HU190983B - Process for preparing imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás új imidazolín-származékok, valamint nem-toxikus sói és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. ,

Saját 2 068 376 A számú Nagy-Britanniai szabadalmi bejelentésünkben leírtuk az (A) képletű 2-[2(l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolint. Ezt a vegyületet az jellemzi, hogy a magmágneses rezonancia színképében a vegyület protonált formájában multipleteket mutat a 4.4 és 5.4 tartományban és ez a vegyület lényegében mentes a 2-metil-2-[2-(l,3benzodioxolil)]-2-imidazolintól. Az (A) képletű vegyület nagyfokú szelektivitást mutat apreszinpatikus a₂-adrenoreceptorok gátlásában.

Azt vizsgáltuk, hogy milyen hatást érünk el, hogyha a molekulába egy metilcsoportot vezetünk és meglepően azt találtuk, hogy egyetlen kivétellel a 2-helyzetben az eredmény teljesen fordított, azaz a hatás és a szelektivitás teljesen ellentétes.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol

R¹ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkil- vagy fenilcsoport és előállítjuk ezen vegyületek nem toxikus sóit.

R előnyös jelentése metil-, etil-, η-propil-, i-propil-, η-butil-, η-pentil-, i-propenil-, ciklobut-1-enil-, ciklopent-1-enil-, ciklohex-1-enil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és fenilcsoport.

A találmány szerint főleg olyan (I) általános képUtű vegyületeket és ezek nem-toxikus sóit állítjuk >, ahol R jelentése 1-4 szénatomos η-alkil-, vagy ’ -4 szénatomos alkenilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületeket aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, így a találmány kiterjed a vegyületek racém elegyeinek és optikailag aktív enantiomerjeinek' előállítására is.

A találmány továbbá kiterjed az (I) általános képletű vegyületeket vagy nem-toxikus sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Nem-toxikus sóként példaként megemlíthetők a szervetlen savakkal, pl. sósavval, kénsavval, vagy foszforsavval vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval, malonsawal, borostyánkősavval, fumársawal, borkősavval, citromsawal vagy fahéjsavval képezett sók. Előnyös a hidroklorid.

A szimpatikus idegrendszer adrenoreceptorait évek óta két fő csoportba osztották, azaz α- έββadrenoreceptort különböztettek meg. Az elmúlt években ezt az osztályozást módosítani kellett, mert az egyes típusokhoz tartozó adrenoreceptorok között alcsoportokat állapítottak meg, azaz a teljes osztályozás szerint α_η a₂ és β„ β₂ adrenoreceptort ismerünk. A β! és β₂, valamint az a_t adrenoreceptorok elsődlegesen a simaizomsejtek felületén helyezkednek el (posztszinaptikus). Ezzel szemben az a₂ adrenoreceptorok sok kutató szerint (Langer S. Z., Br. J. Pharm. 1977, 60, 481) túlnyomórészt a noradrenerg idegvégződéseken helyezkednek el (preszinaptikus). Ha a természetes átvivővel noradrenalinnal stimuláljuk ezeket a receptorokat fiziológiai feltételek mellett, akkor ezek gátolják a noradrenalin sejten kívüli felszabadítását, így a preszinaptikus receptorok negatív visszacsatolásos hurkot kezdeményeznek és ezzel a szinapti2

1983 kus fázison belül szabályozzák az átvivő koncentrációját.

Léteznek olyan szerek, amelyek szelektíven stimulálják (agonisták) vagy blokkolják (antagonis⁵ ták) az (η, β₃ és β₂ típusú adrenoreceptorokat és ezek közül néhányat klinikai gyakorlatban hasznosítanak. A találmány szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyek nagyfokú szelektivitást mutatnak a preszinaptikus o₂ adrenoreceptorok biok-.

® kolásában.

Az a₂ adrenoreceptorok szelektív antagonizmusa gátolja a negatív visszacsatolásos hurkot és előidézi a noradrenalin felszabadulását szimpatikus idegvégződésekből. Egy ilyen gátlás a noradrenalin szi¹⁵ naptikus koncentrációjának növekedését eredményezi és ezt követőleg a szimpatikus idegrendszer .hatásának növekedése állna be. Ilyen gyógyszer tehát értékes lehet olyan feltételek mellett, melyek során a posztszinaptikus adrenoreceptor támadási ^!0 pontokon hiány van noradrenalinban a centrális/periferiális idegrendszerben. Ilyen állapot lehet az endogén depresszív szívelégtelenség és túlzott hörgőszűkülettel járó állapot, pl. asztma vagy szénanátha. A preszinaptikus-a2 adrenoreceptorok -⁵ humorális folyamatokban is részt vesznek. Kimutatták, pl., hogy az a2 adrenoreceptor agonisták előidézik és az antagonisták gátolják a humán trombocitaaggregációt. (Grant, J. A., and Scrutton, M. C., Natúré, 1979, 277, 659). így a szelektív ³⁰ preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonistákat klinikán kívánatos alkalmazni olyan patogén állapotok kezelésében, melyek során trombocita ^ggregáció keletkezik, pl. migrénnél.

Újabban azt javasolták, hogy a glükóz és lipid ³⁵ metabolizmust közvetlenül vagy közvetve inzulinon keresztül szabályozhatjuk egy gátló mechanizmus segítségével, amely a2 adrenoreceptorokat foglal magában (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). Az a2 adrenoreceptor antago⁴⁰ nisták tehát szerepet játszhatnak az anyagcsererendellenességekben, pl. cukorbetegségeknél és elhízás esetén. A tengerimalac veséjében lévő proximális csatornák gazdagok a2 adrenoreceptorban és ezek aktiválása nátriumretencióhoz vezet (Yound 45 and Kuhar, Eur. J. Pharmac., 1980,67,493). Ez azt mutatja, hogy az a₂ adrenoreceptor antagonisták diurezist idézhetnek elő, és ezért ezek a vegyületek diuretikumokként hasznosíthatók.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R¹ 50 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkil, 4-7 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R¹ jelentése a fenti, R jelentése 1-4 szénato55 mos alkilcsoport és HX jelentése sav - előnyösen gyógyászatilag elfogadható sav - legalább egy mól ekvivalens etiléndiaminnal kezelünk. A reakciót előnyösen poláros oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban végezzük. R jelentése előnyösen 60 metil- vagy etilcsoport, HX jelentése hidrogénklorid és a reakciót metanolban vagy etanolban végezzük.

A (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű ₆₅ cianovegyületet egy ROH általános képletű alko-21

190 983 hollal vagy egy RONa általános képletű alkoholáttal kezelünk, ahol R jelentése a fenti, HX általános képletű sav jelenlétében, ahol HX jelentése a fenti.

Alkoholként előnyösen metanolt vagy etanolt és HX-ként hidrogénkloridot használunk. A reakciót vízmentes dietiléterben hajtjuk végre.

Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a (II) általános képletű vegyületet in situ állítjuk elő a (III) általános képletű vegyületből.

így pl. a (III) általános képletű cianovegyületet ROH általános képletű alkoholban, előnyösen etanolban vagy metanolban feloldjuk és RONa általános képletű nátriumalkoxiddal, pl. nátriummetoxiddal vagy -etoxiddal kezeljük, majd sósavval reagáltatjuk előnyösen alkoholban, pl. metanolban vagy etanolban feloldva, és végül a kapott (II) általános képletű vegyületet legalább 1 mólekvivalens etiléndiamiddal reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése 2-4 szénatomos alkil-, vagy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a megfelelő R¹ helyén 2-4 szénatomos alkenil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő katalitikus hidrogénezéssel katalizátor, pl. palládium/szén jelenlétében.

A (III) általános képletű ciano-vegyületeket, ahol R¹ jelentése n-alkil- vagy fenilcsoport a (IV) általános képletű amidovegyületekből állíthatjuk elő dehidratálással, pl. foszforpentoxid vagy foszforoxiklorid segítségével.

A (IV) általános képletű amidovegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savkloridot ammónia feleslegével kezeljük. A savkloridokat viszont a megfelelő (V) általános képletű savakból állíthatjuk elő halogénezőszerrel, pl. tionilkloriddal történő kezeléssel, oldószerben, pl. toluolban.

Az (V) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű alkoholokból állíthatjuk elő oxidálással, pl. káliumpermanganáttal.

A (VI) általános képletű vegyületek előállítása katecholból történhet megfelelően szubsztituált epiklórhidrinnel történő reagálta tás útján.

Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, ahol R¹ jelentése 2-4 szénatomos alkenil-, vagy 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoport - a megfelelő (VII) vagy (VIII) általános képletű karbinolokból állítjuk elő, ahol R⁴ jelentése hidrogénatom, metilvagy etilcsoport és R⁵ jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, dehidrálással, pl. foszforpentoxid vagy foszforoxiklorid segítségével.

A (VII) és (VIII) általános képletű vegyületeket (IX) képletű nitrilből állíthatjuk elő bázis jelenlétében karbonil-származékkal történő kezeléssel. Karbonil-származékként használhatunk pl. acetont vagy ciklopentanont és bázisként káliumkarbonátot.

A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük.

A különböző vegyületeket és közbenső termékeket vékonyrétegkromatográfiásan szilikagéllemezeken vizsgáltuk (Merck, Kieselgel 60 F_2S4). Az olvadáspontot Kofler-féle készüléken, vagy Buchi-féle készüléken határoztuk meg üvegkapilláris csövekben és nem korrigáltuk. Az IR spektrumokat Perkin-Elmer 710 B spektrofotométerrel mértük.

1. példa

2-[2- (2- Metil-1,4-benzodioxanil) J-2-ímidazolin hídroklorid

a) 2-Metil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav

23,7 g 2-hidroximetil-2-metil-l,4-benzodioxán és

3-hidroxi-3-metil-2H-l,5-benzodioxepán 3 : 1 arányú elegyét (előállítása A. Salimbeni, E. Manghisi, J. Heterociclic chem., 17,489, 1980) 1 n vizes nátriumhidroxid 135 ml-es oldatával keverjük és az elegyet 0-10 ’C-ra lehűtjük. 42 g káliumpermanganát 165 ml vízzel készített oldatát adjuk lassan hozzá úgy, hogy a hőmérsékletet 10’C alatt tartjuk. 48 óra múlva az elegyet szobahőmérsékleten leszűrjük és a szűrletet 1 n vizes kénsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumokat vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk és a vizes fázist kénsavval megsavanyítjuk. Metilénkloridos extrahálás után az elegyet mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g karbonsavat kapunk. Op.: 125-129,5 ’C.

b) 2-Metil-1,4-benzodioxán-2-karboxam id

2-metil-1,4-benzodioxán-2-karbonsav (10,28 g) és 7,8 ml tionilklorid vízmentes toluollal (40 ml) készített elegyét 1 óra hosszat melegítjük 90-100 ’C-on. Az oldószert és a tionilklorid feleslegét vákuumban eltávolítjuk, így nyers karbonilkloridot kapunk, amely lassan megszilárdul. A közbenső termék 25 ml vízmentes dioxánnal készített oldatát adjuk lassan a kevert vizes ammóniához, (d: 0.88; 26ml) 0-10’C közötti hőmérsékleten tartjuk hűtéssel az elegyet. 1 óra múlva 300 ml vizet adunk hozzá és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. 8,3 g karboxamidot kapunk. Op.: 127-128,5 ’C.

c) 2-Ciano-2-metil-1,4-benzodioxán

8,17 g 2-metil-1,4-benzodioxán-2-karboxamid, 17 g foszforpentoxid és 175 ml vízmentes toluol kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 4 óra hosszat. Hűtés után a felülúszót a maradékról ledekantáljuk és ez utóbbit dekantálással még több toluollal mossuk. Az oldószert leszűrjük és lepároljuk. 5,18 g szilárd maradékot kapunk. Kristályosítva 4,4 g cianovegyületet kapunk. Op.: 88-89 ’C.

d) 2-[2-(2-Metil-1,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin hídroklorid

0,61 g 2-ciano-2-metiI-l,4-benzodioxán, 16 mg nátriummetoxi és 2,3 ml metanol elegyét 18 óra hosszat keverjük és majdnem tiszta oldatot kapunk. Az oldatot lehűtjük 0-10 ’C-ra, majd 0,235 g etiléndiamin 1 ml metanollal készített elegyét keverjük hozzá keverés közben. Néhány perc múlva 0,65 ml 5,6 m hidrogénklorid metanolos oldatát adjuk hozzá cseppenként és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékleten melegedni. 16 óra múlva az elegyet metanolos sósavval enyhén megsavanyítjuk és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. Dietiléter hozzáadásával a szűrlethez a szilárd anyagot szűréssel izoláljuk. (0,84 g 2 termelés) Etanol és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk, amely elegy hidro-31

190 983 génkloridot is tartalmaz és szűrés után imidazolinhidrokloridot kapunk. Op.: 258-261 ’C. (Az analízis szerint 1/4 hidrátot kapunk.)

2. példa

2-[2-( 2-Etil-l ,4-benzodioxanil) ]-2-imidazolin

a) 2-Hidroximetil-2-etil-,l ,4-benzodioxán 14 g katechol, 15,3 g 2-etil-epiklórhidrin, 5,1 g nátriumhidroxid és 50 ml víz kevert elegyét 90 ’Con melegítjük nitrogén atmoszférában 4 óra hoszszat. Hűtés után vizet adunk hozzá és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. Az összeöntött extraktumokat 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 10,8 g olajat kapunk.

IR^ 3650-3200, 3000-2850 cm¹. ff) 2-[2-(2-Etil-1,4-benzodioxanil)]-2-ímidazolin A fenti 2-etil-benzodioxán-2-metanolt megfelelő imidazolinná alakítjuk az 1. példa szerint. A d) lépésben a metanolos hidrogénklorid hozzáadása után az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és etilacetát között elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk és így szilárd anyagot kapunk, amelyet 60-80’C-on könnyű petróleummal triturálunk, eldörzsölünk. Imidazolin-szabad-bázist kapunk. Op.: 98-100 ’C.

3. példa

2-[2- (2-Fenil-l ,4-benzodioxanil) ]-2-imidazolin

Katecholt és 2-fenil-epiklórhidrint reagáltatunk a 2. példa a) lépése szerint és közbenső termékként 2-hidroximetil-2-fenil-1,4-benzodioxánt kapunk, melyet a b) lépéssel imidazolin-származékká alakítunk. A szabad bázist 60-80 ’C-on könnyű petróleumból átkristályosítjuk. Op.: 114,5-116’C.

4. példa

2-[ 2-( 2-Izopropenil-l ,4-benzodioxanil) ]-2imidazolin

a) 2-Ciano-2-( 1 -hidroxi-1 -metiletil)-1,4-benzodioxán g 2-ciano-l,4-benzodioxán és 176 g vízmentes káliumkarbonát 500 ml acetonnal készített szuszpenzióját keverjük és visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 napig. Az elegyet lehűtjük és a szervetlen sókat szűréssel eltávolítjuk. Az aceton lepárlását vákuumban végezzük és a maradékot metilénklorid és 2 n vizes nátriumhidroxid oldat között kirázzuk. A szerves réteget 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal kétszer mossuk, majd 5%-os sósavval és telített sóoldattal mossuk, majd pamutgyapjún keresztülengedve szárítjuk. Vákuumban történő bepárlás után narancsszínű olajat kapunk. A kívánt terméket úgy izoláljuk, hogy 300 g szilíciumdioxid oszlopon keresztül engedjük és eluálószerként metilénkloridot használunk. A kapott frakciókat vékonyrétegkromatográfiásan megvizsgáljuk. Azokat a frakciókat, melyek R_f értéke 0,2 (kloroformban) egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 14,5 g kívánt hidroxilvegyületet kapunk. Op.: 63-65’C. 18g nem reagált 2-ciano-l,4-benzodioxánt nyerünk vissza az oszlopról.

b) 2-Ciano-2-izopropenil-1,4-benzodioxán

0,80 g fenti hidroxilvegyület és 8 ml vízmentes piridin oldatát szobahőmérsékleten 1 ml foszforoxikloriddal keverünk cseppenként 5 perc alatt. Az oldatot ezután 18 óra hosszat melegítjük, lehűtjük,' jeges vízre öntjük. Az elegyet 3-szor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk és telített sóoldattal mossuk az extraktumokat, szárítjuk, bepároljuk, így a kívánt izopropenil-vegyületet kapjuk 0,62 g menynyiségben. R_f = 0,75 (kloroform).

c) 2-[2-(2-Izopropenil-1,4-benzodioxanil)]-2imidazolin

A fenti izopropenil-vegyületet az 1. példa d) lépése szerint etiléndiaminnal reagáltatunk. A metanolos sósavoldat hozzáadása után az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és metilénklorid között kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Szilárd anyagot kapunk, amelyet 60-80 ’C-on forró petróleumból átkristályosítunk. Imidazolin-szabad-bázist kapunk. Op.: 108-110’C.

5. példa

2-[2-(2-Izopropil-l,4-benzodioxanil) J-2imidazolin

0,80 g 2-[2-(2-izopropenil-l,4-benzodioxanil)]-2imidazolin 0,80 8 ml etanollal készített oldatát 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten 6 és fél óra hosszat. Az elegyet leszűrjük, a palládium-maradékot kétszer 10 ml metanollal kimossuk és az egyesített szűrleteket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,8 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 60-80 ’C-on forró, könnyű petróleumból átkristályosítunk. 0,3 g címszerinti vegyületet kapunk. Op.: 124-125’C.

6. példa

2-[ 2- ( 2-Ciklohex-l' -enil-1,4-benzodioxanil) ]-2imidazolin

A 4. példa a-c) lépései szerint állítjuk elő. Aceton helyett ciklohexanont használunk és a reakciót 90’C körüli hőmérsékleten végezzük. A termék olvadáspontja 122-124 ’C.

7. példa

2-[2- (2-Ciklopent- Γ-enil-1,4-benzodioxanil) ]-2imidazolin

A terméket a 4. példa a-c) lépései szerint állítjuk elő, de aceton helyett ciklopentanont használunk és a reakciót 90 ’C körüli hőmérsékleten végezzük. A termék olvadáspontja 83-85 ’C.

190 983

8. példa

2~[2-(2~n-Propil-l,4-benzodioxaml) ]-2-imidazolin

A terméket a 2. példa szerint állítjuk elő 2-npropilepiklórhidrinnel (előállítása úgy történik, hogy n-propilmagnéziumbromidot 1,3-diklóracetonnal reagáltatunk vízmentes toluolban és a kapott l-klór-2-hidroxi-2-klór-metilpentánt bázissal kezeljük). Op.: 113-115 °C.

9. példa

2-[ 2-(2~Ciklobut-r~enil~l ,4-benzodioxanil) ]-2imidazolin hidroklorid

A terméket a 4. példa a-c) lépései szerint állítjuk elő ciklobutanonból, oldószerként tetrahidrofuránt használunk, aceton helyett, a reakciót - 65 ’C-on végezzük. A tennék R^értéke 0,38 (kloroform és metanol 4 : 1 térfogatarányú elegyében).

10. példa

2-[ 2-(2-Ciklopentil-l,4~benzodioxanil) ]-2imidazolin

0,50g 2-[2-(2-ciklopént-l'-enil-l,4-benzodioxanil)]-2-imidazolin 10 ml etanollal készített oldatát 80 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátorral hidrogénezzük atmoszferikus nyomáson szobahőmérsékleten 3 és fél óra hosszat.

Az elegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,5 g barna olajat kapunk. Az olajat 2 n vizes sósav és dietiléter elegye között kirázzuk. A vizes réteget nátriumhidrogénkarbonát oldattal meglúgosítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. A szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. 0,15 g szilárd anyagot kapunk, melyet hexánból átkristályosítunk, és így 0,10 g szilárd anyagot kapunk, amely 135-136 ’Con olvad.

11. példa

2-[ 2-(2-izopropenil-l ,4-benzodioxanil) ]-2imidazolin

a) 2-Izopropenil-1,4-benzodioxán-2-etil-karboximidát-hidroklorid g 2-ciano-2-izopropenil-l,4-benzodioxán és 276 mg absz. etanol 5 ml absz. dietil-éterrel készített kevert oldatát 0-5 ’C-on száraz sósavgázzal telítjük. 20 óra múlva 0 ’C-on 1 g etanolt adunk hozzá és az oldatot 0-5 ’C-on száraz sósavgázzal telítjük. 4 óra múlva az oldószereket vákuumban eltávolítjuk.

A kapott olajat kevés 40-60 ’C-on forró, könnyű petróleumot tartalmazó dietil-éterrel eldörzsöljük. A kapott csapadékot leszűrjük, kevés absz. dietiléterrel jól átmossuk és 0 ’C-on vákuumszárítóban szárítjuk kalcium-klorid felett és így 81 % karboximidát-hidrokloridot kapunk, Op.: 88-89 ’C (bomlik). (Az IR és NMR spektumok megfelelnek a szerkezetnek).

b) 2-[2-(2-izopropenil-1,4-benzodioxanil)]-2imidazolin

0,8 g karboxamidát-hidrokloridot adunk keverés közben 4 ml absz. etanolhoz 0’C-on és 15 perc alatt 0,203 g etilén-diamint adunk hozzá 1 ml absz. etanolban 0 ’C-on. A kevert elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni 2 óra alatt, majd még 44 óra hosszal keverjük. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot diklórmetán és telített nátriumhidrogénkarbonát oldat között kirázzuk. A vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk és az összeöntött szerves rétegeket vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk és 730 mg fehér szilárd anyagot kapunk. 60-80 ’C forráspontú könnyű petróleumból kristályosítva imidazolin szabad bázist kapunk 503 mg mennyiségben Op.: 108-109’C. Az IR és NMR spektrumok azonosak a 4.c) példa termékének adataival.

A találmány szerint előállított vegyületek gyógyászati hatását az alábbiak szerint határoztuk meg.

1. Pre- és posztszinaptikus a-adrenoreceptor antagonizmus izolált szövetkísérletekben

A preszinaptikus a₂-adrenoreceptor antagonizmust úgy határoztuk meg, meghatároztuk a pA₂ értékeket a klonidin gátló hatásával szemben. Ez utóbbi ismert preszinaptikus a₂-adrenoreceptor antagonista és a kísérletet 0,1 Hz frekvencián stimulált patkány vasdeferens szöveten végeztük Doxey J. C., Smith C. F. C., és Walker J. M., Br. J. Pharmac., 1977. 60, 91 szerint.

Ez az in vitro modell különösen hasznos kezdeti szkrinelőnek az izolált állapotban mutatott preszinaptikus hatás tanulmányozására, mert a vas deferens szövet fiziológiai természete olyan, hogy az abban található posztszinaptikus receptorok különösen nehezen elérhetők exogén szerek számára. Ezután egy másik szövetet a patkány anococcygeus izomját használtuk a posztszinaptikus aj adrenoreceptor hatás megállapítására. A noradrenalin öszszehúzódások antagonizmusát használtuk a pA₂ értékek meghatározására posztszinaptikus aj adrenoreceptorok meghatározásánál. A preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonizmus (patkány vas deferensen klonidinhoz viszonyítva) és a posztszinaptikus a, adrenoreceptor antagonizmus (patkány anoccocygeus izom noradrenalin összehúzódásaihoz viszonyítva) egymáshoz viszonyított arányát használtyk az adrenoreceptor szelektivitás megállapításához. Az 1. példa szerinti vegyület pA₂ értékét az 1. táblázat mutatja. Az 1. táblázat mutatja továbbá 4 standard gyógyszer eredményeit is:

- nem szelektív α-adrenoreceptor antagonísta, Fentolamin

- szelektív preszinaptikus antagonísta, Johimbin,

- igen szelektív posztszinaptikus antagonísta, Pracozin

- az antidepresszáns Mianszerin, amely nem szelektív pre- és posztszinaptikus adrenoreceptor antagonista tulajdonságokat mutat, mint farmakológiái profiljának egy részét.

: 190 983 „

1. táblázat

Vegyület	Preszinaptikus antagonista pAj klonidinhoz viszonyítva (vas deferens)	Posztszinaptikus antagonista pA2 noradrenalinhoz viszonyítva (anoccoccygeus)	Pre/posztszinaptikus ' aránya
1. példa	8,6	5,6	871
Fentolamin	8,4	7,7	4,8
Johimbin	8,2	6,4	60
Pracozin	5,9	8,2	0,005
Mianszerin	7,3	6,6	5,0

Az eredmények legalább 5 kísérlet átlagát mutatják.

Az 1. táblázatból látható, hogy a vizsgált vegyületek közül az 1. példa szerinti vegyület volt a leghatásosabb preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonista és ezen felül a legszelektívebb volt a preszinaptikus támadáspontok szempontjából.

2. Preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonizmus gerincvelő megsértésével leölt patkányon

1. Patkány vas deferens-intravénás hatás Ez a tesztmodell a preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonizmus kiértékelésére alkalmas klonidinnel összevetve patkány vas deferensen in vivő helyzetben. Vérnyomást és a stimulálásra előidézett vas deferens összehúzódásokat a patkányokon Brown, J., Doxey, J. C., Handley, S. és Virdde, N., Recent Advances in the Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier North Holland, 1978 módszere szerint követtük nyomon. 100pg/kg klonidin dózis prolongált vémyomásfokozó reakciót idéz elő, továbbá prolongált vas deferens összehúzódásgátlást eredményez. A tesztvegyületeket intravénásán fecskendeztük be kumulatív adagolási rend szerint és azon képességük, hogy megfordították az alhasi idegstimulálás gátlását, azt mutatta, hogy preszinaptikus antagonizmust észleltünk. A 2. táblázat az antagonistáknak azon dózisát mutatja, amely a hipogasztikus idegstimulálás gátlását 50%-ban fordítja meg.

2. táblázat

Relatív antagonista hatás preszinaptikus a₂ adrenoreceptoroknál gerincvelő megsértésével leölt patkányon

Vegyület Az antagonista intravénás dózisa, amely vas deferensen 50%-ban visszafordítja a klonidin blokkoló hatását (mg/kg)

1. példa	0,04
Johimbine HCI	0,86
Mianszerin HCI	> 4,4
Fentolamin-	0,12
mezilát

Az eredmények legalább 4 patkányon mért kísérletek átlagát mutatják.

A vizsgált kísérleti körülmények között a Mianserin kivételével valamennyi vizsgált vegyület teljesen megfordította a klonidin gátló hatását a hipogasztrikus idegstimulálásra. A Mianszerin esetében a maximális megfordító hatás 36%-os volt kumulatív 4,4 mg/kg-os intravénás dózisnál. A 2. táblázatból látható, hogy az 1. példa szerinti vegyület világosan a leghatásosabb preszinaptikus a₂ adrenoreceptor antagonista a vizsgált receptorok közül.

Az 1. példa szerinti vegyület (ahol az (I) általános képletben R^l jelentése metilcsoport) farmakológiai aktivitását összevetettük az izomervegyületek hatásával, azaz ahol a metilcsoport az (A) képletben különböző helyzetben fordul elő. Mértük a pre- és -posztszinaptikus α-adrenoreceptorok agonista vagy antagonista hatását.

Az alábbiakban részletezett tesztmódszerben a vegyületek agonista hatását standard készítményekhez képest határoztuk meg, míg az antagonista hatást az (A) képletű vegyület hatásához viszonyítottuk. A pre- és posztszinaptikus kísérleteket egér vas deferensen végeztük, illetve patkányok anococcygeus izmon, hajtottuk végre.

Preszinaptikus kísérletek (a₂)

Az egér vas deferens szövetét 0,1 Hz alacsony frekvencián stimuláltuk és jegyeztük a „rángás” reakciókat. A preszinaptikus a₂ adrenoreceptor agonista hatást észleltük, ha a vegyületek ezeket az összehúzódásokat meggátolták. Ha a vizsgált vegyületeknél gátló hatással találkoztunk, akkor ezt a hatást a standard a₂ adrenoreceptor agonista klonidin hatásához viszonyítottuk.

Az antagonista kísérleteknél hasonló kísérleti feltételeket használtunk azzal a különbséggel, hogy a rángás választ 30 ng/ml klonidinnek a fiziológiai oldatba adagolásával elnyomtuk. Meghatároztuk a klonidin gátló hatásának megfordítását mutató vegyületeket és hatásukat az (A) képletű vegyülethez képest.

Posztszinaptikus kísérletek (aj

Az agonista és antagonista kísérletekhez egyaránt patkány anococcygeus izmot használtunk. Ha a vegyületek az anococcygeus izom összehúzódásait idézték elő, akkor ez posztszinaptikus a, adrenoreceptor agonista hatásra vallott. A vegyületek összehúzóképességét fenilefinhez viszonyítva határoztuk meg, amely ismert szelektív posztszinaptikus a, adrenoreceptor agonista. Az antagonista hatást úgy vizsgáltuk, hogy meghatároztuk a vegyületek gátló hatását az anococcygeus izmon a noradrenalin által előidézett összehúzódásoknál. A vegyület koncentrációját, amely 2-es dózisarányt idézett elő noradrenalinnal szemben, meghatároztuk és az (A) képletű vegyület hatásához viszonyítottuk. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja. Az első oszlop mutatja az (A) képletben a metilszubsztituens helyzetét. A táblázatból látható, hogy az

190 983

1. példa terméke több mint kétszer olyan szelektív, mint az (A) képletű vegyület. A hét másik vegyület közül egyik sem olyan szelektív, mint az (A) képletű vegyület, és mint a₂ antagonisták utóbbi hatásuk igen erősen csökken. Bizonyos esetekben az a₂ agonizmus jellemzi ezeket a vegyületeket.

szuszpenziók. A tabletták az (I) általános képletű vegyületet vagy nem-toxikus sóját segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák. A segédanyagok a tabletta gyártásához alkalmasak. Ilyen segédanya⁵ gok lehetnek például az inért hígítók, pl. kalciumfoszfát, mikrokristályos cellulóz, laktóz, szacharóz,

3. táblázat

Vegyület	a2 hatás Agonizmus1	Antagonizmus2	Agonizmus3	a, hatás Antagonizmus4	α2/α3
l. példa	l.A.	0,67	I.A.	0,28	2,4
3-metil	LA.	0,004	LA.	< 0,023	-
5-metil	- 04	0,13	1,0	potenciózás 20 ng/ml
6-metil	I.A.	0,08	l.A.	<0,11	0,7
7-metil	l.A.	0,08	0,004	0,125	0,64
8-metil	o,of	0,5	2,1	-	-
2'-metil	I.A.	0,0003	l.A.	0,1	0,003
3'-metil	I.A.	0,003	I.A.	1,0	0,003

1. hatás a klonidinhoz viszonyítva = 1

2. és 4. hatás az (A) képletű vegyülethez viszonyítva

3. fenilefrinhez viszonyított hatás = 1

5. szelektivitás az (A) képletű vegyülethez viszonyítva

l.A. = inaktív, azaz hatástalan.

A fent leírt preszinoptikus a₂-adreno-receptor antagonista tesztben clonidin helyett egy másik agonistát használunk, mégpedig 5-bróm-6-(2imidazolin-2-il-amino)-kinoxalin-tartarátot.

(UK 14 304)

Az összehasonlítás célját szolgálja az alábbi táblázat, amelyben az (A) képletű vegyület (R = H)-re kapott eredményeket is beiktattuk.

dextróz, granulálási és szétesést elősegítő szerek, pl. keményítő, kötőanyagok, pl. keményítő, zselatin, polivinilpirrolidon vagy gumiarábikum és csúszást elősegítő szerek, pl. magnéziumsztearát, sztearinsav vagy talkum. Kapszula formájában lévő készítmények a vegyületet vagy nem-toxikus sóját inért szilárd hígítóval együtt, pl. kalciumfoszfáttal, laktózzal vagy kaolinnal együtt tartalmazhatják keményzselatin kapszulában.

A parenterális adagolásra alkalmas készítmé³ nyék steril injektálható készítmények lehetnek, pl. oldat vagy szuszpenzió formájában; oldószerként vizet, fiziológiai sóoldatot vagy 1,3-butándiolt alkalmazhatunk.

4. táblázat

R1	preszinaptikus antagonizmus pA 2 UK 14 304-hez viszonyítva (vas deferens)	poszt-szinaptikus antagonizmus pA 2 noradrenalinhoz viszonyítva (anococcygeus)	pre/poszt szinaptikus arány
H	8,33	6,00	214
etil	8,71	6,06	447
n-propil	8,94	6,42	331
izopropenil	8,00	4,82	1514
ciklohex-1-enil	7,94	5,70	174

A találmány szerint az (I) általános képletű ve- 55 gyületeket, vagy nem-toxikus sóit tartalmazó gyógyászati készítményeket depresszió kezelésére használhatjuk, ami abból áll, hogy a pácienseknek az (I) általános képletű vegyületet, vagy nem-toxikus sóját hatásos mennyiségben tartalmazó gyógyászati θο készítmény formájában adagoljuk. A gyógyászati készítmények lehetnek orális, rektális, parenterális adagolásra alkalmas formában. Orális készítmények pl. a kapszulák, tabletták, granulák vagy folyékony készítmények, pl. elixírek, szirupok és _6&

A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózis formájában alkalmazhatjuk. Orális adagolásnál az egységnyi dózisforma 1-200 mg, előnyösen 10-50 mg (I) általános képletű vegyületet, vagy nem-toxikus sóját tartalmazza. A parenterális egység dózisforma 0,1-10 mg (I) általános képletű vegyületet, vagy nem-toxikus sóját tartalmazza 1 ml készítményben. A találmány további részleteit az alábbi példákkal világítjuk meg:

190 983

I. példa súlyrész 2-[2-(2-metil-l,4-benzodioxanil)]-2imidazolin hidroklorid és 4 súlyrész mikrokristályos cellulóz elegyét 1 % magnéziumsztearáttal együtt tablettákká préseljük. A tabletták mérete olyan, hogy 10, 25, 50 mg hatóanyagot tartalmaznak.

II. példa súlyrész 2-[2-(2-metil-l,4-benzodioxanil)]-2imidazolin hidroklorid és 4 súlyrész porlasztva szárított laktóz elegyét 1 % magnéziumsztearáttal együtt keményzselatinkapszulákba töltjük. A kapszulákba 10, 25, 50 mg hatóanyagot töltünk.

Claims (5)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű imidazolin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol R¹ jelentése 1-5 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 4-7 szénatomos cikloalkil-, 4-7 szénatomos cikloalkenil- vagy fenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R* jelentése a fenti, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és HX jelentése sav - legalább egy molekvivalens etiléndiaminnal reagáltatunk és kívánt esetben az R¹ helyén 2-4 szénatomos alkenil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet palládium/csontszén katalizátor jelenlétében R¹ helyén 2-4 szénatomos alkil-, illetve 4-7 szénatomos cikloalkilcsoporto) tartalmazó vegyületre hidrogénezzük és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. Elsőbbség: 1981. 07. 28.
2. 2. Eljárás (I) általános képletű imidazolin-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik - ahol

   R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely - adott esetben in situ előállított - (II) általános képletű vegyületet - ahol R* ⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 3-4 szénatomos alkenilcsoport, R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és HX jelentése sav - legalább egy mólekvivalens etilén-diaminnal reagáltatunk és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatilag ¹⁰ elfogadható sóvá alakítjuk. Elsőbbség: 1981. 01.

   30.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, - ahol R jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, ¹⁵ HX jelentése hidrogénklorid - etiléndiaminnal reagáltatunk metanolban vagy etanolban. Elsőbbség: •1981.01.30.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 1-4 szénatomos alkilcsoportot ²⁰ tartalmazó alkoholban hajtjuk végre és a (II) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport és HX jelentése hidrogénklorid - (III) általános képletű vegyületből in situ állítjuk elő RONa általános képletű nátriumal²⁵ koxiddal - ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott vegyületet hidrogénkloriddal reagáltatjuk. Elsőbbség: 1981. 01. 30.
5. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont ³⁰ szerint előállított (I) általános képletű vegyületet ahol R¹ jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. Elsőbbség: 1981. 07. 28.

   ³⁵ 6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R^l jelentése a 2. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozókkal és egyéb segédanyagokkal

   40 összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé készítjük ki. Elsőbbség: 1981. 01. 30.