Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny, wykazujacych dzialanie blokujace presynptyczne receptory adrenergiczne jC2i W"brytyjskim opisie zgloszeniowym nr 2 068 376A (opublikowanym 12 sierpnia 1981 r.) ujawniono 2-/2-(1,4-benzodioksanylo)7-2-imidazoline (o wzorze A), której charakterystycz¬ na cecha jest, ze w postaci protonowej.jej widmo magnetycznego rezonansu jadrowego wyka¬ zuje multiplety w obszarach T4,4 if5f4 i ze zwiazek ten zasadniczo nie zawiera domieszki 2-metylo-2-/2-(1f3-benzodioksolilo)7-2-imidazoliiiy* Zwiazek A posiada wysoce selektywne dzialanie blokujace presynptyczne receptory adrenergiczne«C2« Obecnie zbadalismy wplyw wprowadzenia pojedynczej grupy metylowej do czasteczki te¬ go zwiazku, stwierdzajac nadzwyczaj zaskakujacy wynik, a mianowicie, ze z jednym wyjatkiem, to jest pozycji 2 jest on wysoce niepomyslny, ze wzgledu na powazne obnizenie sily i se¬ lektywnosci dzialania; ^Wynalazek obejmuje zatem sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik C1 c-alkilowy C2_4-alkenylowy, C^-cykloalkenyIowy, lub fenylowy, a takze nietoksyczne sole tych zwiazków, We wzorze 1 korzystnymi podstawnikami R1 sa nastepujace rodniki: metylowy, etylowy, n-propylowy, izo-propylowy, n-butylowy, n-pentylowy, izo-propenylowy, cyklobut-1-enylowy, cyklopent-1-enylowy, cykloheks-1-enylowy, i fenylowy; Szczególnie korzystne zwiazki wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 1, w którym R oznacza rodnik n-C^^-al¬ kilowy lub C, A-alkenylowy, a takze nietoksyczne sole tych zwiazków; Zwiazki o wzorze 1 po¬ siadaja niesymetryczny atom wegla i wobec tego moga istniec w postaciach racemicznych lub optycznie czynnych; wynalazek swym zakresem obejmuje wytwarzanie zarówno mieszanin race¬ micznych jak i optycznie czynnych enancjomerów; Przykladami wspomnianych nietoksycznych soli zwiazków o wzorze 1 sa sole kwasów nie¬ organicznych, takich jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, lub sole kwasów organicznych,2 137 716 i takich jak kwas octowy, propionowy, malonowy, bursztynowy, fumarowy, winowy, cytrynowy lub cynamonowy; Korzystna sola jest zwlaszcza chlorowodorek; Przez wiele lat receptory adrenergiczne wspólczulnego ukladu nerwowego klasyfikowane byly w dwóch glównych grupach: alfa (*?() i beta (/$). W ostatnich latach klasyfikacje te zmodyfikowano, gdy:z zostaly zidentyfikowane podgrupy w obu grupach glównych i wobec tego pelna klasyfikacja obejmuje JL^, oc2 i/^v/^2* 0bydwa receptory ft^ i/?2 oraz receptor oC| znaj¬ duja sie glównie na powierzchni komórek miesni gladkich (postsynaptycznych)i Natomiast re¬ ceptory oc^ wielu badaczy (S;Z;Langer, Br;J;Fharmac;, 1977f 60, 481) sytuuje glównie na zakon¬ czeniach (presynptyc.znych) nerwów noradrenergicznych; Gdy w warunkach fizjologicznych recep¬ tory te zostaja pobudzone przez naturalny przenosnik, noradreanline, powoduja one hamowanie jej wydzielania pozakomórkowego; Tak wiec presynaptyczne receptory adrenergiczne inicjuja petle negatywnego sprzezenia zwrotnego, która reguluje stezenie przenosnika w obrebie przer¬ wy synaptycznej; Istnieja czynniki., które selektywnie pobudzaja (ang; "agonists") lub blokuja (ang; "antagonists") receptory adrenergiczne typu oC],fi^ i/32 i niektóre z nich okazaly sie uzy¬ teczne klinicznie; "Wynalazek ma na celu umozliwienie wytwarzania zwiazków o wysokiej selek¬ tywnosci blokowania (czyli antagonistów) presynaptycznych receptorów adrenergicznyeh o^* Selektywne blokowanie (antagonizm) receptorów adrenergicznych oL? hamowaloby petle ne¬ gatywnego sprzezenia zwrotnego, które staje sie gotowe do uwolnienia noradrenaliny z zakon¬ czen nerwów ukladu wspólczulnego; Hamowanie takie powodowaloby wzrost stezenia synaptyczne¬ go noradrenaliny, a w konsekwencji wzrost aktywnosci ukladu wspólczulnego. Mozna by przewi¬ dziec taki lek, który bylby cenny w stanach, które zwiazane sa z niedoborem dostepnej nora- dreanaliny w miejscach presynaptycznych receptorów adrenergicznych w osrodkowym i/lub obwo¬ dowym ukladzie nerwowym. Do stanów tych naleza depresja endogenna, niewydolnosc serca i sta¬ ny zwiazane ze zwezeniem oskrzeli, np; dychawica oskrzelowa i kata sienny; Presynaptycznie receptory 0^2 niaja równiez swoje powiazania z procesami humoralnymi; Tak na przyklad wykaza¬ no, ze agonisty receptorowej inicjuja a antagonisty receptorowej hamuja agregacje plytek krwi ludzkiej (J;A;Grant i M.C.Scrutton, Nature, 1979, 277, 659)» Zatem selektywne presynap- tyczne antagonisty receptorów adrenergicznych c w których przewidywana jest agregacja plytek krwi, np; podczas migreny; Stosunkowo niedawno zasugerowano, ze metabolizm glukozy i lipidów mozna regulowac badz bezposrednio badz posrednio (za posrednictwem insuliny) poprzez mechanizm hamowania z wyko¬ rzystaniem receptorów0^2 (Berthelsen i Pettinger, Life Scienses, 1977, 21, 595); Antagonisty receptorów0(2 moga zatem odgrywac role usuwania zaburzen takich jak cukrzyca czy otylosc; I na koniec, w nerkach swinki morskiej kanaliki bogate sa w receptory adrenergiczne ok, któ¬ rych pobudzenie prowadzi do zatrzymania sodu (Young i Kuhar, Eur; J.Pharmac;, 1980, 67, 493); Sugeruje to, ze antagonisty receptorów adrenergicznychoL^ moga powodowac diureze i wobec te¬ go zwiazki te moga byc uzyteczne jako srodki moczopedne; Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiazków o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik n-C^-alkilowy, C2-Zf-alkenylowy, C^y-cykloalkenyIowy lub fenylowy, polega na tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik O^-alkilowy, HX oznacza chlorowodór, a R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molo¬ wym etylenodiaminyf Korzystnie stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik me¬ tylowy lub etylowy, a HX oznacza chlorowodór i reakcje prowadzi sie odpowiednio w metanolu lub etanolu; Zwiazki o wzorze 2 mozna otrzymac z odpowi ednich cyjanozwiazków o waorze 3 w reakcji z alkoholem o wzorze ROH, w obecnosci kwasu HX, przy czym we wzorach tych R , R i HX maja wyzej podane znaczenie; Korzystnie jako alkohol stosuje sie metanol lub etanol a jako HX chlorowodór i reakcje prowadzi sie w bezwodnym eterze etylowym jako rozpuszczalniku;137 716 3 Szczególnie dogodne wykonanie sposobu wedlug wynalazku polega na wytwarzaniu substratu o wzorze 2 in situ ze wspomnianego cyjano-zwiazku o wzorze 3. Tak, na przyklad, cyjano-zwiazek o wzorze 3 rozpuszcza sie w alkoholu o wzorze ROH (np. w metanolu lub etanolu) i zadaje al¬ koholanem sodowym (np. metanolanem lub etanolanem sodowym), a nastepnie chlorowodorem (ko¬ rzystnie rozpuszczonym w alkoholu ROH, np, w metanolu lub etanolu) i co najmniej jednym rów¬ nowaznikiem molowym etylenodiaminy.Zwiazki cyjanowe o wzorze 3 mozna otrzymac z odpowiednich zwiazków aminowych o wzorze 4 przez ich odwodnienie, np, pieciotlenkiem fosforu lub tlenochlorkiem fosforuj Z kolei amino- zwiazki o wzorze 4 mozna wytworzyc z odpowiedniego chlorku kwasowego w reakcji z nadmiarem amoniaku. Chlorki kwasowe zas otrzymuje sie z odpowiedniego kwasu o wzorze 5 w reakcji ze srodkiem chlorowcujacym, takim jak np. chlorek tionylu, w rozpuszczalniku takim jak toluen.Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymac z odpowiednich alkoholi o wzorze 6 przez ich utlenienie np. nadmanganianem potasuj Alkohole o wzorze 6 mozna otrzymac w reakcji katechiny z odpowiednio podstawiona epichlorohydrynai Zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza rodnik Cp_/, alkenyIowy lub C^y-cykloalkenyIowy mozna otrzymac przez odwodnienie, np. pieciotlenkiem fosforu lub tlenochlorkiem fosforu, odpowiednich karbinoli o wzorze 7 lub 8, w których R oznacza rodnik metylowy lub etylowy a 5 Br oznacza rodnik C, ^-alkenylowy.Zwiazki o wzorze 7 lub 8 otrzymuje sie np. z nitryli o wzorze 9 w reakcji ze zwiazkiem karbonylowym w obecnosci zasady. Przykladami odpowiednich zwiazków karbonylowych sa aceton, i cyklopentanon a przykladem zasady jest weglan potasu.Aktywnosc farmakologiczna zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku oznaczono nastepujaco: 1. Antagonizm wobec pre- i po stsynaptycznyeh oC-adrenoreceptorów w doswiadczeniach na izolowanych komórkach.Antagonizm wobec presynaptycznycho tosci pAp wzgledem hamujacego dzialania klonidyny, dobrze znanego agonisty pre^yr.aptyczr.ych o( o-adrenoreceptorów, na nasieniowodach szczura, pobudzanych z czestotliwoscia 0,1 Hz, wedlug metody J.C. Doxey, C*F.C. Smith i J.M. Walker, Br.JiHiarmac, 1977, 60, 91.Ten model in vitro nadaje sie zwlaszcza do badania aktywnosci presynaptycznej na izolo¬ wanym materiale, poniewaz charakter fizjologiczny tkanki nasieniowodów jest taki, ze usy¬ tuowane w nich receptory presynaptycznych sa szczególnie niedostepne dla czynników zewnetrz¬ nych. Dlatego do oznaczania aktywnosci postsynaptycznych oC^-adrenoreceptorów stosuje sie inna tkanke, miesien anococcygeus szczura* Do znaczenia wartosci pAp dla postsynaptycznych receptorów ci* stosuje sie antagonizm wzgledem stezenia noradreanaliny* Stosunek antagonizmu presynaptycznych receptorów cC (wzgledem klonidyny na nasieniowodach szczura) do antagonizmu postsynaptycznych receptorów oC* (wzgledem stezen noradreanaliny na miesniu anococcygeus szczura) sluzy do aznaczenia selektywnosci receptorów adrenergicznyeh. Wartosc pA2 dla zwiaz¬ ku z przykladu I zawiera tablica 1, w której podano równiez odpowiednie dane dla czterech standardowych leków: 1) dla nieselektywnego antagonistyoC-adrenoreceptora, phentolaminy, 2) selektywnego presynaptycznego antagonisty, johimbiny, 3) wysoce selektywnego postsynap- tycznego anatagonisty, prozasiny i 4) srodka przeciw depresji, mianseryny, która wykazuje wlasnosci nieselektywnego antagonisty pre- i postsynaptycznych adrenoreceptorów jako czesc jej profilu farmakologicznego.4 137 716 Tablica 1 Zwiazek z przykladu I phentolamina johimbina prazosina mianseryna Antagonizm presynapt.pAp wzgledem klo- nidyny(nasie- niowody) 8,6 8,4 8,2 5,9 7,3 Antagonizm postsynapt•pA2 wzgledem nor¬ adrenaliny (anacoccygeus) 5,6 7,7 6,4 8,2 6,6 Stosunek pre/post- synapti 871 4,8 | 60 0,005 5,0 Powyzsze dane sa srednimi z co najmniej pieciu próbi Wyniki podane w tablicy 1 wskazuja, ze .sposród badanych zwiazków zwiazek z przykladu I okazal sie najsilniejszym antagonista presynaptycznychoCp-adrenoreceptorów a poza tym naj- selektywniejszym dla obszarów presynaptycznych, 2. Antagonizm wobec oU-adrenoreceptorów u szczura z przecietym rdzeniem.Aktywnosc badano na nasieniowodach szczura przy podaniu dozylnym. Ten modelowy test rozciaga sie na ocene in vivo antagonizmu presynaptycznycho^-adrenoreceptorów wzgledem klo- nidyny na nasieniowodach szczura. Cisnienie krwi i pobudzenie spowodowane skurczami nasie- niowodów u szczurów z przecietym rdzeniem oznaczono metoda JiBrown, J.C.Doxey SiHandley i N.Yirdee, Recent Advances in the Fnarmacology of Adrenoceptors, 21sevier North Holland 1978.Klonidyna*(100 mg/kg) powoduje przedluzona odpowiedz czynnika podnoszacego cisnienie i prze¬ dluzone hamowanie skurczów nasieniowodów. Testowane leki wstrzykiwano dozylnie systemem kumu¬ lujacych sie dawek i ich zdolnosc do odwracania hamowania pobudzania nerwu podbrzusznego od¬ zwierciedlal ich antagonizm presynaptyczny. W tablicy 2 podane sa dawki antagonistów powodu¬ jace 50#-odwrócenie hamowania pobudzania nerwu podbrzusznego.Tablica 2 Wzgledne sily antagonistów na presynaptyczne Ot^-adrenoreceptory w badaniach u szczurów z przecietym rdzeniem pacierzowym Zwiazek z przykladu I johimbina*HC1 mianseryna•HCl phentolamina, mesylan Dozylna dawka anatagonisty powodu¬ jaca 50%-odwrocenie hamowania kloni- dyny (na nasieniowodach), mg/kg 0,04 0,80 0,12 Dane te stanowia srednie z oznaczen na co najmniej 4 szczurach*137 716 5 "W podanych warunkach przeprowadzonych doswiadczen wszystkie badane zwiazki, z wyjatkiem mianseryny, powodowaly calkowite odwrócenie hamujacego dzialania klonidyny na pobudzenie ner¬ wu podbrzusznego. W przypadku mianseryny maksymalne zaobserwowane odwrócenie wynosilo 36;4 przy skumulowanej dawce dozylnej 4,4 mg/kg. Z tablicy 2 dobitnie wynika, ze zwiazek z przykla¬ du I okazal sie najsilniejszym antagonista presynaptycznych^-adrenoreceptorów; Przeprowadzono badania porównawcze odnosnie aktywnosci farmakologicznej zwiazku z przy¬ kladu I (we wzorze 1 R -metyl) i jego izomerów, u których grupa metylowa we wzorze A znajduje sie w róznych pozycjach. Badania polegaly na pomiarze aktywnosci agonisty lub antagonisty na pre- lub postsynaptyczne V nizej opisanym postepowaniu agonistyczna sile dzialania zwiazków oznaczano wzgledem srodka standardowego, natomiast antagonistyczna sile oznaczano wzgledem zwiazku o wzorze A.Zarówno pre- jak i postsynaptyczne badania prowadzone byly odpowiednio na nasieniowodach my¬ szy i na miesniu anococcygeus szczura* Badania presynaptyczne (oC?) Pobudzono nasieniowody myszy przy uzyciu niskiej czestotliwosci (0,1 Hz) i'rejestrowa¬ no odpowiedzi w postaci skurczówi Agonistyczna aktywnosc wobec presynaptycznychOcp*"810^61101*6" ceptorów oznaczano na podstawie oceny zdolnosci badanych zwiazków do hamowania tych skurczów.Gdy zaobserwowano hamowanie, sile dzialania badanego zwiazku odnoszono do sily dzialania stan¬ dardowego agonisty(Xo-adrenoreceptorów, klonidyny.W badaniach dotyczacych antagonistów stosowano te same warunki doswiadczalne, z ta róz¬ nica, ze odpowiedz w postaci skurczów byla znoszona przez dodanie klonidyny (30 ng/ml) do roz¬ tworu fizjologicznego. Oznaczano zdolnosc badanego zwiazku do odwracania hamujacego dzialania klonidyny i jego sile dzialania odnoszono do sily dzialania zwiazku o wzorze A.Badania postsynaptyczne (oC*) Zarówno badania agonistyczne jak i antagonistyczne przeprowadzono na miesniu anococcy¬ geus szczura. Zdolnosc badanego zwiazku do wywolywania skurczów tego miesnia odzwierciedlala agonistyczna aktywnosc postsynaptycznycho^-adrenoreceptorów. Sile dzialania zwiazku pod wzgledem kurczliwosci oznaczano w stosunku do fenylefriny, która jest selektywnym agonista postsynaptycznych oL-adrenoreceptorów.Badanie antagonistyczne polegalo na oznaczeniu hamujacego wplywu danego zwiazku na skur¬ cze miesnia anococcygeus wywolane noradrenalinai Znajdywano stezenie zwiazku, które powodo¬ walo dawko-stosunek z wzgledem noradrenaliny i odnoszono do sily dzialania zwiazku o wzorze A.Wyniki zawiera tablica 3. W pierwszej kolumnie podano pozycje podstawnika metylowego we wzorze A. Na podstawie tych wyników mozna stwierdzic, ze zwiazek z przykladu I jest ponad dwa razy selektywniejszy od zwiazku o wzorze A. Zaden z pozostalych 7 zwiazków pod wzgledem selektywnosci nie dorównywal zwiazkowi A, a jako of2-antagonisty posiadaly wyraznie nizsza si¬ le dzialania. Isl niektórych przypadkach^2",aSonizm staje sie ich cecha w profilu farmakolo¬ gicznym.Tablica 3 Zwiazek I z przykl. I 3-metylo 5-metylo 6-metylo 7-metylo 8-metylo 1/ 2 '-metylo 1/ 3,/-metylo Sila dzialania (o(2) 1/ Agonizm ' n.a. n.a. 0,1 n.a. n.a. 0,01 n.a. n.a. 2/ Antagonizm ' 0,67 0,004 0,13 0,08 0,08 0,5 0,0003 0,003 Sila Agonizm ^' I n.a. n.a. 1,0 n.a. 0,004 2,1 n.a. n.ai dzialania (o(^) ¦ 4/ Antagonizm ' 0,28 <0,023 synergizm 20 ng/ml <0,11 0,125 - 0,1 1,0 ( 2,4 - — 0,7 0,64 - 0,003 0,0036 137 716 1 - sila dzialania wzgledem klonidyny = 1f 2 i 4 - sila dzialania wzgledem zwiazku o wzorze A, 3 - sila dzialania wzgledem fenylofriny =1,5- selektywnosc wzgledem zwiazku o wzorze A, n.a. = nie aktyv/ny.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, w tym równiez ich nietoksyczne sole, moga "byc uzyteczne w leczeniu depresji, srodki farmaceutyczne zawierajace te zwiazki moga byc w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego, sro¬ dek doustny moze byc w postaci kapsulek, tabletek, granulek lub roztworów, syropów i za¬ wiesina Tabletki zawieraja zwiazek o wzorze 1 lub sól tego zwiazku oraz odpowiednie zarobki ulatwiajace wytwarzanie tabletek. Zarobkami moga byc obojetne rozcienczalniki, jak fosforan wapnia, celuloza mikrokrystaliczna, laktoza, sacharoza lub dekstroza, srodek ulatwiajacy tabletkowanie np. krochmal, srodek wiazacy, np. krochmal, zelatyna, poliwinylopiroliden lub guma arabska, oraz srodek smarowy, jak stearynian magnezu, kwas stearowy czy talk. Kap¬ sulki moga zawierac skladnik aktywny wymieszany z obojetnym stalym rozpuszczalnikiem, takim jak fosforan wapnia, laktoza lub kaolin, w twardej zelatynowej kapsulce. srodki do podawania pozajelitowego moga byc w postaci wyjalowionych roztworów lub zawiesin, np. w wodzie, solance lub 1,3-butandiolu, do wstrzykiwali. W celu latwiejszego i dokladniejszego podawania leku wytwarza sie je w jednakowych dawkach jednostkowych. Do ce¬ lów doustnych dawka zawiera od 1 do 200 mg, korzystnie 10 do 50 mg, zwiazku o wzorze 1 lub jego soli. Do celów pozajelitowych dawka zawiera od 0,1 do 10 mg zwiazku o wzorze 1 lub je-: go soli w 1 ml.Wynalazek ilustruja ponizsze przyklady, w których temperature podano w stopniach Cel¬ sjusza. Niektóre otrzymane produkty i pólprodukty sprawdzano metoda chromatografii cienko¬ warstwowej (t.l.c.) na plytkach z zelem krzemionkowym (Merck, Kieselgel 60 F^c/Jt Tempera¬ tury topnienia oznaczano w aparacie Koflera lub w aparacie Buchi w szklanych kapilarnych i podano je nieskorygowanei Przyklad I. Chlorowodorek 2-/2-(2-metylo-1,4-benzodioksanylo)7-2-imidazoliny: a) Kwas 2-metylo-1,4-benzodioksano-2-karboksylowy.Mieszanine 23,7 g 2-hydroksymetylo-2-metylo-1,4-benzodioksanu i 3-hydroksy-3-metylo-2H- 1,5-benzodioksepiny (w stosunku okolo 3:1, przygotowana metoda wedlug A.Salimbeni, E. Man- ghisi, J. Heterocyclic Chem., 17f 489, 1980) zmieszano ze 135 ml 1n wodnego roztworu wodo¬ rotlenku sodu i schlodzono do 0-10°C. Nastepnie dodano powoli roztwór 42 g nadmanganianu po¬ tasu w 165 ml wody, tak aby temperatura mieszaniny pozostawala ponizej 10°i Po 48 godzinach trzymania w temperaturze pokojowej mieszanine przesaczono, przesacz zakwaszono 1m wodnym kwa¬ sem siarkowym i ekstrahowano chlorkiem metylenu* Ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodo¬ roweglanu sodowego i warstwe wodna zakwaszono kwasem siarkowym. Po ekstrakcji chlorkiem me¬ tylenu przemyto, wysuszono i odparowano, otrzymujac 11,5 g zadanego kwasu o temp. 125-129,5°» b) 2-Metylo-1,4-benzoksano-2-karboksamid.Mieszanine 10,28 g kwasu 2-metylo-1,4-benzodioksano-2-karboksylowego i 7t8 ml chlorku tionylu w 40 ml bezwodnego toluenu przez godzine ogrzewano w 90-100°Ci Po odpedzeniu pod próz¬ nia rozpuszczalnika i nadmiaru chlorku tionylu, otrzymano surowy chlorek karbonylu, który po¬ woli ulegl zestaleniu. Roztwór tego zwiazku w 25 ml bezwodnego dioksanu dodano powoli do 26 ml wodnego amoniaku (d=0,88) podczas mieszania i schladzania (0-10°). Po godzinie dodano 300 ml wody i osaczono osad, który przemyto woda i wysuszono, otrzymujac 8,3 g zadanego karboksamidu, temp* top* 127-128,5°« c) 2-Cyjano-2-metylo-1,4-benzodioksan.Mieszanine 8,17 g 2-metylo-1,4-benzodioksano-2-karboksamidu, 17 g pieciotlenku fosforu i 175 ml bezwodnego toluenu przez 4 godziny mieszano i ogrzewano przy zawracaniu par* Po ochlo¬ dzeniu sklarowana ciecz zdekantowano z nad osadu, który przemyto dodatkowym toluenem przez dekantacje* Po przesaczeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 5,18 g stalej pozosta¬ losci, która przekrystalizowano z etanolu. Otrzymano 4,4 g zadanego cyjano-zwiazku, którego temp. topn* wynosila 88-890*137 716 7 d) Chlorowodorek 2-/2-(2-metylo-1,4-benzodioksanylo)«^-2-iinidazolinyi Mieszanine 0,61 g 2-cyjano-2-metylo-1,4-benzodioksanu, 16 mg metanolami sodu i 2,3 ml metanolu mieszano przez 18 godzin, otrzymujac prawie klarowny roztwór. Po ochlodzeniu do 0-10°C wkroplono roztwór 0,235 g etylenodiaminy w 1 ml metanolu* Po kilka minutach wkroplc- no roztwór chlorowodoru w metanolu (0,65 ml, 5f6 m) i calosc odstawiono do ogrzania sie do temperatury pokojowej. Po 16 godzinach mieszanine slabo zakwaszono metanolowym chlorowodorem i usunieto osad przez odsaczenie. Po dodaniu do przesaczu eteru etylowego wytracil sie osad, który odsaczono (0,84 g, 2 rzuty). Po przekrystalizowaniu tego osadu z mieszaniny etanolu i eteru etylowego otrzymano wymagany produkt w postaci chlorowodorku, temp. topn* 258-261 (na podstawie analizy 1/4 wodzian).Przyklad II. 2-/2-(2-Etylo-1,4-benzodioksanyloj7 -2-imidazolina: a) 2-Hydroksymetylo-2-etylo-1,4-benzodioksan.Mieszanine 14,0 g katechiny, 15,3 g 2-etyloepichlorohydryny, 5,1 g wodorotlenku sodu i 50 ml wody przez 4 godziny mieszano i ogrzewano w 90° w atmosferze azotu. Po ochlodzeniu dodano wody i produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Polaczone ekstrakty przemyto 2n wodnym wodorotlenkiem sodu, nastepnie woda i solanka, wysuszono i odparowano do uzyskania 10,6 g oleju. IRVmaks. 3650-3200, 3000-2850 cm"1 i b) 2-/2-(2-Etylo-1,4-benzodioksanylo)7 2-imidazolina• Stosujac jako zwiazek wyjsciowy otrzymany w (a) 2-hydroksymetylo-2-etylo-1,4-benzo- dioksan i postepujac podobnie jak w punktach a-d przykladu I otrzymano zadana pochodna ini- dazoliny. W punkcie (d) po dodaniu metanolowego roztworu chlorowodoru wiekszosc rozpuszczal¬ nika usunieto pod próznia, a pozostalosc rozpuszczono w wodnym roztworze wodoroweglanu sodu/ octanie etylu. Warstwe organiczna wysuszono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac cialo stale. Po roztarciu go z lekka frakcja ropy naftowej (t.wrz* 60-80°) otrzymano zadana pocho¬ dna imidazoliny w postaci wolnej zasady, t.t* 98-100°.Przyklad III. 2-/2-(2-Fenylo-1,4-benzodioksanyloJ7 2-imidazolina. wychodzac z katechiny i 2-fenylo-epichlorohydryny otrzymano (jak w przyid:. Ha) zwia¬ zek posredni, 2-hydroksymetylo-2-fenylo-1,4-benzodioksan, który nastepnie przeprowadzono w zadana pochodna imidazoliny (jak w przykl* Ilb). Zwiazek ten w postaci wolnej zasady po kry¬ stalizacji z lekkiej frakcji ropy naftowej (60-80°) posiadal tt* 114,5-116°.Przyklad IV. 2-/2-(2-Izopropenylo-1,4-benzodioksanylol7"2-imldazolina: a) 2-Cyjano-2-(1-hydroksy-1-metylo-etylo)-1,4-benzodioksan.Zawiesine 40 g 2-cyjano-1,4-benzodioksanu i 176 g bezwodnego weglanu potasu w 500 ml acetonu przez 5 dni mieszano i ogrzewano przy zawracaniu par. Mieszanine ochlodzono i usu¬ nieto nieorganiczne sole przez ich odsaczenie. Po odparowaniu acetonu w prózni pozostalosc roztworzono w chlorku metylenu/ /2n wodnym wodorotlenku sodu, warstwe organiczna dwukrotnie przemyto 2n wodnym wodorotlenkiem sodu, 5# kwasem solnym, solanka i wysuszono przepuszcza¬ jac przez wate absorpcyjna* Po odparowaniu w prózni otrzymano 37 g pomaranczowego oleju* Pozadany produkt wyodrebniono przez rozpuszczenie tego oleju przez kolumne zawierajaca 300 g krzemionki, stosujac chlorek metylenu jako eluent* Frakcje, które na podstawie t*l*c* po¬ siadaly Rf 0,2 (CHC1,), polaczono i odparowano w prózni* Otrzymano 14f5 g pozadanego hydro- ksy-zwiazku o t.t* 63-65 (z kolumny odzyskano 18 g nie przereagowanego 2-cyjano-1,4-ben¬ zodioksanu)* b) 2-Cyjano-2-izopropenylo-1,4-benzodioksan* Do roztworu 0,80 g tego hydr*oksy-zwiazku w 8 ml suchej pirydyny wkroplono w ciagu 5 minut, w temperaturze pokojowej 1 ml tlenochlorku fosforu* Otrzymany roztwór przez 18 godzin ogrzewano w 60-70°, nastepnie schlodzono i ostroznie wylano do wody z lodem. Z mieszaniny tej produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x50 ml), ekstrakty przemyto solanka, wysuszono i odparowano. Otrzymano 0,62 g pozadanej pochodnej izopropenylowej, R~ 0,75 (CKCl*)* c) 2-/2-(2-Izopropenylo-1,4-benzodioksanylo)7-2-imidazolina.Wytworzona pochodna izopropylowa poddano reakcji z etylenodiamina, postepujac jak opi¬ sano w przykladzie Id. Po dodaniu metanolowego roztworu chlorowodoru wiekszosc rozpuszczal-8 137 716 nika usunieto w prózni, a pozostalosc rozpuszczono w wodnym roztworze wodoroweglanu sodu/chlor¬ ku metylenu; Warstwe organiczna wysuszono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymujac cialo stale, które po krystalizacji z frakcji ropy (60-60°) stanowilo zadana pochodna izoropenylo-imidazoli- ny w postaci wolnej zasady, t,t; 108-110°; Przyklad V, 2-/£-(2-Cykloheks-1'-enylo-1,4-benzodioksanylo)7-2-imidazolina.Zwiazek ten otrzymano podobnie jak opisano w przykl, IV a-c, stosujac cykloheksanon za¬ miast acetonu w reakcji ok, 90°; Produkt mial t;t; 122-124°, Przyklad Vii 2-/2-(2-Cyklopent-1 *-enylo-1,4-berizodioksanylo)7-2-imidazolina; Zwiazek ten wytworzono podobnie jak opisano w przykl; IV a-c, lecz stosujac cyklopen- tanon zamiast acetonu w reakcji ok, 90°• Produkt mial t;t, 83-85°• Przyklad VII; 2-/2-(2-n-Propylo-1,4-benzodioksanylo)/-2-imidazolina; Zwiazek ten wytworzono podobnie jak opisano w przykl; II, stosujac 2-n-propyloepichlo- rohydryne (wytworzona przez potraktowanie zasada 1-chloro-2-hydroksy-2-chlorometylopentanu, który otrzymano w reakcji bromku n-própylomagnezowego z 1,3-dichloroacetonem w bezwodnym to¬ luenie); Zadany zwiazek mial t,t. 113-115°i Przyklad VIII; Chlorowodorek 2-/2-(2-Cyklobut-1*-enylo-1,4-benzodioksanylo)7- -2-imidazoliny; Zwiazek ten otrzymano wedlug przykl, IV a-c, stosujac cyklobutanon z tetrahydrofuranem jako korozpuszczalnik, zamiast aceton, w reakcji w ok, 65°. Produkt mial R~ 0,38 (CHC1,) me¬ tanol 4:1 obj.Zastrzezenia patentowe 1, Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza rodnik Ce-alkilowy, C2-alkenylowy, Ca 7-cykioalkenyIowy lub fenylowy oraz ich nietoksycz¬ nych soli, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji zwiazek o wzorze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, R oznacza rodnik C^^-alkilowy, a HX oznacza chlorowodór, z co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodiaminy, 2, Sposób wedlug zastrz; 1, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek wyj- sciowy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik C,--alkilowy, C2-alkenylowy, C^ 7cykloalkeny- lowy lub fenyIowy, R oznacza rodnik metylowy lub etylowy, a HX oznacza chlorowodór oraz ze reakcje prowadzi sie odpowiednio w metanolu lub etanolu, 3; Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w alkoholu o wzorze ROH, w którym R oznacza rodnik C* ^alkilowy oraz, ze wyjeciowy zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik Cc-alkilowy, C2-alkenylowy, Ca 7cykloalkenylowy lub fenylowy, R oznacza rodnik R^-alkilowy, a HX oznacza chlorowodór, wytwarza sie in situ ze zwiazku o wzorze 3, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddajac go reakcji z alkoho¬ lanem sodu o wzorze RONa, w którym R ma wyzej podane znaczenie, a nastepnie z chlorowodorem; 4# Sposób wytwarzania pochodnych imidazoliny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik C1 ^-alkilowy lub C^-alkenylowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2f w którym R ma wyzej podane znaczenie, R oznacza rodnik C1^-alkilowy a HX oznacza chlo¬ rowodór, poddaje sie reakcji z co najmniej jednym równowaznikiem molowym etylenodiaminy, 5* Sposób wedlug zastrz, 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik metylowy lub etylowy, HX oznacza chlorowodór, a R ozna¬ cza rodnik C1 ^-alkilowy lub C5-Zf-alkenylowy, R oznacza rodnik C1 ^-alkilowy a HX oznacza chlorowodór i reakcje prowadzi sie odpowiednio w metanolu lub etanolu; /137 716 9 6o Sposób wedlug zastrzi 4, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w alkoholu ROH, w którym R oznacza rodnik C. a -alkilowy f oraz ze zwiazek wyjsciowy o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik C. / -alkilowy lub C, ^-alkenyIowy, R oznacza rodnik C, ^alkilo¬ wy, a HX oznacza chlorowodór wytwarza sie in situ ze zwiazku o wzorze 3, w którym R ma wy¬ zej podane znaczenie poddajac go reakcji z alkoholanem sodu RONa, w którym R oznacza rodnik alkilowy (L a, a nastepnie z chlorowodorem.WZOR A WZÓR 3 H R oC^coNHi WZOR 1 R o; O. 0 WZOR 4 ,1 / NH OR.HX R C02H WZOR 2 WZOR 5137 716 J R O. 0 ¦CH2OH WZÓR 6 R' CH,— C— OH (^TU1—CN O- o WZÓR 7 ,5 (R) C-OH O.O •CN WZÓR 8 Pracownia Poligraficzni UP PRL. Naklad 100 *e Cena 130 zl PL PL