CS245766B2

CS245766B2 - Preparation method of imidazoline derivatives

Info

Publication number: CS245766B2
Application number: CS82631A
Authority: CS
Inventors: Christopher B Chapleo; Peter L Myers
Original assignee: Reckitt & Colmann Prod Ltd
Priority date: 1981-01-30
Filing date: 1982-01-29
Publication date: 1986-10-16
Also published as: IE820209L; AU7992682A; EP0058006A1; NO820258L; SU1197566A3; NZ199469A; NO156865B; HU190983B; PL137716B1; AR229957A1; US4397860A; FI67544B; IL64880A; GB2092139B; DK40482A; DE3262919D1; ES8302694A1; PH17747A; GB2092139A; PT74354B

Description

Vynález se týká způsobu přípravy imidazolinových derivátů, přičemž do rozsahu vynálezu rovněž náleží příprava netolických solí těchto· imidazolinových derivátů a farmaceuticky přijatelných směsí těchto derivátů nebo· jejich solí.

V patentové přihlášce Velké Británie č. 2068376A (která byla publikována 12. srpna 1981) popisují a nárokují v definici předmětu vynálezu stejní autoři jako autoři uvedeného vynálezu 2-(2-(1,4-benzodioxanyl)]-2-imidazolin vzorce A vysoký stupeň, selektivity při blokování presynaptických až-adreitoreceptorů.

Podle uvedeného vynálezu byl podroben zkoumání účinek zavedení samostatné methylové skupiny do uvedené molekuly, přičemž · bylo zcela neočekávaně zjištěno, že s jedinou výjimkou (umístění methylové skupiny v poloze 2) byl výsledek velice nepříznivý, přičemž byl zaznamenán hluboký pokles účinnosti a selektivity.

Podstata způsobu přípravy imidazolinových derivátů obecného- vzorce I

přičemž tato sloučenina je charakteristická tím, že spektrum nukleární magnetické rezonance této sloučeniny v protonové formě vykazuje multiplety v oblasti τ4,4 a τ5,4, přičemž dále je nutno uvést, že tato sloučenina v podstatě neobsahuje 2-methyl-2-[2-(1,3-benzodioxolyl) ]-2-imidazolin. Tato výše uvedená sloučenina vzorce A projevuje

- , (I) ve kterém znamená R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenyliovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu,

245765 podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce II atomy uhlíku nebe alkenylovo skupinu ob sáhující 3 až 4 atomy uhlíku, přičemž se při tomto postupu do· reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ha

HCl (It)

ve kterém znamená R¹ alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a

R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu, načež se případně sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená

Ri alkenylovou skupinu -obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo- cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlí jako- katalyzátoru, za vzniku analogické sloučeniny -obecného vzorce I, ve kterém znamená

Ri -alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 -atomů uhlíku.

Ve výhodném provedení podle tohoto - postupu - se jako výchozí látky použije sloučeniny - - obecného vzorce II, ve kterém- znamená

R methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a

Ri je alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina -obsahující 2 - až 4 atomy - uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, - . přičemž se reakce provádí v methanolu nebo- v ethanolu.

V alternativním provedení postupu podle uvedeného- vynálezu se připravují imidazolinové deriváty obecného vzorce Ia

ve kterém znamená

R^la alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 ve kterém znamená

R^la alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku -nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a

R je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s alespoň jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu, načež se případně hydrogenuje sloučenina -obecného- vzorce Ia, ve kterém znamená

Rla alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, za vzniku analogické sloučeniny obecného- vzorce Ia, ve kterém znamená

Rla alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku.

Ve výše uvedeném výhodném provedení se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce Ila, ve kterém znamená R methylovou nebo ethylovou skupinu, a Rla je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku -nebo alkenylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a reakce se provádí v methanolu nebo ethanolu.

Mezi vhodnými substituenty R1 je možno - uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, i-pnpyylooou skupinu, n-butylovou skupinu, .

n-pentylovou skupinu, n-hexylovou skupinu, i-poopenylvvuu skupinu, c-cyoiobutenotovou skupinu, c-cyklopeenenylovbu skupinu, C-cyOl·oUleuenylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovo^u skupinu, cyklohexylovou skupinu a fenylovou skupinu.

Pokud se týče připravovaných sloučenin obecného vzorce I je třeba zdůraznit, že tyto- sloučeniny obsahují asymetrický atom uhlíku, - přičemž je samozřejmé, že do rozsahu uvedeného· vynálezu náleží způsob přípravy jak racemických směsí tak i opticky aktivních enantiomerů.

Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží postup přípravy farmaceutických směsí, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo netoxické seli této sloučeniny, společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo· nosičem.

Jako příklad netoxických solí je možno uvést seli s anorganickými kyselinami, jako· jsou například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a kyselina fosforečná, nebo· soli s organickými kyselinami, jako jsou například kyselina octová, kyselina propionová, kyselina maionová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová a kyselina skořicová.

Ve výhodném provedení je to sůl s kyselinou chlorovodíkovou.

Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se uvedená reakce provede· v polárním rozpouštědle, jako je například methanol nebo· ethanol.

Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky pro přípravu imidazolinových derivátů podle uvedeného vynálezu obecného· vzorce I, je možno připravit z analogických kyanosloučenin obecného vzorce III

ve kterém má

Ri stejný význam jako je uvedeno· shora, zpracováním s alkoholem obecného vzorce

ROH ve kterém má

R stejný význam jako je uvedeno· shora, v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové. Nejvhodnějším alkoholem je v postupu přípravy této· sloučeniny methanol nebo ethahol, přičemž se tato· reakce provede v bezvodém diethyletheru jako rozpouštědle.

Zvláště vhodnou metodou podle uvedeného· vynálezu je převedení, při kterém se vytvoří sloučenina obecného vzorce II in šitu z odpovídající sloučeniny, tzn. kyanosloučeniny obecného vzorce III. To znamená, že tento postup je možno provést tak, že se kyanosloučenina obecného vzorce III rozpustí v alkoholu obecného vzorce

ROH (jako je například methanol nebo ethanol), a tato· směs se zpracuje alkoxidem sodným RONa (ajko je například metholxid sodný nebo· ethoxid· sodný), přičemž následuje reakce s chlorovodíkem, který je obvykle rozpuštěn · v alkoholu ROH, · jako Je například methanlo! nebo ethanol, a dále s · · přinejmenším jednc-molárním ekvivalentem ethylendiammu.

Kyanové sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých Ri znamená alkylovou skupinu nebo· fenylovou skupinu, mohou být připraveny z analogických amidosloučenin obecného vzorce IV

dehydratací za pomoci například kysličníku fosforečného nebo oxychloridu fosforečného.

Výše uvedené amidové sloučeniny obecného· vzorce IV mohou být připraveny zpracováváním analogických chloridů kyselin přebytečným množstvím amoniaku. A naopak uvedené chloridy kyselin mohou být připraveny z analogických kyselin obecného· vzorce V

(V) zpracováváním s halogenačním činidlem, jako je například thionylchlorid, v rozpouštědle jako je například toluen.

Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit z odpovídajících alkoholů obecného· vzorce VI

oxidací pomocí - reakčního činidla Jako- je například manganistan draselný.

Alkoholy obecného vzorce VI je možno připravit z katecholu reakcí se vhodným substituovaným epichloirhydrinem.

Výše - uvedené sloučeniny obecného- vzorce III, ve kterém znamená R¹ alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, je možno připravit z odpovídajících karbinolů obecného- vzorce VII nebo VIII

R i

ch₃- c-oh

(Vil)

(v lil) ve kterém znamená

R4 methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, a

R⁵ je Сз_₆ alkylen dehydratací, při použití takového -reakčního činidla, jako· je kysličník fosforečný nebo oxychlorid fosforečný.

Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII mohou být připraveny z nitrilu obecného vzoirce IX

(IX) zpracováváním s karbonylovou sloučeninou v přítomnosti bazického činidla. Jako příklad karbonylových sloučenin je možno uvést aceton a cyklopentanon a příkladem bazického činidla je uhličitan draselný.

Adrenoreceptory sympatického- nervového- systému byly po- mnoho let klasifikovány do dvou hlavních skupin a sice alfa (a) a beta (J). V poslední dlobě vznikla potřeba, aby tato klasifikace byla modifikována, neboť byly u každé skupiny identifikovány různé podskupiny, které doplňují toto- tří dění, ai, az a βι, βζ. Jak βι a βζ tak i -ai-adrenoreceptory jsou situovány hlavně na povrchu buněk hladkého svalstva (postsynapticky). Na druhé straně bylo zjištěno, že az-adrenoreceptory (což bylo potvrzeno· mnohými vědci, například viz: Langer S. Z., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 481] jsou situovány převážně na nervových zakončeních (presynapticky) noradrenergických nervů. Tyto- receptury, v případě, že jsou stimulovány za určitých fyziologických podmínek přirozeným přenašečem, noradrenalinem, inhibují - exocytotické uvolňování. Takto presynaptické adrenoreceptory iniciují negativní zpětnou vazbu, která reguluje koncentraci přenašeče v synaptickém prostoru.

Jsou známa činidla, která selektivně stimulují (agonická činidla) nebo blokují (antagonická činidla) adrenoreceptory typu m, βι a β2, přičemž některá z nich nalezla klinické použití. Uvedený vynález se týká postupu přípravy sloučenin s vysokým stupněm selektivity při blokování presynaptlckých -aa-adrenoreceptorů.

Selektivní antagonismus a2-adrenoreceptorů může inhibovat zpětnou vazbu, což- se stává operačním činidlem na uvolňování zakončením. Tato inhiblce se může projevit ve zvýšení synaptické koncentrace nioradrenalinu s následným zvětšením aktivity sympatického nervového systému. Je možno- předpokládat, že tato droga by mohla být zvláště cennou v podmínkách, o nichž se předpokládá, že jsou spojeny s nedostatečným přístupem noradrenalinu na postsynap-tických adrenoreceptcrových místech v centrálním a/nebo periferálním nervovém systému. Tyto podmínky zahrnují endogenní depresi, srdeční selhání a podmínky spojené s nadměrným stažením průdušek, jako jsou například astma a senná -rýma. Presynaptické a2-adrenoreceptory -byly již rovněž zapojeny do- humorálních procesů. Například je- možno- uvést, že již bylo· ukázáno, že -a2-adrenoreceptorová agonická činidla iniciují a antagonická činidla inhibují shlukování krevních destiček u lidí (viz Grant, J. A. a B^^^i^tton M. C., Nátuře, 1979, 277, 659). - Z výše uvedeného je patrné, že presynaptická a2-adrenoreceptorová antagonická činidla mohou být klinicky využitelná v takových pathogenních podmínkách, při kterých -dochází ke shlukování krevních destiček, jako je například migréna.

V nedávné době bylo- zjištěno, že metabolismus glukózy a lipidů je možno kontrolovat buďto přímo nebo -nepřímo (prostřednictvím inzulínu) inhibováním mechanismu zahrnujícího ^-adrenoreceptory (Berthelsen and Pettinger, Life Sciences, 1977, 21, 595). a2-adrenoreceptorová antagonická činidla takto mohou hrát -roli při kontrole metabo-lických nepravidelností jako je například diabetes a obezita.

Nakonec je možno uvést, že u prosimálních trubiček ledvin morčat, které jsou bo245766

10 haté na «2-adreni.oreceptory, vede aktivace těchto činidel k zadržování sodíku {v‘z Young a Kuther Eur. J. Pharmac., 1980,. 67, 493), což dále umožňuje aby aa-adrenoreceptorová antagonická činidla mohla vyvolat diurázu a tím Je možno takových sloučenin použít jako. diuretik.

V následujících příkladech provedení byly · různé sloučeniny a přechodné produkty analyzovány pomocí chromatoigrafické metody v tenké vrstvě (t. 1. c. metoda) na silikagekvých deskách (Merck, Kieselgel 60 F254). Teplota tání byla zjišťována v zařízení s Ko-flerovým blokem, pracující za vysokých teplot, nebo· v Buchiho zařízení pomocí skleněných kapilárních trubiček, a tyto hodnoty jsou nekorigovány. Infračervená spektra byla zaznamenávána na PerkinověElmerově spektrofotometru 710 B.

Příklad 1

2- [ 2- (2miethyllll4-benzzcdooaaiyll J -2-im'dazolin ve formě hydrochloridu

a) Kyselina 2-methyl-l,4-benzodioxan-2-karbioxylová

Podle tohoto provedení se směs skládající se z 2-hydroxyInethyl~2-Inethyl-l,4-beyzodioxanu v množství 23,7 gramu a 3-hydroxy[3-methyl-2H-1.5-benzodioxepiУu (v poměru asi 3 : 1, přičemž tento· produkt je připraven podle metody: A. Salimbeni, E. Manghisi, J. Heterocyclic Chem., 17, 489, 1980) promíchává společně s vodným roztokem hydroxidu sodného o· koncentraci 1 N v množství 135 mililitrů a potom se tato· směs ochladí na teplotu v rozmezí od 0 do 10 °C. Potom se přidá pomalu roztok manganistanu draselného· v množství 42 gramů ve vodě v . množství 165 mililitrů, přičemž teplota se udržuje pod 10 °C. Po 48 hodinách při teplotě okolí se směs zfiltruje a získaný filtrát se okyselí 1 M vodným roztokem kyseliny sírové a potom se extrahuje methylenchloridem. Tímto způsobem se získají extrakty, které se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodná vrstva se okyselí pomocí kyseliny sírové. Po extrakci methylenchloridem následuje promývání, sušení a odpařování extraktů, přičemž se získá karboíxylová kyselina v množství 11,5 gramu. Teplota tání tohoto· produktu se pohybuje v rozmezí od 125 do

129,5 ^CC.

b) 2-methyl-l,4-eeУzodioxaIl-2-karboxamid

Podle tohoto provedení se směs skládající se z 2-methyl-l,4-eenzQdioxan-2-karboxylové kyseliny v množství 10,28 g a thrnnylchloiridu v množství 7,8 mililitrů v bezvodém toluenu v množství 40 mililitrů, zahřívá po dobu 1 hodiny při teplotě v rozmezí -od 90 dio 100 °C. Po· odstranění rozpou štědla a přebytečného thionylchloridu za použití vakua se získá surový karbonylchlorid, který pomalu tuhne. V dalším postupu se roztok tohoto přechodného· · produktu v bezvodém dioxanu v množství 25 mililitrů přidá pomalu k. míchanému Vodnému roztoku amoniaku . (d = 0,88, množství 26 mililitrů) za chlazení v rozmezí teplot · od 0 do· 10 · °C. Po· 1 hodině se· přidá voda v množství 300 mililitrů a vzniklý pevný podíl se oddělí filtrací, promyje se vodou a potom se usuší, přičemž se · získá karboxam-d v množstaví 8,3 gramy. Teplota tání tohoto produktu je v rozmezí od 127 · · do·

128,5 °C.

c) 2-kyayOι-l-methy1-l,4-benz'Cdioxan

Podle tohoto· provedení se směs skládající se z 2-methyl-l,4-benzodiioxan-2-karboixamidu v množství 7,18 gramu, kysličníku fosforečného; v množství 17 gramů a bezvodého toluenu v množství 175 mililitrů, zahřívá za použití zpětného chladiče, po dobu 4 hodin. Po ochlazení se kapalina nad usazeninou oddělí dekantováním od zbytku, přičemž tento· zbytek se promyje. dekantováním s dalším· podílem toluenu. P01 filtraci a odpaření rozpouštědla se získá pevný zbytek v množství 5,18 gramů. Pio· krystalizaci z ethanolu se získá kyanosloučenina v množství 4,4 gramu. Teplota tání takto získaného. produktu se pohybuje v rozmezí od 88 do 89 °C.

d) 2-(2-( ) ] -

-2-imidazolin, ve formě hydrochloridu.

Podle tohoto· provedení se směs 2-kyano-2-methyl-l,4-ee.УZOdioxayu v množství 0,61 gramu, methoxidu sodného v množství 16 miligramů a methanolu v množství 2,3 mililitru, míchá pn dobu 18 hodin, přičemž vznikne téměř čirý roztok. Po ochlazení na teplotu v rozmezí od ·0 do. 10 °C se k této směsi přidá po· kapkách za míchání roztok ethylendiaminu v množství 0,235 gramu v methanolu v množství 1 mililitr. Po; několika minutách se přidá po kapkách roztok chlorovodíku v methanolu (0,65 mililitrů

5,6 M roztoku) a tato· směs se potom uvede na teplotu, oiktoH. Po· 16 hodinách se směs mírně okyselí methanolickým roztokem chlorovodíku a potom se zf · ltruje, přičemž se oddělí pevný podíl. Po přídavku dlethyletheru k takto získanému filtrátu se získá pevný produkt, který se oddělí filtrací (0,84 gramu, 2 výtěžky). Po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a diethyletheru, která obsahuje chlorovodík, se získá po usušení imidazolinhydrochlorid. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje· v rozmezí od · 258 do· 261 stupňů Celsia (analyzováno jako Vl^drat).

Příklad 2

-2- ( 2-ethylT,4-eenz□dioxanyl) ] -Z-ij^idazolin

a) 2-hydroxymethyl-2-ethyl-l,4-

-benzodioxan

Podle tohoto provedení se míchaný roztok skládající se z katecholu v množství 14,0 gramu, 2-ethylepichlorhydrinu v množství 15,3 gramu, hydroxidu sodného v množství 5,1 gramu a vody v množství 50 mililitrů, zahřívá na teplotě 90 °C pod atmosférou dusíku po dobu 4 hodin. Potom se přidá chladící voda a produkt se extrahuje methylenchlioridem. Potom se spojené extrakty promyjí 2 N vodným roztokem hydroxidu sodného¹, vodou a solankou, dále se usuší a odpaří, čímž se získá oleje vitý produkt v množství 10,8 gramu.

IR Vmaxí 3 650—3 200, 3 000—2 850 cm“¹.

b) 2-[2-(2-ethyl-l,4-benziodioxanyl) ]-2-imidazolin.

V tomto provedení se výše uvedený 2-ethyl-benzodioxanmethanol převede na odpovídající imidazolinovou sloučeninu postupy

a)—d) uvedenými v příkladu 1. V postupu

d) se pio přídavku methan»olického roztoku chlorovodíku většina rozpouštědla odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi viodný roztok hydrpgenuhličitanu sodného a ethylester kyseliny octové. Po usušení organické fáze po kterém následuje odpaření rozpouštědla se získá pevný podíl, který se trituruje lehkým benzínem (teplota varu v rozmezí od 60 do· 80 °C), přičemž vznikne imidazolinová volná báze. Teplota tání tohoto produktu je v rozmezí od 98 dio 100 °C.

Příklad 3

2-(2-( 2-f enyl-l,4-benzodioxanyl) ] -

-2-imidazolin

V tomto provedení reaguje katechol s 2-fenylepichlorhydrinem, přičemž vznikne přechodný príodukt, kterým je 2-hydroixyme’ thyl-2-fenyl-l,4-benzodioxan (postup a) podle příkladu 2), který se převede na imidazolinovou sloučeninu pomocí postupu b) podle příkladu 2. Volná báze se rekrystaluje z lehkého benzínu (teplota varu v rozmezí od 60 do 80 °C). Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 114,5 do 116°C.

Příklad 4

2- [ 2- (2-izopropenyl-l,4-benzodiOxanyl) ] -2-imidazolin

a) 2-kyano-2- (1-hydroxy-l-methylethyl) -1,4-benzodioxan

Podle tohoto provedení se suspenze skládající se z 2-kyano-l,4-benzodiioxanu v množství 40 gramů a bezvodého- uhličitanu draselného v množství 176 gramů v aceto nu v množství 500 mililitrů, míchá a zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 dní. Tato- směs se potom ochladí a anorganické soli se odstraní filtrací. Po odpaření acetonu za použití vakua se zbytek rozdělí mezi methylenchlorid a 2 N vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva se promyje 2 N vodným roztokem hydroxidu sodného (2X), 5% roztokem kyseliny chlorovodíkové, solankou a potom se usuší vedením přes absorpční činidlo, kterým je bavlna. Po odpaření za použití vakua se získá oranžový olej v množství 37 gramů. Požadovaný produkt se získá izolací, přičemž se vede kolonou naplněnou kysličníkem křemičitým v množství 300 gramů, přičemž jako, elučního činidla se použije methylenchloridu. Získané frakce, které byly analyzovány chromatografickou analýzou v tenké vrstvě a měly R_f 0,2 (СНС1з), byly spojeny a odpařeny za použití vakua, přičemž se získala požadovaná hydroxy sloučenina v množství 14,5 gramu. Teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 63 do 65 °C (z kolony bylo zpětně získáno 18 gramů nezreagovaného 2-kyano-l,4-benzodioxanu).

b) 2-kyano-2-isopiropenyl-l,4-benzodioxan

Podle tohoto provedení byl roztok výše uvedené hydroxy sloučeniny v množství 0,80 gramu v suchém pyridinu v množství 8 mililitrů při teplotě okolí zpracováván po kapkách oxychloridem fosforečným v množství 1 mililitr během intervalu 5 minut.

Získaný roztok se potom zahřívá na teplotě v rozmezí od 60 db 70 °C po dobu 18 hodin, potom se ochladí a nalije se opatrně do směsi vody a ledu. Tato směs se potom extrahuje methylenchloridem (3 X 50 mililitrů), získané extrakty se promyjí solankou, usuší se a odpaří se, přičemž se získá požadovaná isiopiropenylová sloučenina v množství 0,62 gramu, R_f = 0,75 (CHCls).

c) 2-[2-(2-isopropenyl-l,4-benzodioxanyl) ] -2-imidazolin

Podle tohoto provedení výše uvedená isopropenylová sloučenina reaguje s ethylendiaminem, jak je to uvedeno- v postupu

d) podle příkladu 1. Po přidání methanolického roztoku chlorovodíku se většina rozpouštědla odstraní za použití vakua a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a methylenchlorid. Po usušení organické fáze a po- odpaření rozpouštědla se získá pevný podíl, který se rekrystaluje z lehkého benzínu (teplota varu v rozmezí od 60 do 80 °C), přičemž se získá imidazolinová volná báze. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 108 do 110 °C.

Příklad 5

2-[2-(2-isopropyl-l,4-benzodioxanyl) ] -

-2-imidazolin

Podle tohoto příkladu provedení se roztok 2-(2-( 2-isopi^o^^p^e^r^5^]^-^14--t^(^i^^j^^(^d^.í<^x;í^·’ nyl] í-2-imi.dazolinu v množství 0,80 gramu v ethanolu v množství 8 nriilitrů společně s 10 % paládia na uhlí v množství 8θ miligramů, hyd.nogenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě okolí po dobu 6,5 hodin. Získaná směs se potom zfiltruje, paládíové zbytky se promyjí ethanolem (v množství 2 X 10 mililitrů) a spolené filtráty se odpaří do- sucha při sníženém tlaku. Výsledný získaný pevný podíl v množství 0,8 gramu se rekrystaluje z lehkého benzínu [o teplotě varu v rozmezí od 60 do· 80 ^CC, přičemž se získá isopropylbenzodoxan v množství 0,3 gramu. Teplota tání tohoto produktu se pohybuje v rozmezí od 124 do 125 °C.

P říklad 6

2--2-( 2-cyklohex-r-enyl-l,4-

-benzodioxanyl) ] -2-imidazolin

Tento produkt se připraví pomocí postupů a) až c) podle příkladu 4, přičemž se použije cyklohexanon místo acetonu, přičemž reakce probíhá přibližně při teplotě 90 cc. Teplota tání tohoto· produktu se pohybuje v rozmezí od 122 do 124 °C.

Příklad 7

2^2-( 2-cyklk^peπltΓ-enyl[l,4-benzo^^í^^ioxi^]^^^) j-2-imidazolm

Tento produkt se připraví pomocí postupů a) až c] podle příkladu 4, přičemž se použije cyklopentanon namísto acetonu, přičemž reakce probíhá přibližně při 90 cc. Získaný produkt má teplotu tání v rozmezí cd 83 do · 85 °C.

Příklad 8 [2-[2[p-oropyI-l,4ebzlozoOi(axallyl) ]-2-<^im^(^^^^^zolin

Tento produkt se připraví postupem -podle příkladu 2, přičemž se použije 2-n-propylepichlorhydrinu (který se připraví bazickým zpracováním l-chlor-2-hydroxy-2-chlormethylpentanu, získanému reakcí n-propylmagneziumbromidu s 1,2-dichloracetonem v bezvodém toluenu], přičemž teplota tání tohoto· produktu se pohybuje v rozmezí od 113 do 115 °C.

Příklad 9

2--2-( 2cyk korní!· vniybl,4-

-benzodioxanyi) ] -2-imidazolin ve formě hydrochloridu

Tento produkt se připraví pomocí postupů a] až c) podle příkladu 4, přičemž se použije cyklobutanonu s tetrahydrofuranem jako ko-rozpouštědlem · namísto acetonu, přičemž reakce se provádí přibližně při 65 stupních Celsia. Získaný produkt má R_ř== 0,38 (objemový poměr CHCls/mothanol je 4 : 1).

P říklad 10

2-[2-[C-cyklopentyl-4,4-benzodiΌxanyl) · i -2-imidazolin

Podle tohoto příkladu provedení se roztok tvořený 2-[2-(2^í_c^ld(^}3t^i'^t--_‘-enyl-l.,4-benzodioxanyl) j-2-imidazolinem v množství 0,50 gramu v ethanolu v množství 10 mililitrů společně s 10% paláckem na uhlí v množství 80 miligramů, hydrcgenuje při atmosférickém tlaku a při teplotě okolí po dobu 3,5 hodiny. Takto získaná směs se zfiltruje a získaný filtrát se odpaří do sucha při sníženém tlaku za vzniku hnědého oleje v množství 0,5 gramu. Tento olej se rozdělí mezi 2 N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové a diethylether. Získaná vodná vrstva se učiní zásaditou pomocí hydrogenuhličitanu sodného a potom- se extrahuje díethyletherem. Usušená organická fáze se odpaří při sníženém tlaku, přičemž se získá pevný podíl v množství 0,15 gramu, který se rekrystaluje z hexanu za vzniku bílého pevného produktu v množství 0,10 gramu. Teplota tání tohoto· produktu se pohybuje v rozmezí od 135 do 136 °C.

Farmakologická účinnost sloučen· n podle uvedeného· vynálezu byla zjištována podle následujících metod.

1. Experimenty s presynaptickým a postsynaptickým a-ad-enoreceptorovým antagonismem na izolovaných tkáních.

P v e sy n aptický a 2 - ad-r en o r e c e p t o nový a nta gonismus byl určován stanovováním pA; hodnot oproti inhibičním účinkům klonio 'nu, který je velmi dobře známým presynaptickým a2-adrenoreceptorovým agonlckýrn činidlem, na krysím vas deferens stimulovaným při frekvenci 0,1 Hz podle metod v: Doxey, J. C., Smiih C. F. C., a Walker. J. lvi., Br. J. Pharmac., 1977, 60, 91.

Tento in vito model je zvláště vhodný jako počáteční vodítko pro studium presynaptrcké účinnosti na izolovaných tkáních, neboť fyziologická povaha tkáně vas deferens je taková, že posto ynapCcké receptový zde umístěné jsou z vláStě nedosažitelné exogenními činidly. Po yisbně se allernativní tkáň, krysí sval inusculus anokokcygeus použije ke zjišťování postsynaptické αι-adrenoreceptorové účinnost i. Anta gonismus noioadrenalinových kontrakcí se použije ke stanovení pAs hodnot u postsynapť ckých αι-adrenoreceptorů. Poměr presynaptického az-adrenioireceptorového' antagonismu (proti klonidinu na krysím vas deferens) k post245766 synaptickému αΐ-adrenoreceptorovému antagonismu [proti noradrenalinovým kontrakcím u krysího svalu musculus anococcygeus) je zde použit ke . stanovení adrenoreceptové selektivity. Hodnoty pAž pro· sloučeninu podle příkladu 1 jsou uvedeny v tabulce 1. V této tabulce jsou rovněž uvedeny výsledky se čtyřmi standartnímí léčivy;

— neselektivní a-adrenoreceptarové antagonické činidlo — phentolamin,

Tabulka — selektivní presynaptické antagonické činidlo, yohimbine, — vysoce selektivní postsynaptické anta- gonické činidlo, prazosin, a — antidepresant, mianserin, který projevuje neselektivní presynaptické a postsynaptické adrenoreceptoooivé antagoinické vlastnosti jako část svého farmakologického· profilu.

Sloučenina	Presynaptický antagonismus pAz proti klonidinu ívas deferens)	Postsynaptický antagonismus pAz proti noradrenalinu (anrcorcygeus)	Pre-/postsynaptický poměr
Příklad 1	8,6	5,6	871
Phentolamin	8.4	7,7	4,8
Yohimbine	8,2	6,4	60
Prazosin	5,9	8,2	0,005
Mianserin	7,3	6,6	5,0

Uvedené výsledky jsou průměrem minimálně pěti experimentů

Z výsledků uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že sledované sloučeniny, to znamená sloučenina podle příkladu 1, projevovala největší presynaptický raz-ad.renoreceptorový antagonismus, a kromě toho byla nejvíce selektivní pro presynaptická místa.

2. Presynaptický orz-adrenoreceptorový antagonismus u mrtvých krys.

a] Intravenózní účinnost na vas deferens u krys.

Tento testovací model je pokračováním zjišťování presynaptického «2-adrenoreceptorového antagonismu proti klonidinu u krysího vas deferens u situace in vívo. Krevní tlak a stimulace vyvolaných kontrakcí vas deferens byla zaznamenávána u krys zahubených propíchnutím míchy, přičemž bylo použito metody: Brown, J., Doxey, J. C., Handley, S. a Virdee, N., Recent Advances in Pharmacology of Adrenoreceptors, Elsevier Naoth Hiolland, 1978. Klonidin (v množství 100 /xg/kg, i. v.) způsobil prolongovanou presorickou odezvu a prolongovanou inhibici kontrakcí vas deferens. Testovaná léčiva byla vstřikována intravenózně při kumulativním dávkovém systému a jejich schopnost reverzovat inhibtoi hypogastrické stimulace nervů vyjadřovala jejich presynaptický .antagonismus. V dále uvedené tabulce č. 2 jsou uvedeny dávky antaganických činidel, které způsobily 50% reverzi inhibice hypogastrické nervové stimulace.

Tabulka 2

Relativní antagonické schopnosti u presynaptických az-adrenoreceptorů u krys, kterým byla propíchnuta mícha.

Sloučenina i. v. dávka antagonického činidla způsobující 50% reverzi klonidinového · blokování na vas deferens (mg/kg) příklad0,04

Yohimbine HC10,86

Mianserin HC14,4

Phentolaminmesylát0,12

Uvedené výsledky jsou průměrem minimálně .od 4 krys.

Za zvolených experimentálních podmínek všechny ze sledovaných sloučenin, s výjimkou mianserinu, vyvolávaly úplnou reverzaci inhibič.ních účinků klonidinu u hypogastrické nervové stimulace. Maximální reverzní hodnota u mianserinu byla 36 % při kumulativní intravenózní dávce 4,4 mg na . kilogram. Z hodnot uvedených v tabulce 2 je zřejmé, že sloučenina podle uvedeného vynálezu, tzn. sloučenina podle příkladu 1, je jasně nejschopnějším presynap tickým a2-adrenoreceptorovým antagonickým činidlem ze sledovaných látek.

Farmakolog'cká účinnost sloučeniny podle příkladu 1 (tzn. sloučeniny obecného vzorce I ve kterém je substituentem R·¹ methylová skupina), byla srovnána s účinností isomerních sloučenin, ve kterých je methylová skupina umístěna v různých polohách v obecném vzorci A. Tyto postupy zahrnovaly měření agonické nebo antagonické účinnosti u presynaptlckých a postsynaptických a-adrenoreceptorů.

V postupech uvedených v dalším textu je agonická účinnost sloučenin stanovována ve srovnání se standartními činidly, zatímco antagonická účinnost je srovnávána se sloučeninou obecného vzorce A. Presynaptická a p-ostsynaptická pozorování byla prováděna s myším vas deferens a s krysím svalem musculus anococcygeus.

Presynaptická pozorování (az)

Myší vas deferens byl stimulován při nízké frekvenci (0,1 Hz), přičemž byly zaznamenány odezvy v podobě „škubnutí“. Presynaptický az-adrenoreceptorový agonický účinek byl stanoven zjišťováním schopností sloučenin inhibovat tyto kontrakce. Při zjištění schopnosti inhibice byla tato· schopnost jednotlivých sloučenin srovnána se standartním a2-adrenoreceptorovým agonickým činidlem, klonidinem.

U antagonických pozorování byly aplikovány stejné experimentální podmínky s tím rozdílem, že odezvy v podobě škubnutí byly postlačovány pomocí klonidinu (30 pg/ /ml) ve fyziologické roztoku. V tomto případě byla zaznamenána schopnost sloučenin reverzovat inhibiční účinky klonidinu, přičemž tyto· schopnosti byly porovnány se schopnostmi sloučeniny obecného vzorce A.

Postsynaptická pozorování (on)

V tomto případě byl použit krysí sval musculus anococcygeus pro jak agonická tak i antagonická pozorování. Schopnost sloučenin indukovat kontrakce svalu musculus anococcygeus vyjadřovala postsynaptickou ai-adrenoreceptorovou agonickou aktivitu. Schopnost sloučenin pokud se týče kontraktivních vlastností byla stanovována v porovnání s phenylephmem, což je selektivní postsynaptické ai-adrenorecepiorové agonické činidlo.

Antagonická účinnost sloučenin byla zjišťována stanovením inhibičních účinků sloučenin na noradrenalinem vyvolané kontrakce svalu musculus anococcygeus. V tomto případě byla určována koncentrace sloučeniny, při které byl dosažen dávkovači poměr 2 vůči noradrenalinu, přičemž bylo provedeno srovnání se sloučeninou obecného vzorce A.

Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce č. 3, přičemž v prvním sloupci je uvedeno umístění methylového substituentu ve sloučenině obecného vzorce A. Z výsledků uvedených v tabulce č. 3 je zřejmé, že sloučenina podle příkladu 1 je více než dvakrát tak selektivní než sloučenina obecného vzorce A. Žádná z dalších sedmi sloučenin není tak selektivní jako sloučenina obecného vzorce A a pokud se týče a2-antagoinických činidel mají značně sníženou schopnost. V některých případech se a2-agonismus stává součástí jejích profilu.

Tabulka 3

Sloučenina az-sclhopnost αΐ-schopnost a&/cn⁵

Agon.¹ Antagon.2 Agon³ Antagon.⁴

Příklad 1	I.A.	0,67	I.A.	0,28	2,4
3-methyl	I.A.	0,004	I.A.	<0,023	—
5-methyl	0,1	0,13	1,0	potenciace 20 ng/ml
6-methyl	I.A.	0,08	I.A.	<0,11	0,7
7-methyl	I.A.	0,08	0,004	0,125	0,64
8-methyl	0,01	0,5	2,1	—	—
2!-methyl	I.A.	0,003	I.A.	o,l	0,003
3¹-methyl	I.A.	0,003	I.A.	1,0	0,003

1. Schopnost vzhledem ke klonidinu = 1,

2. a 4. Schopnost vzhledem ke sloučenině obecného vzorce A

3. Schopnost vzhledem ke phenylephrinu 1,

5. Selektivita vzhledem ke sloučenině obecného vzorce A,

I.A. — inaktivní.

Do rozsahu uvedeného náleží použití sloučeniny (I) nebo·· netoxických solí pří léčení vynálezu rovněž obecného vzorce těchto sloučenin stavů deprese a dále způsob léčení depresí, při kterém se podává antidepresní účinné množství sloučeniny obecného· vzorce (I) nebo netoxických solí těchto sloučenin lidem.

Farmaceutické směsi podle vynálezu mohou být ve formě vhodné pro orální, rektální nebo· parenterální podávání. Například orální směsi mohou být ve formě kapslí, tablet, granulí nebo kapalných přípravků, jako jsou například elixíry, sirupy nebo- suspenze.

Tablety obsahují sloučeninu obecného· vzorce (I) nebo· netoxickou sůl této sloučeniny společně ve směsi s pomocným činidlem nebo činidly, která se obvykle používají pro· přípravu tablet. Těmito pomocnými látkami mohou být inertní ředidla, jakio· například fosforečnan vápenatý, mikrokrystalická celulóza, laktóza, sacharóza nebo- dextrózy, dále granulační nebo dezintegrační činidla, jako je například škrob, dále pojivová činidla jako jsou například škrob, želatina, polyvinylpyrrolídon .nebo· akácie, a dále mazací činidla, jako jsou například stearát horečnatý, kyselina stearová nebo talek.

Směsi ve formě kapslí mohou obsahovat sloučeninu podle uvedeného vynálezu nebo netoxickou sůl sloučeniny společně smíchanou s inertním pevným ředidlem, jako je například fosforečnan vápenatý, laktóza nebo kaolin do formy tvrdé želatinové kapsle.

Směsi pro- parenterální podávání mohou být ve formě sterilních vstřikovatelných přípravků, jako· jsou například roztoky nebo suspenze, například ve vodě, solném rozteku nebo· v 1,3-butandiolu.

Z hlediska obvyklosti aplikace a s ohle dem na přesnost dávkování se ve výhodném provedení připravují směsi podle uvedeného vynálezu v jednotkové dávkovači formě. Pro orální podávání obsahuje jednoková dávkovači forma sloučeninu obecného vzorce (I) podle uvedeného vynálezu v množství od 1 do 200 miligramů, a ve výhodném provedení podle vynálezu je toto množství od 10 do· 50 miligramů, přičemž je rovněž možnoi použít netoxickou sůl této sloučeniny. Parenterální jednotkové dávkovači formy obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) v množství od 0,1 do· 10 miligramů, přičemž je možno rovněž použít netoxickou sůl této sloučeniny, na 1 mililitr přípravku.

Vynález bude v dalším podrobněji ilustrován uvedením příkladů směsí podle vynálezu, ve kterých jsou všechny díly hmotnostní.

Příklad 1

Podle tohoto· příkladu se směs jednoho dílu 2-[2- (2-me thyl-l,4-benz-jdioxany 1) ] -2-1midazolinu ve formě hydrochloridu a čtyř dílů mikrokrystalické celulózy, společně s 1 % stearátu hořečnatého·, stlačí do formy tablet. Obvykle jsou tyto tablety v takové velikosti, že obsahují 10, 25 nebo 50 miligramů aktivní složky.

Příklad 2

Podle tohoto příkladu se jeden díl 2-[2[ 2-methyl-l,4-benzodiioxanyl ] ] -2-imidazolinu ve formě hydrochloridu a čtyři díly Isktózy, sušené rozstřikováním, společně s 1 % stearátu hořečnatého, naplní do formy tvrdé želatinové kapsle. Tyto· kapsle obvykle obsahují 10, 25 nebo· 50 miligramů aktivní složky.

Claims

1. Způsob přípravy imidazoliinových derivátů obecného vzorce I vyznačující se tím, že se do· reakce uvádí sloučenina obecného- vzorce II ve kterém znamená

R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovlo-u skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, ve kterém znamená

R1 alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylovou skupinu, a r

R je alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s nejméně jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu, načež se případně sloučenina obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, hydnogenuje v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, za vzniku analogické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém znamená

R¹ alkylovou skupinu obsahující 2 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 4 až 7 atomů uhlíku.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako, výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém znamená

R methylovou skupinu nebo· ethylovou skupinu, a

R¹ je alkyl-ová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkenylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 4 až 7 atomů uhlíku nebo fenylová skupina, a reakce se provádí v methanolu nebo v ethanolu.

3. Způsob podle bodu 1 pro přípravu imidazolinoivých derivátů obecného vzorce Ia atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce Ila ve kterém znamená

R^la alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a

R je alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, s nejméně jedním molárním ekvivalentem ethylendiaminu, načež se případně hydrogenuje sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém znamená

R^la alkenylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru, za vzniku analogické sloučeniny obecného vzorce Ia, ve kterém znamená

R^la alkylovou skupinu obsahující 3 až 4 atomy uhlíku.

4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce Ila, ve kterém znamená

R methylovou nebo ethylovou skupinu, a

R^Ia je alkylové skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylová skupina obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a reakce se provádí v methanolu nebo, ethanolu.

ve kterém znamená

R^la alkylovou skupinu obsahující 1 až 4