Przedmiotem wynalazku jest siposób otrzymy* wamia tienoi[2,3Hc] i itieno![3,2Hc]ipirydyny o wzorze' 1 lufo 2, w którymi R oznapza wodór Juib girupe karboksylowa. W szczególnosci wynalazek doity- czy nowego sposobu otrzymywania poiclhbdnych tienoi[2,3-c]pirydyny o wzoirze la i lib, oiraiz po¬ chodnych tieno[3,2-c]pirydyny o wizowe la' i lc.W literaturze opisano metody prowaldzace do otrzymywania pochodnych tienopirydyny, lecz sa one trudne do przeniesienia na skale przemyslo¬ wa i/fljufo zbylt uciazliwe.Wedlug metody, opracowanej przez W. Hertza i L. Tsai (J. Amar. Ohem. Soc. 1953, 76, 51l22) wydajnoisc ostatniego etapu jesit ponizej 5%. Me¬ tode te ilustruje zalaczony schemait 2.Sposób podany przez C. Handsch'a, W., Car- 1924), przedstawiony na schemacie 3, prowadza do otrzyLmainia [i2,3-ic}piiry|dyny az w 8 eitaipach, przy zastosowaniu jako substancji wyjsciowej ko¬ sztownej 4-etyloipiryidyny, przy czym globalna wydajnosc jest nizsza niz 3°/«.Sposób, opracowany przlez H. Klemm^a, J. Snal¬ by* D. R. Mc Coy'a i W. K. Kriamg'a (J. Het. 25 Chem., 1968, 5883 i 1969, 6813), zilustrowany na schemacie 4, pozwa;la otrzymac tyUko tieno(:2,3^c] pirydyne,, przy ozym ostatni etap wymaga tech¬ nologii specjalnie dostosowanej do wymaganej temperatury600°C. 30 10 15 20 Metoda opracowana przez S. Gronowitz'a i E.Sanidberg'a (Airk. Kem., 1970, 32, 21), przedsta¬ wiona na schemacie 5, podaje 5 etapów, w któ¬ rych konieczne jest zastosowanie gliinowodoLrku litowego oraz uzycie zelazocyjanku potasu, przy czym ogólna wydajnosc wynosi ponizej 20%.Natomiast metoda F. Eloy'a i A. Deryiakere^ (Biull. Soc. Ghim. Belges, 1970, 79, 301), wedlug schematu 6, przedstawia proces w 6 etapach, przy zastosowaniu azydlku, który moze spowodowac niebezpieczenstwo wyibuchiu.Sposoby, opisane przez J. P. Maffrand-a i P.Eloy'a (J. Het. Chem., 1976, 13, 1347), przedlsta- wione na schemacie 7, sa bairdziej koiszitowne od sposobu wedlug wynalaiziku, poniewaz wyma¬ gaja bezwodnych rozpuszczalników i zastoisowa* nda aniinoacetalaldehydiu dwumetyloacetailu, oo jest szczególnJie uciazliwe.Równiez uciazliwy jest siposób zastrzezony przez A. Heymes'a i J. P. Maffirandla, przedstawiony na schemacie 8, wedlug opisu patentowego fran¬ cuskiego nr 2.312.498; podaje on 6 etapów z wy¬ dajnoscia ponizej 20P/p.Pochodne o wzorze 1 i 2, które R = COOH zostaly opisane przez M. FaLrmiie^a, S. Soth'a i P. Fouirnari (Can. J. Chem., 54, 1067, 1070); wy¬ magaja roizdflielenia iizomeirów za poimoca chro¬ matografii na kojliujmnie i z $ego powo#u otrzyj X13 510mane " ilosci sa bardzo ograniczone. Proces tein zostal przedstawiony na schemacie 9.Celem wynalazku jest dostarczenie malo • u- ciazliwego sposobu syntezy, pozwalajacego otrzy¬ mywac z dobra wydajnoscia zwiazki o wzorach 5 1 i 2, a szczególnie la, Ib, la' i lic, bedace waz¬ nymi pólproduktami w przemysle chemicznym i farmaceutycznym^ w szczególnosci do wyitwa- nzania pochodnych tienopirydyn, wykazujacych rozmaite dzialania lecznicze, na przyklad przeciw- zapalne, przecdjwtko agregacji plytek, przeciwko arytmtii itd. (patrz na przyklad francuskie opisy patentowe nr 2 215 948, 2 257i27lL, 2&L5 274 i 2 345150).Ogólnie sposób wedlug wynalazku polega na 15 tym, ze zwiazek o wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z kwasem azotawym,, uzyskujac zwiazki o wzorze 5 lub 6, a nastepnie usuwa sie grupe ni- trozowa w zwiazkach o wzorze 5 lub 6 badz przez reakcje z kwasem, otrzymujac wtedy po- 20 chodne o wzorze la lub la', badz przez reakcje z wodorotlenkiem metalu alkalicznego i nastepu¬ jace portem zobojetnienie, otrzymujac wówczas pochodne o wzorze lib lub lic.Wariant sposobu wedlug wynalazlku polega na ^ tym, ze zwiazek o .wzorze 3 lub 4 poddaje sie reakcji z ikwasem azotawym, oitrzymujac zwiazek o wzorze 5 lub 6, ten zwiazek o wzorze 5 lub 6 podclaje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu 30 alkalicznego i nastepnie zobojetnia, otrzymujac w ten sposób pochodna o wzorze Ib luib lc i ten zwiazek poddaje sie dekarboiksylacji, aby otrzy¬ mac zwiazek o wzorze la lub la'.Kiwas azotawy wytwarza sie najkorzystniej in _ 33 situ poprzez reakcje azpitynu metalu alkalicznego w roztworze wodnym z kwasem.Reakcje przeprowadza sie dodajac powoli wod¬ ny roztwór azotynu metalu alkalicznego, zwla¬ szcza sodu do utrzymywanego w terniperaiturze 40 0—15°C chlorowodorowego roztworu pochodnej o wzorze 3 lub 4, a nastepnie pozostawiajac go na przeciag kilku godzin w temperaturze poko¬ jowej.Ndltroizoamine o wzorze 5 lub 6 traktuje^ sie 45 za pomoca kwasu nieorganicznego takiego, jak kwas bromowodorowy lub kwas siarkowy, ko- rzysitnie kwas solny albo kwasu organicznego takiego, jak kwas trójfluorooctowy lub fcrójchlo- rooctowy korzystnie kwas trójfiluorooctowy. 50 . W przypadku czysitego kwasu trójifluoroocfoowe- go reakcja jesit bardzo egzoteroidjcizna, natomiast w przypadiku kwasu solnego w celu przeprowa- dzenia przemiany konieczne jest ogrzewanie.Ogrzewanie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna 55 tych samych pochodnych o wzorze 3 luib 4 w wodnym roztworze wodorotlenku metalu alkali¬ cznego, korzystnie k wodorotlenku sodu prowadzi po zobojetnieniu kazdej z nich do kwasów o wzorze la lub 2lb (R =l COOH). Jesli poltrzeiba, 60 to kwasy te mozna zdekanboksylowac za pomoca proszku miedzi w obecnosci chinoliny wedlug M. Famiera, S. Sotha i P. Fournari (Can. J.Cheirn. 1976, 54, 1067) w ceilu otrzymania zwiiaz- ków o wzorze la luib Ib (R = H). 65 i Sposób ten mozna przedstawic za % poimoca za¬ laczonego schematu reakcji.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 lub 4 mozna " otrzymac poddajac zwiazek o wzorze 7 luib 8 reakcji z wodnym roizitworem formaldehydu w obecnosci mocnego kiwasu.Seiryny o wzorze 7 lub 8 mozna otrzymac na¬ stepujaco: ^-/!tienylo-2/-seryne mozna otrzymac wedlug G.Weitneauera, Gazz. Chim. Ital. 1051, 81, 162. jtf-/tiienylo-3/-seryne mozna wytworzyc z tiofe- no-3-aldehydu przystosowujac powyzsza metode Weitnauera — chlorowodorek w postaci bialych krysztalów o temperaturze topnienia 241°C.Dla objasnienia wynalazku podano nastepujace przyklady, nie ograniczajace jego zakresu.Przyklad I. Wytwarzanie 5-karboksy-4-hy- droksy-6Hniitrozo-4,5,6,7-czterowodorotienoi[i2,3-clpi- rydyny.Do mieszanej magnetycznie i uitrzymywanej w temperaturze^ 10°C zawiesiny 20 g (0,1 mola) 5- -ikarboksy-4^hydroksy-4,5,6,7^zit^^ ^cjpirydyny w 200 ml 3n kwasu solnego dodaje sie kroplami 200 ml 10*/o wodnego roztworu azo* tynu sodu (2,9 równowaznika), i miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze pokojowej.Srodowisko pozostaje niejednorodne w ciagu calego czasu trwania reakcji oraz zauwaza sde wydzielanie tlenków^ a;zotu. Otrzymany osad sa¬ czy sie, przemywa woda i suszy pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Krysztaly sa koloru piaskowego, stapianie ciastowate poczawszy od 100°C (21,3 g, 93°/o wydajnosci).Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I, otrzymuje sie 6-karboksy-f7-nydroksyH5Hnitazo- -4,5,6,7^czterowodoroitieno[3,2Hc]pirydyne.Topnienie oiastowaite poczawszy od 60°C, wy¬ dajnosc 97%.Przyklad III. Wyitwarzanie tienoi[3,2Hc]jpiry- dyny.Roztwór 24 g otrzymanej w przykladzie II pochodnej nitrozowej w 200 ml 6 n kwasu sol¬ nego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w tempe¬ raturze 60°C. Spostrzega sie wydzielanie gazów i tworzenie sie rudych oparów. Po ochlodzeniu brunatne srodowisko reakcji alkalizuje sie lu¬ giem sodowym i ekstrahuje chlorkiem mety¬ lenu.Wyciagi organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodowym, odbarwia weglem, sa¬ czy przez talk i odparowuje do suchosci. De¬ stylacja pozostalosci pod zmniejiszonym cisnienieim dostarcza 6,5 g (wydajnosc calkowita poczawszy od produktu wyjsciowego o wzorze 4: 43°/») tieno [3,2^c}pirydyny, która "krystalizuje po ochlodzeniu* Temperatura topnienia <5iO°C Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie III i wychodzac ze zwiazku nitrozowego, uzys¬ kanego w przykladzie I otrzymuje sie* tiemo[2,3-c] pirydyne. • Temperatura topnienia Przyklad V. Wyitwarzanie 5-kariboiksyttlieno [2,3HC}pirydyny.Poczatkowo jednorodny roztwór 10 g (0,044 mo-la) otrzymanej w przyikiadzie I pochodnej ni¬ trozowej, 20 mil etanolu i 60 ml 20% wodoiro- tlemlku sodowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu i dodaniu etanolu -otrzymany osad saczy sie, przemywa etanolem^ a nastepnie eterem i su¬ szy. " Otrzymana sól sodbwa (temperatura topnie¬ nia = 260°C; ¦ 4,7 .g: 60% wydajnosci) traktuje sie za pomoca 23 ml (1 równowaznik) normal¬ nego kwasu solnego. Spostrzega sie rozpuszcze¬ nie, a potem powtórne wytracenie. Reikrystali- zuje sie bezposrednio po dodaniu 27 ml wbdy.Otrzymuje sie 2,5 g (32% wydainosci) blado¬ rózowych krysztalów o temperaturze topnienia 246^C.Przyklad VI. Postepujac jak w przykladzie V i wychodzac z pochodnej nitrozowej z przy¬ kladu II otrzymuje sie 64raTboksy1;ienO[3,2-c]pi- rydyne. Krysztaly bladorózowe o 'tenuperatusze top¬ nienia 21i2°C; wydajnosc 84%.Przyklad VII. Wytwarzanie tieno[3,2^c]ipiry- dyny. 11,4 g pochodnej o wizorze 6 z przykladu II dodaje sie porcjami do 55 mil kwasu trójifluoro- octowego i imiesza w temperaturze pokojowej. Tem¬ peratura wzrasta z 19°C do 34°C oraz nastepuje wydzielanie sie rudych oparów. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie, aby je»j temiperatura spad¬ la do pokojowej, wylewa na lód, ailkaliizuije do¬ daniem k stezonego amoniaku i ekstrahuje eterem izopropylowylm.Wyciagi organiczne przemywa sie wtod£ suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do suchosci.Destylacja pozostalosci pod zminiejiszonym cisnie¬ niem dostarcza 3,8 g tieno[3,2-cJpirydyny (wydaja noisc 56%).Zastrzezenia patenitowe 1. Sposób wytwarzania tlien(o[2,3-'c]piirydyny o wzorze la, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcji z kwasem azotawym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, -¦ ze kwas azotawy wytwanza sie ki situ wlskutek reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztworze wOidnym z kwasem solnym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze usuwanie grupy nitrozowej prowadzi sie za pomoca kwasu solnego lub trójfluorooetiowego. 4. Sposób wytwarzania tienoi[]2,i3^clpiirydyny o wzorze Ib, znamienny tym, ze zwiazek o wzOrze 3 poddaje sie reakcji z kwasem azotawym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 5, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alkaliczne¬ go i nastepnie zobojejtnia sie. 5. Sposób wedllug zastrz. 4, znamienny tym, ze kwas azotawy wytwarza sie in situ wskutek reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztworze wodnym z kwasem soflnym. 6. Sposób wedlug zasitriz. 4, znamienny tym, 113 510 e ; ze usuwanie grupy nitrozowej wodotnotlenkiem metalu alikailieznego prowadzi sie w roztworze wodnym, w ternlperaturize wrzenia pod chlodnica zwrotna. - 7. Sposób wytwarzania tienb'[3,2-cjpiirydyny o wzorze la', znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze # 4 poddaje sie reakcji z kwasem azotawym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 6, poddaje sie reakcji z kwasem. 8. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny tym, ze kwas azotawy wjtfwarza sie in situ wskutek reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztworze wodnym z kwasem solnym. 9. Sposób wedlug zastrz. 7, znamienny "tym, ze usuwanie grupy nitrozowej prowadzi sie za pomoca kwasu solnego lub trójifluOroo'ctowego. 16. Sposób wytwarzania tieno{3,2^c]pirydyhy o wzorze lc, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z kwasem aizotawym, po czym otrzymany zwiazek o - wzorze 6, pod¬ daje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alka¬ licznego i nastepnie zobojetnia sie. 11. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze kwas azotawy wyitwairza sie in situ wskutek -reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztwo¬ rze wodnym z kwasem solnym. 12. Sposób wedlug zastrz. 10, znamienny tym, ze usuwanie grupy nitrozowej wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi sie .w roztworze wodnym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. 13. Sposób wytwarzania tieno{i2,3-ic]pirydyny o wzorze la, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie reakcja z kwasem azotawym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 5, poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicz¬ nego i nastepnie zobojetnia sie, a uzyskana po¬ chodna o wzorze Ib poddaje sie dekarbokisyla- cji. • . ' 14. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze kwas azotawy wytwarza sie in situ wskutek reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztwo¬ rze wodnym z kwaisem solnym. 15. Sposób wedlug zaistrz. . 13, znamienny tym, ze usuwanie grupy nitrozowej wodorotlenkiem metalu alkalicznego prowadzi sie w roztworze wodnym, w .temperaturze wrzenia pod chlodnica ^ zwrotna. lfó. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze dekarrboksylacje prowadzi sie za pomoca prosz¬ ku miedzi w obecno'Sci chinoliny. 17. Sposób wytwarzania tieno'[3,2^clpirydyny o wzorze la', znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 4 poddaje sie reakcji z kwasem azotawym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 6, pod¬ daje sie reakcji z wodorotlenkiem metalu alka¬ licznego i nastepnie zobojejtnia sie, a otrzymana w ten sposób pochodna o wzorze lc, poddaje sie dekarboksylaeji. 18. Sposób wedlug zaistrz. 17, znamienny tym, ze kwas azotawy wytwarza sie in situ wskutek reakcji azotynu metalu alkalicznego w roztworze wodnym z kwaisem solnym. 19. Siposób wedlug zastrz, 17, znamienny tym, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65113 510 ze usuwanie grupy nitrozowej wodorotlenkiem alkalicznego prowadzi sie w roztworze wodnym w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, 20. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze dekarboiksylacje prowadzi sie za pomoca pro¬ szku miedzi w obecnosci chinoliny.Y 5-V^N WZdR 1 coou W20R 1a [ WZÓR W i t"^/ C00H WZCR 1b COOH WZÓR 1c113 510 oh WZdR 4 OM NH COOH COOH WZdR 5 on WZÓR 6 OW COOH OM COOM [I ^5^ NM_ N-NO 2 WZdR 7 NM2 o. x ^S^V^COOM OM WZdR. 8 rrT^C00H f—f^m ^S^NH ^JS^COOM (III) (IV) OW l'OM 1 'i 'NO , /^-COOH ^-N/'NU ^NO OM" / (V)\ M+ M+ /(Vl) \ OM¬ OM ^^n _ n—r ^n ml '—nr '< fi—r -r Cb) (la) (Ha) (llb) SCHEMAT113 510 y CHO •N ^s^ 5% J EtO O Et SCHEMAT 2 CH2CH3 CH2CH3 CN2CW3 NqNH2i (r^\ NN°3- N^NH2 ^N^NH2 CH2CH3 CH2CH3 ^H2i N-^NH2 HONO CH2CH3 CH2CM3 CH2CH3 CH2CH3 ^no2+o2n^ ^p^ ^No2 o2ry^ kV^ci L,^Ci LA0 LA Pd/H2 CH2CH3 NH2 H ^N^O H HONO HOH CH2CH3 .SH HO 'N- Et0fiSK H -N- U 25°/ kat |- ^^ S' n i SCHEMAT 3 \0/CH2SH CH2CH2SCH2-^T)\ O' 600* SCHEMAT 4113 510 CH3N0; s/^CHO OH' LiAlH, NH2 NO- ^V N K3(Fe(CN)6) CH20,H + SCHEMAT 5 CH2(C00H)2 Q——LCL S CHO S SOCU lub :CU COOHClCOOEt/E-t3N. - C0R, (R = Cl lub OCOOCM3) Cl O l NaN3 uuN -^ gu NU - N- CON3 r 1 Zn-AcOH N SCHEMAT 6 CHO !i / NH2CH2CH(OCH3)2^ { ^N NaBHz, ^ -NH U - CT^j CJ H3CO OCH3 H3C0' OCH3 C N H + H3CO OCH3 SCHEMAT 7 N-S02C6H5CH3 TsCl113 510 Cl CH3N02 CHO MeO( NO- c NO OMe NU CH20 NU* PU^-g OMe TsCl Zn/AcOH OMe P NTs h ' - c OMe SCHEMAT 8 ¦^N CHO CH(0E+)2 cf-g' ¦ ,,Bu,i 21DMF CH(OEi)? ot C02E-t t CMO =\. N?-CH?C00Et C02Et C C02Et C02Et OHc C 1 I :S^^C02H PU SCHEMAT 9 DN-3, zam. 780/fll Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL