PL100562B1 - Sposob wytwarzania ryfamycyny s - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania ryfamycyny S przez hydrolize ryfamycyny O za pomoca kwasu. Ryfamycyna S jest waznym pólproduktem do wytwarzania antybiotyków z grupy ryfamycyny, takich jak ryfampicyna lub ryfamycyna SV.

Znane sa sposoby otrzymywania ryfamycyny S na drodze hydrolizy ryfamycyny O za pomoca mocnego kwasu mineralnego, takiego jak kwas solny lub kwas siarkowy, przy czym hydrolize prowadzi sie w mieszaninie wody i mieszajacego sie z woda rozpuszczalnika (opis patentowy Wielkiej Brytanii nr 924472). lub w mieszaninie chlorowanego rozpuszczalnika organicznego i mieszajacego sie z woda alkoholu. W metodach tych do hydrolizy ryfamycyny O stosowano mocne kwasy mineralne w ilosciach znacznie przewyzszajacych ilosc antybiotyku w mieszaninie reakcyjnej. Najmniejsza ilosc kwasu stosowano w tym drugim sposobie. Stosunek wagowy ilosci kwasu do ilosci ryfamycyny O wynosil tam od 1 :10 do 1,5 :1, co w przeliczeniu na stosunki molowe wynosi okolo 4 do 63 moli kwasu na mol antybiotyku (w przypadku kwasu solnego) lub okolo 1 do 11 moli kwasu na mol ryfamycyny O (w przypadku kwasu siarkowego). Stosunek ilosci kwasu do ilosci antybiotyku nie jest obojetny dla wyniku reakcji ze wzgledu na rozklad ryfamycyny zachodzacy podczas kontaktowania z mocnym kwasem.

Okazalo sie, ze przy uzyciu kwasu p-toluenosulfonowego mozna prowadzic hydrolize ryfamycyny O przy zaledwie równomolowych ilosciach kwasu i antybiotyku.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie ryfamycyne S przez hydrolize ryfamycyny O za pomoca kwasu p-toluenosulfonówego, przy czym jako srodowisko reakcji stosuje sie mieszanine nizszego alkoholu alifatycznego, chloropochodnej nizszego weglowodoru i wody.

Kwas p-toluenosulfonowy stosuje sie korzystnie w ilosci od okolo 0,5 do okolo 1,5 mola na 1 mol ryfamycyny O. Wieksza ilosc kwasu moze powodowac rozklad antybiotyku i zanieczyszczenie gotowego produktu.

Jako nizszy alkohol alifatyczny stosuje sie korzystnie metanol lub etanol, a jako chloropochodna nizszego weglowodoru — chloroform, chlorek metylenu lub chlorek etylenu. Ilosc nizszego alkoholu alifatycznego wynosi2 100 562 korzystnie od okolo 25 do okolo 60% objetosciowych mieszaniny rozpuszczalników organicznych, a ilosc wody — od okolo 2,5 do okolo 9% objetosciowych mieszaniny rozpuszczalników oj;ganiczjiycji.J^ zaleznosci od skladu zastosowanej mieszaniny rozpuszczalników hydroliza moze przebiegac w ukladzie homogenicznym lub heterogenicznym, przy czym korzystniejsze jest prowadzenie hydrolizy w jednej fazie.

Stezenie ryfamycyny O w mieszaninie reakcyjnej wynosi korzystnie od okolo 60000/ug/ml do okolo 110000 jttg/ml, lecz mozna stosowac takze wieksze stezenia antybiotyku.

Hydrolize prowadzi sie w temperaturze pokojowej lub lekko podwyzszonej, korzystnie w zakresie -35°C. Czas trwania hydrolizy jest uzalezniony od temperatury, a takze od uzytej ilosci kwasu p-toluenosulfo¬ nowego (przy malych ilosciach kwasu reakcja przebiega wolniej). Na ogól czas trwania hydrolizy wynosi okolo 4—10 godzin. Z otrzymanej mieszaniny poreakcyjnej wyodrebnia sie ryfamycyne S znanymi metodami, na przyklad przez rozcienczenie woda lub roztworem obojetne] soli nieorganicznej, dodanie srodka wiazacego kwas, takiego jak amoniak lub kwasny weglan sodowy, i rozdzielenie warstw. Z otrzymanej warstwy organicznej wydziela sie ryfamycyne S na przyklad przez zatezenie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i krystalizacje z odpowiedniego rozpuszczalnika lub przez powolne zatezanie z jednoczesnym dodawaniem rozpuszczalnika, w którym ryfamycyne S jest slabo rozpuszczalna, na przyklad izopropanolu.

Hydroliza ryfamycyny O za pomoca kwasu p-toluenosulfonowego przebiega szybko, dajac produkt o duzej czystosci i z wysoka wydajnoscia. Dzieki stosowaniu nieduzych ilosci kwasu mozna uniknac zasmolenia produktu/ co bylo nieuniknione przy uzyciu nadmiaru kwasu mineralnego. Natomiast stopien czystosci ryfamycyny S, otrzymanej na drodze hydrolizy, ma duze znaczenie dla przebiegu nastepnych reakcji, dla których zwiazek ten Jest surowcem wyjsciowym. Ponadto kwas p-toluenosulfonowy jest znacznie wygodniejszy i bez¬ pieczniejszy w uzyciu niz stezone kwasy mineralne, stosowane w znanych dotychczas metodach hydrolizy ryfamycyny 0> Sposób wedlug wynalazku jest objasniony nastepujacymi przykladami.

Pr zy kla d, 1. 15 g ryfamycyny O rozpuszcza sie w 71 ml chloroformu, dodaje sie 80 ml metanolu oraz roztwór 3,5 g kwasu p-toluenosulfonowego w 11 ml wody i miesza sie w temperaturze 33°C w ciagu 4—5 godzin, sprawdzajac przebieg reakcji chromatograficznie. Po zakonczeniu hydrolizy dodaje sie roztwór 10 g siarczanu amonu w 250 ml wody, miesza przez kilkanascie minut, dodaje 1,2 g kwasnego weglanu sodowego, miesza ponownie przez kilkanascie minut i rozdziela fazy. Warstwe organiczna suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym, zateza do sucha i pozostalosc krystalizuje sie z izopropanolu. Otrzymuje sie 11,6 g zwiazku o aktywnosci spektrofotometrycznej 89%. Wydajnosc 69% (aktywnosc/aktywnosc); Przyklad II. 7,5 g ryfamycyny O rozpuszcza sie w 150 ml chlorku metylenu, zateza do objetosci ml, po czym dodaje sie 30 ml etanolu I roztwór 0,86 g kwasu p-toluenosulfonowego w 5 ml wody. Calosc miesza sie w temperaturze 35°C wciagu 6 godzin, sprawdzajac chromatograficznie przebieg reakcji. Nastepnie dodaje sie roztwór 1,0 g siarczanu amonu w 15 ml wody, miesza, dodaje 0,12 g kwasnego weglanu sodowego, miesza i rozdziela warstwy .Z warstwy organicznej wyodrebnia sie ryfamycyne S sposobem opisanym w przykla¬ dzie I. Otrzymuje sie 5,7 g produktu o aktywnosci spektrofotometrycznej 98% (wydajnosc 74,5%).

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania ryfamycyny S przez hydrolize ryfamycyny O za pomoca kwasu w mieszaninie niz¬ szego alkoholu alifatycznego, chloropochodnej nizszego weglowodoru i wody, znamienny tym, ze jako kwas stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy.

2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze kwas p-toluenosulfonowy stosuje sie w ilosci od okolo 0,5 do okolo 1,5 mola na 1 mol ryfamycyny O.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze nizszy alkohol alifatyczny stosuje sie w ilosci od okolo 25 do okolo 60% objetosciowych mieszaniny rozpuszczalników organicznych, a wode w ilosci od okolo 2,5 do okolo 9% objetosciowych mieszaniny rozpuszczalników organicznych. Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120 + 18 Ctuia45 i\