Przedmiotem wynalazku jest-sposób .wytwarzania no¬ wych 5-alkilotioprrymidyn, majacych zastosowanie jako srodki chwastobójcze.Znane se na przyklad z francuskich opisów patento¬ wych nr nr 2031422, 2317291, 2119234 i 2137933, po¬ chodne pirymidyny stosowane jako srodki chwastobój¬ cze. Jednak pochodne takie nigdy nie zawieraly jedno¬ czesnie grupy alkilotio w pozycji 5 i grupy aminowej lub acyloaminowej.Nowe 5-alkilotiopirymidyny wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mogq byc przedstawione wzorem ogól¬ nym 1, w którym R-| oznacza grupe alkilowa o 1—5 ato¬ mach wegla, jeden z podstawników X1( X2, X3 oznacza atom chloru lub bromu, korzystnie atom chloru a po¬ zostale dwa oznaczaja odpowiednio grupy -NR2R3 i -NR4R5( w których R2 i R3 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-5 atomach wegla, grupy cykloalkilowe, grupy arylowe, grupy arylo- we podstawione lub grupy o wzorze -CO-R, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 ato¬ mach wegla, lub IR2 i R3 tworza razem z atomem azotu do iktórego sa przylaczone rodnik heterocykliczny azotowy inny niz rodnik piperazynowy i podstawiony pi¬ perazynowy, R4 i R5 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1—5 atomach wegla! grupy cykloalkilowe, grupy arylowe, grupy arylowe pod¬ stawione lub grupy o wzorze -CO-R, w którym R ma znaczenie podane wyzej, lub tworza razem z atomem azotu do którego sa przylaczone rodnik heterocykliczny azotowy inny niz rodnik piperazynowy i podstawiony pi- 10 15 25 30 perazynowy, przy czym przynajmniej jedna z grup -NR2-R3 i NR4K5 oznacza grupe -NH2 lub -NH-CO-R.W definicjach R2, R3, R4 i R5 podanych powyzej, grupa cykloalkilowa oznacza korzystnie grupe cykloheksylowa, zas grupa aryIowa oznacza korzystnie grupe fenylowa.Jako przyklady rodników heterocyklicznych azotowych mozna wymienic rodnik: piperydynowy, morfolinowy i 2,6-dwumetylornorfolinowy.Wprawdzie wynalazek dotyczy wytwarzania wszystkich zwiazków o wzorze 1, to jego szczególnym przedmio¬ tem sa te zwiazki, w których X1 oznacza atom chloru, jeden z podstawników X2 i X3 oznacza grupe -NR2 lub NH-CO-R, zas drugi oznacza grupe NH2, -NH-CO-R, monoalkiloaminowa lub dwualkitoaminowa, w których lancuchy alkilowe maja 1—5 atomów wegla, grupe pipe- rydynowa lub morfolinowa.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w których R2, R3, 1R4, R5 Nie oznaczaja grupy -CO-R i w których co najmniej jedna z grup -NR2R3 lub NR4R5 oznacza grupe -NH2 sporzadza sie przez kondensacje 2,4l6-trójchlorowco-5-allkilotiopirymidyny o wzorze 2 ze zwiazkiem o wzorze 3 i kondensacje tak otrzymanej 4, 6-(lub 2,6)-dwuchlorowco-5-alkilotiopirymidyny o wzo- ~7ze 4 lub 4a ze zwiazkiem o wzorze 5, wedlug sche¬ matów reakcji 1, 2 i 2a.We iwzorach przedstawionych na schemacie 1 - 2a, X oznacza atom chloru lub bromu, a R1f R2, R3, R4 i R5 maje takie same znaczenie jak we wzorze 1, z wyjatkiem znaczenia -CO-R dla podstawników R2 — R5. Co naj¬ mniej jeden ze zwiazków o wzorze 3 i 5 jest wiec amo- 111645, : ¦ ' V :¦¦- ' 3 niakiem, zas m i n sa liczbami wiekszymi od 0 i mniej¬ szymi od 1.Wyjsciowe 2,4l6-trójchlprowco-5-alldi1otiopiirymidyny o wzorze 2 sq produktami znanymi i mogq byc sporzadzo¬ ne, na przyklad sposobem podanym we francuskim opi¬ sie patentowym nr 1549494.Reakcje kondensacji wedlug schematów 1, 2 i 2a moga byc prowadzone bqdz w srodowisku wodnym, bqdz w srodowislku rozpuszczalnika organicznego, badz tez w srodowisku mieszanym skladajacym sie z wody i rozpuszczalnika organicznego. Jako rozpuszcza Im i ki or¬ ganiczne nadajace sie do stosowania mozna wymienic zwlaszcza, w sposób nie Ograniczajacy, toluen, metanol, ketony alifatyczne jak aceton, metyloetyloketan lub dwu- etyloketan, dwumetyloformamid badz nadmiar zwiazku b wzorze 3 lub 5, jesli jest nim amina.Reakcje kondensaqi wedlug schematów 1, 2 i 2a pro¬ wadzi sie w obecnosci czynnika zasadowego zdolnego do wiazania kwasu chlorowcowodorowego HX tworza¬ cego sie w reakcji. Jako czynniki zasadowe nadajace sie do stosowania mozna wymienic na przyklad wodoro¬ tlenki alkaliczne, amoniak lub nadmior zwiazków o wzo¬ rze 3 lub 5.Reakcje wedlug schematów 1, 2 i 2a prowadzi sie w temperaturze, która przede wszystkim zalezy od uzy- - tego rozpuszczalnika. Na ogól reakcje wedlug schema¬ tu 1 prowadzi sie w temperaturze 0—150°C Mozna wiec ja prowadzic w temperaturze nizszej od temperatury pokojowej, na przyklad 0—10°C, lub w temperaturze wyzszej od pokojowej, na przyklad, \Q0^\50°CK: Reakcji wedlug schematu 2 i 2a nie moza prowadzic w tem¬ peraturze tak niskiej jak w przypadku reakcji 1; zazwy¬ czaj prowadzi sie je w temperaturze 100-15CPC W za¬ leznosci od temperatury i uzytego rozpuszczalnika, re¬ akcje przedstawione schematdmi 1, 2 i 2a prowadzi sie pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym.Izomeryczne dwucblorowco-5-alkilotiopirymidyny o wzorach 4 i 4a otrzymane w reakcji wedlug schematu 1 moga byc mozdzielone, na przyklad przez krystalizacje frakcjonowana. Tak rozdzielone izomery dostarczaja na¬ stepnie, w reakcjach 2 i 2a, czystego zwiazku o wzorze 1 oraz mieszaniny izomerów o wzorach la i Ib.Mieszanine zwiazków o wzorach 4 i 4a otrzymana w reakcji 1 mozna równiez poddawac drugiemu etapowi procesu, tj. reakcji ze zwiazkiem o wzorze 5. Otrzymuje sie wówczas mieszanine trzech izomerycznych zwiazków o wzorach 1, 1a i Tb, która w tej postaci moze byc uzyta jako herbicyd. Izomeryczne zwiazki o wzorach 1, 1a i 1b moga byc takze rozdzielone na drodze chroma¬ tografii prepanatywrtej w fozie cieklej.W przypadku gdy zwiazki o wzorach 3 i 5 sa jednako¬ we i oba stanowia amoniak, izomery o wzorach T i 1a sa jednakowe, zas caly schemat reakcji 1 prowadzi do dwóch izomerów (izomery o wzorach 6 i 7). W tym sa- mym przypadku i pod warunkiem prowadzenia procesu w temperaturze wystarczajaco wysokiej, w praktyce 100—150°C, z 2,4,6-trójchlorowco-5-alkiloliopirymidyny o wzorze 2 mozno w jednym etapie otrzymac mieszanine izomerów o wzorach 6 i 7, w reakcji wedlug schematu 3.W mieszaninie tej przewazajacy jest izomer o wzorze 6, bowiem udzial jego wynosi wiecej niz 0,5 i mniej niz 1.Zwiazki o wzorze 1, w których X, oznacza atom chloru lub bromu, X3 oznacza grupe -NH2, a Xj oznacza grupe -NR2R3, w której R2 i R3 sa jednakowymi grupami al- 1645 4 kilowymi R\ moga byc takze sporzadzone przez reakcje 2,4,6-trójchlarowco-5-alkilotiopirymidyny o wzorze 2 z amina trzeciorzedowa 6 wzorze 8 i kondensacje z amo¬ niakiem tak otrzymanej 4,6-dwuchlonowco-5-alkilotiopj- 5 rymidyny o wzorze 9, wedlug schematu reakcji 4.Reakcja 4, której oryginalnosc polega na selektywnym wytwarzaniu izomeru 4,6-dwuchlorowcó-5-alkilotiopiiry- mlidyny, moze byc prowadzona w srodowisku rozpusz¬ czalnika organicznego, w temperaturze 100—150fC. Jako rozpuszczalniki organiczne nadajace sie do stosowania mozna wymienic te same rozpuszczalniki, co uzywane w reakcjach 1, 2 i 2a.(Reakcje wedlug schematu 5 prowadzi sie tf takich samych warunkach jak reakcje wedlug schematu 2.Zwiazki utworzone w reakcjach przedstawionych sche¬ matami 1, 2, 2a, 3, 4 i 5 moga byc wydzielone ze sro¬ dowiska reakcji metodami klasycznymi takimi jak np. filtracja dla zwiazków wytracajacych sie lub oddesty- lowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem, a nastepnie przemycie pozostalosci woda, oraz oczysz¬ czenie przez przekrystalizowanie z dogodnego rozpusz¬ czalnika.Zwiazki o wzorze 1, w których co najmniej jeden 25 z podstawników R2) R3, R4, R5 oznacza * sporzadza sie przez acylowanie zwiazków o wzorze 1, w którym R2,R3, R4, R5 nie oznaczaja -CO-R. AcylowaT nie lujacych takich jak chlorki kwasowe, bezwodniki kwaso- 30 we, keton lub zwiazki homologiczne. Reakcje prowadzi sie w srodowisku, rozpuszczalnika organicznego, w tem¬ peraturze 20-120°C, korzystnie 50-100°C. Jako rozpusz¬ czalniki organiczne nadajace sie do stosowania mozna wymienic zwlaszcza kwasy karboksylowe, w przypadku 35 acylowania bezwodnikiem kwasowym, oraz pirydyne, w przypadku acylowania chlorkiem kwasowym.Zwiazki o wzorze 1 moga byc przeksztalcone w sole kwasów mineralnych lub organicznych przez reakcje z odpowiednim kwasem w srodowisku dogodnego rozpusz- 40 czalnika.Zwiazki O wzorze 1 oraz ich sole z kwasami mineral¬ nymi lub organicznymi maja wlasciwosc niszczenia du¬ zej liczby chwastów nalezacych do klas jednolisciennych lub dwulisciennych i to w bardzo niskich dawkach 150- 45 -2500 g/ha. W szczególnosci niszcza one totalnie naste¬ pujace rosliny: rajgras angielski, proso, palusznik, wlos¬ nica, wyczyniec, owies gluchy, przytulia, szarlat, rdest, tasznik, przelacznik, gorczyca, bielun, kurzyslad, gwiazd- nica, oset, dymnica, komosa, szczaw, babka, loboda, 50 mniszek pospolity, mak polny, zlocien, starzec, mlecz, wilczomlecz.Ponadto zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole w dawkach, w których sa aktywne przeciwko chwastom, nie wyka¬ zuja zazwyczaj niekorzystnego dzialania na zboza ozime 55 i jare, takie jak pszenica i jeczmien, Oraz na ryz i ku¬ kurydze.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole sa aktywne chwasto¬ bójczo zarówno w zabiegach przedwschódowych jak i powschodowych. Jednak aktywnosc ich zaznacza sie 60 wyrazniej w zabiegach powschodowych.W celu stosowania srodków chwastobójczych zawie¬ rajacych jako substancje aktywna zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sporzadza sie z nich lub z ich mieszanin z innymi herbicydami formy uzytkowe, 65 które poza substancja aktywna moga zawierac obojetne1 5 dodatki stosowane zazwyczaj w rolnictwie do ulatwie¬ nia i polepszenia przechowywania, przeprowadzania w zawiesine wodna, przyczepnosci do lisci oraz odpornosci na dzialanie czynników atmosferycznych i na degradacje biologiczna, i m.in. stad bierze sie wieksza dlugotrwalosc dzialania.Jako srodki pomocnicze mozna stosowac: rozcienczal¬ niki stale takie jak talk, krzemionka, ziemia okrzemkowa, glinka itp., lub ciekle takie jak oleje mineralne, woda, rozpuszczalniki organiczne jak mp. ketony, alkohole, we¬ glowodory lub ich chloropochodne, srodki pomoc¬ nicze, zwiazki powierzenniowoczynne, antyutleniacze i stabilizatory. Wymienione formy uzytkowe mogq wyste¬ powac w postaci proszków zawiesinowych, roztworów do emulgowania wodq, zawiesin, granulek lub dowolnej innej postaci.W formach uzytkowych zawierajacych jedynie srodki chwastobójcze i obojetne dodatki, zawartosc zwiazków o wzorze 1 lub ich soli, tj. substancji aktywnej moze zmieniac sie od 1 do 95% wagowych. W formach uzyt¬ kowych zawierajacych srodki chwastobójcze oraz inne herbicydy i obojetne dodatki, zawartosc zwiazków o wzo¬ rze 1 moze wynosic 1-80% wagowych, zawartosc innych herbicydów 80-1% wagowych, a zawartosc obojetnych dodatków stanowi uzupelnienie do 100%.Jako inne herbicydy, które moga byc polaczone w for¬ mie uzytkowej ze zwiazkami o wzorze 1, mozna wymie¬ nic 3-(3,4-dwuchlorofenylo-1,1-dwumetylomocznik (diu- ron), 3-fenylo-1,1-dwumetylomocznik (fenuron), 3-(3-chlo- ro-4-metylafenolo)-1,1-dwumetylomocznik (chlorotoluron), 3-(4-chkrofenylo)-1,1-dwumety1omocznik (monuron), monolinuron, 3-(3,4-dwuchlorofenylo(-1-metoJosy-1 -tne- tylomocznik (Imuron), izoproturon, mitabenztiazuron, 3-(3,4-dwuchlorofenylo)-1-n-butylo-1 -metylomocznlik (ne- buron), 2-chloro-4-etyloamino-6-1zopropyloamino-1,3,5- -triazyne (atrazyna), 2-chkro-4,6-dwu-(etyloamino)-1,3,5- -triazyne (simazyna), 3-amino-1,2,4-triazol, terbutryne, cyjanazyne, 2,6-dwuetylo-N-chloroacetylo-N-metoksyme- tylaaniline (alachlor), N-chloroacetylo-N-izopropyloani- line (propachlor), napropamid, dikwat, porakwat, kwas 2,4-dwuchlorofenoksyoctowy (2,4-D), kwas 2*(2-metylo- -4-chlorofenoksy)-propionowy (MCPP), Ikwas 2-metoksy- -3,6-dwuchlorobemzoesowy (diikamba), kwas 4-amino-3,5,6- trójchloropikolinowy (pikloram), 2-4-dwumtro-6-llrz.- -butylofenol (dinozeb), 4,6-dwunitro-o-lkrezol (DNOC), N-(3-chlarofenylo)-karbam'inian 4-chloro-2-butynylu (bar- ban), profam, terbacyl, 5-bromo-3-llrz.-butylo-6-metylo- uracyl (bromacyl), pirazon, fenmedifam i metamitron.Nastepujqce przyklady ilustrujq sposób wedlug wyna¬ lazku.Przyklad I. 4-Amino-6-chloro-2-etyloamino-5-me- tylotiopirymidyna. Wytwarzanie tego zwiqzku przeprowa¬ dzono w dwóch etapach.W pierwszym etapie, do reaktora o pojemnosci 250 ml wyposazonego w mieszadlo wprowadzono 45,9 g 2,4,6- -trójchloro-5-metylotiopirymidyny, 150 g metyloetyloketo- nu i 130 g wody. Do mieszaniny tej dodano w tempera¬ turze 5°C, w ciqgu 30 minut, 9,44 g etyloaminy w roz¬ tworze wodnym o stezeniu 32,5%. Calosc utrzymywano w temperaturze 5°C w ciqgu 1,5 godziny.Nastepnie dodano 8,08 g wodorotlenku sodu w roz¬ tworze wodnym o stezeniu 30%« Mieszanine utrzymy¬ wano w ciqgu 4 godzin w temperaturze 20°C, a w ciqgu nocy w lodówce o temperaturze okolo 0°C. Wytrqcony osad odsaczono, przemyto 16 ml metyloetyloketonu i prze- 1645 6 krystalizowano dwukrotnie ze 160 ml etanolu. Otrzyma¬ no 10,5 g 2-etyloamino-4,6-dwuchloro-5-metylotiopirymi- dyny o temperaturze topnienia 147°C, zidentyfikowanej za pomoca analizy widma w podczerwieni (IR) i widma 0 magnetycznego rezonansu jqdrowego (NMR). Przesqcz zwezono, otrzymujac 36,5 g mieszaniny 2-ieftytcttHifrtor -4,6-dwuchlofo-5-metylotiopirymidyny i 4-etyloarrMno-2,6- -dwuchloro-5-metylatioprrymidyny o temperaturze top¬ nienia 76°C, zidentyfikowanej za pomocq widm IR 10 i NMR.W drugim etapie do autoklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzono 7,5 g 2-etyloamino-4,6-dwuchloro-5-mety- lotiopirymidyny otrzymanej jak opisano powyzej, 110 ml metanolu i 11 g amoniaku. Mieszanine ogrzewano w 19 temperaturze 110°C w ciagu 2 godzin, a nastepnie ozie¬ biono. Uzyskany roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostglosc przemyto woda. Orzymano 8,2 g 4-amino-6-chloro-2-etyloamino-5-metylotiopiirymidy- ny, zidentyfikowanej za pomoca widm IR i NMR, o tern-' 20 peralturze topnienia 124°C.Prz y k l a d II. Mieszanine trzech izomerów; 4-amino- -6-chloro-2-etyloamino-5-metylotiopirymidynyi 2-amino- -6-chloro-4-etyloamlno-5-metyktiopirymidyny i 2-chloro- -6-amiono-4-etyloamiono-5-metylotiopirymidyny.Do autoklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzono 2,5 g 2-etyloamino-4,6-dwuchloro-5-metylotiopirymidynyl 9 g mieszaniny 2-etyloamiono-4,6-dwuchloro-5-metylotio- pirymidyny i 4-etyloamino-2,6-dwuchloro-5-metylotiopiry- midyny otrzymanej w pierwszym etapie przykladu I oraz 165 g metanolu i 16 g amoniaku. Mieszanine ogrzewa- no w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin, a nastep¬ nie oziebiono. Otrzymany roztwór zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem a pozostalosc przemyto woda. Otrzy- mano 8,2 g mieszaniny o temperaturze topnienia 76°C Analiza tej mieszaniny metoda chromatografii w fazie gazowej i spektrometrii masowej wykazala zwartosc 56,6% 2-amino-6-chloro-4-etyloamino-5-metylotiopirymi- dyny, 37,8% 4-amino-2-etylogmiono-6-chloro-5-metylo- tiopirymidyny i 5,6% 6-amliono-4-etyloamino-2-chloro-5- - metylot iopi rym idyny.Przyklad III. Mieszanina trzech izomerów: 2-ami- no-6-chloro-4-'izopropyloamiino-5-metylotiopirym'idyny, 4- -amino^6-chloro-?-izopropyloamlino-5-metyloti©pirymidyny 45 i 6-amino-4-izoprolpyloamino-2-chloro-5-metylotiopirymi- dyny.Synteze przeprowadzono w dwóch etapach. W pierw¬ szym etapie postepowano jak w analogicznym etapie przykladu I, zastepujac etyloamine 11,8 g izopropylo- 50 aminy. Po odparowaniu roztworu koncowego pod zmniej¬ szonym cisnieniem, przemyciu pozostalosci woda i wy¬ suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymano 51,4 g pasty bedacej mieszanina 4,6-dwuchloro-2-izpropyloami- no-5-metylatiopirymidyny i 2,6-dwuchloro-4-izoproyplo- 59 -5-metylótiopirymidyny.W drugim etapie, do autoklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzano 12,5 g mieszaniny otrzymanej w pierw¬ szym etapie oraz 250 ml metanolu i 25 g amoniaku.Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze 130°C * otrzymany roztwór zatezono niem, a pozostalosc przemyto woda. Otrzymano 12,1 g produktu w postaci pasty zawierajacej, jak wykazala analtiza chromatograficzna w fazie gazowej i spektro¬ metria masowa, 55,1% 2-amino-6-chloro-4-izopropylo- *5 amino-5-metylotiopirymldyny, 39,4% 4-amino-6-chloro-111645 -2-izopropyloamino-5-metylotioptirymidyny i 5,5% 6-ami- nQ-2-chloro-4-izopropyloam1ono-5-metylotioipirymidynya Przyklad IV. Mieszanina traech izomerów: 2-ami- no-6-chloro-4-metyloamino~5-metylotiopiryrrvidyny, 4-ami- na-6-chlora-2-metylcximilna-5-metylotropirym,idyny i 6-ami- no-2-chJoro-4-metyloamino-5-metylatiopiirymidyny.Synteze przeprowadzono w dwóch etapach. W pierw¬ szym etapie postepowano jalk w analogicznym etapie przykladu I, zastepujac etyloamine 6.2 g metyloaminy w roztworze wodnym o stezeniu 30,7%¦ Po reakcji odsa¬ czono 13 g osadu stanowiacego 4,6-dwuchloro-2-mety- loamfiino-S-metylotiopHrymidyne o temperaturze topienia 142°C Po zatezeniiu przesaczu pod zmniejszonym cisnie¬ niem i przemyciu pozostalosci woda otrzymano 33,4 g produktu o temperaturze topnienia 91°C, stanowiacego, jak wykazaly widma IR i NMR, mieszanine 4,6-dwuchlo- ro-2-metyloamino-5-metylotiopirymidyny i 2,6-dwuchloro- -4-metyloamino-5-metyl atiopirymidyny.W drugim etapie, do autoklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzano 8 g 4(6-dwuchlaro-2-metyloamino-5-mety- lotiopiiymidyny, 20,6 g mieszaniny dwóch izomerów otrzymanych w pierwszym etapie oraz 50 g amoniaku i 350 g metanolu. Po dwóch godzinach ogrzewania w temperaturze 130°C otrzymany roztwór zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc przemyto wo¬ da. Otrzymano 20,6 g mieszaniny o temperaturze top¬ nienia 118°C. Jak wykazala chromatogirafia w fazie ga¬ zowej i spektrometria masowa, mieszanina ta zawie¬ rala 50,3% 2-amino-4-metyloamino-6-chlaro-5-metylotio- pirymidyny, 48,3% 4-am1no-2-metyloamino-6-chloro-5- -metylotiopirymlidyny i 1,4% 6-amlino-4-metyloamimo-2- -chloro-5-metylopUirymiidyny.Przyklad V. Mieszanima 2-amino-6-chloro-4-etylo- amino-5-metylotiopiirymidyny i 6-amino-2-chlaro-4-etylo- amino-5-metylotiapiirymidyny.Synteze przeprowadzono w dwóch etapach. W pierw¬ szym etapie postepowano jak w analogicznym etapie przykladu I, stosujac 18 g etyloaminy w roztworze wod¬ nym o stezeniu 32,5%, 91,8 g 2,4*,6-trójchloro-5-metylo- ti©pirymidyny, 300 g metylaetyloketanu, 260 g wody i 16,2 g wodorotlenku sodu.Po zafcorSczerNu ireakcji odsaczono 25,5 g 4,6-dwuch'lio- ^§o-2-etyloamino-5-metylotiopi'rymidyny. Przesacz zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, a otrzymana pozostalosc rozpuszczono w 280 ml stezonego kwasu solnego. Do 'uzyskanego roztworu dodano 112 ml wody. Odsaczono 11,5 g mieszaniny 4,6-dwuchlo_ro-2-etyloamino-5-metylo- tiopirymtdyny 1 2,6-dwuchlaro-4-etyloamino-5-metylotio- pirymldyny. Do przesaczu dodano jeszcze 2 I wody. Po powtórnym odsaczeniu zebrano 36 g 2,6-dwuchloro-4- -"eltyloamino-5-metylotiopiirymidyny o temperaturze top- nienfa 80°C.W drugim etapie, do autdklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzano 18 g 2,6-dwuchloro-4-etyloammo-5-mety- lotiopiirymidyny, 220 ml metanolu i 40 g amoniaku. Po 2 godzinach ogrzewania w temperaturze 130°C roztwór odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Po prze krys¬ talizowaniu pozostalosci z mieszaniny etanol-woda uzys¬ kano 10,8 g mieszaniny o temperaturze topnienia 100°C.Jak wykazala chromatografia gazowa i spektrometria masowa, mieszanina ta zawierala 94,4% 2-amino-4-ety- loamino-6-chkro-5-metylotiopirymidyny i 5,6% 6-armno- -4-etylóa m ino-2-chlaro-5-metylatiopirymidyny.Przyklad VI. 6-chloro-2,4-dwuamino-5-etylotiopi~ rymidyna.Mieszanine 24,6 g kwasu barbiturowego, 20 g dwu- etylosulfotlenku, 75 ml kwasu octowego lodowatego i 28 ml bezwodnika octowego ogrzewano w tempera¬ turze 95°C w ciajgu 5,5 godzin. Po ochlodzeniu doda- 3 no na zlimno 175 ml wody. Odsaczano wytracony osad, przemyto go acetonem i wysuszono pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymano 21,7 g barblturylidu 5-dwuetylo- suIfoniiowego. Do 21,7 g tego zwiazku dodano 84,4 g tlenochlorku fosforu, 5 ml dwumetyloanilimy i otrzymana 10 mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciagu 20 godzin. Po oziebieniu do temperatury 60°C miesza¬ nine reakcyjna wylano na lód \ mieszano w ciagu 1 go¬ dziny. Odsaczono wytracany osad, wysuszono go i prze- krystalizowano z heksanu. Otrzymano tak 10 g 2,4,6-trój- 15 cMora-5-etylotiiopiirymidyny o temperaturze topnienia 62-64°C.Do autoklawu o pojemnosci 500 ml wprowadzono 10 -g 2l4,6-trójchloro-5-etylotiiopirymidynyl 17 g amonia¬ ku i 100 g metanolu. Po 2 godzinach reakcji w tempe- 20 raturze 100°C odsaczono wytracony osad, przemyto go woda i wysuszano pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzy¬ mano 5,6 g produktu o temperaturze topnlienia 182°C stanowiacego zasadniczo 6-chloro-2,4-dwuamino-5-etylo- tiopirymldyne, która scharakteryzowano widmami IR, NMR 25 "\ masowym.Przyklad VII. 6-chloro-2,4-dwuamino-5-butylotio- pirymidyna.W autoklawie o pojemnosci 500 ml ogrzewano w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 2 godzin 120 g metanolu, 20 g 30 amoniaku i 17 g 2,4,6-trójchloro-5-buitylotiopirymidyny.Otrzymany roztwór oziebiono i zatezono pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostdlosc przemyto woda i przekrys- talizowano z propanolu. Otrzymano 7 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 129°C, stanowiacego zasadniczo 35 6-chloro-2,4-dwuamino-5-butylotiopirymidyne, która scha¬ rakteryzowano widmami IR, NMR i masowym.Uzyta jako surowiec 2,4,6-trójchloro-5-butylotiopiTymi- " dyne sporzadzono wedlug sposobu opisanego w przy¬ kladzie VI dla wytwarzania 2,4,6-trójchloro-5-etylótiopiry- 40 midyny, zastepujac poczatkowo dwuetylosulfotlenek dwu- bulylosulfotlenkiem.Przyklad VIII. Mieszanina 6-chloro-2,4-dwuamino- . -5-metylotiopiirymidyny (izomer A) i 2-chlaro-4,6-dwu- amino-5-metylotiopirymidyny (izomer B). 45 Do autoklawu o pojemnosci 5 I wprowadzono 2,5 I metanolu, 250 g amoniaku i 250 g 2,4,6-trójchloro-5-me- tylotiopirymidyny. Uzyslkany iroztwór ogrzewano w tem¬ peraturze 100°C w ciagu 2 godzm i zatezono pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano eter. Od- 50 dzielono czesc rozpuszczalna w eterze, przemyto woda i wysuszono. Otrzymano 153,7 g mieszaniny izomerów A i B, w której przewazajacy udzial mial izomer A.Mieszanine o temperaturze topnienia 154°C scharak¬ teryzowano widmami IR i NMR. 55 Przyklad IX. 4-aminó-6-chloro-2-dwuetyloamino- -5-metylafciopiirymidyna.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 500 ml wypo¬ sazonej w chlodnice ogrzewano w temperaturze wrzenia w cigjgu 3 godzin 100 g tolueny, 23 g 2,4,6-trójchlono- * -5-metyl atiopirymidyny i 10,1 g trójetyloaminy. Po zate- zeniu roztworu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymano pozostalosc, która wprowadzono do autoklawu o pojem¬ nosci 500 ml wraz z 350 ml metanolu i 50 g amoniaku.Roztwór uzyskany po 2 godzinach reakcji w temperatu- *5 rze 130°C ponownie zatezono pod zmniejszonym cisnie*111 645 10 niern. Pozostalosc przemyto woda i prz«krystalizowano z mieszaniny woda-alkohol. Otrzymano 17,5 g 4-amino- -6 peraturze topnienia 68°C, która scharakteryzowano wid¬ mami IR i NMR.Przyklad X. 2-metyloamino-4-amino-6-chloro-5- metylotiopirymidyna.Zwiazek ten otrzymano postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac w pierw¬ szym etapie etyloamine metyloamina. Produkt mial tem¬ perature topnienia 205°C, scharakteryzowano go wid¬ mami IR i NMR.Przyklad XI. Mieszanina 4-metyloamino-2-amino- i6-chloro-5-metylotiopiirymidyny i 2-chloro-4-metyloami- no-6-amino-5-metylotiopirymidyny.Mieszanine te otrzymano postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie V, lecz zastepujac w pierw¬ szym etapie etyloamine metyloamina. Mieszanina miala temperature topnienia 139°C, scharakteryzowano ja wid¬ mami IR I NMR.Przyklad XII. 2-Piperydyno-4-amino-6-chloro-5- metylotiopirymidyna.Zwiazek ten otrzymano postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac w pierw¬ szym etapie etyloamine piperydyna. Produkt mial tem¬ perature topnienia 128°C scharakteryzowano go widma¬ mi IR i NMR.Przyklad XIII. 2-Mccfolino-4-amiino-6-chloro-5-me- tyiotiopirymidyna. ' *~~~ Zwiazek ten otrzymano postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz zastepujac w pierw¬ szym etapie etyloamine morfolina. Produkt mial tempe¬ rature topnienia 1,15°C, scharakteryzowano go wfidmam] IR i NMR.Przyklad XIV. 4-Aoetyloamino-2-dwuetyloamino- -6-chloro-5-metylotiopirymidyina.W kolbie okraglodennej o pojemnosci 500 ml wypo¬ sazonej w chlodnice zwrotna i mieszadlo umieszczono 250 ml kwasu octowego i 25 g 4-amino-6-chloro-2-dwu- etyloamino-5-metylotiopirymidyny sporzadzonej jak opi¬ sano w przykladzie IX. Calosc ogrzano do temperatury 50°C Nastepnie wprowadzono stopniowo 50 ml bezwodni¬ ka octowego, po czym ogrzewano calosc w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.Mieszanine zatezono pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozprowadzono trzykrotnie woda w celu zhy- drolizowania nadmiar bezwodnika octowego. Otrzymany sumowy produkt przekrystalizowano z etanolu, uzyslkujac zwiazek o temperaturze topnienia 72-73°C. Analiza me¬ toda NMR i IR potwierdzila, ze stanowi on 4-acetyloami- no-6-chloro-2-dwuetyloamino-5-metylofKpirymidyne.Przyklad XV. Wytwarzanie mieszaniny 2,4-dwu- amino-6-chloro-5-metylotiopirymidyny i 4,6-dwuamino- -2-chloro-5-metylotiopirymidyny.Do autoklawu o pojemnosci 5 I wprowadzono 1300 g 2,4,6-trójchloro^5-metylotiopiirymidyny, 1700 ml izopro- panolu i 495 g amoniaku. Calosc ogrzewano w tempera¬ turze 100°C w ciagu 5 godzin. Po ochlodzeniu do tern- - peratury pokojowej odsaczono* utworzony osad, prze* myto go 700 ml izopropanolu, nastepnie woda i wysu¬ szono. Otrzymano 1010 g mieszaniny 2,4-diwuamino-6- -chloro-5-metylotiopirymidyny (izomer zwany dalej A) i 4,6-dwuamino-2-chloFO-5-metylotiiopirymidyny (izomer zwany dalej B), co odpowiada wydajnosci 93,6% w przeliczeniu na wyjsciowa 2,4,6»trójch1orO"5-mety1otto- pirymidyne. Mieszanina miala temperature topnienia 160°C.AnaTiza chromatograficzna cienkowarstwowa na krze- 5 mionce (ehjowanie mieszanina chloroform-metanol 90— —10), analiza chromatograficzna gazowa sprzezona ze spektrometria masowa, analiza spektrolotomeryczna w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego 13C wykazala, ze mieszanina zawierala okolo 89% izomeru to A i 11% izomeru B.Przyklad XVI. Wytwarzanie 2,4-dwuamino-ó-chlo- ro-5-metylotiopirymidyny (izomer A). 10 g mieszaniny otrzymanej w przykladzie XV roz¬ puszczono w 85 ml stezonego kwasu solnego. Do otrzy- 15 manego roztworu dodano stopniowo 55 ml wody. Od¬ saczono utworzony osad, przemyto woda i wysuszono.Otrzymano 2,9 g produktu skladajacego sie zasadni¬ czo z izomeru A. 2q Przyklad XVII. Wytwarzanie mieszaniny 2,4-dwu- amino-6-chloro-5-metylotiopirymidyny (izomer A) j 4,6- dwuamino*2-chlano-5-metylotiopirymidyny (izomer B), wzbogacanej w izomer B.W pierwszym etapie, w 500 ml wody zawierajacej 25 1,2 g pluronicu L 92 stanowiacego srodek powierzchnio- wo-czymny niejonowy stanowiacy Ikopolimer tlenku etyle¬ nu i tlenku propylenu, rozproszono przez mieszanie 46 g starannie rozdrobnionej 2,4,6-trójchloro-5-metyloti«opiry- midyny. Nastepnie wprowadzono w ciagu 10 minut 170 g 3Q wodnego roztworu amoniaku o stezeniu 20%. utrzymujac temperature 5°C. Calosc pozostawiono na noc w tem¬ peraturze pokojowej, ipo czym odsaczono utworzony osad i przemyto go woda. Uzyskano 42 g produktu stanowia¬ cego mieszanine dwóch zwiazków izomerycznych, 4,6- 35 -dwuchlofio-2-amino-5-metylotiopirymidyny i 2,6-dwuchio- ro-4-amino-5-metylotiopirymidyny, jak to wykazala zwlasz¬ cza analiza 13 C NMR.W drugim etapie 40 g mieszaniny uzyskanej poprzednio rozpuszczono w 700 ml stezonego kwasu solnego. Do 40 otrzymanego roztworu dodano 200 ml wody. Wytraco¬ ny osad a odsaczono, do przesaczu dodano 120 ml wo¬ dy. Wytworzyl sie nowy osad b, który równiez odsaczo¬ no. Do przesaczu dodano 260 ml wody, a nastepnie 200 ml 0,1 n roztworu wodrotlenku sodu. Wytracil sie 45 osad c, który takze odsaczono.Osad a (6 g) stanowil zasadniczo 4l6-dwuchloro-2- -amino-5-metylotiapirymidyne. Osad c (17,2 g) stanowil 2l6-dwuchlioro-4-am'ino-5-metylotiopirymidyne.W trzecim etapie, do autoklawu wprowadzono 16,5 g 50 osadu c otrzymanego poprzednio, 150 ml izopropanolu i 17 g amoniaku. Calosc ogrzewano w temperaturze 100°C w ciaigu 3 godzin 15 minut. Po oziebieniu odsa¬ czono iutworzony osad. Otrzymano 11,3 g produktu sta¬ nowiacego mieszanine dwóch izomerów A i B. Zawar- 55 tosc izomeru B w mieszaninie wyniosla 20%.Przyklad XVIII. Wytwarzanie czystych 2,4-dwuami- no-6-chloro-5-metylotiopirymidyny (izomer A) i 4,6-dwu- amlno-2-chloro-5-mety|iotioplrymidyny (izomer B).Izomery A i B rozdzielono za pomoca cieklej chroma¬ lo tografii preparatywnej, wychodzac z mieszaniny otrzy¬ manej w trzecim etapie przykladu XVII.Mieszanine rozpuszczono w chloroformie z dodatkiem 2,5% etanolu i roztwór wprowadzono na góre kolum¬ ny o dlugosci 25 cm i srednicy wewnetrznej 22 mm, wy- & pelnionej silikazelem o wymiarach ziarn 5 u. o nazwie11 handlowej Lichrosorb Si 60 (produkt firmy Merck). Eluo- wano chloroformem z dodatkiem 2,5% etanolu. Frakcje zebrane u dolu kolumny, przy uzyciu kolektora frakcji, odparowano, otrzymujac 2,1 g 6-chloro-2,4-dwuamino-5- -melylotiaplirymidyny o temperaturze topnienia 171°C 5 i 0,9 g 2-chloro-4,6-dwuam!ino-5-metylotiopi temperaturze topnienia 270°C.Zastrzezenia patentowe 10 1. Sposób wytworzaniia nowych pochodnych 5- -alkilotiopirymiidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza grupe alkilowa o 1^5 atomach we¬ gla, jeden z podstawników X1( X2, X3 oznacza 15 atom chloru liub bromu a dwa pozostale ozna¬ czaja odpowiednio gnupy o wzorach -NR2R3 i -NR4R5, w których R2 i R3 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, cykloalkilowa, a rylowa, podstawiona afrylowa lub grupe 20 o wzorze-C(0)R, w którym IR (Oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, lub razem z ato¬ mem azotu, do którego sa przylaczone tworza rodnik heterocykliczny azotowy inny niz rodnik piperazynowy ewentualnie podstawiany, R4 i R5 niezaleznie od siebie 25 oznaczaja atom wodoru lub grupe alkilowa o 1-5 ato¬ mach weigla, cykloalkitowa, a rylowa, podstawiona ary- lowa lub grupe o wzorze —C(0)R, w którym R ma zna¬ czenie podane powyzej, lub razem z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza azotowy rodnik hetero- 30 cykliczny inny niz rodnik piperazynowy ewentualnie pod¬ stawiony, co najmniej jeden z podstawników -NR2R3, -NR4R5 oznacza grupe -NH2 lub -NH^C(0)R ich soli z kwasami mimeralny mii lub organicznymi, znamienny tym, ze kondensuje sie 2,4,6-trójchlorowco- 35 -5-alkilotiopirymidyne o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru, lub bnomu a R1 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla ze zwiazkiem o wzorze NHR2R3, w którym Rg li R3 maja znaczenlie podane powyzej, za wyjatkiem -C(0)R i kondensuje sie tak otrzymana 4,6- *o -(lub 2,6-) chlorowoo-5-alldilotiopiirymidyne ze zwiazkiem o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 maja. wyzej podane znaczenie za wyjatkiem -C(0)R i gdzie co najmniej jeden ze zwiazków NHR2R3 i NHR41R5 jest amoniakiem i ewentualnie otrzymany zwiazek w którym zaden z pod- 45 12 staWników R2, R3, R4 i R5 mie oznacza grupy -C(0)R poddaje sie reakcji ze srodkiem acylujacym. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w któ¬ rym R1 ma znaczenie podane w zastrz. I, X1 ozna¬ cza atom chloru lub bromu, Xg i X3 oznaczaja odpowiednie grupy o wzorach -NR2R3 i —NR4R5, w których R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie po¬ dane w zastrz. 1, kondensuje sie 2,4,6-trójchlorowco-5- -alkilotiopirymidyne o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu a R1 Oznacza grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, ze zwiazkiem HNR2R3, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem gru¬ py —C(0)R i kondensuje sie tak otrzymana 4,6- (lub 2)6-diWuchlorowco-5-alkilotiopirymidyne ze zwiazkiem o wzorze NHR4R5, w którym R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, z wyjatkiem —C(0)R, gdzie co najmniej je¬ den ze zwiazków HNR2R3 lub HNR4R5 jest amoniakiem i ewentualnie otrzymany zwiazek, w którym zaden z pod¬ stawników R2, R3, R4 i R5 nie oznacza grupy—C(0)R pod¬ daje sie reakcji ze srodldiem acylujacym. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X3 oznacza grupe NHj a X2 oznacza grupe NR2R3, w której R2 i R3 sa grupami identycznymi z Rv, poddaje sie reakcji 2,4,6-trójchlorowoo-5-alkilotiopirymidyne o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu a R1 oznacza grupe alkilowa o 1—5 atomach wegla, z trzeciorzedowa amina o wzorze NOR')3 i tak otrzymana 4l6-dwuchlorowco-5-alkilotiop'nrymidyne kondensuje sie z amoniakiem. 4. Sposób wedlug zaetrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym X1 oznacza atom chloru, jeden z podstawników X2 lub X3 oznacza grupe NH2 lub NHC(0)R zas drugi oznacza grupe NH2, HNC(0)R, monoalkiloamino lub dwua Ikilo- amino, w których lancuch akkilowy zawiera 1—5 atomów wegla, Ha przyklad grupy HN C(0)CH3, metyloamino, etyl00mino, Szopropyloamino, amino, dwuetyloamtfno, pa- perydyno lub morfolino, zwlaszcza 2,4-dwuamino-ó- -chloro-5-metylotiopirymldyny, kondensuje sie 2,4,6-trój- chlorowco-5-alkilopirymidyne o wozrze 2, z amoniakiem lub zwiazkiem o wzorze HNR2R3, w którym R2 4 R3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie acyluje sie otrzy¬ mamy zwiazek.111645 S-Ri W3 X2 Wzór / „ SR1v SR SRl /R2 WX /R2 X^rx , ,Vyn Vj + H" X "z6r3Z N X R2 R3 ^Zdr4° /Vzdr 4 Schemat 1 SR, SR, R5 Schemat Z ?Ri...R2 ?tkl trVr2 XV^NfR2 *4 WC , „ fóN^yN^ Rs N X Hz,r4, Ri"R5 H'"'"6 X Wzór /a Schemat 2a111645 *ii +NH*~ SR, X xJvNH* H2hJ%H2 NH2 X Wzór6 Wzór 7 Schemat 3 tf + N(RO 3 Wzór 8 SRi XI+ R'x N Wzór 3 Schemat 4 SR, NyN N /\ R' R' Wz&r 9 + NH- SR, f NyN N NH: Schemat 5 LDA - Zaklad 2 - zam. 1652/81 - 95 szt.Cena zl 100 PL