Opis patentowy opublikewano:#S86 <&E5 130308 Ifit.-'CL»-€WD'*W/0e //A9LNHtf*2 Twórca wynalazku - ——- IJprawniony zTrarteirtrr: Schering AktieifgeseUschait, Bergkaimtn (^Repu¬ blika Federalna Niemiec i Berlin Zachodni) Sposób wytwarzania l-fenyk-3-(l,23-tiatfi^2:ólilo-5)-itiocmika Przedmiotem wofcialaaliku jest sposób wytwarzania l-feriylo-3-(l,2,3-tda stoacwa- nego jako snedek octorwny roslin z .-powodu swego dzialania chwastobójczego i regulujacego warcost roslin.Sposoby wytwarzania mocranikow tego rodzaju sa ztsame np. -z ogloszeniowych Ojpisów -Republiki Fe¬ deralnej Niemiec DE-OS rcr nr 2214632 i 2 636 994.Wszystkie -te sposoby maja jednak te powazna wade, iz jako aubstirat stosuje -sie w nich 5-amino- -lf2,3-4iadiazol, bodacy substancja trudno dostepna i przy tym nie calkiem bezpieczna.Celem wynalazku jest opracowanie takiego spo¬ sobu, który pozwalalby na bezproblemowe, najwy¬ zej kilkuetapowe wytwarzanie z wysoka wydaj¬ noscia ll-fenylo-3-(l,2,3-tiaddazolilo-5)mocznika i byl¬ by odpowiedni do technicznego wytwarzania tej klasy substancji bez wyodrebniania ewentualnie budzacych obawy pod wzgledem bezpieczenstwa technologicznego posrednich etapów substancji.Cel ten osiaga.sie za pomoca sposobu wytwarza¬ nia l-fenylo-3-(l,2,3-tiadiazolilo-5)-mocznika o wzo¬ rze 1, polegajacego wedlug wynalazku na tym, ze kwas l,2,3-tiadlazolokairbohydroksamowy-5 o wzo¬ rze 2, lub jego sól, w obecnosci srodka wiazacego kwas poddaje sie reakcji z chlorkiem kwasu p^to- luenosulfonowego o wzorze 3, rozpuszczonym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, -a zacylo- wana pochodna kwasu 1,2,3-tiadiazolokarbohydro- ksamowego-5 o wzorze 4 poddaje sie reakcji mani¬ lo 15 20 lina o wzorze 5 i produkt reakcji wyodrebnia ma na znanej drodze.Korzystna postac wykonania sposobu wedlug wy¬ nalazku polega -na tym, ze reakcje .prowadzi *ie w temperaturae ed -^20°C do 100°C, ksorzrystnie w temperaturze 0—50°C. Korzystnie tez poddaje sie reakcji równomolowe jlosci -kwasu hydisoksainowe- go o wzorze 2, chlorku kwasu o wzorze 3 oraz aniliny o waorze 5. Mozna prowadzic w .jednym etapie reakcje zacylowanej pochodnej kwasu 1^3- -tiaddiazolokarbohydiroksaitnowiago^5 o wzorze 4 z anilina o wzorze 5, a nadto mozna stosowac -kwas l,2f3-tiadiaziolokarcKhydPc4^ajaiowy^5 o wzorae 2, wytwonzomy w -sobie -znamy sposób i nie wyodofeb*- niony z ©trzymanej raiesaaniny reakcyjnej, dzieki czemu mozliwe jest ciagle -prowadzenie sposobu.Wytwarzanie kwasu l,2,3-tiadiai»iokarbokBylowe- go-5 niezbednego do degradacji kwasów karboksy- lowych, jest znane z literatury fachowej, tak samo jak wytwarzanie chlorku kwasu 1,2,3-tiadiaEolokar- boksylowego-5 i lA3-tiadiazolol«irbaksylsw^u-5 ety¬ lowego.Dotychczas mie znamy kwas 1,2,3-ttiadaaaotakaFbo*- hydroksamowy-^ o wzorze 2 lub jego sole mozna wytwarzac w sposób, polegajacy ^aa tym, ze ester kwasu lj2,3-1iadiazo]^k^rboksylmvego-5 -o ogóh^sn wzorze 6, w którym Rs oznacza rodnik aUólewy o 1—6 atomach wegla, poddaje sie reakcji ewentu¬ alnie w obecnosci zasad nieorganicznych, takich jak tlenki, wodorotlenki, weglany lub -sUuofeolaaiy 1*0 W83 130 308 4 metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, z hydiroksyloamina o wdorze 7 ewentualnie roz¬ puszczona w polarnych rozpuszczalnikach organicz¬ nych, albo halogenek kwasu 1,2,3-tiadiazo'lokarbo- kSylowego-5 o ogólnlym wzorze 8, w którym X oznacza atom chlorowca, korzystnie atom chloru, podidaje sie reakcji z hydroksyloamina o wzorze 7, rozpuszczona w obojetnych rozpuszczalnikach, w obeoniosci srodków"wiazacych kwas.Sposób wedlug wynalazku zatem wykorzystuje latwo dostepne substraty i umozliwia technicznie uproszczone i bezpieczne wytwarzanie zadanego produktu postepowania.Wielka zaleta techniczna jest przy tym to, ze z mieszandiny reakcyjnej nie trzeba wyodrebniac ani zacytowanej pochodnej kwasu karbohydroksa¬ mowego o wzorze 4 ani utworzonego podczas de¬ gradacji Losisen'a (izocyjanianu 1,2,3-tiadiazolilu-5.Nawet mozna w sposobie prowadzonym w jednym naczyniu poddawac bezposredniej reakcji kwas karbohydiroksaimowy o wzorze 2 z chlorkiem kwasu o wzorze 3 i z anilina o wzorze 5 w obecnosci srod¬ ków wiazacych kwas.Zaleta jest równiez to, ze mozna stosowac takze surowy towais karbohydaroksamowy o wzorze 2 i jego sole oraz ich surowe roztwory.Szczególnie zaskakujace jest to, ze w tego ro¬ dzaju, w dloswiadczalnej czesci cytowanym prowa¬ dzeniu reakcji w ogóle powstaja zadane produkty sposobu, a nie jak nalezaloby oczekiwac, amid kwa¬ su p-toluenosulfonowego, stosowanego do acylowa- nia kwasu karbohydroksamowego.Ponadto wydajnosci reakcji sa nieoczekiwanie bardzo wysokie.Reakcja kwasu 1,2,3-tiadiazolokarbohydroksamo- wego-5 o wzorze 2, korzystnie w postaci surowego produktu do i-fenylo-3-(l,2,3-tiadiazolilo-5)-mocz- nika o wzorze 1 polega na degradacji Loseen'a po¬ przez etap zacylowania kwasu karbohydroksamo¬ wego o wzorze 4, nie wymagajacego z reguly wy- odirebiniahia, oraz poprzez etap izocyjanianu 1,2,3- -ttolSagoliiLu-5, który równiez nie zostaje z reguly wyodrebniony, lecz tylko powstaje in situ i na¬ tychmiast jest poddawany dalszej reakcji z anilina o wzorze 5.Reakcja ta zachodzi w temperaturze od —20°C do lO0°C, korzystnie w temperaturze 0—50°C. Prze- prowadzenie sposobu wedlug wynalazku moze nastepowac przykladowo tak, ze surowy roztwór kwasu kairbohyio^oksamowego w mieszandride z rów- nomoiowa iloscia chlorku kwasowego w obojetnym rozpuszczalniku zadaje sie mieszamina rówmomo- lowej ilosci aniliny i sirodka wiazacego kwas w obojetnym rozpuszczalniku, albo ze mieszanine kwas karbc^ydrcteamowy/halogenjek kwasowy pod¬ daje sie reakcji najpierw ze srodkiem wiazacym kwas a dopiero nastepnie z anilina, albo ze mie- szamine kwas karbohydiroksamowy/srodek wiazacy poddaje sie reakcji z chlonkiem kwasu i dopiero nastepnie z anilina, albo ze tez do mieszaniny kwa¬ su karbohydroksamowego, srodka wiazacego kwas i anilwry dodaje sie chlorek kwasowy.W przypadku stosowania soli kwasu karbohydro- ksaimowego rezygnuje sie ze stosowania srodków wiazacych kwas.Jaikjo obojetne wobec reagentów rozpuszczalniki i srodki co sporzadzania zawiesiny stosuje sie nas¬ tepujace substancje: alifatyczne i aromatyczne weglowodory, takie jak cykloheksan, heptan, j ligroiina, benzen, chlorobenzen, toluen i ksylen, etery, takie jak eter etylowy, dioksan, czterowodo- rofuiran i eter dwuizopropylowy, estry, takie jak octan etylowy i maleinian etylowy, ketony, takie jak aceton^ metyloizobutyloketon, izoforon i cyklo- 10 heksamon, chlorowcowane weglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek wegla, amidy kwasu karboksylowego, takie jak dwumety- loformamid, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwu- metylowy. ii Jako akceptory kwasów nadaja sie zasady orga- niciane, takie jak trójetyloamina, N,N-dwumetylo- amilna i zasady pirydynowe, albo zasady nieorga¬ niczne, takie jak tlenki, wodorotlenki i weglany metali alkalicznych i metaM ziem alkalicznych. m Ciekle zasady, takie jak pirydyna, moga byc rów¬ noczesnie stosowane jako rozpuszczalniki.Po zakonczonej reakcji mieszanine reakcyjna na znamej drodae podidaje sie obróbce, przykladowo przez odsaczenie soli nieorganicznych i nastepne 25 pod cismiemiem normalnym lub zmniejsDaonyim od¬ destylowanie stosowanego rozpuszczalnika, przez wytracenie woda albo przewaznie przez zwykle odsaczenie zadanego produktu reakcji i nastepne wymycie soli meorganioznych woda.M Otrzymuje sie w ten sposób z bardzo wysokimi wydajnosciaimi l-femylo-3-(l,2,3-tiadiazolilo-5)- -mocznik o nadzwyczaj wysokim stopniu czystosci, nie wymagajacy dla dalszego stosowania zadnych nastepnych zabiegów oczyszczalnia. 3S Problemy rozdzielania, tafcie jakie wystepuja chocby w reakcji 5-amimo-l,2,3-tiadiazolu z izocy¬ janianami w postaci symetrycznych moczników otrzymywanych jaiko produkty uboczne, nie maja miejsca w sposobie wedlug wynalazku, co jest jego dalsza korzystna cecha. Produkty wytwarzane spo¬ sobem wg wynalazku mozna stosowac np. jako re¬ gulatory wzrostu roslin i jako srodki defoliacyjne.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Wytwarzanie l-fenylo-3-(1,2,3- -tiadiazolilo-5)-mocznika z kwasu 1,2,3-tiadiazolo- karbohydroksamowego-5.W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemnosci 500 ml, g0 zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i rurke su¬ szaca sporzadza sie zawiesine 14,5 g (0,1 mola) kwa¬ su l,2,3-tiadiiaizc4okairbolvydirokBamowego-5 w 200 ml czterowodorofuiranu i w temperaturze 4°C zadaje sie 19,0 g (0,1 mola) chlorku kwasu p-toluenosul- gg fonowego, rozpuszczonego w 50 ml czterc^vodorofu- ramu.Do calosci wkrapla sie w ciagu 10 mdinut mie¬ szanine 27,8 ml (0,2 mola) trójetyloaminy i 9,1 ml (0,1 mola) aniliny w 50 ml czterowodorofuranu.M Utrzymuje sie wewnatrz kolby temperature 3—6°C.Tworzy sie jasnozólta mieszanina reakcyjna. Calosc nadal miesza sie w ciagiu 1 godzimy w temperatu¬ rze 5°C i w ciagu 1 godzimy w temperaturze po¬ kojowej, przy czym temperatura wewnatrz kolby U na chwile wzrasta do temperatura 28°C. Po po*130 308 zostawieniu w ciagu nocy mieszanine reakcyjna odparowuje sie w temperaturze 40°C pod próznia do mozliwie daleko posunietej miary; pozostalosc zadaje sie 800 ml wody z lodem; po krótkotrwalym rozcieraniu otrzymuje sie prawie biale krysztaly, które odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy pod próznia w temperatu¬ rze pokojowej do stalej wagi, otrzymujac 14,9 g (67,7% wydajnosci teoretycznej produktu o tempe¬ raturze topnienia 208—210°C (z rozkladem) i o war¬ tosci R f = 0,25 (czynnik obiegowy — octan etylo¬ wy).Przyklad II. Wytwarzanie l-fenylo-3-(l,2,3- -tiadiazolilo-5)-mocznika z kwasu 1,2,3-tiadiazolo- karbohydiroksamowego-5.W trójszyjnej kolbie kulistej o pojemnosci 100 ml zaopaitrzoGiej w mieszadlo, termometr i rurke osu¬ szajaca sporzadza sie zawiesine 1,45 g (0,01 mola) kwasu l,2,3-tiad%zolokarbohydroksamowego-5 w 20 ml ozterowodorofuranu, po czym zadaje miesza¬ nina 2,8 ml (0,02 mola)trójetyloaminy i 0,91 ml (0,01 mola) aniliny. Do calosci wkrapla sie w ciagu 10 mamut w temperaturze 5°C roztwór 1,9 g (0,01 mola) chlorku kwasu p-toluenosulfomowego w 5 ml czterowodorofiuranu. Nadal miesza sde w ciagu 1 godziny w temperaturze 5°C i w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej, przy czyim wewnatrz kolby temperatura na chwile wzrasta do tempera¬ tury 27°C. Po pozostawieniu w ciagu nocy odparo¬ wuje sie pod próznia w temperaturze 40°C do da¬ leko posunietego stopnia; pozostalosc zadaje sie 80 ml wody z lodem, .krysztaly odsacza sie pod znoniiejszonym cisnieniem, przemywa woda i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej do stalej wagi, otrzymujac 1,5 g (68,1% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 208— —210°C (z rozkladem).Podane nizej przyklady objasniaja blizej wy¬ twarzanie substratów.Przyklad III. Wytwarzanie kwasu 1,2,3-tia- duazolokarbohydrokBamowego-5.W trójszyjoej kolbie kulistej o pojemnosci 250 ml, zaopatrzonej w mieszadlo, termometr, chlodnice zwrotna i rurke osuszajaca rozpuszcza sie mozli¬ wie zupelnie 15,65 g (0,225 mola) sproszkowanego chlorowodorku hydroksyloaminy w 90 ml meta¬ nolu i w temperaturze 20°C zadaje metanolowym roztworem wodorotlenku potasowego, wytworzonym z 14,0 g (Okolo 0,225 mola) sproszkowanego wodo¬ rotlenku potasowego (okolo 90%) i 60 ml meta¬ nolu. Nadal miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej, po czym wytracony chlorek potasowy odsacza sie poo\zmniejszonym cisnieniem, a przesacz w wyzej opisanej aparaturze zadaje sie 23,8 g (0,15 mola) l,2,3-tiadiazolokarboksylanu-5 ety¬ lowego w temperaturze pokojowej. Roztwór reak¬ cyjny natychmiast zabarwia sie na zólto. Po dwu- 5 godizinnym pozostawieniu w temperaturze pokojo¬ wej roztwór odparowuje sie w daleko posunietej mierze pod próznia w temperaturze 40°C; zólta, wilgotna pozostalosc rozciera sie ze 100 ml aceto- nitrylu az do calkowitego wykrystalizowania, po 10 czym saczy sie pod zmniejszonym cisnieniem, prze¬ mywa okolo 20 ml acetpnitrylu i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej do stalej wagi. Otrzy¬ muje sie 20,0 g (91,8% wydajnosci teoretycznej) slabo zólto zabarwionych krysztalów o tempera- 15 turze topnienia 109—111°C (z rozkladem) i o war¬ tosci Rf =0,36 (srodek obiegowy — octan etylu).Próbka po przekrystalazowaniu z acetonitrylu wy¬ kazuje temperature topnienia 134°C (z rozkladem).Przyklad IV. Wytwarzanie soli potasowej M kwasu l^^-tiaddazolokaii^bohyo^ksamowego-S.W trójszyjnej kolbie zaopatrzonej w mieszadlo, termometr i rurke osuszajaca socrzadiza sie zawie¬ sine 13,9 g (0,2 mola) chlorowodorku hydroksylo¬ aminy w 100 ml metanolu i w temperaturze 15— 25 —20°C zadaje sie roztworem 19,6 g (0,35 mola) wo¬ dorotlenku potasowego w 50 ml metanolu. Nadal miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej, wytracony chlorek potasowy odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a przesacz zadaje sie 30 w temperaturze pokojowej 23,8 g (0,15 mola) 1,2,3- -tiadiazolokarboksylanu-5 etylowego. Po trzydnio¬ wym pozostawieniu w temperaturze pokojowej wytracone zólte krysztaly odsacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniiem, przemywa niewielka iloscia 33 izopropanolu i suszy pod próznia w temperaturze pokojowej, otrzymujac 22,3 g (81,4% wydajnosci teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 215°C (z rozkladem). PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL