FI89007C - Foerfarande foer framstaellning av nya applikationsformer foer -interferon - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya applikationsformer foer -interferon Download PDFInfo
- Publication number
- FI89007C FI89007C FI873593A FI873593A FI89007C FI 89007 C FI89007 C FI 89007C FI 873593 A FI873593 A FI 873593A FI 873593 A FI873593 A FI 873593A FI 89007 C FI89007 C FI 89007C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- interferon
- acid
- solution
- acidic
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title description 30
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title description 30
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 10
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 16
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 6
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 6
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 5
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 5
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100039350 Interferon alpha-7 Human genes 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Menetelmä α-interferonien uusien appiikointimuotojen valmista miseksi - Förfarande för framställning av nya appiikations- former för a-interferon ! 89007
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia applikointi" muotoja α-interferonille, erityisesti kuitenkin ai fa-2-inter-feronille. Nämä muodostuvat happostabiloiduista a-interfero-neista, esimerkiksi ai fa-2-interferoneista olevasta, ei-lyofi" lisoidusta kuivakalvosta, lasista tai intertistä muovista olevan kantajan päällä, jolloin kantajat muodostuvat parhaiten a. ) silmäpuikoista, joiden päihin on tasaisesti laitettu a-interferoneja ja jotka on tarkoitettu oftalmologiseen käyttöön tehoaineen viemiseksi sidekalvopussiin, tai b. ) kuivakalvoampul1ista, jossa on sisäpintoihin kiinnittyvä α-interferonikalvo ja joka on tarkoitettu injektioliuosten valmistamiseksi.
Interferonit ovat tunnetusti proteiineja, joiden molekyy1ipai" no on välillä 15 ja 30 kD ja joiden säilyttäminen tuottaa suuria vaikeuksia niiden pysymättömyyden vuoksi. Kirjallisuudessa on jo esitetty useita ehdotuksia interferonipitoisten preparaattien stabi1oimiseksi. Stabilointiaineena on ehdotettu käytettäväksi esimerkiksi ihmisen seerumialbymiinia, glukoosia, mannitolia ja useita muita yhdisteitä, a- ja γ-interfe-roneja on suuniteltu myös käytettäväksi silmän virussairauksien hoitoon; kuitenkin on erityisen vaikeaa valmistaa voiteita tai tippoja, jotka kestävät riittävän pitkän ajan tehon heik-kenemättä.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai Tokyo Koho J.P. 55/102591 (80 102.519) on kuvattu interfeonin stabi-1ointimenetelmää pakkaskuivaamal1 a tris(hyroksimetyyliamino)-metaanin ei-ionigeenisen polyetyleenipinta-aktiivisen aineen ja antibiootin läsnäollessa. US-patenttijulkaisussa 2 89007 4 252 791 on ilmoitettu, että lantanidi- ja kalsiumsuolat parantavat interferonin mekaanista ja termistä stabiili-suutta. Eurooppalaisesta patenttihakemuksesta 82.481 tiedetään, että aminohapot (esimerkiksi glysiini ja alaniini) stabiloivat puskuroitua (pH 7,0-7,4) lyofilisoitua interferonia. J.J. Sedmak'in et. ai (Adv. Exp. Med.
Biol. 1978, 110) humaani-fibroblasti-interferoni on stabiili alhaisissa pH-arvoissa vain, kun mukana on yli 5 μq/ml proteiinia, ja että mekaaninen rasitus inaktivoi. Yhteenvetona voidaan sanoa, että interferonit yleensä ja erityisesti alfa-2-interferonit menettävät aktiivisuutensa erittäin nopeasti vesiliuoksessa ilman stabilointiaineita. Myös interferoni-puhdaslyofilisaatit, jotka on valmistettu pakkaskuivaamalla happamia vesiliuoksia, kestävät säilytystä suhteellisen hyvin vain silloin, kun niihin on lisätty mukaan stabilointiaineita, esimerkiksi ihmisen seerumialbumiinia, ja mahdollisesti puskuriaineita, esimerkiksi ammoniumasetaattipuskuria.
Oftalmologiseen käyttöön kyseeseen tulevat silmäpuikot ovat saksalaisen patenttijulkaisun 2 441 191 kohteena.
Näiden silmäpuikkojen avulla on mahdollista viedä silmäluomen ja silmämunan väliin oftalmologiassa tavanomaisia tehoaineita oikein annosteltuna; tässä patenttijulkaisussa mainitaan silmään applikoitavista aineista esimerkkeinä fluoreskeiini ja metoprololi. Tällaisten silmäpuikkojen avulla on tarkka annostelu mahdollista, jolloin silmää ei lainkaan ärsytetä päinvastoin kuin silmätippoja käytettäessä. Käyttö tapahtuu siten, että puikon pää laitetaan alemman silmäluomen alle ja puikkoa pyöritetään kaksi -kolme kertaa; tällöin tehoaine irtoaa täydellisesti.
Nyttemmin on havaittu, että protonoiduista α-interferoneista, erityisesti alfa-2-interferonista muodostuvilla, lyofili-soimattomilla kuivakalvoilla on erinomainen säilytyksen-kestävyys kiinnitettynä inerteille pinnoille, esimerkiksi li 3 89007 lasi- tai muovipinnoille. Lyofilisoimattomat kuivakalvot valmistetaan siten, että ^-interferoni liuotetaan täydellisesti happameen, vahvasti polaariseen liuottimeen pH-arvossa välillä 1,5 ja 5, parhaiten välillä 3 ja 4, liuos levitetään lasista tai inerteistä muoveista (esimerkiksi polystyreeni, polyetyleeni, polypropyleeni, polykarbonaatti) olevan inertin kantajan päälle ja liuotin poistetaan lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C, parhaiten huoneen lämpötilassa. Liuottimiksi sopivat vesi, 1-4-hiiliatomiset alifaattiset alkoholit, 3-5-hiiliatomiset alifaattiset ketonit tai näiden liuottimien seokset. pH-arvon säädössä sopivat hapoiksi epäorgaaniset hapot, kuten rikkihappo, fosforihappo, erityisesti kuitenkin suolahappo. Orgaanisina happoina voidaan käyttää esimerkiksi fumaarihappoa, viinihappoa, meripihkahappoa tai sitruunahappoa.
Erityisen edullista on liuottaa a -interferoni veden ja alkoholin, kuten metanolin tai etanolin aseotrooppisesti tislattavaan seokseen, johon halutun pH-arvon säätämistä varten on etukäteen lisätty happoa, parhaiten suolahappoa, koska tämän liuoksen vastaavalle kantajalle levittämisen jälkeen voidaan helposti poistaa myös viimeiset mukanaolevat vesimäärät. Koska α-interferonien liukoisuus on suurimmil-laan happamiin, vesipitoisiin liuoksiin, on suositeltavaa lisätä näin valmistettua vesiliuosta sekä alkoholia, V jolloin mukana oleva vesi voidaan poistaa täydellisesti yhdessä alkoholin kanssa aseotrooppisena seoksena huoneen lämpötilassa ja alipaineessa. Kantajan päälle muodostetun kalvon säilytyksenkestävyys on suurempi, kun tämän kalvon kosteuspitoisuus on alhainen.
Ennen päällystämistä on suositeltavaa steriloida kantaja-materiaali ja samoin suodattaa tehoaineliuos steriiliksi. Päällystetty tuote voidaan kuitenkin myös myöhemmin, ja myös ylimääräisenä toimenpiteenä, steriloida säteilyt-tämällä (esimerkiksi β- tai 'r-säteillä) .
4 89007
Yllättävää on, että protonoidusta α-interferonista näin saadulla kuivakalvolla on vielä lähes koko aktiivisuutensa jäljellä myös säilytettäessä useita kuukausia huoneen lämpötilassa (tehoaineella on jäljellä vielä lähes 90 % alkuperäisestä aktiivisuudestaan viisipäiväisen säilyttämisen jälkeen 60°C:ssa), kun taas saman materiaalin kalvo on pakkaskuivaamisen jälkeen menettänyt jo noin 40 % lähtöaktiivisuudestaan. Edes pienet määrät jäljellä olevaa kosteutta eivät vaikuta tehoaineen stabiilisuuteen, jonka edellytyksenä on tehoaineen protonoituminen.
Yllättävää myös on, että keksinnön mukaisesti saatu tehoainekalvo voidaan irrottaa helposti mekaanisesti, mikä on erittäin tärkeää silmän lääkitsemisen kannalta, ja että se liukenee erittäin nopeasti veteen, vieläkin paremmin esimerkiksi 0,1 N suolahappoliuokseen ja ennen kaikkea kuitenkin myös kyynelnesteeseen. Kalvo sopii siten hyvin sekä silmäpuikkojen päällystämiseen että ampullien käyttämiseen.
Päinvastoin kuin pakkauskuivauksessa toimitaan keksinnön mukaisia applikointimuotoja valmistettaessa yleensä huoneen lämpötilassa. Mitään erityisiä jäähdytyslaitteita ei tarvita eikä myöskään muita lisäaineita, esimerkiksi kantajia tai stabilointiaineita, joista oletettiin, että ne ovat välttämättömiä säilytystä kestävien interferoni-lääkeainemuotojen valmistamisesssa.
a-interferoneille, erityisesti alfa-2-interferonille tarkoitetut, oftalmologiassa sopivat applikointimuodot muodostuvat nk. silmäpuikoista (vrt. DE-B-2 441 191), joissa tähän tarkoitetut vyöhykkeet, jotka ovat näiden puikkojen toisessa päässä tai kummassakin päässä, kostutetaan ylt'ympäri tätä interferonia sisältävällä happamella, vesipitoisella tai vesi-alkoholipitoisella liuoksella tai happamella, parhaiten vettä sisältävällä dialkyyli- 5 89007 ketoni-, esimerkiksi asetoni-liuoksella ja liuotin poistetaan heti niin, että tällöin muodostuva kalvo tulee täysin kuivaksi.
Silmapuikkojen kostuttamiseen käytetyt liuokset sisältävät a-interferonia konsentraatiossa yleensä välillä 0,025 ja mg/ml, parhaiten 0,5 ja 1,5 mg/ml. Silmäpuikkoa kohti käytetty -interferonimäärä on välillä 0,5 - 50 ug, parhaiten 5 - 20 pg (jug = mikrogramma) .
α-interferoni, esimerkiksi rekombinantti-alfa-2-interferoni, joka puhtaana on jauhemainen, liuotetaan happameen puskuri-liuokseen (esimerkiksi HCl-glysiini-puskuriliuos), parhaiten kuitenkin veteen tai heikosti suolahappoiseen liuokseen, esimerkiksi 0,001 - 0,1 N suolahappoon, kunnes saadaan kirkas liuos. Tämän jälkeen liuos säädetään esimerkiksi etanolia lisäämällä haluttuun konsentraatioon, esimerkiksi 0,5 mg/ml interferoni-konsentraatioon ja 20 - 90 %, mieluummin 70 % (v/v) etanoli-konsentraatioon. Tällöin mitataan systeemispesifiseksi pH-arvoksi yleensä noin 1,5 - 4,5. Silmäpuikkoihin kiinnittymistä voidaan parantaa lisäämällä näin saatuun liuokseen vielä 0,05 - 2 paino-% .! perusainetta. Silmäpuikkoihin kiinnittymistä vielä parantavat perusaineet muodostuvat tällöin sellaisista aineista : kuin polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni tai selluloosat, kuten metyyliselluloosa, hydroksipropyylime-tyyliselluloosa, karboksimetyyliselluloosa, hydroksietyyli-selluloosa, suurimolekyyliset kiinteät polyetyleeniglykolit tai näiden aineiden seokset. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita perusaineita, mikäli interferonit pysyvät niissä stabiileina ja nämä perusaineet liukenevat hyvin nesteeseen ja ne sopivat silmään. Eräitä kantajamateriaaleja . . käytettäessä voidaan perusaineen mukaan sekoittaminen jättää kokonaan pois; kantajamateriaalien pinnan ominai-suuksista riippuu, ovatko tällaiset seokset toivottavia ·-·: vai ei. Perusaine toimii, kuten edellä jo mainittiin, 6 8 > O O 7 kiinnitysaineena. Se voi kuitenkin samanaikaisesti myös vaikuttaa edullisesti mekaaniseen kalvon pysyvyyteen ja lisäksi sen avulla voidaan myös säädellä päällystys-liuoksen viskositeettia. Kuivausajan lyhentämiseksi on edullista käyttää mahdollisimman korkeita konsentraatioita haihtuvaa liuotinta.
Silmäpuikkojen määrättyjen vyöhykkeiden kostuttaminen voi tapahtua saksalaisessa patenttijulkaisussa 2 441 191 kuvatuilla menetelmillä, esimerkiksi upottamalla silmäpuikkojen päät ohjatulla tavalla interferonia sisältävään, keksinnön mukaiseen liuokseen. Upotusmenetelmä aiheuttaa kuitenkin kalliin tehoaineen huomattavia tappioita. Sen vuoksi on suositeltavaa tiputtaa tehoaineliuos saksalaisessa patenttihakemuksessa P 35 13 288.4 kuvatulla menetelmällä koskematta pyörivien silmäpuikkojen tähän tarkoitettuihin vyöhykkeisiin, jolloin liuotin samanaikaisesti tai myöhemmin höyrystyy. Höyrystäminen tapahtuu parhaiten siten, että puikkojen pyöriviin vyöhykkeisiin kohdistetaan 40 - 80°C lämmin steriilikaasuvirta, esimerkiksi ilmavirta.
α-interferonia sisältävien kuiva-ampullien valmistamista varten täytetään hapan, interferonia sisältävä liuos sen steriilisuodattamisen jälkeen sopiviin, steriileihin muovimateriaalista tehtyihin säiliöihin. Liuotin poistetaan hitaasti huoneen lämpötilassa tai enintään 50°C lämpötiloissa alipaineessa; siten esimerkiksi säiliöiden täyttymisen jälkeen nämä jäähdytetään hitaasti evakuoimalla ja tämän jälkeen lämpötila nostetaan hitaasti tyhjön alla huoneen lämpötilaan, kunnes liuotin on kokonaan poistunut. Parhaiten käytetään kuitenkin tislausta matalassa lämpötilassa, jolloin on estettävä liuoksen jäätyminen. Näin päällystetyt säiliöt, esimerkiksi ampullit, tehdään tämän jälkeen tiiviiksi, esimerkiksi sulattamalla lasikaula kiinni.
Ennen applikointia liuotetaan kuiva-ampullin sisältö steriiliin isotoniseen liuokseen.
I, 7 89Q07 Tähän mennessä käytetyissä alfa-2-interferoni-valmisteiden stabilointimenetelmissä käytettiin nk. stabilointiaineita; eräs hyvänä pidetty stabilointiaine oli esimerkiksi ihmisen seerumialbumiini (HSA). Kun pakkaskuivaus korvataan keksinnön mukaisella kuivausmenetelmällä, saadaan tällaisten stabilointiaineiden läsnäollessa jopa huonompi säilytyksen-kestävyys kuin ilman näitä apuaineita. Tämä käy selville seuraavista havainnoista:
Alfa-2-interferonin happamaan liuokseen, joka oli valmistettu 5 mgrsta alfa-2-interferonia liuottamalla tämä 3 ml:aan 0,003 n suolahappoa yhdessä 10 mg:n kanssa HSA ja 25 mg:n kanssa metoseliä, lisättiin 7 ml etanolia (liuoksen pH-arvo 3,6), steriilisuodatettiin ja lisättiin tipottain pyörivän silmäpuikon kumpaankin päähän samanaikaisesti poistamalla liuotin ohijohdetun steriilin 60°C ilmavirran avulla. Silmäpuikkoa kohti lisättiin tipottain 10 ui päällystysliuosta, jolloin jokainen puikko sisälsi siten 5 μg alfa-2-interferonia = puikko A.
Alfa-2-interferonin keksinnön mukainen hapan liuos, joka oli valmistettu 5 mg:sta alfa-2-interferonia liuottamalla 3 ml:aan 0,0015 n suolahappoa ja lisäämällä 7 ml etanolia (päällystysliuoksen pH-arvo 4,2), laitettiin samalla tavalla silmäpuikkojen päiden päälle. Myös tässä tapauksessa jokainen puikko sisälsi 5 ^ig alfa-2-interferonia = puikko B.
Puikkojen A ja B säilytyksenkestävyys toisiinsa verrattuna tutkittiin kerran säilyttämällä 48 tuntia 60°C:ssa ja toisen kerran säilyttämällä 1 kuukausi 41°C:ssa. Sen jälkeen määritettiin (ELISA-testausmenetelmä) säilytetyn tehoaineen aktiivisuus ja ilmoitettiin prosentteina lähtöaktiivisuudesta (= 100 %). Seuraava taulukko sisältää tällöin saadut arvot: 8 39007
Tehoaineen aktiivisuus seuraavien säilytysaikojen ja -lämpötilojen jälkeen 48 tuntia/60°C 1 kuukausi/41°C
Puikko A 81,4 % 69,8 %
Puikko B 94,0 % 84,0 %
Keksinnön mukaiset apuainetta sisältämättömät applikointi-muodot ovat siten selvästi säilytystä kestävämpiä kuin vastaavat, lisäaineilla stabiloidut muodot. Kuten aikaisemmin on jo kerrottu, ovat pakkaskuivattujen muotojen tehoaine-aktiivisuudet vielä huomattavasti alhaisempia (vrt. tätä koskevat tiedot sivulla 4).
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksinnön kohdetta (pg = mikrogramma, μι = mikrolitra):
Esimerkki 1
Silmäpuikot 50 mg jauhemaista, rekombinantti-alfa-2-interferonia liuotettiin 10 ml:aan 0,01 n suolahappoa ja liuokseen lisättiin 90 ml puhdasta etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 0,5 g hydroksipropyylimetyyliselluloosaa. Näin saatu liuos (pH-arvo: 3,5) suodatettiin steriiliksi. 10 |il lisättiin tipottain steriilien, pyörivien silmäpuikkojen toiseen päähän ja samanaikaisesti kuivattiin 60°C steriilissä ilmavirrassa.
Puikkoa kohti päälle tiputettu liuosmäärä sisältää 5 pg alfa-2-interferonia.
Puikkoja säilytettiin 5 päivää 60°C:ssa, minkä jälkeen tehoainepitoisuudeksi määritettiin 85 % lähtöarvosta laskettuna.
I: 5 89007
Analogisella tavalla kostutettiin seuraavat esimerkkien 2-6 silmäpuikot koostumukseltaan seuraavanlaisilla alfa-2-interferonin happamilla liuoksilla:
Aine_Määrä_2_3_4_5_6__
Alfa-2-in- terferoni mg/ml 0,5 0,5 1,5 1,0 1,5
Metanoli % v/v 50
Etanoli % v/v 70 90 70 - 70
Suolahappo ad pH 3,5 3,0 4,2 4,0 3,5
Metyyli- selluloosa p-% - - 0,2
Polyvinyyli- alkoholi p-% - 2
Toisesta päästä kostutetun silmäpuikon päällystystilavuus oli jokaisessa esimerkissä 2 - 6 10 /il. Silmäpuikot muodostuivat lasista ja polystyreenistä.
Esimerkki 7
Alfa-2-interferonia sisältävät kuiva-ampullit 20 mg jauhemaista, rekombinantti-alfa-2-interferonia otettiin 4 ml:aan 0,1 n suolahappoa ja liuokseen lisättiin 36 ml puhdasta etanolia, liuoksen pH-arvo 2,7. Näin saatu liuos suodatettiin steriiliksi. Tästä liuoksesta täytettiin kulloinkin 40 /il steriloituun lasiampulliin. Tehoaineen määrä ampullia kohti: 20 /ig. Tämän jälkeen ampullien annettiin hitaasti jäähtyä tyhjön alla ja loput liuotinmäärät poistettiin tyhjössä sen jälkeen, kun ampullit oli lämmitetty huoneen lämpötilaan tai enintään 40°C lämpötiloihin. Kuivakalvon sisältämät ampullit suljettiin sinänsä tunnetulla tavalla ilmatiiviiksi.
Analogisella tavalla päällystettiin seuraavissa esimerkeissä 8-11 ampullit 30 /ui: 11a alfa-2-interferonin 10 39007 happamilla liuoksilla, joilla oli seuraavat koostumukset:
Aine Tilavuus- tai Esimerkki määräsuhde 8 9 10 11
Alfa-2-inter-feroni-kon- sentraatti mg/ml 0,5 1,0 1,0 0,5
Etanoli % v/v 70 - 50
Metanoli % v/v 85
Suolahappo adpH .3,0 2,5 - 3,5
Rikkihappo ad pH - - 3,8 ug IFN/30 pl = kuiva-aine ampullia kohti 15 30 30 15
Esimerkissä 11 liuottimena oli vain vesi.
Esimerkki 12
Silmäpuikot
Reseptillä seuraava koostumus 1 silmäpuikkoa kohti:
Alf a-2-itnerferoni 5 jug
Polyvinyylipyrrolidoni 25 /ug
Sitruunahappo x H20 2,5 pg H^O/etanoli (70%, v/v) ad 10 μΐ
Liuoksen valmistaminen ja silmäpuikkojen kostuttaminen tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 13
Silmäpuikot
Reseptillä oli seuraava koostumus 1 silmäpuikkoa kohti: li n 89007
Alfa-2-interferoni 8 pg
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 10 pg 0,001 n suolahappo/etanoli (50%, v/v) ad 10 pl
Liuoksen valmistaminen ja silmäpuikkojen kostuttaminen tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 14
Silmäpuikot
Reseptillä oli seuraava koostumus 1 silmäpuikkoa kohti:
Alfa-2-interferoni 10 pg
Polyvinyylialkoholi 50 pg 0,01n suolahappo/etanoli (70%, v/v) ad 10 pl
Liuoksen valmistaminen ja silmäpuikkojen kostuttaminen tapahtui esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Claims (4)
1. Menetelmä a-interferonien uusien appiikointimuotojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että α-interferoni liuotetaan kvantitatiivisesti happameen, vahvasti polaariseen liuottimeen, joka on vesi,- aiifaattinen alkoholi, jossa on 1-4 hiiliatomia, alifaattinen ketoni, jossa on 3 - 5 hiiliatomia tai näiden seos, pH-arvossa välillä 1 ja 5, liuos, joka mahdollisesti on sterii 1 isuodatettu, laitetaan inertin kantajan päälle ja liuotin poistetaan lämpötiloissa välillä 0 ja 80°C.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tilavuussuhteet vesipitoisissa seoksissa valitaan siten, että nämä voidaan tislata pois atseotrooppisina seoksina .
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happamen, polaarisen liuottimen valmistamiseen käytetään fysiologisesti hyväksyttävänä epäorgaanisena tai orgaanisena happona rikkihappoa, fosforihappoa, erityisesti suolahappoa, fumaarihappoa, viinihappoa, meripihkahappoa tai sitruunahappoa ja näin pH-arvo säädetään välille 2-4.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että α-interferonin sisältävä hapan, vesipitoinen tai vesi-alkoholipitoinen liuos tai hapan, vesipitoinen dialkyyliketoniliuos a. ) kostutetaan silmäpuikon toiseen tai kumpaankin päähän ylfympäri ja heti poistetaan liuotin, kunnes muodostuva kalvo on täysin kuiva, tai että b. ) täytetään muovimateriaalista tai lasista oleviin kuiva- ampulleihin ja liuotin poistetaan 80°C asti ulottuvissa lämpötiloissa alipaineessa ja välttämällä jäätyminen, minkä jälkeen ampullit suljetaan, mahdollisesti käytettyjen liuosten ennalta tapahtuneen sterii-1isuodatuksen ja kantajan steriloinnin jälkeen. I: 13 89007
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863628468 DE3628468A1 (de) | 1986-08-21 | 1986-08-21 | Neue applikationsformen fuer (alpha)-interferone |
| DE3628468 | 1986-08-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI873593A0 FI873593A0 (fi) | 1987-08-20 |
| FI873593L FI873593L (fi) | 1988-02-22 |
| FI89007B FI89007B (fi) | 1993-04-30 |
| FI89007C true FI89007C (fi) | 1993-08-10 |
Family
ID=6307914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI873593A FI89007C (fi) | 1986-08-21 | 1987-08-20 | Foerfarande foer framstaellning av nya applikationsformer foer -interferon |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4824674A (fi) |
| EP (1) | EP0258683A3 (fi) |
| JP (1) | JPS6351338A (fi) |
| KR (1) | KR880002541A (fi) |
| AU (1) | AU590958B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313131C (fi) |
| DE (1) | DE3628468A1 (fi) |
| DK (1) | DK434087A (fi) |
| FI (1) | FI89007C (fi) |
| IL (1) | IL83585A0 (fi) |
| NO (1) | NO873513L (fi) |
| NZ (1) | NZ221497A (fi) |
| PT (1) | PT85561B (fi) |
| ZA (1) | ZA876166B (fi) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88233A (en) * | 1987-11-03 | 1993-08-18 | Genentech Inc | Gamma interferon formulation |
| US5151265A (en) * | 1987-11-03 | 1992-09-29 | Genentech, Inc. | Gamma interferon formulation |
| GB8813032D0 (en) * | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Boehringer Ingelheim Int | Antiviral pharmaceutical composition |
| DE3826055A1 (de) * | 1988-07-30 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Mit reagenz abloesbar impraegnierte traegermatrix |
| JPH07501320A (ja) * | 1991-10-11 | 1995-02-09 | ギリーズ，マーク・セドリック | インタ−フェロン・アルファによる眼線維症の治療 |
| US5863530A (en) * | 1991-10-11 | 1999-01-26 | Spruson & Ferguson | Treating ophthalmic fibrosis using interferon-α |
| US5358708A (en) * | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| DE19549506C2 (de) * | 1995-03-07 | 1998-07-30 | Richard Prof Dr Sueverkruep | Darreichungsform zur äußerlichen Applikation und Verfahren zur Herstellung derselben |
| WO1999066906A1 (en) * | 1998-06-22 | 1999-12-29 | Unihart Corporation | Sticking plaster for controlled release of natural interferon |
| US20030206945A1 (en) * | 2000-12-20 | 2003-11-06 | Giulio Tarro | Sticking plaster for controlled release of natural interferon |
| UY27373A1 (es) * | 2001-07-09 | 2003-02-28 | Schering Ag | Formulaciones de interferón beta-humano |
| WO2003047470A2 (en) | 2001-12-04 | 2003-06-12 | Discure Ltd. | Cushion bearing implants for load bearing applications |
| EP2787007A3 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Subcutaneously administered ANTI-IL-6 receptor antibody |
| WO2014184243A1 (en) * | 2013-05-16 | 2014-11-20 | Universiteit Antwerpen | Thermolabile drug release formulation |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1055896A (en) * | 1963-12-10 | 1967-01-18 | Glaxo Lab Ltd | Silica adsorbents in interferon purification and/or concentration |
| DE2017373A1 (de) * | 1969-04-15 | 1971-04-22 | Orsymonde S A , Paris | Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
| SE374272B (fi) * | 1973-08-31 | 1975-03-03 | D A Safwat | |
| US3932617A (en) * | 1974-05-24 | 1976-01-13 | The Upjohn Company | Interferon induction |
| US4357142A (en) * | 1980-07-18 | 1982-11-02 | Akzona Incorporated | Glass support coated with synthetic polymer for bioprocess |
| US4363634A (en) * | 1980-07-18 | 1982-12-14 | Akzona Incorporated | Glass support coated with synthetic polymer for bioprocess |
| US4414147A (en) * | 1981-04-17 | 1983-11-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods of decreasing the hydrophobicity of fibroblast and other interferons |
| JPS5821691A (ja) * | 1981-07-29 | 1983-02-08 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | α−及びβ−インタ−フェロンの精製方法 |
| DE3262575D1 (en) * | 1981-12-23 | 1985-04-18 | Schering Corp | Stabilised interferon formulations and their preparation |
| JPS59181224A (ja) * | 1983-03-29 | 1984-10-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | 安定なインタ−フエロン製剤の製法 |
| US4680175A (en) * | 1984-02-07 | 1987-07-14 | Interferon Sciences, Inc. | Interferon administration vehicles |
| DE3513288A1 (de) * | 1985-04-13 | 1986-10-23 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Verfahren und vorrichtung zur beaufschlagung von augenstaebchen mit wirkstoffloesungen oder -suspensionen |
-
1986
- 1986-08-21 DE DE19863628468 patent/DE3628468A1/de not_active Ceased
-
1987
- 1987-08-08 EP EP87111493A patent/EP0258683A3/de not_active Withdrawn
- 1987-08-19 IL IL83585A patent/IL83585A0/xx unknown
- 1987-08-19 CA CA000544820A patent/CA1313131C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-19 NZ NZ221497A patent/NZ221497A/xx unknown
- 1987-08-20 ZA ZA876166A patent/ZA876166B/xx unknown
- 1987-08-20 PT PT85561A patent/PT85561B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 NO NO873513A patent/NO873513L/no unknown
- 1987-08-20 FI FI873593A patent/FI89007C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 JP JP62207341A patent/JPS6351338A/ja active Pending
- 1987-08-20 DK DK434087A patent/DK434087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-20 KR KR870009090A patent/KR880002541A/ko not_active Ceased
- 1987-08-21 US US07/088,187 patent/US4824674A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-21 AU AU77307/87A patent/AU590958B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1313131C (en) | 1993-01-26 |
| ZA876166B (en) | 1989-05-30 |
| JPS6351338A (ja) | 1988-03-04 |
| DK434087D0 (da) | 1987-08-20 |
| KR880002541A (ko) | 1988-05-09 |
| FI89007B (fi) | 1993-04-30 |
| PT85561B (pt) | 1990-05-31 |
| FI873593L (fi) | 1988-02-22 |
| AU590958B2 (en) | 1989-11-23 |
| DE3628468A1 (de) | 1988-03-03 |
| DK434087A (da) | 1988-02-22 |
| US4824674A (en) | 1989-04-25 |
| PT85561A (de) | 1987-09-01 |
| FI873593A0 (fi) | 1987-08-20 |
| IL83585A0 (en) | 1988-01-31 |
| AU7730787A (en) | 1988-02-25 |
| EP0258683A3 (de) | 1988-09-07 |
| NZ221497A (en) | 1990-04-26 |
| NO873513D0 (no) | 1987-08-20 |
| NO873513L (no) | 1988-02-22 |
| EP0258683A2 (de) | 1988-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI89007B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya applikationsformer foer -interferon | |
| US5766582A (en) | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations | |
| CA1254832A (en) | Interferon administration vehicles | |
| JP4018133B2 (ja) | ヒト成長ホルモン水性製剤 | |
| EP2364691B1 (en) | VEGF antagonist formulations suitable for intravitreal administration | |
| CN1245957C (zh) | 将物质稳定掺入干燥泡沫玻璃基质中的方法以及由此制得的组合物 | |
| US7173008B2 (en) | Lyophilized HGF preparations | |
| RS52388B (sr) | Kiseli preparati insulina sa poboljšanom stabilnošću | |
| CN102869679B (zh) | 稳定的水性mia/cd-rap制剂 | |
| CA2365742A1 (en) | Formulations for amylin agonist peptides | |
| CA2117761C (en) | Pharmaceutical compositions containing il-6 | |
| US20240000884A1 (en) | Aqueous solution | |
| RU2232595C2 (ru) | Композиция альфа-интерферона в форме водного раствора | |
| JP2007501221A (ja) | アルブミンを含有しないエリスロポエチン製剤 | |
| CZ20001948A3 (cs) | Jednodávková injekční stříkačka s obsahem lyofilizované proteinové kompozice pro podání objemu menšího než 0,5 ml | |
| KR880002037B1 (ko) | 인터페론 조성물 및 이의 제조방법 | |
| US5340574A (en) | Stabilized non-glycosylated recombinant human IL2 in reduced form compositions | |
| JP2007534633A (ja) | ヒト・アルファ１−抗トリプシン製剤 | |
| KR100671449B1 (ko) | 송아지의 제단백 혈액 추출물을 함유하는 점안용 액제조성물 | |
| EP1359881B1 (en) | Container with low oxygen content containing ff-mas | |
| AU738891B2 (en) | Stable transglutaminase preparations and process for producing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |