Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pewnych rozpuszczalnych w wodzie za¬ sadowych soli piroksykamu* Dokladniej, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pewnych roz¬ puszczalnych w wodzie zasadowych soli piroksykamu osadzonych na dopuszczalnym w farmacji nosniku* laka kompozycje mozna sporzadzaó w postaci pojedynczych dawek szybko rozpadajacych sie, szybko rozpuszczajacych sie i szybko wchlanianych po podaniu doustnym* Piroksykam. czyli 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-*etylo-N-/2-pirydylo/-2H-1,2-benzo- tiazyno-3-karbonamldu, o wzorze przedstawionym na rysunku, jest niesterydowym srodkiem przeciwzapalnym, który znajduje coraz wieksze zastosowanie kliniczne w leczeniu goscca sta¬ wowego u ludzi* Rtdawany jest w tym celu zazwyczaj doustnie, w postaci kapsulek zawieraja¬ cych bezwodny produkt (który jest malo rozpuszczalny w wodzie) oraz dopuszczalny w farmacji nosnik* Jednakie piroksykam jest takte wlasciwosci przeciwbólowe i w tym przypadku korzystne jest jego podawanie w postaci soli rozpuszczalnej w wodzie, w celu ulatwienia szybkiego biologicznego wchlaniania* Typowe sposoby wytwarzania soli piroksykamu przedstawiono w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki nr 3 591 584 1 w opublikowanym Europejskim Zgloszeniu fetentowym nr 66 459 (1982)* Wytwarzanie tych soli wymaga szeregu etapów obejmujacych m*in. izolowanie wytwo¬ rzonej soli 1 jej identyfikacje* Ib przyklad sól etanoloaminowa wytwarza sie przez rozpusz¬ czanie piroksykamu w chlorku metylenu, po czym wytworzony roztwór wprowadza sie do roztworu etanoloaminy w chlorku metylenu* Wytworzona sól odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem, po czym na podstawie temperatury topnienia okresla sie czystosc substancji* 144 0642 144 064 Wedlug wynalazku sól tworzy sie in situ podczas formowania z nosnikiem.Sposób wedlug wynalazku Jest bardzo korzystny w porównaniu ze znanymi sposobami sporzadzania pojedynczych dawek soli piroksykamu poniewaz pomija sie caly znany proces wytwarzania soli* zbedne Jest izolowanie soli przed tabletkowaniem lub innym sposobem wlaczenia piroksykamu Jako skladnika aktywnego do odpowiedniej postaci dawek* Jesli cho¬ dzi o sól sodowa to ze wzgledu na Jej trudna krystalizacje 3posób wedlug wynalazku Jest wyjatkowo korzystny. Sól sodowa tworzy multi-hydraty, które sa bardzo trudne do krystali¬ zowania* Stwierdzono, ze wytwarzanie latwo rozpuszczalnych soli piroksykamu wedlug wyna¬ lazku w obecnosci farmaceutycznie dopuszczalnego nosnika nie pogarsza farmaceutycznej kompozycji* Mozna by oczekiwac bowiem, ze sól piroksykamu moglaby przywierac lub byc ab¬ sorbowana przez nosnik tak, ze nie byloby mozliwe latwe jej uwalnianie. Stwierdzono, ze w praktyce nastepuje szybkie rozdzielenie 1 wydzielenie oraz przyswajanie z duza szyb¬ koscia* Sposób wedlug wynalazku wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej staly, farmaceutycznie rozpuszczalny nosnik i zasadowa sól piroksykamu, przez poddanie reakcji piroksykamu z reagentem zasadowym takim Jak wodorotlenek sodowy, fosforan trójsodowy, etanoloamlna lub dwuetanoloamlna, polaczenie wytworzonej soli zasadowej piroksykamu ze stalym farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem i granulowanie otrzymanego produktu, pole¬ ga na tym, ze piroksykam, reagent zasadowy 1 staly farmaceutycznie dopuszczalny nosnik laczy sie ze soba w rozpuszczalniku takim jak woda, alkanole o 1-4 atomach wegla i ich mieszaniny w temperaturze 10-4o°C, przy czym piroksykam i reagent zasadowy kontaktuje sie w zasadniczo równomolowych ilosciach, nosnik dodaje sie w stosunku wagowym do piroksykamu wynoszacym 5:1-30:1, zas rozpuszczalnik dodaje sie w stosunku wagowym do nosnika wynosza¬ cym 1:1-1:5 z tym, ze w przypadku, gdy Jako reagent zasadowy stosuje sie fosforan trój- sodowy, rozpuszczalnik musi zawierac co najmniej 90tf wagowych wody* Rozpuszczalnik usuwa sie po przeprowadzonej granulacji.Do typowych stosowanych tutaj dopuszczalnych w farmacji nosników naleza mikrokry¬ staliczna celuloza i laktoza, ewentualnie w mieszaninie z cytrynianem sodowym* W sposobie wedlug wynalazku korzystny stosunek nosnika do piroksykamu wynosi 10:1* 25:1 a korzystny stosunek rozpuszczalnika do nosnika 1:1,2-1:3* Okreslenie piroksykam w opisie sposobu wedlug wynalazku dotyczy zarówno bezwodne¬ go piroksykamu jak i róznych nietoksycznych jego solwatów* V pierwszym etrpie sposobu wedlug wynalazku laczy sie razem piroksykam, zasade, nosnik 1 rozpuszczalnik, przy czym sposób 1 kolejnosc dodawania nie sa krytyczne* Np* pi¬ roksykam mozna mieszac z nosnikiem 1 mieszanine nastepnie dodawac podczas mieszania do roztworu zasady w rozpuszczalniku* Alternatywnie, mozna sporzadzac roztwór soli piroksy¬ kamu, dodajac piroksykam i zasade do rozpuszczalnika i roztworem soli piroksykamu nasy¬ cac nosnik* W jeszcze innym wykonaniu sposobu, gdy stosuje sie zasade ciekla, piroksykam i nosnik najpierw miesza sie razem, po czym dodaje sie ciekla zasade 1 w koncu otrzy¬ mana mieszanine zwilza sie rozpuszczalnikiem* Jako rozpuszczalnik w sposobie wedlug wynalazku stosuje sie wode, alkanole o 1-4 atomach wegla i ich mieszaniny* Jesli stosuje sie mieszanine, korzystna jest mieszanina homogeniczna* fbnadto, jesli jako zasadowy reagent stosuje sie fosforan trójsodowy, wów¬ czas rozpuszczalnik musi zawierac oo najmniej 90# wagowych wody* ftozna stosowac rózne tradycyjne techniki mieszania* Jako dopuszczalny w farmacji nosnik stosuje sie wiele róznych substancji* Glówne wymagania dotyczace dopuszczalnego w farmaoji nosnika to, ze powinien on myc staly* nie mewimien niepozadanie reagowac z piroksykamem lub stosowanym rozpuszczalnikiem* oraz powinien byc nietoksyczny dla ssaka* któremu bedzie podawany preparat* Eto typowych sto¬ sowanych nosników naleza mikrokrystaliczne celuloza, laktoza* siarczan wapniowy, fosfo¬ ran dwuwapniowy 1 ich mic raniny* Szczególnie korzystna jest mikrokrystaliczna celuloza.144 064 3 w szczególnosci spozywcza* oraz mikrokrystaliczna* czesciowo zdepoliaeryzowana celuloza* otrzymywana w procesie dzialania na celuloze roslinna kwasem nieorganicznym* Jak to przed¬ stawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 978 446. W razie potrzeby do dopuszczalnego w farmacji nosnika moga byc dodane rózne buforujace srodki* takie Jak cytrynian sodowy* Wagowa ilosc buforu powinna byc równa lub mniejsza od ilosci pozostalych skladników* Nozna takze w razie potrzeby stosowac male ilosci* np* 109t lub mniej* innych skladników* takich Jak srodki rozpraszajace na przyklad skrobia lub kwas alginowy* lepisz¬ cza* np* poliwinylopirolidon, sacharoza* zelatyna lub guma arabska* lub bubrykanty. np. talk* stearynian magnezu i laurylosiarczan sodowy.Piroksykam i zasadowy reagent stosuje sie zwykle w ilosciach równomolowych* fezna Jednak stosowac niewielki nadmiar* np. 5% molowy* któregos ze skladników. Stosowanie wiekszego nadmiaru któregos ze skladników nie Jest pozadane* Stosunek wagowy dopuszczalnego w farmacji nosnika de piroksykamu wynosi zwykle od 5:1-30:1. korzystnie 10:1-25:1* lfetomiast stosunek wagowy rozpuszczalnika do nosnika zwykle wynosi 1:1-1:5, korzystnie 1:1-1:3# Otrzymany produkt granuluje sie znanym sposobem* okreslenie granulowanie ma tutaj normalne* zwykle znaczenie, powszechnie stosowane w praktyce farmaceutycznej. W szczegól¬ nosci dotyczy procesu* w którym poszczególne czastki wytworzonego materialu zlepia sie w aglomeraty. V tym procesie male czastki przeksztalca sie w wieksze czastki, bardziej geste* bardziej kuliste i o bardziej Jednorodnym ksztalcie, (^anulowanie prowadzi sie w rutynowy sposób i w zasadzie polega ono na mieszaniu lub ugniataniu produktu az do uzyska¬ nia pozadanego stopnia granulowania. Czastki produktu powinny miec na ogól wielkosc od 125 do 400 mikrometrów.V ostatnim etapie sposobu wedlug wynalazku usuwa sie rozpuszczalnik dodawany na poczatku, frzeprowadza sie te w rutynowy sposób, np. suszac po prostu produkt w powietrzu lub w obojetnym gazie, takim Jak azot lub argon, przy wilgotnosci wzglednej ponizej 50tf, w temperaturze 20-80°C i pod cisnieniem od 13 Bi do atmosferycznego. Korzystna tempera¬ tura suszenia wynosi okolo 50°C i proces prowadzi sie zwykle pod cisnieniem zblizonym do atmosferycznego. V takich warunkach, czas suszenia zwykle wynosi kilka godzin, np. 2-20 godzin. W kazdym przypadku, suszenie konczy sie, gdy stezenie rozpuszczalnika w produkcie zostalo obnizone do okolo 0,1% lub mniej.Kompozycja wytworzona sposobem wedlug wynalazku moze byc stosowana bezposrednio Jako srodek medyczny. Jednak, czesciej formuje sie z nich tabletki odpowiednie do podawa¬ nia ludziom. Do tego celu kompozycje miesza sie zwykle z dalszymi ilosciami dopuszczalnego w farmacji nosnika, takiego Jak mikrokrystaliczna celuloza, laktoza lub fosforan dwuwap- niowy. ttga byc takze dodawane rózne czynniki rozpraszajace, takie Jak skrobia, np. zie¬ mniaczana lub tapiokowa, oraz srodki wiazace, takie Jak poliwinylopirolidon, sacharoza, zelatyna lub guma arabska. Zwykle dodaje sie takze lubrykanty, takie Jak stearynian magne¬ zowy i/lub laurylosiarczan sodowy. Fb zmieszaniu koncowa kompozycje tabletkuje sie w ru¬ tynowy sposób. &kie tabletki zwykle zawieraja sól piroksykamu w ilosci odpowiadajacej 5-30 mg piroksykamu w postaci wolnego kwasu i moga byc podawane raz dziennie ludziom dla leczenia goscca stawowego* Jak Jednak podano uprzednio, te tabletki sa szczególnie przydatne do stosowania przeciwbólowego, ze wzgledu na ich szybkie rozpadanie sie, rozpuszczanie i wchlanianie po doustnym podaniu ludziom. fmnizsze przyklady sluza Jedynie dla dalszego zilustrowania wynalazku.Przyklad I. Sól sodowa piroksykamu osadzona na mikrokrystalicznej celulozie* Do mieszaniny 10,0 g piroksykamu 1 100,0 g Avi celu pH 101 (mikrokrystaliczna celuloza) dodano podczas mieszania roztwór 1,20 g wodorotlenku sodowego w 80 g etanolu. Mieszanine granulowano, po czym usunieto rozpuszczalnik przez ogrzewanie w temperaturze 50°C, w ciagu 16 godzin, pod cisnieniem atmosferycznym. Otrzymano tytulowa kompozycje*4 144 064 Przyklad II* Tabletki soli sodowej piroksykamu* frodukt z przykladu I przepuszczono przez sito 0,25 mm wymieszano i polaczono z 38,0 g Avicelu pH 101 i 58,72 g skrobi 1500 tj* wstepnie zelatynowanej skrobi kukurydzianej* Oalosc wymieszano, przepusz¬ czono przez sito 0,42 mm i powtórnie wymieszano* Ifestepnie dodano 2,08 g mieszaniny 9:1 (wagowo) stearynianu magnezu i lauryloslarczanu sodowego i calosc mieszano w ciagu pieciu minut* Z otrzymanej mieszaniny sporzadzono 2000 tabletek na typowej tabletkarce.Przy kla d III* Sól sodowa piroksykamu osadzona na mikrokrystalicznej ce¬ lulozie i cytrynianie sodowym* Wymieszano razem 5,0 g piroksykamu, 50,0 mirkokrystalicz¬ nej celulozy oraz 50 g cytrynianu sodowego i przepuszczono przez sito 0,42 mm* Do otrzy¬ manego proszku dodano roztwór 0,60 g wodorotlenku sodowego w 35 g etanolu* Otrzymana mie¬ szanine granulowano i produkt suszono w ciagu 4 godzin w temperaturze 50°C pod cisnieniem atmosferycznym* Otrzymano tytulowa kompozycje* Przyklad IV* Tabletki soli sodowej piroksykamu* Rroduktu z przykladu III, 6,0 g preparatu Explotabs (usieciowana sodowa karboksymetyloceluloza) i 37 g Avicelu pH 101 wymieszano i dodano 1,40 g mieszaniny 9:1 (wagowo) stearynianu magnezu i laurylo- siarczanu sodowego* Calosc powtórnie wymieszano i sporzadzono 1000 tabletek na typowej tabletkarce# Przyklad V* ttmoetanoloamoniowa sól piroksykamu osadzona na mikrokrysta¬ licznej celulozie* Zmieszano 5,0 g piroksykamu i 69,0 Avicelu pH 103 (mikrokrystaliczna celuloza) i dodano roztwór 0,92 g monoetanoloaminy w 40,0 g etanolu* Olrzymana mieszanine granulowano a nastepnie usunieto rozpuszczalnik z wilgotnej mieszaniny, ogrzewajac ja w ciagu 5 godzin w temperaturze 50°C, w atmosferze azotu 1 pod cisnieniem atmosferycznym* Otrzymano tytulowa kompozycje* Dwuetanoloamonlowa sól piroksykamu mozna osadzac na mikrokrystalicznej celulozie w sposób podany powyzej, ale stosujac dwuetanoloamine zamiast monoetanoloaminy* Przyklad VI* Tabletki soli monoetanoloamoniowej piroksykamu* Produkt z przykladu V i 29,04 g skrobi 1500 (zelatynowana wstepnie skrobia kukurydziana) wymieszano, przepuszczono trzy razy przez sito 0,25 mm i powtórnie wymieszano.Do powyzszej mieszaniny dodano 1,04 g mieszaniny 9:1 (wagowo) stearynianu magnezu i laurylo¬ slarczanu sodowego i wymieszano w ciagu 5 minut* Otrzymana mieszanine tabletkowano na ty¬ powej tabletkarce i uzyskano 1000 tabletek* Przyklad VII* Sól sodowa piroksykamu osadzona na laktozie i cytrynianie sodowym* Do roztworu 0,6 g wodorotlenku sodowego w etanolu dodano 5,0 g piroksykamu, otrzymujac klarowny. Jasnozólty roztwór* Ebwyzszy roztwór dodano do mieszaniny 79,0 g laktozy i 50,0 g bezwodnego cytrynianu sodowego* Otrzymana mieszanine granulowano i odpa¬ rowano rozpuszczalnik w temperaturze 50°C w oiagu czterech godzin* Otrzymano tytulowa kompozycje* Przyklad VIII* Sól sodowa piroksykamu osadzona na mikrokrystalicznej ce¬ lulozie* Do roztorur 5,73 g dwunastowodnego fosforanu trójsodowego w 100 g wody dodano 5,00 g piroksykamu* Calosc ogrzano do temperatury 65°C i otrzymano klarowny roztwór, który nastepnie ochlodzono do pokojowej temperatury* Do ochlodzonej mieszaniny dodano 75 g Avicelu pH 101 (mikrokrystaliczna celuloza) i calosc granulowano* Rozpuszczalnik usunieto ogrzewajac mieszanine w temperaturze 50°G, w ciagu 16 godzin* Otrzymano tytulowa kom¬ pozycje.Zastrzezenia patentowe 1* Sposób wytwarzania zasadowej soli piroksykamu osadzonej na dopuszczalnym w farmacji nosniku* przez poddanie reakcji piroksykamu z reagentem zasadowym takim jak wo¬ dorotlenek sodowy, fosforan trójsodowy, etanoloamina lub dwuetanoloamlna* polaczenie utworzonej soli zasadowej piroksykamu ze stalym farmaceutycznie dopuszczalnym no talkiem144 064 5 i granulowanie otrzymanego produktu, znamienny tym, ie piroksykam, reagent zasadowy i staly farmaceutycznie dopuszczalny nosnik laczy sie w rozpuszczalniku takim jak woda, alkanole o 1-4 atomach wegla i ich mieszaniny w temperaturze 10-40°C, przy czym piroksykam i reagent zasadowy kontaktuje sie w zasadniczo równomolowych ilosciach, nosnik dodaje sie w stosunku wagowym do piroksykamu wynoszacym 5:1-30:1, zas rozpuszczalnik do¬ daje sie w stosunku wagowym do nosnika wynoszacym 1:1-1 :5, z tym, ze w przypadku, gdy jako reagent zasadowy stosuje sie fosforan trójsodowy, rozpuszczalnik musi zawierac co najmniej 90# wagowych wody, po czym po zgranulowaniu usuwa sie rozpuszczalnik* 2* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze sporzadza sie roztwór zasadowego reagentu w rozpuszczalniku i laczy sie z mieszanina piroksykamu 1 nosnika* 3« Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze jako nosnik stosuje sie mikrokrystaliczna celuloze, mieszanine mikrokrystalicznej celulozy i cytrynianu sodo¬ wego, laktoze lub mieszanine laktozy i cytrynianu sodowego* 4* Sposób wedlug zastrz* 1 albo 2, znamienny tym, ze jako rozpusz¬ czalnik stosuje sie etanol* 5. Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze nosnik i piroksykam stosuje sie w stosunku wagowym 10:1-25:1, a rozpuszczalnik i nosnik w stosunku wagowym 1:1,2-1:3. 6* Sposób wedlug zastrz* 1, znamienny tym, ze sporzadza sie roztwór piroksykamu i zasadowego reagenta w rozpuszczalniku i laczy sie z nosnikiem* Wiór PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL