NO873513L - Nye applikasjonsformer for alfa-interferoner. - Google Patents
Nye applikasjonsformer for alfa-interferoner.Info
- Publication number
- NO873513L NO873513L NO873513A NO873513A NO873513L NO 873513 L NO873513 L NO 873513L NO 873513 A NO873513 A NO 873513A NO 873513 A NO873513 A NO 873513A NO 873513 L NO873513 L NO 873513L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- interferon
- acid
- interferons
- eye
- application forms
- Prior art date
Links
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims description 28
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims description 28
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 title claims description 18
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 9
- -1 aliphatic alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 6
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oppf innelsesgjenstanden er nye applikas jonsf ormer for oc-interferoner, men spesielt for alfa-2-interferon, bestående av en ikke-frysetørket tørrfilm av syrestabiliserte a-interferoner, f.eks. alfa-2-interferon, på en bærer av glass eller inert kunststoff, hvorunder bærerene fortrinnsvis består a) avøyestaver med jevnt påførte mengder av a-interferoner på endene for oftalmologisk bruk for innføring av virkestoffet
i bindehudsposen, eller
b) av en tørrfilmampulle med en film av a-interferonene som hefter til innerkantene for beredning av injeksjonsløsninger.
Som kjent er interferonene proteiner med en molekylvekt mellom 15 og 30 kD, hvis oppbevaring medfører store vanskelighe-ter p.g.a. deres ustabilitet. Det er allerede foretatt tallrike forslag i litteraturen på å stabilisere interferonholdige preparater, f.eks. ble humant serumbalbumin, glukose, mannitol og mange andre forbindelser anvendt som stabilisatorer. a- og gamma-interferoner ble også forutsett for behandling av virussyk-dommer på øyet, men det er spesielt vanskelig å fremstille salver hhv. dråper som ikke lider av et virkningstap over en tilstrekke-lig lang tid.
I japansk Kokai Tokkyo Koho J.P. 55/102519 (80 102.519) beskrives en fremgangsmåte for stabilisering av interferon ved frysetørking i nærvær av tris(hydroksymetylamino)metan, et ikkeionogent polyetylenoverflateaktivt middel og et antibiotikum. I U.S. patent nr. 4.252.791 ble det angitt at lantanider og kalsiumsalter øker interferonenes mekaniske og termiske stabilitet. Fra europeisk patentsøknad 82.481 er det kjent at aminosy-rer (f.eks. glycin og alanin) stabiliserer bufret (pH 7,0-7,4), frysetørket interferon. Ifølge Sedmak, J.J., et. al (Adv. Exp. Med. Biol. 1978, 110) er human-fibroblast-interferon stabilt ved lavere pH-verdier bare i nærvær av mer enn 5 pg/ml protein, og mekanisk stress virker inaktiverende. Summarisk kan man si at interferoner generelt og alfa-2-interferon spesielt meget raskt taper aktivitet i vandig løsning uten stabilisatorer, - også interferon-renlyofilisater fremstilt ved frysetørking av sure, vandige løsninger er bare relativt godt lagringsstabile når de er tilsatt stabilisatorer, f.eks. human-serum-albuminer og eventuelt buffersubstanser, f.eks. ammoniumacetatbuffer.
De øyestaver som kommer på tale for oftalmologisk anvendelse er gjenstand for tysk patent nr. 2.441.191. Disse øyestaver gjør det mulig å innføre brukbare virkestoffer i oftalmologien på riktig dosert måte mellom det nedre øyelokket ogøyeeplet; i dette patent nevnes som eksempler fluorescein og metoprolol for øyeapplikasjon. Ved hjelp av slike øyestaver kan en nøyaktig dosering foretas, hvorunder det i motsetning til øyendråper ikke oppstår irritasjoner påøyet. Anvendelsen skjer på den måten at stavens ende bringes under det nedre øyelokket og staven dreies to til tre ganger, og herunder skal virkestoffet løses fra kvantitativt.
Det ble nå funnet at ikke-frysetørkede tørrfilmer av protonerte a-interferoner, spesielt av alfa-2-interferon som hefter på inerte overflater, f.eks. av glass eller kunststoffer, viser en utmerket lagringsstabilitet. De ikke-frysetørkede tørrfilmer fremstilles ved at a-interferonet oppløses kvantitativt i et surt, sterkt polart løsningsmiddel ved en pH-verdi mellom 1,5 og 5, fortrinnsvis mellom 3 og 4, løsningen føres på en inert bærer av glass eller inerte kunststoffer (f.eks. polystyren, polyetylen, polypropylen, polykarbonat) og løsnings-midlet fjernes ved temperaturer mellom 0°C og 80°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Egnet som løsningsmiddel er vann, alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, alifatiske ketoner med 3 til 5 karbonatomer eller blandinger av disse løsningsmidler. Egnede syrer for innstilling av pH-verdien er uorganiske syrer såsom svovelsyre, fosforsyre, spesielt imidlertid saltsyre, som organiske syrer kan f.eks. fumarsyre, vinsyre, ravstyre eller sitronsyre finne anvendelse.
Det er spesielt fordelaktig når a-interferonet oppløses i
en azeotrop avdestillerbar blanding av vann, og en alkohol såsom metanol eller etanol, som forut ble tilsatt en syre, fortrinnsvis saltsyre for å innstille den ønskede pH-verdi, da etter at denne løsning er påført den tilsvarende bærer også de siste rester av
det tilstedeværende vann er lett å fjerne. Da løseligheten av a-interferoner er størst i sure, vandige løsninger, er det å anbefale å tilsette en således fremstilt vandig løsning så mye alkohol at det tilstedeværende vann kan fjernes fullstendig sammen med alkoholen som en azeotrop blanding ved værelsestem-
peratur under reduserst trykk. Lagringsstabiliteten av filmen som danner seg på bæreren er større når fuktighetsinnholdet av denne filmen er liten.
Foran besjiktningen lønner det seg å sterilisere bærermate-rialet samt å sterilfiltrere virkestoffløsningen. Man kan imidlertid også som et ytterligere trekk sterilisere det besjiktede produktet etterpå ved bestråling (f.eks. med |3- eller gamma-stråler) .
Det er overraskende at en slik fremstilt tørrfilm av et protonert a-interferon også har sin nesten fullstendige aktivitet etter flere måneders lagring ved romtemperatur (selv etter en 5-dagers lagring ved 60°C viser virkestoffet nesten 90% av sin opprinnelige aktivitet), mens en film av det samme materialet etter frysetørkingen allerede har mistet 40% av sin utgangsak-tivitet. Selv tilstedeværelsen av restspor på fuktighet påvirker ikke virkestoffets stabilitet, hvilket skyldes dets protonering.
Det er også overraskende at virkestoff-filmen som erholdes ifølge oppfinnelsen løser seg mekanisk lett fra, hvilket er meget viktig for behandlingen på øyet, og det også løser seg meget raskt i vann, enda bedre i f.eks. en 0,1 N saltsyreløsning, fremfor alt også i tårevæsken, hvorved filmen både egner seg godt for besjiktning avøyestaver og for fylling av ampuller.
Til forskjell fra en frysetørking arbeider man ved fremstillingen av applikasjonsformene i oppfinnelsen som regel ved romtemperatur, man trenger ingen spesielle kjøleapparater, og man trenger heller ingen ytterligere tilsetningsstoffer såsom f.eks. bærerstoffer eller stabiliseringsmidler, som man antok var absolutt nødvendige for fremstillingen av lagringsstabile interferon-legemiddelformer.
De egnede applikasjonsformer for oftalmologi for a-interferoner, spesielt for alfa-2-interferon, består av såkalte øyestaver (sml. DE-B-2 441 191), ved hvilke de for dette forutsette soner på en eller begge ender av disse staver påføres en sur, vandig hhv. vandig-alkoholisk løsning som inneholer dette interferon eller en sur, fortrinnsvis vannholdig dialkylketon-, f.eks. aceton-løsning rundt om, underøyeblikkelig fjerning av løsnignsmidlet inntil filmen som derunder dannet seg var blitt fullstendig tørr.
Løsningene som skal føres på øyestavene inneholder a-interferon i en konsentrasjon generelt mellom 0,025 og 2 mg/ml, fortrinnsvis mellom 0,5 og 1,5 mg/ml. Mengden a-interferon som påføres pr.øyestav er mellom 0,5 og 50 ug, fortrinnsvis 5 og 20 ug (ug = mikrogram).
a-interferonet, f.eks. rekombinant alfa-2-interferon, som foreligger pulverformig som ren substans, opptas i en sur bufferløsning (f.eks. i en HCl-glycin-bufferløsning), fortrinnsvis imidlertid i vann eller en svakt saltsur løsning, f.eks. i en 0,001 til 0,1 N saltsyre, inntil man får en klar løsning. Løsningen innstilles så, f.eks. ved tilsetning av etanol, på den ønskede konsentrasjon, f.eks. interferon-konsentrasjon på 0,5 mg/ml og etanol-konsentrasjon på 20 til 90%, fortrinnsvis 70%
(volum-%). Herunder måles en systemspesifikk pH-verdi generelt på 1,5 til 4,5. For å forbedre heftet tiløyestavene kan man tilsette den således oppnådde løsning ennå et grunnlag i en mengde på 0,05 til 2 vekt-%, hvorunder grunnlaget som skal forbedre heftingen tiløyestavene kan bestå av stoffer som polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon eller celluloser, såsom metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, høymolekylære faste polyetylenglykoler eller blandinger av disse stoffer. Det kan imidlertid også anvendes andre grunnlag, såfremt interferonene forblir stabile i disse og grunnlagene er godt væskeløselige og øyefordragelige. Ved noen bærermaterialer kan man gi helt avkall på tilblanding av et grunnlag; det kommer an på overflatebeskaffenheten til bærermaterialene, om slike tilblandinger erønskelige eller ikke. Grunnlaget tjener som allerede forut nevnt som hefte-middel, men kan også samtidig påvirke den mekaniske film-stabiliteten på gunstig måte, og i tillegg kan påførings-løsningens viskositet samtidig reguleres ved hjelp av den. For å forkorte tørketiden er det en fordel å gå ut fra så høye konsentrasjoner som mulig av det flyktige løsningsmiddel.
Påføringen på bestemte soner av øyestavene kan foretas~ etter den metode som er beskrevet i det tyske patent nr. 2.441.191, f.eks. ved styrt neddypping av øyestavenes ender i en løsning fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder et interferon. Neddyppingen betinger imidlertid et ikke ubetydelig tap av dyrt virkestoff. Det lønner seg derfor å punkte på virkestoff-løsningen ifølge den metode som er beskrevet i den tyske patent-søknad P 35 13 288.4 på de forutsette soner av de roterendeøyestaver uten berøring, hvorunder løsningsmidlene fordampes samtidig eller etterpå. Fordampningen skjer fortrinnsvis ved at en 40 til 80°C varm strøm av en steril gass, f.eks. luft, rettes mot de roterende soner av stavene.
For fremstillingen av tørrampuller som inneholder ot-interferon fylles den sure, interferonholdige løsning etter sterilfiltrering i egnede, sterile beholdere av kunststoffmateriale eller glass. Løsningsmidlet fjernes ved værelsestemperatur eller ved temperaturer opp til 50°C langsomt under redusert trykk; således avkjøles disse ved langsom evakuering etter fyllingen av behol-deren og bringes deretter langsomt under vakuum til værelsestemperatur, inntil alt løsningsmiddel er fjernet, men fortrinnsvis anvender man en dyptemperatur-destillasjon, hvorunder nedfrysning av løsningen må forhindre. De således besjiktede beholdere, f.eks. ampuller, gjøres så tette, f.eks. ved tilsmel-ting av glasshalsen. Før applikasjonen oppløses innholdet av tørrampullen i en steril isoton løsning.
Ved de hittil anvendte metoder for stabilisering av alfa-2-interferon-preparater brukte man såkalte stabilisatorer; en foretrukket stabilisator var f.eks. humant serumalbumin (HSA). Selv om man erstatter frysetørkingen med tørkemetoden ifølge oppfinnelsen, får man i nærvær av slike stabilisatorer en dårligere lagringsstabilitet enn uten disse hjelpestoffer. Dette fremgår av de følgende observasjoner: En sur løsning av alfa-2-interferon fremstilt fra 5 mg alfa-2-interferon, som oppløses i 3 ml 0,003 n saltsyre sammen med 10 mg HSA og 25 mg metocel, ble blandet med 7 ml etanol (løsning-ens pH-verdi 3,6), ble sterilfiltrert og punktet på en ende av de roterendeøyestaver under samtidig fjerning av løsningsmidlet ved forbiledning av en steril luftstrøm på 60°C. Perøyestav ble 10 ul av påføringsløsningen påført, hver stav bar dermed 5
ug alfa-2-interferon = stav A.
En sur løsning av alfa-2-interferon fremstilt ifølge oppfinnelsen fra 5 mg alfa-2-interferon oppløst i 3 ml 0,0015 n saltsyre og blandet med 7 ml etanol (pH-verdi av påføringsløsnin- gen 4,2) ble brakt på endene av øyestavene på analog måte. Også her bar hver stav en mengde på 5 ug alfa-2-interferon = stav B.
Stavene A og B ble undersøkt sammenlignende med hensyn til deres lagringsstabilitet én gang ved 48 timers lagring ved 60°C, den andre gangen ved en 1-måneds lagring ved 41°C. Deretter ble det lagrede virkestoffets aktivitet bestemt (ELISA-prøvemetode) og uttrykt regnet i % i forhold til utgangsaktiviteten (= 100%). Følgende tabell inneholder de verdier man derved fant:
De hjelpestoff-frie applikasjonsformer fremstilt ifølge oppfinnelsen er altså tydelig mer lagringsstabile enn tilsvarende former som er stabilisert ved tilsetningsstoffer. Som allerede beskrevet er virkestoff-aktivitetene til frysetørkede former enda vesentlig lavere (sml. det som her er angitt på side 4).
De etterfølgende eksempler tjener til nærmere belysning av oppfinnelsesgjenstanden
(ug = mikrogram, pl = mikroliter):
Eksempel 1
Øyestaver
50 mg pulverformig, rekombinant alfa-2-interferon ble tatt opp i 10 ml 0,01 n saltsyre, løsningen blandet med 90 ml ren etanol. Denne løsningen ble tilsatt 0,5 g hydroksypropylmetylcellulose. Løsningen man derved fikk (pH-verdi: 3,5) ble sterilfiltrert, og 10 pl ble dryppet på en ende av hver av sterile, roterende øyestaver og samtidig tørket i en strøm av steril luft på 60°C.
Løsningsmengden som ble dryppet på pr. øyestav inneholdt
5 pg alfa-2-interferon.
Stavene ble lagret 5 dager ved 60° C og deretter ble virkestoff innholdet bestemt til 85% i forhold til utgangsverdien.
På analog måte ble 2 til 6 øyestaver i de etterfølgende eksempler påført en sur løsning av alfa-2-interferon med følgende sammensetning:
Påføringsvolumene pr. øyestav, påført på en side, var i iksemplene 2 til 6 alltid 10 pl. Øyestavene bestod av glass og
>olystyren.
Eksempel 7
Alfa- 2- interferon- holdige tørrampuller
20 mg pulverformig, rekombinant alfa-2-interferon ble tatt opp i 4 ml 0,1 n saltsyre, løsningen ble blandet med 36 ml ren etanol, løsningens pH-verdi var 2,7. Den derved oppnådde løsning ble sterilfiltrert; fra denne løsning ble 40 pl fylt hver gang i en sterilisert glassampulle. Virkestoffinnhold pr. ampulle: 20 ug. Så lot man ampullene avkjøle ved å legge på et vakuum langsomt, de gjenværende løsningsmiddelmengder ble fjernet etter oppvarming av ampullene til værelsestemperatur eller temperaturer opp til 40°C i vakuum. Ampullene som inneholdt en tørr film ble lukket lufttett på i og for seg kjent måte.
På analog måte ble 8 til 11 ampuller i de etterfølgende eksempler fylt med 30 pl av en løsning av alfa-2-interferon med følgende sammensetning:
I eksempel 11 tjente bare vann som løsningsmiddel.
Eksempel 12
Øyestaver
Resept med følgende sammensetning pr. 1øyestav:
Fremstillingen av løsningen og påføringen påøyestavene foregikk som i beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 13
Øyestaver
Resept med følgende sammensetning pr. 1 øyestav:
Fremstillingen av løsningen og påføring påøyestavene skjedde som beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 14
Øyestaver
Resept med følgende sammensetning pr. 1 øyestav:
Fremstillingen av løsningen og påføringen på øyestavene foregikk som beskrevet i eksempel 1.
Claims (10)
1. Applikasjonsformer for a-interferoner
karakterisert vedat de består av en ikke-frysetørket tørrfilm av syrestabiliserte a-interferoner på en bærer av glass eller inert kunststoff.
2. Applikasjonsformer ifølge krav 1,
karakterisert vedat en ikke-frysetørket tørrfilm av syrestabiliserte a-interferoner er påført en bærer i form av a. ) enøyestav, jevnt på enden av denneøyestaven, eller b. ) en tørrampulle, som en film som hefter på dens innvendige vegger.
3. Applikasjonsformer ifølge krav 1 og 2,
karakterisert vedat alfa-2-interferon foreligger som virkestoff i form av en tørrfilm.
4. Applikasjonsformer ifølge krav 1 til 3,
karakterisert vedat den tørre film også inneholder et grunnlag som fremmer heftingen.
5. Applikasjonsformer ifølge krav 1 til 4,
karakterisert vedat den påførte film pr.øyestav inneholder 0,5 til 50 mikrogram a-interferon.
6. Applikasjonsformer ifølge krav 4,
karakterisert vedat grunnlaget som fremmer heftingen består av polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, høymolekylare faste polyetylenglykoler eller celluloser, såsom metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksymetylcellulose eller av blandinger av disse stoffer.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av nye applikasjonsformer for a-interferoner,
karakterisert vedat a-interferonene oppløses kvantitativt i et surt, sterkt polart løsningsmiddel ved en pH-verdi mellom 1 og 5, løsningen, eventuelt sterilfiltrert, bringes på en inert bærer, og løsningsmidlet fjernes ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7,
karakterisert vedat det som sterkt polart løsningsmiddel anvendes vann, alifatiske alkoholer med 1 til 4 karbonatomer, alifatiske ketoner med 3 til 5 karbonatomer eller blandinger av disse løsningsmidler, og volumforholdene ved de vannholdige blandinger velges slik at disse lar seg avdestillere som azeotrope blandinger.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 og 8,
karakterisert vedat det som uorganiske syrer anvendes svovelsyre, fosforsyre, spesielt saltsyre, som organiske syrer fumarsyre, vinsyre, ravsyre eller sitronsyre for fremstilling av et surt, polart løsningsmiddel og en pH-verdi på 2 til 4 dermed innstilles.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7 til 9,
karakterisert vedat en a-interferonholdig sur, vandig hhv. vandig-alkoholisk eller en sur, vandig dialkylketon-løsning a. ) bringes på en eller begge ender av øyestaver rundtom underøyeblikkelig fjerning av løsningsmidlet inntil filmen som dannes blir fullstendig tørr, eller b. ) fylles i tørrampuller av kunststoffmateriale eller glass, og løsningsmidlet fjernes ved temperaturer opp til 80° C under redusert trykk og under unngåelse av en fryseoperasjon, hvoretter ampullene så lukkes,
eventuelt etter forutgående sterilfiltrering av de anvendte løsninger og sterilisering av bæreren.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863628468 DE3628468A1 (de) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Neue applikationsformen fuer (alpha)-interferone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873513D0 NO873513D0 (no) | 1987-08-20 |
| NO873513L true NO873513L (no) | 1988-02-22 |
Family
ID=6307914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873513A NO873513L (no) | 1986-08-21 | 1987-08-20 | Nye applikasjonsformer for alfa-interferoner. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824674A (no) |
| EP (1) | EP0258683A3 (no) |
| JP (1) | JPS6351338A (no) |
| KR (1) | KR880002541A (no) |
| AU (1) | AU590958B2 (no) |
| CA (1) | CA1313131C (no) |
| DE (1) | DE3628468A1 (no) |
| DK (1) | DK434087A (no) |
| FI (1) | FI89007C (no) |
| IL (1) | IL83585A0 (no) |
| NO (1) | NO873513L (no) |
| NZ (1) | NZ221497A (no) |
| PT (1) | PT85561B (no) |
| ZA (1) | ZA876166B (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| DE3826055A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Mit reagenz abloesbar impraegnierte traegermatrix |
| JPH07501320A (ja) * | 1991-10-11 | 1995-02-09 | ギリーズ，マーク・セドリック | インタ−フェロン・アルファによる眼線維症の治療 |
| US5863530A (en) * | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| DE19508029C2 (de) * | 1995-03-07 | 1997-10-09 | Richard Prof Dr Sueverkruep | Darreichungsform zur äußerlichen Applikation von ophthalmischen Arzneistoffen und Verfahren zur Herstellung derselben |
| AU756335B2 (en) * | 1998-06-22 | 2003-01-09 | Unihart Corporation | Sticking plaster for controlled release of natural interferon |
| US20030206945A1 (en) * | 2000-12-20 | 2003-11-06 | Giulio Tarro | Sticking plaster for controlled release of natural interferon |
| AR034749A1 (es) * | 2001-07-09 | 2004-03-17 | Schering Ag | Formulaciones de interferon beta humano |
| ATE457707T1 (de) | 2001-12-04 | 2010-03-15 | Active Implants Corp | Kissenlagerungsimplantate für lasttragende anwendungen |
| WO2012064627A2 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Genentech, Inc. | Subcutaneously administered anti-il-6 receptor antibody |
| EP2996673A1 (en) * | 2013-05-16 | 2016-03-23 | Universiteit Antwerpen | Thermolabile drug release formulation |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1055896A (en) * | 1963-12-10 | 1967-01-18 | Glaxo Lab Ltd | Silica adsorbents in interferon purification and/or concentration |
| DE2017373A1 (de) * | 1969-04-15 | 1971-04-22 | Orsymonde S A , Paris | Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
| SE374272B (no) * | 1973-08-31 | 1975-03-03 | D A Safwat | |
| US3932617A (en) * | 1974-05-24 | 1976-01-13 | The Upjohn Company | Interferon induction |
| US4363634A (en) * | 1980-07-18 | 1982-12-14 | Akzona Incorporated | Glass support coated with synthetic polymer for bioprocess |
| US4357142A (en) * | 1980-07-18 | 1982-11-02 | Akzona Incorporated | Glass support coated with synthetic polymer for bioprocess |
| US4414147A (en) * | 1981-04-17 | 1983-11-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of decreasing the hydrophobicity of fibroblast and other interferons |
| JPS5821691A (ja) * | 1981-07-29 | 1983-02-08 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | α−及びβ−インタ−フェロンの精製方法 |
| JPS5892621A (ja) * | 1981-11-28 | 1983-06-02 | Sunstar Inc | インタ−フエロンを安定に配合した製剤 |
| DE3262575D1 (en) * | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
| JPS59181224A (ja) * | 1983-03-29 | 1984-10-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 安定なインタ−フエロン製剤の製法 |
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| DE3513288A1 (de) * | 1985-04-13 | 1986-10-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verfahren und vorrichtung zur beaufschlagung von augenstaebchen mit wirkstoffloesungen oder -suspensionen |
-
1986
- 1986-08-21 DE DE19863628468 patent/DE3628468A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-08-08 EP EP87111493A patent/EP0258683A3/de not_active Withdrawn
- 1987-08-19 IL IL83585A patent/IL83585A0/xx unknown
- 1987-08-19 CA CA000544820A patent/CA1313131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 NZ NZ221497A patent/NZ221497A/xx unknown
- 1987-08-20 ZA ZA876166A patent/ZA876166B/xx unknown
- 1987-08-20 DK DK434087A patent/DK434087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 KR KR870009090A patent/KR880002541A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 PT PT85561A patent/PT85561B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 NO NO873513A patent/NO873513L/no unknown
- 1987-08-20 FI FI873593A patent/FI89007C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 JP JP62207341A patent/JPS6351338A/ja active Pending
- 1987-08-21 AU AU77307/87A patent/AU590958B2/en not_active Ceased
- 1987-08-21 US US07/088,187 patent/US4824674A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89007C (fi) | 1993-08-10 |
| FI873593A0 (fi) | 1987-08-20 |
| US4824674A (en) | 1989-04-25 |
| FI89007B (fi) | 1993-04-30 |
| IL83585A0 (en) | 1988-01-31 |
| NZ221497A (en) | 1990-04-26 |
| KR880002541A (ko) | 1988-05-09 |
| EP0258683A2 (de) | 1988-03-09 |
| CA1313131C (en) | 1993-01-26 |
| NO873513D0 (no) | 1987-08-20 |
| PT85561B (pt) | 1990-05-31 |
| AU590958B2 (en) | 1989-11-23 |
| DE3628468A1 (de) | 1988-03-03 |
| ZA876166B (en) | 1989-05-30 |
| JPS6351338A (ja) | 1988-03-04 |
| AU7730787A (en) | 1988-02-25 |
| EP0258683A3 (de) | 1988-09-07 |
| PT85561A (de) | 1987-09-01 |
| DK434087A (da) | 1988-02-22 |
| FI873593A (fi) | 1988-02-22 |
| DK434087D0 (da) | 1987-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO873513L (no) | Nye applikasjonsformer for alfa-interferoner. | |
| RU2432155C2 (ru) | Составы антагониста vegf, подходящие для интравитреального введения | |
| ES2153385T5 (es) | Composicion acuosa a base de hormona del crecimiento humana. | |
| CN101039660B (zh) | 稳定的聚乙二醇化干扰素制剂 | |
| US10293045B2 (en) | Stable liquid formulations of recombinant fusion proteins | |
| US20170042971A1 (en) | Stable mia/cd-rap formulation | |
| PL184823B1 (pl) | Preparat do przechowywania substancji biologicznie aktywnych oraz sposób wytwarzania preparatu do przechowywania substancji biologicznie aktywnych | |
| US10071136B2 (en) | Stable liquid formulations of recombinant fusion proteins | |
| JPH01121223A (ja) | 生長因子を含有する安定な凍結乾燥した配合物 | |
| JPH0925241A (ja) | Ｈｇｆ凍結乾燥製剤 | |
| IE890854L (en) | Lyophilized pharmaceutical preparations | |
| JPH08502722A (ja) | Ｉｌ−６含有薬剤組成物 | |
| NO324692B1 (no) | Engangs-sproyte | |
| EP3092009B1 (en) | Lyophilized mesna compositions | |
| PT86032B (pt) | Processo para a preparacao de um liofilizado de ifosfamida | |
| JP2020183391A (ja) | チモシンベータ４を含む眼科用製剤の製造方法 |