Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirymidonu-4, Wtóre wy¬ kazuja aktywnosc farmakologiczna polegajaca na zidoinosci blokowania H2 — receptorów histaminy.Pochodne pirymddonu-4 moga wystepowac w po¬ staci kwasowych soli addycyjnych, ale dla wy¬ gody w opisie omawia sie zwiazki podstawowe.Wiele aktywnych fizjologicznie substancji ujaw¬ nia swoje dzialanie biologiczne we wzajemnym oddzialywaniu ze specyficznymi punktami, które znane sa jako receptory. Taka substancja jest hi¬ stamina, która wykazuje róznorodna aktywnosc biologiczna. Dzialania biologiczne histaminy sa ha¬ mowane przez leki, nazywane ogólnie „antyhista- minami" (antagonistami Hi-receptorów histamino- wych), których typowymi przykladami sa mepy- raimina, diphenhydramina i chlorpheniramina, za posrednictwem Hi-receptorów histaminowych. Jed¬ nakze innych dzialan biologicznych histaminy nie hamuja „antyhistaminy". Dzialania tego typu sa hamowane przez burimamid za posrednictwem re¬ ceptorów okreslonych jako Ht-receptory histami- nowe, które moga byc definiowane jako te recep¬ tory histaminowe, które nie sa blokowane przez mepyramine, natomiast sa blokowane przez buri¬ mamid. Zwiazki, które blokuja T*-receptory hi- staminowe okreslone sa jako H2 — antagonisty histaminy.Blokowanie Ha-receptorów Jiistaminowych jest uzyteczne przy zapobieganiu takim dzialaniom biologicznym histaminy, których nie hamuja „an- tyhistaminy". Dlatego tez Hf-antaigonilsty hista¬ miny sa uzyteczne na przyklad jako inhibitory wydzielania kwasu zoladkowego, jaiko srodki prze- 5 ciwzapalne i jako srodki dzialajace na uklad ser- cowo-naczyniowy, na przyklad jako inhibitory dzialania histaminy na cisnienie krwi.W pewnych stanach fizjologicznych dzialania biologiczne histaminy nastepuja za posrednictwem 10 obu, Hi- i Hf-receptorów histaminowych, i w ta¬ kich sytuacjach waizne jest blokowanie olbu typów receptorów. Stanami takimi sa zapalenie, w któ¬ rych posredniczy histamina, na przyklad zapale* nie skóry, i - reakcje nadwrazliwosci wynikajace 15 z dzialania Hi- [< H*-receptorów histarndnowych, na przyklad uczulenia.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku posiadaja zarówno aktywnosc Hi-antagoni- styczna jak i Hf-antagoni styczna wobec histaminy 20 i sa uzyteczne w leczeniu stanów, w których maja zastosowanie H2-antagonisty histaminy.. Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie no¬ we pochodne pirymidonu-4 o wzorize 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, 25 nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójifluorometylowa, grupe nitrowa, aminowa, nizsza grupe alkilóamlinowa, nizsza grupe alkanoiloamdnowa, grupe dwu (niz¬ sza adkilo) aminowa lub grupe cyjanowa, R2 znaij- 30 duje sie w polozeniu 3-, 4- lub 5-pierscien(ia 126169126169 i oznacza atom wodoru albo R2 oznacza nizsza grupe alkilowa podstaw1'ona grupe aminowa, niz¬ sza grupe alkiiloamiinowa, grupa dwu (nizsza alki- lo) aminowa, grupe N-piperydynowa lub N^piroli- dynowa albo R2 oznacza rupe etoksylowa lub 5 propoksylowa podstawiona w pozycji co grupa anilinowa, nizsza grupe ailkiloaminowa, grupe dwui(ndzsza alkilo)aminowa, grupe N-piperydynowa lub N-pirolidynowa, Y oznacza grupe metylenowa lub atom tlenu a X oznacza grupe metylenowa 10 lub atom siarkzi, pod warunkiem, ze jeden lub dwa sposród podstawników X i Y oznaczaja gru¬ pe metylenowa, Z oznacza atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze —(CH8)P 15 W^CHj)q-, w którym W oznacza atom tlenu lub siarki a p i q oznaczaja liczfoy dajace w sumie 1—4, natomiast B we wzorze 1 oznacza atom wo¬ doru, grupe metylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atomach wegla, grupe heteroarylowa ewentualnie 20 podstawiona jedna lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi, nizszymi grupami alkilowymi, niz¬ szymi grupami alkoksyiowymi, atomami chlorow¬ ca, grupami hydroksylowymi lub anilinowymi albo B oanacza grupe nafltylowa, 6i(2,3-dwuwodoro-l,4- 25 -foemodioksynylowa), grupe 4- lub 5n(l,34)enzodio- klsoliilowa) albo grupe fenyIowa ewentualnie pod¬ stawiona jednym lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, atomami chlorowca, gru¬ pami arylo (nizsza alkoksylowa), korzystnie benzy- loksylowa, grupami hydroksylowyimi, nizszymi grupami alkoksy-nizszymi alkoksylowymi, grupami trójdluorometylowymi, grupami dwui(nizsza alki- lo)aminowymi, grupami fenoksylowymi, chlorow- cofenoksylowymi, nizszymi grupami alkoksyfeno- ksylowymi, chlorowcofenoksylowymi, nizszymi grupami alkoksyfenoksylowymi, grupami fenylo- wymi, cMorowcofenylowymi lub nizszymi grupami alkoikJsyfenylowymi.Uzywane w opisie okreslenia „nizsza grupa al¬ kilowa", „nizsza grupa alkoksylowa" i „nizsza gru¬ pa alkanoilowa" oznaczaja odpowiednio grpuy al¬ kilowa, alkoksylowa i alkanoilowa o lancuchu 45 prostym lub rozgalezionym zawierajace 1—4 ato¬ mów wegla. Przykladami grup heteroarylowych sa grupa pirydylowa, N-aksopirydylowa, furylowa, tienylowa, tiazolilowa, oksazolilowa izotiazolilowa, imidazolilowa, pLrymidylowa, pirazylowa, piryda- 50 zyiowa, tiadiazoMlowa, chinolilowa izochinolilowa, 5,6,7,8-czterowodoroicminolilowa, benzimidazolilowa i benztiazolilowa.Zwiazki o wzorze 1 róznia od znanych zwiaz¬ ków H2-antagoni'styc.znych wobec histaminy tym, ^ ze nie zawieraja grupy heteroarylowej lub grupy izotioureidow^j jaiko istotnego elementu z puntotu widzenia ich aktywnosci.We wzorze 1 R1 znajduje sie korzystnie w po¬ zycji 2 pierscienia, a oznacza korzystnie atom wo- 60 doru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alko¬ ksylowa, zwlaszcza metoksylowa, grupe hydroksy¬ lowa, atom chlorowca, zwlaszcza chloru, grupe trójtfluorometylowa, grupe aminowa lub cyjanowa.Szozegókiie korzystnie R1 oznacza grupe metoksy- 65 30 35 40 Iowa lub atom chloru jezeli R2 oznacza atom wo¬ doru albo R1 oznacza atom wodoru jezeli R* ma inne znaczenie niz atom wodoru.R2 we wzorze 1 oznacza korzystnie atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa podstawiona grupe dwu(nizsza alkiio)aminowa, zwlaszcza dwuimetylo- aminometylowa.Jezeli R2 oznacza atom wodoru, to korzystnie X i Y oznaczaja grupy metylenowe.Z oznacza korzystnie atom wodoru.Jezeli B oznacza ewentualnie podstawiona gru¬ pe fenylowa, to grupa ta jest korzystnie podsta¬ wiona jednym lub kirlkoma nizszymi grupami al- koksylowymi, zwlaszcza 3-metoksyfenylowymi, 4- -metoksyfenylowymi lub 3,4-dwumetóksyfenylo- wymi.Szczególnie korzystna grupa zwiazków sa te zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe 6-(2,3-dwuwodoro - l,4^benzodioksynylowa, 5-(l,3- -benzo Jezeli B oznacza grupe heteroarylowa, to jest to korzystnie grupa furylowa-2, tienylowa-2, pirydy- lowa-2, pirydylowa-3, pirydylowa-4, tiazolilowa-2, imidazolilowa-2, pirymidylowa-2, pirazylowa-2, pi¬ rydazylowa-3, chinolilowa-3 lulb izochinolilowa-1, która to grupa jest ewentualnie podstawiona jed¬ na lub kilkoma nizszymi grupami alkilowymi lub nizszymi grupami alkoksylowymi albo jest to gru¬ pa pirydylowa lulb pirymidylowa podstawiona gru¬ pa hydroksylowa a zwlaszcza pirydylowa-3, 6-me- tylopirydylowa-3, 5-6-dwuimatydopirydylowa-5, 6- -metoksypirydylowa-3, 2-metoksypirydylowa-4, 6- -hydroksypirydylowa-3 i 2-hyidroksypirydylowa-4.W zwiazkach o wzorze 1 albo A oznacza a, co — grupe alkilenowa o lancuchu p«rostym a zwlaszcza metylenowa (—CH2—) allbo A oznacza grupe o wzo¬ rze —(CHf)p Wi(CH2q—, w którym p oznacza 0, W oznacza atom tlenu a q oznacza 1, czyli A ozna¬ cza grupe OksymetyIowa o wzorze —OCH*—. In¬ nymi przykladami podstawnika A sa grupy meto- ksymetylowa, metylotiometylowa, metoksyetylowa i metylotioetylowa.Zwiazki o wzorze 1 zostaly przedstawione i opi¬ sane jako pochodne pirymidonu-4 ale istnieja one w stanie równowagi z odpowiednimi tantomerami w pozycji 6. Zwiazki te istnieja równiez w mniej¬ szym stopniu jako hydroksy-tantomery. Pierscien pirymdidonu moze takze istniec w formach tan- tomerycznych przedstawionych schematem na ry¬ sunku.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe pirydylowa-2, sa korzystne, poniewaz ma ogól sa bardziej aktywne jako Hj-amtagonisty histaminy niz odpowiednie zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza grupe arylowa, jezeli aktywnosc ocenia sie po podaniu donaczyniowym luib doustnymi.Zwiazki o wzorze 1, w którym oznacza grupe pirydylowa-3 z podstawnikiem, taikdm jak nizsza grupa alkilowa, nizsza grupa alkoksylowa lub hy^ droksylowa, w pozycji 6 sa szczególnie korzystne, poniewaz zwykle sa co najfmniej tak skuteczne jako ^-antagonisty jak odpowiednde zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza niepodstawiona grupe pdrydylowa, przy czym poprzednio z wy¬ mienionych zwiazków maja nizsza ostra toksycz-# 5 nosc przy podawaniu donaczyniowym myszom w duzych dawkach.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac zwiazek o wzorze 3 reakcji z amina o wzorze 2i, w razie potrzeby, usuwajac ewentualna grupe ochronna grupy aminowej obecna w grupie R3.We wzorze 2 podstawniki. Y, X i R1 maja wy¬ zej podane znaczenie a R3 znajduje sie w poloze¬ niu 3-, 4- lub 5 i oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, podstawiona grupe R4 lub oznacza grupe o wzorze R^CH^CHfO- lub grupe o wzorze H4CH*CH2 CH*0-, w których to wzorach R4, po¬ dobnie jak wystepujace samodzielnie, oznacza gru¬ pe dwu(nizsza alkilo)amionwa, N-piperydynowa, N-pirolidynowa, ochroniona grupe aminowa lub ochroniona nizsza grupe alkiloaminowa. Przykla¬ dami grup ochronnych grupy aminowej sa grupy Illrzed.-butoksykarbonyilowa (usuwana kwasem trójfluorooctowym), benzyloksykarbonylowa (usu¬ wana na drodze hydrogenalizy lub broinowodo- rem) lub ftaloilowa (usuwana hydrazyna lub me¬ tyloamina). We wzorze 3 podstawniki A, B i Z maja podane znaczenie, (pod warunkiem, ze grupy hydroksylowe podistownika B moga byc ewen¬ tualnie chronione, a Q oznacza grupe nitroamino- wa (NOfNH—), nizsza adkilotio, benzylotio, atom chlorowca luib inne ugrupowania, które jest laitwo zastepowane amina.Korzystnym podstawnikiem Q jest grupa me- tylotio a zwlaszcza korzystna jest grupa nitro¬ aminowa.Reakcje zwiazków o wzorach 2 i 3 mozna pro¬ wadzic bez rozpuszczalnika w podwyzszonej tem¬ peraturze, na przyklad w temperaturze 150°C, albo w obecnosci rozpuszczalnika, takiego jak wrzaca pod chlodnica zwrotna pirydyna. Jezeli Q we wzorze 3 oznacza grupe nitroaminowa, to reakcje korzystnie prowadzi sie we wrzacym pod chlodnica zwrotna etanolu, izopropanolu lub piry¬ dynie.Zwiazki o wizorze 1, w którym X oznacza atom siarki, mozna równiez wytwarzac wreakcji zwiaz¬ ku o wzorze 4, w którym R1 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie a L oznacza grupe usuiwalna tio- lem, na przyklad hydroksylowa, acylojcsylowa, korzystnie acetoksylowa, metanosulfonyloksylowa lub p-toluenosulfonyloksylowa, nizsza alkoksylowa, korzystnie metokisylowa, atom chloru luib bromu albo grupe trójarylofosfoniowa, korzystnie trójfe- nylofosfoniowa, z 2-(2-merkaptoetyloammo)pirymi,- done o wzorze 5, w ktróym Z, A i B maja wyzej podane znaczenie, pod warunkiem, ze grupy hy¬ droksylowe w grupie B moga byc chronione, po czym w razie potrzeby usuwa sie ewentualne gru¬ py ochronne. Jezeli L oznacza grupe hydroksylo¬ wa, nizsza grupe alkoksylowa lub acetoksylowa, to reakcje prowadzi sie korzystnie w srodowisku kwasnym, na przyklad w kwasie octowym lub w wodnym roztworze kwasu solnego lub brornowo¬ dorowego. Jezeli L oznacza grupe sulionylofcsylo- wa, atom chloru lub bromu adlbo grupe trójary¬ lofosfoniowa, to reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady, na przyklad w obecnosci eta— 3169 6 nolanu sodu w etanolu. Korzystnie L oznacza grupe hydroksylowa lub aitom chloru.Zwiazki o wzorze 5 mozna otrzymac w reakcji zwiazku o wzorze GSCHfCH»NHt, w którym G 5 oznacza atom wodoru lub grupe ochronna grupy tiolowej, na przyklad grupe tritylowa, 4^metoksy- benzylowa lub grupe o wzorze NH^CJH^CH^S—, w którym tiol jest chroniony jako dwusiarczek, z piramidonem o wzorze 3, w którym Z, A d B 10 maja wyzej podane znaczenie, pod warunkiem, ze grupy hydroksylowe podstawnika B moga byc chronione, a Q oznacza grupe nitroaminowa, niz¬ sza grupe alkilotiolowa, grupe benzylotiolowa atom chloru lub bromu, po czym usuwa sie ewen- 15 tualna grupe ochronna tiolu.Podstawniki hydroksylowe w grupach B moga byc chronione podczas omawianych syntez. Przy¬ kladami grup ochronnych grupy hydroksylowej sa grupy metoksymetylowa, metylotiometyIowa, 20 czterowodoropiramylowa, arylametylowa, na przy¬ klad benzylowa, nizsza alkilowa, na przyklad me¬ tylowa, i acyIowa, na przyklad formylowa i ace- tylowa.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza jgrupe 25 N-oksopirydylowa a R2 oznacza atom wodoru, mozna równiez otrzymac przez utlenianie od|po- wiedinich zwiazków o wzorze 1, w którym B ozna¬ cza grupe pTrydylowa, na przyklad stosujac nad- kwas, na przyklad kwas 3-chloronadbenizoesowy.Zwiazki o wzorze 1, w którym B oznacza gru¬ pe 2-a, 4- lub 6-hydroksypirydylowa, moga byc dogodnie otrzymywane na drodze kwasnej hydro¬ lizy odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w 'któ¬ rym B oznacza grupe pirydylowa z podstawm- • kiem 2-a, 4- lub 6-nizszym alkoksylowym.A.niny o wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki, mozna otrzymac poddajac reakcji odpowied¬ ni alkohol benzylowy z cystamina w srodowisku kwasnym, na przyklad kwasu bromoiwodoroweigo lub soli chlorowcowodorowej w kwasie octowym, albo przez reakcje odpowiedniego halogenku ben¬ zylu, który mozna otrzymac z alkoholu benzylo¬ wego i halogenku tdonylu, z cystamina w warun¬ kach zasadowych. Druga z podanych metod jest uzywana korzystnie jezeli R1 luib R2 jest wrazli¬ wy na dzialanie silnych kwasów. -Alkohole benzy¬ lowe mozna otrzymac przez redukcje odpowiednie-^ go estru kwasu benzoesowego lub benzaldehydu 50 wodorkiem litowonglinowym luib sodem w etanolu, albo przez przeksztalcenie odpowiednio podstawio¬ nego bromoibenzenu w pochodna broimkowa arylo- litu lub arylomaghezu i poddanie jej reakcji z for¬ maldehydem w rozpuszczalniku, na przyklad czte- 55 rowoidorofurainie. Aminy, w których R1 oznacza grupe hydroksylowa, mozna otrzymac przez roz¬ szczepianie odpowiednich amin, w których R1 oznacza nizsza grupe alkoksylowa, na przyklad uzyciu bromowodoru lub trójbromku boru. Aminy, 6o w których R1 oznacza grupe aminowa, mozna otrzymac przez redukcje odpowiednich amin, w których R1 oznacza grupe nitrowa.Aminy o wzorze 2, w których oba Y i X ozna¬ czaja grupy metylenowe, mozna otrzymac przez 65 poddanie reakcji zwiazku arylolitowego, który% 12«1( 7 mozna otrzymac z bromku arylu, (-a) kolejno z 1,4- -dwuibromobutanem, ftalimidem potasu i hydrazy¬ na lub (b) kolejno z 4-bromObutyloftalajmlidem i hy¬ drazyna lub (c) kolejno z 1,3-dwubroniapropainem, cyjankiem potasu i wodorkiem litowongilinowym. 5 Aminy o wzorze 2, w którym oba Y i X ozna¬ czaja grupy metylenowe a R1 oznacza grupe ni¬ trowa, aminowa, hydroksylowa, atom chlorowca, grupe cyjanowa lub alkoksylowa w pozycji 2, moz¬ na otrzymac przez reakcje 2-nitrochlorowcobenzenu 10 z estrem dwuettylowynT. kwasu 2-(2-cyjanoetylo) malonowego z wodorkiem sodu w czterowodorofu- ranie hydrolize produktu w celu otrzymania 4^(2- -nitrofenylo-Jbutyironitrylu, po której nastepuje redukcja katalityczna dajaca 4-((2-amiinofenyIo)- 15 ¦Jbutyronitryl, redukcja wodorkiem litowo-iglino- wyim w celu otrzymania 4-(2-aiminofenylo)-buty- loaminy i konwersja w pozadana amine przez dwuazowanie przy wartosci pH-li, w razie potrze¬ by, reakcje z halogenkiem miedzi lub cyjankiem 20 miedzi, lulb pnzez dwuazowanie w nizszym alko¬ holu. Aminy, W których R1 oznacza nizsza grupe 2-ailkiloamino(wa, mozna otrzymac przez acetylo- wtnie ^-(S-aminofenyloJbutyronlitrylu i redukcje otrzymanegoproduktu. 25 Aminy o wzorze 2, w którym Y oznacza atom tlenu, mozna otrzymac dwoma metodami: (a) przez redukcje nitrylu o Wzorze* 6 na przyklad wodor¬ kiem litowo^glinowym lub wodorem i nodem na tlenku, glinu jako katalizaitorze. Nitryle o wzorze M 6 otrzymuje sie przez reakcje odpowiedniego fe¬ nolu o wzorze 7 z akrylonitrylem, (b) przez re¬ akcje fenolu o wzorze 7 z N-(3-bromoipropylo)f.tali- miidem a nastepnie usuniecie grupy ftalimidowej hydrazyna lub .metyloamina. 23wiazki posrednie o wzonze 3, w którym Q oznaciza grupe nitroaminowa, mozna otrzymac przez reakcje nitroguanidyny ze zwiazkiem o wzo¬ rze 8, w którym R oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe arylowa lub aryloalkilowa, prowadzona w nizszym alkoholu stosuljac jako zasade nizszy al¬ koholan sodu, korzystnie w temperaturze wrze¬ nia mieszaniny reakcyjnej.Sposób wedlug wynalazku pozwala na otrzyma¬ nie oczywistych równowazników zwiazków o wzo¬ rze 1 ,na przyklad zwiazki o wzorze 1 z dodatko¬ wymi podstawnikami w pierscieniu benzenowym, które nie wywieraja istotnego wplywu na zasad¬ nicza uzytecznosc zwiazków o wzorze 1.Zwiazki o wzorze 1. blokuja H*-receptory hista- minowe, czyii hamuja biologiczne dzialania hista¬ miny, które nie sa hamowane tzw. „antyhistami;- nami" takimi jak mepyramina, ale sa hamowane burittnamidem. Przykladowo, zwiazki wytwarzane 55 sposobem wedlug wynalaalku hamuja stymulowa¬ ne histamina wydzielanie kwasu zoladkowego z naswietlonych zoladków szczurów uspionych uretanem w dawkach nizszych niz 32 mikromole na kilogram podawanych dozylnie. Postepowanie 60 to opisane jest przez Asha i Schilda w Brit. J.Eharmac Chemother. 27, 427, (1966). Zwiazki o wzo¬ rze 1 opisane w przykladach VII, VIII, IX i XIV hamuja stymulowane histamina w 50*/o wydziela¬ nie kwasu zoladkowego przy podawanych dozylnie 65 8 dawkach nizszych niz 1 mikromol na kilogram.Aktywnosc tych zwiazków jako H-antagonistów h::staminy wykazuje równiez ich zdolnosc hamo¬ wania innych dzialan histaminy, które zgioidnie z cytowanym artykulem Asha i SchiLda nie wyste¬ puja za posrednictwem Hi-receptorów histaminy.Na przyklad zwiazki opisane w przykladach I— XIV hamuja dzialania histaminy na wyizolowany przedsionek swinki morskiej i wyizolowana maci¬ ce szczura w dawkach nizszych niz 0,5 X 10—* mola. Zwiazki o wzorze 1, w ktróym Rs oznacza niizsza grupe alkilowa sa .znacznie bardziej aktyw¬ ne jako Hi-antagonisity od odlpowiednich zwiazków o wzprze 1, w (którym R2 oznacza atom wodoru.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku hamuja podstawowe wydzielanie soku zolad^ kowego, jak równiez to wydzielanie,' które stymu¬ luje pentagastrin lub pozywienie.Poza konwencjonalnymi testami, takimi jak po¬ miar cisnienia krwi usjpionych szczurów, dziala¬ nie zwiazków wedlug wynalazku mozna równiez wykazac w zakresie hamowania dzialania hista¬ miny powodujacego rozszerzenie naczyn. Poziom aktywnosci zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug wynalazku ilustruje skuteczna dawka powo¬ dujaca 5&J9 hamowanie wydzielania kwasu zolad¬ kowego u uspionego szczura i dawka powodujaca 50*/t hamowania czestoskurczu wywolanego hi¬ stamina izolowanego przedsionka swinki morskiej.Zwiaizki o wzorze 1 blokuja równiez Hi-recep- tory histaminy, czyli hamuja biologiczne dzialania histaminy, które hamuje mepyramina, difenhydra- mina i chlorofeniramina. Na przyklad, zwiazki opi¬ sane w przykladach hamuja dzialanie histaminy na izolowane jelito krete swinki morskiej w daw¬ kach okolo 10—4 mola a zwiazki opisane w przy¬ kladach, w których R2 oznacza atom wodoru, ha¬ muja dzialanie histaminy na izolowane jelito kre¬ te w dawkach 10—6 mola.Kompozycje farmaceutyczne zawieraja farma¬ ceutyczny nosnik i skladnik aktywny farmakolo¬ gicznie o wzorze 1, który moze byc w postaci za¬ sady lub w postaci soli addycyjnej z farmakolo¬ gicznie dopuszczalnym kwasem. Odpowiednimi so¬ lami addycyjnymi sa chlorowodorki, bromowodor- ki, jodowodorki, siarczany i maleiniany wytwa¬ rzane w znany sposób z odpowiednich zwiaizków o wzorze 1 na przyklad przez dzialanie kwasem w nizszym alkanolu lub przez zastosowanie zywicy jonowymiennej z utworzeniem bezposrednio zada¬ nej, soli ze zwiazku w postaci zasady.Farmakologiczny nosnik mozna stosowac w por staci stalej lub cieklej. Przykladami nosników Stalych jest laktoza, skrobia kukurydziana, skro¬ bia ziemniaczana lub zmodyfikowana skrobia, fo¬ sforan dwuwapniowy, siarczan wapniowy, sacha¬ roza, celuloza, talk, zelatyna agar, pektyna, akacja, stearynian magnezu i kwas stearynowy. Przykla¬ dami nosników cieklych jest syrop, olej z orzesz¬ ków ziemnych, olej z oliwek, alkohol, glikol pro¬ pylenowy, glikole polietylenowe i woda.Podczas stosowania nosnika stalego wytwarza sie kompozycje w postaci tabletek, kapsulek za¬ wierajacych proszek lub granulki, albo pastylek.9 1261«9 10 Ilosc stalego nosnika w dawce jednostkowej wy¬ nosi ogólnie od okolo 25 mg do okolo 300 mg.Jezeli stosuje sie nosnik w postaci cieklej wówczas preparaty wytwarza sie w .postaci syropu, emulsji, sterylnych rc«zfcwoxów cfo injekcji, wodnych lub ndewodnych roztworów lub cieklych zawiesin. Po¬ nadto mozna dodawac inne dodatki, takie jak przeciwutleniacze lub substancje przeciwfoaktryjne i/lub smakowe luib barwiace. Postacie ciekle moz¬ na wytwarzac w zelatynowych miekkich kapsul¬ kach lub mikrokapsulkach. Sterylne roztwory wy¬ twarza sie w ampulkach, fiolkach lub dawkach jednostkowych odpoweidnicih do bezposredniego stosowania. Preparaty moga byc równiez wytwa¬ rzane w postaci pólstalej, takiej jka krem, pasta, masc lub zel, cieczy albo aerozoli odpowiednich do uzycia domiejscowego.Kompozycje farmaceutyczne wytwarza sie kon¬ wencjonalnymi technikami polegajacymi na mie¬ szaniu, granulowaniu i sprasowywaniu albo .roz¬ puszczaniu skladników w zaleznosci od zadanego preparatu.Skladnik aktywny jest obecny w kompozycji w ilosci odpowiedniej do blokowania receptorów^Hj histaminy. Droga ich podawania moze byc rózna, taka jak doustna, dozylna lub infuzyjtna, dojeli¬ towa alibjO darniejiscowa.Dawka jednostkowa zawiera korzystnie skladnik czynny w ilosci od okolo GO mg do okolo 250 mg.Skladnik aktywny podaje sie korzystnie w daw¬ kach jedno lub szesciokrotnie w ciagu dnia.Najkorzystniej kompozycje wytwarza sie w daw¬ kach odpowiednich do zadanego uzycia, np. w po¬ staci tabletek, kapsulek, roztworów do- injekcji, ailbo kremów, masci do uzycia domiejscowego, lub czopków albo lewatywy do uzycia dojelito¬ wego/ Przedmiot wynalazku ilustruja nizej podane po¬ dane przyklady nie zawezajace jego zakresu. Tem¬ peratury podano w stopniach C.Przyklad I. (i) Do roztworu etanolami sodu (fwytworzoriego z 0,87 g sodu) w 50 ml etanolu do¬ daje sie 2,12 g chloroworku cystarniny i .miesza w atmosferze azotu, na lazni lodowej. Nastepnie wkrapla sie 2,D3 g chlorku 2-metoksybenzylu, mie¬ szanine miesza sie na lazni lodowej w czasie 0,5 godz. i pozostawia do odstania w temperaturze po¬ kojowej w ciagu nocy. Mieszanine odparowuje sie do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wode i mie¬ szanine ekstrahuje sie przy wartosci pH3 chloro¬ formem (odrzucaM doprowadza do wartosci pH13 i ekstrahuje po raz drugi chloroformem. Drugi ekstrakt oczyszcza sie przez eluowanie z zelu krzemionkowego roztworem chloroform/metanolo¬ wy roztwór amoniaku (50: 1), otrzymujac 1,35 g 2^(2-meitoksy!ben'zylotio)etyloaiminy w postaci oleju, który zadaje sie chlorowodorem w etanolu z otrzy¬ maniem odpowiadajacego chlorowodorku o tempe¬ raturze topnienia 128—130° (etanol/eter). (ii) W temperaturze 170° stapia sie 1,18 g 2-(2- -metoksybeozylotio)etyloaminy i 1,0 g 2-nietylotio- -5^(3-pirydyloimetylo)pirymidonu-4 w czasie 50 mi¬ nut i pozostawia do ochlodzenia. Nastepnie dodaje sie wode i mieszanine ekstrahuje przy wartosci pK13 chicrofcrmem (odrzuca), doprowadza war¬ tosc pH do 7 i ekstrahuje po raz drugi dhlorofor- mem. Drugi ekstrakt odparowuje sie do oleju, któ¬ ry zadaje sie chlorowodorem w etanolu i rekry* 5 staliizuje z etanolu-eteru z otrzymaniem dwuchlo- rowodorku 2-[2-(2-metoksybenzylotio)-etyloaminy]- -5-(3-piTydylometylo)p:rymidonu-4 o temperaturze topnienia 180—183°.Przyklad II. Mieszanine 4,0 g 4-fenylobuty- 10 loaminy, 5,8 g 2^metylotio-5-(3-pirydylometylo)pi* rymidonu-4 i 40 ml beziwodnej pirydyn ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 60 godzin i odparowuje do su¬ cha. Do pozostalosci dodaje sie wode i doprowa- 15 dza kwasem solnym do wartosci pH7. Substancje stala oddziela sie przez rekrystalizacje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac dwuwodzian 2-(4- -fenylobutyloamino) - 5 - (3-pirydylornetylo)pirymi- donu-4 o temperaturze topnienia okolo 70°. 20 Przyklad III. Mieszanine 1,12 g 4-fenylobu- tyloaminy, 1,38 g 545-(l,3-benzodioksolilometylo)]- -2-metylotiopiryimidoinu-4 i 15 ml bezwodnej pi¬ rydyny ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 50 godz. i odpa¬ rowuje do sucha. Pozostalosc rekrystalizuje sie dwukrotnie z etanolu, otrzymujac 1,26 g 2-<4-fe- nylobutyloamino) - 5 - [5-0,3^benzodioksolilomety- lo)]-pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 158— 159°. 30 Przyklad IV. Mieszanine 1,0 g 5-(3-piTydylo¬ rnetylo)—2-matylotiopiryimidonu-4l 1,06 g 2*(benzy- lotio)-etyloaminy i 30 ml bezwodnej pirydyno grzewa sie, Utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 40 godz. i odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wode i mie¬ szanine ekstrahuje sie chloroformem (odrzuca).Faze wodna doprowadza sie do wartosci pH7 i ekstrahuje cWorofortmlem, Ekstrakt ten odparo- 40 wuje sie do sucha, a pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu, otrzymujac 2-j$4en!zylotio/etyiloarnino]- -5-<(3^pirydyloimetlo)-pirymidon-4 o temperaturze topnienia 145—148°.PrzykladV. (i) Mieszanine 51,57 g 6-mety- 45 lopirydyno-S^karboksyaldehydu, 44,3€ g kwasu ma- lonowego, 6 ml piperydyny i 300 mil pirydyny miesza w temperaturze 100° w czasie 3 godzin i pozastawia do schlodzenia. Mieszanine odparo¬ wuje sie do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wo- M de i substancje stala odsacza i rekryistalilzuje z etanolu-kwasu octowego z otrzymaniem 41,25 g kwasu 3-<&-metylo-3-pirydylo)akrylowego o temjpe- raturze topnienia 213,5—215°. (ii) Mieszanine 50,70 g kwasu 3-(fr-metylo-3ip4- 55 rydylo)akrylowego, 350 mil bezwodnego etanolu i 25 ml stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w czasie 18 godzin i okolo 250 ml etanolu usu¬ wa sie przez- odparowanie. Pozostalosc wlewa sie 60 do wodnego roztworu amoniaku z lodem i miesza¬ nine ekstrahuje sie eterem. Ekstrakty eterowe przemywa sie woda i odparowuje do oleju, który krystalizuje po odstaniu z otrzymaniem 3-<(6-(me- tylo^3-pirydylo)akrylanu etylu o temperaturze & topnienia 36—37°.11 126169 12 (iii) W temperaturze 35° i pod cisnieniem 344 kPa poddaje sie uwodornieniu 60,36 g 3-(6-metylo- -3ipirydylo)akrylanu etylu z zastosowaniem 1,0 g 10*/i katalizatora palladowego na weglu drzew¬ nym. Mieszanine odsacza sie i przesacz odparo¬ wuje z otrzymaniem 3-{6-metylo-3-pirydylo)propio- nianu etylu w postaci oleju.(Iv) Do mieszaniny 6,88 g druciku sodowego i 200 ml eteru schlodzonego na lazni, sól—lód do¬ daje sie podczas mieszania 57,79 g 3-(6-metylo-3- -p;irydylo)propdonianu etylu i 23,71 g mrówczanu etylu. Mieszanine miesza sie 20 godzin i wydziela eter przez odparowanie. Do pozostalosci dodaje sie 22,76 g tiomocznika i 175 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 7 godzin i odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 200 ml wody i mieszanine "doprowadza sie kwasem octowym do wartosci pH6. Substancje stala odacza sie i rekry¬ stalizuje z metanolu/kwasu octowego z otrzyma¬ niem 17,24 g 5n(6-metylo-3-pirydylometylo)-2-tiou- racylu o temperaturze topnienia 240—241°. (v) Do roztworu 22,66 g 3-(6-metylo-3-pixydylo- metylo)-2-tiouracylu i 8,0 g wodorotlenku sodu w 250 ml wody dodaje sie, podczas mieszania 13,79 g jodku metylu. Mieszanine ogrzewa sie do 70° w czasie 1 godziny i miesza w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu nocy. Nastepnie dodaje sie kwas octowy do wartosci pH5 i mieszanine odjparowuje sie do objetosci 50 ml. Substancje stala odsacza sie i rekrystalizuje z etanolunkwasu octowego iz otrzy¬ maniem 10,16 g 5-<6-metylo^3-pirydylometylo)-2- -metylotiopirymidonu-4 o temperaturze topnienia 197—197,5°. ' 5-(6-metylo-3-pirydylometylo) - 2-metylotiopirymil donu-4 i 20 ml bzewodnej pirydyny ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w czasie 40 godzin i odparowuje do sucha.Do pozostalosci dodaje sie wode i mieszanine do¬ prowadza sie do wartosci pH7. Substancje stala odsacza sie i rekrystalizuje z wodnego roztworu etanolu, otrzymujac wodzian 2-(4-fenylobutyloanni- no)-5^(6-metylo -3 -pirydylometylo)prrymidonu-4 o temperaturze topnienia 151—152°.Przyklad VI. Do roztworu 2,44 g 2-(4-fenylo- butyloamino)-5-(6-metylo-3 - pirydylometylo)piry- midonu)-4 w 15 mil chloroformu wkrapla sie, pod¬ czas mieszania i utrzymywania w temperaturze 20°, roztwór 1,5 g kwasu 3-chloronadtlenobe,nzo- esówego w 150 ml chloroformu. Mieszanine miesza sie w ciagu dalszych 3 godizin w temperaturze po¬ kojowej i powtórnie ekstrahuje 0,1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Faze chloroformo¬ wa przemywa sie woda, odparowuje do sucha. Po¬ zostalosc rekrystalizuje sie z acetonitrylu/metano- lu, otrzymujac 1,25 g 2-(4-fenylobuityloamino)-5- -(NHketo-6Hmetylo-3-pirydylometylo)pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 117—125°.Przyklad VII (i) W temperaturze 5° pod¬ daje sie reakcji 51,4 g (1,14 mola) dwumetyloami- ny z 95 g (0,33 mola) bromku 3-bromobenzylu w benzenie, mieszanine zakwasza sie kwasu chloro¬ wodorowym i ekstrahuje 3N wodnym roztworem kwasu solnego. Wodne ekstrakty alikalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku potasu i oddzie¬ lona substancja oleista oddestyilowuje sie, otrzy¬ mujac 65 g (80°/o) 3-bromo-N,N-dwumetylobenzyló- 5 aminy o temperaturze wTzenia 118°/20 mm Hg. (ii) 21,4 g 3-bromo-N,N-dwumetylobenzyloaminy poddaje sie reakcji z 2,4 g skrawków magnezu w 75 ml bezwodnego czterowodorofuranu. Mieszanine chlodzi sie do temperatury 0° i dodaje gazowy formaldehyd (wytwarzany przez ogrzewanie 15 g paraformaldehydu w strumieniu argonu) przepusz¬ czany nad mieszanym roztworem. Nastepnie do¬ daje sie 25 ml czterowodorofuranu i mies'zanine miesza sie w temperaturze pokojowej w czasie 2,5 godziny i zakwasza do wartosci pHl. Mieszanine ekstrahuje sie 3N wodnym roztworem kwasu sol¬ nego. Wodne ekstrakty alkalizuje sie wodnym roz¬ tworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem.¦ Ekstrakty eterowe odparowuje sie z otrzymaniem 14,78 g (78°/o) alfkoholu 3^dwumetyloaminometylo) benzylowego. (iii) Równomolowe ilosci alkoholu 3-(dwumetyilo- aminometylobenizylowego i chlorowodorku cysta- miny ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 5 godzin w 12N wodnym roztworze, kwasu solnego i mieszanine odparowuje sie, otrzymujac dwucMorowodorek 2- -i[3-(dwumietyloaminometylo)benzylotio] - etydoami- 30 ny- (iv) W wodzie rozpuszcza sie 4,2 g dwuchlorowo- dorku 2-i[3-(dwumetyloaminometyilo)ibenzylo,tio] ety- loaminy i roztwór alkalizuje sie wodnym roztwo¬ rem wodorotlenku sodu i ekstrahuje chlorofor- 35 mem. Ekstrakt chloroformowy odjparowuje sie, otrzymujac wolna zasade. Do pozostalosci dodaje sie 3,16 g 2-nLtroamino-5-<3-pirydylomeityIo)piirymi- donu-4. Mieszanine w 20 ml etanolu ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica izwrot- 40 na w czasie 35 godzin i odparowuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie 30 ml wody. Mieszanine doprowadza sie do wartosci pH13 za pomoca, wod¬ nego roztworu wodoro-tlenku sodu i ekstrahuje chloroformem. Ostatnie ekstrakty chdoToformowe 45 odparowuje sie, a pozostalosc rekirystalizuje z ace- tonitrylu, otrzymujac 2-i|?-(3-dwurnetyloiaminome- tylo) - benzolotio/e,tyloamino]-5-(3^pirydylometylo)- -pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 143—145°.Produkt ten mozna w sposób analogiczny wy- 50 tworizyc z 2-metylotio-5-(3^piirydylometyld)piry'mi- donu-4.W sposób opisany ponizej wytwarza sie 2-nitro- a,mino-5H(3npirydylometylo)pirymadon-4. * , ' W 50 mil metanolu rozpuszcza sie 1,15 g sodu 55 i dodaje sie do ochlodzonego roztworu 4,7 g ni- troguanidyny. Mieszanine ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chloidnaca zwrotna, w czasie 45 minut i dodaje porcjami 9,3 g 2-formylo-3-<3- -p:rydylo)propionamid etylu. Nastepnie mieszanine 6o ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chloidincca zwrotna, w czasie 45 godzin i odparo¬ wuje do suchia. Do pozostalosci dodaje sie wode i rr^eszanine ekstrahuje sie chloroformem. Pozo¬ stala faze wodna doprowadza sie kwaseim octo- G5 wym do wartosci pH5. Wytracona substancje sta-126169 13 14 la odsacza sie, przemywa sie i suszy, otrzymujac z wydajnoscia 38°/t 2-nitro-5-(3-pirydylornetylo)pi- rymidon-4 b temperaturze topnienia 214,5—216°.Przyklad VIII. (i) Reakcja dwtuimetyloaminy z bromikiem 4Hbromoibenzylu w oziebionym benze¬ nie daje 4-bromo-N,N-dwuimetylobenzyloa,mine, która sukcesywnie poddaje sie reakcji z magne¬ zem, formaldehydem i cysteina, jak opisano w przykladzie VII, otrzymujac 2-<[4 nometyio)benzylotio]etyloamine w postaci oleju. (ii) Reakcja 1,7 g 2-{4-(drwumetyloaminometylo) benzylótioj-etyloarniny z 1,7 g 2Tnitroamino-5^(3- -pixydyiomietyilo)-fpirymidonu-4 prowadzona jest jak opisano w przykladzie VII (iv) daje 2-s[2-(4-) dwumetyloaminometylo(^benzyiotio)etyioamino] - 5 -(3-ipirydylometyloHpirymiidon-4 o temperaturze topnienia 127—130°. Próbka skrystalizowana w dalszym ciagu z acetonitrylu ma temperature top¬ nienia 124—126°.Przyklad IX. (i) Roztwór 7,5 g 2-formylo-3- -[5- metanolu dodaje sie do metanolami sodu w meta¬ nolu (wytworzonego z 0,689 g sodu i 50 md me¬ tanolu). Nastepnie.. do mieszaniny, podczas miesza- nia, dodaje sie 3,12 nitroguanidyny. Mieszanine ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 18 godzin i odparo¬ wuje do pozostalosci, która rozpuszcza sie w 200 ml wódy, i roztwór ekstrahuje sie chloroformem.Pozostala faze wodna doprowadza sie do wartosci pH5 za pomoca kwasu octowego. Wytracona stala substancje barwy bialej odsacza sie. Otrzymuje sie 4,08 g 2-nitroamino-5-[5^1,3-benzOdiolksolilo) metylo]pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 200—202°.Próbka rekrystalizowana z wodnego roztworu kwasu octowego ma temperature topnienia 201,5— 202,5°. (ii) Mieszanine 1,59 g 2-[3- tylo)-benzylotio]etyloaminy, 1,87 g 2-nitroamino-5- -^-(l^^benzodLoksolilo^mletylolpfirymidonu^ i 8 ml pirydyny ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w czasie 3 godzin i od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc po schlodzeniu za¬ wiesza sie w chloroformie i w celu usuniecia nie- przereaigowanej aminy ekstrahuje 0,1N kwasem solnym, a nastepnie 1,0 N kwasem silnym, eks^ traihuje zadany produkt. Ostatnie ekstrakty kwa¬ sowe odparowuje sie do sucha i rekryistaliizuje z etanolu zawierajacego chlorowodór. Otrzymuje sie dwuchlorowodorek 2-i[2-(3Hdwumetyloaminome- tyilo)benzylótio/-etyloamii1io] - 5 - [5 - ksolilo)metylo]piTymidon-4 o temperaturze topnie¬ nia 176—178°.Produkt ten mozna otrzymac w sposób analo¬ giczny z 2-metylotio-5-i[5-<(!l,3-ibenjzodlioiksoililomety- loJpirymidonu-4.Przyklad X. (i) Reakcja chlorku 3-lbromo-4- -metoksybenzylu z dwumetyloaimina w zimnym 'benzenie daje 3-bromo-4^metolksy-'N,NHdiwumetylo- amine o temperaturze wrzenia 124—128°/1,2 mm Hg. (ii) Sukcesywna reakcja 3-bromo-4-metoksy-N,N- -dwumetylobenzyloamiiny z magnezem i formalde¬ hydem (jak opisano w przykladzie VII) daje ailko- hol 5-dwumetyioaminometylo-2-metoksyibenay!lu o temperaturze topnienia 67—69°, który po ogrzaniu z utrzymaniem w stanie wrzenia pod chlodnica 5 zwrotna w czasie 4 godzin z chlorowodorkiem cy- staminy w kwasie ostowym, po zalkalizowaniu ekstrakcji chloroformem daje 2-(5-dwumetyloami- nometylo-2^metoksybenzylotio)etyloamine w posta¬ ci oleju. Olej ten ogrzewa sie, utrzymujac w sta- 10 nie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w czasie 28 godzin razem z 1,1 mola równowaznika 2-nitro- ammo-5-(3-pirydylometyilo)-pirymidonu-4 w etano¬ lu. Otrzymuje sie 2-)[2-<5-dwumetyloaminometylo- -2Hmetoksybenzylatio)-etyloamino] - 5-»(3^pirydylo- 15 lometylo)-pirymidon-4, który zadaje sie chlorowo¬ dorem w etanolu i oczyszcza, otrzymujac odpo¬ wiadajaca sól trójichlorowodorowa o temperaturze topnieniu 232—235° (rekrystalizacja z metanolu^- -etanolu). 20 Przyklad XI. Mieszanine 1,6 g 2-(5-dwumety- loaminometylo - 2 - metoksylbenzylotiojetyloaminy oraz 1,66 g 2-nitroamino-5^(l,3^benzodioiksolilo)me- tylo[-pirymidonu-4 rozpuszcza sie w pirydynie 25 i mieszanine odparowuje sie do sucha i ogrzewa w temperaturze 160—170° przez 2 godziny. Ochlo¬ dzona mieszanine oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie krzemowej, cluujac dhloroformen-me- tanolem (210 :1), z otrzymaniem 2-i02H(5-dwumetylo- 3Q aminometylu - 2^metoksyibenizylotio)etyloarn'inol-5- -([S-d^nbenzodióksolEolmetyloJpirymidonu^, który zadaje sie chlorowodorem w etanolu i oczyszcza.Otrzymuje sie sól dwuchlorowódorowa o temjpera- turze topnienia 122—125° (po i^ekryistaiilizacjd z eta- 35 nolu(propanolu-2).Przyklad XII. Mieszanine 2,08 g 2-nitroami* no-5^(3-pirydylometylo)ipirymiLdonu-4, J,85 g <1,0S. równowaznika) 3-[3-dwumetyloaminometylo)feno- ksy]propyloaminy oraz 5 ml bezwodnej pirydyny ogrzewa sie, utrzymujac w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1S godzin i odparo¬ wuje do sucha. Do pozostalosci dodaje sie wode i miesizanine ekstrahuje sie chloroformem. Eks¬ trakt chloroformowy odparowuje sie, a pozostalosc rekryatailizuje sie z ocetonitryliL, otrzymujac 2-(3- -(3 - dwumetyloaiminornetylo)fenoksy/propyloami- no]-5-(3-ipirydylometyio)ipiryimidon-4 o temperatu¬ rze 103—104°. 50 Przyklad XIII. Mieszanine 2,9 g 2-niiroa!md- no-5 - [5-(l,3 - ben^odiok&ililo)mfitylo]piryTnidonu^4, 3y0 g (1,5 równowaznika) 3^[3^(d^vumetyloarnino- metylo)ifenoksy]propyloaminy ogrzewa sie, utrzymujac w stenie wrzenia pod 55 chlodnica zwrotna w ciagu 20 godzin i odjparowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 2N wod¬ nym roztworze kwasu solnego i ekstrahuje eterem etylowym. Faze wdona doprowadza sie 40*/t wa¬ gowo wodnym roztworem wodorotlenku sodu do 60 wartosci pH 14 i ekstrahuje chloroformem. Eks¬ trakt chloroformowy odparowuje sie, otrzymujac 2n[3 - (3-dwumetyIoamdnoetylofenoksy)propyloami- no]-5 - [5^(l,3^benizodioksolilo)metylo]piryimadonu-4 o temperaturze topnienia 75—76°, który zadaje sie w chlorowodorem w etanolu i wydziela sól dwu- 40 4515 120169 16 chlorowodorowa o temperaturze topnienia 158— 160° (Ihigroskopijna).W sposób analogiczny z 2-nitro-5-i(6^metylo-3^pi- rydylometylo)pirymddonu-4 wytwarza sie 2-i[3-i(3-) dwumetyloarninometylofenoiksy/propyloamino] - 5- -[6-me raturze topnienia 136—137° (acetonitryl).Przyklad XIV. Mieszanine 1,0 g 2-ni^roairni- no-5-<6-metylo^^irydyloimetylo)pirymiidonu^4, 1,30 g (1,5 równowaznika) 2-[3-(dwumetyiloaminomety- lo)lbenzylotio]eityloarminy i 3 ml etanolu ogrzewa sie, utrzymujac w sitanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 29 godzin i odparowuje do su¬ cha. Pozostalosc rozupszcza sie w wodzie i roz¬ twór doprowadza sie do wartosci pH 13 i eks¬ trahuje eterem (który sie odrzuca). Faze wodna doprowadza sie kwasem solnym do wartosci pH 10,5 i roztwór ekstrahuje sie eterem i chloro¬ formem. Kombinowane ekstrakty organiczne od¬ parowuje sie do sucha i pozostalosc krystalizuje z acetonitrylu, otrzymujac 2-[3-(dwumetyloamino- metylo)benzylotio]etyloamino]-5-(6 - metylo-5-piry- dylo)pirymidonu-4 o temperaturze topnienia 122— —125°.Przyklad XV. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XVIII i stosu¬ jac w miejsce 2-nitroaimdno-5-i[5H(l,3Hbelnzodlio,ksoli- lo)metylo]-4-pirymidonu 2-nitro-5-(5,6-dwumetylo- -3-pirydylometylo)-4-pirymidon. Wytwarza sie 2- -43 - (3-)dwumetyloaminolicetylo(fenaksy)propylo- amino-5-(5,6 - dwumetylo - 3-pirydylometylo)-4-pi- rymidonu, który wydziela sie w postaci wolnej za¬ sady o temperaturze topnienia 119—120°C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób analo¬ giczny do opisanego w przykladzie XIII i stosu¬ jac w miejsce 2^itroamino-545-<(i,3-benizodioksoli- lo)-metylo]-4-pirymidonu 2-nitroamino-5-(2-nieto- ksy-4-pirydylome;tyio)-pirymidon wytwarza sie 2- [3 - (3-)dwumetyloaminometylo(-fenoksy)propylo- amino] - 5 - (2-metolksy-4-pirydylo-metylo)-4-piry- midon- który poddaje sie ogrzewaniu pod chlod¬ nica zwrotna z 2 N HCil w etanolu. Otrzymuje sie 2-[3 - (3-)dwumetyloa,minome)tyloi(fenokisy)propylo- aminoj - 5 - (2hydroksy-4-pirydylometylo)-4-piry- midon, który w postaci dwuchlorowodorku ma temperature topnienia 177—l$0oC.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- midonu-4 o ogólnym wzorze 1, w którym R1 ozna¬ cza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe alkoksylowa, grupe hydroksylowa, atom chlorowca, grupe trójfluorometylowa, grupe nitro¬ wa, aminowa, nizsza grupe alkiloaminowa, nizsza grupe alkaloiloaminowa, grupe dwu (nizsza alkilo) aminowa lub grupe cyjanowa, R2 znajduje sie w polozeniu 3-, 4- lub 5-pierscienia i oznacza atom wodoru albo R2 oznacza nizsza grupe alkilowa 5 podstawiona grupa aminowa, nizsza grupa alkilo¬ aminowa, grupe dwu(nizsza alikilo)aminowa, grupe N-piperydynowa lulb N^pirolidynowa albo R2 oznacza grupe etoksylowa lulb piropoksylowa pod¬ stawiona w pozycji co grupa aminowa, nizsza gru- !0 pe alkiloaminowa, grupe dwu{nizsza alkilo)amino¬ wa, grupe N-piperydynowa lub N-pirolidynowa, Y oznacza grupe metylenowa lub atom tlenu a X oznacza grupe metylenowa lub atom siarki, pod warunkiem, ze jeden lub dwa sposród podstawni- 15 ków X i Y oznaczaja grupe metylenowa, Z ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, A oznacza grupe alkilenowa o 1—5 atomach wegla lub grupe o wzorze ^(CH2)P W^(CH*)q-, w któ¬ rym W oznacza atom tlenu lub siarki a p i q 20 oznaczaja liczby dajace w sumie 1—4, natomiast B we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupe me¬ tylowa, grupe cykloalkilowa o 3—6 atoniach weg¬ la, grupe heteroarylowa ewentualnie podstawiona jedna lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi, 25 nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoiksylowymi, ¦ atomami chlorowca, grupami hy¬ droksylowymi lub aminowymi albo B oznacza grupe naf-tylowa, (M2,8-dwuwodoro-l,4-benzodio- ksynylowa), grupe 4- lub 5-(l,3-benzodLoksolilowa) 0 albo grupe fenylowa ewentualnie podstawiona jed¬ nym lub kilkoma, takimi samymi lub róznymi, nizszymi grupami alkilowymi, nizszymi grupami alkoksylowymi, atomami chlorowca, grupami ary- 10H(nizsza alkoksylowa), grupami hydroksylowymi, nizszymi grupami alkoksy-nizszymi alkoksylowy- mi, grupami trójlfluoromeitylowymi, grupami dwu (nizsza »lkilo)aiminowymi, grupami fenoksylowymd, chlorowcofenoksylowymi, nizszymi grupami alko- ksyfenoksylowymi, grupami fenylowymi, chlorow- cofenylowymi lub nizszymi grupami alkoksyfeny- lowymi, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Q oznacza grupe nitroamunowa, nizsza grupe alkilotio, grupe benzylotio lub atom dhlo- 45 rowca, poddaje sie reakcji z amina o wzorze 2, w którym R3 znajdujace sie w polozeniu 3-, 4- lub 5- oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa podstawiona grupa R4 albo oznacza grupe o wzo¬ rze R^HdCHiO- lub o wzorze R4CH2CHzCH^O-, 50 przy czym R4 oznacza grupe dwu(nizszoalkiloami¬ nowa, N-piperydynowa, N-pirodidynowa, ochronio¬ na grupe aminowa lub ochroniona nizsza grupe alkiloaminowa i ewentualnie wydziela chroniaca grupe aminowa w podstawniku R3 jezeli jest 55 obecna.196160 R Z 1 A-B R2^pY-X-CH2CH2NH-i*N-Wo WZÓR i WZÓR 4 R1 R^ Y -X - CH2CH2NH2 hnVa"b HSCH^H^H^N^o WZÓR 2 I A-B qAAo WZÓR 5 WZÓR 3 WZÓR 6126169 WZÓR 7 Z i o = c I HC-A - B C02R WZÓR 8 HN-^i H HN -N^N"-OH .A' H S C H EMAT WZGraf. Z-d 2 — 182/85 — 80+15 Ctna 100 ii PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL