CS274462B2 - Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation - Google Patents
Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274462B2 CS274462B2 CS253388A CS253388A CS274462B2 CS 274462 B2 CS274462 B2 CS 274462B2 CS 253388 A CS253388 A CS 253388A CS 253388 A CS253388 A CS 253388A CS 274462 B2 CS274462 B2 CS 274462B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- deoxo
- azaerythronolide
- optionally
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 10
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 aliphatic acid anhydride Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 4
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108010055851 Acetylglucosaminidase Proteins 0.000 description 2
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 2
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030122 Protein O-GlcNAcase Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10-trihydroxy-13-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,8,10,12,14-hexamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)NC[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 HRKNNHYKWGYTEN-HOQMJRDDSA-N 0.000 description 1
- KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,10z,11s,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-10-hydroxyimino-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradec Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N\O)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 KYTWXIARANQMCA-PGYIPVOXSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006237 Beckmann rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101000651958 Crotalus durissus terrificus Snaclec crotocetin-1 Proteins 0.000 description 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006485 reductive methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(57) Způsob přípravy 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolidů A obecného vzorce I, kde R3 je atom vodíku, alkyl nebo alkanoyl vždy s 1 až 4 atomy uhlíku, R?, R-ι a R, jsou stejné nebo různé, a to atonrvodíftu nebo alkanoyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných solí 3 kyselinami, který spočívá v jedno- nebo dvoustupňové hydrolýze 10-dihydro-lO-deoxo-11-alkyl-ll-azaerythromycinu A obecného vzorce II, kde Ri má výše uvedeqý význam,
R2 je desosaminylová„skupina, R3 je cladinosylová skupina a R4 je atom vodíku, a popřípadě v acylaci získaných produktů anhydridy nižších alifatických kyselin a popřípadě v převedení produktů na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují protizánětlivý účinek a lze je používat jako léčiva.
(11) cu ni vo
4f^·
OJ ω
o
II
(IV)
Tento vynález ae týká způsobu přípravy biologicky aktivních sloučenin, 10-dihydro-10-deoxy-ll-azaerythronolidů A a jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami.
Je známo, že četná antibiotika navíc ke svému základnímu antibiotickému účinku vykazují také protizánětlivé vlastnosti. Této vlastnosti se však obvykle nevyužívá při ošetřování zánštlivých procesů, které nejsou vyvolány patogenními mikroorganismy, aby ae předešlo příliš rychlé resistenci mikroorganismů a možné vzniklé přecitlivělosti lidského organismu vůči nim. Je proto třeba nacházet látky s protizánětlivými účinky, které by současně neměly antibiotické vlastnosti. Jsou to nejčastěji sloučeniny, jejichž chemická struktura není podobná struktuře antibiotik nebo Je lze výjimečně připravit z antibiotik chemickými transformacemi. Tak Je znám D-penicilamin odvozený od penicilinu /Abraham aj., Nátuře, 151, 107 (1943) a Ruiz-Torres, Arzneimittel-Porsch., 24, 914 (1974)/.
Podle známého stavu techniky byl syntetizován 10-dihydro-10-deoxo-ll-aza-erythromycin Beckmannovým přesmykem oximu erythromycinu A s následující redukcí získaného iminoetheru erythromycinu A (US patent č. 4 328 334, 5/1982, Djokic aj., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1986, 1881). Reduktívní methylaci získaného aminu podle modifikovaného Eschweiler-Clarkova způsobu formaldehydem v přítomnosti kyseliny mravenčí se připraví N-methyl-ll-aza-lC-deoxo-lO-dihydroerythromycin A (GB patent č. 2 094 293, Kobrehel a Djokic), nové polosyntetické makrolidové antibiotikum 15-členného azalaktonového kruhu, které bylo podrobeno klinickým testům pod obecným názvem azithromycin. US patent ě. 4 464 527 (8/1984) popisuje způsob přípravy N-ethyl- a N-(n-propyl)derivátů lO-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythrorayclnu A, které jsou také účinnými antibakteriálními prostředky.
Studiem dosavadního stavu techniky zjistili autoři tohoto vynálezu, že 10-dihydrolC-deoxo-ll-azaerythronolidy A a zejména jejich N-alkylderiváty, jejich soli nebo/a 0nebo/a Ν,Ο-suhstituované alkanoylderiváty nebyly dosud popsány.
Předmětem předloženého vynálezu je způsob přípravy 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidů A obecného vzorce I
kde
Rg je atom vodíku nebo alkylová nebo alkanoylová skupina obsahující vždy 1 až atomy uhlíku,
R2, Rg a R^ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.
a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných aolí s kyselinami, vyznačený tím, že se hydrolyzuje v Jednom nebo ve dvou stupních 10-dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A obecného vzorce II
(II), kde
R| má výše uvedený význam,
Rg je desosaminylová skupina,
Rj je cladinosylová skupina a
R^ je atom vodíku, a
2Íokané látky se popřípadě podrobí acylaci působením anhydridů nižších alifatických kyselin, s výhodou anhydridů alifatických kyselin s 1 až 3 atomy uhlíku, a popřípadě ae převedou na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
Hydrolýza způsobem podle vynálezu se provádí v jednom něho ve dvou stupních. Hydrolýza v jednom stupni se provádí působením vysoce koncentrovaných anorganických kyselin v přítomnosti inertního rozpouštědla, například chloroformu, zahříváním na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 až 60 hodin, načež se produkt izoluje extrakcí stejným rozpouštědlem při hodnotě pH 8 až 9.
Dvoustupňová hydrolýza spočívá v
1) hydrolýze sloučeniny obecného vzorce II zředěnými anorganickými kyselinami při teplotě místnosti po dobu 10 až 20 hodin a v extrakci získaného meziproduktu 6-0-desosa minyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycinu A obecného vzorce V
CH
(V), kde a Rj mají výše uvedené významy, v nerozpouštědle, jako je methylenchlorid, chloroform nebo diethylether, při hodnotě pH 9 až 11, a
2) v následující hydrolýze izolovaného meziproduktu obecného vzorce V způsobem popsaným u jednostupnové hydrolýzy,
Acylace se může provádět standardními acylačními metodami /například Jones aj., J. Med. Chem. 15, 631 (1972)/.
Specifickou akupinou sloučenin obecného vzorce I jsou nové 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolidy A obecného vzorce IA
kde
R^ znamená totéž co R^ s výjimkou atomu vodíku a
R„, R~ a R, mají výše uvedené významy,
4- J a jejich farmaceuticky vhodné soli s kyselinami,
Meziprodukty obecného vzorce V jsou také nové sloučeniny.
Je třeba uvést, že sloučenina obecného vzorce I, kde R^ je atom vodíku, Jako taková patří do známého stavu techniky /viz výše citovaný S. Djokic aj., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1831, (1986)/; autoři tohoto vynálezu však objevili nový, značně zlepšený způsob její přípravy podle výše uvedeného postupu, Jakož i její medicinální využití, které až dosud nebylo známo. Farmaceuticky vhodné aoli s kyselinami sloučenin vzorce I, lO-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidů A, které jsou také zahrnuty do rozsahu vynálezu, lze připravit reakcí lO-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidú A obecného vzorce I s alespoň ekvimolárním množstvím vhodné kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, octové, propionové, citrónové, jantarové, benzoové atd., popřípadě v přítomnosti rozpouštědla inertního za reakčních podmínek. Soli se izolují filtrací za předpokladu, že nejsou rozpustné v použitém inertním rozpouštědle, nebo vysrážením, a to přidáním nerozpouštědla pro odpovídající sůl, nebo odpařením rozpouštědla, nejčastěji lyofilizaci.
Testy in vitro a in vivo bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují silný protizánetlivý účinek. Jejich protlzánětlivý účinek byl zkoušen in vitro ve srovnání β diclofenacem (DICL) a s D-pénicilaminem (D-PEN), které jsou známými protizánětlivými činidly, na modelu extracelulárního uvolnění lysosomatických enzymů lidskými pólyCS 274462 B2 morfonukleárními leukocyty /Weissman aj., J. Exp. Med., 134, 149 (1971), Carevic, Agenta and Actlon8, 16, 407 (1985)/ a výsledky jsou uvedeny v diagramech na str. 1 a
2.
Na připojených obr. 1, 2 a 3 jsou znázorněny diagramy aktivity a to in vitro (obr. 1 a 2) a in vivo (obr. 3). Na věech diagramech je na ose x znázorněna koncentrace a na ose y Je vynesena enzymatická aktivita, vyjádřená jako % z celkové aktivity.
Na obr. 1 mají použité symboly tento význam:
IK = imunokomplex
AZER = 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (I)
DESAZ « 6-0-desosamÍnyl-10-dÍhydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythromycin A (III)
DICL = diclofenac
D = D-penicilamin
A = laktát dehydrogenása
B » ft-glukuronidása
C >· β-N-acetylglukosaminidása
Na obr. 2 mají použité symboly tento význam:
IK » BSA anti-BSA imunokomplex
DE = 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A
AE => lO-dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A
APR = 10-dihydro-10-deoxo-ll-(n-propyl)-ll-azaerythronolid A
ALA-3 = 4,6,13-O-triacetyl-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-azaerythronolid A
A = laktát dihydrogenása (LDH)
B = β-glukuronidása (β-Gluc)
C = β-N-acetylglukosaminidása (ft-Glm)
Ha obr. 3 mají použité symboly tento význam:
FCA = Freundovo kompletní adjuvans
AZER = 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (I)
DESAZ = 6-0-deso3aminyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythrom,ycin Λ (III)
DICI. = diclofenac
D-PEH = D-penicilamin
A = laktát dehydrogenása (LDH)
B = β-glukuronidása (ň-Gluc)
C = β-R-acetylglukosaminidása (β-Glm)
Z diagramu na obr. 1 je zřejmé, že hydrolýzou azithromycinu a přípravou odpovídajícího 6-0-desosaminyl-derivátu (DESAZ) se získá produkt s dobrou protizánětlivou účin ností. V koncentraci 10“ mg/kg DESAZ vykazuje přibližně stejnou účinnost jako D-PEK γ z v koncentraci 10“' mg/kg. Eliminaci obou cukerných 3kupin a syntézou lC-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (AZER) se získá sloučenina, která silně inhibuje extracelulární uvolňování lysosomálních enzymu z polymorfonukleárních leukocytů se etejným účinkem jako D-PRN nebo - v koncentraci 10^ mg/kg - oe silnějším účinkem.
rři testech in vitro DICL neovlivňuje extracelulární uvolňováni enzymů. Účinnost in vitro N-ethyl-(AE) nebo N-(n-propyl)derivátů (APR) je poněkud nižší ve srovnání s AZER (viz diagram na obr. 2). Ani acylací AZER acetanhydridem a přípravou 4,6,13-triacetyl-10-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (ALA-3) ae nedosáhne podstatné změny v účinnosti in vitro.
Byly tské provedeny testy in vivo na modelu adjuvantem indukované artritidy u krys /Perason aj., Arthritis Rheum., 2, 440 (1959); Carevic, Publ. Yug. Aced. of Sci., 7, 415 (1985)/. Z diagramu na obr. 3 je vidět, Že AZER signifikantně snižuje extracelu lární uvolňování lysosomálních enzymů do synoviálního moku u krys s adjuventera vyvolanou artritidou a že má stejnou hladinu účinnosti jako D-PEN a značně vyšší účinnost než má DICL. DESAZ vykazuje poněkud nižší účinnost než D-PEN a DICL.
Z výše uvedených výsledků je zřejmé, že metoda in vivo je srovnatelná s testy in vitro. V těchto testech in vitro a ln vivo zkoušené látky neovlivňují zřetelně uvolňování enzymu laktát-dehydrogenásy (A), což dokazuje, že celulární membrána není zřetelně zasažena.
Rrotizánětlivá účinnost byla též měřena na otoku tlapky vyvolaném karrageninem u krys /Crunkhorn aj., Br. J. Pharm., 42, 392 (1971)/.
Získané výsledky u sloučenin obecného vzorce I (tabulka 1) nepřevyšují zřetelně fi z z výsledky dosažené u D-PEN a kyseliny acetylsalicylové (Acisal ). Protizánětlivý účinek K-ethyl-(AE) a N-(n-propyl)derivátů (APR) je na úrovni účinnosti AZER. O- a N,0-substituované deriváty obecného vzorce I, jako 4,6,13-triacetyl-10-dihydro-10-deoxo11-methyl-ll-azaerythronclid A (ALA-3) nebo hydrochlorid 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl -11-azaerythronolídu A (AZER.HCl) vykazují vyšší účinnost ve srovnání s D-PEN a skoro stejnou účinnost jako kyselina acetylsalicylové.
Tabulka 1
Protizánětlivý účinek nových azaerythronolidů podle tohoto vynálezu
Sloučenina n Otok tlapky vyvolaný karrageninem u krys
| Dávka (mg/kg) p.o. | % inhibice | ||
| DE | 4 | 50 | 29 |
| AZER | 6 | 50 | 29 |
| AE | 4 | 50 | 32 |
| APR | 5 | 50 | 25 |
| ALA-3 | 5 | 50 | 34 |
| AZER.HCl | 5 | 50 | 38 |
| D-PEN | 4 | 50 | 20 |
| Kyselina acetylealicylová | 22 | 50 | 40 |
n = počet skupin (5 krys v každé skupině)
AZER
AE
APR
- 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A
- 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A
- 10-dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A
- 10-dihydro-10-deoxo-ll-(n-propyl)-ll-azaerythronolid A
ALA-3 -4,6,13-triačetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-methy1-11-azaerythronolid A
AZER.KC1 - hydrochlorid 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A
Tento vynález je blíže objasněn, nikoliv však jakkoli omezen, následujícími příklady.
Příklad 1
10-Dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A
Smšs 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythromycinu A (100 g, 136,06 mmol), 6M HCl (750 ml) a CHCl^ (380 ml) ae udržuje ve varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloro formem (2 x 100 ml). Přidáním vodního roztoku hydroxidu sodného se hodnota pE vodného roztoku upraví na 5,0 a reextrahuje se chloroformem (3 x 100 ml). Stejný postup se opakuje při pH 8,5 (3 x 250 ml). Chloroformové extrakty o PH 8,5 se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku, získá se 53,77 g (94,2 %) surového 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A. Po krystalizaci z diethyletheru (300 ml) se získá 34,45 g homogenního produktu (chromatografie na tenké vrstvě, CgHg : CHCl^ :
: CH-jOH 40 : 55 : 5, NHj, Rg· 0,233), který má fyzikálně-chemické konstanty popsané v ,T. Chem. Soc., Ferkin Trans. 1, 1881 (1986).
Příklad 2
10-Dihydro-10-deoxo-ll-methy1-11-azaerythronolid A
Směs azithromycinu (li) (10 g, 13,35 mmol), 6M HCl (75 ml) a chloroformu (38 ml) 3e udržuje ve varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se vrstvy oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem. Vodný roztok se upraví na pH 5,0 přidáním hydroxidu sodného a extrahuje se znovu chloroformem. Stejný postup se opakuje při hodnotě pH 8,5. Chloroformové extrakty získané při pH 8,5 se zahustí ve vakuu na objem asi 10 ml a stáním se nechá vykrystalovat produkt. I’o filtraci a vysušení se získá 4,7 g (81,2 %) produktu, který se popřípadě rekrystaluje z chloroformu. Teplota tání je 208 až 210 °C,
Analýza pro ^22^43^θ7: vypočteno 60,94 % C, 10,00 % H, 3,23 N;
nalezeno 60,72 % C, 9,63 % H, 2,96 N.
Příklad 3
6-0-Desosaminyl-10-dlhydro-10-deoxo-ll-metbyl-ll-azaerythromycin A
Roztok azithromycinu (10 g, 13,35 mmol) v 0,25K HCl (500 ml) se nechá 3tát 15 h din při teplotě místnosti. Po extrakci chloroformem (3 x 75 ml) se extrakty promyji lf.‘ HCl a vodou. Spojené vodné vrstvy se zalkalizují na hodnotu pH 10 hydroxidem sodným a znovu se extrahují chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a potom se odpaří za sníženého tlaku k suchu. Po promytí surového produktu etherem se získá 6,9 g (87,8 % teorie) produktu. Teplota tání je 203 až 205 °C.
Analýza pro Ο^θΗ^θ^Ο^:
vypočteno 60,99 % C, 9,90 % H, 2,96 % N;
nalezeno 60,63 % C, 9,58 % H, 4,36 % N.
Příklad 4
Postupem popsaným v příkladu 1 se z 10 g produktu podle příkladu 3 získá 6,56 g (89,4 %) produktu podle příkladu 2.
Příklad 5
10-Dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythronolid A
Provede se postup podle příkladu 1, přičemž se vychází z 10-dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythromycinu A (5 g, 6,55 mmol). a izoluje se 2,45 g (83,57 %) chromatograficky homogenního (chromatografie na tenké vrstvé), produkt (R^. 0,390). Teplota tání je 204 až 206 °C.
Příklad 6
10-Dihydro-lC-deoxo-ll-(n-propyl)-ll-azaerythronolid A
Provede se postup podle příkladu 1, přičemž se vychází z lO-dihydro-10-deoxo-ll(n-propyl)-ll-azaerythromycinu A (5 g, 6,44 mmol) a izoluje se 2,4 g (80,7 %) chromatograficky homogenního produktu (chromatografie na tenké vrstvě, R^ 0,415). Teplota tání je 212 až 216 °C.
Příklad 7
6-O-Desoseminyl-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythromycin A
10-Dihydro-10-deoxo-ll-ethyl-ll-azaerythromycin A (1 g, 1,31 mmol) ee rozpuetí v 0,25M HCi (50 ml) a nechá se stát 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom extrahuje chloroformem (3 x 10 ml) a spojené organické extrakty se promyjí llú HCl a vodou. Spojené vodné vrstvy se zalkalizují vodným roztokem hydroxidu sodného na pH 10 a reextrahuje se chloroformem (3 x 20 ml). Chloroformové extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se k suchu. Po promytí surového produktu etherem se získá 0,7 C (88,4 %) produktu uvedeného v názvu.
^H-H?.'.H (CRC13): 2,24 ppm (s, 6K, N(CH.j)2).
Stejným způsobem hydrolýza 6-0~desosaminyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-(n-propyl)-llaznerythromyčinu A poskytuje odpovídající N-(n-propyl)derivát.
Příklad 8
4-0-Acety1-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A
Do roztoku 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (5 g, 11,53 mmol) v pyridinu (30 ml) se přidá acetanhydrid (30 ml) a reakčni směs se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti. Acylační stupeň se zastaví přidáním ledu a produkt se izoluje extrakcí chloroformem při pH 9,0 (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpařením se získá 3,4 g surového produktu. Sraženina se suspenduje v diethyletheru (10 ml), suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a filtrací ae získá 1,75 g (53,2 %) produktu uvedeného v názvu, teploty tání 187 až 189 °C (ohromatografie na tenké vrstvě, R^ 0,564).
IČ (KBr): 1725 (0=0 lakton a ester) a 1235 cm-1 (OAc), 1H-HMR (CDjOS): 2,343 (s, 3H, B-CHj), 2,052 (e, 3H, 4-OAc) a 5,227 ppm (d, 1H, 4-H).
Stejným postupem kromě toho, že se místo acetanhydridu použije propionanhydrid, se připraví odpovídající 4-0-propionylderivát.
Příklad 9
4,6,13-Triacety1-lO-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A
Do roztoku lO-dihydro-lO-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolidu A (5 g, 11,53 mmol) v pyridinu (50 ml) se přidá acetanhydrid (50 ml) a reakčni směs se nechá stát 7 dní při teplotě místnosti. Reakce se zastaví přidáním ledu a produkt se izoluje extrakcí chloroformem tak, jak je popsáno v příkladu 8. Spojené organické extrakty se vysuší uhličitanem draselným, odpaří se k suchu a chromatografují se na koloně silikagelu se systémem CHjOlj/CHjCH/ííH^OH (90 : 9 : 1,5). Spojením frakcí méně mobilních látek, odpařením rozpouštědla a vysušením získaného amorfního produktu se získá 4,6,13-0-triacetylderivát, teplota tání 180 až 182 °C (R^. 0,337).
IČ (KBr): 1740 (0=0, ester), 1715 (C«0, lakton) a 1240 cm-''' (OAc), 1H-NMR (CDClj): 43,1 (q, N-CHj), 173,5 (s, C=0 lakton) a 170,2, 170,1 a 169,1 ppm (β, C=0 acetáty).
Příklad 10
11-H,4,6-0-Triacetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A
Z lO-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidu A (5,0 g, 11,9 mmol) e acetanhydridu (50 ml) v pyridinu (50 ml) se získá acetylací postupem podle příkladu 8 surový 11-11,4, 6-0-triacetyl-10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolid A. Acetylační reakce se zastaví po 24 hodinách, produkt se izoluje obvyklými metodami extrakcí chloroformem a získaná surová sraženina se čistí převedením do suspenze v diethyletheru (50 ml). Suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě místností a filtrací 3e získá nerozpustný produkt uvedený v názvu. Výtěžek 4,08 (68,3 %). Teplota tání je 220 až 223 °C. Rf 0,417.
IČ (KBr): 1715 (0=0, lakton a ester), 1605 (NAc) a 1240 cm-'' (OAc), 1H-ia’R (CD OD): 2,115 (s, 3H, N-AC), 2,053 (b, 3K, 4-0Ac) a 2,040 ppm (o, 3K, 6-0Ac).
Příklad 11 lO-Cihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A-hydrochlorid lO-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythronolid A (4,34 g, 10 mmol) ae suspenduje ve 25 ml vody a za míchání se 1 hodinu přikapává 0,25N HC1, čímž se pH upraví na hodnotu 5,0. Čirá reakční směs se míchá další hodinu při teplotě místnosti, přefiltruje se a lyofilizuje. Získá se 4,43 g (95,5 %) 10-dihydro-10-deoxo-ll-methyl-ll-azaerythtonolid A-hydrochlorid.
1H-NMR (CDgOD): 3,03 ppm (s, 3H, N-CHj).
Analýza: vypočteno 7,54 % Cl, nalezeno 6,97 % Cl.
Analogickým způsobem, ale záměnou kyseliny chlorovodíkové za kyselinu bromovodíkovou, octovou, sírovou, fosforečnou, citrónovou, benzoovou atd., se připraví odpovídající soli 10-dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythronolidu A a jeho N- nebo/a N,0-substituovaných derivátů.
Claims (3)
1.
Způsob přípravy 10-dihydro-10-deoxo-ll-azaerythronolidů A obecného vzorce I kde
R^ š je atom vodíku nebo alkylová nebo alkanoylové skupina obsahující vždy 1 až 4 atomy uhlíku,
Rp, R-, a R^ jsou stejné nebo různé a znamenají atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a popřípadě jejich farmaceuticky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že se hydrolyzuje v jednom nebo ve dvou stupních lO-dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A obecného vzorce II (II).
kde
Rj má výše uvedený význam,
Rg je desosaminylová skupina,
Rj je cladinosylova skupina a
R^ je atom vodíku, a získaná látka se popřípadě podrobí acylaci působením anhydridu nižších alifatických ky aelin, a popřípadě se získané produkty převedou na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
2.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje v jednom nebo dvou stupních 10-dihydro-10-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A obecného vzorce II, kde Rj znamená methylovou skupinu a Rg, Rj a R^ mají význam uvedený v bodě 1, a získaná látka se popřípadě podrobí acylaci působením anhydridů nižších alifatických kyselin, o popřípadě se získané produkty převedou na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
3.
Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se hydrolyzuje v jednom nebo dvou stupních lO-dihydro-lO-deoxo-ll-alkyl-ll-azaerythromycin A obecného vzorce II, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku něho alkanoylovou skupinu s 1 až 3 atorny uhlíku a Rg, Rj a R^ mají význam uvedený v hode 1, a ziskana latka ee popřípadě podrobí acylaci působením anhydridů nižších alifatických kyselin, a popřípadě se získá né produkty převedou na farmaceuticky vhodné soli s kyselinami.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS181689A CS274497B2 (en) | 1988-01-18 | 1989-03-23 | Method of 10-dihydro-10-deoxi-11-azaerythronolides a preparation |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU163187A YU44641B (en) | 1987-09-03 | 1987-09-03 | Process for preparing derivatives of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaeritronolides |
| YU85/88A YU45054B (en) | 1988-01-18 | 1988-01-18 | Process for preparing derivative of 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerithronolide a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253388A2 CS253388A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274462B2 true CS274462B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=27130708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS253388A CS274462B2 (en) | 1987-09-03 | 1988-04-13 | Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4886792A (cs) |
| EP (1) | EP0283055B1 (cs) |
| JP (1) | JPH01287076A (cs) |
| CN (1) | CN1020452C (cs) |
| BG (1) | BG49825A3 (cs) |
| CA (1) | CA1296000C (cs) |
| CS (1) | CS274462B2 (cs) |
| DE (1) | DE3860503D1 (cs) |
| HU (1) | HU198913B (cs) |
| PL (1) | PL155159B1 (cs) |
| RO (1) | RO105811B1 (cs) |
| RU (1) | RU2007398C1 (cs) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049557A (en) * | 1986-05-13 | 1991-09-17 | Chai-Tech Corporation | Metallo-organic salt compounds and pharmaceutical uses thereof |
| US5254682A (en) * | 1989-12-08 | 1993-10-19 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 3(S)-amino-4-cyclohexyl-2(R)-hydroxy-butanoic acid or 4-cyclo-hexyl-(2R, 3S)-dihydroxybutanoic acid or related analogs |
| CA2031745A1 (en) * | 1989-12-08 | 1991-06-09 | William J. Greenlee | Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted(3s, 4s)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3s, 4s)-5-cyclohexyl-3,4-dihydroxy-pentanoic acid or 2 -substituted (4s, 5s)-5-amino-6- yclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs |
| US5194605A (en) * | 1989-12-08 | 1993-03-16 | Merck & Co., Inc. | Cyclic renin inhibitors containing 2-substituted (3S,4S)-4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy pentanoic acid, 2-substituted (3S,4S)-5-cyclohexyl-3,4-di-hydroxy pentanoic acid or 2-substituted (4S,5S)-5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxyhexanoic acid or its analogs |
| YU45590A (sh) * | 1990-03-07 | 1992-07-20 | PLIVA FARMACEVTSKA, KEMIJSKA, PREHRAMBENA I KOZMETIČKA INDUSTRIJA s.p.o. | Novi kompleksi odnosno helati antibiotika s dvovalentnim i/ili trovalentnim metalima i postupci za njihovo dobijanje |
| US5912331A (en) * | 1991-03-15 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 9-deoxo-9(Z)-hydroxyiminoerythromycin A |
| US5985844A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-16 | Merck & Co., Inc. | Homoerythromycin A derivatives modified at the 4"-and 8A-positions |
| US5189159A (en) * | 1992-04-02 | 1993-02-23 | Merck & Co., Inc. | 8a-AZA-8a-homoerythromycin cyclic iminoethers |
| US5215980A (en) * | 1992-01-17 | 1993-06-01 | Merck & Co., Inc. | 10-AZA-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin A and derivatives thereof |
| FR2691464B1 (fr) * | 1992-05-21 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la 1-oxa 6-azacyclopentadécane 13,15-dione, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5185365A (en) * | 1992-06-24 | 1993-02-09 | Cornell Research Foundation, Inc. | Insect deterrent azamcrolides |
| US5210235A (en) * | 1992-08-26 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | Methods of elaborating erythromycin fragments into amine-containing fragments of azalide antibiotics |
| US5332807A (en) * | 1993-04-14 | 1994-07-26 | Merck & Co., Inc. | Process of producing 8A- and 9A-azalide antibiotics |
| WO1999000124A1 (en) * | 1997-06-26 | 1999-01-07 | Merck & Co., Inc. | 9a-azalides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| WO1999000125A1 (en) * | 1997-06-27 | 1999-01-07 | Merck & Co., Inc. | 9a-aza-3-ketolides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| KR100554549B1 (ko) * | 1997-10-16 | 2006-03-03 | 플리바 파마세우츠카 인두스트리야, 디오닉코, 드러스트보 | 9ａ-아잘리드류로부터 유래한 신규한 3,6-헤미케탈 |
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| BR0010938A (pt) * | 1999-05-24 | 2002-03-19 | Pfizer Prod Inc | Derivados da 13-metil eritromicina |
| HRP20010018A2 (en) | 2001-01-09 | 2002-12-31 | Pliva D D | Novel anti-inflammatory compounds |
| US20030207819A1 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-06 | Moskowitz Roland W. | Compositions and methods for treating inflammatory connective tissue diseases |
| EP1521763A2 (en) * | 2002-07-08 | 2005-04-13 | Pliva - Istrazivacki Institut d.o.o. | Novel nonsteroidal anti-inflammatory substances, compositions and methods for their use |
| PL374731A1 (en) | 2002-07-08 | 2005-10-31 | Pliva-Istrazivacki Institut D.O.O. | New compounds, compositions and methods for treatment of inflammatory diseases and conditions |
| CN1665831A (zh) | 2002-07-08 | 2005-09-07 | 普利瓦研究院有限公司 | 作为甾类/非甾类抗炎、抗肿瘤和抗病毒活性分子载体的新化合物、组合物 |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| HRP20030324A2 (en) * | 2003-04-24 | 2005-02-28 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | Compounds of antiinflammatory effect |
| US7276487B2 (en) | 2003-09-23 | 2007-10-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9a, 11-3C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| US7402568B2 (en) | 2004-09-29 | 2008-07-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bicyclic 9a-azalide derivatives |
| JP2008517993A (ja) | 2004-10-27 | 2008-05-29 | グラクソスミスクライン・イストラジヴァッキ・センタル・ザグレブ・ドルズバ・ゼー・オメイェノ・オドゴヴォルノスティオ | 抗炎症作用を有するコンジュゲート |
| US7271155B2 (en) | 2005-01-07 | 2007-09-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 9A, 11-2C-bicyclic 9a-azalide derivatives |
| EP1846003A1 (en) * | 2005-01-14 | 2007-10-24 | GlaxoSmithKline istrazivacki centar Zagreb d.o.o. | 9a-carbamoyl and thiocarbamoyl azalides with anti-inflammatory activity |
| AU2008316830B2 (en) | 2007-10-25 | 2016-03-17 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of macrolide antibacterial agents |
| US20100031410A1 (en) * | 2008-08-08 | 2010-02-11 | Linda Clark | Multi-Positionable Face Shield |
| ES2565083T3 (es) | 2008-10-24 | 2016-03-31 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Biodefensas usando macrólidos que contienen triazol |
| US9937194B1 (en) * | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| CN101619085B (zh) * | 2009-08-11 | 2015-04-22 | 沈阳药科大学 | 红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途 |
| ES2608285T3 (es) | 2009-09-10 | 2017-04-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Procedimientos para el tratamiento de paludismo, tuberculosis y enfermedades por MAC |
| WO2012034058A1 (en) | 2010-09-10 | 2012-03-15 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Hydrogen bond forming fluoro ketolides for treating diseases |
| US10188674B2 (en) | 2012-03-27 | 2019-01-29 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral formulations for administering macrolide antibiotics |
| JP6426696B2 (ja) | 2013-03-14 | 2018-11-21 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 |
| CA2907085A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
| AU2014252462A1 (en) * | 2013-04-10 | 2015-10-01 | Probiotic Pharmaceuticals Aps | Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect |
| GB201608236D0 (en) | 2016-05-11 | 2016-06-22 | Fidelta D O O | Seco macrolide compounds |
| CN106478542A (zh) * | 2016-10-17 | 2017-03-08 | 南开大学 | 一种大环内脂类衍生物盐、其制备方法及用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI7910768A8 (en) * | 1979-04-02 | 1996-06-30 | Pliva Pharm & Chem Works | Process for pripering 11-aza-4-0-cladinosyl-6-0-desosaminyl-15-ethyl- 7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9,12,14-hexamethyl- oxacyclopentadecane-2-one and their derivatives |
-
1988
- 1988-04-08 EP EP88105626A patent/EP0283055B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 DE DE8888105626T patent/DE3860503D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-08 HU HU881778A patent/HU198913B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 US US07/180,491 patent/US4886792A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 CS CS253388A patent/CS274462B2/cs unknown
- 1988-04-13 CA CA000564025A patent/CA1296000C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-04-14 RO RO144712A patent/RO105811B1/ro unknown
- 1988-04-22 PL PL1988272025A patent/PL155159B1/pl unknown
- 1988-04-26 BG BG083878A patent/BG49825A3/xx unknown
- 1988-05-16 RU SU884355672A patent/RU2007398C1/ru active
- 1988-05-20 CN CN88103197A patent/CN1020452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-07-21 JP JP63180450A patent/JPH01287076A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0283055A2 (en) | 1988-09-21 |
| PL272025A1 (en) | 1989-03-06 |
| CN1020452C (zh) | 1993-05-05 |
| CS253388A2 (en) | 1990-09-12 |
| HUT47552A (en) | 1989-03-28 |
| RO105811B1 (ro) | 1992-12-30 |
| DE3860503D1 (de) | 1990-10-04 |
| BG49825A3 (en) | 1992-02-14 |
| RU2007398C1 (ru) | 1994-02-15 |
| EP0283055A3 (en) | 1989-03-15 |
| CN1031703A (zh) | 1989-03-15 |
| CA1296000C (en) | 1992-02-18 |
| JPH01287076A (ja) | 1989-11-17 |
| PL155159B1 (en) | 1991-10-31 |
| HU198913B (en) | 1989-12-28 |
| EP0283055B1 (en) | 1990-08-29 |
| US4886792A (en) | 1989-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS274462B2 (en) | Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation | |
| FR2473525A1 (fr) | Nouvelles oximes derivees de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| Chia et al. | Synthesis and anti-inflammatory structure–activity relationships of thiazine–quinoline–quinones: Inhibitors of the neutrophil respiratory burst in a model of acute gouty arthritis | |
| US4496717A (en) | Erythromycin B derivatives | |
| EP0538192B1 (de) | Neue 17beta-substituierte Aza-androstan-Derivate | |
| EP0080229B1 (en) | Salicylic derivatives of n-acetylcysteine | |
| CA1215713A (en) | Substituted quinolinecarboxylic acid | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| NZ231722A (en) | Amphotericin beta derivatives, pharmaceutical compositions and preparation thereof | |
| DK159450B (da) | 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin b og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin b til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling deraf | |
| EP1307438B1 (en) | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field | |
| CA2196878A1 (en) | Interleukin-5 production inhibitor | |
| US5032581A (en) | Tylosin derivatives | |
| JPH02229196A (ja) | セファロスポリン誘導体およびそれらの製法 | |
| US4283422A (en) | 3-Amino-4-homoisotwistane derivatives | |
| AU2001283959A1 (en) | Novel coumarin derivatives and the salts thereof, a process for the preparation thereof and their use in the pharmaceutical field | |
| US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| CS274497B2 (en) | Method of 10-dihydro-10-deoxi-11-azaerythronolides a preparation | |
| BG60586B1 (bg) | Метод за получаване на 10-дихидро-10-деоксо-11-азаеритронолиди а | |
| CN120647701A (zh) | 一类新型核苷类化合物及其抗mrsa的应用 | |
| US4166849A (en) | Peruvoside derivatives and processes for their preparation | |
| CN111662351A (zh) | 新奥克梯隆型皂苷元衍生物及制备抗耐药菌药物应用 | |
| JPH06247996A (ja) | ６−ｏ−メチルエリスロマイシンａ誘導体 | |
| JPH0242821B2 (cs) | ||
| DD272647A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 10-dihydro-10-deoxo-11-azaerythronolid-a-verbindungen |