CS214813B2

CS214813B2 - Method of making the new h2histamine antagonists

Info

Publication number: CS214813B2
Application number: CS797734A
Authority: CS
Inventors: Thomas H Brown; Robert J Ife
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1978-11-13
Filing date: 1979-11-13
Publication date: 1982-06-25
Also published as: EP0013071A1; PH15579A; PL126169B1; IL58676A0; US4496567A; DD146953A5; PL219563A1; GR78338B; HU182740B; WO1980000966A1; PT70441A; EP0013071B1; JPS55500898A; AU534802B2; DK298180A; IL58676A; IE49205B1; RO78491A; AU5272279A; FI793533A7

Description

Vynález se týká způsobu výroby farmakologicky účinných sloučenin, dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující zmíněné sloučeniny a způsoby blokování H2-receptorů histaminu aplikací shora uvedených látek. Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mohou existovat ve formě adičních solí s kyselinami, pro zjednodušení však bude v tomto textu hovořeno pouze o příslušných volných sloučeninách.

Četné fyziologicky účinné látky projevují svoje biologické účinky interakcí se specifickými reaktivními místy, známými jako receptory. Takovouto látkou je 1 histamin, který vykazuje mnohostranné biologické účinky. Ty biologické účinky histaminu, které jsou inhibovány léčivy, jež se obecně nazývají „antihistaminika“ (antagonisty Hi-receptorů histaminu) a z nichž je možno jako typické příklady jmenovat mepyramin, difenhydramin a chlorfeniramin, jsou zprostředkovány Hi-receptory histaminu. Jiné biologické účinky histaminu však nejsou inhibovány „antihistaminiky“ a účinky tohoto typu, které jsou inhibovány burimamidem, jsou zprostředkovány receptory, jež byly nazvány Hz-receptory histaminu a které lze definovat jako ty receptory histaminu, jež nejsou blokovány mepyraminem, ale jsou blokovány burimami2 dem. Sloučeniny blokující H2-receptory histaminu se označují jako H2-antagcinisty histaminu.

Blokáda H2-receptorů histaminu je cenná pro inhifoování účinků histaminu, které nejsou inhibovány „antahistaminiky“. Hz-antagonisty histaminu jsou proto užitečné například jako inhibitory sekrece žaludeční kyseliny, jako· protizánětlivá činidla a jako činidla působící na kardiovaskulární systém, například jako inhibitory účinků histaminu na krevní tlak.

Za určitých fyziologických podmínek jsou biologické účinky histaminu zprostředkovány jak Hi-, tak Hž-ireceptory histaminu, a je tedy užitečná blokáda obou těchto typů receptářů. Výše zmíněné podmínky zahrnují záněty zprostředkované histaminem, například záněty kůže, a projevy hypersensitivity způsobené účinkem histaminu na Hi- a He-receptory, například alergie.

Sloučeniny podle vynálezu působí jak jako Hi-antagonisty histaminu, tak jako Hz-antagonisty histaminu, a jsou proto užitečné při léčbě stavů, při nichž se používají Hz-antagonisty histaminu.

Vynález poiopisuje sloučeniny obecného vzorce I,

214i813

ve- kterém

R¹ znamená -atom- vodíku nebo methoxyskupinu,

R² je navázán v poloze 3, 4 nebo- 5 a představuje atom vodíku nebo dimethylaminomethylovou skupinu,

Y znamená methylenovou skupinu nebo -atom kyslíku a

X představuje methylenovou skupinu nebo atom síry, s tím, že jeden nebo oba symboly X a Y znamenají methylenovou skupinu, a

B znamená 5-(l,3-benzodioxolylovou) skupinu nebo pyridylový nebo- N-oxopyridylový zbytek, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, methoxyskupinou nebo jednou nebo dvěma methylovými skupinami.

Tyto sloučeniny se od sloučenin již popsaných, působících jako Hř-ant-agoníaty histaminu, liší tím, že zmíněné látky neobsahují heteiroarylovou skupinu nebo isothioureido skupinu, jež představují - aspekt nezbytný pro daný typ účinnosti.

Zbytek ve významu -symbolu R1 je s -výhodou navázán v - poloze 2.

Zvlášť výhodně znamená Ri methoxyskupinu v případě, že R2 představuje atom - - vodíku, a v případě, že R2 má jiný význam než -atom -vodíku, znamená Ri zvlášť výhodně -atom vodíku.

V případě, - že R2 znamená atom -vodíku, představují s výhodou oba symboly X a Y methylenovou skupinu.

Sloučeniny -shora - uvedeného obecného vzorce- I jsou zobrazovány a popisovány jako 4-pyrimidonové deriváty, kteréžto' - deriváty mohou existovat v -rovnováze s odpovídajícími -tautomerními - -6-ony. Zmíněné sloučeniny rovněž v menší míře- existují ve formě tautto merních hydroxydeiřivátů a pyrimidonový kruh může -rovněž -existovat v následujících tautotne-rních. formách:

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém B ' znamená 3-pyridylovou skupinu, jsou výhodné, protože jsou jako Hž-antagonisty histaminu -obecně účinnější než ostatní sloučeniny -obecného- vzorce I. Tato vyšší účinnost se projevuje jak při intrnv-enózním, tak při orálním podání. Sloučeniny obecného vzorce I/' v němž B znamená 3-pyridylovou skupilu -substituovanou v poloze 6 methylovou skupinou, -methaxyskupiniou nebo- hydroxyskupinou, jsou zvlášť výhodné, protože tyto látky jsou jako Hz-antagonisty -histaminu obecně nejméně tak účinné jako odpovídající sloučeniny,- v - nichž B představuje nesubstituovanou pýridylovou -skupinu, a nadto jsou tyto prvně ' - zmíněné sloučeniny méně akutně toxické při intravenézní aplikaci ve -vysokých dávkách myším.

Sloučeniny -shora uvedeného obecného vzorce I - se v souladu s vynálezem připravují tak,- 'že se· sloučenina -obecného- vzorce 'III,

f III} ve kterém.

Q znamená nitroaminoskupinu nebo- methylthioskupinu a

B má shora- uvedený význam, nechá reagovat -s aminem -obecného vzorce II,

ve kterém

R¹, R², X a Y mají shora uvedený význam, při teplotě 50 až 180 °C, načež se popřípadě získaný produkt, v němž В znamená pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6 methoxyskupinou, podrobí kyselé hydrolýzs za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž В znamená pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6 hydroxysikupinon.

Shora zmíněná reakce se může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla při zvýšené teplotě, například při. 150 °C, nebo v přítomnosti rozpouštědla, jako pyridinu, za vzniku pod zpětným chladičem. Jestliže Q znamená nitroaminoskupinu, provádí se reakce s výhodou ve vroucím ethanolu, isopropanolu nebo pyridinu.

Hydroxylový substituent ve zbytku В může být v průběhu reakce podle vynálezu chráněn. Jako příklady chránících skupin hydroxylových funkcí lze uvést methoxymethylovou, methylthiomethylovou, tetrahydropyranylovou skupinu, arylmethylové skupiny (například skupinu benzylovou), nižší alkylové skupiny a acylové skupiny (například skupinu formylovou a acetylovou). Po provedené reakci se pak popřípadě přítomná chránící skupina běžným způsobem odštěpí za regenerace volné hydroxyskupiny.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém В znamená N-oxopyridylovou skupinu a R²představuje atom vodíku, lze rovněž připravit oxidací odpovídajících sloučenin obecného vzorce I, v němž В znamená pyridylovou skupinu, například působením peroxykyseliny, jako 3-chlorperbenzoové kyseliny.

Aminy shora uvedeného· obecného vzorce II, ve kterém X znamená atom síry, je možno připravit reakcí odpovídajícího' benzylalkoholu s cysteaminem v kyselém prostředí, například v kyselině bromovodikové, nebo za použití soli s halogenovodíkovou kyselinou v kyselině octové, nebo dále reakcí příslušného benzylhalogenidu (který je možno připravit z benzylalkoholu a thionylhalogenidu) s cysteaminem za bazických podmínek. Posledně zmíněná metoda se s výhodou užívá v případe, že zbytky R¹ nebo R² jsiou citlivé na silné kyseliny. Výše zmíněné benzylalkoholy je možno· připravit redukcí příslušných esterů benzoových kyselin nebo příslušných benzaldehydů lithiumaluminiumhydridem nebo sodíkem v ethanolu nebo převedením příslušně substituovaných brombenzenů na aryllithné nebo arylmagnesiumbromidové deriváty a jejich reakcí s formaldehydem v rozpouštědle, například v tetrahydrof uranu.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém Y а X znamenají methylenové skupiny, je možno připravit reakcí laryllithné sloučeniny (kterou je možno připravit z arylbromidu)

a) postupně s 1,4-dibrobutanem, ftalimidem draselným a hydrazinem nebo

b) postupně s 4-brombutylftalimidem a hydrazinem nebo·

c) postupně s 1,3-dibrompropanem, kyanidem draselným a lithiumaluminiumhydridem.

Aminy shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém X a Y znamenají methylenové skupiny a R¹ představuje methoxyskupinu v poloze 2, je možno· připravit reaíkcí 2.-initrohalogenbenzenu s diethylesterem 2-{2-kyanethyijmalonové kyseliny v přítomnosti natriumhydridu v tetrahydrofuranu, hydrolýzou produktu za vzniku 4-(2-nitro-feinyl)butyronitrilu a následující katalytickou redukcí za vzniku 4-(2-aminofenyl)butyroniitrilu, redukcí produktu lithiumaluminiumhydridem za vzniku 4-(2-aminofenyl)butylaminu a jeho konverzí na žádaný amin diazotací v methanolu.

Aminy shora uvedeného •'obecného vzorce II, ve kterém Y znamená atom kyslíku, je možno připravit dvěma metodami, a to (i) redukcí nitrilu obecného¹ vzorce IV,

Í/VJ například lithiumaluminiumhydridem nebo vodíkem v přítomnosti rhodia na kysličníku hlinitém jako katalyzátoru (mířily obecného vzorce VII je možno připravit reakcí odpovídajícího fenolu níže uvedeného obecného vzorce VIII s akrylonitrilem), nebo (ii) reakcí fenolu obecného· vzorce V

(VJ s N-(3-brom'propyl)ftalrmidem s následujícím odštěpením ftalimidoskupiny působením hydrazinu nebo methylaminu.

Meziprodukty shora uvedeného obecného vzo-rce III, v němž Q znamená nitroaminoskupinu, je možno získat reakcí nitroguanidinu se sloučeninou obecného vzorce VI,

H

O = C i

HC— CH2—В

I CO2R (VI) ve kterém

R znamená nižší alkylovou skupinu, arynoivou skupinu nebo aralkylovou skupinu, v přítomnosti báze.

Tato -reakce se s výhodou provádí v nižším alkanolu za použití nižšího alkoxidu 'sodného· jako báze, -s výhodou 'za varu reakční směsi. ,

Do -rozsahu vynálezu spadají běžné chemické· ekvivalenty sloučenin- shora uvedeného obecného vzorce I, například ty sloučeniny, které nesou na benzenovém kruhu další substituenty prakticky neovlivňující základní použitelnost sloučenin obecného- vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I blokují H2-receptory histaminu, tj. inhibují biologické účinky histaminu, které nejsou inhibovány „antihistamiiniky“, jako mepyraminem, ale jsou inhibovány burimamidem. Tak například sloučeniny podle vynálezu - inhibují histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z promývaných žaludků krys anestetizovaných uretanem, a to· v intravenózně podaných -dávkách nižších než 32 μΐηοΐ. Tento postup poopsali Asch a Schild v Brit. J. Pharmac. -Chemother., 27, 427 (1966), Konkrétní sloučeniny -obecného vzorce I popsané v -příkladech 7, 8, 9 a -14 inhibují histaminem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny z 50 procent již po intravenózním podání v dávce nižší než 1 ^moil/kg. Účinnost těchto látek jako H-anfagonistů histaminu dokládá rovněž jejich schopnost -inhibovat jiné účinky histaminu, které, podle výše -citované- práce Asche -a Schilda, nejsou zprostředkovány Hi-receptory -histaminu. Tak například konkrétní sloučeniny popsané v příkladech 1 až 14 inhibují účinky histaminu na izolovanou předsíň morčete- a na izolovanou - dělohu -krysy v dávkách nižších než 0,5 X 1O⁵ mol. Sloučeniny -obecného- vzorce I, ve kterém- R²znamená dimethylaminomethylovou skupinu, jsou jako- H2-antagonisty výrazně účinnější než -odpovídající sloučeniny, v nichž R2 znamená atom· vodíku.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují basální sekreci žaludeční kyseliny a rovněž sekreci žaludeční kyseliny stimulovanou pentagastrinem nebo potravou.

Mimoto lze -obvyklým testem, jako měřením krevního -tlaku anestetizovaných krys, prokázat účinnost sloučenin podle vynálezu co do inhibováiní vasodilatačního účinku histaminu. Hladinu účinnosti popisovaných sloučenin dokládají výše účinné dávky způsobující 50 procentní inhibici sekrece žaludeční kyseliny u anestetizovaných krys - -a - dávky způsobující 50% inhibici histaminem -vyvolané tachykardie- u izolované srdeční předsíně morčete.

Sloučeniny obecného vzorce I -rovněž blokují Hi-receptory histaminu, -tj. inhibují biologické účinky histaminu, -které jsou inhibovány - - -mepyraminem, difenhydraminem a chlorfeniraminem·. Tak například konkrétní sloučeniny popsané v příkladech inhibují ú činek histaminu -na- izolovanou předsíň morčete- v -dávkách cca 10~⁴ mol a ty -sloučeniny z příkladů, v nichž R2 -znamená atom vodíku, v - dávkách 1О^_6 mol.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují farmaceutický nosič a farmakologicky účinnou -sloučeninu obecného vzorce I, která může být ve formě volné báze- -nebove formě adiční soli -s farmaceuticky upotřebitelnou kyselinou. Mezi takovéto -soli náležejí soli -s- kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, -sírovou a maleinovou, a ty soli je - možno účelně připravovat ze sloučenin obecného vzorce I -standardními postupy, například působením kyseliny v nižším alkanolu nebo- za použití iontoměniče, přičemž je možno žádanou sůl získat přímo z odpovídající sloučeniny ve formě volné báze nebo z jiné adiční soli.

Používaný farmaceutický nosič může být kapalný nebo- pevný. Jako- příklady pevných nosičů je možno uvést laktózu, -kukuřičný škrob, bramborový škrob -nebo- modifikované škroby, -sekundární fosforečnan vápenatý, kaolin, sacharózu, celulózu, mastek, želatinu, agar, pektin, arabskou gumu, stearát hořečnatý a kyselinu stearovou. - Jako příklady kapalných nosičů -se uvádějí -sirup, podzemnicový olej, olivový olej, alkohol, propylenglykol, po-lyethylenglýkoly -a voda.

Při použití pevného nosiče je možno- připravovat prostředky ve -formě tablet, kapslí obsahujících prášek nebo peletky, -trochejí nebo kosočtverných pastilek. Množství pevného nosiče v jednotkové dávkovači formě se 0beeně pohybuje -zhruba od -25 mg do 300 mg. Při použití kapalného- nosiče je -možno připravovat prostředky ve formě sirupů, emulzí, sterilních injekčních kapalin nebo -vodných nebo nevodných -roztoků nebo kapalných suspenzí. Prostředky mohou rovněž obsahovat další přísady, jako ochranné látky, - například antioxidanty nebo antibakteriální činidla -a/nebo- chuťové přísady nebo barviva. Kapalné lékové- formy mohou být připravovány ve formě - měkkých želatinových kapslí nebo mikrokapslí. Sterilní roztoky mohou být vyráběny ve formě ampulí, vícedávkových ampulí nebo stříkaček k aplikaci jednotkové dávky. Prostředky podle vynálezu mohou být rovněž ve formě polotuhých preparátů, jako krémů, past, mastí nebo gelů, nebo v kapalné nebo aerosolové formě pro místní aplikaci.

Farmaceutické prostředky se připravuj í konvenčními technikami zahrnujícími takové postupy, jako míšení, granulování -a lisování, nebo rozpouštění, jak je to pro- přípravu té -které lékové formy vhodné.

Účinná látka je v popisovaných prostředcích obsažena v -množství účinně blokoujícím Hž-receptory histaminu. Aplikaci je možno provádět orálně, intravenózními injekcemi nebo infusí, rektálně nebo místně.

S výhodou obsahuje každá jednotková dávka účinnou složku v dávce zhruba od 60 mg do- 250 mg.

Účinná látka se s výhodou aplikuje jednou až šestkrát denně. Denní dávka se · s výhodou pohybuje zhruba od 150· do· 1500 mg.

Prostředky podle vynálezu se s výhodou upravují na formy vhodné k žádanému· způsobu podání, například jako· tablety, kapsle, injekční roztoky nebo jako· krémy nebo· masti k místními podání, nebo- jako čípky nebo· nálepky k podání rektálnímu.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto· příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia.

Přikladl

1) K roztoku ethoxidu sodného (připraveného' z 0,87 g sodíku) v 50 ml ethanolu se pod dusíkem za chlazení v ledu a za míchání přidá 2,12 cysteaminhydrochloridu, pak se přikape 2,93 g 2-methoxybenzylchloridu, směs se 0,5 hodiny míchá za chlazení v ledu, pak se · nechá přes noc stát při teplotě místnosti a odpaří se k suchu. K zbytku se přidá voda, směs se při pH 3 extrahuje chloroformem (extrakt se odloží), pak se zalkalizuje na pH 13 · a znovu se extrahuje chloroformem. Tento· druhý extrakt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolického amoniaku (50<1) jako* elučního činidla. Získá se 1,35 g olejovitého 2-(2-me-thoxybenzylthio)ethylaminu, který působením chlorovodíku v ethanolu poskytne hydrochlorid, tající po krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru při 128 · až 130 °.

2) 1,18 g 2-(2-methoxybenzylthio)ethylaminu se spolu s 1,0 g 2-methylthio-5-( 3-j^j^^iridylmethyl )-4-pyrímidonu 50· 'minut taví při teplotě 170·°, tavenina se nechá zchladnout, přidá se k ní voda, směs se při pH 13 extrahuje, chloroformem (extrakt se odloží), pak se pH upraví na hodnotu 7 a · znovu se provede extrakce chloroformem. Tento druhý extrakt se odpaří na olejovitý zbytek, který po reakci s chlorovodíkem v ethanolu a po· · překrystalování ze směsi ethanolu a etheru poskytne 2-[2-(2-methoxybenzylthio)ethylamino ] -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidondihydrochlorid o· teplotě tání 180· až 183 °.

Příklad 2

Směs 4,0 g 4-fenylbutylaminu, 5,8 g 2-methylthio-5- (3-pyridylrnethyl) -4-pyrimidonu a 40 ml suchého pyridinu se 60 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří k suchu. K zbytku se přidá voda · a · směs se kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 7. Vyloučený produkt se překrystaluje z vodného· ethanolu, čímž se získá 2-(4-fenylbutylamino )-5- ( 3-pyridylmethyl) -4-pyrimidondihydrát, tající okolo 70°.

P ř í k 1' a d 3

Směs 1,12 g é-fenyrbutylaminu, 1,38 g · 5- [ 5- (1,3-benzodio χοΙυΙιπθΑ^Ι ) ] -2-im^thylthio-4-pyrimidonu a 15 ml suchého pyridinu · se 50 hodin vaří pod zpětným chladičem, načež se 'odpaří k suchu. Dvojnásobným překrysta1 ováním zbytku z ethanolu se získá 2-(4-fenylbutylamiino) -5- [ 5- (1,3-benzodioxolylmethyl) )-4-pyrimidon, tající při 158 až 159°. Výtěžek činí 1,26 g.

Příklad 4

Směs 1,0 g 5-(3-pyridyhnethyl)-2.-methylthio-4-pyrimídonu, 1,06 · g 2-(ůenzylthio)ethylaminu a 30 ml suchého pyridinu se 40 hodin zahřívá k varu pod · zpětným · chladičem, načež se odpaří · k suchu. Zbytek se rozmíchá s vodou, směs se extrahuje chloroformem (extrakt se odloží), vodná fáze se upraví na pH 7 a znovu se extrahuje chloroformem. Tento· druhý extrakt se odpaří k suchu a odparek se překrystaluje z ethanolu. Zís:ká se 2-(2-( benzyl-thio) ethy lamino:) -5- (3-pyridylmethyl) -4-pyrimidon o teplotě · tání 145 až 148°.

Příklad 5

1) Směs 51,57 g 6-methylpyrimidin-3-ka.rboxaldehydu, 44,30 g malonové kyseliny, 6 ml piperidinu · a 300 ml pyridinu se 3 hodiny míchá při teplotě 100°, pak se nechá zchladnout, odpaří se k suchu, k zbytku se přidá voda a pevný produkt se odfiltruje. Po^ překrystalování ze směsi ethanolu a kyseliny octové se získá 41,25 g 3-(6-methyl-3-pyridyl)akrylové kyseliny o teplotě tání 213,5 až 215°.

2) Směs 50,70· g 3-(6-methyl-3-pyridyl)akrylové· kyseliny, 350^: ml suchého ethanolu a 25 ml koncentrované· kyseliny sírové se 18 hodin zahřívá k varu pod ' zpětným chladičem, načež se z ní odpaří zhruba· 250· ml ethanolu. Odparek se vylije do· směsi ledu a vodného amoniaku a výsledná směs se extrahuje etherem. Etherické extrakty se promyjí vodou a odpaří se na olejovitý zbytek, který · stáním zkrystaluje. Získá se ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyljakrylát · o teplotě tání 3.6 až 37°.

3) Ethyl-3-(6-methyl-3-pyridyl)akrylát (60,36 g) se · v ethanolu hydrogenuje při . -teplotě 35° za tlaku 344 kPa za · použití 1,0 g 10% paládia na uhlí jako· katalyzátoru. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá olejovitý ethyl-3- (6-methyl-3-pyridyl Jpropionát.

4) K směsi 6,88 g sodíkového· · drátu a , 200 ml etheru se· za chlazení ledem a solí a za míchání přidá během 2,5 hodiny 57,79 g ethy^3-(6-methyl-3-pyridyl)ρropioιnátu a 23,71 gramu mravenčanu ethylnatého. Výsledná směs se 20 hodin míchá, ether se odpaří, k odparku se přidá 22,76 g thiomočoviny a 175 ml ethanolu, reakční - směs se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. K zbytku se přidá 200' ml vody a směs se okyselí kyselinou octovou na pH . 6. Pevný materiál se odfiltruje a. překrystaluje se ze směsi . . methanolu a kyseliny octové, čímž se získá 17,24 g 5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiouracilu o teplotě tání 240 až 241°.

5) K -roztoku 22,66 g 5-[6-methyl-3-pyridylmethyl)-2-thiouracilu -a 8,0- g hydroxidu sodného ve 250 ml vody a 250 ml ethanolu se za míchání přidá 13,79 g methyljodidu, směs se 1 hodinu zahřívá na 70°, pak se přes -noc - míchá při teplotě místnosti, načež se k -ní. přidává kyselina octová -až do pH -5 a -směs- se odpaří na -objem 50 ml. Pevný materiál se odfiltruje a - po> překrystalování ze směsi - ethanolu a kyseliny octové poskytne 10,16 g 5- (e-methyl-S-pyridylmethyl) -2-methylthio-4-pyrimidonu. o - -teplotě tání 197 až 197,5°.

6) Směs 2,7 g 4-fenylbutylaminu, 3,0- - g 5- (8-nothy 1-3-py г í dy Ιιώθ ítly i ) -2-methylthio-4-pyrimidonu a 20- ml suchého pyridinu - se 40 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. K zbytku -se přidá voda, pH směsi -se upraví na hodnotu 7, pevný materiál se odfiltruje a - překrystaluje -se z vodného- ethanolu. Získá se 2-(4-fenylbutylamino)-5- (6-'methyl-3-pyridylmethyl) -4-pyridon-hydrát o- teplotě tání 151 až 152°.

Příklade K roztoku 2,44 - g Z-^-fenylbutylamino)^- (6-methyl-3-pyridy lmelhyl ) -4-pyrimidonu v 13 a extrahuje se- chloroformem. Tyto- poní teploty na 20° přikape roztok 1,5 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 15 ml chloroformu. Reakční směs se další 3 hodiny míchá při teplotě -místnosti, -načež- se opakovaně extrahuje -Ο',ΙΝ vodným roztokem hydroxidu -sodného. Chloroformová fáze se promyje vodou, odpaří se- k -suchu a zbytek -se překrystaluje ze -směsi acetonitrilu -a methanolu. Získá se 1,25- g 2-(4-fénylbutylamino)-5-(N-oxo65-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu o teplotě tání 117 -až 125°.

Příklad 7

1) 51,4 g (1,14 mol) dimethylamlnu se -nechá v- benzenu při teplotě 5° reagovat s 95 g (0,38 mol) 3-brombenzylbromidu, výsledná směs -se -okyselí kyselinou chlorovodíkovou a. -extrahuje se 3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty se zalkalizují vodným roztokem hydroxidu draselného -a vyloučený olejovitý produkt se podrobí destilaci. Získá -se 65 g (80- -%) 3-brom-N,N-dimethylbenzylaminu o teplotě varu 118°/2666 Pa.

2) 21,4- g 3-brom-N,N~dimet=hylbenzylaminu· se - v 75 -ml suchého tetrahydrofuranu nechá reagovat s 2,4 g hořčíkových hoblin. Reakční směs -se ochladí -na- 0° a za míchání -se -do ní uvede plynný formaldehyd, připravený zahříváním 15 g paraformaldehydu v - proudu -argonu. Po přidání 25 ml tetrahydrofuranu -se směs- 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak -se -okyselí na pH 1 a extrahuje se: -3N vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty se zalkalizují vodným -roztokem hydroxidu sodného- a extrahují se -etherem. Odpařením etherických extraktů se získá 14,78 g (78 %) 3- (dimethylammomethyl) benzylalkoholu.

3) Ekvimolární množství 3-(dimethylaminomethyl- jbenzy laik ohol u a cysteaminhydrochloridu -se- 5 hodin zahřívají k varu -pod zpětným chladičem ve 12N vodné kyselině chlorovodíkové. Odpařením -směsi -se získá 2-[3- (dimethylam-inomethyl Jbenzylthio) -ethylamindihydrochlorid.

4) g :-[[,^_i-dim^itt]^:llamh^(^n^(th^^ll)ben zylthio^thylamindihydrochloridu se -rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje vodným roztokem' hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem.. Volná báze se získá odpařením chloroformového extraktu. K odparku se přidá 3,16 g 2-:nitroammo-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu, -směs -se ve 20 ml ethanolu 35 hodin -zahřívá k - varu pod zpětnýto chladičem, načež -se odpaří k -suchu. K zbytku se přidá 30 ml vody, -směs -se vodným -roztokem hydroxidu sodného zalkalizuje na pH 13 a extrahuje se chloroformem. Tyto posledně zmíněné chloroformové extrakty se odpaří -a zbytek -se překrystaluje z acetonitrilu. Získá -se 2í-[2-( - 3-/dimethylamlnomethyl/benzy lthio) ethylamino ) -5- [ 3-pyridylmethyl ) -4-pyrimidon o teplotě tání - 143- až 145°.

Tento produkt lze obdobně připravit z 2-methylthio-5- (3-pyridylmethyl ) -4-pyrimldonu.

2-Nitroamino-5- [ 3-pyridylme.thyl ) -4-pyri-midon je možno získat následujícím způsobem:

1,15 g sodíku se rozpustí v 50 ml methanolu a k ochlazenému roztoku se přidá 4,7 g nitroguanidinu. Směs se 45 minut zahřívá k varu pod zpětným, chladičem, po částech se k ní přidá 9,3 g tthyl-2-formyl-3--3-pyridyl)propionátu, reakční směs -se- 45 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem - a pak se odpaří -k -suchu. K zbytku -se přidá voda a směs se extrahuje chloroformem. Zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5, -vyloučený pevný -materiál se odfiltruje -a po- promytí -se vysuší. Získá -se - 2-nitroamino-5- (3-pyridylmethyl )-4-pyrímidon o- teplotě tání 214,5 až 2.16°. Výtěžek činí 38 - %.

Příklad 8

1) Reakcí dimethylaminu s 4-brombenzylbromidem ve- studeném benzenu -se získá 4-brom-N,·N-dlmethylbenzylamin, který -se postupně podrobí reakci s -hořčíkem, formaldehydem -a- cysteaminem (analogickým postu214813 pem jako v příkladu 7] za vzniku 2-[4-(dimethylaminoímethyllbenzylthiojethy laminu ve formě oleje.

2] Analogickým postupem jako v příkladu 7 okdst. 4) - se nechá 1,7 g 2-[4 (dimethylaminomethyl jbenzyl·tУl·o]ttУylaminu reagovat -s 1,7 g 2-nitro^!^]^Í^^^^o-5-(3-pyrid^y^:^^]^i^tyyl)-^4^-p^y^rimidonu, čímž se · získá 2-[2-(4-/dimethylaminometУyl/be-nzyltУlo) ethylamino] -5- (3-pyridylmetУylj-4-pyrimidon o teplotě tání 127 až 130°. Vzorek -tohoto· produktu taje po dalším překrystalování· z acetonitrilu při 124 až 126°.

Příklad 9

1) K roztoku methoxidu sodného- v methanolu [připravenému z 0,689 g sodíku a 50 ml methanolu) -se přidá roztok 7,5 g ethyl-2-formyl-3- [ - 5- (1,3-benzodioxO’lyl) ] propionátu ve 2(0 ml methanolu a k směsi se za míchání přidá 3,12 g nitroguanidinu. Reakční směs -se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným- chladičem, pak -se odpaří, zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a -roztok -se extrahuje chloroformem. Zbylá vodná fáze se kyselinou octovou okyselí na pH 5 a vyloučený bílý pevný produkt se -odfiltruje. Získá se 4,08 g 2-nitroamlno-5- [ 5- (1,3-benzodioxolýl) methyl ] -4-pyrimidonu o teplotě tání 200. až 202°. Vzorek produktu taje po- překrystalování z vodné kyseliny octové při 201,5 až 202,5°.

2) Směs 1,59 g 2-[3-(dimethylaminoimethyl)behzylthiojtthylaminu, 1,87 g 2-nítrciamino-5- [ 5- (1,3-be nzodioxoly 1) methyl ] -4-pyrimidonu a 8 ml pyridinu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným: chladičem, pak -se -odpaří k -suchu, zbytek -se 2 hodiny zahřívá na 180až 170°, -ochladí -se a -suspenduje se v chloroformu. Suspenze se nejprve extrahuje O,1N kyselinou chlorovodíkovou k odstranění- ne. zreagovaného aminu a- pak 1,0N kyselinou chlorovodíkovou k extrakci žádaného produktu. Tento posledně zmíněný kyselý extrakt se odpaří k suchu a odparek -se překrystaluje z ethanolu obsahujícího chlorovodík. Získá -se 2;-[2~(3-/dimethylaminomtthyl/benzy^ tУio·) ethylamino^] -5-(5- ( 1,3 - benzo dioxO ly i] methyl ]-4-pyrimidondihydrocУlorid o- teplotě tání 176 až -178°.

Tento produkt je možno- obdobně připravit z 2-methyltyK>-5-[ 5- (1,·3- b e.n-z<odi oxoly i ) methyl ] -4-pyrimidonu.

Příklad 10

1) Reakcí 3-brom-4-methoxybenzylchloridu -s- dimethylaminem ve studeném benzenu se získá 3-bro1m-4-methoxy-N,N-dimetУylamin o teplotě varu 124 až 1267160 Pa.

2) Postupnou reakcí 3-brom-4-metУoxy-N,N-dimethylbenzyl·ammu -s hořčíkem a foirmaldehydem (analogickým -postupem jako- v příkladu 7) -se získá 5-dimethylaminomethyl-

-2-methoxybenzy^alkohol o teplotě tání 67 až 69°, který se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem s cysteaminУydrocУloridem v kyselině octové. Po alkalizaci a extrakci chloroformem se získá olejovitý 2-(5-dime.thylaminometyyl-2-methoxybenzyltУio)e·thy lamin. Tento olejovitý produkt se 28 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 1,1 molekvivalentu 2-nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu v ethano-lu, za vzniku 2-[ 2- (5-dimethylaminomethyl-2-methoxybenzy lthto) ethylamino ] -5- (3-pyridylmethyl)-4-pyrtoiidonu, který se podrobí reakci s chlorovodíkem v ethanolu -a -čistí se jako triУydrocУlorid, který po - překrystalování ze směsi -methanolu a ethanolu taje při 232): až 235°.............

Příklad 11

Směs 1,6 g 2-(5-dimcthylaminomethyl-2-metУoxybenzylthio)etУylaminu -a 1,66 g 2-nitroamino-5- [ 5- (1,3-benzod'ioxolyl) methyl]-4-pyrimidonu se rozpustí v pyridinu, výsledná směs -se odpaří k -suchu, odparek se 2 hodiny zahřívá na 160- až 170° pak se- ochladí a vyčistí -se- chromatografií na sloupci -silikagelu -za použití -směsi chloroformu a methanolu (20: 1) jako elučimho -činidla. Získá - se 2-(2-( S-dimethylaminomethyl^-methoxyhenzylthio·) ethylamino ] - -5- [ 5- (1,3-benzodioxolyl) methyl ]-4-pyrimidon, který se podrobí reakci -s chlorovodíkem v ethanolu a čistí -se- jako- dihydrochlorid, který po překrystalování ze směsi ethanolu -a 2-propanolu taje při 12'2 až 125°.

Příklad 12

Směs- 2,08 g 2-nitroamino-5-(3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu, 1,85 g (1,05 -ekvivalentu)

3-(3-( dime’thylamiiTOme'tyyl) -fenoxy ] propylamlnu a 5 ml -suchého' pyridinu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež -se - odpaří k -suchu. K zbytku -se přidá voda -a směs -se- extrahuje cУloroforme!m. C^lo·roformový extrakt se . - odpaří a - odparek -se překrystaluje z acetonitrilu, -čímž se získá 2-(3-( 3-/dimetУy laminomethyl/fenoxy) propylamino ] -5- - (3-pyrřcly lme tlh у 1) -4-pyrimidon o- teplotě tání 103 až - 1014°.

Tuto sloučeninu lze rovněž -připravit obdobným způsobem· z 2-methylthio-5-( 3-pyridylmethyl ) -4-pyrimidonu.

Příklad 13

Směs 2,9 g 2-nitroamino-5-[ 5-(1,3-benzodioxolyl (methyl]^-pyrimidinu, - 3,0- g (1,5- ekvivalentu ) 3-[3- ( -dimethylaminomethyl ] -fehoxyjpropylaminu a 5 ml pyridinu -se 20 hodin zahřívá -k varu pod zpětným chladičem, načež -se -odpaří k suchu. Zbytek -se rozpustí ve 2N vodné kyselině chlorovodíkové -a roztok se extrahuje etherem. Vodná fáze se 40% [Уmotnost/hmolnost) vodným roztokem hyd214813 roxidu sodného zalkalizuje na pH .14 a extrahuje se chloroformem. Odpařením chloroformového extraktu se získá 2-[ 3-(3-/dimethylaminomethyl/f enoxy ] - propylamino¹ ] -5- [ 5- (1,3-benzodioxolyl ] methyl ]-4-pyrimidon o teplotě tání 75 až 76°, který se podrobí reakci s chlorovodíkem v ethanolu a izoluje se jako hygroskopický dihydrochlorid o teplotě tání 158 až 160°.

Analogickým postupem se z 2-nitroamino-5- (6—meiiy 1-3-py ricly ymeeiiy 1)-4-pyrímidonu připraví 2- [ 3- (3-/dimethylamihomethyllfenoxy ) propylamino ] -5- (6-methyl-3-pyridylmethyl--4-pyrimdoin o teplotě tání 136 až 137°.

Příklad 14

Směs 1,0 g 2-nitroamino-5-(6-methyl-3-pyridylmethyl)-4-pyrimidonu, 1,30. g (1,5 ekvivalentu ) 2- [ 3- [ dimethylaminomethyl) benzylthiojethylaminu a -3 ml ethanolu se 29 hodin zahřívá k varu - pod zpětným chladičem a pak se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí ve vodě, pH roztoku -se upraví na hodnotu 13 a. roztok se extrahuje etherem. Etherický extrakt -se odloží. Vodná fáze se kyselinou chlorovodíkovou -okyselí na -pH 10,5 a extrahuje se- etherem a chloroformem. Spojené -organické extrakty -se- odpaří -k suchu a odparek se krystaluje z -acetonitrilu. Získá se 2-[ 3- (3-Idimethylaminomethyl/benzy lthio ] ethylamino] -5- [ 6-теН1у1- 3-p угг0у1теШу1) -4-pyrimidon o- teplotě tání 122 -až 125°.

Příklad 15

Pracuje -se analogickým způsobem jako- v příkladu - 13, -s tím, že -se namísto 2-nitroamino-5- [ 5- [1,3-benzodioixOlyl J methyl ] -4-pyrimidonu použije Z-nitroamino^-^b-dimethyl]-4-pyrimidton. Získá -se 2-[3-(3-ldimethylaminoímethyllfenoxy) propylamino] -5- [ 5,6-dimethyl-3-pyríidylmethyl ] -4-pyrimidon, který se izoluje- ve: formě volné báze o- teplotě tání 119 -až 120°.

Příklad 16

Pracuje se analogickým způsobem jako v příkladu 13, s tím, že -se namísto -2'-nitroamino-5- [ 5- [ 1,3-benzodioxolyl) methyl ] -4-pyrimidonu použije- 2-initr^a^m^^r^c^-^5-[z^-^mtt^t^r^}^r^-4-prridrlmethyl]-4-pyrimidon. Získá -se- 2-[3- [ 3-/dimethylaminoimethyllfenoxy j propylamino] -5- [ 2-methoxy-4-pyridylmethyl j -4-pyrimidon, který záhřevem -k varu pod zpětným chladičem -s 2N- chlorovodíkem v - ethanolu poskytne 2- [ 3- [ 3-/dimethylaminomethyl/fenoxy) pr^opyla-mino] -5- [ 2-hydroxy-4-pyridylme»thyl]-4-pyrimidon, jenž -se izoluje jako dihydrochlorid -o teplotě tání 177 až 180°.

Příklad 17

Tento- příkad popisuje -složení a přípravu farmaceutického prostředku vhodného k orálnímu podání.

Složení:

složka [ - hmotnostlhmotnost ] v procentech

	produkt z některého - z příkladů 1 až 16	55
^A	dihydrát sekundárního- fosforečnanu vápenatého	20
1	[povolené -barvivo	0,5
	polrvinrlprгrolidon	4,0
	mi'krokrystalická celulóza	8,0
	kukuřičný škrob	8,0
B ’	sodná sůl glykolátu škrobu	0,5
	.stearát horečnatý	0,5

Příprava:

Složky ze skupiny A [popřípadě po -náhradě dihydrátu sekundárního- fosforečnanu vápenatého laktózou nehO' -mikrokrystalickou celulózou] -se smísí, přidá se koncentrovaný roztok po·lrvmylprrrolido·nu, směs -se granu luje, granulát se vysuší a protluče sítem -sítem. K vysušenému granulátu -se -přidají složky ze -skupiny B a ze směsi se- vylisují tablety obsahující účinnou látku v množství odpovídajícím 100 mg, 150- mg, resp. 200 mg příslušné volné báze.

Claims

1. Způsob výroby nových Hz-antagonistů histaminu ·Π>βοη61№ vzorce í,

Y— Λ- CH_ZCH_ZNH ze kterém ze kterém

R1 znamená atom vodíku nebr methoxyskupirtu,

R² je navázán v poloze 3, 4 nebo 5 n představuje ntom vodíku nebo dimethylnminrmethylovou skupinu,

Y znamená methylenovou skupinu nebo· atom kyslíku a

X představuje methylenovou skupinu nebo atom síry s tím, že jeden nebo oba ' symboly X a Y znamenají methylenovou skupinu, a

B znamená 5-(l,3-benzodirxrlylovou) skupinu nebo pyridylový nebo N-oxopyridylový zbytek, popřípadě substituovaný hydrOxyskupinou, methoxyskupinou nebo jednou nebo dvěma methylovými skupinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce III, ve kterém

Q znamená ·nitroaminrtkupinu nebo methylthioskupinu a

B má shoraí uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce II,

R1, R2, x a· Y mají shora uvedený význam, při teplotě 50· až 180 °C, načež se popřípadě získaný produkt, v němž B znamená pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6 methoxyskupinou, podrobí kyselé hydrolýze za vzniku odpovídající sloučeniny, v níž B znamená pyridylový zbytek substituovaný v poloze 2, 4 nebo 6· hydroxyskupinoiu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají · výchozí látky obecného · vzorce· III, v němž B znamená 3-pyridylovou skupinu, 6-methyl-3-pyridylovou skupinu, 5,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, B-methoxy^-pyridylovou skupinu, 2-methoxy-4-pyridylovou skupinu, ů-hyclroxy-S-pyndylovou skupinu nebo 2-ι^Γθ·χγ-4-ρ^^^ονθ'Π skupinu a Q má význam jako· v bodě 1.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného · vzorce III, v nichž B představuje skupinu substituovanou v poloze 6 methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, a Q má význam jako v bodě 1.

4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky shora uvedeného obecného vzorce III, v němž Q představuje nitrraminoskupinu a B má význam jako v některém z bodů 1 až

3.

5. Způsob podle libovolného z bodů 1 až

4, vyznačující se tím, že se používají výchozí látky obecného vzorce· II, v němž Y znamená methylenovou skupinu a X, R1 a R² mají význam jako v bodě 1.