PL154130B1 - A method of mevalonolactone analogs and their derivatives production - Google Patents
A method of mevalonolactone analogs and their derivatives productionInfo
- Publication number
- PL154130B1 PL154130B1 PL1986262032A PL26203286A PL154130B1 PL 154130 B1 PL154130 B1 PL 154130B1 PL 1986262032 A PL1986262032 A PL 1986262032A PL 26203286 A PL26203286 A PL 26203286A PL 154130 B1 PL154130 B1 PL 154130B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- model
- formula
- group
- phenyl
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
rzeczpospolita OPIS PATENTOWY 154 1^©
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 86 10 24 (P. 262032)
Int. Cl.5 C07D 207/337 C07D 307/54 C07D 333//24
Pierwszeństwo: 85 10 25 dla zastrz. 1
Stany Zjednoczone Ameryki
01 07 dla zastrz. 2 CZYTIEL21&
Stany Zjednoczone Ameryki β q β β A
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1992 02 28
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: Sandoz AG,
Bazylea (Szwajcaria)
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych analogów mewalonolaktonu i ich pochodnych
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych analogów mewalonolaktonu i ich pochodnych. Związki te można stosować jako środki farmaceutyczne, zwłaszcza jako środki do leczenia hyperlipoproteinemii i miażdżycy.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym Ra oznacza grupę Χ-Ζ, w której X oznacza -CH = CH-, a Z oznacza grupę o wzorze-CH(OH)(CH2CH)OH/CH2COOH, Rb oznacza grupę izopropylową lub p-fluorofenylową, Rc oznacza wodór, Rd oznacza grupę fenylową, Y oznacza grupę -N(Ri)-, w której Ri oznacza grupę izopropylową lub p-fluorofenylową, albo Ra oznacza grupę izopropylową lub tert-butylową, Rb oznacza grupę Χ-Ζ, w której X oznacza -CH2CH2- lub (E)-CH = CH-, Z ma wyżej podane znaczenie, Rc oznacza grupę Cs-6-cykloalkilową, fenylową lub fenylową monopodstawioną, albo w położeniu orto fluorem lub grupą trifluorometylową, albo w położeniu meta fluorem, albo w położeniu para fluorem, chlorem, grupą metoksylową lub fenylową, Rd oznacza grupę C1-3alkilową, cyklopentylową, fenylową lub fenylową podstawioną w położeniu para grupą metylową, metoksylową lub chlorem, Y oznacza atom tlenku lub siarki, w postaci wolnego kwasu albo w postaci soli.
Sole związków o wzorze 1 obejmują w szczególności sole farmaceutycznie dopuszczalne. Takie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują np. sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe i potasowe oraz sole z amoniakiem.
W zależności od rodzaju podstawników związki o wzorze 1 można podzielić na trzy główne grupy, mianowicie związki o wzorach 1Α, IB i 1C, w których R1, R2, R3 i R4 mają odpowiednio znaczenie podane dla Ra, Rb, Rc i Rd.
Każdy związek o wzorze 1 (i każda podgrupa) ma co najmniej dwa centra asymetrii (to jest dwa atomy węgla posiadające grupy hydroksylowe w grupie Z i to prowadzi do czterech postaci stereoizomerycznych (enancjomerów) każdego związku (dwa racematy lub pary diastereoizomerów). W korzystnych związkach mających tylko dwa takie centra asymetrii, te cztery stereoizomery
154 130 oznacza się jako enancjomery R, R; R, S; S, R i S, S, przy czym wszystkie cztery stereoizomery wchodzą w zakres wynalazku. W zależności od rodzaju podstawników mogą występować dalsze asymetryczne atomy węgla i uzyskane izomery i ich mieszaniny również wchodzą w zakres wynalazku.
Korzystne są związki zawierające tylko dwa centra asymetrii (cztery wyżej wspomniane stereoizomery). Spośród związków o wzorze 1A i 1C korzystny jest ten pierwszy.
Grupa -CH = C-jako X ma korzystnie konfigurację trans, to jest E, przedstawioną wzorem 4.
Izomery erytro są korzystniejsze od izomerów treo, przy czym określenia erytro i treo odnoszą się do względnych pozycji grup hydroksylowych w położeniach 3 i 5 grupy Z.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze 1 polega na tym, że hydrolizuje się nowy związek o wzorze 2, w którym Rb, Rc, Rd i Y mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ester, taką jak grupa Ci-3alkilowa, n-butylowa, i-butylowa, t-butylowa lub benzylowa, albo o wzorze 3, w którym R, Ra, Rc, Rd i Y mają wyżej podane znaczenie, a X oznacza -CH2CH2- lub (E)-CH = CH, po czym wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli.
Hydrolizę prowadzi się w sposób konwencjonlny, np. stosując nieorganiczny wodorotlenek, taki jak NaOH lub KOH, z ewentualnym zakwaszeniem w celu uzyskania wolnego kwasu. Jako rozpuszczalniki stosuje się korzystnie mieszaniny wody i rozpuszczalników mieszających się z wodą, takich jak niższe alkanole, np. metanol lub etynol, przy czym reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze 0-75°C, np. 20-70°C. Jeśli pożądane jest wyodrębnianie związku w postaci soli odpowiadającej kationowi stosowanego wodorotlenku, to ten ostatni stosuje się w ilości nieco mniejszej niż równoważnikowa.
Nowe związki wyjściowe można wytwarzać następującymi sposobami, w których Q oznacza pierścień o wzorze 1 z trzema podstawnikami (bez podstawnika oznaczającego grupę -Χ-Ζ):
a/ redukuje się związek o wzorze 5, w którym R oznacza grupę tworzącą ester zasadniczo obojętną w warunkach reakcji, a X ma znaczenie wyżej podane.
b/ w przypadku, gdy X oznacza grupę -(CH2)2-, odszczepia się grupy ochronne od związku o wzorze 6, w którym X i R mają wyżej podane znaczenie, a Pro oznacza grupę ochronną.
W powyższych procentach R korzystnie oznacza rodnik Ci-3-alkilowy, n-butylowy, izobutylowy, III-rz.-butylowy lub benzylowy, a zwłaszcza rodnik Ci-3-a.lkilowy, w szczególności Ci-2-alkilowy.
Redukcję według procesu a/ prowadzi się korzystnie stosując łagodny środek redukujący, taki jak borowodorek sodu, albo związek kompleksowy III-rz.-butyloaminy i borowodorku w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak niższy alkanol, korzystnie etanol, zazwyczaj w temperaturze -10° do 30°C, w atmosferze obojętnej.
Zastosowanie optycznie czystego materiału wyjściowego prowadzi do tylko dwóch izomerów optycznych (diastereoizomerów) uzyskanego produktu końcowego, Jednakże gdy pożądana jest stereospecyficzność, korzystnie stosuje się redukcję stereoselektywną w celu zmaksymalizowania wytwarzania mieszaniny stereoizomerów erytro (racematów), w skład których wchodzi korzystny stereoizomer, jak wyżej wspomniano. Stereoselektywną redukcję prowadzi się korzystnie w trzech etapach. Na przykład w pierwszym etapie ketoester o wzorze 5 traktuje się tri-/pierwszorzędowym lub drugorzędowym C2-4-alkik)/-borowodorem, korzystnie trietyloborowodorem lub tri-nbutyloborowodorem i ewentualnie powietrzem w celu utworzenia kompleksu. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-50°C, zwłaszcza 0-25°C. Pierwszy etap prowadzi się w bezwodnym obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran albo mieszanina tetrahydrofuranu z metanolem (zwłaszcza 3-4:1). W drugim etapie kompleks redukuje się za pomocą borowodorku sodu, korzystnie w tym samym rozpuszczalniku, co stosowany w pierwszym etapie, w temperaturze -100° do -10°C, zwłaszcza -90° do -70°C i następnie hartuje np. 10% HC1. W trzecim etapie produkt z drugiego etapu traktuje się np. korzystnie bezwodnym metanolem w temperaturze 20-60°C. Ilość metanolu nie jest krytyczna. Stosuje się jednak zazwyczaj duży nadmiar, np. 50-100 moli na mol ketoestru o wzorze 5.
Jeśli nie podano inaczej, to reakcje prowadzi się w sposób konwencjonalny, odpowiedni dla danego typu reakcji. Stosunki molowe i czas trwania reakcji są zasadniczo konwencjonalne i nie krytyczne i dobiera się je zgodnie ze znanymi zasadami w oparciu o stosowane reakcje i warunki.
154 130 3
Rozpuszczalniki, same lub w mieszaninie, dobiera się zasadniczo tak, aby pozostawały obojętne i ciekłe w czasie trwania reakcji.
Dla zapewnienia obojętnej atmosfery stosuje się np. dwutlenek węgla, a zwłaszcza azot lub gaz szlachetny, korzystnie azot. Większość reakcji, włącznie z tymi, w których nie wspomina się o stosowaniu obojętnej atmosfery, prowadzi się korzystnie w takich warunkach.
W europejskich opisach patentowych EP nr 114 027 i nr 117 228 oraz WO 86/00307 i 86/03488 włącznie z przykładami opisane są procesy analogiczne i dalsze odpowiednie warunki reakcji.
Jako przykłady grup ochronnych wymienia się grupę difenylo-III-rz.butylosililową, triizopropylosililową lub dimetylo-III-rz.-butylo-sililową, benzylową, trifenylometylową, tetrahydrofuran-2-ylową, tetrahydropiran-2-ylową, 4-metoksytetrahydrofuran-4-ylową, n-(C2-6)-alkanolilową. Szczególnie korzystne są tripodstawione grupy sililowe, zwłaszcza grupy difenylo-HI-rz. butylosililowe ( = Pro'-.
Odszepianie grup ochronnych prowadzi się w sposób konwencjonalny, np. drogą rozszczepiania, w łagodnych warunkach, stosując np. do usunięcia grupy difenylo-III-rz.butylosylilowej reagent fluorkowy, np. fluorek tetra-n-butyloamoniowy, w bezwodnym obojętnym środowisku organicznym, korzystnie w tetrahydrofuranie zawierającym lodowaty kwas octowy, w temperaturze 20-60°C, zwłaszcza 20-25°C. Korzystnie stosuje się 2-8 lub 1-4 moli fluorku z 1,2-1,5 molami lodowatego kwasu octowego na każdy mol fluorku.
Stosowane produkty wyjściowe wytwarza się na przykład w sposób przedstawiony na podanych na rysunku schematach i w tabeli albo w sposób opisany w przykładach.
Dalsze korzystne warunki reakcji opisane są np. w europejskich opisach patentowych EP nr 114027, nr 117228 i WO 86/00307 i 86/03488 włącznie z przykładami.
, Tabela J | |||||
Reakcja | Typ/etapy | Warunki/reagenty | Temperatura °C | Atmosfera obojętna | Rozpuszczalnik |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
AA | Chlorowcowanie Y^koreystnie Br2- | 0-4» | - | AIO, korzystnie HLA np. CHCI3 | |
AB | (C,H5-aP | 20-40 korzystnie 20 - 25 | tak | AIO, korzystnie ES lub HC, zwłaszcza toluen | |
AC | Wittig | 1. Zasada np. NaOC2Hs ‘ 2. Dodaje się R2CHO | 20-80 60-80 | tak tak | AIO, korzystnie niższy alkanol, zwłaszcza C2H5OH, jak wyżej |
AD | 1. Zasada np. NaOH 2. Dodaje się R2CHO | 20-30 0- 5 podnosi się do 20 - 25 | • | niższy alkanol, korzystnie C2H5OH + woda, jak wyżej | |
AE | 1. Mocna zasada np. LDA + wzór 8 a. dodaje się związek 0 wzorze 71 3 schładza się np. nasyconym roztworem NHąCl | -80 - -60, korzystnie-78 | tak tylko d etapy 1 + 2/ | AIO korzystnie ES np. THF | |
AF | NBS/CH3CN + HaO 5-6 moli NBS, mol zwtązku 0 wzorze 73 | 0 | - | acetonitryl + woda (korzystnie 4:1) | |
AG | R,-NH2 + T1CI4 | 0- 120, kórz 0, podnosi się do refluksu | tak | AIO, korzystnie HC, zwłaszcza mieszanina toluenu i heksanu | |
BA | Redukcja | LAH | -5-20, korz.-5-5, podnosi się do 20 -25 lub 0 | tak -5 | AIO np ES, korzystnie THF lub (CzH5-2O |
BB | Utlenianie | a/ chlorochromian lub dichromian pirydyniowy lub trójtlenek chromu (korzystnie w kompleksie z pirydynąlub b/ aktywowany dwutlenek manganu lub c/ N-metylomorfolino-N-tlenek-1H2O | 20-30 korzystnie 20 - 25 jak wyżej jak wyżej | tak tak tak | a/ AIO, korzystnie HLA, zwłaszcza CH2CI2 b/ AIO, korzystnie HLA lub ES, zwłaszcza (C2Hs-2O c/ bezwodny aceton |
+ katalityczna ilość chlorku // CeHsfoPfo ruten (II-, każdy w dużym molowym nadmiarze
154 130
I | 2 | 3 - | 4 | 5 | 6 |
BC | Wittig | a (CeH5/jP=CH-CO>OR2o | 80 do refluksu | tak | AIO, korzystnie HC, zwłaszcza toluen |
b/ 1 (RjOAIOCHaCOOfc» | -20 - 25, | Uk | AIO, korzystnie ED, zwłaszcza THF | ||
+ nocna zasada zwł. NaH | korzystnie -20 - 0 | ||||
V dodaje się związek 0 wzorze 43 | -20-65 | tek | jak wyżej | ||
BI) | Redukcja | np LAH lub D1BAH schładza się | -78 - 25- | tak | AIO. korzystnie ES, zwłaszcza THF |
wodą, nasyconym roztworem NH4CI lub wodnym roztworem Na2SO< | korzystnie -78 - 25 | • | |||
BE | Utleniane | jak BB b/ 1 korzystnie BB c/ | jak BB | tak | jak BB b/ i c/ |
BE | Addycja | 1/ Li*CH — CH-OC2H5]. potem schła- | -80 - -40, | tak | AIO, korzystnie ES, zwłaszcza THF |
dza się | korzystnie -60 - -80 | ||||
2/ katalityczna ilość p TSOH HZO | 20-40 | mieszanina ES + H2O, korzystnie | |||
korzystnie 20 - 25 | THF + H2O | ||||
BG | ChlorowcowameSOY'2 lub PYS | -10- -80 | - | AIO, korzystnie ES, np (C2Hsj2O | |
lub THF | |||||
BN | HLA np CH2CI2 lub HC np benzen | ||||
CC | Cykhzacja | BFaiGHs^O) korzystnie nadmiar molowy) Schładza się np wodnym roztworem NaHCO3 | 80 - 140 | tak | AIO np. HC np toluen lub ksylen |
DA | Wittig | A/ 1/ mocna zasada np. NaH lub korzy- | -40-5 | tak | AIO, np. HC, taki jak toluen lub |
stme n. Buh + związek 0 wzorze 19 | korzystnie -35 - -20 | korzystnie ES np. THF | |||
2 dodaje się związek 0 wzorze 21 | -55 - 25 | tak | jak wyżej | ||
lub | korzystnie -35 - -5 | ||||
B/ 1/ mocna zasada, korzystnie nBuLi Jub LDA + związek 0 wzorze 20+ ewentualnie Li Cl | -10-0 | tak | AIO, korzystnie ES np THF | ||
2/ dodaje się związek 0 wzorze 21 | -10-0 | tak | jak wyżej | ||
DB | Uwodornienie | nadmiar H2 + PtO2 katalizator | 20-25 | - | mzszy alkanol np. C2H5OH |
DD | |||||
EA | W sól z metalem alkalicznym związku 0 wzorze 104 (Rie — Et), przy zastosowaniu np. NBuLi | -10- 10 | - | AIO, korzystnie ES, np. THF | |
2/ dodaje się Ra-CHO, schładza się np. nasyconym wodnym NH4CI | -30--15 | jak wyżej | |||
EB | Związek 0 wzorze 105+ 106 + środek zobojętniający kwas, np. lllrz. amina, np (CiHsfeN | 15-60 | AIO, korzystnie ES, np THF | ||
EC | Utlenianie | 1 konwencjonalne np. za pomocą reakcji Swerna (chlorek oksalilu + DMSO) | -90--40 | - | AIO, korzystnie HLA, np CH2CI2 |
2/ dodaje się (C2HsbN, schładza się np. wodą | 20-70 | jak wyżej | |||
ED | Cykhzacja | mocna zasada np LDA schładza się np wodnym roztworem NH<C1 | -10-5 | AIO, korzystnie ES, np THF | |
EF | Aronatyzacja | DDQ | 20-40 | - | AIO, korzystnie np HLA, np CH3CI lub ES np THF |
FH | |||||
FA | 2 mole CH3SH + BF3(C2H5)2O schładza się np rozcieńczonym wodnym NaOH | -10-5 | AIO,np ES | ||
BH | Witug | 1/ (C«Hs)3P* - CFhOCHjCF + | -43-0. | tak | AIO, korzystnie ES, np. THF |
mocna zasada np NaH, fenylolit lub korzystnie n Buli | korzystnie -35 - -20 | ||||
2/ dodaje się związek 0 wzorze 43 | -30-0 | tak | jak wyżej | ||
korzystnie -20 - 0 | |||||
3/ hydroliza mocnym kwasem np 70% nadchlorowym w dużym molowym nad- | 0-30 | * | wodny roztwór kwasu + ES (np THF) | ||
miarze | |||||
BI | P(OR2, )3(59) 20 | - 140, zazwyczaj 110 - 140 | tak | HC np benzen lub ksylen lub nadmiar związku 59 |
154 130
1 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
B.l BO | nadmiar (CeHsbP | 60 do refluksu korzystnie 150 | tak | AIO, korzystnie absolutnie CsHsOH | |
BK | jak a/ łagodny środek redukujący | jak a/ | jak a/ | jak a/ | |
ΟΛ | Bromowanie | Bra | 0-40 | - | AIO, np HLA np. CHCI, |
CB | Addsciu | związek 0 wzorze 9. w kiór\m M ~ Li , Na* lub K*. korzystnie Na*, wytworzony korz>stnie in situ | 0- 40 korzystnie 0 Rt | AIO, np ES, np THF | |
FB | 1/związek 0 wzorze Π2 τ-mocna zasada np Bub 2/ dodaje się R3CH = 0, schładza się nasyconym wodnym NH<CI | -80 --60 np -78 jak wyżej | - | AIO, korzystnie ES, np THF jak wyżej | |
FC | czerwony tlenek rtęci + BF3 (CzHsbO | -10-5 | - | ||
FD | Bromowanie | CBr4 + (CeHsbP | 20-60 | AIO np. ES np. THF | |
FE | KS O(o>-CHa | 20-50 | niższy alkanol np. CjHsOH | ||
FF | mocny kwas np stężony HCl | 20-80 | niższy alkanol np CHaOH | ||
FG | 1/ związek 0 wzorze 117 + mocna zasada np LDA 2/ dodaje się związek 0 wzorze 106 schładza się nasyconym wodnym roztwo- | np. O -80 - -60 np -78 -80 - 20 | AIO, korzystnie ES np. THF jak wyżej |
_rem NH4CI____________
Stosowane w tabeli 1 skróty: AIO = bezwodny obojętny rozpuszczalnik organiczny; ES = i rozpuszczalnik eterowy, np. eter dietylowy, 1,^-^<^^^t^oksy^^an, 1,2--dimetoksyetan, THF lub ich mieszaniny; BC = rozpuszczalnik węglowodorowy, np. benzen, toluen, ksylen lub ich mieszaniny; HLA = rozpuszczalnik stanowiący chlorowcowany niższy alkan, np. CCU, CHCI3, 1,1-dichloroetan, 1,2-dichloroetan, chlorek metylenu, 1,1,2-trichloroetan; THF = tetrahydrofuran; DMSO = sulfotlenek dimetylowy; LDA = diizopropyloamidek litu; nBuLi = n-butylolit; DIBAH = wodorek diizobutyloglinowy; LAH = wodorek litowo-glinowy; NBS = N-bromosukcynimid; DDQ = 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-l,4-benzochinon; Pro' = wzór 7; MTBE = eter metylowo-III-rz.butylowy; TTPRD — chlorek tris-trifenylofosfinorutenu (II); RT = temperatura pokojowa.
W schematach reakcji stosuje się następujące oznaczenia: R'3 oznacza rodnik fenylowy lub p-metoksyfenylowy, R4a oznacza fenyl, Rg oznacza wodór, R'11 oznacza grupę tworzącą ester, R16 oznacza rodnik n-(Ci-4)-alkilowy, zwłaszcza etylowy, każdy R20 niezależnie oznacza rodnik C1-3alkilowy, korzystnie n-Ci-3-alkilowy, zwłaszcza Ci-2-alkilowy, każdy R21 niezależnie oznacza rodnik Ci-2-alkilowy, korzystnie taki sam rodnik Ci-2-alkilowy, Et oznacza rodnik etylowy, Χ1 oznacza grupę -(CH-)-- lub (E)-CH — CH-, zwłaszcza (E)-CH = CH, Χ2 oznacza grupę -CH2CH2-, Χ3 oznacza bezpośrednie wiązanie, Χ4 oznacza grupę -CH = CH-, korzystnie (E)-CH = CH-, Χ5 oznacza grupę -CH2CH2-, X6 oznacza grupę -CH = CH-, zwłaszcza (E)-CH = CH-, Y oznacza chlor, brom lub jod, Y oznacza chlorek, bromek lub jodek, Y' oznacza chlor lub brom, Y_ oznacza chlorek lub bromek, M-+ oznacza sód lub potas, a inne podstawniki mają znaczenie wyżej podane.
Podane wyżej warunki są w znacznej części konwencjonalne dla takich reakcji i mogą się zmieniać w sposób konwencjonalny odpowiednio dla poszczególnych produktów pośrednich/ końcowych. Odnosi się to np. do stosunków molowych, temperatury, czasu trwania reakcji itp. dobranych zgodnie ze znanymi zasadami dla stosowanych reagentów i warunków reakcji.
Związki pośrednie, których wytwarzanie nie zostało opisane, są znane albo też można je wytwarzać metodami znanymi lub analogicznymi do znanych, np. według europejskiego opisu patentowego EP nr 114 027 i nr 117 228 albo WO 86/00307 (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4613 610) i 86/03488 włącznie z przykładami. Odnosi się to np. do związków pośrednich o wzorze 5 i 6.
Produkty reakcji, zarówno pośrednie jak i końcowe, można wyodrębniać (np. z mieszanin związków lub mieszanin reakcyjnych) i oczyszczać w znany sposób, przy czym związki pośrednie można ewentualnie stosować bezpośrednio w dalszej reakcji.
Mieszaniny stereoizomerów (cis, trans i optyczne) można rozdzielać w sposób konwencjonalny na dowolnym etapie syntezy. Metody takie obejmują przekrystalizowanie, chromatografię, tworzenie estrów z optycznie czystymi kwasami i alkoholami albo amidów i soli z następną rekonwersją z utrzymaniem czystości optycznej. Na przykład diastereoizomeryczne pochodne
154 130 (-)-a-naftylofenylometylosililowe produktów końcowych o wzorze 1 typu laktonu można oddzielać w sposób konwencjonalny, np. według opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki 4613610.
Sole można wytwarzać w sposób konwencjonalny. Chociaż wszystkie sole są objęte wynalazkiem, korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza sole sodowe, potasowe i amonowe, w szczególności sole sodowe.
Różne postacie związków o worze 1, ze względu na swą zdolność do interkonwersji, są bardzo użyteczne jako związki pośrednie dodatkowo do zastosowania opisanego poniżej.
Związki o wzorze 1 wykazują aktywność farmakologiczną, w szczególności jako kompetycyjne inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metylogluarylo-CoA (HMG-CoA). W następstwie tego są one inhibitorami biosyntezy cholesterolu, jak wykazano to w następujących testach.
Test A. Mikrosomalny test hamowania aktywności reduktazy HMG-CoA in vitro: jak opisano w opisie patentu europejskiego nr 114027 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4613 610.
Stężenie substancji badanej 0,0005 do 2000 //molowego.
Test B. Zahamowanie biosyntezy cholesterolu in vivo: jak opisano w opisie patentu europejskiego nr 114027 i w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4613610.
Dawkowanie substancji badanej 0,1 do 200mg/kg wagi ciała. A zatem, powyższe związki wskazane są do użycia jako czynniki powodujące hipolipoproteinemię i przeciwmiażdżycowe.
Wskazane dawkowanie dzienne, odpowiednie do leczenia w przypadku hiperlipoproteinemii oraz miażdżycy, wynosi od około 0,5 do 2000 mg, korzystnie 0,5 do 200 mg i dogodnie jest podzielone na dwie do czterech dawek dziennie, lub też stosuje się postać do powolnego uwalniania. Typowa dawka jednostkowa do podawania doustnego może zawierać 0,1 do 500 mg, normalnie 0,25 do 500 mg.
Związki o wzorze 1 można podawać w sposób podobny do sposobu podawania związków znanych polecanych do użycia przy powyższych wskazaniach, takich jak np. Compactin lub Mevinolin. Odpowiednie dawkowanie dzienne określonego związku zależy od pewnej ilości takich czynników, jak względna skuteczność ich działania. Tak więc, np., ustalono, że korzystne związki wytworzone sposobem opisanym w poniższych przykładach I oraz związek 19 wykazują w teście B ED50, odpowiednio, 0,53 mg/kg, 0,17 mg/kg i 0,076 mg/kg, w porównaniu z 3,5 mg/kg dla Compactin i 0,41 mg/kg dla Mevinolin. Wskazuje to, że wspomniane związki można podawać z zastosowaniem dawkowania podobnego, lub znacząco niższego od dawkowania zwykle proponowanego dla Compactin lub Mevinolin.
Omawiane związki można podawać w postaci wolnego kwasu albo farmaceutycznie dozwolonej soli.
Sposób leczenia w przypadku hiperlipoproteinemii luh miażdżycy polega na podawaniu związku o wzorze 1 w postaci wolnego kwasu lub w postaci farmaceutycznie dozwolonej soli, jak również wspomnianych związków w przeznaczeniu do użycia jako farmaceutyki, np. czynniki powodujące hipolipoproteinemię i przeciwmiażdżycowe.
Omawiane związki można podawać same lub z domieszką farmaceutycznie dozwolonego rozcieńczalnika lub nośnika oraz, ewentualnie, innych zarobek. Można je podawać doustnie, w postaciach takich jak tabletki, eliksiry, kapsułki lub zawiesiny, albo pozajelitowo, w postaciach takich jak roztwory lub zawiesiny nadające się do wstrzykiwań.
Kompozycjami farmaceutycznymi korzystnymi z punktu widzenia łatwości przygotowania i podawania są kompozycje stałe, a w szczególności tabletki albo kapsułki z wypełnieniem stałym lub płynnym.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, w których wszystkie wartości temperatury podano w °C.
Przykład I. Sól sodowa kwasu (±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[T-(4-fluorofenylo)3'-( 1 -metyloetylo)-5'-fenylo-1 H-pirol-2'-ilo]hept-6-enowego.
Do zawiesiny 25 mg (0,054 milimola) estru etylowego wymienionego w tytule kwasu w 5 ml absolutnego etanolu szybko wkrapla się 0,1 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku sodowego (0,05 milimola), po czym otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20-25°C w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się eter etylowy i zbiera wytrącony bladożółty żądany związek. Po wymieszaniu z eterem etylowym i odsączeniu wykazuje on temperaturę topnienia 203 - 206°C (z rozkładem) (żółknie w temperaturze 145°C).
154 130
NMR (CD3OD + CDCI3) : 1,21 (m, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 3,12 (m, IH), 3,95 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 5,40 (dd) Ji = 15 Hz., J2 = 7,5 Hz.-, 1H), 6,22 (d, J = 15 Hz., 1K), 6,30 (s, 1H), 7,08 (m, 9H).
Produkt ten stanowi mieszaninę racematów erytro I treo, w której stosunek pierwszego z nich do drugiego przewyższa 9:1. Mieszaninę tę można rozdzielić metodami typowymi. Produkt główny racemat erytro można rozłożyć na dwa optycznie czyste enancjomery: enancjomer 3R, 5S i enancjomer 3S, 5R, z których ten pierwszy jest korzystny. Produkt drugorzędny racemat treo można rozłożyć z uzyskaniem enancjomerów 3R, 5R i 3S, 5S. Użycie związku wyjściowgo zsyntetyzowanego z zastosowaniem niestereoselektywnej redukcji w etapie 12 poniżej doprowadzi do uzyskania mieszaniny wszystkich czterech stereoizomerów, w której stosunek stereoizomerów erytro do stereoizomerów treo mieści się w zakresie od 3:2 do 2:3.
Wyjściowy nowy ester etylowy kwasu (±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[l'-(4“-fluorofenylo)3'-(l-metyloetylo)-5'-fenyli^)-lH-p^ii^ol-^2'-il^^]l^ep^i^-^ć^-^enowego(wzór 2, grupa -CH = CH ma konfigurację E, R = C2H5, Rb = izopropyl, Rc = wodór, Rd = fenyl, Y = NR1, R--p-fluorofenyl) wytwarza się w następujący sposób.
Etap 1 (Reakcja AB). Bromek (2-okso-2-fenyloetylo)trifenylofosfoniowy (Związek CCII).
g (251 milimoli)cr-bromoacetofenonu (Związek CCI) i 65,9 g (251 milimoli) trifenylofosfiny miesza się w 500 ml toluenu, w temperaturze 20 - 25°C, w atmosferze azotu, w ciągu 16 godzin, po czym otrzymane ciało stałe zbiera się przez odsączenie, przemywa toluenem, a następnie eterem etylowym, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej.
Etap 2 (Reakcja AC). (E)-4-Metylo-l-fenylopent-2-en-l-on (Związek CCIV).
Roztwór 6,64 g (289 milimoli) sodu w 250 ml etanolu absolutnego wkrapla się szybko do zawiesiny 133,3 g (289 milimoli) Związku CCII w 1 litrze etanolu absolutnego, mieszanej w temperaturze 20 - 25°C. Zawiesinę ogrzewa się łagodnie aż do utworzenia klarownego roztworu, po czym do roztworu tego wkrapla się 31,5 ml (25,0 g, 347 milimoli) aldehydu izomasłowego i otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin, a następnie ochładza do temperatury 20 - 25°C, przy czym mieszaninę reakcyjną przez cały czas utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymane ciało stałe o konsystencji oleju uciera się z eterem etylowym, po czym substancje nierozpuszczalne usuwa się za pomocą odsączenia. Otrzymany roztwór eterowy przemywa się wodą, a następnie dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnienie. Otrzymaną pozostałość uciera się z eterem etylowym, po czym substancje nierozpuszczalne usuwa się za pomocą odsączenia i eter etylowy odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się przeźroczystą ciecz o barwie żółtej, którą poddaje się frakcyjnej destylacji próżniowej przez kolumnę Vigreux z płaszczem próżniowym, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci przeźroczystej cieczy. Temperatura wrzenia 90 - 92°C (~ 133 Pa).
Etap 3 (Reakcja AE). Ester etylowy kwasu (±)-2-[r-(l“-metyloetylo)-2'-okso-2'-fenyloetylo]l,3-ditiolano-2-karboksylowego (Związek CCVI).
Do roztworu 20,2 ml (14,58 g, 144 milimoli) diizopropyloaminy w 200 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania), przy mieszaniu w temperaturze -78°C, dodaje się strzykawką 83 ml 1,65 M roztworu n-butylolitu w heksanie (138 milimoli). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury ’°C, po czym oziębia do temperatury -78°C. Następnie do mieszaniny reakcyjnej, przy mieszaniu w temperaturze -78°C, wkrapla się 18,7ml (23,35g, 131 milimoli) l,3-ditiolano-2-karboksylanu etylu (Związek CCV). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut, po czym przy mieszaniu w temperaturze -78°C wkrapla się roztwór 22,749 g (131 milimoli) związku CIV w 50 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 3 godzin, przy czym mieszaninę reakcyjną przez cały czas utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze -78°C dodaje się szybko nasycony roztwór chlorku sodowego i całość ogrzewa do temperatury 20 - 25°C. Następnie odparowuje się tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazę wodną zakwasza się do pH około 2 przy użyciu
154 130
10% kwasu solnego i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwy octanowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość uciera się z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek jako produkt surowy w postaci ciała stałego o barwie białej.
Etap 4 (Reakcja AF). Ester etylowy kwasu (±)-2,5-diokso-3-(l'-metyloetylo)-5-fenylopentanowego (Związek CCVII).
Do roztworu 82, ł g (461,3 milimola) N-bromoimidu kwasu bursztynowego w 500 ml mieszaniny acetonitrylu i wody 4:1, przy mieszaniu w temperaturze 0°C, wkrapla się roztwór 27,1 g (76,9 milimola) surowego związku CCVI z etapu 3 w 200 ml acetonitrylu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4,5 godziny, po czym dodaje się nasycony roztwór węglanu sodowego w ilości wystarczającej do uzyskania przeźroczystego roztworu. Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem acetonitryl, a pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wody. Fazę wodną zakwasza się do pH około 2 przy użyciu 10% kwasu solnego i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Następnie warstwy octanowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek jaka produkt surowy w postaci przeźroczystej cieczy o barwie żółtej.
Etap 5 (Reakcja AG). Ester etylowy kwasu l-(4'-fluorofenylo)-3-(l'-metyloetylo)-5-fenylolH-pirolo-2-karboksylowego (Związek CCIX).
W 350 ml toluenu, w temperaturze 0°C, miesza się 24,59 g (89 milimoli) surowego związku CCVII z etapu 4 i 16,9 ml (19,8 g, 178 milimoli) 4-iluoroaniliny. Następnie, przy mieszaniu w temperaturze 0°C, wkrapla się roztwór 5,9 ml (10,13 g, 53,4 milimola) tetrachlorku tytanu w 50 ml heksanu i otrzymaną mieszaninę reakcjyną pozostawia do powolnego ogrzania się do temperatury 20 - 25°C, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przez cały czas utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę Celite, po czym warstwę tę przemywa się octanem etylu. Przemywki łączy się z przesączem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem,w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie brązowej.
Ciało stałe o barwie brązowej poddaje się krystalizacji z absolutnego etanolu, w wyniku czego otrzymuje się lekko zabarwione igły. Z absolutnego etanolu uzyskuje się drugi rzut. Oba te rzuty łączy się i poddaje krystalizacji z absolutnego etanolu, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej.
Małą próbkę rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu i poddaje się chromatografii typu „flash“ na 250 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM, przy użyciu do elucji układu 25% eter etylowy/heksan. Następnie eluent odparowuje się, a pozostałość poddaje krystalizacji z absolutnego etanolu, w wyniku czego otrzymuje się próbkę analityczną. Temperatura topnienia 107 - 110°C.
Etap 6 (Reakcja BA). l-(4'-Fluorofenylo)-3-(r-metyloetylo)-5-fenylo~lH-pirolo-2-metanol (Związek CCX).
Do zawiesiny 4,86 g (128,1 milimola) wodorku litowoglinowego w 150 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania), przy mieszaniu w temperaturze 0°C, wkrapla się roztwór 15,0g (42,7 milimola) związku CCIX w 100 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania).Otrz.ymanej mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury 20 - 25°C, miesza się ją w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 3 godzin i oziębia do temperatury 0°C, przy czym przez cały czas mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze suchego azotu. Do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze 0°C, dodaje się szybko wodę, gumowaty produkt o barwie białej usuwa się za pomocą odsączenia, nieznaczną fazę wodną oddziela się, a fazę organiczną przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie stałej, które poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej. Ług macierzysty odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się drugi rzut.
154 130 9
Etap Ί (Reakcja BB). l-(4'-FluorofenyIo)-3-(r-metyloetylo)-5-fenylo-lH-pirolo-2-karboksyaldehyd (Związek CCXII).
Do mieszaniny 483 g (0,5 milimola) chlorku tris(trifenylofosfino)rutenu (II) (Związek CCXI) i 8,62g (50,4 milimola) monohydratu N-tlenku N-metylomorfoliny w 100ml suchego acetonu (osuszonego przy użyciu sita molekularnego (typ 4 A), przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C, wkrapla się roztwór 7,8 g (25,2 milimola) Związku CCX w 200 ml suchego acetonu (osuszonego przy użyciu sita molekularnego 4 A). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 4 godzin, przy czym mieszaninę tę przez cały czas utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez żel krzemionkowy 230 - 400 mesch ASTM, po czym żel przemywa się eterem etylowym, a następnie przemywki i przesącz łączy się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie brunatnej. To brunatne ciało stałe rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu i poddaje chromatografii typu „flash“ na 450 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM, przy użyciu do elucji układu 25% eter etylowy /heksan. Następnie eluent odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci flokulującego ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia 135 - 139°C.
Etap 8 (Reakcja BC).Ester etylowy kwasu (E.)-3-[l'-(4-fluorofenylo)-3'-(l-metyloetylo)-5'fenylo-lH-pirolo-2'-iloJprop-2-enowego (Związek CCXIV).
1,03 g 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym (25,7 milimola) przemywa się dwukrotnie heksanem i zawiesza w 100 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania). Otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze 20 - 25°C i dodaje się, w celu zapoczątkowania reakcji, około 1 ml fosfonooctanu trietylu (Związek CCXIII). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -20 - -15°C i przy mieszaniu w tej temperaturze wkrapla się mniej więcej 3,9 ml fosfonooctanu trietylu (całkowita ilość fosfonooctanu trietylu wynosi więc 4,9 ml (5,48 g, 24,45 milimola)). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -20 - -15°C w ciągu 1 godziny i przy mieszaniu w tej temperaturze wkrapla się roztwór 5,0 g (16,3 milimola) związku CCXII w 50 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania się do temperatury 20 - 25°C, po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin, a następnie miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 16 godzin, przy czym mieszaninę reakcyjną przez cały czas utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem etylowym i poddaje ekstrakcji wodą. Fazę wodną ponownie poddaje się ekstrakcji eterem etylowym. Następnie fazy organiczne łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się krystalizacji z eteru etylowego, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej. Z mieszaniny eteru etylowego i heksanu uzyskuje się drugi rzut.
Próbę analityczną otrzymuje się za pomocą rekrystalizacji małej próbki z mieszaniny eteru etylowego i heksanu. Temperatura topnienia 145 - 147,5°C.
Etap 9 (Reakcja BD). (E)-3-[T-(4-Fluorofenylo)-3'--l-metyloetylo)-5'-fenylo-lH-pirolo-2'ilo]prop-2-en-l-ol (Związek CCXV).
Do roztworu 5,0 g (13,25 milimola) związku CCXIV w 100 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania), przy mieszaniu w temperaturze -78°C, wkrapla się 44 ml 1,5 M wodorku diizobutyloglinu w toulenie (66 milimoli). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 1 godziny, przy czym mieszaninę reakcyjną miesza się przez cały czas w atmosferze suchego azotu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko, w temperaturze -78°C, wodę i całość ogrzewa się do temperatury 20 - 25°C, po czym dodaje się 10% kwas solny w ilości dostatecznej do rozpuszczenia żelu. Otrzymaną mieszaninę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji eterem etylowym. Następnie ekstrakty eterowe łączy się, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, przemwa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się krystalizacji z eterem etylowym, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej. Temperatura topnienia 142 - 148°C. Ług macierzysty odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpusz10
154 130 cza w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu, a następnie poddaje chromatografii typu „flash“ na 150 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM, przy użyciu do elucji układu 50% eter etylowy/heksan. Następnie eluent odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się dodoatkową ilość produktu w postaci proszku o barwie brunatnej.
Etap 10 (Reakcja BE). (E)-3-[T-(4''-Fluorafenylo)-3'-(l''-met.yloetylo)-5'-fenylo-lll-piiOl-2'ilojprop-2-en-l-al (Zwuązek CCXVI).
Do mieszaniny 283 mg (0,3 milimola) chlorku tris(trifenylofosfino)rutenu(II) (Związek CCXI) i 2,3 g (19,68 milimola) monohydratu N-tlenku N-metylomorfoliny w 100 ml suchego acetonu (osuszonego przy użyciu sita molekularnego 4 A), przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C, wkrapla się roztwór 3,3 g (9,84 milimola) Związku CCXV w 150 ml suchego acetonu (osuszonego przy użyciu sita molekularnego 4 A). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 3 godzin, po czym dodaje się jeszcze 1,15 g (9,84 milimola) monohydratu N-tlenku N-metylomorfoliny. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 25°C w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się dalszych 189 mg (0,2 milimola) chlorku tris(trifenylofosfino)rutenu(II). Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 16 godzin, przy czym mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez cały czas w atmosferze suchego azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu i odparowuje pod zmiejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o konsystencji oleju i o barwie ciemnozielonej, które rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu i poddaje chromatografii typu „flash“ na 250 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh ASTM, przy użyciu elucji układu 25% eter etylowy/heksan. Następnie eluent odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej. Temperatura topnienia 180-184°C.
Etap 11. Ester etylowy kwasu (±)-(E)-7-[l'-(4-fluorofenylo)-3'-(r'-meylloetylo)-5'-fenylo1 H-pirolo-2'-ilo]-5-hydroksy-3-oksohept-6-enowego (Związek CCXVIII).
528 mg (13,2 milimola) 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym przemywa się dwukrotnie heksanem i zawiesza w 50 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania). Otrzymaną zawiesinę oziębia się do temperatury -20 - -15°C, po czym wkrapla się 1,53 ml (l,56g, 12,0 milimola) acetylooctanu etylu. Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -20 - -15°C w ciągu 30 minut, po czym, w temperaturze -20 - -15°C, przy mieszaniu, wkrapla się 7,6 ml 1,65 M n-butylolitu w heksanie (12,54 milimola). Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -20 - 15°C w ciągu 15 minut, po czym przy mieszaniu w temperaturze -15°C wkrapla się roztwór 2,0 g (6,0 milimola) związku CCXVI w 50 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -15°C w ciągu 2,5 godziny, przy czym mieszaninę reakcyjną cały czas miesza się w atmosferze suchego argonu. Do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze -15°C, daje się szybko nasycony roztwór chlorku amonowego i całość ogrzewa się do temperatury 20 - 25°C.
Następnie odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem tetrahydrofuran i pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną eteru etylowego i wody, po czym fazę wodną poddaje się ekstrakcji eterem etylowym. Następnie fazy eterowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie brązowj. Ten brązowy olej rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu i poddaje chromatografii typu „flash“ na 250 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM, przy użyciu do elucji układu eter etylowy/heksan 1:1. Następnie eluent odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci ciała stałego o barwie żółtej.
Małą próbkę poddaje się krystalizacji z mieszaniny eteru etylowego i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się próbkę analityczną. Temperatura topnienia 98 - 101°C. Związek ten jest racematem, który można rozłożyć z uzyskaniem enancjomarów 5R i 5S.
Etap 12 (Reakcja a). Ester etylowy kwasu (±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[l'-(4-fluorofenylo)-3'-(r'-metyloetylo)-5'-fenylo-lH-pirol-2'-ilo]hept-6-enowego (Związek nr 1).
(a) Do roztworu 1,0 g (2,16 milimola) Związku CCXVIII w 25 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania), przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C,
154 130 wkrapla się szybko 4,32 ml 1,0 M tri-n-butyloboranu w tetrahydrofuranie (4,32 milimola). Przez roztwór przepuszcza się z użyciem bełkotki powietrze w ciągu minuty, a następnie roztwór miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu godziny, po czym oziębia się do temperatury -78°C. Następnie dodaje się, przy mieszaniu w temperaturze -78°C, 408 mg (10,8 milimola) borowodorku sodowego i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -50°C w ciągu 16 godzin, po czym pozwala się na jej powolne ogrz.anie się do temperatury -20°C w celu doprowadzenia reakcji do końca. Przez cały czas mieszaninę reakcyjną miesza się w atmosferze suchego azotu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze -20°C, dodaje się szybko 10% kwas solny (do pH 2) i pozostawia do ogrzania do temperatury 20 - 25°C, po czym poddaje ekstrakcji mieszaniną eteru etylowego i wody. Następnie fazę wodną poddaje się ekstrakcji eterem etylowym, po czym fazy organiczne łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się przeźroczysty olej o barwie żółtej. Dodaje się niewielką ilość izopropanolu, po czym izopropanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie żółtej.
(b) Cykliczny borowy związek estrowy wytworzony w cz. (a) rozpuszcza się w metanolu przy ogrzewaniu, po czym metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Czynności te powtarza się jeszcze dwa razy, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, które poddaje się krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się żądany związek w postaci Rokującego ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia 144,5 - 146,5°C.
Produkt ten stanowi mieszaninę racematów erytro i treo, w której stosunek pierwszej z nich do drugiego przewyższa 9:1. Mieszaninę tę można rozdzielić metodami typowymi. Produkt główny, racemat erytro, można rozłożyć na dwa optycznie czyste enancjomery: enancjomer 3R, 5S i enancjomer 3S, 5R, z których ten pierwszy jest korzystny. Produkt drugorzędny, racemat treo, można rozłożyć z uzyskaniem enancjomerów 3R, 5R i 3S, 5S. Zastosowanie niestereoselektywnej redukcji prowadzi do otrzymania wszystkich czterech stereoizomerów, w której stosunek stereo izomerów erytro do stereoizomerów treo mieści się w zakresie od 3:2 do 2:3.
Przykład II. Sól sodowa kwasu (±)-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[3'-(4-fIuorofenylo)-r(1 -metyloetylo)-5'-fenylo-1 H-pirol-2'-ilo]hept-6-enowego.
Do roztworu 20 mg (0,043 milimola) estru etylowego wymienionego w tytule kwasu w 2 ml absolutnego etanolu, przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C, wkrapla się 0,08 ml 0,5 N roztworu wodorotlenku sodowego (0,04 milimola). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu 2 godzin, po czym etanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Otrzymany roztwór poddaje się ekstrakcji eterem etylowym i po liofilizacji w ciągu 16 godzin otrzymuje się żądany związek w postaci proszku o barwie białej. Temperatura topnienia 185 - 192°C (z rozkładem) (zmiana zabarwienia przy 135°C).
NMR (CD3OD + CDC1'): 1,48 (m, 6H), 1,64 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,50 (dd, Ji = 15 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,71 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 10 Hz, 2H),7,38 (m, 7H).
Produkt ten stanowi mieszaninę racematów erytro i treo, w której stosunek pierwszego z nich do drugiego przewyższa 9:1. Mieszaninę tę można rozdzielić metodami typowymi. Produkt główny, racemat erytro, można rozłożyć na dwa optycznie czyste enancjomery: enancjomer 3R, 5S i enancjomer 3S, 5R, z których ten pierwszy jest korzystny. Produkt drugorzędny, racemat treo, można rozłożyć z uzyskaniem enancjomerów 3R, 5R i 3S, 5S. Użycie związku wyjściowego zsyntetyzowanego z zastosowaniem niestereoselektywnej redukcji w poniższym etapie 11 doprowadzi do uzyskania mieszaniny wszystkich czterech stereoizomerów, w której stosunek stereoizomerów erytro do stereoizomerów treo mieści się w zakresie od 3:2 do 2:3.
Nowy związek wytwarza się w następujący sposób.
a/ Ester etylowy kwasu (E--3,5-di.hydroksy-7--3'--4-fluo)o)fnnlo)-l'-(l-metyloetylo--5'fenylo-lH-piio)l-2'-ilo]hept-6-enow'ego,(wzór 2), grupa -CH = CH ma konfigurację E, R = C2Hs, Rb = p-fluorofenyl, Rc = wodór, Rd = fenyl, Y = NR-ι, Ri = izopropyl.
Etap 1 (Reakcja AD). (E)-3-(3--4'-Fluorofenylo))l-fenyloprop-2-en-l-on(Związek CCXXIII).
Do roztworu 21,8 g (545 milimoli) wodorotlenku sodowego w mieszaninie 196 ml wody i
122,5 ml 95% etanolu, przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C, dodaje się 52,0 g (433 milimoli)
154 130 acetofenolu. Otrzymaną zawiesinę oziębia się do temperatury 0-5°C, po czym dodaje się porcjami 53,74 g (433 milimole) 4-fluorobenzaldehydu. W trakcie tego dodawania temperatura mieszaniny reakcyjnej podwyższa się do 20°C. Zestaloną mieszaninę reakcyjną przetrzymuje się w ciągu 3 godzin w temperaturze 20 - 25°C, po czym w stanie zamrożonym w ciągu 16 godzin. Następnie zbiera się ciało stałe za pomocą odsączenia i przemywa około 2 litrami wody, aż do uzyskania obojętnego odczynu przemywek, a następnie 200 ml zimnego 95% etanolu. Po krystalizacji z 95% etanolu otrzymuje się żądany związek w ilości 66,25 g (68%) w postaci płatków o barwie żółtej. Temperatura topnienia 83 - 86°C.
Następnie proces prowadzi się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w etapach 3-11 przykładu I poprzez następujące związki pośrednie:
Ester etylowy kwasu (±)-2-[r-(4-fluorofenylo)-3'-okso-3'-fenylopropylo]-l,3-ditiolano-2karboksylowego (lepka, przeźroczysta ciecz o barwie brązowej), ester etylowy kwasu (±(E2,5-diok.so-3-(4'-fluorofenylo)-5-fenylopentanowego, ester etylowy kwasu S-^-fluorofenylo-l-^r-metyloetylo^-fenylo-lH-pirolo^-karboksylowego (temperatura topnienia 97 - 100°C),
3-(4'-fluorofenylo)-l-'(l'-metyloetylo)-5-fenylo-lH-pirolo-2-metanol (proszek o barwie białej),
3-(4'--luoro-enylo)-1 -(1 '-metyloetylo)-5-fenylo-1 H-pirolo-2-karboksyaldehyd (temperatura topnienia 118 - 122°C), ester etylowy kwasu (E)-3-[3'-(4-fluorofenylo)-1'-(1 -metyloetylo)-5'-fenylo-1 H-pirol-2'-ilo]prop-2-enowego (temperatura topnienia 84 - 87°C), (E)-3-[3'-(4-fluorofenylo)-1'-(1 -metyloetylo)-5'-fenylo-1 H-pirol-2'-ilo]prop-2-en- l-ol, (E)-3-[3'-(4-fluorofenylo)-l'-(l-metyloetylo)-5'-fenylo-lH-pirol-2'-ilo]prop-2-en-l-al (piana o barwie jaskrawożółtej), ester etylowy kwasu (±)-(E)-7-[3'-(4---uoroffnylo)-l'-(l-metyloetylo)-5'--enylo-lH-pirol-2'ilo]-5-hydroksy-3-oksohept-6-enowego (lepki olej o barwie żółtej), ester etylowy kwasu (E)-3,5-dihydIΌksy-7--3'--4-ί-uorof-nylo)-l'-(l-metyloetylo)-5'-fenylolH-pirol-2'-ilo]hept-6-enowego (Związek nr 3).
(a) Do roztworu 273,2 mg (0,59 milimola) estru etylowego kwasu (±)-(E)-7-[3'-(4-fluorofenylo)-Γ((l-mtίy!ottylo--5'-eenylo-lH-pirol-2'-ik]]-5-hydroksy-3-okso-6-enowego w 5 ml suchego tetrahydrofuranu (oddzielonego od ketylu za pomocą oddestylowania), przy mieszaniu w temperaturze 20 - 25°C, wkrapla się szybko 1,18 ml 1,0 M tri-n-butyloboranu w tetrahydrofuranie (1,18 milimola). Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej wprowadza się przy użyciu bełkotki powietrze w ciągu minuty, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 20 - 25°C w ciągu godziny, a następnie oziębia do temperatury -78°C. Przy mieszaniu w temperaturze -78°C dodaje się 56 mg (1,475 milimola) borowodorku sodowego i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -50°C w ciągu 16 godzin, po czym, przy mieszaniu w temperaturze -50°C, dodaje się dalsze 56 mg (1,475 milimola) borowodorku sodowego. Pozwala się na powolne ogrzanie się mieszaniny reakcyjnej do temperatury -10°C, po czym miesza się ją w temperaturze -10°C w ciągu godziny. Przez cały czas mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w atmosferze suchego azotu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze -10°C, szybko dodaje się 10% kwas solny (do pH 2), po czym ogrzewa się ją do temperatury 20 - 25°C i poddaje ekstrakcji mieszaniną eteru etylowego i wody. Fazę wodną poddaje się ekstrakcji eterem etylowym. Fazy eterowe łączy się, przemywa dwukrotnie nasyconym roztworem chlorku sodowego, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się cykliczny ester borowy w postaci przeźroczystej cieczy o barwie żółtej.
(b) Cykliczny borowy związek estrowy z części (a) rozpuszcza się z metanolu przy łagodnym ogrzewaniu, po czym metanol odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i czynności te powtarza się jeszcze dwukrotnie. Otrzymany tak olej o barwie żółtej rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości chlorku metylenu i poddaje chromatografii typu „flash“ na 150 g żelu krzemionkowego 230 - 400 mesh ASTM, przy użyciu do elucji wpierw układu 80% eter etylowy/heksan, a następnie eteru etylowego. Po odparowaniu eluenta otrzymuje się żądany związek w postaci przeźroczystego oleju o barwie zielonej.
154 130
NMR (CDCls): δ 1,28 (t, 3H), 1,50 (d, 6H), 1,60 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 4,20 (m, 3H),4,46 (m, 1H),4,59 (m, lH),5,56/dd, J, = 15 Hz, J2 = 5 Hz , lH/,6,14(s, 1H), 6,75 /d, (J = 15 Hz, 1H/, 7,00 (t, 2H), 7,39 (m, 7H).
Produkt ten stanowi mieszaninę racematów erytro i treo, w której stosunek pierwszego z nich do drugiego wynosi około 3:1. Mieszaninę tę można rozdzielić metodami typowymi. Produkt główny, racemat erytro, można rozłożyć na dwa optycznie czynne enancjomery: enancjomer 3R, 5S i enancjomer 3S, 5R, z których ten pierwszy jest korzystny. Produkt drugorządny, racemat treo, można rozłożyć z uzyskaniem enancjomerów 3R, 5R i 3S, 5S. Zastosowanie niestereoselektywnej redukcji doprowadzi do uzyskania mieszaniny wszystkich czterech stereoizomerów, w której stosunek stereoizomerów erytro do stereoizomerów treo mieści się w zakresie od 3:2 do 2:3.
b/ Ester etylowy kwasu (±)-erytro-(r£)-3,5-ciihydi‘oksy-7-[3'-(4-:nLioiOfenylo)-l '-(l-nret.yloetylo)-5'-fenylo-lH-pirol-2'-ilo]hept-6-enowego. (Podstawniki jak w punkcie a).
Mieszaninę 120,4 mg (0,26 milimola) związki wytworzonego wg. punktu a/, 24 mg (0,39 milimola) kwasu borowego i 5 ml izopropanolu miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, po czym ochładza do temperatury 20 - 25°C i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie żółtej. Olej ten rozpuszcza się w izopropanolu przy ogrzewaniu, po czy odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem izopropanol, w wyniku czego otrzymuje się pianę o barwie żółtej. Pianę tę rozpuszcza się w możliwie najmniejszej ilości gorącego izopropanolu i otrzymany roztwór przetrzymuje w temperaturze 0°C w ciągu 16 godzin, po czym dekantuje się ług macierzysty. Pozostałość w postaci wosku o barwie żółtej rozpuszcza się w metanolu przy łagodnym ogrzewaniu i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem metanol. Czynności te powtarza się jeszcze dwukrotnie, w wyniku czego otrzymuje się przeźroczysty olej o barwie żółtej. Olej ten poddaje się krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, w wyniku czego otrzymuje się
29,5 mg żądanego związku w postaci flokującego ciała stałego o barwie białej. Temperatura topnienia 205 - 107°C.
Produkt ten stanowi mieszaninę racematów erytro i treo, w której stosunek pierwszego z nich do drugiego przewyższa 9:1. Mieszaninę tę można rozdzielić metodami typowymi. Produkt główny, racemat erytro, można rozłożyć na dwa optycznie czynne enancjomery: enancjomer 3R, 5S i enancjomer 3S, 5R, z których ten pierwszy jest korzystny.
Przykładni. Sól sodowa kwasu (+)-erytro-(E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylo-5fenylotien-3-ylo]-3,5-dihydroksyhept-6-enowego.
Do roztworu 482 mg estru etylowego wymienionego w tytule kwasu w 25 ml etanolu dodaje się 1,0 ml 1,0 N NaOH. Po mieszaniu w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w wodzie i otrzymany roztwór przemywa MTBE. Fazę wodną oddziela się i liofilizuje, w wyniku czego otrzymuje się z.wiązek tytułowy tego przykładu. Temperatura topnienia 247 - 250°C (z rozkładem).
Wyjściowy nowy ester etylowy kwasu (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-2-izopropyIo-5-fenylotien-3ylo]-3,5-dihydroktyhept-6-enowego (wzór 3, Ra = izopropyl, X = (E)CH = CH, R = C2H5, Rc = p-fluorofenyl, Rd = fenyl, Y = S) wytwarza się w następujący sposób.
Etap 1. 4-(4-fIuorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylo-3-tiofenometanoL
150 ml 1,0 M roztworu tetrahydroglinianu litowego w THF rozcieńcza się 400 ml suchego THF. Następnie wkraplasię roztwór 40 g tytułowego produktu estrowego z poniższego Przepisu 3 w 100 ml THF. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Następnie wkrapla się nasycony wodny roztwór siarczanu sodowego, aż do utworzenia się gęstego osadu (w przybliżeniu 10- 15 ml). Otrzymaną mieszaninę rozcieńcza się eterem butylowo-metylowym (MTBE). Ciała stałe odsącza się i dobrze przemywa MTBE. Otrzymany przesącz odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się 18,2 g surowego związku tytułowego tego etapu, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii w aparacie Watem Prep-500, przy użyciu do elucji chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu. Temperatura topnienia 140 - 143°C.
Etap 2. 4-(4-FklOIΌfenylo--2-izopropylo-5-ffnylo)tofeno-karboktyaldehyd.
Do roztworu 1,92 g chlorku oksalilu w 50 ml chlorku metylenu w temperaturze-78°C wkrapla się roztwór 2,22 g sulfotlenku dimetylowego w 25 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperatu14
154 130 rze -78°C w ciągu 10 minut, wkrapla się roztwór 4,0 g tytułowego produktu metanolowego z etapu 1 powyżej w 30 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu godziny. Następnie dodaje się 2,5 g trietyloaminy. Otrzymanej mieszaninie pozwala się ogrzać do temperatury pokojowej, po czym wlewa się ją do wody. Fazę organiczną oddziela się i rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w MTBE i przemywa wodą. Roztwór organiczny osusza się i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek tego etapu. Jego próbkę uciera się z pentanem, w wyniku czego otrzymuje się produkt oczyszczony. Temperatura topnienia 116 - 120°C.
Etap 3. 3-[4-(4-Fluorofenylo)-2-;zopropylo-5-fenylotien-3-ylo]-2-propenal (trans).
Do roztworu 2,4 g cis-2-bromoetoksyetylenu w 75 ml THF wkrapla się w temperaturze -78°C 2,0 g tert-butylolitu (2,2 M, w pentanie). Po mieszaniu w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin wkrapla się roztwór 3,5 g aldehydowego produktu z etapu 2 powyżej w 30 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 10 minut, po czym reakcję zatrzymuje się za pomocą szybkiego dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Otrzymaną mieszaninę poddaje się wpierw ekstrakcji MTBE, a następnie chlorkiem metylenu. Roztwory organiczne łączy się, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 100 ml mieszaniny THF i wody 90:10, po czym dodaje 0,7 g kwasu p-toluenosulfonowego i otrzymaną mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 10%o wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i substancje organiczne poddaje ekstrakcji MTBE. Otrzymany roztwór osusza się i usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu, do użycia w następnym etapie (4). Próbkę analityczną poddaje się krystalizacji z heksanu. Temperatura topnienia 138 140°C.
Etap 4. Ester etylowy kwasu 7-L4-(4dfuorc)ffnylo)-2-izc>propA'lo-5-fenylotien-3-ylo]-5hydroksy-3-oksohept-6-enowego.
Do roztworu 2,6 g diizopropyloaminy w 30 ml THF w temperaturze 0°C dodaje się 1,67 g n-butylolitu (1,16 M, w heksanie). Następnie wkrapla się roztwór 1,7 g acetylooctanu etylu w 10 ml THF. Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu godziny, otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -20°C, po czym wkrapla się roztwór 3,3 g związku tytułowego z etapu 3 powyżej w 20 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -20°C w ciągu godziny, po czym szybko dodaje nasycony roztwór chlorku amonowego. Następnie mieszaninę poddaje się ekstrakcji wpierw MTBE, a potem chlorkiem metylenu i otrzymane roztwory organiczne łączy się i osusza, a następnie odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się surowy związek tytułowy tego etapu w postaci oleju. Oleju tego używa się z pominięciem dalszego oczyszczania w następnym etapie (etap 5).
Etap 5. Ester etylowy kwasu (E)-7-14-(4^Πιu)rrfenylo)-2-i/.opropylo-5-ίenylotien-3-γlo-3,5dihydiOksyhept-6-enowego.
Do roztworu 5,5 g związku tytułowego z etapu 4 powyżej w 100 ml THF dodaje się 12 ml 1,0 M roztworu trietyloboranu w THF. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -78°C i dodaje 450 mg tetrahydroboranu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 24 godzin. Następnie reakcję zatrzymuje się za pomocą szybkiego dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje dwukrotnie ekstrakcji MTBE. Otrzymane ekstrakty łączy się i usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w 100 ml metanolu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddaje się szybkiej chromatografii przy użyciu do elucji układu 1% metanol/chlorek metylenu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego przykładu. Badanie metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej wykazało obecność mieszaniny erytro: treo 82,3:17,7. W rezultacie rekrystalizacji tego związku z cykloheksanu stosunek tego podwyższa się do 88,3:11,7. Temperatura topnienia 123-125°C.
154 130 15
Przykład IV- VI. Następujące związki wytwarza się sposobem analogicznym do sposobów opisanych w powyższych przykładach I, II lub III z odpowiednich związków wyjściowych.
Przykład IV. Sól sodowa kwasu erytro-(E)-7-[2-(2-terttbutylo-4-/4-fluorofenylo)-5-fenylofur3-ylo]-3,5-dihydroksvhept-5-enowego. Temperatura topnienia 221 - 227°C.
Przykład V. Sól sodowa kwasu erytro-(E)(7-[4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylO(5(fenylofur3-ylo]-hept-6-enowego. Temperatura topnienia 221 - 229°C.
Przykład VI. Sól sodowa kwasu erytro-(E)-7-(4-fenylo-2-izopropylo-5-fenylotien-3-ylo)3,5(dihydroksyhept-6-enowego. Temperatura topnienia powyżej 220°C, z rozkładem.
Związek wyjściowy do powyższych przykładów IV - VI wytwarza się następująco, a/ Ester etylowy kwasu (ij-erytro^E-^-P-tert-butylo-^^fluorofenyloTó-fenylofur^-ylo]3,5-dihydroksyhept-6-enowego (wzór 3, Ra = tert-butyl, X = (E)-CH = CH, R = C^s, Rc = pfluorofenyl, Rd = fenyl, Y = O)
Etap 1. 2-tert(ButylO(4((4(f'luorofenylo)(5-fenylofur(3-ylometanoL
Do zawiesiny 1,15 g (30,4 milimola) tetrahydroglinianu litowego w 50 ml suchego eteru, w atmosferze suchego azotu i w temperaturze około 0°C dodaje się 5,56g (15,2 milimola) estru etylowego kwasu 4-(4^1^i^<^^ofenyl^)-^:^'^1^(^ir^-butylo-5-^^i^;^l^l^'^:^^l^^i^l^^karboksylowego w 25 ml suchego eteru. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,5 godziny. Otrzymany roztwór oziębia się do temperatury 0°C i szybko dodaje się do niego wodę aż do powstania trwałego osadu o barwie białej. Osad odsącza się i przemywa na filtrze eterem. Przemywki łączy się z przesączem, osusza siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej, którego używa się bezpośrednio w następnym etapie.
Etap 2. 2-tert-ButylO(4((4(fluorofenyio)(5-fenylo-3-furylokarboksyaldehyd.
Do zawiesiny 583 mg (0,608 milimola) TTPRD i 3,56 g (30,4 milimola) N-tlenku Nmetylomorfoliny (NMO) w 50 ml acetonu, dodaje się w atmosferze suchego azotu, w temperaturze pokojowej, 4,92g (15,2 milimola) alkoholowego produktu z etapu 1 powyżej w 10ml acetonu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin.
Następnie otrzymaną mieszaninę zatęża się i pozostałość o barwie czarnej rozpuszcza się w eterze. Następnie roztwór eterowy przemywa się trzykrotnie 10%o kwasem solnym i jeden raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, po czym roztworem soli, a następnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie czarnej. Po około 18 godzinnym staniu w zamrażarce z oleju utworzyło się ciało stałe, które poddaje się krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się pierwszy rzut proszku o barwie szarej, a ług macierzysty poddaje się dalszej obróbce.
Metodą chromatograficzną (żel krzemionkowy, 25% eter/heksan, z ługu macierzystego uzyskuje się dalszą ilość żądanego związku.
Etap 3. 3-[-tert-Butyio-4-(4-fluorofenyIo)-5-fenylofur-3-ylo]-2-propenai (trans).
Do około 20 ml suchego tetrahydrofuranu (THF), w atmosferze suchego azotu, dodaje się 1,56 g (9,3 milimola, 1,10 ml) cis-bromoetoksyetylenu i całość oziębia się do temperatury -78°C. Do wkraplacza wprowadza się rurkę 11,0 ml (18,6 milimola) tert-butylolitu, który następnie wkrapla się do mieszaniny w temperaturze -78°C. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C.
Do mieszaniny reakcyjnej, w temperaturze -78°C, wkrapla się 2,0g (6,2 milimola) aldehydowego produktu z etapu 2 powyżej w około 5 ml suchego THF i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut. (Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) nie wykazuje obecności związku wyjściowego). Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko około 5 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym całość miesza się aż do osiągnięcia jednorodności mieszaniny, po czym poddaje się ją dwukrotnie ekstrakcji 25 ml porcjami eteru. Otrzymane ekstrakty eterowe łączy się i przemywa roztworem soli, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie brązowej. Olej ten rozpuszcza się w 10%o wodnym THF, do którego dodano kwas toluenosulfonowy (TSOH). Po mieszaniu w ciągu 15 minut otrzymany roztwór rozcieńcza się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i poddaje się dwukrotnie ekstrakcji 25 ml porcjami eteru. Otrzymane ekstrakty eterowe łączy się i przemywa roztworem soli, po czym osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie brązowej. Olej ten rozpuszcza się w około 3 ml etanolu i otrzymany roztwór przetrzymuje w zamrażarce. Żądany związek z tego etapu wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej w postaci kryształów o barwie jasnożółtej.
154 130
Metodą chromatografii typu „flash“ (2:1 heksan/eter) odzyskuje się dodatkową ilość żądanego produktu. .
Etap 4. Ester etylowy kwasu 7-[2-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-fenylofur-3-ylo]-5hydroksy-3-oksohept-6-enowego.
Do kolby wprowadza się w atmosferze suchego azotu 398 mg 60% wodorku sodowego w oleju parafinowym (9,96 milimola) i po dwukrotnym przemyciu heksanem zawiesza w około 150 ml suchego THF. Otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury około -15°C przy użyciu lodu i metanolu, po czym wkrapla się do niej 1,25 g (9,57 milimola) acetylooctanu etylu bez żadnych dodatków. Otrzymaną mieszaninę miesza się tak długo (około 15 minut) aż stanie się klarowna. Następnie dodaje się strzykawką, w temperaturze -15°C, 6,30 ml 1,55 M n-butylolitu w heksanie (9,76 milimola) i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut.
Następnie wkrapla się, w temperaturze -15°C, 1,335 g (3,83 milimola) produktu aldehydowego, który można uzyskać sposobem opisanym w etapie 3 powyżej, rozpuszczonego w około 25 ml suchego THF. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym szybko dodaje się do niej wodę.
Mieszaninę tę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji eterem. Otrzymane ekstrakty eterowe łączy się i przemywa roztworem soli, a następnie osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie żółtej. Jest to produkt surowy z tego etapu. Olej ten poddaje się chromatografii typu „flash“ (3:2 eter/heksan), w wyniku czego otrzymuje się rozpuszczony związek tytułowy tego etapu w postaci przeźroczystego oleju.
Etap 5. Butyloboranowy kompleksowy związek pośredni.
W atmosferze suchego azotu rozpuszcza się 890 mg (1,88 milimola) oksoheptenianiu z etapu 4 powyżej w 20 ml suchego THF, po czym dodaje się w jednej porcji 3,75 ml 1,0 M tri-n-butyloboranu w THF (3,75 milimola). Przez utworzony roztwór rozpuszcza się przy użyciu bełkotki powietrze w ciągu minuty, po czym miesza się go w temperaturze pokojowej w ciągu godziny (mieszanina o barwie żółtej). Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury około -55°C przy użyciu kriogenicznego elementu chłodzącego i dodaje w jednej porcji 213 mg (5,63 milimola) tetrahydroboranu sodowego. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -55°C w ciągu około 65 godzin.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się szybko około 5 ml wody w celu zatrzymania reakcji i mieszaninę poddaje się dwukrotnie ekstrakcji 25 ml porcjami eteru. Otrzymane ekstrakty eterowe przemywa się roztworem soli, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt surowy tego etapu w postaci oleju o barwie żółtej.
Do oleju tego (produktu surowgo) dodaje się około 3 ml izopropanolu i przetrzymuje w zamrażarce w ciągu około 50 godzin. Oczyszczony produkt wyodrębnia się w postaci proszku o barwie białej (temperatura topnienia 55 - 58°C), do użycia w następnym etapie.
Etap 6. Ester etylowy kwasu (+)-erytro-(E)-7-[2-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-fenylofur-3ylo]-3,5-dihydroksyhept-6-enowego.
W metanolu rozpuszcza się 379 mg (0,69 milimola) oczyszczonego borowego związku pośredniego wytworzonego w etapie 5 powyżej (wymaga to lekkiego ogrzania) i otrzymany roztwór zatęża w wyparce obrotowej (powtarza się to 5 razy), w wyniku czego otrzymuje się pozostałość.
Pozostałość tę poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (15% eter/chlorek metylenu) i po zatężeniu otrzymuje się 281 mg produktu końcowego w postaci przeźroczystego oleju. Olej ten rozpuszcza się w mieszaninie pentanu i eteru i poddaje krystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy w postaci proszku o barwie białej. Temperatura topnienia 94 - 95°C; 96% diolu erytro.
b/ Ester etylowy kwasu 7-[4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylofur-3-ylo]-3,5-dihydroksyhept-6-enowego (wzór 3, Ra = izopropyl, X = =(E)CH = CH, R = CżHs, Rc = pffluorofenyl, Rd = fenyl, Y = O).
Etap 1. Ester etylowy kwasu 3-['^^(^^-^lfl^i^^ofenylo)-2-i^<^^ropylo-5-fenylofur-3-ylo]-prop-2enowego
154 130
W warunkach braku, zasadniczo wilgoci do naczynia wprowadza się 740 mg 60% wodorku sodowego w oleju parafinowym (18,9 nuhmola) i przemywa trzykrotnie heksanem. Następnie usuwa się nadnuar heksanu w strumiemu suchego azotu gazowe^ po czym wprowadza się około 25 ml suchego THF, a następme 3,95 g (3,3 m1, 17,6 rmhmoh) fosfonooctanu tnetyE. pierwsze 3-5 kroph dodaje się w temperaturze pokojowej, podczas gdy pozostałą dość w temperaturze 0°C. Ofozymaną mneszamnę: mksza się w temperaturze pokojowej aż do uzyskama przeźroczystego roztworu (około 15 do 30 minut). Następnie wkrapla się w temperaturze pokojowej 2,71 g (8,8 marnota) 4-(4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylo-3-furylokarboksyaldehydu (wytworzonego sposobem analogicznym do sposobu opisanego w etapie 1 i 2 punktu a/ powyżej) w około 15 mol suchego THF.
Następnie otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatęża się, rozpuszcza w eterze i otrzymany roztwór przemywa dwukrotnie roztworem soli, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża. W trakcie stania w wamrażarce zachodzi powolna krystalizacja tytułowego związku tego etapu. Ciało stałe poddaje się krystalizacji z etanolu. Temperatura topnienia 116 - 118°C.
Etap 2. 3-[4-(4-Fluorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylofur-3-ylo ]prop-2-enol.
W atmosferze azotu rozpuszcza się 2,57 g (6,8 milimola) produktu estrowego z etapu 1 powyżej w 100 ml suchego eteru, po czym otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -78°C. Następnie wkrapla się 18 ml 1,5 M wodorku diizobutyloglinu (DiBAH) (27 milimoli), po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 15 minut. Do mieszaniny dodaje się szybko nadmiar wody (około 5 ml) i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 45 minut (aż do czasu, gdy żel oddziela się jako osad). Następnie mieszaninę sączy się przez warstwę piasku i osad przemywa eterem, po czym przesącz osusza się siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się surowy produkt, stanowiący tytułowy związek tego etapu, jako pozostałość, której można użyć w następnym etapie (etap 3) opisanym poniżej.
Etap 3. 3-[4-(4-Fluorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylofur-3-ylo ]-2-propenal.
W atmosferze azotu dodaje się do zawiesiny 4 mg (0,004 milimola) TTPRD i 30,5 mg (0,26 milimola) NMO w 15 ml acetonu, 45 mg (0,13 milimola) alkoholowego produktu etapu 2, wytworzonego sposobem wyżej opisanym, w 3 ml acetonu, w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu około 18 godzin. Badanie metodą chromatografii cienkowarstwowej wykazuje niecałkowite zużycie związku wyjściowego. Dodaje się jeszcze dodatkową ilość NMC (jeden równoważnik, połowa początkowej ilości) i TTPRD (0,03 równoważnika, ilość równa ilości początkowej), po czym mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny.
Otrzymaną mieszaninę zatęża się, w wyniku czego otrzymuje pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w eterze, przemywa trzykrotnie 10% kwasem solnym, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie roztworem soli, po czym osusza siarczanem magnezowym i roztwór zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie brązowej. Olej ten przepuszcza się przez słupek krzemionki przy użyciu układu 25% eter/chlorek metylenu, po czym otrzymany przesącz zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie żółtej, które poddaje się krystalizacji z heksanu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek tego etapu w postaci granulek o barwie żółtej. Temperatura topnienia 124 - 125°C.
Proces prowadzi się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w etapach 4,5 i 6 punktu a/ powyżej, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek. Temperatura topnienia 98 - 100°C (erytro: treo = 87:13).
c/ Ester etylowy kwasu (E)-7-(4-fenylo-2-izopropylo-5-fenylotien-3-ylo)-3,5-dihydroksyhept6-enowego. Temperatura topnienia 105 - WtYC. (wzór 3, Ra — izopropyl, X = (E)CH = CH, R = C2H5, Rc = fenyl, Rd = fenyl, Y = S). Otrz.ymuje się go sposobem analogicznym do wyżej opisanych sposobów.
Przykład VII - XVII. Po przystosowaniu sposobów podanych w powyższych przykładach odpowaedmo do pofoze^ wytwarza się następujące zw^zlu o wzorze 1A, w ktć>rym χ oznacza (E)CH = Ob R1 oznacza teopropyf Z ma wyżej podane znaczeme (komer erytro przeważa w stosunku co najmniej 4:1) tabela 2.
154 130
Tabela 2
Przykład nr | r2 | R3 | Temperatura topnienia °C 1 inne dane | |
wyjściowy ester etylowy | sól sodowa | |||
' VII | 4-fluorofcnyl | 4-metylofenyl | 121 - 122 | 215 - 220 (rozkład) |
VIII | 4-fluorofenyl | 4-chlorofenyl | 130- 131 | 210-216 (rozkład) |
IX | 4-fluorofeny! | izopropyl | 93,5 - 94 | 220 - 230 (rozkład) |
X | 4-fluorofenyl | 4-metoksyfenyl | 97-99 | 116-121 (rozkład) |
XI | fenyl | metyl | olej | 204 - 207 (rozkład) |
XII | cykloheksyl | fenyl | olej | 230- 235 |
XIII | 2-fluoiolenyl | fenyl | olej | 208 -210 |
XIV | cykloheptyl | fenyl | olej | 230 - 225 (rozkład) |
XV | 4-metoksyfcnyl | fenyl | olej | 211 -216 |
XVI | 3-(trifluorometylo)fenyl fenyl | guma | rozkład | |
XVII | 4-fenylofenyl | fenyl | 61-64 | 235 (rozkład) |
Przykład XVIII - XX. Po przystosowaniu podanych sposobów w powyższych przykładach wytwarza się następujące związki o wzorze 1A, w którym Ri oznacza izopropyl, Z ma wyżej podane znaczenia (izomer erytro przeważa w stosunku około 4:1) (tabela 3).
Tabela 3
Przykład nr | r2 | Ra | X |
XVIII | 4-fluorofenyl | cyklopentyl | (E)-CH = CH- |
XIX | 4-fluorofenyl | fenyl | -(CH2)2- |
XX | 4-fluorofenyl | -CH = C(CHa)2 | (E)-CH = CH- |
Dane charakteryzujące powyższe związki i wyjściowe estry etylowe podano poniżej.
Następujące dane charakteryzują następujące związki wymienione powyżej.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, dane dotyczące NMR w CD-CI3 przy 200 Hz. Stosuje się następujące skróty: s = singlet, d — dublet, t = triplet, m = multiplet, q = kwartet, DMSO oznacza dwumetylosulfotlenek. HPLC oznacza wysokociśnieniową chromatografię cieczową.
Związek z przykładu III. NMR (DMSO-de 40°C) 7,42 - 7,01 (m, 9H), 6,19 (d, 1H), 5,40 (dd, 1H), 4,11 (m, lH),3,66(m, lH),3,40(m, 1H),2,12-1,75(m,2H), 1,60- I,15(m,2H), l,32(d,6H), OH protony opadają z H2O.
Związek z przykładu IV. NMR (CD3OD) 1,3 - 1,6 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 2,2 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,1 (dd, J = 7,16 Ηζ,ΙΗ), 6,6 (dd, J= 1, 16Hz, 1H), 7,1 -7,3 (m, 9H).
Związek z przykładu V. NMR (CD3OD) 1,33 (d, J = 7,6H), 14-1,7 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 3,9 (m, 1H), 4,2 (m, 1H), 5,4 (dd, J = 7,16, 1H), 6,3 (dd, J=l,16, 1H), 7,1 - 7,4 (m, 9H).
Związek z przykładu VI. NMR (DMSO-de) 7 - 7,4 (m, 10H), 6,2 (d, 1H), 5,38 (dd, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,75 - 2,1 (m, 2H), 1,34 (d, 6H), 1 - 1,5 (m, 2H).
Związek z przykładu VII. NMR (DMSO-de) 6,9 - 7,2 (m, 8H), 6,12 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,75 - 2,1 (m, 2H), 1,3 (d, 6H), 1,2 - 1,5 (m, 2H).
Związek z przykładu VIII. 7,06 (m, 8H), 6,40 (d, 1H), 5,40 (dd, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,52 (q, 1H), 2,42 (m, 2H), 1,56 (q, 2H), 1,42 (d, 6H).
Związek z przykładu IX. NMR (DMSO-de) 7,1 - 7,3 (m, 4H), 6,10 (d, 1H), 5,20 (dd, 1H), 4,82 (d, lH),4,00(q, lH),3,55(m, lH),2,92(m, 1H), l,7-2,05(m,2H), l,25(d,6H), l,12(d,6H), 1,21,5 (m, 2H).
Związek z przykładu X. (DMSO-de) 7,05 - 7,2 (m, 4H), 7,0 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,12 (d, 1H), 5,32 (dd, 1H), 4,06 (m, H), 3,7 (s, 3H), 1,7 - 2,1 (m, 2H), 1,3 (d, 6H), 1,15 - 1,5 (m, 2H).
Wyjściowy ester dla przykładu XI. 7,42 (m, 3H), 7,18 (q, 2H), 6,42 (d, 1H), 5,37 (dd, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,42 (dd, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,32 (d, 6H), 1,22 (m, 3H).
154 130
Związek z przykładu XI. IR (CHCI3): 3505, 1720, 1195 cm 1;
NMR (CDCI3) (główny izomer): 7,42 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,36 (m, IH), 3,24 (d, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,1 - 1,7 (m, 2H), 1,63 (m, 10H), 1,31 (d, 6H), 1,30 (t, 3H).
Wyjściowy ester dla przykładu XII. IR (CHCI3): 3505, 1720, 1195 cm-1;
NMR: (główny izomer): 7,42 (m, 5H), 6,65 (dd, 1H), 5,70 (dd, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,16 (q, 2H), 3,77 (d, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,24 (d, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,55 (d, 2H), 2,1 - 1,7 (m, 2H), 1,63 (m, DH), 1,31 (d, 6H), 1,30 (t,3H).
HPLC erytro:treo = 89,2:10,8
Związek z przykładu XII. NMR (DMSO-de) 7,48 - 7,25 (m, 5H), 6,48 (d, 1H), 5,63 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,75- 1,39 (m, 12H), 1,21 (d, 6H), 1,04 (m, 2H),
OH protony opadają z H2O
Wyjściowy ester dla przykładu XIII. IR (czysty); 3423,7 (szeroki), 2965 (s), 1728,4 (s), 1201 (szeroki) (cm-1);
NMR (CDCI3): 7,20 - 6,98 (m, 9H), 6,33 (d, 1H), 5,28 (q, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,42 (m, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,39 (dd, 2H), 1,34 (m, 6H), 1,28 (m, 3H);
HPLC: 84:16 (erytro:treo).
Wyjściowy ester dla przykładu XIV. 7,42 - 7,26 (m, 5), 6,58 (d, 1H), 5,72 (dd, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,77 (d, 1H, OH), 3,43 (m, 1H), 3,27 (d, 1H, OH), 2.53 (d, 2H), 1,89 - 1,48 (m, 11H), 1,30 (d, 6H), 1,29 (t, 3H).
Związek z przykładu XIV. NMR (DMSO-de) 7,47 - 7,26 (m, 5H), 6,42 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H),
5.11 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,16- l,80(m, 2H), 180 - 1,33 (m, 10H), 1,23 (d, 6H), inne oH opada z wodą.
Wyjściowy ester dla przykładu XV. IR (czysty): 3413,1 (szeroki), 1728,4 (s), 1245 (s), 2965 (s).
NMR (czysty): 7,24 (s, 1H), 7,08 (t, 6H), 6,80 (d, 2H), 6,30 (d, 1H), 5,40 (m, 1H), 4,36 (η, 1H), 4,18 (m, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,46 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,44 (d, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,34 (d, 6H), 1,28 (t, 3H),
Związek z przykładu XV. 7,12 (m, 10H), 6,24 (d, 1H), 5,29 (m, 1H),^O8 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (m, 1H), 2,44 (d, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,40 (d, 6H).
Wyjściowy ester dla przykładu XVI. 7,56 - 7,01 (m, 9H), 6,36 (d, 1H), 5,29 (dd, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,36 (q, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,43 (d, 2H), 1,65 - 1,30 (m, 2H), 1,37 (d, 6H), 1,25 (t, 3H), OH protony nieczyste.
Związek z przykładu XVI. NMR (DMSO-d6) 7,70 - 7,00 (m, 9H), 6,22 (d, 1H), 5,35 (dd, 1H),
4.11 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,09 - 1,70 (m, 2H), 1,50 - 1,10 (m, 2H), 1,32 (d, 6H), OH protony opadają z wodą.
Związek z przykładu XVII. NMR (DMSO-d6) 7,75 - 7,03 (m, 14H), 6,21 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H),
4.11 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 3,50 (nm 1H), 2,10-1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,13 (m, 2H), 1,34 (d, 6H), OH protony opadają z wodą.
Wyjściowy ester etylowy dla przykładu XVIII. Temperatura topnienia 97 - 98°C.
Związek z przykładu XVIII. 7,08 (m, 4H), 6,23 (d, 1H), 5,18 (dd, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,42 (d, 2H), 1,60 (m, DH), 1,36 (d, 6H).
Wyjściowy ester etylowy dla przykładu XIX. 7,2 - 6,96 (m, 9H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (q, 2H), 3,69 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,65 - 2,31 (m, 4H), 1,5 - 1,25 (m, 4H), 1,37 (d, 6H), 1,23 (t, 3H), OH protonów nie widziano.
Związek z przykładu XIX. NMR (DMSO-de) 7,18 - 6,92 (m, 9H), 3,54 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 1,90 - 1,54 (m, 2H), 1,23 (d, 6H), 1,22 - 0,95 (m, 2H) OH protony opadają ZH2O.
Wyjściowy ester etylowy dla przykładu XX. Temperatura topnienia 146 - 148°C.
Związek z przykładu XX. 6,95 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 5,22 (dd, 7H), 4,10 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,40 (d, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (dd, 12H).
154 130
Związki wyjściowe do zastosowania w powyższych przykładach wytwarza się np. jak następuje.
Przepis I. Ester etylowy kwasu 2-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-fenylo-4-furylokarboksylowego.
Etap 1. cr-Bromo-<a-(p-fluorofenylo)acetofenon.
Do 20 g (0,093 mola) a-(p-fluorofenylo)acetofenonu w 200 ml chloroformu dodaje się w temperaturze pokojowej kilka kropli z ogólnej ilości 4,8 ml (0,93 mola) bromu (powstaje zabarwienie ciemnopomarańczowe). Otrzymany roztwór ogrzewa się w celu zapoczątkowania reakcji (roztwór przybiera barwę żółtą), a następnie oziębia do temperatury 0°C, po czym wkrapla się resztę z ogólnej ilości 4,8 ml bromu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 16 godzin.
Roztwór o barwie pomarańczowej przemywa się trzykrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie roztworem soli (nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego), osusza i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się olej o barwie pomarańczowej, który częściowo krystalizuje. Otrzymany produkt poddaje się oczyszczaniu na drodze rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu w postaci proszku o barwie białej.
Etap 2. Ester etylowy kwasu 2-(a-benzoilo-4-florobenzylo)-3-okso-4,4-dimetylopentanowego.
Do naczynia wprowadza się w atmosferze suchego azotu 1,05 g (26,3 milimola) wodorku sodowego (60%) w oleju parafinowym i przemywa dwukrotnie heksanem, a następnie zawiesza w 50 ml suchego THF. Następnie wkrapla się w temperaturze 0°C 4,3 g (25,1 milimola) estru etylowego kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopentanowego i otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 15 minut, co prowadzi do utworzenia się przezroczystego roztworu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w kolbie wkrapla się w temperaturze 0°C 7,0 g (23,9 milimola) związku bromu z etapu 1 niniejszego przepisu w 20 ml THF. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 21 godzin.
Następnie mieszaninę zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się w eterze, przemywa dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie roztworem soli, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się surowy związek tytułowy w postaci oleju o barwie żółtej, którego używa się bezpośrednio w następnym etapie (3).
Etap 3. Ester etylowy kwasu 2-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-fenylo-3-furylokarboksylowego.
Produkt surowy z etapu 2 niniejszego przepisu rozpuszcza się w 100 ml toluenu, do którego dodano 9 ml (około 3 równoważniki) BF3 90(C2Hts2 i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,25 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 150 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i poddaje dwukrotnie ekstrakcji 100 ml porcjami eteru. Otrzymane ekstrakty eterowe łączy się i przemywa roztworem soli, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i zatęża. Związek tytułowy tego przepisu w postaci ciała stałego o barwie brązowej poddaje się krystalizacji z etanolu. Temperatura topnienia 93 - 94°C.
Przepis II. Proces prowadzi się w sposób jak opisano w powyższym przepisie I, z tą różnicą, że w etapie 2 zamiast estru etylowego kwasu 4,4-dimetylo-3-oksopentanowego stosuje się równoważną w przybliżeniu ilość estru etylowego kwasu 4-metylo-3-oksopentanowego, w wyniku czego otrzymuje się zgodnie z tym 2-izopropylowy analog związku z tego przepisu. Temperatura topnienia 69 - 70°C.
Przepis III. Ester etylowy kwasu 4-(4-fluorofenylo)-2-izopropylo-5-fenylo-3-tiofenokarboksylowego.
Etap 1. Gr-(4-Flurofenylo)-/J-merkaptobenzenoetanol.
Do roztworu 12,4 g (0,1 mola) fenylometanotiolu w 150 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C, w warunkach braku wilgoci, 14 g (0,22 mola) n-butylolitu (1,6 M, w heksanie). Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin (przy czym tworzy się osad o barwie pomarańczowej) otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -25°C. Do mieszaniny tej kroplami dodaje się roztwór 12,4g(0,l mola)p-fluorobenzaldehydu w lOOmlTHF. Po mieszaniu w temperaturze-25°C w ciągu
154 130 godziny powstaje roztwór o barwie żółtej. Reakcję zatrzymuje się za pomocą szybkiego dodania nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego, po czym substancje organiczne poddaje się ekstrakcji MTBE, a następnie chlorkiem metylenu. Otrzymane roztwory organiczne łączy się i osusza, po czym usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu w postaci oleju (mieszanina izomerów 80:20), którego używa się w następnym etapie bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania.
Etap 2. Ester etylowy kwasu 2-dietoksyfosfinylo-4-metylopent-3-enowego.
Mieszaninę: 22,4 g (0,1 mola) fosfonooctanu trietylu, 40 g (0,56 mola) aldehydu izomasłowegó, ml kwasu octowego i 0,6 g piperydyny w 200 ml benzenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną z użyciem urządzenia Deana-Starka, w ciągu 48 godzin. Następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, a oleistą pozostałość poddaje destylacji pod ciśnieniem 44 Pa. Temperatura wrzenia 110- 120°C. Otrzymany produkt składa się z mieszaniny izomerów w stosunku 85:15.
Etap 3. Ester etylowy kwasu 2-(dietoksyfosfmylo)-3-|2-(4-ff uorofenylo)-2-hydroksy-1 -fenyloetylojtio-4-metylopentanowego.
Do roztworu 24,8 g (0,1 mola) merkaptozwiązku z etapu 1 powyżej i 28,4 g (0,1 mola) produktu estrowego z etapu 2 powyżej, w 300 ml THF, dodaje się 11 g (0,11 mola) trietyloaminy. Następnie otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i substancje organiczne poddaje się ekstrakcji MTBE, a następnie chlorkiem metylenu. Otrzymane organiczne łączy się i osusza, po czym rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu w postaci oleju, stanowiącego mieszaninę izomerów, który stosuje się w następnym etapie (4) bez dalszego oczyszczania.
Etap 4. Ester etylowy kwasu 2-(dietoksyfosfmylo)-3([2((4-ff.uorofenylo--2(OksO(l-fenyloetylo]tio-4(metylrpentanowego.
Do roztworu 12,2 g (0,096 mola) chlorku oksalilu w 1 litrze chlorku metylenu w temperaturze -68°C wkrapla się roztwór 15 g (0,194 mola) sulfotlenku dimetylowego w 40 ml chlorku metylenu. Po mieszaniu w temperaturze -65° w ciągu 5 minut, wkrapla się roztwór 42 g (0,08 mola) produktu z etapu 3 w 200 ml chlorku metylenu. Całość miesza się w temperaturze -65°C w ciągu godziny. Następnie dodaje się 40 g (0,4 mola) trietyloaminy. Mieszaninie pozwala się na ogrzanie do temperatury pokojowej, po czym wlewa się ją do wody. Następnie fazę organiczną oddziela się i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w MTBE i otrzymany roztwór przemywa wodą. Następnie fazę organiczną osusza się i usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek tego etapu jako produkt surowy w postaci oleju.
Etap 5. Ester etylowy kwasu 4-(4-fluorofenylo--2,5-dihydrO(2-izopropylo-5(fenylo-3(tiofenokarboksylowego.
Do roztworu 8,1 g diizopropyloaminy w 500 ml THF dodaje się w temperaturze 0°C, w warunkach braku, zasadniczo, wilgoci, 5,25 g n-butylolitu (1,6 M, w heksanie). Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 5 minut szybko dodaje się roztwór 45 g karbonylowego produktu z etapu powyżej w 100 ml THF i po mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu godziny do mieszaniny szybko dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonowego.
Następnie mieszaninę poddaje się ekstrakcji MTBE, po czym fazę organiczną osusza się, a następnie usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu w postaci oleju, który stosuje się w następnym etapie (6) bez daszego oczyszczania.
Etap 6. Ester etylowy kwasu 4((4-fluorrfenylo)-2-izopropylO(5-fenylo-3-tiofenokarbr( ksylowego.
Do zawiesiny 25 g 2,3-dichlorO(5,6-dicylanobenzochinonu w 1 litrze chlorku metylenu dodaje się powoli, w temperaturze pokojowej, roztwór 40 g dtoydrotiofenokarboksylanu z etanu 5 powyżej, w 125 ml chlorku metylenu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin, po czym sączy i otrzymany przesącz przemywa 10% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Następnie fazę organiczną oddziela się i usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość sączy się przez warstwę żelu krzemionkowego w celu usunięcia jakiejkolwiek substancji polarnej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się tytułowy związek tego przepisu.
154 130
Przepis IV. Ester etylowy kwasu 2-izopropylo-5-(4-chlorofenylo)-4-(4-florofenylo)-3-tienylokarboksyłowego.
Etap 1. 4-Fluoro-[bis-(metylotio/metylobenzen) (można go określić jako a, a-di(metylomerkapto)p-fluorotoluen).
Do mieszaniny 196 g (1,56 mola) p-fluorobenzaldehydu i 100 g (3,12 mola) metanotiolu w 1200 ml eteru, mieszczącej się w l-litrowej kolbie dwuszyjnej wyposażonej w chłodnicę z suchym lodem, wkrapla się 32,16 ml BF3 O(C2H5)2 w temperaturze 0°C. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, a następnie zadaje 10% wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i poddaje ekstrakcji eterem. Po osuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężeniu, otrzymany produkt poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu. Temperatura wrzenia 120 - 122°C.
Etap 2. /5,/5-bis5Metylotio))α-(p-chlorofenylo)-p-fluorobenzenoetanol (można go także określić jako l-(4-chlorofenylo)-2-(4-fluoiOfenylo)-2,2-di--mety!omerkapto/eta.nol).
Do roztworu 25,0g (135 milimoli) ditioacetalowego produktu z etapu 2 powyżej, w 200 ml suchego THF, dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze -78°C, w atmosferze azotu, 91 ml (140 milimoli) n-butylolitu (1,55 M, roztwór w heksanie). Po upływie 2 godzin dodaje się 18,7g (140 milimoli) p-chlorobenzaldehydu i otrzymaną mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu godziny, po czym wlewa do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem. Po przemyciu wodą, osuszeniu siarczanem magnezowym, przesączeniu i zatężeniu otrzymuje się 40 g związku tytułowego tego etapu w postaci produktu surowego.
Produkt ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii cieczowej (Waters Prep 500), w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu w postaci oleju.
Etap 3. a-(4-Chlorofenylo)-a-hydroksy-4-fluoroacetofenon.
Do mieszaniny 27 g (78 milimoli) hydroasyditioloketalowego produktu z etapu 2 powyżej i 33,8 g (156 milimoli) tlenku rtęciowego (czerwonego) w 240 ml 80% THF, wkrapla się 40 ml BF3 · O(C2Hs)2. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin, a następnie przemywa wodą, 1O%o wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego i roztworem soli i osusza bezwodnym siarczanem magnezowym. Po odparowaniu do sucha otrzymuje się tytułowy związek tego etapu w postaci produktu surowego. Poddaje się go oczyszczaniu metodą chromatografii cieczowej (Waters Prep 500) na żelu krzemionkowym przy użyciu układu heksan/chlorek metylenu 1:1, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu.
Etap 4. <a-Bromo-CI-(4-chlorofenylo)-4-ffuoroacetoί'enon.
Do mieszaniny 14,0 g (53 milimoli) hydroksyketonowego produktu z etapu 3 powyżej w 300 ml THF dodaje się 27,7 g (106 milimoli) tetrabkomau węgla, a następnie 35 g (106 milimoli) triefenylofosfiny. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 6 godzin, po czym sączy. Po usunięciu rozpuszczalnika za pomocą odparowania, do pozostałości dodaje się heksan i otrzymaną mieszaninę sączy. Przesącz zatęża się do sucha, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek tego etapu w postaci produktu surowego, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatograficzną (Waters Prep 500), w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu.
Etap 5. Ester a-(4-fluorobenzoilo)-4-chlorot^enzylowy kwasu etanotiowego (można go także określić jako tiooctan l-fluorobenzoilo-l-(4-chlorofenylo)metylu.
Do roztworu 16 g (49 milimoli) bromoketonowego produktu z etapu 4 powyżej w 150 ml absolutnego etanolu dodaje się przy mieszaniu 8,3 g (73,5 milimola) tiooctanu potasowego i otrzymaną zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu około 16 godzin. Po usunięciu ciał stałych za pomocą odsączenia, otrzymany roztwór przemywa się wodą, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu jako produkt w postaci oleju, który poddaje się oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu układu octan etalu/heksan 1:9. W wyniku tego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu.
Etap 6. a-Merkapto-c--(4-chlorofenylo)metylo-4-fluokoacetofenon (można go także określić jako i-(p-chlorofenylo)· l-(p-fluorobenzoilo/metanotiol-.
Do roztworu 9,0g (31,07 milimola) tiooctanowego produktu z etapu 5 powyżej w 100 ml metanolu dodaje się przy mieszaniu 2,5 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze 0°C. Otrzy154 130 23 maną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°Ć w ciągu 18 godzin, po czym zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę rozpuszcza się następnie w eterze i przemywa wodą, a potem roztworem soli. Roztwór eterowy osusza się bezwodnym siarczanem magnezowym, a następnie odparowuje do sucha, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu w postaci produktu surowego, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/heksan, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu.
Etap 7. Ester etylowy kwasu 2-izopropylo-5/4-chlorofenylo/-4-/4-fluorofenylo/-2,5-dihydro3-tiofenokarboksylowego.
Do roztworu 1,73 g /17,1 mil^ diizopropyloaminy w 20 ml suchego THF dodaje się przy mieszaniu, w temperaturze O°C, w atmosferze azotu, 11 ml /17,1 milimola/ n-butylolitu. Po upływie 15 minut wkrapla się 4,0 g /14,2 milimola/ merkaptoketonowego produktu z etapu 6 powyżej, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 4,5 g /14,2 milimola/ estru etylowego kwasu 2-dietoksyfosfinylo-4metylopent-3-enowego /jest to produkt z etapu 2 przepisu III, powyżej/ i otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C. Usuwa się łaźnię oziębiającą i pozwala się na ogrzanie się roztworu do temperatury 0 °C, po czym miesza się go jeszcze w ciągu 2 godzin. Otrzymaną mieszaninę wlewa się następnie do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i poddaje ekstrakcji eterem. Otrzymane ekstrakty przemywa się wodą, osusza bezwodnym siarczanem magnezowym, sączy i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy tego etapu jako produkt surowy. Produkt ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymuje się oczyszczony związek tytułowy tego etapu.
Etap 8. Ester etylowy kwasu 2-izopropylo-5-/4-chlorofenylo/-4-/4-fluorofenylo/-3-tienylokarboksylowego.
Proces prowadzi się w sposób analogiczny do sposobu opisanego w etapie 6 przepisu III.
Przepis V. Po przystosowaniu sposobu postępowania podanego w przepisie III, wytwarza się analogicznie następujące związki, w których Ri oznacza izopropyl, a Rio oznacza etyl..
Tabela 4
Przepis nr | Ra | Ra |
V | fenyl | fenyl |
VI | 3-fluorofenyl | fenyl |
VII | cykloheksyl | fenyl |
VIII | 2-fluorofenyl | fenyl |
IX | cyklopentyl | fenyl |
X | 4-metoksyfenyl | fenyl |
XI | 3-(trifluorometylo)-fenyl | fenyl |
XII | 4-fenylofenyl | fenyl |
XIII | 4-fluorofenyl | 4-metoksyfenyl |
XIV | 4-fluorofenyl | 4-metylofenyl |
Po przystosowaniu sposobu postępowania podanego w przepisie IV, wytwarza się analogicznie związki z powyższych przepisów V - XIV, jak również związki następujące, w których Ri oznacza izopropyl, a R10 oznacza etyl:
Tabela 5
Przepis nr R2
Ra
XV
XVI
4-fluorofenyl fenyl izopropyl metyl
154 130
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych analogów mewalonolaktonu i ich pochodnych o wzorze 1, w którym Ra oznacza grupę Χ-Ζ, w której X oznacza -CH = CH-, a Z oznacza grupę o wzorze -CH(OH)CH2CH(OH)CH2COOH, Rb oznacza grupę izopropylową lub pfluorofenylową, Rc oznacza wodór, Rd oznacza grupę fenylową, Y oznacza grupę -N(R-i)-, w której Ri oznacza grupę izopropylową lub p-fluorofenylową, w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli, znamienny tym, że hydrolizuje się nowy związek o wzorze 2, w którym Rb, Rc, Rd i Y mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ester, taką jak grupa Ci-3alkilowa, n-butylowa, i-butylowa, t-butylowa lub benzylowa, po czym wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub soli.
2. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych analogów mewalonolaktonu i ich pochodnych o wzorze 1, w którym Ra oznacza grupę izopropylową lub tert-butylową, Rb oznacza grupę Χ-Ζ, w której X oznacza -CH2CH2- lub (E)-CH = CH, Z oznacza grupę o wzorze -CH(OH)CH2CH(OH)CH2COOH, Rc oznacza grupę Cs-e-cykloalkilową, fenylową lub fenylową monopodstawioną, albo w położeniu orto fluorem lub grupą trifluorometylową, albo w położeniu meta fluorem, albo w położeniu para fluorem, chlorem, grupą metoksylową lub fenylową, Rd oznacza grupę Ci-3-alkilową, cyklopentylową, fenylową lub fenylową podstawioną w położeniu para grupą metylową, metoksylową lub chlorem, Y oznacza atom tlenku lub siarki, w postaci wolnego kwasu lub w postaci soli, znamienny tym, że hydrolizuje się nowy związek o wzorze 3, w którym Ra, Rc, Rd, Y i X mają wyżej podane znaczenie, a R oznacza grupę tworzącą ester, taką jak grupa Ci-3alkilowa, n-butylowa, i-butylowa, t-butylowa, lub benzylowa, po czym wyodrębnia się otrzymany związek w postaci wolnego kwasu lub soli.
Wzór 1C
W / C\
Ο Ο
H Β 6¾ >>
c?1-c-ch2- C-OR16]°M®
Wzór 4
Wzói 9
Q- X- CH - CH2 - ζ - CH2 - COOR OH O r^-ch2-sh
WZÓR 104
Wzór 5 ^CH -OH rś-ch-sh WZÓR 105
Q-X-ęH-CH2-CH-CH2COOR OPio OPro , II ie'oLp-(:-coorBWzór W6 CH-R,
Wzór 6 <6η5
-Si-t-C^9 C6h5
HO—CH I
Rj—CHII
P-OEt)2
ReOOC-CH S 1 S-CH —R,
WZÓR 107
Wzói 7 H COOR20 sxs
SCHEMAT 1 cz 1.
Wzói 8
Ο
II
R2 P—IOEt)2
O=C ROOC-CH WZÓR 108
R-CH-S-CH-R /®
R2\^ /COOK*
WZÓR 109
COOR,
WZÓR 110
SCHEMAT 1 cz.2
H © R-OO
WZOR111
R2-CH(SCH3)2 WZÓR 112
R-CISCH^
R3CH-OH
WZÓR 113
R2-OC | WZÓR 114 R3-CH-0H
WZÓR 116
SCHEMAT 2 cz.1.
WZÓR 117
R?-C=O
I r3-ch + WZÓR 106 XSH (fg)I
COOR»
WZÓR 118 Ri
COOR»
WZÓR 119 Ri
SCHEMAT 2 cz 2
WZÓR 41 Q-COORm
WZÓR 42 Q-CH2OH
WZÓR 57 (BH)
Λ ι i z- i i /·\
OCHjPIOFy. WZÓR 60 © ©
QCH2p(C6H5)3Y WZÓR 58
OCH^CHjOH WZÓR 61 ©
Θ
QCH2CH2P(C6H5)3Y WZÓR 63 qch2ch2p(or2;2
WZÓR 64
SCHEMAT 3 cz.2.
QX2P-(C6H5)3Y’ o , u WZÓR 19 B lub
Rs
QX2P-lOR,H 0 WZÓR 20 + KC->XCH-CH2—C~H^-OWR^ Opro' Opro' VZO21
QX4- CH — C H2—C - C H2- COORfl
OPro' OPro WZÓR 22a
Ra
Q X5- C H — C H,— C — C H— COORn I I
OPro' OPro' WZÓR 24
SCHEMAT 4 0 χII ©Α)
FVCCH2R3 WZÓR 66 o r3
D 11 1
RtaC'CH-Y
WZÓR 68
FU r3
WZÓR 71 o R3
Ul e θ ąaC-CH-F’(C6H5)3Y
WZÓR 69
WZÓR 73 ®
SCHEMAT 5cz.1.
®
I
O R3 r, o II I | II WZÓR 74
R^C-CH-CH — C-OOOR2 ©
V
WZÓR 76
R1
SCHEMAT 5 cz 2.
r2-ch2 (ca) ;;z0r 100 I -Rj-CO
R-CHBr
I wzór 101 r3-c=o /(CB) @ R2-ch—ch—coof?16 r^-co c=o
I WZOR 102
Rt
COORi
WZOR 103 Ri
SCHEMAT 6
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 1OO egz. Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US79119885A | 1985-10-25 | 1985-10-25 | |
US81666486A | 1986-01-07 | 1986-01-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL262032A1 PL262032A1 (en) | 1988-07-21 |
PL154130B1 true PL154130B1 (en) | 1991-07-31 |
Family
ID=27121116
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1986262032A PL154130B1 (en) | 1985-10-25 | 1986-10-24 | A method of mevalonolactone analogs and their derivatives production |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0221025A1 (pl) |
KR (1) | KR900001212B1 (pl) |
AU (1) | AU598775B2 (pl) |
CA (1) | CA1278794C (pl) |
DK (1) | DK321887A (pl) |
FI (1) | FI872299A0 (pl) |
HU (1) | HUT48208A (pl) |
IL (1) | IL80403A (pl) |
NZ (1) | NZ218045A (pl) |
PL (1) | PL154130B1 (pl) |
PT (1) | PT83610B (pl) |
WO (1) | WO1987002662A2 (pl) |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4647576A (en) * | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
NO881411L (no) * | 1987-04-14 | 1988-10-17 | Bayer Ag | Substituerte pyrroler. |
US5091378A (en) * | 1987-05-22 | 1992-02-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method |
DE3722806A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
DE3817808A1 (de) * | 1987-07-21 | 1989-02-02 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 2-substituierten pyrrolen |
US4822799A (en) * | 1988-01-27 | 1989-04-18 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrazolopyridine analogs of mevalonolactone and derivatives thereof useful for inhibiting cholesterol biosynthesis in mammals |
NO890988L (no) * | 1988-03-24 | 1989-09-25 | Bayer Ag | Disubstituerte pyrroler. |
EP0339342A1 (de) * | 1988-04-23 | 1989-11-02 | Bayer Ag | N-Substituierte N-Amino-pyrrole |
EP0352575A3 (de) * | 1988-07-28 | 1991-08-21 | Bayer Ag | Substituierte anellierte Pyrrole |
DE3826814A1 (de) * | 1988-08-06 | 1990-02-08 | Hoechst Ag | Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
DE3832570A1 (de) * | 1988-09-24 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
DK483689A (da) * | 1988-10-03 | 1990-04-04 | Glaxo Group Ltd | Imidazolderivater |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
IE903606A1 (en) * | 1989-10-10 | 1991-04-24 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
IT1237792B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
US5049577A (en) * | 1990-01-29 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 2-pyrrolidone substituted dihydroxy alkanoic, alkenoic and alkynoic acids, compositions and HMG-CoA reductase inhibition therewith |
US5049578A (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 1-aroyl or 1-acyl-2-2pyrrolidinyl-3,5-dihydroxy alkanoic and alkenoic acids, salts, esters and lactones |
US5128366A (en) * | 1990-07-05 | 1992-07-07 | Shinogi & Co., Ltd. | Pyrrole derivatives |
WO1992019240A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-12 | University Of New Mexico | Treatment of aberrant cellular states with biomodulators |
WO1992019239A1 (en) * | 1991-05-01 | 1992-11-12 | University Of New Mexico | Treatment of aberrant cellular states with biomodulators |
US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
ES2250182T3 (es) | 1999-09-14 | 2006-04-16 | MERCK FROSST CANADA & CO. | Acidos carboxilicos y acilsulfonamidas, composiciones que contienen tales compuestos y procedimientos de tratamiento. |
CA2384783A1 (en) | 1999-09-14 | 2001-03-22 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | Carboxylic acids and acylsulfonamides, compositions containing such compounds and methods of treatment |
US7276249B2 (en) | 2002-05-24 | 2007-10-02 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate fibrate formulations |
WO2002083066A2 (en) | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
RU2353625C2 (ru) | 2001-10-18 | 2009-04-27 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Миметики человеческого глюканоподобного пептида-1 и их применение в лечении диабета и родственных состояний |
US7238671B2 (en) | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US6806381B2 (en) | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
EP1443919A4 (en) | 2001-11-16 | 2006-03-22 | Bristol Myers Squibb Co | DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES |
US6831102B2 (en) | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
AU2003225305A1 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
CA2488498A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
ATE469645T1 (de) | 2002-10-23 | 2010-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
ES2310676T3 (es) | 2002-12-20 | 2009-01-16 | Pfizer Products Inc. | Formas de dosificacion que comprenden un inhibidor de cetp y un inhibidor de hmg-coa reductasa. |
TW200504021A (en) | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
US7557143B2 (en) | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US6995183B2 (en) | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7250444B2 (en) | 2003-08-11 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors |
RU2422450C2 (ru) | 2003-11-19 | 2011-06-27 | Метабазис Терапеутикс, Инк. | Новые фосфорсодержащие тиромиметики |
US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
WO2005087234A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-22 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
US7145040B2 (en) | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
AR051446A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7589088B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
WO2006076598A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076597A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7361766B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006078697A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060235028A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | Li James J | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
EP2487154B1 (en) | 2005-10-31 | 2013-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US8367112B2 (en) | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
ES2408384T3 (es) | 2007-07-27 | 2013-06-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos activadores de glucoquinasa y procedimientos de uso de los mismos |
ES2499018T3 (es) | 2007-09-20 | 2014-09-26 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como moduladores de la actividad de GPR119 |
PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
US20100256153A1 (en) | 2009-03-27 | 2010-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing or reducing risk of mortality |
WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
US8575168B2 (en) | 2009-10-09 | 2013-11-05 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity |
CN102711739B (zh) | 2009-11-13 | 2015-12-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 双层片剂 |
BR112012011733A2 (pt) | 2009-11-13 | 2019-09-24 | Bristol-Myers Squibb Company | formulações de comprimido de liberação imediata |
EP2498757A1 (en) | 2009-11-13 | 2012-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Reduced mass metformin formulations |
US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
ES2559209T3 (es) | 2010-04-14 | 2016-02-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Nuevos activadores de la glucocinasa y métodos de uso de los mismos |
JP6042330B2 (ja) | 2010-07-09 | 2016-12-14 | ビーエイチヴィ ファーマ、インコーポレイテッド | レモグリフロジンを含めた半減期が短い医薬品のための組合せ即時/遅延放出送達システム |
US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
JP6278971B2 (ja) | 2012-11-20 | 2018-02-14 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ナトリウムグルコース共輸送体1の阻害剤 |
WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
EP3191098A4 (en) | 2014-09-12 | 2018-04-25 | G1 Therapeutics, Inc. | Combinations and dosing regimes to treat rb-positive tumors |
WO2016176656A2 (en) | 2015-04-30 | 2016-11-03 | President And Fellows Of Harvard College | Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders |
JOP20210009A1 (ar) | 2018-07-19 | 2021-01-12 | Astrazeneca Ab | طرق لعلاج HFpEF باستعمال داباجليفلوزين وتركيبات تشمله |
MX2021003545A (es) | 2018-09-26 | 2021-05-27 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Formas solidas cristalinas de n-(1-((2-(dimetilamino)etil)amino)-2 -metil-1-oxopropan-2-il)-4-(4-(2-metil-5-((2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5- trihidroxi-6-(metiltio)tetrahidro-2h-piran-2-il)bencil)fenil)buta namida y metodos para su sintesis. |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3168527A (en) * | 1962-06-14 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1-aryl-5-(p-fluorophenyl)-pyrrole-2-propionic acid compounds |
US3168532A (en) * | 1963-06-12 | 1965-02-02 | Parke Davis & Co | 1, 5-diarylpyrrole-2-propionic acid compounds |
US3462451A (en) * | 1966-04-25 | 1969-08-19 | Upjohn Co | 2,3-bis(alkoxyphenyl)pyrroles |
DE2261965A1 (de) * | 1971-12-23 | 1973-06-28 | Continental Pharma | Derivate der pyrrolessigsaeure und deren salze sowie von pyrrolacetonitril, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische produkte und verwendung dieser verbindungen und produkte |
US4035394A (en) * | 1976-02-24 | 1977-07-12 | Morton-Norwich Products, Inc. | 5-Phenyl-2-furanyl-oxo or-hydroxy alkanoic acids and ethyl esters as gastric acid antisecretory agents |
HU187137B (en) * | 1982-06-22 | 1985-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of 1-alkyl- orl,4-dialkyl-1h-pyrrol-acetic acid |
WO1984002131A1 (en) * | 1982-11-22 | 1984-06-07 | Sandoz Ag | Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals |
GR81711B (pl) * | 1983-01-24 | 1984-12-12 | Sandoz Ag | |
DE3309355A1 (de) * | 1983-03-16 | 1984-09-27 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von pyrrolen |
DE3407510A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | (omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
JPS61502467A (ja) * | 1984-06-22 | 1986-10-30 | サンド・アクチエンゲゼルシヤフト | メバロノラクトンのピラゾ−ル同族体およびその誘導体、それらの製造方法ならびに用途 |
EP0216785B1 (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-30 | Sandoz Ag | Indene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
-
1986
- 1986-10-21 EP EP86810470A patent/EP0221025A1/en not_active Withdrawn
- 1986-10-21 WO PCT/EP1986/000598 patent/WO1987002662A2/en active Application Filing
- 1986-10-21 AU AU65994/86A patent/AU598775B2/en not_active Ceased
- 1986-10-21 KR KR1019870700553A patent/KR900001212B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-21 HU HU865313A patent/HUT48208A/hu unknown
- 1986-10-23 NZ NZ218045A patent/NZ218045A/xx unknown
- 1986-10-23 PT PT83610A patent/PT83610B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 IL IL80403A patent/IL80403A/xx unknown
- 1986-10-24 PL PL1986262032A patent/PL154130B1/pl unknown
- 1986-10-24 CA CA000521333A patent/CA1278794C/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-05-25 FI FI872299A patent/FI872299A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-06-24 DK DK321887A patent/DK321887A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK321887D0 (da) | 1987-06-24 |
EP0221025A1 (en) | 1987-05-06 |
PL262032A1 (en) | 1988-07-21 |
PT83610A (en) | 1986-11-01 |
PT83610B (pt) | 1989-05-31 |
HUT48208A (en) | 1989-05-29 |
AU598775B2 (en) | 1990-07-05 |
CA1278794C (en) | 1991-01-08 |
WO1987002662A3 (en) | 1987-12-17 |
IL80403A (en) | 1990-09-17 |
FI872299A (fi) | 1987-05-25 |
IL80403A0 (en) | 1987-01-30 |
DK321887A (da) | 1987-06-24 |
KR870700602A (ko) | 1987-12-30 |
AU6599486A (en) | 1987-05-19 |
WO1987002662A2 (en) | 1987-05-07 |
NZ218045A (en) | 1990-03-27 |
KR900001212B1 (ko) | 1990-02-28 |
FI872299A0 (fi) | 1987-05-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL154130B1 (en) | A method of mevalonolactone analogs and their derivatives production | |
KR910003427B1 (ko) | 메발로노락톤의 인덴동족체 및 이들의 유도체의 제법 | |
PL151016B1 (en) | A method of pyrazole analogs of mevalonolactone and their derivatives production | |
JPS60123445A (ja) | メビノリン様抗過コレステリン血症剤のオキソ類似体 | |
HU200327B (en) | Process for producing acetylenes with retin activity, disubstituted with pyridyl group and tetralin group, and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
GB2128986A (en) | Derivatives of 6 b-hydroxalkylpenicillanic acids as b-lactamase inhibitors | |
AU606621B2 (en) | Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
IE880501L (en) | Antihypercholesterolemic tetrazole | |
NO319612B1 (no) | Benzopyranderivater som har leukotrien-antagonistisk virkning, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav | |
FR2615516A1 (fr) | Inhibiteurs de la hmg-coa reductase, contenant du phosphore, nouveaux intermediaires de ces inhibiteurs et procede pour leur preparation | |
JPH01213270A (ja) | 新規な3,5―ジヒドロキシカルボン酸およびその誘導体 | |
US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
EP0312269B1 (en) | 3,5-dihydroxy-6,8-nonadienoic acids and derivatives as hypocholesterolemic agents | |
US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
NO172439B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av tetrazolforbindelser ogforbindelse som anvendes i fremgangsmaaten | |
IE910543A1 (en) | QUINOLINE AND PYRIDINE ANCHORS FOR HMG-CoA REDUCTASE¹INHIBITORS | |
US4898949A (en) | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds | |
NO175637B (pl) | ||
EP0420266A2 (en) | Chromene or thiochromene derivatives, process for preparing the same, intermediate therefor, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of said derivatives | |
EP0643051B1 (en) | Process for Producing Alfa, Beta-Unsaturated Ketones | |
HU215953B (hu) | Eljárás indolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
US5081152A (en) | Azulene derivatives as thromboxane a2 and prostaglandin endoperoxide receptor antagonist | |
US5986111A (en) | Pyronin antibacterials, process and novel intermediates thereto | |
JPS606653A (ja) | 抗高コレステロ−ル血症活性を有する5−チアアルカン酸誘導体 | |
US4891433A (en) | Process for the preparation of dibenzothiepin derivative |