes, the method for preparing the same and their use as PKC inhibitor
NZ231155A (en) Tylosin derivatives and pharmaceutical compositions
JP2004505072A (ja) 新規なクマリン誘導体及びそれらの塩類、それらの調製方法及び薬学分野におけるそれらの使用
EP1907406B1 (en) Crystalline forms of macrolide compounds endowed with antiinflammatory activity
KR820001218B1 (ko) 반합성 4&#34;-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법
CS274497B2 (en) Method of 10-dihydro-10-deoxi-11-azaerythronolides a preparation
JPH06247996A (ja) ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体
IE43582B1 (en) A new desoxystreptamine derivative and its salts, processes for preparing these compounds and pharmaceutical compositions containing them
HU187139B (en) Process for preparing new eburnan derivatives
NO140426B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av antibiotisk aktive derivater av aminocyclitoler.

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee