NO852134L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.

Info

Publication number
NO852134L
NO852134L NO852134A NO852134A NO852134L NO 852134 L NO852134 L NO 852134L NO 852134 A NO852134 A NO 852134A NO 852134 A NO852134 A NO 852134A NO 852134 L NO852134 L NO 852134L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
solvent
formula
amino
prepared
Prior art date
Application number
NO852134A
Other languages
English (en)
Inventor
Robert Hugh Bradbury
Peter Robert Marsham
Frederic Henri Jung
Jean Jacques Lohmann
Georges Pasquet
Original Assignee
Ici Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc filed Critical Ici Plc
Publication of NO852134L publication Critical patent/NO852134L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av cefalosporinderivater med antibakteriell aktivitet.
Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes et cefalosporinderivat med formel I:
hvori X er svovel, oksygen, metylen eller sulfinyl (R eller S konfigurasjon);
RI er 2-aminotiazol-4-yl eller 2-aminooksazol-4-yl som hver eventuelt er substituert i 5-stilling med fluor, klor eller brom, eller RI er 5-aminoisotiazol-3-yl, 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl, 3-aminopyrazol-5-yl, 3-aminopyrazol-4-yl, 2-aminopyrimidin-5-yl, 2-aminopyrid-6-yl, 4-aminopyrimidin-2-yl, 2-amino-l,3,4-tiadiazol-5-yl eller 5-amino-l-metyl-l,2,4-triazol-3-yl;
R50 er klormetylen eller en rest med formelen =N.0.R2, hvor R2 er hydrogen, (l-6C)alkyl, (3-8C)cyklo-alkyl, (l-3C)alkyl-(3-6C)cykloalkyl, (3-6C)cykloalkyl(1-3C)alkyl, (3-6C)alkenyl, eventuelt substituert ved karboksy, (5-8C)cykloalkenyl, (3-6C)-alkynyl, (2-5C)alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, (l-4C)alkylkarbamoyl(l-4C)alkyl, di(1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)-alkyl, (l-4C)halogenalkylkarbamoyl(l-4C)alkyl, trifenylmetyl, (l-3C)halogenalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (1-4C)alkoksy(2-4C)-alkyl, (l-4C)alkyltio(2-4C)alkyl, (1-4C)alkansulfinyl(1-4C)alkyl, (l-4C)alkan-sulfonyl(l-4C)alkyl, (2-6C)aminoalkyl, (l-4C)alkyl-amino(l-6C)alkyl, (2-8C)dialkylamino(2-6C)alkyl, (l-5C)cyano-alkyl, 3-amino-3-karboksypropyl, 2-(amidinotio)etyl, 2-(N-amino-amidinotio)etyl, tetrahydropyran-2-yl, tietan-3-yl, 2-okso-pyrrolidinyl eller 2-oksotetrahydrofuran-3-yl,
eller -R2 er formelen -(CH„) -R6 hvor n er 1 til 4 og R6 er piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino, idet hver betydning av R6 eventuelt er substituert med (l-4C)alkyl, fenyl eller benzyl,
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
eller -R2 har formelen -(CH„) -W-R7 hvori m er 0 til 3, W erlm
svovel eller en direkte binding, og R7 er fenyl eller pyridinio-(l-4C)alkylen eller R7 er pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl, 1-(1-4C)alkyltetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl eller isoksazolyl hvori bindingen til W er gjennom et karbon eller uladet nitrogen, idet betydningen av R7 eventuelt er substituerte, om mulig, med en eller to grupper valgt fra (l-4C)alkyl, amino, hydroksy, karboksy, karbamoyl, nitro, (2-5C)alkoksy-karbonyl, cyano eller sulfo,
eller -R2 har formelen -(CH2)n~C0-R8 hvori n er 1 til 4 og R8 er (l-4C)alkyl, fenyl eller benzyl,
eller -R2 har formelen -C0R9 eller -(CH2)n-0C0-R9 hvori n er 1-4 og R9 er hydrogen, (l-4C)alkyl, (1-4C)halogenalkyl, fenyl eller benzyl,
eller -R2 har formelen -G-CH2-R10 hvori G er karbonyl eller en direkte binding av R10 er ftalimido,
eller R2 har formelen -NR11R12R13 hvori Ril, R12 og R13 er (l-4C)alkyl, eller Ril er (l-4C)alkyl og R12 og R13 er sammen-knyttet til en (3-6C)karbocyklisk ring, eller Ril, R12 og R13 er knyttet sammen til l-azonia-4-azabicyklo[2,2,2]oktan eller l-azonia-3,5,7-triazatricyklo[3,3,1,1 3 ' 7]dekan,
eller -R2 har formelen II
hvori p er 1 eller 2 og R14 og R15 er hydrogen eller (l-4C)alkyl,
eller -R2 har formelen -P(0)R16R17 hvori R16 er hydroksy, (1-4C)alkoksy, (2-8C)dialkylamino, fenoksy, fenylamino eller en av de ovenfor angitte betydninger for R6, og R17 er (l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy (2-8C)dialkylamino, fenoksy, fenylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino,
eller -R2 har formelen -CH2P(0)R18R19 hvor R18 og R19 er hydroksy eller (1-4C)alkoksy,
eller -R2 har formelen -CH(SR20)C00R21 hvori R20 er (1-4C)-alkyl og R21 er hydrogen eller (l-6C)alkyl,
eller -R2 har formelen III:
hvori m er 0-3, R22 er hydrogen, (l-3C)alkyl eller metyltio, R23 er hydrogen, (l-3C)alkyl, (C3~C7)-cykloalkyl, cyano, karboksy, (2-5C)karboksyalkyl eller metansulfonylamino, eller fenyl eventuelt substituert med amino eller hydroksy, eller R22 og R23 er knyttet sammen og danner sammen med karbonatomet det er knyttet til, en (3-7C) karbocyklisk ring, og R24 er hydroksy,
amino, (1-4C)alkoksy, (1-4C)alkylamino, fenylamino eller har den formel for R6 som er gitt ovenfor eller formelen NHOR25 hvori R26 er hydrogen, (l-4C)alkyl, fenyl eller benzyl, forutsatt at når R2 inneholder fenyl, og med mindre annet er angitt, er fenylen eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano og aminometyl;
R3 er hydrogen eller metoksy;
R4 er hydrogen, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)-alkyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, karboksy(1-4)alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkanoylamino(1-4C)-alkyl, allyl, furfuryl, benzyl eller pyridyl(1-4C)alkyl;
R5 er et aromatisk heterocyklisk ringsystem som er til-knyttet gjennom karbon og har formelen IV til LI idet hvert av disse ringsystemer er eventuelt substituert om mulig på et karbonatom eller atomer med en, to eller tre substituenter valgt fra halogen, (l-6C)alkyl, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, (2-6C)-alkoksykarbony(1-4C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, cyano, (2-4C)cyanoalkyl, amino, (l-6C)alkylamino, (2-8C)dialkyl-amino, benzylamino (eventuelt substituert i benzenringen derav med nitro), tenylamino, allylamino, (1-6C)aminoalkylamino, (1-6C)alkoksy(1-6C)alkylamino, (1-6C)hydroksyalkylamino, hydroksy, merkapto, karbamoyl, (2-6C)alkylkarbamoyl, (3-10C)-dialkylkarbamoyl, fenyltio og heteroaryltio hvori heteroaryl er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1, 2 eller 3 heterogenatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel;
og hvori Y er oksygen, svovel eller NR27;
Z er nitrogen eller CH;
en av A, B, D og E er +NR27 og resten er nitrogen;
og ringsystemer med formel IV, XVI eller XVII, som eventuelt er sammensmeltet på en karbon-karbon-binding med en 5- eller 7-leddet karbocyklisk ring;
R27 er nitrogen-bundet og er (l-6C)alkyl, (1-6C)alkyl(2-6C)-alkenyl, (2-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, karboksy(1-6C)alkyl, [(1-6C)alkoksy]karbonyl(1-6C)alkyl, karbamoyl(1-6C)alkyl, karboksyamino-karbonyl(1-6C)alkyl, [(1-6C)alkoksy]karbonylamino-karbonyl(1-6C)alkyl, [(2-8C)alkanoyl]metyl, benzoylmetyl, (l-6C)hydroksyalkyl, (1-6C)alkylamino eller fenyl(l-6C)alkyl eller fenyl, som hver eventuelt er substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano, trifluormetyl og aminometyl;
R26 er hydrogen, (l-6C)alkyl, fenyl eller benzyl;
R28 er cyano(3-6C)cykloalkenyl eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen , nitro, amino, (1-4C)alkanoyl, (1-4C)alkanoylamino, halogen(1-4C)alkyl, hydroksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di(1-4C)alkylkarbamoyl, cyano, mesyl, vinyl og sulfo; eller R28 er (2-6C)alkenyl, eventuelt substituert med halogen, cyano, karbamoyl, mono- eller di(l-4C alkyl)karbamoyl, piperidino-karbonyl eller morfolinokarbonyl, cyano(1-4C)alkyl, 2-ureidoetyl, 2-tioureidoetyl, 2-(tioacetyl-amino)etyl, sulfamoyl, 2-amino-2-karboksyetyl, acetylaminometyl, ftalimidometyl, 4,5-dihydro-imidazol-2-ylmetyl, 3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylmetyl, 2-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksopurin-7-yl)etyl, 2-hydroksy-iminopropyl (syn eller anti) eller 2-[(1-4C)alkoksyimino]propyl (syn eller anti),
eller -R28 har formelen -(CH2)2-NR29R30R31 hvor R29, R30 og R31 er (l-4C)alkyl, eller -R28 har formelen -(CH2)q-R32 hvor q er 0-2 og -R32 er pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,5,6-dihydro-5,6-diokso-l,2,4-triazin, 2-[(1-4C)alkyl]-1,2,5,-6-dihydro-5,6-diokso-l,2,4-triazin, 1-[(1-4C)alkyl])tetrazol, furan, tiofen, pyrrol, 1-[(1-4C)alkyl]pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, 1-[(1-4C)alkyl]imidazol, isoksazol, isotiazol, pyrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1-[(1-4C)alkyl]pyrazol, benzfuran, benztiofen, indol, oksindol, 1-[(1-4C)alkyl]indol, benzoksazol, benztiazol,
benzimidazol, 1-[(1-4C)alkyl]benzimidazol, 3,4-dihydro-4-okso-2fl-benzo[e]oksazin idet hvert av disse ringsystemer er knyttet til (CH2)q gjennom karbon og hvert ringsystem eventuelt er substituert med halogen, amino, (l-6C)alkyl, (1-4C)-halogenalkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)alkenyl, karboksy, (2-6C)alkoksykar-bonyl, (1-6C)alkoksy, cyano, (2-6C)cyanoalkenyl, karbamoyl, mono-eller di(1-4C)alkylkarbamoyl, (l-4C)alkanoylamino, guanidino, hydroksy, nitro, amino;
og for slike ringsystemer som inneholder nitrogen, N-oksydene derav om kjemisk mulig;
eller når R4 er hydrogen, er R5 også en rest med formelen
LI :
hvori R28 er 2-guanidino-tiazol-4-ylmetyl, hydroksybenzoyl-metyl, 2-tenyl, 2-imidazolylmetyl eller cinnamyl, eventuelt substituert med halogen, (l-6C)alkyl, hydroksy, (l-4C)alkoksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, nitro eller karbamoyl, og når R4 er forskjellig fra hydrogen, er R5 også en rest med formel LII hvori ring J er pyridin, pyrimidin, oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol eller imidazol som var eventuelt om mulig er tilkondensert en benzen, cyklopentan eller cykloheksanring; R33 er hydrogen, amino, (l-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, -(CH2)t-COOR35, -(CH2)t-CONH2, -(CH2)t-NHCO-R36 eller -(CH2)tS(0)S"R36 hvori t er 1-6, R35 er hydrogen eller (l-6C)alkyl, s er 0, 1 eller 2, og R36 er (1-6C)-alkyl eller (1-6C)alkoksy,
eller R33 er (3-8C)alkanoylmetyl, benzoylmetyl, (l-6C)prim.-hydroksyalkyl, (1-6C)prim.aminoalkyl, (l-4C)alkylamino(1-6C)-alkyl, di(l-4C)alkylamino(l-6C)alkyl, karbamoyl(1-4C)alkyl, mono-eller di(l-4C)alkylkarbamoyl(l-4C)alkyl, (l-4C)alkoksy-(1-4C)-alkyl, (l-6C)alkoksy, (l-4C)alkoksy(2-4C)alkoksy(l-4C)alkyl, (l-6C)alkylamino, fenyl(l-6C)alkyl eller fenyl(l-6C)alkoksy eller
av formelen (CH0)0N=CR37NR38R39 eller (CH0) C(NR37)NR38R39 eller
Il2 n
en tautomer derav hvori R37, R38 og R39 er hydrogen eller (l-4C)alkyl;
R34 er hydrogen eller en eller to substituenter valgt fra halogen, amino, nitro, (l-6C)alkyl, karboksy, (2-6C)alkoksy-karbonyl, (1-6C)alkoksy, cyano, karbamoyl, (l-6C)halogenalkyl, (l-6C)azidoalkyl, (l-6C)aminoalkyl, (2-4C)aminoalkyltio(l-4C)-alkyl, (2-6C)alkanoylamino, (2-4C)alkanoylamino(1-4C)alkyl, (2-6C)alkanoyloksy(l-4C)alkyl, benzyl, benzyloksy og heteroaryltio,
hvori, når R33 inneholder fenyl, fenylen eventuelt er substituert med halogen, nitro, (l-6C)alkyl, hydroksy, (1-4C)-alkoksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, sulfamoyl, sulfo, mono- eller di(l-4C)alkylkarbamoyl, eller mono- eller di(l-4C)alkylsulfamoyl og hvori, når R34 er heteroaryltio, heteroarylringen er en 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1, 2 eller 3 heterogenatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel;
og saltene som dannes med syrer og baser, hvilke gir farmasøytisk akseptable anioner og henholdsvis kationer.
Det må påpekes at i ovennevnte formel I og gjennom foreliggende beskrivelse er den illustrerte stereokjemi for cef-3-em kjernen og dens eventuelle modifikasjoner i 1-stillingen, den absolutte konfigurasjon. Det må også være klart at R5 inneholder et kvaternært nitrogen, vil forbindelsene av formel I normalt foreligge i zwitterion-form, innbefattet det kvaternære nitrogen og karboksygruppen. Når forbindelsen av formel I inneholder ytterligere sure eller basiske substituenter, må det være klart at muligheten for en dobbelt-zwitterion-form av forbindelsen vil oppstå. Alternativt kan eksogene anioner eller kationer inngå i dannelsen av farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter eller syreaddisjonssalter som ovenfor angitt.
Av spesiell verdi for R2 er hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylcyklopropyl, metylcyklobutyl, metylcyklopentyl, metylcykloheksyl, cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentyl-metyl, allyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, propargyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, benzylkarbamoyl, trifenylmetyl, 2-kloretyl, 2-fluoretyl, 2-brometyl, 2-hydroksy etyl, 3-hydroksypropyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl, 2-metyltio-etyl, 2-metansulfinyletyl, 2-metansulfonyletyl, 2-aminoetyl, 3-aminopropyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, azidometyl, 2-azidoetyl, ureidometyl, 3-amino-3-karboksypropyl,2-(amidino)etyl, 2-(N-aminoamidino)etyl, tetra-hydropyran-2-yl, tietan-3-yl eller 2-okso-tetrahydrofuran-3-yl,
eller når R2 har formelen -(CH2>n-R6 hvori n er 1 til 4 og R6 er piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino, en spesiell betydning av R2 er når hver betydning av R6 eventuelt er substituert med metyl, fenyl eller benzyl,
eller når R2 har formelen -(CH„) -W-R7 hvori m er 0 til 3, W
2 m
er svovel eller en direkte binding, spesielle betydninger for R2 er når R7 er fenyl, pyridiniometylen, 2-pyridinioetylen eller R7 er pyridyl, imidazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tetrazolyl, 1-metyl-tetrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl eller isoksazolyl hvori binding med W er gjennom en karbon eller uladet nitrogen, idet hver betydning av R7 eventuelt er substituert om mulig med en eller to grupper valgt fra metyl, amino, hydroksy, karboksy, karbamoyl, nitro, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyano eller sulfo,
eller når R2 har formelen -(CH2)n~C0-R8 hvori n er 1 til 4, er en spesiell betydning av R2 når R8 er metyl, etyl, fenyl eller benzyl,
eller når R2 har formelen -C0R9 eller -(CH_2 ) n-0C0-R9 hvori n er 1-4, er en spesiell betydning av R2 når R9 er hydrogen, metyl, klormetyl, bromraetyl, 2-klbretyl, 2-brometyl, fenyl eller benzyl,
eller når R2 har formelen -G-CH2-R10, er en spesiell
betydning av R2 når G er karbonyl eller en direkte binding og RIO er ftalimido,
eller når R2 har formelen -NR11R12R13 er en spesiell betydning av R2 når Ril, R12 og R13 er metyl eller etyl, eller Ril er metyl eller etyl og R12 og R13 er knyttet sammen under dannelse av en cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksylring, eller Ril, R12 og R13 er knyttet sammen til l-azonia-4-azabicyklo[2,2,2]oktan eller l-azonia-3,5,7-triaza-tricyklo[3,3,l,l<3>,<7>]dekan,
eller når R2 har formelen II:
hvori p er 1 eller 2, er en spesiell betydning av R2 når R14 og R15 er hydrogen eller metyl,
eller når R2 har formelen -P(0)R16R17, er en spesiell betydning av R2 når R16 er hydroksy, metoksy, etoksy, dimetylamino, dietylamino, fenoksy, fenylamino eller en av de spesielle verdier som er gitt ovenfor for R6, og R17 er metyl, etyl, metoksy, etoksy, dimetylamino, dietylamino, fenoksy, fenylamino, piperidino, pyrrolidino, morfolino, piperazino eller N-metylpiperazino,
eller når R2 har formelen -CH2P(0)R18R19, er en spesiell betydning av R2 når R18 og R19 er hydroksy, metoksy eller etoksy,
eller når R2 har formelen -CH(SR20)C00R21, er en spesiell betydning av R2 når R20 er metyl eller etyl og R21 er hydrogen, metyl, etyl eller isopropyl,
eller når R2 har formelen III:
hvori m er 0-3, er en spesiell betydning av R2 når m=0 når R22 er hydrogen, metyl eller metyltio,.R23 er hydrogen, metyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyano, karboksy, karboksymetyl, 2-karboksyetyl eller metansulfonylamino eller fenyl eventuelt substituert med amino eller hydroksy, eller R23 og R24 sammen med karbonatomet det er knyttet til danner en cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan, cykloheksan eller cyklo-heptanring og R25 er hydroksy, amino, metoksy, etoksy, metylamino, etylamino, fenylamino eller en av de spesielle betydninger for R6 som er gitt ovenfor eller av formelen NHOR25 hvori R25 er hydrogen, metyl, etyl, fenyl eller benzyl, forutsatt at når R2 inneholder fenyl, og med mindre annet er angitt ovenfor, er fenylringen eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra fluor, klor, brom, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano eller aminometyl.
En spesiell betydning av R3 er hydrogen eller metoksy.
En spesiell betydning av R4 er hydrogen, metyl, etyl, n-proyl, isopropyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-hydroksymetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, (R) og (S)-1-karboksyetyl, 2-aminoetyl, 2-cyanoetyl, 2-formamidoetyl, allyl, furfuryl, benzyl eller 4-pyridylmetyl.
En spesiell betydning for en eventuell substituent på ett av ringsystemene med formelen IV til LI er en, to eller tre substituenter valgt fra fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksy, etoksy, metyltio, etyltio, cyano, cyanometyl, 2-cyanoetyl, amino, metylamino, etylamino, isopropylamino, dimetylamino, benzylamino, (eventuelt substituert med nitro i benzenringen), allylamino, 2-aminoetylamino, 2-metoksyetylamino, 2-hydroksyetylamino, hydroksy, merkapto, karbamoyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, fenyltio og heteroaryltio i hvilke heteroarylringen er en furan, tiofen, imidazol, tiazol, pyrazol, tiadiazol, pyridin, pyrimidin, pyrazin eller pyridazin.
En spesiell betydning for R27 er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, allyl, metoksymetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, metoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyletyl, karbamoylmetyl, 2-karbamoyletyl, karboksyaminokarbonylmetyl, 2-(karboksyaminokarbony1)ety1, metoksykarbonylaminokarbonylmety1, 2-(metoksykarbonylaminokarbonyl)etyl, acetylmetyl, propionylmetyl, benzoylmetyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, metylamino, etylamino, benzyl eller 2-fenetyl, eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra fluor, klor, brom, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano, trifluormetyl og aminometyl.
En spesiell betydning for R26 er hydrogen, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, fenyl eller benzyl.
En spesiell betydning for R28 er 3-cyano-cyklopent-2-enyl eller fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra fluor, klor, brom, nitro, amino, acetyl, acetamido, trifluormetyl, hydroksy, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl, cyano, mesyl og sulfo,
eller vinyl, 2,4-pentadienyl, 3-klorallyl (cis og trans), 3-cyanoallyl, cyanometyl, 3-cyanopropyl, 2-ureidoetyl, 2-tioureidoetyl, 2-(tioacetylamino)etyl, sulfamoyl, 2-amino-2-karboksyetyl, acetylaminometyl, ftalimidometyl, 4,5-dihydro-imidazol-2-ylmetyl, 3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-ylmetyl, 2-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksopurin-7-yl)etyl, 2-hydroksyimino-propyl (syn eller anti), 2-(metoksyimino)propyl (syn eller anti) eller 2-(etoksyimino)propyl (syn eller anti),
eller med formel -(CH2)2-NR29R30R31 hvori R29, R30 og R31 er metyl eller etyl,
eller med formel -(CH2)q-R32 hvori q er 0-2 og R32 er pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,5,6-dihydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin, 2-(metyl eller etyl)-1,2,5,6-dihydro-5,6-diokso-1,2,4-triazin, l-(metyl eller etyl)tetrazol, furan, tiofen, pyrrol, 1-(metyl eller etyl)pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, 1-(metyl eller etyl)-imidazol, isoksazol, isotiazol, pyrazol, 1-(metyl eller etyl)-pyrazol, 1,2,3-tiadiazol, benzfuran, benztiofen, indol, l-(metyl eller etyl)indol, benzoksazol, benztiazol, benzimidazol, 3 , 4-dihydro-4-okso-2ii-benzo[e] oksazin, 1-(metyl eller etyl)benzimidazol, i det hvert av disse ringsystemer er bundet til (CH2)^gjennom karbon og hvert ringsystem eventuelt er substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, trifluormetyl, cyklopropylmetyl, formamido, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksy, etoksy, cyano, 3-cyanoallyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, hydroksy, guanidino, nitro, amino og for slike ringsystemer som inneholder nitrogen, N-oksydene derav om kjemisk mulig;
eller når R4 er hydrogen, er R28 2-guanidinotiazol-4-yl-metyl, 3-hydroksybenzoylmetyl, 2-tenyl, 2-imidazolylmetyl eller cinnamyl, eventuelt substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, n-proyl, isopropyl, hydroksy, metoksy, etoksy, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller karbamoyl;
og når R4 er forskjellig fra hydrogen, er en ytterligere spesiell betydning for R5 formelen LII:
hvori ring J er pyridin, pyrimidin, oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol eller imidazol hvortil hver det eventuelt om mulig er kondensert en benzen, cyklopentan eller cykloheksanring.
En spesiell betydning for R33 er hydrogen, amino, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl, allyl, 3-klorallyl (cis eller trans) metoksymetyl, -(CH2)t~COOR35, -(CH2)t-CONH2, (CH2)t~NH-CO-R36 eller -(CH2)fcS(0)S"R36hvori t er 1-6, R35 er hydrogen, metyl eller etyl, s er 0, 1 eller 2 og R36 er metyl, etyl, metoksy eller etoksy,
eller acetylmetyl, propionylmetyl, benzoylmetyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 2-metylaminoetyl, 2-dimetylaminoetyl, karbamoylmetyl, metylkarbamoylmetyl, dimetyl-karbamoylmetyl, 2-metoksymetyl, metoksy, etoksy, 2-metoksyetoksy-metyl, metylamino, etylamino, benzyl, 2-fenetyl, 2-(3,4-dihydro-4-okso-H-benzo[e]-oksazin-2-yl)etyl, benzyloksy eller 2-fenyl-etoksy eller av formelen (CH2)2~N=CR37NR38R39 eller (CH2)2C(N37)-NR38R39 hvori R37, R38 og R39 er hydrogen eller metyl, hvori når R33 inneholder fenyl, er fenylen eventuelt substituert med fluor, klor, brom, metyl, etyl, hydroksy, metoksy, etoksy, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, sulfo, karbamoyl, metylkarbamoyl eller dimetylkarbamoyl.
En spesiell betydning for R34 er hydrogen eller en eller to substituenter valgt fra fluor, klor, brom, amino, nitro, metyl, etyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksy, etoksy, cyano, karbamoyl, klormetyl, 2-kloretyl, azidometyl, aminometyl, 2-aminoetyl, 2-aminoetyltiometyl, acetylamino, propionylamino, acetylaminometyl, acetoksymetyl, benzyl, benzyloksy, 2-tenylamino eller heteroaryltio og hvori, når R34 er heteroaryltio, er heteroaryl-ringen furan, tiofen, pyrrol, imidazol, tiazol, isotiazol, oksazol, isoksazol, pyrazol, tiadiazol, pyridin.
En spesiell syre som gir et farmasøytisk akseptabelt anion er for eksempel saltsyre, hydrogenbromid, fosforsyre, svovelsyre, sitronsyre eller maleinsyre.
En spesiell base som gir et farmasøytisk foretrukket kation er for eksempel en base som inneholder en alkalimetall, (for eksempel natrium eller kalium) eller et jordalkalimetall (for eksempel kalsium eller magnesium), eller et primært, sekundært eller tertiært organisk amin (for eksempel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, N-etylpiperidin, prokain, dibenzylamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin), eller andre aminer som har vært brukt til å danne salter med cefalosporiner.
De følgende foretrukne trekk ved cefalosporinderivater er fremstilt ifølge oppfinnelsen. Når hvilket av disse trekk taes enten alene eller i kombinasjon sammen med de andre generelle eller spesielle trekk ved cefalosporinderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen som er oppført ovenfor, får man foretrukne under-grupper av forbindelser.
1. X er svovel.
2. Ri er 2-aminotiazol-4-yl eller 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl.
3. R50 er klormetylen.
4. R50 er =N.0R2hvori R2 er (1-6C)alkyl, (3-6)alkenyl eventuelt substituert med karboksy, (3-6C)alkynyl, (3-8C)cyklo-alkyl, (3-6C)cykloalkyl(l-3C)alkyl, (l-4C)halogenalkyl, (l-5C)cyanoalkyl, (2-6C)hydroksyalkyl, (l-4C)alkoksy(2-4C)-alkyl, (2-6C)aminoalkyl eller benzyl. 5. R2 er metyl, etyl, i-propyl, allyl, propargyl, cyklopentyl, cyklopropylmetyl, 2-kloretyl, 2-fluoretyl, 2-brometyl, cyanometyl, 2-cyanoetyl, 2-hydroksyetyl, 2-etoksyetyl eller
benzyl.
6. R2 har formel III.
7. I formel III er m 0.
8. I formel III er R24 hydroksy eller (l-4C)alkoksy.
9. I formel III er R22 og R23 begge hydrogen eller (l-3C)alkyl, eller R22 og R23 danne sammen med karbonatomet de er
knyttet til en (3-7C) karbocyklisk ring.
10. I formel III er R22 og R23 begge hydrogen eller metyl, eller R22 og R23 danne sammen med karbonatomet de er knyttet til
en cyklobutan eller cyklopentanring.
11. R5 har formelen XVI, XXVIII, XLII, XLIII, XLVI, XLVII eller LI idet hver av disse ringsystemer eventuelt er substituert om mulig på et karbonatom eller atomer med en eller to substituenter valgt fra halogen, (l-6C)alkyl, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl(l-4C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)-alkyltio, amino, (1-6C)alkylamino, (2-8C)dialkylamino, benzylamino, eventuelt substituert i benzenringen derav med nitro, allylamino, (1-6C)aminoalkylamino, (1-6C)-alkoksy-(1-6C)alkylamino, (1-6C)hydroksyalkylamino og hydroksy.
12. I formlene XVI, XXVIII, XLII, XLIII, XLVI og XLVII er ringsubstituentene valgt blant klor, fluor, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, karboksy, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksy, etoksy, metyltio, amino, isopropylamino, dimetylamino, p-nitrobenzylamino, allylamino, 2-aminoetylamino, 2-metoksyetylamino, 2-hydroksyetylamino og hydroksy. 13. I formlene XVI, XXVIII og XLVII er R27 (l-6C)alkyl, allyl eller fenyl, eventuelt substituert med nitro eller trifluormetyl. 14. I formlene XLII og LI er R28 fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt blant halogen, nitro, amino,
(l-4C)alkanoyl, (l-4C)alkanoylamino, (l-4C)halogenalkyl, hydroksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller
di(1-4C)alkylkarbamoyl, cyano, mesyl og vinyl.
15. I formlene XLII og LI er substituentene i R28, når R28 er fenyl, valgt blant klor, fluor, nitro, amino, acetyl, acetamido, trifluormetyl, hydroksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl,
cyano, mesyl og vinyl.
16. I formlene XLII og LI er R28 (2-6C)alkenyl, eventuelt substituert med halogen eller cyano, cyano(l-4C)alkyl, ftalimidometyl eller 2-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksopurin-7-yl)etyl. 17. I formlene XLII og LI er R28 vinyl, 2,4-pentadienyl, 3-cyanopropyl, 3-klorallyl, 3-cyanoallyl, ftalimidometyl
eller 2-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksopurin-7-yl)etyl.
18. I formlene XLII og LI har R28 formelen (CH„) -R32, hvori q er 0 eller 1 og R32 er pyridin, pyridin-N-oksyd, pyridazin, pyrazin, pyrazin-N-oksyd, pyrimidin, furan, tiofen, tiazol, imidazol, 1,2,3-tiadiazol, oksazol, oksindol, benzimidazol eller 3, 4-dihydro-4-okso-2if-benzo[e] -oksazin, eventuelt substituert med halogen, amino, (l-6C)alkyl, (1-4C)halogen-alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)alkoksykarbonyl, cyano, (2-6C)cyanoalkenyl, karbamoyl, mono- eller di(l-4C)alkyl-karbamoyl, (l-4C)alkanoylamino, guanidino, hydroksy, nitro
eller amino.
19. Substituenten i R32 er klor, fluor, amino, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, trifluormetyl, cyklopropyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyano, 3-cyanoallyl, karbamoyl, metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, formamido, guanidino,
hydroksy, nitro eller amino.
20. I formel LII er R33 (l-6C)alkyl og R34 er hydrogen.
21. R33 er metyl eller etyl.
22. R4 er hydrogen, (l-4C)alkyl, halogen(1-4C)alkyl, hydroksy-(l-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, karboksy(1-4C)alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkanoylamino-(l-4C)alkyl, allyl, furfuryl, benzyl eller pyridyl (1-4C)-alkyl. 23. R4 er hydrogen, metyl, etyl, 2-fluoretyl, 2-kloretyl, 2-hydroksyetyl, 2-metoksyetyl, karboksymetyl, 2-aminoetyl, 2-cyanoetyl, 2-formamidoetyl, allyl, furfuryl, benzyl eller
4-pyridylmetyl.
24. R5 har formlene XVI, XXVIII, XLII, XLIII, XLVI, LI eller
LII.
25. R5 har formelen XVI hvor ringen er substituert med (1-6C)-alkyl og/eller amino. 26. R5 har formelen XXVIII hvor Y er svovel, Z er CH og R27 er (l-6C)alkyl, spesielt metyl. 27. R5 har formelen XLII hvor R28 er (2-6C)alkenyl, eventuelt substituert med cyano eller halogen, spesielt klor, eller R28 er (CH2)q R32 hvori q er 1 og R32 er 1,2,3-tiadiazol, tiofen eller tiazol, eventuelt substituert med guanidino
eller cyano.
28. R5 har formelen XLIII hvor Y er svovel.
29. R5 har formelen XLVI hvor den eventuelle binding er en dobbelt binding. 30. R5 har formelen LI hvor R28 er (CH„ 2. ) qR32 hvori q er 1 og R32 er tiofen. 31. R5 har formelen LII hvor ring J er pyridin, R33 er amino, (l-6C)alkyl, (1-6C)prim.aminoalkyl eller benzyl eventuelt substituert med nitro, og R34 er hydrogen eller (l-6C)alkyl.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen er beskrevet i eksemplene, og blant disse foretrekkes gruppen bestående av forbindelser fra eksemplene 37, 55, 60, 64, 66, 71, 81, 87, 88, 95, 96, 104, 110, 111, 149, 150, 151, 153, 177, 178, 184, 185, 188, 195, 202, 209, 213, 215, 218, 219, 225, 226, 232, 244, 249, 251, 255 og 261. En sterkere foretrukket gruppe består av forbindelsene fra eksemplene 37, 55, 60, 64, 66, 71, 88, 96, 104, 110, 149, 150, 153, 178, 184, 213, 219, 225, 244, 249, 255 og 261. Innenfor denne gruppen er forbindelsene fra eksemplene 60, 66, 104, 110, 184, 188, 219, 225, 255 og 261 spesielt foretrukne, og blant disse forbindelsene fra eksemplene 110, 184, 219 og 225 særlig foretrukne.
Cefalosporinderivatene med formel I kan fremstilles ved fremgangsmåter som er kjente fra fremstilling av kjemisk analoge forbindelser. I de følgende fremgangsmåter har R1, R2, R3, R4, R5, R50 og X de ovenfor angitte betydninger med mindre annet er angitt.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert ved
(a) omsetning av en forbindelse med formel LIII
med en forbindelse med formel R5-R40 hvori R40 er en utskiftbar rest [for eksempel fluor, klor, brom, (l-6C)alkoksy, (1-6C)-alkyltio, (1-6C)alkansulfinyl eller (1-6C)alkansulfonyl].
(b) omsetning av en forbindelse med formel LIV:
med en syre med formelen LV:
eller et aktivert derivat derav,
(c) avbeskyttelse for å danne karboksy av den tilsvarende forbindelse som har den beskyttelsesgruppe i stedet for syre-hydrogenatomet til karboksygruppen, (d) avbeskyttelse under dannelse av en primær eller sekundær aminogruppe i den tilsvarende forbindelse som inneholder en beskyttelsesgruppe i stedet for aminohydrogenet, (e) for slike forbindelser hvori X er sulfinyl, oksydasjon av den tilsvarende forbindelse hvori X er svovel, (f) omsetning av en forbindelse med formel LVI
med en forbindelse med formelen R2-O-NH2,
(g) for slike forbindelser hvori R2 er forskjellig fra hydrogen, omsetning av en forbindelse med formel I hvori R2 er hydrogen med en forbindelse med formel R41-R40 hvori R40 er en utskiftbar rest og R41 er en av de betydninger som er gitt ovenfor for R2
bortsett fra hydrogen,
(h) for slike forbindelser som inneholder en aminofenylgruppe, reduksjon av den tilsvarende nitrofenylforbindelse, (i) omsetning av en forbindelse med formel LVIII, hvori R40 er en utskiftbar rest, med en forbindelse med formel R4R5NH.
Når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gir forbindelse med formel I i form av zwitterionet, og et salt er krevet, omsettes forbindelsen med formel I i zwitterion-formen med en syre som gir et farmasøytisk akseptabelt anion, eller med en base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation.
Utgangsmaterialet med formel LIII kan fremstilles ved acylering av det tilsvarende 7-amino-3-azidometylcefalosporinderivat med en syre med formel LV, eller et aktivert derivat derav, etterfulgt av reduksjon av 3-azidometylgruppen til 3-aminometylgruppen. Under denne prosessen kan det være nød-vendig å beskytte amino og karboksygruppene. Man får således forbindelsen med formelLIII, hvori R4 er hydrogen. Denne fremgangsmåten er illustrert i eksemplene 1-4, 5-6, 7-14 og 15-16. Når R4 er forskjellig fra hydrogen, alkyleres eller benzyleres forbindelsen hvori R4 er hydrogen.
Utgangsmaterialet med formel LIV kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel LVIII:
med en forbindelse med formel R5-R40 hvori R40 er en utskiftbar rest. Under denne reaksjon kan det være nødvendig å beskytte 7-amino og/eller 3-karboksygruppen.
Utgangsmaterialet med formel LIV er spesielt betydningsfullt og ansees som et ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Utgangsmaterialene med formlene LV, LVI, LVII og LVIII fremstilles ved vanlige metoder som er kjent i kjemisk litteratur for analoge forbindelser.
Som ovenfor angitt har cefalosporinderivatene fremstilt ifølge oppfinnelsen antibakterielle egenskaper. Det er således anvendelige antibakterielle midler, mange av dem har et bredt aktivitetsspektrum in vitro mot standard laboratorie-mikro-organismer, både gram-negative og gram-positive, som brukes for utplukking for aktivitet mot patogene bakterier. Det antibakterielle spektret og styrken til en bestemt forbindelse kan bestemmes i et standard forsøkssystem.
De antibakterielle egenskapene til forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan også påvises i vanlige mus-beskyttelses- forsøk, og de foretrukne forbindelser fremstilt i foreliggende oppfinnelse har en MICC(--verdi på mindre enn 2 ug/ml mot både
DU
Pseudomonas aeruginosa og Staphyllococcus aureus.
Cefalosporinderivater er generelt funnet å være relativt lite toksiske for varmblodige dyr, og denne generalisering holdes trygt for forbindelsen fremstilt i foreliggende oppfinnelse. En rekke forbindelser ble gitt til mus i doser utover det som er nødvendig for å oppnå beskyttelse mot bakterieinfeksjoner, og ingen alvorlige toksiske symptomer eller bivirkninger som kunne tilskrives de administrerte forbindelser ble bemerket.
En farmasøytisk blanding kan omfatte et cefalosporinderivat fremstilt ifølge oppfinnelsen i forbindelse med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.
Oppfinnelsen er illustrert, j-ntetr—i-k-k-e—fee^r-e&&e-t4av de følgende eksempler. N.m.r.-spektrene er angitt i 5 i forhold til tetrametylsilan (6 = 0) som intern standard , (s = singlett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, m = multiplett, br = bred). N.m.r.-dataene er målt ved en feltstyrke på 90 eller 400 MHz. N.m.r. løsningsmidlene er som følger:
Løsningsmiddel A:- dgDMS0 + CD^COOD
Løsningsmiddel B:- dgDMS0 + CD3C00D + TFA
Løsningsmiddel C:- CDC13+ CD-jCOOD
Temperaturen er gitt i grader celsius. De følgende forkortelser er brukt:
TFA = trifluoreddiksyre
THF = tetrahydrofuran
HOAc = eddiksyre
EtOAc = etylacetat
MeOH = metanol
DMF = dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksyd
eter = dietyleter
HPLC = høytrykksvæske-kromatografi
Et^N = trietylamin
Lawesson" s
reagens = 2,4-ditiokso-P 5 ,P 5-1,3, 2,4-ditiafosfatan MCBPA = m-klorperbenzosyre
DCCI = N,N'-dicykloheksylkarbodiimid
BOC = tert.-butoksykarbonyl.
Eksempler 1- 4
Til en løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[ (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido] cef -3-em-4-karboksylsyre (0,4 mmol) i DMF (11 ml) og vann (3 ml) ved 0°C satte man natriumbikarbonat (4,8 mmol) oppløst i minimumsvolumet av vann etterfulgt av den tilsvarende 4-klorheterocyklisk (0,4 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med HOAc (4,8 mmol) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann og renset ved HPLC på en oktadecylsilankolonne ved bruk av MeOH/vann/HOAc 40:60:1 som elueringsmiddel. Ved bruk av denne generelle metode erholdtes således de følgende forbindelser :
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av l-fenyl-4-pyridon med toluen-£-sulfonylklorid i tilbakeløpskokende toluen og ga 4-klor-l-f enyl-toluen-p_-sulf onat. 2. N.m.r. i løsningsmiddel A:- 1,5 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,68 (d,lH); 4,3 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,68 (S,1H); 7,1 (d,lH); 7,6 (m,6H); 8,4 (d,lH); 8,5 (d,lH). 3. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger. En blanding av 2,6-dikarboksy-4-pyron (1,84 g) og 4-fluoranilin (1,9 ml) ble oppvarmet ved 180°C under argon inntil gassutviklingen opphørte. Den avkjølte blanding ble renset ved kromatografi på kiselgel, eluering med CH2Cl2/MeOH 100-90:0-10 v/v, som etter sublimering (150°C/0,01 mmHg) ga 1-(4-fluorfenyl)-4-pyridon (1,24 g).
N.m.r. i CDC13:- 6,45 (d,2H); 7,3 (m,4H); 7,54 (d,2H). Omsetning av denne forbindelsen med toluen-p_-sulfonylklorid i tilbakeløps-kokende toluen ga 4-klor-l-(4-fluorfenyl)pyridinium-toluen-£-sulfonat. 4. N.m.r. i løsningsmiddel A:- 1,4 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,46 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,8 (d,lH); 6,7 (s,lH); 6,9-7,8 (kompleks, 6H); 8,3 (d,lH); 8,5 (d,lH). 5. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved den fremgangsmåte som er beskrevet i fotnote 3 ved bruk av det tilsvarende substituerte anilin. 6. N.m.r. i løsningsmiddel A:- 1,4 (s,6H); 3,36 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,27 (d,lH); 4,48 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,8 (d,lH); 6,7 (S,1H); 6,9-7,7 (m,6H); 8,35 (d,lH); 8,5 (d,lH). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A:- 1,45 (s,6H); 3,4 (d,lH), 3,68 (d,lH); 4,3 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,9-7,9 (m,5H); 8,2 (d,lH); 8,4 (d,lH).
Cefalosporinutgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en omrørt blanding av DMF (5,80 ml) i vannfritt metylenklorid (415 ml) ved -10°C ble dråpevis tilsatt oksalylklorid (6,15 ml). Røring ble fortsatt ved -10°C i 30 minutter, hvilket ga en gelatinaktig hvit felling av (klormetylen)dimetylammonium-klorid. Til den omrørte suspensjon satte man pulverisert 2- ( ( Z.) -1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino) -2- (2-trietylamino-tiazol-4-yl)eddiksyre (40,0 g) etterfulgt av N-metylmorfolin (8,8 ml). Røring fortsatte i 30 minutter mellom -5°C og -15°C. I en annen kolbe ble en oppslemning av 7-amino-3-azidometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (17,85 g) i vannfritt metylenklorid (150 ml) rørt i en 1 time med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (34,5 ml), hvilket ga en klar orange løsning. Denne ble overført med sprøyte til den ovenfornevnte syrekloridløsning som ble rørt ved -10°C under tilsetning. Reaksjonsblandingen fikk så oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 90 minutter. Blandingen ble så helt i vann (500 ml) og ekstrahert med EtOAc (3 x 500 ml). De kombinerte EtOAc-ekstrakter ble vasket med vann, tørket (Na2S0^) og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk hvilket ga et brunlig skum. Råproduktet ble oppløst i metylenklorid og satt på en kolonne av kiselgel 60 (125 g). Eluering med metylenklorid/MeOH/HOAc 96:2:2 v/v/v ga 3-azidometyl-7-[2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-t-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (46,4 g) som et hvitt skum, n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,30 (s,9H); 1,35 (s,6H); 3,37 (d,lH); 3,65 (d,lH); 3,90 (d,lH); 4,35 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,7 (d,lH); 6,66 (s,lH); 7,25 (s,15H).
En vandig oppslemning av Raney-nikkel (10,2 g) ble satt i en porsjon til en omrørt løsning av azidet (20,0 g) i en blanding av MeOH (60 ml) og TFA (60 ml) ved romtemperatur. En kraftig brusing observertes. Røring ble fortsatt i 1 time og Raney-niklet ble fjernet ved filtrering gjennom diatomé-jord. Filterkaken ble vasket godt med MeOH, og vaskevæskene ble kombinert med filtratet. Løsningsmidlene ble inndampet under redusert trykk og ga en blekgrønn fast rest som så ble rørt i 2 timer med en blanding av TFA (60 ml) og vann (15 ml). Denne blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble rørt kraftig med 400 ml vann i 30 minutter. Den resulterende løsning ble filtrert gjennom diatome-jord for å fjerne det uoppløste trifenylmetanol og filtratet ble satt på en kolonne av Diaion HP 20 harpiks (1 liter). Kolonnen ble eluert med 500 ml vann for å fjerne uorganisk materiale og deretter med vandig MeOH 1:1 v/v. Fraksjonene som ble vist å inneholde produktet i HPLC ble inndampet under redusert trykk og ga 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (4,2 g) som et lysegult skum med følgende n.m.r. data i løsningsmiddel A: 1,4 (s,6H); 3,1-3,8 (kompleks, 4H); 4,95 (d,lH); 5,7(d,lH); 6,72 (s,lH).
Eksempler 5- 6
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempler 1-4 er blitt gjentatt, og man fikk de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger. Omsetning av (Z.) -2-etoksyimino-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) eddiksyre og 7-amino-3-azidometyl-cef-3-em-4-karboksylsyre (forutbehandlet med N,O-bistrimetylsilylacetamid i nærvær av klormetylenammonium-klorid og N-metylmorfolin) i CH2C12/DMF ga etter rensning ved kromatografi på kiselgel 3-azidometyl-7-[ ( Z.)-2-etoksyimino-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre;
n.m.r. i CDC13: 1,29 (t,3H); 3,3 (d,lH); 3,54 (d,lH); 3,87 (d,lH), 4,3 (q,2H); 4,38 (d,lH); 4,97 (d,lH); 5,73 (q,lH); 6,72 (s,lH); 7,26 (m,15H).
Denne 3-azidometylforbindelse i TFA-syre ble redusert med Raney-nikkel og ga etter rensning ved kromatografi på en DiaionCHP20P-kolonne, 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(1)-2-etoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre; n.m.r. i løs- ningsmiddel A: 1,2 (t,3H); 3,26 (d,lH); 3,48 (br s,2H); (d,lH); 4,08 (q,2H); 4,97 (d,lH); 5,66 (d,lH); 6,69 (s,lH). 2. Det kvaterniserte utgangsmateriale var 3-klor-l-metylpyridaziniumjodid. 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,2 (t,3H); 3,31 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,12 (q,2H); 4,23 (s,3H); 4,48 (d,lH); 4,99 (,1H); 5,65 (d,lH); 6,69 (d,lH); 7,6 (m,lH); 7,9 (dd,lH); 8,88 (d,lH). 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,9 (m,2H); 2,45 (m,4H); 3,44 (d,lH); 3,66 (d,lH); 4,1 (d,lH); 4,28 (s,3H); 4,57 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,83 (s,lH); 7,63 (br,lH); 7,92 (br,lH); 8,9 (d,lH). 5.Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 2-[( Z)-1-(t-butoksykarbonyl)cyklobut-l-yloksyimino]-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre med den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i fotnote 1 og ga 3-azidometyl-7-(( Z)- 2-[1-i-butoksykarbonyl)-cyklobut-l-yloksyimino]-2-C 2-tritylaminotiazol-4-yl]acetamido)-cef-3-em-4-karboksylsyre med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,38 (s,9H); 1,78 (m,lH); 1,89 (m,lH); 2,35 (m,4H); 3,45 (d,lH); 3,63 (d,lH); 3,9 (d,lH); 4,38 (d,lH); 5,13 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,68 (s,lH); 7,18-7,37 (m,15H).
Det ovenfor nevnte 3-azidometylcefalosporinderivat ble redusert med den generelle metoden som er beskrevet i fotnote 1 og ga 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-(£)-2-(1-karboksy-cyklobut-l-yloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre, som ble delvis renset ved kromatografi på Diaion CHP20-harpiks før bruk uten ytterligere karakterisering.
Eksempler 7- 14
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 1-4 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende heterocykliske utgangsmateriale. Reaksjoner ble utført i DMF i nærvær av trietylamin eller DMF/vann-blandinger i nærvær av NaHCO^ ved en temperatur i området ved romtemperatur til 90°C i 1-20 timer. Produktet ble renset på en oktadecylsilan-kolonne og de følgende forbindelser ble således fremstilt.
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3-klor-pyridazin med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH^C^ i 18 timer som ga 3-klor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat.
2. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 20:79:1 v/v/v.
3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,3H); 1,52 (s,3H); 3,56 (m,2H); 4,26 (s,3H); 4,1 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,88 (d,lH); 6,94 (s,lH); 7,7 (,1H); 7,98 (dd,lH); 8,95 (d,lH). 4. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3-fluor-pyrazin med trimetyloksonium-tetraf luorborat i C^C^ i 4 timer under tilbakeløp, hvilket ga l-metyl-3-fluorpyrazinium-tetrafluorborat. 5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,3H); 1,54 (s,3H); 3,55 (m,2H); 4,21 (S,3H); 4,2 (d,lH); 4,7 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (S,1H); 8,0 (d,lH); 8,19 (s,lH); 8,6 (d,lH). 6. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger. Omsetning av 3,6-diklorpyridazin med trimetyloksonium-tetrafluorborat ga 3,6-diklor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat. Til denne forbindelsen (2,0 mmol) i acetonitril satt man NaHCO^(2,0 mmol), noen få dråper trietylamin og 2-acetamido-1-merkaptoetan (2,4 mmol). Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert, filtratet inndampet og tilsatt eter og CI^C^. Produktet krystalliserte og ga 3-klor-l-metyl-6-(2-acetamidoetyltio)-pyridazinium-tetrafluorborat.
7. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 23:76:1 v/v/v.
8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,lH); 1,54 (s,lH); 3,6 (br s,2H); 3,99 (s,3H); 4,6 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,9
(d,lH); 6,95 (s,lH); 8,16 (dd,2H).
9. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-metoksy-pyridazin med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CK^C^ i 8 timer ved romtemperatur, hvilket ga 4-metoksy-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat. 10. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (br s,6H); 4,1 (s,3H); 4,39 (m,2H); 5,19 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,37 (dd,lH); 8,55 (d,lH); 8,9 (d,lH). 11 . 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.)-metoksy-imino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyretrifluoracetat som brukes som utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en løsning av cefotaksim (5,24 g) i fosfat-puffer (pH 6,4, 440 ml) satt man natriumazid (2,86 g) og natriumjodid (1,65 g) og blandingen ble neddykket i et 70°C bad under røring i 4,5 timer. Løsningsmidlet ble fordampet til utfellingspunktet, og pH ble så justert til 2,5 med 2N vandig HC1. Den resulterende felling ble oppsamlet, vasket med vann, aceton og eter og tørket over P2°5'hvilket ga 3-azidometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.) -metoksyimino)acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre i kvanti-tativ utbytte med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 3,86 (s,3H); 3,95 (d,lH); 4,4 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,75 (S,1H).
Til en omrørt suspensjon av Raney-nikkel (16 g) i MeOH (13 ml) ved 0°C satt man en løsning av 3-azidometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2- ( ( Z.) -metoksyimino) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre (2,96 g) i MeOH/TFA (14 ml. 1,13 ml). Etter at brusingen hadde opphørt, ble blandingen fortynnet med MeOH og filtrert gjennom papir. Filtratet ble inndampet, resten renset ved HPLC ved bruk av vann/HOAc/MeOH 79:1:20 v/v/v som elueringsmiddel og produktet tørket over P2°5'hvilket9a 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2- ( (Z.) -metoksyimino)acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre-trifluoracetat (utbytte 45 %) med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 3,5-4,2 (m,4H); 3,9 (s,3H); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (S,1H).
12. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 10:89:1 v/v/v.
13. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,46 (d,lH); 3,72 (d,lH); 3,97 (s,3H); 4,25 (s,3H); 4,11 (d,lH); 4,63 (d,lH); 5,13 (d,lH); 5,73 (d,lH); 6,97 (s,lH); 7,57 (d,lH); 7,98 (dd,lH); 8,93 (d,lH).
14. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 15:84:1 v/v/v.
15. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,43 (d,lH); 3,69 (d,lH); 3,97 (s,3H); 4,19 (s,3H); 4,23 (d,lH); 4,66 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,69 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,98 (d,lH); 8,2 (s,lH); 8,6 (d,lH). 16. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3,6-difluorpyridazin og trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12 i 15 timer ved romtemperatur og ga 3,6-difluor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat. Denne forbindelsen i acetonitril ble behandlet med en løsning av ammoniakk i kloroform i nærvær av 1 ekvivalent i NaHCO^i 0,5 time ved romtemperatur, hvilket ga 3-amino-6-fluor-2-metylpyridazinium-tetrafluorborat.
17. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 25:74:1 v/v/v.
18. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,6H); 3,5 (m,2H); 3,7 (S,3H); 3,95 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,3 (s,2H). 19. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 2,5-dimetyl-3-fluorpyrazin og trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2Cl2ved romtemperatur i 5 timer, hvilket ga 3-fluor-1,2,5-trimetylpyrazinium-tetrafluorborat. 20. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,6H); 2,38 (s,3H); 2,53 (s,3H); 3,5 (m,2H); 4,1 (s,3H); 4,2 (d,lH); 4,85 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,9 (s,lH).
Eksempler 15- 16
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksemplene 7-14 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-aminometyl-cefalosporinderivat og den tilsvarende klorheterocyklus, og de følgende forbindelser ble oppnådd.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,68 (s,3H); 3,6 (m,4H); 4,0-4,8 (m,4H); 4,25 (s,3H); 5,15 (d,lH); 5,81 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,61 (d,lH); 7,99 (dd,lH); 8,97 (d,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,6-3,9 (m,4H); 4,0-4,6 (m,4H); 4,26 (s,3H); 5,14 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,97 (s,lH); 7,65 (d,lH); 8,02 (dd,lH); 9,0 (d,lH).
Utgangsmaterialene for bruk i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: Omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-2-brometoksyimino)acetat (britisk patentsøknad 2 017 702A) med 2-merkapto-5-metyl-l,3,4-tiadiazol og hydrolyse av esteren ga 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[(Z)-2-(5-metyl-l,3,4-tiadiazol--2-yltio)etoksyimino]eddiksyre; n.m.r. i løsningsmiddel C: 2,7 (S,3H); 3,65 (t,2H); 4,51 (t,2H); 6,65 (S,1H); 7,34 (s,15H).
Trietylamin (1,0 mmol) og fosforpentaklorid (1,0 mmol) ble satt til en løsning av 2-( 2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[ ( Z.)-2-(5-metyl-1,3,4-tiadiazol-2-yltio)etoksyimino]eddiksyre (1,0 mmol) i CH2C12(2,5 ml) under argon ved 0°C og blandingen rørt i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble inndampet og resten oppløst i CH2C12. Denne løsningen ble tilsatt en løsning av 7-amino-3-azido-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (1,0 mmol) i CH2C12(2,5 ml) under argon [denne løsningen er forutbehandlet ved 0°C med N,0-bis-trimetylsilylacetamid (2,0 mmol) og fikk oppvarmes til romtemperatur over 2 timer]. Etter 1,5 timer ble blandingen fortynnet med CH2C12og det organiske sjikt vasket med vann, saltvann og tørket (MgS04). Fordampning av løsningsmidlet og rensning av resten ved kromatografi på kiselgel ga produktet. Ved bruk av denne generelle fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,68 (s,3H); 3,64 (m,4H); 3,92 (d,lH); 4,46 (d,lH); 4,48 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 6,92 (S,1H); 7,37 (S,15H). 2. Utgangsmaterialet var 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-( (j2)-2-brometoksyimino)eddiksyre (britisk patentsøknad 2 017 702A). 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,5-3,9 (m,4H); 4,2-4,5 (m,4H); 5,16 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,8 (s,lH); 7,34 (s,15H).
3-azidometylcefalosporinderivatet ble oppløst i maursyre og behandlet med et overskudd av fuktig Raney-nikkel i 50 minutter. Blandingen ble filtrert gjennom diatome-jord og filterkaken renset med MeOH/vann 1:1 v/v. Filtratet ble inndampet og resten oppløst i TFA/vann 9:1 v/v (5 ml) ved romtemperatur. Etter 1,5 timer ble løsningsmidlet fordampet og resten renset ved kromatografi på Diaion HP 20 harpiks under eluering med økende konsen-
trasjoner av MeOH i vann. Man fikk således de følgende forbindelser .
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,67 (s,3H); 3,62 (m,6H); 4,47 (t,2H); 5,15 (d,lH); 5,86 (d,lH); 7,0 (s,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,65-3,9 (m,6H); 4,42 (t,2H); 5,17 (d,lH); 5,88 (d,lH); 6,97 (s,lH).
Eksempel 17
Til en løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (JZ ) -1 -karboksy- 1-metyletoksyimino) acetamido] cef -3-em-4-karboksylsyre (400 mg) og 4-klor-l,7-dimetyl-l,8-naftyridinium-tetrafluorborat (190 mg) i DMF (2 ml) satte man trietylamin (285 ul) ved romtemperatur. Etter 1 time ble løsningsmidlet fordampet og resten renset ved HPLC på en oktadecylsilan-kolonne ved bruk av MeOH/vandig ammoniumkarbonat (2 g/l) 30:70 v/v som elueringsmiddel, hvilket ga den følgende forbindelse i 10 % utbytte, n.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 2,73 (s,3H); 3,6 (s,2H); 4,1 (s,3H); 4,65 (s,2H); 5,2 (d,lH); 6,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,0 (d,lH); 7,7 (d,lH); 8,8 (dd,lH).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger. 3-karboksy-4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin ble oppvarmet ved 300°C i et rør utstyrt med en kald finger, hvilket ga 4-hydroksy-7-metyl-l,8-naftyridin. Omsetning av denne forbindelsen med fosforoksyklorid ved 100°C i 30 minutter ga 4-klor-7-metyl-l,8-naftyridin. Omsetning av denne forbindelsen med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12ved romtemperatur i 3 timer ga etter inndampning av løsningsmidlet og vasking av resten med eter, 4-klor-l,7-dimetyl-1,8-naftyridinium-tetrafluorborat som ble brukt uten ytterligere rensning.
Eksempler 18- 24
De følgende forbindelser ble fremstilt ved omsetning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-karboksy-1-metyl-etoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre med den tilsvarende kvaternære heterocyklus på den måte som er beskrevet i eksempel 1.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H), 2,52 (s,3H), 2,7 (s,3H), 3,68 (dd,2H), 4,42 (d,lH), 4,8 (d,lH); 5,12 (d,lH), 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,82 (m,lH); 8,1 (d,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H); 3,32 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,22 (d,lH); 4,61 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,72 (S,1H); 7,02 (d,lH); 7,78 (d,lH); 8,1 (d,lH); 8,7 (d,lH).
3. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
Lawesson's reagens (5,26 g) ble satt til en kokende løsning av 8H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on (4,0 g) i CH3CN (200 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp med røring i 1,5 timer. Etter kjøling ble kiselgel (70-230 mesh, 15 g) tilsatt og blandingen inndampet til tørrhet. Resten ble satt på en kolonne av kiselgel (300 g) og eluert med MeOH/CH2Cl2(5-10 %) hvilket ga 8H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-tion (2,7 g). Trimetyloksonium-tetraf luorborat (2,0 g) ble satt til en omrørt oppslemning av 8fi-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-tion (1,5 g) i tørr CH3CN (50 ml). Etter røring i 2 timer ble løsningen konsentrert til ca. 20 ml, og under kraftig røring ble 100 ml vannfri eter tilsatt for å utfelle 7-metyltiotiazolo[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat (1,3 g), som hadde følgende n.m.r. i dg DMS0: 2,78 (s,3H); 8,04 (d,lH); 8,22 (d,lH); 8,55 (d,lH); 9,24 (d,lH). 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H); 3,5 (d,2H); 3,68 (m,2H); 4,18 (d,lH); 4,6 (m,3H); 5,1 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,62 (d,lH); 6,72 (s,lH); 8,12 (d,lH). 5. Ut fra 2,3-dihydro-8H-tiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on fremstilte man 2,3-dihydro-7-metyltiotiazolo[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat på samme måte som beskrevet i fotnote 3. 6. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H); 3,58 (dd,2H); 4,25 (d,lH); 4,75 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,39 (S,1H); 7,6 (d,lH); 9,21 (s,lH). 7. Ut fra 5-metoksykarbonyl-8i|-tiazolo[ 3 , 2-a] pyrimidin-7-on fremstilte man 5-metoksykarbonyl-7-metyltiotiazolo[3,2-a]pyrimi-dinium-tetraborat på samme måte som beskrevet i fotnote 3. Etter omsetning med aminometylcefalosporinet som beskrevet i eksempel 1, gjennomgikk dette materiale hydrolyse av metylesteren i tillegg til erstatning av metyltiogruppen. 8. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,12 (t,3H); 1,42 (s,6H); 2,7 (s,2H); 3,3 (d,lH); 3,58 (d,lH); 4,2 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,09 (d,lH); 5,68 (d,lH); 6,66 (s, 1H); 8,0 (d,lH); 8,1 (s,lH); 9,18 (d,lH). 9. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger-. 2-amino-5-etoksykarbonylmetyltiazol (3,72 g), etylpropiolat (1,96 g) og 25 % vandig tetrametylammoniumhydroksyd (0,15 ml) i absolutt EtOH (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Løsningen ble konsentrert og resten renset ved kolonnekromato-grafi (kiselgel; 10 % MeOH/CH2Cl2), hvilket ga 3-etoksykarbonylmetyl-8Jg-tiazolo[ 3,2-a] pyrimidin-7-on (1,6 g) som et fast stoff med n.m.r. i dg DMS0-. 1,2 (t,3H); 4,1 (m,4H); 6,15 (d,lH); 7,15 (s,lH); 8,18 (d,lH). Dette materiale ble overført i 3-etoksykarbonylmetyl-7-metyltiotiazolo[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat på samme måte som beskrevet i fotnote 3. 10. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,32 (d,lH); 4,65 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,12 (d,lH); 7,7 (m,2H); 8,25 (m,lH); 9,23 (d,lH). 11. lH-benzo[4,5]tiazolo[3,2-a]pyrimidin-2-on ble overført i 2- metyltiobenzo[4,5]tiazolo[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat på samme måte som beskrevet i fotnote 3. 12. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (s,6H); 2,75 (s,3H); 3,35 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,28 (d,lH); 4,68 (d,lH); 5,04 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,72 (S,1H); 7,03 (d,lH); 8,98 (d,lH). 13. 8H-2-metyl-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-on ble overført til 2-metyl-7-metyltio-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pyrimidi-nium-tetraf luorborat på samme måte som beskrevet i fotnote 3.
Eksempler 25- 28
Til en omrørt oppslemning av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-((£)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3- em-4-karboksylsyre (200 mg - 0,4 mmol) og trietylamin (120
ul - 0,8 mmol) i DMF (2 ml) ved 25°C satte man det tilsvarende N-alkylerte 4-metyltiopyrimidiniumsalt (0,6 mmol).
Etter 30 minutter ble løsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten ble renset ved preparativ HPLC (oktadecylsilan-kolonne).
Ved å bruke denne generelle fremgangsmåte og den tilsvarende kvaterniserte heterocyklus ble de følgende forbindelser fremstilt.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,60 (m,2H); 4,3 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,2 (br,lH); 5,3 (s,2H); 5,9 (br,lH); 7,0 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,5 (S,1H); 8,3 (S,1H); 9,0 (S,1H).
2. Pyrimidiniumsaltet ble fremstilt som følger:
En oppslemning av 4-metyltiopyrimidin (350 mg, 2,8 mmol) og alkylhalogenid (2,8 mmol) ble oppvarmet ved 80°C i 1 time. Resten ble findelt med EtOAc og det resulterende faste stoff filtrert fra.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,52 (s,3H); 5,6 (s,2H); 7,5 (S,1H); 8,1 (d,lH); 9,0 (d,lH); 9,62 (s,lH). 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,6 (m,2H); 4,3 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,0 (d,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,8 (S,1H); 7,05 (m,3H); 7,45 (m,5H); 8,3 (d,lH); 8,95 (s,lH). 4.Utgangsmaterialet ble fremstilt på samme måte som beskrevet i fotnote 2. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,74 (s,3H); 5,36 (d,2H); 6,8 (m,2H); 7,4 (m,5H); 8,12 (d,lH); 8,93 (d,lH); 9,6 (S,1H). 5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,56 (m,2H); 4,3 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,6 (s,2H); 5,9 (d,lH); 7,0 (m,2H); 7,05 (s,lH); 7,24 (s,lH); 7,46 (d,lH); 8,2 (d,lH); 9,0 (S,1H). 6. Utgangsmaterialet kan fremstilles på samme måte som be- . skrevet i fotnote 2.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,74 (s,3H); 5,87 (s,2H); 6,9-7,8 (m,3H); 8,06 (d,lH); 8,95 (d,lH); 9,6 (s,lH). 7. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,6 (m,2H); 4,4 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,8 (s,2H); 5,95 (d,lH); 7,04 (d,lH); 7,15 (S,1H); 7,7 (s,2H); 8,3 (d,lH); 9,0 (s,lH). 8. Utgangsmaterialet kan fremstilles på samme måte som beskrevet i fotnote 2.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,74 (s,3H); 6,12 (s,2H); 7,7 (s,2H); 8,3 (d,lH); 9,1 (d,lH); 9,7 (s,lH).
Eksempel 29
Til en omrørt oppslemning av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2 - ( (Z.) -1-metoksyimino) acetamido] cef - 3-em-4-karboksylsyre (205 mg - 0,5 mmol) og trietylamin (70 pl, 0,5 mmol) i DMF (2 ml) ved 25°C satte man det kvaterniserte pyrimidin som er beskrevet i eksempel 28, fotnote 8 (185 mg, 0,5 mmol). Etter 30 minutter ble løsningen inndampet til tørrhet og resten ble renset ved preparativ HPLC (oktadecylsilankolonne). Utbytte 33 %.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,3 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,15 (m,lH); 5,85 (br,3H); 7,05 (m,2H); 7,7 (S,2H); 8,3 (d,2H), 9,0 (s,lH).
Eksempel 30
Til en omrørt oppslemning av 3-etylaminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2- ( ( Z.) -1-karboksy-1-metyletoksyimino) acetamido] cef - 3- em-4-karboksylsyre (160 mg, 0,31 mmol) og trietylamin (85 ul - 0,62 mmol) i DMF (2 ml) ved 25°C satte man det N-alkylerte 4- metyltiopyrimidin (140 mg, 0,62 mmol).
Til en omrørt oppslemning av 3-etylaminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2- ( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] cef-3- em-4-karboksylsyre (160 mg, 0,31 mmol) og trietylamin (85 pl - 0,62 mmol) i DMF (2 ml) ved 25°C satte man det N-alkylerte 4- metyltiopyrimidin (140 mg, 0,62 mmol). Etter 2 timer ved 45°C ble løsningen inndampet til tørrhet og resten ble renset ved preparativ HPLC.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,16 (m,3H); 1,54 (s,6H); 3,6 (m,4H); 4,6-5,3 (m,5H); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,2 (m,lH); 8,3 (d,lH); 8,8 (S,1H).
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
En oppslemning av 4-metyltiopyrimidin (504 mg, 4 mmol) og 2-kloracetamid (375 mg, 4 mmol) ble oppvarmet ved 90°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble findelt med EtOAc, og det resulterende faste stoff ble filtrert fra.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,52 (s,3H); 5,2 (s,2H); 8,1 (d,lH); 8,8 (d,lH); 9,3 (s,lH).
Eksempler 31- 32
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 29 ble gjentatt ved bruk av 3-etylaminometyl-7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z.)-2-kloretoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som utgangsmateriale, hvilket ga de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Til en løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-2-kloretoksyimino) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre . (2 g, 4,3 mmol) i MeOH (120 ml) satte man trietylamin (0,6 ml - 4,3 mmol) og natriumcyanoborhydrid (0,14 g - 2,2 mmol). Etter tilsetning av acetaldehyd (0,15 ml - 2,2 mmol) ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1 time. Etter inndampning ble resten renset på HP20-harpiks.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,21 (s,3H); 2,8-3,1 (m,2H); 3,2-4,2 (m,6H); 4,2-4,6 (m,2H); 5,4 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,1 (s,lH). 2. Det ovenfor nevnte 3-etylaminometyl-cefalosporin ble omsatt med den tilsvarende kvaterniserte heterocyklus på samme måte som beskrevet i eksempel 30. 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (br,3H); 3,5 (br,4H); 3,85 (s,3H); 4,0 (br,2H); 4,5 (m,4H); 5,3 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (S,1H); 7,4 (d,lH); 7,8 (d,lH). 4. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (br,3H); 3,0-4,0 (m,6H); 4,2-5,3 (m,7H); 5,85 (d,lH); 7,04 (s,lH); 7,2 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,7 (S,1H).
Eksempler 33- 34
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 25 ble gjentatt ved bruk av den tilsvarende metyltio-heterocyklus, hvorved man fikk følgende forbindelser.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,6 (m,2H); 4,02 (S,3H); 4,7 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,9 (m,lH); 9,1 (m,3H). 2. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 4-metyltiopyrido[2,3-d]pyrimidin (700 mg - 4 mmol) ble omsatt med trimetyloksonium-tetrafluorborat (582 mg, 4 mmol) i CH2C12 (20 ml) ved romtemperatur i 1 time. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet og ga et fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensning. 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,65 (br,2H); 4,37 (s,3H); 4,6 (d,lH); 5,0 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 8,0 (m,lH); 8,8 (S,1H); 9,45 (m,2H). 4. Det faste stoff som er oppnådd i fotnote 2 ble brukt etter findeling i MeOH. Eksempel 35
Til en omrørt oppslemning av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2 - ( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]cef-3- em-4-karboksylsyre (200 mg - 0,4 mmol) og trietylamin (120 ul - 0,8 mmol) i DMF (2 ml) ved 25°C satte man den N-alkylerte 4- metyltio-heterocyklus (0,6 mmol). Etter 30 minutter ble løsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk, og resten ble renset ved preparativ HPLC (oktadecylsilan-kolonne).
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,6 (m,2H); 4,35 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,8 (s,2H); 5,9 (d,lH); 7,0 (m,4H); 7,9 (d,2H); 8,1 (d,lH); 8,7 (s,lH).
Metyltioheterocyklusen som brukes som utgangsmateriale kan fremstilles på samme måte som beskrevet i eksempel 25, fotnote 2.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,75 (s,3H); 6,14 (s,2H); 7,0 (d,2H); 8,0 (d,2H); 8,2 (d,lH); 8,8 (d,lH); 9,4 (S,1H).
Eksempler 36- 37
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 30 ble gjentatt ved bruk av den tilsvarende metyltioheterocyklus som utgangsmateriale og ga de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,52 (s,9H); 3,51 (s,2H); 4,0 (s,5H); 4,95 (d,lH); 5,2 (m,2H); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,9 (m,lH); 8,7 (d,lH); 9,1 (m,2H). 2. Utgangsmaterialet var beskrevet i eksempel 33, fotnote 2. 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,13 (m,3H); 1,53 (s,6H); 3,2-3,9 (m,4H); 4,6 (d,lH); 4,8-5,3 (m,2H); 5,6 (s,2H); 5,85 (d,lH); 6,9-7,6 (m,5H); 8,4 (d,lH); 9,0 (s,lH). 4. Utgangsmaterialet er beskrevet i eksempel 27, fotnote 6.
Eksempel 38
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 27 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 4-metylsulfinylpyri-diniumsalt.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 2,5 (br,2H); 2,8 (br,2H); 3,55 (m,2H); 4,35 (br,2H); 5,2 (d,lH); 5,7 (m,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (m,4H); 8,2 (m,2H).
Pyridiniumsaltet som brukes som utgangsmateriale kan fremstilles ved kondensasjon av det kjente 4-metyltiopyridin og 3-brom-l-cyanocyklopenten i MeOH ved 20°C i 12 timer.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,3-3,0 (m,7H); 5,8 (br,lH); 6,7 (S,1H); 7,6 (d,2H); 8,5 (d,2H).
Dette produktet i form av tetrafluorboratsaltet ble oksydert med MCPBA i CH2C12/TFA ved 20°C i 3 timer. Etter fordampning av løsningsmidlene ble det faste stoff findelt med eter og brukt uten ytterligere rensning.
Eksempler 39- 53
En løsning av NaHC03(0,6 mM) i vann (750 ml) ble satt til en løsning av 7-acyl-3-aminometyl-cefalosporinderivatet (0,2 mM) i DMF (2 ml), etter få minutter etterfulgt av det tilsvarende kvaterniserte heterocykliske utgangsmaterialet (0,22 mM). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten renset ved HPLC på en oktadecylsilan-kolonne.
Ved å bruke denne generelle fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt.
1. Reaksjonstid: 1 time 40 minutter.
2. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,35-3,85 (m,2H); 4,3 (s,3H); 4,1-4,5 (m,2H); 4,8 (d,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,1 (d,lH); 7,05 (s,lH); 6,8-7,2 (m,lH); 7,8-9,1 (m,4H). 3. Fremgangsmåten ble utført ved bruk av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z-metyltioetoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre og 3-klor-l-metylpyridiniumjodid i løpet av 2 timer. Råproduktet ble ikke renset etter inndampning, men ble oksydert direkte som følger: En løsning av rå 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(Z.-metyltio-etoksyimino)acetamido]-3-(l-metyl-3-pyridazinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mM) i TFA (4,0 ml) og CH2C12(6,0 ml) ble avkjølt til -25°C under kraftig røring, m-klorperbenzosyre (0,5 mM) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time. Temperaturen fikk stige til romtemperatur, blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved HPLC på en oktadecylsilan-kolonne. 4. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,6 (s,3H); 3,2 (d,2H); 3,6 (dd,2H); 4,3 (s,3H); 4,6 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,65 (d,lH); 8,0 (dd,lH); 8,9 (d,lH).
5. Reaksjonstid: 1 time 45 minutter.
6. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,9 (s,3H); 3,5-3,7 (m,4H); 4,2 (s,3H); 4,5-4,7 (m,4H); 5,1 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,05 (S,1H); 7,55 (d,lH); 8,0 (dd,lH); 9,0 (d,lH). 7. Fremstilt i to trinn, kondensasjon og oksydasjon som i fotnote 3. Reaksjonstiden for kondensasjonen: 4 timer 30 minutter ved 50°C. 8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,61 (s,3H); 3,2 (d,2H); 3,9 (S,5H); 4,7 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,65 (d,lH); 7,75 (d,lH).
9. Reaksjonstid: 2 timer 30 minutter ved 50°C.
10. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,53 (m,2H); 3,7 (s,3H); 4,23 (m,2H); 5,08 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,77 (d,lH); 7,08 (s,lH); 7,34 (s,2H).
11. Reaksjonstid: 2 timer.
12. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,51 (m,2H); 4,52 (m,2H); 5,05 (S,2H); 5,11 (d,lH); 5,75 (s,2H); 5,8 (d,lH); 7,0 (d,lH); 7,17 (s,lH); 7,78 (s,2H); 8,24 (d,lH); 8,96 (s,lH).
13. Reaks jonstemperatur-. 50°C.
14. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,5 (m,2H); 3,7 (s,3H); 3,8-4,6 (m,5H); 4,9 (m,lH); 5,15 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,99 (s,lH); 7,3 (s,2H).
15. Reaksjonstemperatur: 50°C.
16. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6 (m,2H); 3,72 (s,3H); 4,3 (dd,2H); 5,15 (d,lH); 5,43 (s,2H); 5,8 (d,lH); 7,06 (s,lH); 7,33 (S,2H); 7,73 (s,2H).
17. Reaksjonstid: 45 minutter ved 50°C.
18. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (m,2H); 4,5 (dd,2H); 5,05 (d,lH); 5,45 (s,2H); 5,8 (d,lH); 7,0 (d,lH); 7,05 (S,1H); 7,65 (d,2H); 7,7 (d,lH); 8,05 (d,lH); 8,80 (d,lH).
19. Reaksjonstid: 20 timer.
20. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,5 (m,2H); 4,1-4,8 (m,5H); 4,9 (m,2H); 5,13 (d,lH); 5,81 (d,lH); 7,01 (d,lH); 7,02 (s,lH); 7,65 (d,lH); 8,11 (d,lH); 8,74 (d,lH).
21. Reaksjonstid: 1 time.
22. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,42 (d,lH); 3,68 (d,lH); 4,07 (S,3H); 4,57 (d,lH); 4,95 (d,lH); 4,64 (d,lH); 4,82 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,77 (d,lH); 7,07 (s,lH); 7,91 (s,2H); 8,85 (s,lH),
23. Reaksjonstid: 1 time.
24. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,57 (d,lH); 3,65 (d,lH); 3,67 (t,2H); 4,18 (d,lH); 4,4-4,9 (m,5H); 5,11 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,61 (d,lH); 7,0 (s,lH); 8,15 (d,lH).
25. Reaksjonstid: 2 timer 30 minutter ved 50°C.
26. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,4 (d,lH); 3,62 (d,lH); 3,68 (S,3H); 3,95 (d,lH); 4,42 (d,lH); 4,63 (d,lH); 4,82 (d,lH); 5,11 (d,lH); 5,74 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,3 (s,2H).
27. Reaksjonstid: 2 timer ved 50°C.
28. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,25 (m,2H), 3,6 (s,3H); 4,0 (dd,2H); 4,8 (d,lH); 5,15 (s,2H); 5,5 (d,lH); 6,65 (s,lH); 7,15 (d,lH); 7,4 (d,2H); 8,25 (m,3H).
29. Reaksjonstid: 20 timer.
30. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (m,2H); 4,2-4,9 (m,5H); 4,98 (t,lH); 5,19 (d,lH); 5,39 (s,2H); 5,81 (d,lH); 7,02 (s,lH); 7,0-7,3 (m,2H); 7,38 (d,2H); 7,68 (d,2H); 8,3-8,7 (m,2H).
Cefalosporinutgangsmaterialet for bruk i ovennevnte fremgangsmåte fremstilles ved den metode som er beskrevet på side 26 ovenfor.
Ved å bruke denne generelle fremgangsmåte ble følgende forbindelser fremstilt.
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 4-nitro-benzyl-2- (2-tritylaminotiazol-4-yl) -2- (Z.) -hydroksyiminoacetat med t-butyl-4-brombut-2-enoat og hydrogenolyse av den resulterende ester, hvilket ga 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[{ Z)-3-t-butoksykarbonyl-prop-2-enyloksyimino]eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel C: 1,44 (s,9H); 4,75 (d,2H); 5,92 (m,lH); 6,56 (s,lH); 6,7-6,9 (m,2H); 7,29 (s,15H). 2. N.m.r. i løsningsmiddel C: 3,4 (m,2H); 3,9 (d,lH); 4,45 (d,lH); 4,9 (m,2H); 5,02 (d,lH); 5,7 (m,lH); 5,95 (d,lH); 6,83 (S,1H); 6,9 (d,lH); 7,32 (s,15H). 3. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av etyl-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl) -2- ( ( Z.) -2-brom-etoksyimino)acetat (britisk patentsøknad 2 017 702A) med natriumsalt av metylmerkaptan og hydrolyse av den resulterende ester, hvilket ga 2-(2-tritylamino-tiazol-4-yl)-2-((£)-2-metyltioetoksyimino)eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel C: 2,1 (s,8H); 2,8 (t,2H); 4,3 (t,2H); 6,6 (S,1H); 7,3 (s,15H). 4. N.m.r. i løsningsmiddel C: 2,1 (s,3H), 2,9 (m,2H); 3,5 (S,2H); 3,95-4,6 (m,4H); 5,1 (d,lH); 5,95 (d,lH); 6,8 (S,1H); 7,35 (s,15H). 5. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved oksydasjon av produktet i fotnote 3 som ga 2-( 2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-( (Z.)-2-metan-sulf onyletoksyimino)eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel C: 2,9 (s,3H); 3,5 (t,2H); 4,5 (t,2H); 6,65 (S,1H); 7,3 (s,15H). 6. N.m.r. i løsningsmiddel C: 3,0 (s,3H); 3,5-3,7 (m,4H); 4,3 (m,2H); 4,7 (m,2H); 5,1 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,8 (s,lH); 7,4 (s,15H). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,4 (s,2H); 3,9 (d,lH); 4,4 (d,lH); 4,8 (s,2H); 4,9 (d,lH); 5,7 (d,lH); 6,8 (s,lH); 7,2 (s,15H). 8. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger. Omsetning av etyl-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl) -2- [ ( Z.) -2-hydroksyetoksyimino] - acetat med dietylaminosvoveltrifluorid og hydrolyse av den resulterende ester ga 2-( 2-tritylaminotiazol-4-yl)-2-[ (Z.)-2-fluoretoksyimino]eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel A: 4,15 (m,lH); 4,38 (m,lH); 4,48 (m,lH); 4,92 (m,lH); 6,94 (s,lH); 7,4 (s,15H). 9. N.m.r. i løsningsmiddel C: 3,4 (m,2H); 4,2-4,6 (m,4H); 4,7 (m,lH); 5,0 (m,lH); 5,1 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,9 (s,lH); 7,4 (s,15H). 10. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 2-brom-metylimidazol med N-hydroksy-ftalimid, avbeskyttelse som gir 0-(imidazol-2-yl)metylhydroksylamin og kondensasjon med 2-(2-aminotiazol-4-yl)glyoksylsyre, hvilket gir 2-(2-aminotiazol-4-yl) - 2-[ (Z.) - (imidazol-2-yl) -metoksyimino] eddiksyre .
N.m.r. i løsningsmiddel B: 5,42 (s,2H); 7,17 (s,lH); 7,67 (s,2H).
11. En oppslemning av produktet fra fotnote 10 (4,4 mM) i DMF (40 pl) ved 0°C ble oppløst ved tilsetning av 3M. HC1 i
eter (8,8 mM). N-hydroksybenzotriazol (4,4 mM) og t-butyl-7-amino-3-azidometyl-cef-3-em-4-karboksylat (4,0 mM) ble satt til løsningen, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en løsning av
DCCI (4,4 mM) i CH3CN (15 ml) i løpet av 20 minutter. Blandingen fikk stå under røring i 23 timer ved 0°C og 1 time ved romtemperatur. Utfellingen ble filtrert fra, vasket med DMF (3 ml) og resten inndampet til tørrhet. Findeling ved 0°C med vandig NaHCO^(5 %) ga et gult fast stoff som ble behandlet ved romtemperatur med TFA/H20 (15:1) i 2 timer. Inndampning til tørrhet og rensing av resten ved kromatografi på Dianion HP20 harpiks ga det ønskede produkt. 12. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6 (m,2H); 4,2 (dd,2H); 5,25 (d,lH); 5,5 (S,2H); 5,9 (d,lH); 7,25 (s,lH); 7,7 (s,2H).
13. Dette molekyl er ikke tritylert på
14. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved kondensasjon av 0-(2,2,2- trifluoretyl)hydroksylamin med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylsyre, hvilket ga 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(£)-2,2,2-trifluoretoksyimino]eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 4,73 (q,2H); 6,93 (s,lH).
15. Fremgangsmåten for kondensering var den som var beskrevet i fotnote 11. 16. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,5 (d,lH); 3,75 (d,lH); 3,95 (d,lH); 4,5 (d,lH); 4,75 (d,lH); 4,95 (d,lH); 5,3 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,2 (S,1H). 17. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 0-(l-metyl-imidazol-2-yl)metylhydroksylamin med 2-(2-aminotiazol-4-yl)-glyoksylsyre, hvilket ga 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-[ ( Z.) - (1-metyl-imidazol-2-yl)metoksy-imino]eddiksyre.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,90 (s,3H); 5,51 (s,2H); 7,17 (s,lH); 7,57 (s,lH), 7,62 (s,lH). 18. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6 (m,2H); 3,9 (s,3H); 4,2 (dd,2H); 5,2 (d,lH); 5,5 (s,2H); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,7 (dd,2H).
Ved å bruke den generelle reduksjonsmetode som er beskrevet i fotnote 3 i beskrivelsen av utgangsmaterialer for eksempel 16, ble de følgende forbindelser fremstilt:
1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,66 (s,2H); 3,78 (m,2H); 4,88 (m,2H); 5,18 (d,lH); 5,88 (d,lH); 6,05 (d,lH); 6,92 (d,lH); 6,94 (S,1H). 2. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,1 (s,3H); 2,85 (t,2H); 3,6-3,9 (m,4H); 4,4 (t,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,lH). 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,95 (s,3H); 3,65 (m,6H); 4,6 (t,2H); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH). 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,66 (s,2H); 3,78 (q,2H); 5,02 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,84 (d,lH); 6,98 (s,lH). 5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6-4,0 (m,4H); 4,32 (m,lH); 4,4-4,7 (m,2H); 5,08 (m,lH); 5,24 (d,lH); 5,88 (d,lH); 6,98 (s,lH) . 6. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,8 (m,4H); 5,15 (d,lH); 5,43 (s,2H); 5,86 (d,lH); 7,12 (s,lH); 7,66 (s,2H). 7. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,4-4,0 (m,4H); 4,65 (d,lH); 4,85 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH). 8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,6-3,9 (m,4H); 3,9 (s,3H); 5,15 (d,lH); 5,5 (s,2H); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,65 (dd,2H).
Eksempler 54- 75
De tilsvarende C3''"-N-substituerte CAZAMCA (1 ekv.) og et overskudd (1,5 ekv.) av et tilsvarende kvaternært heterocyklisk salt ble omsatt i en blanding av DMF/t^O (2:1) i nærvær av NaHC03(4 ekv.) ved 40°C i 2,5 timer, og produktet ble renset ved HPLC ved bruk av MeOH/H20/HOAc som elueringsmiddel, hvilket ga de følgende forbindelser.
Fotnoter
1. Elueringsmiddel-sammensetning 35:65:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,55 (m,6H); 3,4-3,6 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,7-5,0 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,2-7,5 (m,7H); 8,4 (d,2H). 2. Forstadiet C3<1>N-benzyl CAZAMCA ble fremstilt ved reduktiv aminering av benzaldehyd med CAZAMCA. Således ble CAZAMCA (1 ekv.) behandlet med benzaldehyd (1,4 ekv.) og Et3N (1,4 ekv.) i vannfritt MeOH i nærvær av 3A molekylsikter med NaBH^.CN (1,4 ekv.) i 1/2 time ved romtemperatur. Produktet ble renset ved HPLC, elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 3,5-3,7 (m,2H); 3,8-4,0 (m,2H); 4,0-4,3 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,4-7,6 (m,5H). 3. Brukt 2 ekv. pyridiniumsalt. Reaksjonstid 1,5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,2-3,8 (m,4H); 4,0 (s,3H); 4,6-4,8 (m,2H); 5,3 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,15 (s,lH); 7,2-7,4 (m,2H); 8,2-8,4 (m,2H). 4. Forstadiet C3' N-etyl CAZAMCA erholdtes ved reduktiv aminering av acetaldehyd (1,1 ekv.) med CAZAMCA (1,0 ekv.) i nærvær av NaBH3CN (1,0 ekv.) og Et-jN (1,0 ekv.). Acetaldehyd ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur i MeOH, og blandingen ble rørt i 1/2 time. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av Me0H/H20/H0Ac 10:90:1 v/v/v, etterfulgt av 15:85:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (t,3H); 1,6 (s,6H); 2,8-3,2 (m,2H); (m,2H); 3,7-4,1 (m,4H); 5,3 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,2 (s,lH). 5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (m,6H); 3,3-3,6 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,8-5,0 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,95 (d,lH); 6,4-6,6 (m,2H); 7,1 (S,1H); 7,3-7,6 (d,2H); 7,6-7,7 (m,lH); 8,3-8,6 (d,2H). 6. Forstadiet ble fremstilt ved reduktiv aminering av 2-furaldehyd med CAZAMCA som i fotnote 2. Reaksjonstid 1,5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,6-3,8 (m,2H); 3,9-4,1 (m,2H); 4,2-4,4 (m,2H); 5,25 (d,lH); 5,95 (d,lH); 6,5-6,8 (m,2H); 7,1 (s,lH); 7,8 (d,lH). 7. Elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,5-1,6 (m,6H); 3,3-3,6 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,4-4,6 (m,2H); 4,6-4,8 (m,2H); 5,3 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,0-7,5 (m,2H); 8,3-8,5 (m,2H). 8. Forstadiet fremstilt som i fotnote 4 ut fra glyoksylsyre. Elueringsmiddel-sammensetning 15:85:1. Utbytte 40 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (m,6H); 3,6-4,2 (m,6H); 5,3 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,1 (S,1H). 9. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,55 (s,6H); 3,2-3,6 (m,2H); 3,5-3,8 (m,4H); 3,35 (S,3H); 4,6-4,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,3 (d,2H); 8,3 (d,2H). 10. Forstadiet fremstilt ved reduktiv aminering av glykolaldehyd som i fotnote 4. Elueringsmiddel-sammensetning 15:85:1.
Utbytte 43 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,0-3,4 (m,2H); 3,6-4,0 (m,4H); 4,2-4,6 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH). 11. Omsatt ved 50°C i 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (m,3H); 1,5 (s,6H); 3,2-3,8 (m,4H); 4,6-4,8 (m,2H); 5,2 (S,1H); 5,9 (s,lH); 7,1 (s,lH); 7,2-8,0 (m,7H). 12. Omsatt ved 45°C i 20 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,0-1,3 (m,3H); 1,55 (s,6H); 3,5-3,8 (m,4H); 3,8 (s,3H); 4,3 (d,lH); 4,7 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,35 (d,lH); 7,7 (d,lH). 13. Omsatt ved romtemperatur i 3,5 timer ved bruk av N-(Boc-aminoetyl)-4-klorpyridiniumklorid som det kvaternære heterocykliske salt. Produktet ble avbeskyttet ved behandling med TFA ved romtemperatur i 1 time. Elueringsmiddel-sammensetning 35:65:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,0-1,3 (ro,3H); 1,6 (s,6H); 3,2-3,8 (m,4H); 4,3-4,8 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,2-7,4 (d,2H); 8,3-8,5 (d,2H). 14. Omsatt ved romtemperatur i 5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 15:85:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,2-3,7 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,5-4,9 (m,2H); 5,0-5,4 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,2-7,4 (m,2H); 7,9-8,0 (m,2H); 8,2-8,5 (m,2H); 8,9-9,0 (m,2H). 15. Forstadiet ble fremstilt som i fotnote 4 ved reduktiv aminering av pyridin-4-karboksaldehyd. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. Utbytte 37 %. N.m.r. spektrum i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,6-3,8 (m,2H); 3,9-4,3 (m,2H); 4,4-5,0 (m,2H); 5,2 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,1 (s,lH); 8,0-8,3 (m,2H); 8,8-9,2 (m,2H). 16. Omsatt ved romtemperatur i 1,5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,2 (s,3H); 3,2-4,0 (m,6H); 3,9 (s,3H); 4,6-4,9 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,2 (d,2H); 8,2 (d,2H). 17. Forstadiet ble fremstilt som i fotnote 4 ved reduktiv aminering av 2-metoksyacetaldehyd, 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. Utbytte 24 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,3 (s,3H); 3,2-4,0 (m,8H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH). 18. Omsatt i 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (t,3H); 1,55 (s,6H); 2,3 (s,3H); 3,2-3,9 (m,4H); 4,7 (s,2H); 4,9 (m,2H); 5,2-5,5 (m,3H); 5,9-6,5 (m,2H); 7,0-7,5 (m,5H); 7,55 (d,2H); 8,4 (d,2H). 19. Reaksjonstid 8 timer ved 45°C. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,1-1,4 (m,6H); 1,6 (s,6H); 2,2-2,4 (m,lH); 3,2-3,6 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,2-4,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,3 (d,2H); 8,3 (d,2H). 20. Forstadiet ble fremstilt som i fotnote 4 ved reduktiv aminering av aceton (4 ekv.). Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. Utbytte 50 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (d,6H); 1,6 (s,6H); 3,2-4,0 (m,5H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (d,lH). 21. Omsatt ved 40-45°C i 4 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (t,3H); 1,55 (s,6H); 3,5 (m,2H); 3,4-3,8 (m,2H); 3,6 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,9 (s,2H); 7,05 (s,lH); 7,1-7,3 (m,lH); 8,5 (d,lH); 9,3 (s,lH). 22. Omsatt ved romtemperatur i 1,5 timer ved bruk av Boc-aminoetyl CAZAMCA som utgangsmateriale. Elueringsmiddel-sammensetning 35:65:1. Produktet ble avbeskyttet ved oppløsning i TFA ved romtemperatur i 1/2 time. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,6-4,0 (m,6H); 4,0 (s,3H); 4,6-4,9 (m,2H); 5,3 (d,lH); 6,0 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,2 (d,lH); 8,2 (d,lH). 23. Forstadiet ble fremstilt ved reduktiv aminering av 2-(Boc-amino)acetaldehyd ved romtemperatur i 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 35:65:1. Utbytte 20 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,4 (s,9H); 1,55 (s,6H); 2,7-3,4 (m,4H); 3,6-4,2 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH). 2-(Boc-amino)propionaldehyd ble fremstilt ved oksydasjon av 2-(Boc-amino)etanol med pyridinium-klorkromat i CH2C12inneholdende natriumacetat ved 0°C i 2 timer og rensning med kromatografi på kiselgel. Utbytte 68 %. 24. Reaksjonstid 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,2-3,6 (m,2H); 3,8-4,0 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,2-4,5 (m,lH); 4,8-5,1 (m,lH); 4,6-4,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,3 (d,lH); 8,3 (d,lH). 25. Forstadiet ble fremstilt ved reduktiv alkylering av et overskudd av 2-fluoracetaldehyd i CH2C12løsning i 2,5 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. Utbytte 23 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4-3,6 (m,2H); 3,6-4,1 (m,2H); 4,4-4,6 (m,lH); 5,0-5,2 (m,lH); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (S,1H). 26. Reaksjonen ble utført i 3 timer ved romtemperatur og 1 time ved 40°C. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (m,3H); 1,55 (s,6H); 3,5-3,9 (m,4H); 3,95 (S,3H); 4,7 (s,2H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,3-7,7 (m,lH); 8,2 (d,lH); 8,65 (d,lH). 27. Reaksjonen ble utført ved 40°C i 1 time. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 3,1 (s,3H); 3,2 (d,lH); 3,5 (d,lH); 3,9 (s,3H); 4,5 (d,lH); 4,65 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,0-7,2 (m,2H); 8,2-8,4 (m,2H).
28. CAZAMCA-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 4-klor-N-metylbutyramid i CH2C12ble dråpevis behandlet med sølvfluorborat i en blanding av CH2C12og benzen ved -20 C, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Sølvkloridutfellingen ble filtrert fra, og produktet ble renset ved kiselgel-kromatografi under eluering med CH2Cl2/Me0H, 4:1, hvilket ga N-metyliminobutyrolakton-fluorborat, 71 %, som ble overført i fri base ved omsetning med 1 ekv. 1,8-diazabi-cyklo[5,4,0]undek-7-en (DBU) i CH2C12(utbytte 62 % fri base). Dette produkt ble omsatt med 7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-[ ( Z.)-1-karboksy-l-metyletoksyimino]acetamido]-3-jodmetylcef-3-em-4-karboksylsyre i acetonitril ved romtemperatur i 1/2 time og ga det tilsvarende 3-[N-(1,2,3,4-tetrahydro-2-furyliden)-N-metyl- aminometyl]cefem, som ble hydrolysert med 4 ekv. natriumbikarbonat i vann ved romtemperatur i 1/2 time, og produktet ble renset ved preparativ HPLC under eluering med MeOH/H20/HOAc, 20:80:1, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale, utbytte 45 %. 29. Omsetning utført i DMF/H20, 1:1, ved 40°C i 4 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,1 (m,3H); 1,55 (s,6H); 2,5 (s,3H); 3,0-3,7 (m,4H); 3,8 (s,3H); 4,6 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0-7,05 (m,3H); 8,2 (d,lH). 30. Omsetning ved romtemperatur i 1,5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,2-3,6 (m,4H); 4,0 (s,3H); 4,0-4,3 (m,lH); 4,5-4,8 (m,2H); 5,0-5,2 (m,lH); 5,2 (d,lH); 5,5-6,0 (m,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (s,2H); 7,2 (d,2H); 8,3 (d,lH). 31. CAZAMCA forstadiet derivatet var en blanding av N-allyl og N-propyl, erholdtes ved reduktiv alkylering av akrylaldehyd som i fotnote 4 ved bruk av 1,2 ekv. av aldehydet og omsetning ved romtemperatur i 1 time. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. Denne blanding ble brukt til å fremstille sluttproduktet som under rensning ble separert i N-allyl og N-propyl-analogene. 32. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 0,9 (t,3H); 1,6 (s,6H); 3,1-3,8 (m,4H); 3,9 (s,3H); 4.5- 4,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,2 (d,2H); 8,2 (d,2H). 33. Omsatt natten over ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 2.6- 3,0 (m,2H); 3,95 (d,lH); 3,25 (d,lH); 3,95 (s,3H); 4,5-4,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,4 (d,2H); 8,4 (d,2H). 34. Forstadiet erholdtes som i fotnote 4 ved Michael addisjon av akrylonitril til CAZAMCA. Produktet ble renset ved HPLC, elueringsmiddel-sammensetning 15:85:1. Utbytte 31 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,8-3,1 (m,2H); 3,2-3,4 (m,2H); 3,5-3,8 (m,2H); 3,8-4,2 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH). 35. Denne forbindelsen fremstilte som omsetning av produktet fra eksempel 67 med maursyre-eddiksyreanhydrid i MeOH ved romtemperatur i 1/2 time. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,2-3,8 (m,6H); 3,9 (s,3H); 3,5-3,8 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH);
7,2 (d,2H); 8,0 (s,lH); 8,2 (d,2H).
Eksempler 76- 87
Den tilsvarende 3-acetoksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(substituerte oksimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre og den tilsvarende amino-substituerte kvaternære heterocyklus ble omsatt sammen ved 85°C ved pH 7,0-7,5. pH ble holdt innenfor dette område ved tilsetning av fortynnet HOAc eller NaHCO^løsning etter behov. Produktet ble renset ved preparativ HPLC ved bruk av en blanding av Me0H/H20/H0Ac som elueringsmiddel.
De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. Reaksjonstid 3 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 15-20:85-80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (s,2H); 3,95 (S,3H); 4,4 (S,3H); 4,4 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,6 (d,lH); 7,85 (t,lH); 8,6 (d,lH); 8,8 (d,lH); 9,8 (S,1H). 2. Reaksjonstid 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetninger som i fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (s,2H); 4,0 (s,3H); 4,46 (S,3H); 4,46 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,0 (d,lH); 7,45 (d,lH); 7,8-8,05 (m,2H); 9,3 (d,lH); 9,5 (d,lH). 3. Reaksjonstid 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 30-35:70-65:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,55 (s,2H); 4,4 (s,3H); 4,4 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,15 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,75 (t,lH); 8,5 (d,lH); 8,7 (d,lH); 9,7 (S,1H). 4. Elueringsmiddel-sammensetning 20-25:80-75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (s,2H); 3,95 (s,3H); 4,4 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,5 (S,2H); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,3 (d,lH); 7,65 (d,lH); 7,85 (t,lH); 8,6 (d,lH); 8,8 (d,lH); 9,8 (s,lH). 5. 5-amino-2-karbamoylmetylisokinoliniumkloridet som brukes som utgangsmateriale fremstiltes ved alkylering av 5-aminoisokinolin (1 ekv.) med 2-kloracetamid (1 ekv.) i DMF natten over ved 45°C. Utfellingsproduktet ble vasket med DMF, deretter CH2C12og tørket. Utbytte 76 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 5,45 (s,2H); 7,4 (dd,lH); 7,6 (d,lH); 7,75 (t,lH); 8,45 (d,lH); 8,6 (d,lH); 9,8 (S,1H). 6. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 4. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,8 (s,3H); 3,6 (s,2H); 4,0 (s,3H); 4,15 (s,2H); 4,45 (s,3H); 5,15 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,6-8,1, 8,4-8,6 og 9,6-9,9 (3m,6H). 7. 2-metyl-5-metylaminoisokinoliniumjodid som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt ved å omsette 5-metylaminoiso-kinolin med et stort overskudd metyljodid ved romtemperatur i 17 timer i CF^Cl^ Løsningsmidlene ble fordampet og ga det ønskede salt. Utbytte 100 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 4,0 (s,3H); 4,4 (S,3H); 7,05 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,85 (t,lH); 8,6 (s,2H); 9,8 (S,1H). 8. Reaksjonstid 3 timer. Elueringsmiddel-fordeling 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 3,55 (s,2H); 4,45 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,45 (s,2H); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,15-7,4 (m,lH); 7,5-7,9 (m,2H); 8,3-8,9 (m,2H); 9,7-9,9 (m,lH). 9. Elueringsmiddel-fordelinger 20-25-30:80-75-70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (s,6H); 3,6 (s,2H); 4,5 (s,5H); 5,2 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (S,1H); 6,7-7,1 (m,lH); 7,5 (d,lH); 7,8-8,1 (m,2H); 9,3-9,6 (m,2H). 10. Elueringsmiddel-fordeling 20-30:80-70:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,5 (s,6H); 2,8 (s,3H); 3,55 (s,2H); 4,4 (s,2H); 4,45 (s,3H); 5,1 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,0-7,2, 7,6-8,2, 8,4-8,6, og 9,6-10,0 (4 x m,6H). 11. Elueringsmiddel-fordeling 25-30:75-70:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 0,9 (t,3H); 1,55 (s,6H); 3,2 (q,2H); 3,55 (s,2H); 4,4 (S,2H); 4,45 (s,3H); 5,05 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,0-7,2, 7,6-8,2, 8,4-8,6 og 9,6-10,40 (4 x m,6H). 12. 5-etylamino-l-metylisokinoliniumjodid ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 7. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,3 (t,3H); 3,3 (q,2H); 4,4 (s,3H); 7,1 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,8 (t,lH); 8,6 (d,lH); 8,65 (d,lH); 9,75 (s,lH). 13. Den kvaternære heterocyklus som ble brukt som utgangsmateriale var 5-(2-Boc-aminoetylamino)-2-metylisokinolinium-meto-sulfat. Reaksjonstid 2,5 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 30-40:70-60:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (s,9H); 1,55 (s,6H); 3,1-3,5 (m,4H); 3,55 (s,2H); 4,4 (s,2H); 4,45 (s,3H); 5,05 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,0-7,2; 7,6-8,2; 8,4-8,6 og 9,6-10,0 (4 x m,6H). 14. Produktet ble avbeskyttet ved oppløsning i CH2C12/TFA (1:2) i 10 minutter ved romtemperatur. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,9-3,5 (m,4H); 3,55 (s,2H); 4,4 (s,2H); 4,45 (s,3H); 5,05 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,0-7,2, 7,6-8,2, 8,4-8,6 og 9,6-10,0 (4 x m,6H). 15. 5-(2-Boc-aminoetylamino)-2-metylisokinolinium-metosulfat utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 5-hydroksyisokinolin (1 ekv.) og etylendiamin (10 ekv.) ble omsatt i en Bucherer-reaksjon i vann med natriumhydrogensulfitt (2 ekv.) ved 160°C i 20 timer. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel under eluering med CH2Cl2/MeOH, 97-90:3-10. Utbytte 26 %. N.m.r. i do,-DMS0: 2,9 (t,2H); 3,2 (dt,2H); 6,3 (t,lH); 6,75 (dd,lH); 7,25 (d,lH); 7,45 (t,lH); 8,05 (d,lH); 8,4 (d,lH); 9,15 (S,1H).
Boc-derivatet ble dannet ved omsetning av ovennevnte produkt med 0,01-di-tert.-butyl-karbonsyreanhydrid (1,5 ekv.) i THF i 1 time. Boc-forbindelsen ble renset ved kromatografi på kiselgel under eluering med eter. Utbytte 66 %. N.m.r. i CDCl^: 1,45 (s,9H); 3,2-3,7 (m,4H); 4,8-5,1 (m,lH); 5,3-5,6 (m,lH); 6,7 (dd,lH); 7,3 (d,lH); 7,45 (t,lH); 7,65 (d,lH); 8,45 (d,lH); 9,15 (S,1H).
Dette Boc-produktet ble kvaternisert med dimetylsulfat i CH2C12 ved romtemperatur i 2 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten vasket med eter. N.m.r. i CDC13: 1,45 (s,9H); 3,2 (m,2H); 3,55 (m,2H); 3,8 (s,6H); 4,5 (s,3H); 6,7 (d,lH); 7,3 (d,lH); 7,55 (t,lH); 8,1 (d,lH); 8,5 (d,lH); 9,5 (s,lH). 16. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 11.. N.m.r. i løsningsmiddel B: 0,95 (t,3H); 1,55 (s,6H); 3,25 (q,2H); 3,6 (s,2H); 4,4 (s,2H); 4,6 (s,3H); 5,05 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,2-7,5, 7,8-8,2, 9,2-9,5 (3xm,6H). 17. 5-etylamino-l-metylkinoliniumjodidet som ble brukt som utgangsmateriale erholdtes ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 7 ut fra 5-etylaminokinolin, 72 timer ved romtemperatur. Utbytte 100 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (t,3H); 3,35 (q,2H); 4,5 (s,3H); 6,85 (d,lH); 7,35 (d,lH); 7,7-8,1 (m,2H); 9,25 (d,lH); 9,45 (d,lH). 18. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 10. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,55 (s,2H); 4,3 (s,2H); 4,5 (s,3H); 5,2 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,2 (d,lH); 7,6 (dd,lH); 7,8 (dd,lH); 8,15 (d,lH); 8,6 (d,lH); 8,85 (d,lH).
Eksempler 88- 106
Den tilsvarende kvaternære klor-heterocyklus (1 ekv.) ble omsatt med 3-aminometyl-7-[2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-[ ( Z.)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (1 ekv.) i DMF/H20 (2:1).Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble renset ved HPLC under eluering med en blanding av Me0H/H20/H0Ac. De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. Reaksjonstid 3 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,35 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,3 (s,2H); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 6,9-7,2 og 8,2-8,6 (2 x m,4H). 2. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved kondensasjon av 4-metyltiopyridin og 4-klormetyl-2-guanidinotiazol-hydroklorid i EtOH/DMF (5:1) under tilbakeløp natten over. Produktet ble renset ved kiselgel-kromatografi under eluering med CI^Cl^MeOH, 100-70:0-30. Utbytte 20 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,65 (s,3H); 5,65 (s,2H); 7,55 (s,lH); 7,85 og 8,9 (2 x d,4H). 3. Reaksjonstid 1 time ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,75 (d,lH); 4,4 (s,2H); 5,1 (s,2H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,3 (S,1H); 7,1 (s,lH); 7,0-7,3 (m,2H); 8,1-8,5 (m,2H). 4. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i fotnote 2 ved å alkylere 4-metyl-sulfonylpyrimidin med 6-klor-metyluracil. Utbytte 47 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 5,4 (S,3H); 7,9 (d,2H); 8,7 (d,2H). 5. Reaksjonstid 2,5 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,55 (s,2H); 4,4 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,0 (s,2H); 6,9-7,2 (m,2H); 7,1 (s,lH); 7,95 (s,4H); 8,1-8,5 (m,2H). 6. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2. Utbytte 30 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,65 (s,3H); 6,25 (s,2H); 7,9 (s,4H); 7,9 og 8,7 (2 x d,4H). 7. Omsetning som fotnote 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (s,6H); 3,6 (S,2H); 4,4 (s,2H); 5,3 (d,lH); 5,4 (s,2H); 5,95 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,0-7,3 (m,2H); 8,2-8,6 (m,2H); 8,85 (s,lH). 8. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 og utført ved romtemperatur i 40 timer. Utbytte 81 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 5,65 (s,2H); 7,95 (d,2H); 8,8 (d,2H); 8,8 (s,lH). 9. Reaksjonstid 2 timer. Elueringsmiddel-sammensetning 25:75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,25 (s,3H); 3,45 (s,3H); 3,55 (s,2H); 4,35 (s,2H); 4,7 (s,4H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 6,8-7,2 (m,2H); 7,8 (s,lH); 7,9-8,3 (m,2H). 10. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2. Utbytte 46 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 3,2 (s,3H); 3,45 (s,3H); 4,85 (s,4H); 7,85 (s,lH); 7,95 (d,2H); 8,5 (d,2H). 11. Reaksjonstid 1,5 timer ved romtemperatur ved bruk av et 50 % overskudd av pyridiniumsaltet.Elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,55 (s,3H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,35 (s,2H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,45 (s,2H); 7,05 (s,lH); 7,55 (s,lH); 6,9-7,2 (m,2H); 8,2-8,6 (m,2H). 12. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 i EtOH som løsningsmiddel. Utbytte 19 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,6 (s,3H); 2,7 (s,3H); 5,75 (s,2H); 7,75 (s,lH); 7,95 (d,2H); 8,8 (d,2H). 13. Reaksjonstid 1,5 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 30:70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (t,3H); 1,55 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,35 (s,2H); 4,4 (q,2H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,6 (s,2H); 7,15 (s,lH); 6,9-7,2 (m,2H); 8,25 (s,lH), 8,2-8,6 (m,2H). 14. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2. Utbytte 70 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (t,3H); 2,65 (s,3H); 4,35 (q,2H); 5,86 (s,2H); 7,9 (d,2H); 8,25 (S,1H); 8,8 (d,2H). 15. Reaksjonstid 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,35 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,5 (S,2H); 5,85 (d,lH); 7,1 (s,lH); 6,9-7,2 (m,2H); 8,05 (s,lH); 8,1-8,4 (m,2H). 16. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotonote 2. Utbytte 18 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,75 (S,3H); 5,9 (S,2H); 7,8 (d,2H); 8,25 (S,1H); 8,85 (d,2H). 17. Reaksjonstid 1/2 time ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som fotnote 5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,6 (s,2H); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,0-7,2 (m,2H); 8,4 (s,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 18. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotonote 2. Utbytte 90 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 5,9 (s,2H); 8,05 (d,2H); 8,45 (s,lH); 8,8 (d,2H). 19. Reaksjonstid 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som fotnote 2. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,95 (s,2H); 7,15 (s,lH); 6,9-7,2 (d,2H); 8,3-8,7 (d,2H); 9,4 (s,lH). 20. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2, men i 48 timer ved romtemperatur. Utbytte 48 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,55 (s,3H); 2,7 (s,3H); 6,25 (s,2H); 7,95 (d,2H); 8,95 (d,2H); 9,45 (s,lH). 21. Reaksjonstid 3,5 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 20-30:80-70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,4 (s,2H); 5,25 (d,lH); 5,4 (S,1H); 5,9 (d,lH); 7,15 (S,1H); 6,9-7,2 (m,2H); 7,35 (s,lH); 8,55 (s,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 22. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2. Utbytte 39 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 5,7 (s,2H); 7,4 (s,lH); 7,95 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,8 (d,2H). 23. 3-aminometylcefem ble alkylert med det tilsvarende 2-(Boc-amino )tiazol-derivat ved romtemperatur i 40 minutter. Boc-beskyttelsesgruppen ble fjernet ved å oppløse produktet i TFA/- CH2C12(4:1) ved romtemperatur i 50 minutter. Elueringsmiddel-sammensetning 30-35:70-65:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,4 (s,2H); 5,2 (s,2H); 5,25 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH), 6,9-7,2 (m,2H); 8,0-8,4 (m,2H). 24. Boc-aminoklormetyltiazol-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten i fotnote 2. Utbytte 65 %. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,45 (S,9H); 2,7 (s,3H); 5,7 (s,2H); 7,35 (s,lH); 7,9 (d,2H); 8,75 (d,2H). 25. Reaksjonstid 1,25 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 30-40:70-60:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,0 (s,2H); 7,1 (s,lH); 7,0-7,2 (m,2H); 7,5-7,7 (m,2H); 7,7-7,9 (m,2H); 8,2-8,6 (m,2H). 26. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten i fotnote 2 ved romtemperatur natten over, etterfulgt av 3 timer ved tilbakeløp i EtOH/DMF (3:2). Løsningsmidlet ble fordampet, og produktet ble utfelt med eter. Utbytte 54 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 6,35 (s,2H); 7,55 (m,2H); 7,75 (m,2H); 8,0 (d,2H); 8,9 (d,2H). 27. Reaksjonstid 40 minutter ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,4 (dt,2H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,4 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,5 (t,lH); 5,9 (d,lH); 6,9 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,0-7,2 (m,2H); 7,15 (t,lH); 7,55 (dt,lH); 7,9 (dd,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 28. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 ved romtemperatur natten over etterfulgt av 24 timer under tilbakeløp. Utbytte 20 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,5 (dt,2H); 2,7 (s,3H); 4,7 (t,2H); 5,5 (t,lH); 6,9 (d,lH); 7,15 (t,lH); 7,55 (dt,lH); 7,9 (dd,lH); 8,0 (d,2H); 8,9 (d,2H). 29. Reaksjonstid 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 10-25:90-75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 3,9 (s,3H); 4,4 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,85 (d,lH); 5,85 (S,2H); 7,0 (s,lH); 7,7 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,0-7,4 (m,2H); 8,2-8,6 (m,2H). 30. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 ved romtemperatur i 96 timer. Utbytte 30 %.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 3,95 (s,3H); 6,2 (s,2H); 7,7 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,95 (d,lH); 8,85 (d,lH). 31. Reaksjonstid 3 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 10-20:90-80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,4 (s,2H); 5,2 (d,lH); 5,75 (S,2H); 5,85 (d,lH)p 7,05 (s,lH); 7,65 (s,2H); 7,0-7,3 (m,2H); 8,2-8,4 (m,2H). 32. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2. Utbytte 83 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,75 (s,3H); 6,15 (s,2H); 7,75 (s,2H); 8,05 (d,2H); 8,85 (d,2H). 33. Reaksjonstid 1,5 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,5 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,4 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,55 (S,2H); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,05 (dd,lH); 7,0-7,2 (m,2H); 7,4 (d,lH); 7,55 (d,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 34. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 ved romtemperatur natten over etterfulgt av 4 timer
under tilbakeløp. Utbytte 46 %. N.m.r. i løsningsmiddel B:
2,65 (S,3H); 5,9 (s,2H); 7,05 (dd,lH); 7,4 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,8 (d,2H) . 35. Reaksjonstid 3 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning 40-50:60-50:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (S,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,3 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,85 (s,2H); 5,9 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,0-7,3 (m,2H); 7,7 (d,lH); 8,1 (dd,lH); 8,5 (d,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 36. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 2 ved oppvarmningen under tilbakeløp i 6 timer, deretter natten over ved romtemperatur. Utbytte 77 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,7 (s,3H); 6,1 (s,2H); 7,7 (d,lH); 7,95 (d,2H); 8,1 (dd,lH); 8,5 (d,lH); 8,85 (d,2H). 37. Denne forbindelsen erholdtes ved reduksjon av produktet fra eksempel 105 med titantriklorid (5 ekv.) i MeOH/TFA (99:1) i 1 time ved romtemperatur. Elueringsmiddel-sammensetning som i fotnote 1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,4 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,3 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,9 (d,lH); 5,9 (s,2H); 7,1 (S,1H); 7,0-7,3 (m,2H); 7,44 (d,lH); 7,85 (dd,lH); 7,9 (d,lH); 8,2-8,6 (m,2H). 38. Det kvaterniserte tiometylheterocyklus-salt ble oksydert med MCPBA i CH2C12inneholdende en katalytisk mengde TFA ved 0°C til romtemperatur i opp til 4 timer og ga den tilsvarende sulfinylforbindelse, ofte også inneholdende sulfon og sulfid, men ikke ytterligere renset.
Eksempel 107
En aktivert ester ble fremstilt fra (2-aminotiazol-4-yl)-(2-metoksyimino)eddiksyre (1,1 ekv.) ved omsetning med hydroksybenzotriazol (1,1 ekv.) og N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid (1,1 ekv.) i DMF ved romtemperatur i 2 timer. Til denne ester satte man en løsning av 7-amino-3-[N-etyl-N-(l-metyl-4-pyri-dinio)aminometyl]cef-3-em-4-karboksylat (1,0 ekv.) i DMF og Et^N (2 ekv.). Denne reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og filtrert, og løsningsmidlene ble fordampet. Produktet 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(metoksyimino)acetamido]-3-(N-etyl)-[N-(1-metylpyridinio)]aminometylcef-3-em-4-karboksylat ble renset ved preparativ HPLC under eluering med Me0H/H20/H0Ac, 10:90:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,0-1,3 (m,3H); 3,0-3,8 (m,4H); 3,9 (s,3H); 3,95 (s,3H); 4,5-4,7 (m,2H); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,15 (d,2H); 8,2 (d,2H).
Cefem-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 3-aminometyl-7-(Boc-amino)cef-3-em-4-karboksylsyre (1 ekv.) ble oppløst i MeOH med Et^N (1 ekv.) og NaBH^CN (1 ekv.) ved romtemperatur. Acetaldehyd (1 ekv.) ble tilsatt over 15 minutter ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og produktet, 7-(Boc-amino)-3-etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre, ble renset ved preparativ HPLC under eluering med Me0H/H20/H0Ac, 30:70:1. Utbytte 59 %, forurenset på noe disubstituert materiale .
Det ovennevnte produkt (1 ekv.) ble behandlet i DMF/H20 (3:2) med 4-klor-l-metylpyridiniumjodid (1 ekv.) i nærvær av NaHC03(3 ekv.). Etter 2 timer ved romtemperatur ble løsnings-midlene fordampet og produktet ble renset ved preparativ HPLC under eluering med Me0H/H20/H0Ac, 30:70:1. Utbytte 20 %. N.m.r. i dg-DMSO: 1,0-1,2 (m,3H); 1,4 (s,9H); 2,8-3,8 (m,4H); 3,9 (s,3H); 4,2-4,8 (m,2H); 4,9 (d,lH); 5,2 (dd,lH); 7,7 (d,2H); 8,2 (d,2H).
Det ovennevnte produkt ble avbeskyttet ved oppløsning i TFA og fikk stå 1/2 time ved romtemperatur. TFA-et ble fordampet, resten findelt med eter som ga det ønskede utgangsmateriale. Utbytte 84 %. N.m.r. i løsningsmiddel B: 0,9-1,3 (m,3H); 3,2-3,8 (m,4H); 3,9 (s,3H); 4,5-4,8 (m,2H); 5,2 (s,2H); 7,15 (d,2H); 8,25 (d,2H).
Eksempler 108- 115
METODE A
Det viktige kvaterniserte heterocykliske utgangsmateriale (0,28 mM) oppløst i en blanding av CH3CN/H20 (1:1; 2 ml) ble satt til en omrørt løsning av 3-etylaminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-( Z)- 2-(1-karboksycyklobut-l-yloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (0,28 mM) i CH3CN/H20 (1:1; 3 ml) ved romtemperatur under en atmosfære av argon. Natriumbikarbonat (1,14 mM) ble satt til reaksjonsblandingen som ble rørt 5 timer og deretter helt i vann (100 ml). Den resulterende løsning ble justert til pH 3,5 med eddiksyre og deretter konsentrert på rotasjonsfordamper under vakuum ved 20°C. Den resulterende vandige løsning ble filtrert og deretter fortynnet med vann (100 ml) før den ble satt på en HP20SS-kolonne (20 mm x 350 mm). Produktet ble eluert fra harpiksen med økende mengde av CH^Cn i H20. Fraksjoner inneholdende det tilsiktede produkt ble slått sammen og konsentrert i vakuum, og de vandige rester frysetørket, hvilket ga frysetørkede faste stoffer.
METODE B
Det viktige kvaterniserte heterocykliske utgangsmateriale (0,29 mM) i dimetylformamid (2 ml) ble ved romtemperatur satt til en omrørt løsning av N-etylaminocefem-karboksylsyre fra fremgangsmåte A (0,28 mM) i DMF (3 ml). Trietylamin (0,56 mM) ble deretter satt til blandingen, og reaksjonen fikk fortsette i 16 timer. Blandingen ble så helt i vann (100 ml) og pH justert til 3,5 med eddiksyre. Etter filtrering ble løsningen satt på en HP20SS-kolonne (20 mm x 350 mm) og produktet ble eluert med økende mengder CH^CN i H20. Fraksjonene som inneholdt det tilsiktede produkt ble slått sammen og konsentrert på rotasjons-dampere ved 20°C til et vandig konsentrat som deretter ble frysetørket.
Ved bruk av disse generelle fremgangsmåter ble følgende forbindelser fremstilt.
De samme generelle prosesser ble også anvendt med det tilsvarende aminometyl-mellomproduktet til å syntetisere de følgende ikke-alkylerte 3-aminometylderivater:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet var 6-klor-l-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]-pyridazinium-jodid. 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 9,62 (s,lH); 8,48 (d,lH); 8,15 (m,lH); 6,73 (s,lH); 5,70 (d,lH); 5,03 (d,lH); 4,6 (m,2H); 4,14 (s,3H); 3,5-3,8 (m,2H); 3,15-3,5 (ABq,2H); 2,15-2,80 (m,6H); 1,05-1,25 (m,3H).
3. Utgangsmaterialet var 3-klor-l-metylpyridazinium-jodid.
4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,95 (m,lH); 8,05 (m,2H); 6,72 (S,1H); 5,75 (d,lH); 5,08 (d,lH); 4,45-4,80 (ABq,2H); 4,30 (s,lH); 3,56-3,75 (m,2H); 3,20-3,55 (ABq,2H); 2,20-2,60 (m,6H); 1,05-1,30 (m,3H). 5. Utgangsmaterialet var l-metyl-4-metyl-tiotieno[2,3-d]-pyrimidintetrafluorborat. 6. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,86 (s,lH); 7,93 (d,lH); 7,80 (d,lH); 6,74 (s,lH); 5,79 (d,lH); 5,11 (d,lH); 4,74-5,39 (ABq,2H); 4,02 (m,5H); 3,15-3,59 (ABq,2H); 2,20-2,48 (m,6H); I, 20-1,42 (m,3H). 7. Utgangsmaterialet var 2,3-dihydro-7-metyltiotiazolo[2,3-a]-pyrimidinium-tetrafluorborat. 8. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,3 (m,lH); 6,90-7,4 (m,lH); 6,74 (s,lH); 5;75 (m,lH); 5,05 (m,lH); 4,65-5,0 (ABq,2H); 4,50-4,65 (m,2H); 3,75-3,95 (m,2H); 3,55-3,75 (t,2H); 3,0-3,55 (ABq,2H); 2,20-2,5 (m,6H); 1,1 (t,3H). 9. Fremstilt ved bruk av 4-klor-l-(trans-3-kloralkyl)pyridinium-tosylat som utgangsmateriale (se eksempel 151, fotnote 38) og metode A, unntatt at: DMF ble brukt i stedet for CH^CN og reaksjonen ble opparbeidet ved å justere pH til 7 med HOAc, konsentrering til tørrhet under vakuum ved 20°C og gjenoppløsning i vann før HP2022-kromatografi. 10. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,22 (d,2H); 7,51 (m,lH); 7,10 (m,lH); 6,75 (s,lH); 6,73 (d,lH); 6,25 (m,lH); 5,73 (d,lH); 5,07 (d,lH); 4,81 (d,2H); 4,73, 4,49 (ABq,2H); 3,65 (m,2H); 3,45, 3,13 (ABq,2H); 2,36 (m,4H); 1,86 (m,2H); 1,12 (t,3H). II. Utgangsmaterialet var 1-(4-dimetylaminosulfonylbenzyl)-4-metansulfinylpyridinium-tetrafluorborat som ble fremstilt som følger: 4-dimetylsulfamoylbenzylbromid (0,005M) ble blandet med 4-metyltiopyridin (0,005M) og omsatt eksotermt, og fikk så stå natten over. Produktet ble oppløst i CH2C12, og etter 3 timers henstand ble dette satt dråpevis til raskt omrørt eter for å utfelle 1-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-4-metyltiopyridiniumbromid som ble overført til det tilsvarende tetrafluorboratsalt med sølv-tetrafluorborat.
Pyridiniumtetrafluorboratet (1,34 mM) ble oppløst i CH2C12(15 ml) og behandlet ved 0°C med tilstrekkelig TFA til å oppnå en løsning, deretter ble MCPBA (1,34 mM) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter, så ved romtemperatur i 4 timer, og produktet ble utfelt ved dråpevis tilsetning av eter, hvorved man fikk 1-(4-dimetylsulfamoyl)benzyl-4-metylsulfinylpyridinium-tetraf luorborat, det riktige utgangsmaterialet. 12. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,31 (m,2H); 7,3-7,90 (m,6H); 7,08 (m,lH); 6,73 (s,lH); 5,76 (d,lH); 5,48 (s,2H); 5,06 (d,lH);
4,35-4,85 (m,2H); 3,40-3,80 (m,2H); 3,10-3,44 (ABq,2H); 2,56 (s,6H); 2,10-2,50 (m,6H); 1,0-1,25 (m,3H).
13. Se fotnote 1.
14. N.m.r. i løsningsmiddel A: 9,65 (s,lH); 8,35 (d,lH); 7,51 (d,lH); 6,76 (s,lH); 5,80 (d,lH); 5,08 (d,lH); 4,05-4,50 (ABq,2H); 4,17 (s,3H); 3,36-3,76 (ABq,2H); 2,20-2,47 (m,6H).
15. Se fotnote 5.
16. N.m.r. i løsningsmiddel A: 8,85 (s,lH); 7,90 (m,lH); 6,75 (s,lH); 5,81 (d,lH); 5,08 (d,lH); 4,46-4,95 (ABq,2H); 4,04 (s,3H); 3,30-3,70 (ABq,2H); 2,17-2,46 (m,6H). 3-etylaminometyl-7 - [2 - (2-aminotiazol-4-yl) - (JZJ - 2- (1-karb-oksycyklobut-l-yloksyimino) acetamido ] cef-3-em-4-karboksylsyre som brukes som utgangsmateriale ble fremstilt som følger: 3-aminometyl-7 - [ 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - (Z.) -2- (1-karboksy-cyklobut-l-yloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (10; 2,016 x 10~<2>mol) ble rørt i MeOH (1,0 liter), og denne blandingen ble tilsatt trietylamin (2,8 ml; 2,016 x 10 _ 2 mol) dråpevis, hvilket førte til en klar løsning. Natrium-cyanoborhydrid
-2
(1,266 g; 2,016 x 10 mol) ble satt til ovennevnte løsning i en porsjon, etterfulgt av 8 g aktivert molekylsikt (4A). En løsning av acetaldehyd (1,125 ml i 75 ml metanol) ble satt til reaksjonsblandingen under en argonatmosfære over et tidsrom på 40 minutter ved bruk av en infusjonspumpe og reaksjonsforløpet ble kontrollert ved HPLC (Spherisorb 50DS, 4 mm x 30 cm; Me0H/H20/TFA(40:60:0,2 volumforhold), 2 ml/min. strømningshastighet og kontrollert med u.v. ved 270 nm). Reaksjonen fortsatte 1 time, blandingen ble så filtrert, filtratet ble konsentrert til tørrhet på en roterende fordamper under høyvakuum. Resten ble oppløst i vann (100 ml) og satt på en HP20 makroretikulær harpiks (3 liter) forut ekvilibrert med 0,2 % TFA i vann. Kolonnen ble vasket med 0,2 % TFA i vann (2 liter) og deretter vann (5 liter) etterfulgt av økende mengde CH^CN i vann. Fraksjoner (2 liter) ble oppsamlet, og det ønskede produkt eluert med 15 % CH3CN/H20. Fraksjonene (21-23) som inneholdt det ønskede produkt ble slått sammen og konsentrert på en rotasjonsfordamper under høyvakuum til en klar løsning (100 ml), som ble frysetørket og ga 3 g frysetørket fast stoff. Ytterligere fraksjoner som inneholdt mindre rene mengder av det Ønskede produkt ble også slått sammen
og konsentrert til en rå prøve (2 g) av N-etyl-derivatet. Denne rå prøven ble renset ved middelstrykk-kromatografi på HP20SS-harpiks (350 mm x 50 mm; strømningshastighet 49 ml/min., 250 ml fraksjoner) og ga en ytterligere ren prøve (1 g) av det Ønskede mellomprodukt.
N.m.r. i løsningsmiddel A: 6,75 (s,lH); 5,75 (d,lH); 5,05 (d,lH); 3,25-3,85 (m,4H = to AB kvartetter); 2,95 (q,2H); 2,30-2,50 (m,6H); 1,15 (t,3H).
Eksempler 116- 151
Til en løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[ ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyamino) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre (0,4 mmol) i DMF (11 ml) og vann (3 ml) ved 0°C satte man natriumbikarbonat (4,8 mmol) oppløst i det minst mulig volum-vann etterfulgt av det tilsvarende 4-klorpyridinium-toluen-p_-sulfonatsalt (0,4 mmol). Etter 1 time ble blandingen behandlet med HOAc (4,8 mmol) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann og renset med en av de følg-ende metoder: (a) HPLC på en oktadecylsilan-kolonne ved bruk av MeOH/vann/HOAc 40:60:1 volumforhold som elueringsmiddel. (b) Middelstrykk væskekromatografi på en kolonne av Diaion HP20SS-harpiks (handelsvare fra Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) ved bruk av økende konsentrasjoner av acetonitril (fra 0 % til 30 % volumforhold) i vann som elueringsmiddel.
I hvert tilfelle ble elueringsmidlet som inneholdt det ønskede produkt inndampet på en Buchi Rotavapor for å fjerne det organiske løsningsmiddel og den vandige løsning ble frysetørket. Ved bruk av denne generelle metode ble de følgende forbindelser fremstilt:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,43 (d,2H); 3,64 (d,lH); 4,30 (d,lH); 4,48 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,84 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,06 (dd,lH); 7,26 (dd,lH); 7,53 (d,lH); 7,66 (q,lH); 7,89 (m,lH); 8,34 (dd,lH); 8,54 (dd,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,46 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,66 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,51 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,86 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,10 (d,lH); 7,28 (d,lH); 7,86 (d,2H); 8,12 (d,2H); 8,46 (d,lH); 8,64 (d,lH). 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,31 (d,lH); 4,52 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,13 (dd,lH); 7,31 (dd,lH); 7,68-7,84 (m,2H); 7,90 (dd,lH); 8,07 (dd,lH); 8,33 (dd,lH); 8,54 (dd,lH). 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,34 (d,lH); 3,57 (d,lH); 4,31 (d,lH); 4,56 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,09 (dd,lH); 7,53 (dd,lH); 8,20 (dd,lH); 8,34 (d,lH); 8,42 (dd,lH); 8,52 (d,lH); 8,60 (dd,lH). 5. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,35 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,57 (d,lH); 4,24 (d,lH); 4,44 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,65 (S,1H); 7,00 (d,lH); 7,15 (d,lH); 7,80 (d,2H); 8,30 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,48 (d,lH). 6. En løsning av 7-( 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[1-(4-nitrofenyl)-4-pyridinioamino-metyl]cef-3-em-4-karboksylat (110 mg) i en blanding av vann (12 ml) og DMF (6 ml) ble rørt i en time med 10 % palladium-på-karbon i en hydrogenatmosfære. Løsningen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Det resulterende faste stoff ble vasket med en blanding av vann og metanol (3:1 volumforhold, 3 ml), oppsamlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvilket ga 3-[1-(4-aminofenyl)-4-pyridinio]aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2- ( (Z.) -l-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylat (45 mg) med n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,40 (d,lH); 5,10 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,70 (s,lH); 6,80-8,50 (kompleks, 8H). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,27 (d,lH); 4,50 (d,lH); 5,10 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,70 (s,lH); 7,00-7,30 (m,2H); 7,70-8,10 (m,2H); 8,20-8,60 (m,4H). 8. Fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 6 ble gjentatt ved bruk av 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-1-karboksy-l-metyl-etoksyimino)acetamido]-3-[1-(3-nitrofenyl)-4-pyridinio]amino-metylcef-3-em-4-karboksylat som ga 3-[1-(3-aminofenyl)-4-pyri-dinio ] aminometyl- 7- [ 2- (2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( ( Z.) -1-karboksy-1-metyletoksyiminoacetamido]cef-3-em-4-karboksylat med n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,34 (d,lH); 4,47 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,84 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,90-7,45 (m,6H); 8,35 (d,lH); 8,54 (d,lH). 9. Toluen-p_-sulf onatsaltet av 7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( (£) - 1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[1-(4- tert.-butoksy-karbonylfenyl)-4-pyridinio]aminometylcef-3-em-4-karboksylat (320 mg) ble oppløst under røring i TFA (4 ml). Etter 15 minutter ble løsningen inndampet til tørrhet og resten ble renset med HPLC, hvilket ga toluen-£-sulfonatsaltet av 7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2- [ (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] -3-[1-(4-karboksyfenyl-4-pyridinio]aminometylcef-3-em-4-karboksylat (73 mg) med n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,43 (s,6H); 2,27 (s,3H); 3,43 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,34 (d,lH); 4,53 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,12 (d,3H); 7,35 (d,lH); 7,50 (d,2H); 7,77 (d,2H); 8,16 (d,2H); 8,47 (d,lH); 8,65 (d,lH).
Tert.-butvlesteren som brukes som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte ble fremstilt ved den generelle metode ved bruk av 1-(4-tert.-butoksykarbonylfenyl)-4-klorpyridinium-toluen-p_-sulfonat som utgangsmateriale. 10. Iskald TFA (5 ml) ble satt til en omrørt blanding av anisol (1 ml) og 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((1)-1-karboksy-l-metyl-etoksyimino )acetamido]-3-[1-(4- tert.-butoksyfenyl)-4-pyridinio]-aminometylcef-3-em-4-karboksylat (200 mg). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 10°C, og etter 90 minutter ble den inndampet til tørrhet. Rensing av resten med HPLC ga 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[l-(4-hydroksyfenyl)-4-pyridinio]aminometylcef-3-em-4-karboksylat med n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,50 (s,6H); 3,28 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,26 (d,lH); 4,60 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,93 (d,2H); 7,45 (d,2H); 6,9-7,5 (m,3H); 8,30 (d,lH); 8,45 (d,lH).
Tert.-butylesteren som brukes som utgangsmateriale i ovennevnte fremgangsmåte ble fremstilt ved den generelle metode ved bruk av 1-(4- tert.-butoksyfenvl)-4-klorpvridinium-toluen-p-sulfonat som utgangsmateriale. 11. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,50 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,10 (dd,lH); 7,30 (m,lH); 7,90 (d,lH); 8,15 (m,lH); 8,60 (d,lH); 8,80 (dd,lH); 8,95 (dd,lH). 12. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,62 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,46 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,80 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,04 (d,lH); 7,10 (d,lH); 7,55 (dd,lH); 8,05 (d,lH); 8,35 (d,lH); 8,52 (d,lH); 8,65 (d,lH); 8,80 (d,lH). 13. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,34 (d,lH); 3,67 (d,lH); 4,36 (d,lH); 4,57 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,12 (d,lH); 7,55 (d,lH); 8,15 (d,lH); 8,60 (dd,lH); 8,82 (d,lH); 8,95 (d,lH); 9,05 (d,lH). 14. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H); 3,34 (d,lH); 3,56 (d,lH); 4,37 (d,lH); 4,56 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,12 (dd,lH); 7,50 (dd,lH); 7,60 (t,lH); 8,98 (d,2H); 9,14 (dd,lH) ; 9,24 (dd,lH) . 15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,58 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,60 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,14 (dd,lH); 7,58 (dd,lH); 8,26 (d,lH); 8,38 (d,lH); 8,76 (dd,lH); 8,86 (dd.lH). 16. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,56 (d,lH); 4,30 (d,lH); 4,60 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,72 (s,lH); 7,19 (dd,lH); 7,60 (dd,lH); 7,9-8,6 (m,2H); 8,86 (m,2H); 9,37 (q,lH). 17. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,29 (d,lH); 3,54 (d,lH); 4,28 (d,lH); 4,56 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,70 (dd,lH); 6,75 (s,lH); 6,88 (dd,lH); 7,06 (dd,lH); 7,58 (dd,lH); 7,76 (dd,lH); 8,44 (dd,lH); 8,60 (dd,lH). 18. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,6H); 3,44 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,32 (d,lH); 4,47 (d,lH); 5,16 (d,lH); 5,84 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,10 (dd,lH); 7,05 (dd,lH); 7,25 (dd,lH); 7,85 (dd.lH); 8,36 (dd,lH); 8,41 (dd,lH); 8,58 (dd,lH). 19. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,43 (s,6H); 3,40 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,30 (d,lH); 4,58 (d,lH); 5,13 (d,lH); 5,81 (d,lH); (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,00-7,15 (m,2H); 7,20 (dd,lH); 7,46 (dd,lH); 7,54 (dd,lH); 8,32 (dd,LH); 8,50 (dd,lH). 20. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,46 (d,lH); 3,67 (d,lH); 4,34 (d,lH); 4,52 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,08 (dd,lH); 7,24 (dd,lH); 7,50 (dd,lH); 7,80 (dd,lH); 7,98 (dd,lH); 8,46 (dd,lH); 8,64 (dd,lH). 21. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 2,10 (s,3H); 3,30 (d,lH); 3,55 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,55 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,05 (d,2H); 7,15 (d,2H); 7,95 (s,lH); 8,60 (dd,2H); 8,70 (dd,2H). 22. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,43 (s,6H); 3,33 (d,lH); 3,56 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,56 (d,lH); 5,06 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,08 (dd,lH); 7,51 (dd,lH); 7,74 (S,2H); 8,66 (dd,lH); 8,75 (dd,lH). 23. Fremstilt ved den generelle metode ved bruk av l-(2-benz-oksazolyl)-4-metylsulfinylpyridiniumklorid i stedet for 4-klor-pyridiniumtoluen-£-sulfonat.
Pyridiniumsaltet ble fremstilt som følger: En løsning av 2-klorbenzoksazol (1,38 g) og 4-metyltiopyridin (1,13 g) i vannfri metylenklorid ble holdt i mørket natten over. Den resulterende krystallinske felling av 1-(2-benzoksazolyl)-4-metyltiopyridiniumklorid (1,86 g) ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vannfri metylenklorid og tørket i vakuum.
En løsning av 3-klorperbenzosyre (127 mg, 85 % ren) i metylenklorid (3 ml) ble satt dråpevis til en omrørt iskald løsning av 1-(2-benzoksazolyl)-4-metyltiopyridiniumklorid (139 mg) i metylenklorid (3 ml) og TFA (0,10 ml). Løsningen fikk oppvarmes til 20°C. Etter 40 minutter tilsattes 2 ml toluen og blandingen ble inndampet til tørrhet, hvilket ga en blanding av 1-(2-benzoksazolyl)-4-metylsulfinylpyridiniumklorid og 3-klor-benzosyre som ble brukt direkte i den generelle metode. 24. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,62 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,00-7,90 (m,6H); 8,75 (dd,lH); 8,85 (dd,lH). 25. Fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i fotnote 23 ved bruk av 2-klorbenzotiazol som utgangsmateriale i stedet for 2-klorbenzoksazol . 26. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,33 (d,lH); 3,56 (d,lH); 4,37 (d,lH); 4,64 (d,lH); 5,06 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,74 (S,1H); 7,15 (d,lH); 7,45-7,70 (m,3H); 8,00 (d,lH); 8,18 (d,lH); 8,80 (d,lH); 8,86 (d,lH). 27. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,55 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,80-7,20 (m,3H); 8,15 (d,lH); 8,30 (d,1H). 28. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,40 (d,lH); 3,52 (d,lH); 3,82 (s,3H); 4,28 (d,lH); 4,44 (d,lH); 5,04 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,00-7,22 (m,3H); 7,35-7,62 (m,3H); 8,30 (d,lH); 8,45 (d,lH). 29. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 2,10 (s,3H); 3,30 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,29 (d,lH); 4,59 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,07 (d,lH); 7,57 (d,2H); 7,57 (d,lH); 7,80 (d,2H); 8,35 (d,lH); 8,50 (d,lH). 30. N.m.r. i løsningsmiddel A-. 1,35 (s,6H); 1,45 (t,3H); 3,48 (d,lH); 3,66 (d,lH); 4,30 (m,3H); 4,50 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,11 (d,lH); 7,36 (d,lH); 7,82 (d,2H); 9,15 (d,2H); 9,50 (d,lH); 9,70 (d,lH). 31. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 2,80 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,58 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,50 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,72 (S,1H); 7,00 (d,lH); 7,30 (d,lH); 7,60 (m,4H); 8,30 (d,1H); 8,45 (d,1H). 32. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,30 (s,3H); 3,45 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,50 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (S,1H); 7,14 (d,lH); 7,33 (d,lH); 7,94 (d,2H); 8,16 (d,2H); 8,46 (d,lH); 8,66 (d,lH). 33. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,35 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,55 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,70 (S,1H); 7,10 (dd,lH); 7,46 (dd,lH); 8,12 (d,lH); 8,50 (d,lH); 8,80 (d,lH); 8,94 (d,lH); 8,97 (bred, 1H). 34. N.m.r.-spektrum i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 2,70 (s,3H); 3,30 (d,lH); 3,55 (d,lH); 4,30 (d,lH); 4,60 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,10 (d,lH); 7,60 (d,lH); 7,80 (d,2H); 8,15 (d,2H); 8,35 (d,lH); 8,55 (d,lH). 35. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 2,08 (m,2H); 2,50 (t,2H); 3,26 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,15 (t,2H); 4,20 (d,lH); 4,42 (d,lH); 5,02 (d,lH); 5,69 (d,lH); 6,73 (d,lH); 6,94 (d,lH); 7,35 (d,lH); 9,10 (d,lH); 8,25 (d,lH). 36. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,46 (s,6H); 3,26 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,44 (d,lH); 4,80 (d,2H); 5,05 (d,lH); 5,20 (d,lH); 5,32 (d,lH); 5,72 (d,lH); 5,90 (dt,lH); 6,3-6,6 (m,2H); 6,74 (s,lH); 6,94 (d,lH); 7,38 (d,lH); 8,16 (d,lH); 8,25 (d,lH). 37. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,40 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,40 (d,lH); 4,90 (d,2H); 5,15 (d,lH); 5,80 (d,lH); 6,20 (m,lH); 6,65 (d,lH); 6,75 (d,lH); 6,90 (d,lH); 7,10 (d,lH); 8,05 (d,lH); 8,20 (d,lH). 38. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,40 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,35 (d,lH); 4,80 (d,2H); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,20 (m,lH); 6,20 (m,lH); 6,70 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,90 (d,lH); 7,10 (d,lH); 8,10 (d,lH); 8,25 (d,lH).
De 1-substituerte 4-klorpyridiniumtoluen-p_-sulfonatsalter som brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte fremgangsmåter kan fremstilles som følger:
En løsning av det tilsvarende 1-substituerte 4-pyridon
(2,5 mmol) og toluen-p_-sulfonylklorid (3,8 mmol) i DMF (10 ml) ble rørt ved 100°C i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til tørrhet. Findeling av resten med eter ga det ønskede 4-klorpyridiniumtoluen-p_-sulfonatsalt som et fast stoff som ble brukt uten ytterligere rensning i fremstillingen av sluttproduktet. Ved bruk av den generelle fremgangsmåte fremstilles de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av a-pyron (880 mg), 3,4-difluoranilin (1,54 g) og konsentrert saltsyre (0,8 ml) i vann (10 ml) ble rørt under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og gjort basisk med vandig ammoniakkløsning. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med kald etylacetat (10 ml) og tørket i vakuum, hvilket ga 1-(3,4-difluorfenyl)-4-pyridon (1,10 g) som et brunlig fast stoff.
2. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
Natriumhydrid (410 mg av en 1 % dispersjon i mineralolje) ble plassert i en argon atmosfære, vasket fri for olje med n-pentan og oppslemmet i DMF (10 ml). Fast 4-hydroksypyridin (1,00 g) ble tilsatt til suspensjonen i små porsjoner. Man fortsatte å røre i 15 minutter etter at hydrogen-gassutviklingen hadde opphørt, og så ble en løsning av 4-fluorbenzonitril (1,27 g) i DMF (3 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt ved 110°C i 30 minutter og så helt i kaldt vann (60 ml) mens den enda var varm. Etter avkjøling i 30 minutter i is ble den krystallinske fylling av 1-(4-cyanofenyl)-4-pyridon (1,45 g) samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra EtOAc. 3. Pyridin-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 ved bruk av det tilsvarende substituerte klorbenzen i stedet for 4-fluorbenzonitril. 4. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ved bruk av det tilsvarende anilin i stedet for 4-fluoranilin. 5. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 ved å bruke det tilsvarende substituerte fluorbenzen i stedet for 4-fluorbenzonitril.
6. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av a-pyridon (440 mg), 4-tert.-butoksyanilin (755 mg) og HOAc (0,262 ml) ble rørt ved 100°C i 10 minutter i en argon atmosfære. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet til tørrhet ved bruk av azeotropisk fordampning av tilsatt toluen for å fjerne det siste spor av HOAc. Resten ble renset ved kromatografi på en kolonne av kiselgel 60 ved eluering med metylenklorid, deretter 95:5 volumforhold metylenklorid/metanol hvilket ga 1-(4-tert.-butoksyfenyl)-4-pyridon (340 mg) med n.m.r. i CDC13: 1,40 (s,9H); 6,50 (d,2H); 7,0-7,3 (m,4H); 7,60 (d,2H).
7. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 å bruke den tilsvarende 2-klor-heterocyklus i stedet for 4-fluorbenzonitril.
8. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 1-(6-klor-3-pyridazinyl)-4-pyridon (1,00 g) og natriumacetat (0,50 g) i 50 ml EtOH og 3 ml vann inneholdende 10 % palladium-på-karbon (200 mg) ble rørt i 75 minutter i en hydrogenatmosfære.
Blandingen ble filtrert gjennom kiselguhr og filtratet ble inndampet til tørrhet. Omkrystallisering av resten fra EtOAc ga 1-(3-pyridazinyl)-4-pyridon, (350 mg) med n.m.r. i løsningsmiddel A: 6,35 (d,2H); 7,95 (q,lH); 8,20 (q,lH); 8,50 (d,2H); 9,30 (q,lH). 9. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Natriumhydrid (1,69 g av en 1 % dispersjon i mineralolje) ble plassert i en argonatmosfære, vasket fri for olje med n-pentan og oppslemmet i DMSO (27 ml). Fast 4-hydroksypyridin (4,12 g) ble tilsatt i små porsjoner til den omrørte oppslemning. Man fortsatte å røre i 15 minutter etter at hydrogenutviklingen hadde opphørt. Pulverisert metyl-5-nitro-2-furoat (6,18 g) ble så tilsatt, og man fortsatte å røre i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og den mørkebrune resten ble ekstrahert med 95:5 v/v metylenklorid/MeOH (3 x 100 ml). Ekstraktene ble ført gjennom en kolonne av kiselgel 60 (50 mg), og eluatet ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i 100 ml metylenklorid og løsningen ble filtrert. Inndampning av filtratet til et volum på ca. 20 ml ga utfelling av lysebrune krystaller av metylesteren, 1-(5-meteoksykarbonyl-2-furyl)-4-pyridon (3,07 g), med sm.p. 194-196°C. Kromatografi av moderluten på kiselgel 60 ga et ytterligere utbytte (863 mg) av det samme produkt.
Metylesteren (3,95 g) ble rørt i 78 ml metanol i en argon-atmosf ære mens en løsning av kaliumhydroksyd (4,87 g) i 39 ml vann ble tilsatt. Metylesteren gikk raskt i oppløsning. Man fortsatte å røre natten over, og reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i det minimal volum vann og surgjort med N-saltsyre til pH 1. Den resulterende utfelling ble isolert ved sentrifugering, vasket med vann, deretter aceton og tørket i vakuum, hvilket ga syren, 1-(5-karboksy-2-furyl)-4-pyridon (3,74 g).
En blanding av syren (3,74 g), kobber-bronse (1,64 g) og
8 ml kinolin ble rørt ved 210°C i en argonatmosfære inntil karbondioksyd-utviklingen opphørte (ca. 30 minutter). Den avkjølte reaksjonsblanding ble oppløst i EtOAc og filtrert gjennom kiselguhr. Filtratet ble inndampet til tørrhet og resten ble renset ved kromatografi på kiselgel 60 (30 g) ved først å eluere med metylenklorid for å fjerne kinolinet, deretter med 95:5 volumforhold metylenklorid/MeOH, hvilket ga 1-(2-furyl)-4-pyridon (2,20 g).
10. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 3-bromfuran (2,50 g), ny-sublimert 4-hydroksypyridin (1,61 g), kobberpulver (2,20 g) og pulverisert vannfri kaliumkarbonat (4,80 g) i 25 ml DMF ble rørt ved 150°C i 2 timer i en argonatmosfære. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert gjennom kiselguhr, og filtratet ble inndampet til tørrhet. Resten ble ekstrahert med varm 95:5 volumforhold kloroform/MeOH (100 ml). Den resulterende løsning ble satt på en kolonne av kiselgel 60 (30 g). Eluering med det samme løsningsmiddel ga l-(3-furyl)-4-pyridon (1,17 g). 11. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 10 ved bruk av det tilsvarende bromtiofen i stedet for 3-bromfuran. 12. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 ved å bruke 4-metyl-2-metylsulfinyl-oksazol i stedet for 4-fluorbenzonitril. 13. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 ved å bruke 2-bromtiazol i stedet for 4-fluorbenzonitril.
14. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En løsning av 1-(4-nitrofenyl)-4-pyridon (500 mg) i 5 ml EtOH og
5 ml DMF ble rørt ved 80°C i 30 minutter med 10 % palladium-på-karbon (150 mg) i en hydrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert gjennom kiselguhr. Filtratet ble inndampet til tørrhet, og den faste rest ble rørt natten over med en blanding av eddiksyreanhydrid (1 ml), pyridin (3 ml) og DMF
(3 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og ga 1-(4-acetamidofenyl)-4-pyridon (420 mg) som et fast hvitt stoff.
15. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 1-(4-etoksykarbonylfenyl)-4-pyridon (1,0 g) og
33 % dimetylamin i etanol ble rørt under dråpevis tilsetning av en løsning av natriumetoksyd [fremstilt ved tilsetning av metallisk natrium (50 mg) til 2,5 ml etanol]. Man fortsatte å røre natten over, så ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og ga 1-(4-dimetylkarbamoylfenyl)-4-pyridon som ble brukt uten ytterligere rensning.
16. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt sm følger:
Ved å bruke fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2, overførtes 4-metyltioanilin til 1-(4-metyltiofenyl)-4-pyridon.
En blanding av pyridon (1,80 mg), HOAc (14 ml) og 100 volumdeler vandig hydrogenperoksyd (4,5 ml) ble rørt ved 70°C i 2 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-løsningen ble vasket med vandig natriummetabisulfitt, tørket med natriumsulfat og inndampet, hvilket ga 1-(4-metylsulfonyl-fenyl)-4-pyridon (1,15 g) som ble brukt uten ytterligere rensning. 17. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 2 ved å bruke 4-brombutyronitril i stedet for 4-fluorbenzonitril.
18. Pyridon-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
En blanding av 2-klorpenta-2,4-dien (1,49 g), 4-hydroksypyridin (1,39 g), pulverisert vannfritt kaliumkarbonat (4,14 g) og DMF (10 ml) ble rørt i 90 minutter ved 80°C i en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og DMF ble fordampet. Resten ble ekstrahert med 9:1 volumforhold metylenklorid/metanol (200 ml). Ekstraktene ble filtrert gjennom et sjikt av kiselgel 60 (30 g), og filtratene ble inndampet til tørrhet og ga en brun olje. Kromatografi av denne oljen på kiselgel 60 ved først å bruke metylenklorid, deretter 19:1 volumforhold metylenklorid/metanol ga 1-(penta-2,4-dienyl)-4-pyridon (1,36 g) som en lys orange ol je.
19. Pyridon-utgangsmaterialene ble fremstilt som følger:
En løsning av 1,3-diklorpropen ( cis/ trans-blanding. 1,97 ml) og 4-hydroksypyridin (2,00 g) i 25 ml aceton ble rørt med pulveri sert vannfritt kaliumkarbonat (2,90 g) i 1 time under tilbakeløp. Ytterligere porsjoner av 1,3-diklorpropen (1,97 ml) og kaliumkarbonat (2,90 g) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time til under tilbakeløp. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble filtrert, og den faste resten ble vasket godt med aceton. De kombinerte aceton-filtrater ble inndampet til tørrhet. Den oljeaktige rest ble kromatografert på en kolonne av kiselgel 60 (100 g) under eluering med metylenklorid, deretter 19:1 volumforhold metylenklorid/metanol for å skille cis- og trans-iso-merene av produktet, 2-(3-klorallyl)-4-pyridon.
Eksempler 152- 158
Til en løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(Z.)-l-karboksy-l-metyletoksyamino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (0,4 mmol) i DMF (11 ml) og vann (3 ml) ved 0°C satte man natriumbikarbonat (4,8 mmol) oppløst i minimumsvolumet av vann, etterfulgt ved en løsning av det tilsvarende pyridiniumsalt (0,5 mmol) i 5 ml DMF. Etter 1 time ble blandingen behandlet med HOAc (4,8 mmol) og inndampet til tørrhet under redusert trykk. Resten ble oppløst i vann og renset ved kromatografi på Diaion HP2022-harpiks.
Ved å bruke denne generelle fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,30 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,40 (d,lH); 4,95 (d,2H); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,70 (S,1H); 6,95 (d,lH); 7,25 (d,lH); 7,65 (d,2H); 8,10 (d,lH); 8,15 (d,2H); 8,30 (d,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 3,27 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,21 (d,lH); 4,43 (d,lH); 4,95 (d,2H); 5,04 (d,lH); 5,68 (d,lH); 6,28 (m,lH); 6,74 (S,1H); 6,90-7,45 (m,3H); 8,02 (d,lH); 8,20 (d,1H) . 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (m,12H); 3,24 (d,lH); 3,45 (m,5H); 4,20 (d,lH); 4,48 (d,lH); 4,90 (bred,2H); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 6,70 (s,lH); 6,80 (m,lH); 6,95 (m,2H); 7,50 (dd,lH); 8,10 (d,1H); 8,28 (d,1H). 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,6H); 3,55 (m,10H); 4,25 (d,lH); 4,40 (d,lH); 4,90 (d,2H); 5,15 (d,lH); 5,83 (d,lH); 6,65 (m,2H); 6,75 (s,lH); 6,95 (d,lH); 7,07 (d,lH); 8,10 (d,lH); 8,27 (d,lH). 5. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,85 (t,3H); 1,35 (m,2H); 1,40 (s,6H); 3,05 (m,2H); 3,25 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,45 (d,lH); 4,90 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (S,1H); 6,80 (m,lH); 6,95 (dd,lH); 7,40 (dd,lH); 8,10 (d,lH); 8,20 (d,lH). 6. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,40 (s,6H); 3,25 (d,lH); 3,50 (d,lH); 4,20 (d,lH); 4,50 (d,lH); 4,95 (d,2H); 5,05 (d,lH); 5,70 (d,lH); 5,80 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,80 (m,lH); 7,00 (dd.lH); 7,45 (dd,lH); 8,10 (d,lH); 8,25 (d,lH). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,6H); 1,95 (s,3H); 3,40 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,40 (d,lH); 4,90 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,30 (s,lH); 5,85 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,95 (d,lH); 7,10 (d,lH); 8,00 (d,lH); 8,20 (d,lH).
Pyridinium-saltene som brukes som utgangsmaterialer i ovennevnte fremgangsmåte kan fremstilles som følger: En løsning av 3-klorperbenzosyre (1,05 mmol) i vannfritt metylenklorid (2 ml) ble satt dråpevis til en omrørt løsning av det tilsvarende 1-substituerte 4-metyltiopyridiniumsalt (0,5 m-mol) i metylenklorid (5 ml) og TFA (0,1 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 1 time og ble så inndampet til tørrhet. Resten ble vasket med eter for å fjerne 3-klorbenzosyren og den uløselige rest, en blanding av de tilsvarende 4-metylsulfinyl- og 4-metylsulfonylpyridiniumsalter ble brukt direkte i ovennevnte fremgangsmåte.
Ved å bruke denne generelle fremgangsmåte ble de følgende forbindelser fremstilt:
Fotnoter
1. 1-(4-nitrocinnamyl)-4-metyltiopyridiniumklorid-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: En løsning av 4-nitrokanel-syre-klorid (181 mg) og 4-metyltiopyridin (125 mg) i 1 ml acetonitril ble holdt i mørket 48 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble findelt med eter og ga det ønskede utgangsmateriale som et gråhvitt fast stoff (170 mg). 2. 1-( trans-3-cyanoallyl)-4-metyltiopyridiniumtetrafluorborat-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: En løsning av 4-bromkroton-nitril (660 mg) og 4-metyltiopyridin (565 mg) i 3 ml vannfri metylenklorid ble holdt i mørket 48 timer. Det resulterende svarte krystallinske faste stoff (888 mg) ble filtrert fra og tørket i vakuum. Dette faste stoff ble oppløst i en blanding av vann (20 ml) og DMF (10 ml). Til denne omrørte løsning satte man en løsning av sølvtetrafluorborat (636 mg) i 3 ml vann. Etter 5 minutter ble løsningen filtrert gjennom celitt og inndampet til tørrhet. Den resulterende gummi ble oppløst i vann (20 ml), filtrert igjen og frysetørket, hvilket ga utgangsmaterialet som et dunet orange fast stoff (810 mg). 3. 1-[ trans-3-(1-piperidinokarboksy)]allyl-4-metyltiopyri-diniumbromid-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: En løsning av trans-3-(1-piperidinokarboksy)allylbromid (440 mg) og 4-metyltiopyridin (240 mg) i acetonitril (5 ml) ble oppbevart i mørket 24 timer. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble vasket med eter, hvilket ga det ønskede utgangsmateriale som en gummi. 4. Det ønskede utgangsmateriale ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten i fotnote 3 i det man omsatte 4-metyltiopyridin med det tilsvarende substituerte allylbromid.
Eksempler 159- 160
Ved å bruke de generelle fremgangsmåter som er beskrevet i eksempel 116 med de tilsvarende 3-aminometylcefalosporin og pyridiniumsalt-utgangsmaterialer ble de følgende forbindelser fremstilt:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,40 (m,6H); 3,40 (d,lH); 3,60 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,38 (d,lH); 4,80 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,20 (m,lH); 6,70 (d,lH); 6,75 (S,1H); 6,90 (d,lH); 7,10 (d,lH); 8,05 (d,lH); 8,25 (d,lH). 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,96 (s,3H); 2,40 (m,6H); 3,42 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,27 (d,lH); 4,40 (d,lH); 4,95 (s,2H); 5,16 (d,lH); 5,32 (s,lH); 5,85 (d,lH); 6,74 (S,1H); 6,97 (d,lH); 7,10 (d,lH); 8,04 (d,lH); 8,25 (d,lH).
Eksempler 161- 171
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1
ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende heterocykliske utgangsmateriale. Reaksjonene ble utført i DMF/vannblandinger i nærvær av NaHCO^ved en temperatur i området ved romtemperatur til 75°C i 0,4-4 timer. Produktet ble renset på en oktadecylsilan-kolonne, og de følgende forbindelser ble således fremstilt:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3-klor-6-metylpyridazin med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CB^C^ i 15 timer ved romtemperatur, hvilket ga 3-klor-l,6-dimetylpyrida-zinium-tetrafluorborat. 2. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 15:84:1, volumforhold. 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (br.s,6H); 2,62 (s,3H); 3,6 (m,2H); 4,14 (S,3H); 5,15 (d,lH); 4,85 (d,lH); 7,05 (S,1H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,lH). 4(a) Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Omsetning av 3,6-difluorpyridazin med trimetyloksonium-tetrafluorborat ga 3,6-difluor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat. (b) Til denne forbindelsen (1,5 mmol) i 5 ml acetonitril satte man en løsning av allylamin (1,5 mmol) i 3 ml acetonitril og NaHC03. Etter 2 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert,
og filtratet ble inndampet til en olje som krystalliserte og ga 3-fluor-l-metyl-6-(allylamino)-pyridaziniumtetrafluorborat.
5. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 25:74:1 volumforhold.
6. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,56 (br.s,6H); 3,55 (m,2H); 3,78 (s,3H); 4,0 (m,2H); 3,95 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,15 (m,3H); 5,83 (m,2H); 7,06 (s,lH); 7,42 (s,2H). 7. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3,6-difluor-l-metylpyridaziniumtetrafluorborat (fotnote 4a) med 2 ekvivalenter isopropylamin i acetonitril ved romtemperatur, hvilket ga 3-fluor-l-metyl-6-isopropylamino-pyridaziniumtetra-fluorborat.
8. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 30:69:1 volumforhold.
9. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,21 (s,3H); 1,28 (s,3H); 1,54 (br.s,6H); 3,5 (m,2H); 3,76 (s,3H); 3,85 (d,lH); 4,0 (m,lH); 4,45 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,83 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,4 (d,lH); 7,67 (d,lH). 10. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: Til en omrørt løsning av 3,6-difluor-l-metylpyridaziniumtetrafluorborat (2,00 mmol, fotnote 4a) i acetonitril under argon ved romtemperatur satte man MgO (2,0 mmol) etterfulgt av en løsning av dimetylamin i toluen (4,0 mmol). Etter 2 timer ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje, som krystalliserte etter findeling med eter og ga 3-fluor-l-metyl-6-(N,N-dimetylamino)pyridaziniumtetrafluorborat. 11. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 22,5:77,5:1 volumforhold . 12. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (br.s,6H); 3,06 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,7 (d,lH); 3,89 (s,3H); 4,05 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,13 (d,lH); 5,80 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,32 (d,lH); 7,52 (d,lH). 13. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 7 ved bruk av p-nitrobenzylamin, hvilket ga 3-fluor-l-metyl-6-(p-nitrobenzylamino)pyridazinium-tetrafluorborat . 14. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 35:64:1 volumforhold. 15. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (br.s,6H); 3,5 (m,2H); 3,86 (s,3H); 3,95 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,14 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,36 (br.s,2H); 7,62 (d,2H); 8,18 (d,2H). 16. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 4 og ga 3-fluor-l-metyl-6-(2-tenylamino)-pyridazinium-tetrafluorborat. 17. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vandig ammoniumkarbonat (2 g/l) 30:70 volumforhold. 18. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,6H); 3,55 (m,2H); 3,93 (s,3H); 3,95 (d,lH); 4,45 (d,lH); 4,95 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 6,97-7,7 (m,5H). 19. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 4 ved bruk av N-Boc-etylendiamin. 20. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vandig ammoniumkarbonat (2 g/l), 30:70 volumforhold. 21. Spaltning av Boc-beskyttelsesgruppen ble foretatt etter HPLC ved behandling med TFA i 5 minutter. 22. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,56 (s,6H); 3,1 (m,2H); 3,85 (m,4H); 3,94 (s,3H); 4,64 (m,2H); 5,27 (d,lH); 5,98 (d,lH); 7,06 (s,lH); 8,05 (d,lH); 8,85 (d,lH). 23. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved langsom tilsetning av en løsning av etanolamin i acetonitril under argon, etterfulgt av NaHCO^. Etter 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet til en olje som krystalliserte og ga 3-fluor-6-(2-hydroksyetylamino)-1-metylpyridazinium-tetrafluorborat .
24. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 20:79:1 v/v/v.
25. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,6H); 3,54 (m,6H); 3,73 (S,3H); 3,95 (d,lH); 4,4 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,06 (s,lH); 7,35 (d,lH); 7,55 (d,lH). 26. Utgangsmaterialet, 3-fluor-6-(2-metoksyetylamino)-1-metylpyridazinium-tetraf luorborat ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 7 ved bruk av 2-metoksyetylamin.
27. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 25:74:1 v/v/v.
28. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,53 (s,6H); 3,23 (s,3H); 3,5 (m,6H); 3,73 (s,3H); 3,95 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,15 (d,lH); 3,85 (d,lH); 7,07 (S,1H); 7,4 (d,lH); 7,7 (d,lH). 29. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3,6-difluor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat (fotnote 4a) med natriumtiometylat i acetonitril i 1 time ved romtemperatur,
I I I
hvilket ga 3-fluor-l-metyl-6-metyltiopyridazinium-tetrafluorborat .
30. Det rå kondensasjonsprodukt ble renset ved kromatografi på Diaion HP20-harpiks under eluering med økende konsentrasjoner av MeOH i vann. 31. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (br.s,6H); 2,76 (s,3H); 3,56 (m,2H); 4,07 (s,3H); 4,02 (d,lH); 4,55 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,06 (s,lH); 7,6 (d,lH); 7,95 (d,lH). 32. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 7 ved å bruke 2-acetamido-l-merkaptoetan, hvilket ga 3-fluor-l-metyl-6-(2-acetamidoetyltio)pyridaziniura-tetrafluorborat som en pasta.
33. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc 25:74:1 v/v/v.
34. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 1,83 (s,3H); 3,2-3,8 (m,6H); 4,0 (s,3H); 4,6 (m,2H); 5,19 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,93 (s,2H).
Eksempler 172- 178
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-aminometylcefalosporin-derivat og den tilsvarende heterocyklus. De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet var 6-amino-3-fluor-l-metylpyridazinium-tetraf luorborat , se eksempel 13, fotnote 16.
2. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 15:84:1 v/v/v.
3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,25-3,8 (m,2H); 3,7 (s,3H); 4,0 (s,3H); 3,8 (d,lH); 4,5 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,76 (d,lH); 7,05 (S,1H); 7,25 (s,2H).
4. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 20:79:1, v/v/v.
5. N.m.r. i løsningsmiddel B: 3,55 (m,2H); 3,7 (s,3H); 3,9-4,4 (m,6H); 5,15 (d,lH); 5,76 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,3 (s,2H). 6. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 3,6-difluorpyridazin ble blandet med en løsning av ammoniakk (10 ekvivalenter) i etanol, og oppvarmet i et lukket rør 3 timer ved 80-85°C. Løsningsmidlet ble fordampet og 6-amino-3-fluor-pyridazin ble ekstrahert fra resten med EtOAc i et Soxhlet apparat i 3,5 timer. Denne forbindelsen i EtOH ble behandlet videre med p-nitrobenzylbromid i 2,5 timer ved 40°C. Løsnings-midlet ble fordampet, og resten ble vasket to ganger med vannfri eter og ga 6-amino-3-fluor-1-(4-nitrobenzyl)pyridazinium-bromid.
7. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 35:64:1, v/v/v.
8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,57 (br.s,6H); 3,5 (m,2H); 4,0 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,45 (br.s,2H); 5,87 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,47 (s,2H); 7,65 (d,2H); 8,35 (d,2H). 9. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 6-amino-3-fluorpyridazin (2,5 mmol; fotnote 6) og 2 ml allylbromid i minimum-mengde nitrometan ble oppvarmet til 60°C i 3 timer. Fordampning av løsningsmidlet, vask av resten med eter og tørking under vakuum over P2O59a l-allyl-6-amino-3-fluorpyridazinium-bromid.
10. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 30:69:1, v/v/v.
11. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,6 (br.s,6H); 3,57 (m,2H); 3,8-4,9 (m,4H); 5,1-5,45 (m,3H); 5,85 (m,2H); 7,17 (s,2H); 7,4 (s,2H). 12. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: 6-amino-3-fluorpyridazin (1,15 mmol; fotnote 6) og a'-klor-a,a,a-trifluor-m-xylen i minimum DMF ble oppvarmet til 60°C i 4 timer. Fordampning av løsningsmidlet og findeling av resten med vannfri eter ga 6-amino-3-fluor-1-(3-trifluormetylbenzyl)-pyridazinium-klorid.
13. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 45:54:1, v/v/v.
14. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,5 (m,2H); 4,03 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,11 (d,lH); 5,43 (d,lH); 5,9 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,45 (s,2H); 7,62-7,95 (m,4H). 15. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 25-30:74-69:1 v/v/v. 16. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,07 (t,3H); 1,9-3,0 (m,6H); 3,46 (m,4H); 4,25 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,86 (d,lH); 6,98 (s,lH); 7,4 (d,lH); 7,76 (d,2H). 17. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 25-30:74-69:1 v/v/v. 18. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,72 (m,4H); 2,15 (m,4H); 3,55 (m,2H); 3,7 (S,3H); 4,05 (d,lH); 4,55 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,83 (d,lH); 7,06 (S,1H); 7,3 (s,2H).
Eksempler 179- 180
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av den tilsvarende heterocyklus som utgangsmateriale, hvilket ga de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved omsetning av 3-klor-5,6,7,8-tetrahydrokinolin (se Journal of Org. Chemistry 1955, bind 20, side 707) med trimetyloksonium-tetrafluorborat i CH2C12natten over. 2. Kondensasjonen ble utført i vann ved pH 7,6 (romtemperatur) med NaHC03som base. 3. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 30-40:69-59:1, v/v/v. 4. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 1,86 (m,4H); 2,81 (m,4H); 3,60 (br.s,2H); 3,96 (s,3H); 4,55 (br.s,2H); 5,16 (d,lH); 5,88 (d,lH); 7,04 (s,lH); 7,73 (s,lH). 5. Det heterocykliske utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Til en omrørt løsning av 7,7-diklorbicyklo[3,2,0]heptan-6-on (se Tetrahedron, 1971, bind 27, side 615) (52,7 mmol) i MeOH (25 ml) ved 0°C satte man dråpevis 3,3 ml hydrazin-hydrat. Man fortsatte å røre ved 0°C i 0,75 timer, fordampet løsningsmidlet, tok resten opp i vann og ekstraherte med CH2C12, og de organiske faser ble slått sammen, vasket med vann og tørket (MgSO^). Fordampning av løsningsmidlet ga cis-1,1-diklormetylcyklopentan-karbohydrazid (utbytte 54 %) med det følgende n.m.r. i CDC13: 2,0 (m,6H); 2,8 (m,2H); 3,92 (br.s,2H); 5,96 (d,lH); 7,0 (br.s,1H).
Det ovennevnte hydrazid (28,7 mmol) ble oppløst i vandig EtOH (40 ml, 3:1 volumforhold) og oppvarmet ved tilbakeløp i 1,75 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12- De sammenslåtte CH2Cl2-ekstrakter ble vasket med vann og tørket (MgS04), løsningsmidlet fordampet til et lite volum, og eter ble tilsatt, hvilket ga 4,5-dihydro-4,5-tri-metylenpyridazin-3(2H)-on (utbytte 87 %). N.m.r. i CDC13: 1,5-2,4 (m,6H); 2,6-3,0 (m,2H); 6,95 (d,lH); 7,7 (br.s,lH). Dette dihydropyridazinon-derivatet (17,7 mmol) ble oppløst i HOAc (15 ml) og brom (17,6 mmol) ble tilsatt langsomt under røring.Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet 0,4 timer ved 100°C, avkjølt og HOAc fordampet. Resten ble oppløst i vann og pH justert til 10 med 12N NaOH. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen ekstrahert med CH2C12, de samlede CH2C12-ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^), og løsnings-midlet ble fordampet. Råproduktet ble satt på en kolonne av kiselgel 60 (120 g). Eluering med eter-MeOH, 5-7:95-93 volumforhold, ga 4,5-trimetylenpyridazin-3(2H)-on i 24 % utbytte. N.m.r. i CDC13: 2,13 (q,2H); 2,91 (t,4H); 7,78 (s,lH).
Det ovennevnte pyridazinon-derivat (13,5 mmol) ble behandlet med 15 ml fosforoksyklorid ved 80°C i 2 timer. Etter inndampning til tørrhet ble resten tatt opp i vann, nøytralisert med NaHCO^og ekstrahert med CH2C12. CH2Cl2'et ble fordampet, resten ble satt på en kolonne av kiselgel 60 (50 g). Eluering med eter/- MeOH, 95:5 volumforhold, ga 3-klor-4,5-trimetylenpyridazin (Utbytte 42 %). N.m.r. i CDC13: 2,2 (q,2H); 3,06 (t,2H); 3,08 (t,2H); 9,02 (s,lH).
Denne forbindelsen ble deretter behandlet med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CH2C12ved romtemperatur i 0,5 time og ga en 9:1 blanding av 1-metyl og 2-metyl-4,5-trimetylenpyrida-zinium-tetrafluorborat i 90 % utbytte. N.m.r. i CDC13av 1-metyl-derivatet er: 2,39 (q,2H); 3,26 (t,2H); 3,43 (t,2H); 4,59 (s,3H); 9,51 (s,2H). 6. Kondensasjonen ble utført i DMF/vann ved 60°C i 6 timer i nærvær av NaHC03.
7. HPLC-elueringsmiddel:MeOH/vann/HOAc, 25:74:1, v/v/v.
8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,51 (s,3H); 1,54 (s,3H); 2,17 (m,2H); 2,9 (m,4H); 3,52 (m,2H); 4,21 (s,3H); 4,67 (m,lH); 4,84 (m,lH); 5,1 (d,lH); 5,82 (d,lH); 7,05 (s,lH); 8,95 (s,lH).
Eksempler 181- 191
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-aminometyl-cefalosporin-derivat og den tilsvarende heterocyklus. De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. 6-fluor-2,3-dihydro-lH-imidazo(1,2,3)pyridazinium-bromid ble fremstilt ifølge fremgangsmåten som er beskrevet i Croat. Chem. Acta 41, 135 (1969) ved bruk av 3,6-difluorpyridazin som utgangsmateriale. Hydrobromidsaltet i MeOH ble videre behandlet med diazometan for å frigjøre den frie base, 6-fluor-2,3-dihydro-imidazo(1,2-b)pyridazin. Etter fordampning av metanolen ble forbindelsen oppløst i CH2C12/nitrometan (5:3 v/v) og trimetyloksonium-tetraf luorborat ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter 4 timer ved romtemperatur ble blandingen filtrert, og filtratet ble inndampet og ga 6-fluor-2,3-dihydro-l-metylimidazo(1,2-b)-pyridazinium-tetrafluorborat.
2. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 25:74:1 v/v/v.
3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 2,99 (s,3H); 3,2-4,6 (m,8H); 5,13 (d,lH); 5,82 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,4 (d,lH); 7,5 (d,lH). 4. Utgangsmaterialet var 6-klor-tiazolo[3,2-b]pyridazinium-perklorat, (se J. Org. Chem. 34, 996, (1969).
5. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 20:79:1, v/v/v.
6. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,3 (d,lH); 3,55 (d,lH); 3,95 (d,lH); 4,4 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,55 (d,lH); 7,45 (d,lH); 8,47-8,6 (m,3H). 7. Produktet ble renset ved kromatografi på Diaion HP20-harpiks under eluering med økende konsentrasjoner av CH^CN i vann. 8. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,16 (br t,3H); 1,51 (s,6H); 3,5 (m,2H); 3,6 (m,2H); 4,45 (d,lH); 3,65 (d,lH); 5,18 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,9 (d,lH); 8,54 (d,lH); 8,66 (d,lH); 8,7 (d,lH). 9. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 20-30:79-69:1 v/v/v. 10. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,15 (br t,3H); 1,91-2,4 (m,6H); 3,6 (m,4H); 4,5 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,98 (s,lH); 7,85 (d,lH); 8,65 (d,lH); 8,5 (d,lH); 8,6 (d,lH).
11. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 30:69:1, v/v/v.
12. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,4H); 2,1 (m,4H); 3,5 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,1 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,14 (d,lH); 5,84 (d,lH); 7,04 (s,lH); 7,45 (d,lH); 8,6 (d,lH); 8,47 (d,lH); 8,52 (d,lH). 13. Utgangsmaterialet var 6-klor-3-metyltiozolo[3,2-b]pyrida-zinium-perklorat (se J. Org. Chem. 34., 996, (1964)).
14. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 25:74:1, v/v/v.
15. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,52 (s,3H); 1,54 (s,3H); 3,55 (m,2H); 4,1 (d,lH); 4,65 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,47 (d,lH); 8,62 (d,lH); 8,23 (s,lH).
16. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 30:69:1, v/v/v.
17. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,15 (br.t,3H); 1,5 (br.s,6H); 2,51 (S,3H); 3,4 (q,2H); 3,65 (m,2H); 4,5 (d,lH); 4,8 (d,lH); 5,17 (d,lH); 5,87 (d,lH); 7,0 (S,1H); 7,87 (d,lH); 8,64 (d,lH); 8,2 (S,1H).
18. HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 30:69:1, v/v/v.
19. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,4H); 2,1 (m,4H); 2,52 (s,3H); 3,56 (d,lH); 3,6 (d,lH); 4,3 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,86 (d,lH); 7,04 (s,lH); 7,47 (d,lH); 8,61 (d,lH); 8,61 (d,lH); 8,22 (S,1H). 20. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved å behandle 6-fluor-imidazo(1,2-b)pyridazin, (fremstilt ved en fremgangsmåte beskrevet i Tetrahedron, 22, 387 (1967), med trimetyloksonium-tetraf luorborat i CH2C12ved romtemperatur i 5 timer. Utfellingen ble filtrert fra og ga 6-fluor-l-metylimidazo(1,2-b)-pyridazinium-tetrafluorborat.
21. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 20:79:1, v/v/v.
22. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,56 (br.s,6H); 3,61 (m,2H); 3,98 (s,3H); 4,1 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,83 (d,lH); 7,02 (S,1H); 7,31 (d,lH); 8,04 (d,lH); 8,09 (d,lH); 8,21 (d,lH). 23. Med hensyn til utgangsmaterialet se eksempel 229, fotnote 2.
24. HPLC-elueringsmiddel var MeOH/vann/HOAc, 25:74:1, v/v/v.
25. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,4H); 2,14 (m,4H); 3,48 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,15 (s,3H); 4,14 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,14 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,52 (d,lH); 8,35 (d,lH); 9,47 (S,1H). 26. Med hensyn til utgangsmaterialet se eksempel 222, fotnote 5.
27. HPLC-elueringsmiddel var MeOH/vann/HOAc, 30:69:1, v/v/v.
28. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,4H); 2,15 (m,4H); 2,44 (d,lH); 2,65 (d,lH); 4,05 (s,3H); 4,55 (d,lH); 4,95 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,82 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,92 (s,2H); 8,9 (S,1H). Eksempel 192
Utgangsmaterialet var 3-fluor-6-metoksy-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat, som ble fremstilt ved behandling av 6-fluor-2-metylpyridazin-3-on med trimetyloksoniumtetrafluorborat i CH2C12ved romtemperatur.
Kondensasjonsreaksjonen ble utført i DMF/vann i nærvær av NaHC03ved romtemperatur i 0,5 time. Utbytte 12 %.
HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 25:74:1, v/v/v.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,54 (s,6H); 3,6 (br.s,2H); 3,93 (s,3H); 3,45 (d,lH); 3,85 (d,lH); 5,16 (d,lH); 5,88 (d,lH); 7,04 (s,lH); 7,98-8,17 (m,2H).
Eksempel 193
Denne forbindelsen ble fremstilt som følger: Til 5-amino-3-klorpyridazin (se Yakugaku Zasshi 62, 857-60, (1962); Chem. Abstracts 5_9, 1631 j) i nitrometan satte man trimetyloksonium-tetraf luorborat. Etter 3 timer ved romtemperatur ble løsnings-midlet fordampet, eteren ble tilsatt og ga en blanding av 5-amino-3-klor-l-metylpyridazinium og 5-amino-3-klor-2-metylpyridazinium-tetrafluorborater, som ble brukt uten ytterligere adskillelse. Standardmetoden ble brukt for kondensasjon, som ble utført i en DMF/vann-blanding i nærvær av NaHCO^ved 70°C i 1,25 timer. Sluttproduktet ble opparbeidet med HPLC ved bruk av MeOH/vann/HOAc, 22,5:76,5:1 v/v/v, som elueringsmiddel. Utbytte 25 %. N.m.r. av det eneste isomer-produkt i løsningsmiddel B: 1,53 (br.s,6H); 3,59 (m,2H); 3,83 (s,3H); 4,56 (m,2H); 5,15 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,23 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,92 (d,lH).
Eksempler 194- 195
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-aminometylcefalosporin-derivat og den tilsvarende heterocyklus, hvilket ga de følgende forbindelser:
Fotnoter
1 . For det kvaternære heterocykliske utgangsmateriale se eksempel 182, fotnote 4. 2. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 20-25:79-74:1, v/v/v. 3. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,48 (s,6H); 3,45 (d,lH); 3,71 (d,lH); 4,11 (d,lH); 4,57 (d,lH); 5,12 (d,lH); 5,84 (d,lH); 7,46 (d,lH); 8,47 (d,lH); 8,57 (d,2H). 4. For det kvaternære heterocykliske utgangsmateriale se eksempel 13, fotnote 6.
5. HPLC-elueringsmiddel, MeOH/vann/HOAc, 20:79:1, v/v/v.
6. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,47 (s,6H); 3,5 (m,2H); 3,6 (s,3H); 3,91 (d,lH); 4,42 (d,lH); 5,09 (d,lH); 5,83 (d,lH); 7,26 (s,2H). 7. 3-aminometylcefalosporin-utgangsmaterialet ble fremstilt ved å sette det tilsvarende kjente 3-azidometylcefalosporin-derivatet til 90 % vandig TFA og røre i 3 timer ved romtemperatur. Etter kjøling ved 0°C ble Raney-nikkel (vått - 2,0 g) tilsatt og blandingen ble rørt ved 0°C i 0,5 time og 1 time ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert, filtratet inndampet og råproduktet renset ved kromatografi på en Diaion HP20-kolonne under eluering med økende konsentrasjoner av acetonitril i vann. De viktige fraksjoner ble slått sammen, inndampet til et lite volum og frysetørket til den ønskede forbindelse (0,81 g; utbytte 43 %) med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel B: 1,49 (s,6H); 3,5-4,0 (m,4H); 5,18 (d,lH); 5,9 (d,lH).
Eksempler 196- 218
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempler 1-4 ble anvendt, bortsett fra at reaksjonen ble utført ved romtemperatur i 5 timer før behandling med HOAc. Det tilsvarende 3-aminometylcefalosporin ble brukt, reaksjonen ble opparbeidet ved kromatografi på Diaion CHP20P-harpiks for rensning. De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet var 3-klor-l-metylpyridaziniumjodid.
2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,36 (d,lH); 3,59 (d,lH); 4,08 (d,lH); 4,24 (s,3H); 4,48 (d,lH); 4,53 (s,2H); 5,03 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,8 (s,lH); 7,6 (m,lH); 7,88 (m,lH); 8,88 (m,lH). 3. Utgangsmaterialet var 7-metyltiotiazolo[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat. 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,35 (d,lH); 3,6 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,51 (S,2H); 4,64 (d,lH); 5,03 (d,lH); 5,73 (d,lH); 6,81 (S,1H); 7,04 (d,lH); 7,65 (d,lH); 8,08 (d,lH); 8,79 (d,lH). 5. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (d,3H); 3,39 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,08 (d,lH); 4,23 (s,3H); 4,53 (d,lH); 4,6 (q,lH); 5,06 (d,lH); 5,8 (d,lH); 6,81 (s,lH); 7,6 (m,lH); 7,93 (m,lH); 8,9 (m,lH). Retensjonstid 3,6 minutter på en revers fase Partisil 10/25, 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/1^0/TFA, 35:65:0,2, v/v/v som elueringsmiddel. 6. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: Til en omrørt oppslemning av 2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-okso-eddiksyre (6,1 g) i DMF (50 ml) satte man 2,65 ml pyridin og 8,52 ml 4N vandig saltsyre, etterfulgt av dråpevis tilsetning av t-butyl-2-aminoksypropionat (5,28 g). Etter røring i 18 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann, surgjort og opparbeidet på vanlig måte ved ekstraksjon i EtOAc. Råproduktet ble oppløst i en blanding av 80 ml eter og 40 ml EtOAc, og 7,6 ml N-metylmorfolin ble tilsatt. Fellingsproduktet ble filtrert og ga 2-[(Z.)-l-(tert. - but oksy karbonyl) etoksyimino] -2 - ( 2-f ormamido-tiazol-4-yl)eddiksyre som N-metylmorfolinsaltet med det følgende n.m.r. i d^DMSO: 1,35 (d,3H); 1,41 (s,9H); 2,35 (s,3H); 2,56 (t,4H); 3,65 (t,4H); 4,55 (q,lH); 7,35 (s,lH); 8,46 (s,lH).
Oksalylklorid (2,61 ml) og DMF (2,3 ml) ble satt til 100 ml CH2C12ved -10°C og rørt i 30 minutter. Det ovenfor nevnte N-metylmorfolinsalt (12,06 g) ble tilsatt etterfulgt av N-metyl-morf olin (0,60 ml) og røring fortsatt i 30 minutter. I mellom-tiden ble i en separat kolbe en suspensjon av 7-amino-3-azido-metylcef-3-em-4-karboksylsyre (7,27 g) i CH2C12(40 ml) behandlet med N,0-bis(trimetylsilyl)acetamid (14,1 ml) og rørt i 1 time til en klar løsning, som ble overført med sprøyte til syreklorid-løsningen. Etter røring 1 time ved -10°C fikk temperaturen stige til romtemperatur. Blandingen ble helt i 100 ml vann og organiske bestanddeler ekstrahert over i EtOAc. Fjerning av løsnings-midlet ga 3-azidometyl-7-[2-( (.Z )-1-(t-butoksykarbonyl) etoksyimino)-2-(2-formamidotiazol-4-yl)-acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som en blanding av diastereoisomerer med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,35 (s,9H); 1,37 og 1,38 (2xd,3H); 3,41 (2xd,lH); 3,61 (d,lH); 3,82 (2xd,lH); 4,34 (d,lH); 4,56 (2xq,lH); 5,14 (2xd,lH); 5,83 (d,lH); 7,32 (2xs,lH); 8,39 (s,lH).
En løsning av den ovenfor nevnte 3-azidometylforbindelse (16,5 g) i en blanding av 110 ml isopropanol, 20 ml vann og 7,5 ml konsentrert saltsyre ble rørt 3 dager ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0°C ble pH hevet til 3 ved bruk av trietylamin, løsningsmidlene ble fordampet, resten ble behandlet med 100 ml vann og organiske forbindelser ekstrahert med EtOAc. Inndampning ga 7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.)-1-(t-butoksykarbonyl )etoksyimino)acetamido]-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre som en blanding av diastereoisomerer med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 og 1,42 (2xd,3H); 1,44 (s,9H); 3,46 (2xd,lH); 3,66 (d,lH); 3,88 (2xd,lH); 4,39 (d,lH); 4,55 (q,lH); 5,18 (d,lH); 5,84 (d,lH); 6,74 (2xs,lH).
Det ovenfor avbeskyttede 3-azidometylcefem (12,2 g) ble satt til 90 % vandig TFA (60 ml) forut avkjølt til 0°C og rørt i 30 minutter. Raney-nikkel (vått, 2,5 g) ble tilsatt, og blandingen rørt 20 minutter, hvorunder temperaturen fikk stige til romtemperatur. Blandingen ble filtrert, løsningsmidlet fordampet og resten oppløst i vann, og pH hevet til 3 med natriumacetat. Forsiktig kromatografi på Diaion HP20SS under eluering først med vann, deretter vann/CH3CN, 97,5:2,5 og vann/CH3CN 95:5 ga idet vesentlig separasjon av de to diastereoisomerer av 3-aminometyl-7 - [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( ( Z.) -1 -karboksyetoksyimino) acetamido ]cef-3-em-4-karboksylsyre. Den mer polare (m.p.) isomere med retensjonstid 3,05 minutter på en reversfase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av Me0H/H20/H0Ac 20:80:1 som elueringsmiddel hadde det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: I, 37 (d,3H); 3,23 (d,lH); 3,44 (d,lH); 3,53 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,52 (q,lH); 4,99 (d,lH); 5,8 (d,lH); 6,79 (s,lH).
Den mindre polare (l.p.) isomere med retensjonstid 4,7 minutter under identiske betingelser med det ovennevnte hadde det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,43 (d,3H); 3,2 (d,lH); 3,42 (d,lH); 3,53 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,52 (q,lH); 5,0 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,81 (s,lH). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (d,3H); 3,45 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,08 (d,lH); 4,24 (s,3H); 4,56 (d,lH); 4,63 (q,lH); 5,12 (d,lH); 5,81 (d,lH); 6,79 (S,1H); 7,6 (m,lH); 7,95 (m,lH); 8,95 (m,lH). Retensjonstid 4,6 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/1^0/TFA, 35:65:0,2 som elueringsmiddel. 8. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,38 (d,3H); 3,31 (d,lH); 3,59 (d,lH); 4,27 (d,lH); 4,56 (q,lH); 4,59 (d,lH); 5,02 (d,lH); 5,77 (d,lH); 6,78 (S,1H); 7,05 (d,lH); 7,66 (d,lH); 8,1 (d,lH); 8,69 (d,lH). Retensjonstid 3,3 minutter på en revers fase Partisil 10/25 0DS0-2-kolonne ved bruk av Me0H/H20/TFA, 40:60:0,2 som elueringsmiddel. 9. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (d,3H); 3,36 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,23 (d,lH); 4,6 (m,3H); 5,05 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,8 (S,1H); 7,03 (d,lH); 7,67 (d,lH); 8,11 (d,lH); 8,7 (d,lH). Retensjonstid 4,3 minutter på en revers fase Partisil 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/H20/TFA, 40:60:0,2 som elueringsmiddel . 10. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,38 (t,4H); 3,35 (d,lH); 3,62 (d,lH); 4,27 (d,lH); 4,66 (d,lH); 5,06 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,76 (S,1H); 7,04 (d,lH); 7,66 (d,lH); 8,1 (d,lH); 8,7 (d,lH). II. Den grunnleggende fremgangsmåte fra eksempler 1-4 ble brukt, unntatt at reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 60°C i 2 timer, og produktet ble isolert ved kromatografi på Diaion HP20SS. Det heterocykliske utgangsmateriale var 6-amino-3-fluor-l-metylpyridazinium-tetrafluorborat. 12. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,33 (m,4H); 3,28 (d,lH); 3,56 (d,lH); 3,65 (s,3H); 3,83 (d,lH); 4,27 (d,lH); 5,0 (d,lH); 5,68 (d,lH); 6,7 (s,lH); 8,23 (s,2H). 13. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,66 (s,3H); 3,35 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,08 (d,lH); 4,26 (s,3H); 4,47 (s,2H); 4,51 (d,lH); 5,03 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,87 (s,lH); 7,62 (m,lH); 7,94 (m,lH); 8,91 (d,1H). 14. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: Man bruker den generelle fremgangsmåte fra fotnote 6 ovenfor, 2- ( (Z.) -N-metylkarbamoylmetoksyimino) -2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre ble kondensert med 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre og ga det tilsvarende 7-amido-3-azidometylcefalosporin. Dette ble så redusert samtidig med at tritylgruppen ble fjernet ved den samme generelle fremgangsmåte, og ga 3-aminometyl-7- [2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( (Z.) -N-metylkarbamoylmetoksyimino) acetamido ] cef-3-em-4-karboksylsyre som ble brukt uten ytterligere karakterisering i det etterfølgende trinn. 15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 2,8 (s,3H); 2,92 (s,3H); 3,3 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,06 (d,lH); 4,24 (s,3H); 4,49 (d,lH); 4,81 (s,2H); 5,02 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,82 (s,lH); 7,6 (m,lH); 7,93 (dd,1H); 8,89 (d,1H). 16. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: Ved bruk av den generelle fremgangsmåte fra fotnote 6 ovenfor ble 2 - ( ( Z.) -N, N-dimetylkarbamoylmetoksyimino) - 2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre kondensert med 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre og ga det tilsvarende 7-amido-3-azidometylcefalosporin. Dette ble redusert ved den samme generelle fremgangsmåte og ga etter kromatografi på Diaion HP20SS-harpiks og eluering med isopropanol/vann, 3-aminometyl-7- [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( ( Z.) - N,N-dimetylkarbamoylmetoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som ble brukt uten ytterligere karakterisering for de etterfølgende trinn. 17. N.m.r. i løsningsmiddel A: 3,34 (d,lH); 3,63 (d,lH); 3,94 (m,2H); 4,08 (d,lH); 4,25 (s,3H); 4,55 (d,lH); 4,6 (s,2H); 5,05 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,87 (s,lH); 7,63 (m,lH); 7,94 (dd,lH); 8,92 (d,1H). 18. Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: 2,2,2-tri-fluoretylamin-hydroklorid (27,1 g) ble oppslemmet i diklormetan (300 ml), avkjølt til 5°C og trietylamin (55,6 ml) ble tilsatt. En løsning av bromacetylbromid (18 ml) i 200 ml diklormetan ble tilsatt i løpet av 3 timer. Etter en vanlig ekstraktiv opp-arbeiding ble råproduktet destillert og ga N-(2,2,2-trifluor-etyl)-2-bromacetamid, n.m.r. i CDC13: 3,93 (m,4H); 6,9 (br,lH).
Etyl-2 - (Z.) -hydroksyimino-2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl) acetat-hydroklorid (19,7 g) ble oppløst i 150 ml DMS0, behandlet med kaliumkarbonat (15,4 g), og det ovenfor nevnte bromacetamid (12,7 g) ble tilsatt. Etter røring i 24 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med 500 ml vann og opparbeidet ved vanlig ekstraksjon. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel og ga etyl-2- [ ( Z.) -N- (2,2, 2-trif luoretyl) karbamoyImetoksyimino] - 2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetat, n.m.r. i CDC13: 1,38 (t,3H); 3,94 (m,2H); 4,41 (q,2H); 4,82 (s,2H); 6,63 (s,lH); 7,0 (m,2H); 7,35 (m,15H) .
Esteren ble oppløst i metanol og hydrolysert ved romtemperatur ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd. Natrium-saltet utfeltes og ble filtrert fra. Etter gjenoppslemming i vann og surgjøring med 2N saltsyre fikk man 2-[ ( Z.)-N-( 2 , 2 , 2-trifluoretyl)karbamoyImetoksyimino]-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)-eddiksyre. Ved å følge fremgangsmåten som er skissert i fotnote 14 ovenfor, ble dette kondensert med 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre, og produktet ble redusert til 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-[(1)-N-(2,2,2-trifluoretyl)karbamoyl-metoksyimino]acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som ble brukt uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinn. 19. Produkt erholdt som en 6:4 blanding av diastereoisomerer, n.m.r. i løsningsmiddel A: 2,26 (m,2H); 3,22 (m,2H); 3,32 (d,lH); 3,59 (d,lH); 4,06 (d,lH); 4,25 (s,3H); 4,48 (d,lH); 4,68 og 4,74 (2xt,lH); 5,01 (d,lH); 5,66 (d,lH); 6,78 og 6,81 (2xs, 1H); 7,61 (br,lH); 7,93 (dd,lH); 8,91 (d,lH). 20. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: Ved å bruke den generelle fremgangsmåte som er skissert i fotnote 6 ovenfor ble 2- ( (Z., R_S) -2-oksopyrrolidin-3-yloksyimino) - 2- ( 2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre kondensert med 7-amino-3-azido-metylcef-3-em-4-karboksylsyre og ga 3-azidomet<y>l-7-[2-((Z.RS)-2- oksopyrrolidin-3-yloksyimino)-2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre, n.m.r. i løsningsmiddel A: 2,53 (m,2H); 3,3-3,6 (m,4H); 4,09 (d,lH); 4,45 (d,lH); 5,05 (m,2H); 5,88 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,33 (m,15H).
Azidet ble redusert ved standardmetoden og ga 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-((Z,RS)-2-oksopyrrolidin-3-yloksy-imino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre som en 6:4 blanding av diastereoisomerer, n.m.r. i løsningsmiddel A: 2,3 (m,2H); 3,1-3,8 (m,6H); 4,73 og 4,78 (2xt,lH); 5,02 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,81 og 6,83 (2xs,1H). 21. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,23 (t,3H); 3,32 (d,lH); 3,6 (d,lH); 3,71 (s,3H); 4,05 (m,4H); 5,01 (d,lH); 5,68 (d,lH); 6,71 (s,lH); 7,28 (s,2H). 22. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,93 (t,3H); 1,78 (kvintett,2H); 3,34 (d,lH); 3,58 (d,lH); 4,06 (br,lH); 4,22 (s,3H); 4,42 (t,lH); 4,46 (br,lH); 5,02 (d,lH); 5,75 (d,lH); 7,59 (br,lH); 7,91 (br,lH); 8,9 (d,lH). Retensjonstid 5,8 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/TFA 40:60:0,2 som elueringsmiddel. 23. 3-aminometylcefalosporinet kan fremstilles som følger: 15 ml hydrazinhydrat ble satt dråpevis til en omrørt løsning av t-butyl-2-(N-ftalimido-oksy)butyrat (45,8 g) i diklormetan (600 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble en blanding av 25 % vandig ammoniakk (120 ml) og vann (200 ml) tilsatt, og t-butyl-2-aminoksybutyrat isolert med en vanlig ekstraktiv fremgangsmåte. Ved å følge fremgangsmåten fra fotnote 6 ble dette overført til 2-[ ( Z.)-1-(t-butoksykarbonyl) propoksyimino]-2-(2-formamidotiazol-4-yl)eddiksyre, utfelt som trietylaminsaltet med det følgende n.m.r. i dg-DMSO: 0,94 (t,3H); 1,21, (t,9H); 1,46 (s,9H); 1,73 (kvintett,2H); 3,03 (q,6H); 4,3 (t,lH); 7,25 (S,1H); 8,51 (S,1H).
Ved å følge fremgangsmåten fra fotnote 6 ble ovennevnte eddiksyre-derivat kondensert med 7-amino-3-azidometylcef-3-em-4-karboksylsyre, formylgruppen ble fjernet ved hydrolyse, og det resulterende produkt ble redusert til 3-aminometylcefem. Forsiktig kromatografi på Diaion HP20SS under eluering i rekke-følge med vann, vann/CH3CN, 97,5:2,5 v/v, vann/CH3CN, 95:5 v/v og vann/CH3CN, 92,5:7,5 v/v, ga hovedsakelig separasjon av dia- stereoisomerene av 3-aminometyl-7-[ 2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.J-1-karboksypropoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre. Den mer polare (m.p.) isomere med retensjonstid 3,02 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/- H20/H0Ac 30:70:1 v/v/v som elueringsmiddel hadde følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 0,95 (t,3H); 1,8 (m,2H); 3,28 (d,lH); 3,43 (d,lH); 3,58 (d,lH); 3,69 (d,lH); 4,45 (t,lH); 5,02 (d,lH); 5,75 (d.lH); 6,79 (S,1H).
Den mindre polare (l.p.) isomere med retensjonstid 3,76 minutter under samme betingelser som ovenfor hadde det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,0 (t,3H); 1,83 (m,2H); 3,28 (d,lH); 3,43 (d,lH); 3,58 (d,lH); 3,69 (d,lH); 4,43 (t,lH); 5,03 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,77 (s,lH). 24. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,94 (t,3H); 1,79 (kvintett,2H); 3,34 (d,lH); 3,56 (d,lH); 4,05 (br,lH); 4,22 (s,3H); 4,37 (t,lH); 4,47 (br,lH); 5,03 (d,lH); 5,69 (d,lH); 6,77 (s,lH); 7,6 (br,lH); 7,92 (br,lH); 8,9 (d,lH). Retensjonstid 6,8 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/- vann/TFA 40:60:0,2 v/v/v som elueringsmiddel. 25. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,65 (m,4H); 2,03 (m,4H); 3,34 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,25 (d,lH); 4,65 (d,lH); 5,03 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,03 (d,lH); 7,67 (d,lH); 8,1 (d,lH); 8,7 (d,1H) . 26. Utgangsmaterialet var 2,3-dihydro-7-metyl-tiotiazolo[2,3-a]-pyrimidinium-tetrafluorborat. 27. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,67 (m,4H); 2,04 (m,4H); 3,27 (d,lH); 3,58 (d,lH); 3,69 (t,2H); 4,22 (d,lH); 4,55 (d,lH); 4,6 (t,2H); 5,04 (d,lH); 5,73 (d,lH); 6,67 (d,lH); 6,75 (s,lH); 8,12 (d,1H) . 28. Utgangsmaterialet ble fremstilt ved å oppløse l-(2-cyano-tiazol-4-yl)metyl-4-metyltiopyridiniumklorid (242 mg) i en blanding av 11 ml diklormetan og 2 ml TFA, avkjøle i is og behandle med 3-klorperoksybenzosyre (232 mg). Etter røring i 40 minutter ble løsningsmidlene fordampet og resten ble behandlet med 8 ml vann og ekstrahert med 3 porsjoner av 5 ml eter. Det vandige sjiktet som inneholdt 1-(2-cyanotiazol-4-yl)metyl-4-metylsulfinylpyridiniumsalter ble brukt som sådanne. 29. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,82 (m,2H); 2,37 (t,4H); 3,29 (d,lH); 3,52 (d,lH); 4,21 (d,lH); 4,41 (d,lH); 5,04 (d,lH); 5,53 (s,2H); 5,72 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,95 (dd,lH); 7,34 (dd,lH); 8,17 (dd,lH); 8,29 (s,lH); 8,34 (dd,lH). 30. Utgangsmaterialet ble fremstilt som i fotnote 28, men ut fra 4-metyltio-l-(1,2,3-tiadiazol-4-yl)metylpyridinium-metansulfonat. 31. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,82 (m,2H); 2,38 (t,4H); 3,28 (d,lH); 3,51 (d,lH); 4,2 (d,lH); 4,41 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,71 (d,lH); 5,82 (s,2H); 6,73 (s,lH); 6,94 (dd,lH); 7,35 (dd,lH); 8,25 (d,lH); 8,43 (d,lH); 9,26 (s,1H). 32. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (d,3H); 3,27 (d,lH); 3,51 (d,lH); 4,21 (d,lH); 4,51 (d,lH); 4,59 (q,lH); 5,06 (d,lH); 5,74 (d,lH); 5,86 (s,2H); 6,76 (s,lH); 6,95 (dd,lH); 7,35 (dd,lH); 8,27 (d,lH); 8,45 (d,lH); 9,27 (s,lH).
Retensjonstid 5,0 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/TFA 35:65:0,2 v/v/v som elueringsmiddel. 33. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,92 (t,3H); 1,78 (kvintett,2H); 3,27 (d,lH); 3,36 (d,lH); 4,21 (d,lH); 4,42 (d,lH); 4,44 (t,lH); 5,04 (d,lH); 5,72 (d,lH); 5,86 (s,2H); 6,76 (s,lH); 6,95 (dd,lH); 7,32 (dd,lH); 8,27 (d,lH); 8,45 (d,lH); 9,26 (s,lH). Retensjonstid 7,6 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/TFA 35:65:0,2 v/v/v som elueringsmiddel . 34. Utgangsmaterialet ble fremstilt som i fotnote 28, men ved å starte med 1-(E.-3-cyano-2-metylallyl)-4-metyltiopyridiniumbromid og bruke to ekvivalenter 3-klorperoksybenzosyre, hvilket ga hovedsakelig 1-(E-3-cyano-2-metylallyl)-4-metansulfonylpyri-diniumbromid. 35. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,95 (t,3H); 1,8 (kvintett,2H); 1,96 (d,3H); 3,29 (d,lH); 3,54 (d,lH); 4,24 (d,lH); 4,43 (d,lH); 4,45 (t,lH); 4,93 (s,2H); 5,06 (d,lH); 5,23 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,78 (s,lH); 6,96 (dd,lH); 7,31 (dd,lH); 8,01 (dd,lH); 8,19 (dd,1H).
Retensjonstid 4,3 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/TFA 40:60:0,2 v/v/v som elueringsmiddel. 36. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,67 (br,4H); 2,0 (br,4H); 3,31 (d,lH); 3,61 (d,lH); 4,24 (s + m,4H); 4,46 (d,lH); 5,01 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,72 (s,lH); 7,6 (m,lH); 7,82 (m,lH); 8,84 (d,lH).
Eksempel 219
Den generelle fremgangsmåte fra eksemplene 7-14 ble gjentatt ved bruk av DMS som løsningsmiddel ved romtemperatur med de tilsvarende utgangsmaterialer. Produktene ble opparbeidet ved kromatografi på Diaion CHP20P-harpiks under eluering med CH^CN/- vann-blandinger. Dé følgende forbindelser ble fremstilt.
Fotnoter
1. Utgangsmaterialet var l-metyl-4-metyltiotieno[2,3-d]-pyrimidinium-tetrafluorborat. 2. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,29 (t,3H); 1,38 (d,3H); 3,21 (d,lH); 3,44 (d,lH); 4,01 (s+ltl,5H); 4,56 (q,lH); 4,86 (d,lH); 5.05 (d,lH); 5,22 (d,lH); 5,74 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,8 (d,lH); 7,9 (d,lH); 8,81 (S,1H).
Retensjonstid 5,1 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/F^O/TFA 40:60:0,2 som elueringsmiddel. 3. Cefalosporin-mellomproduktet kan fremstilles som følger: Til en omrørt løsning av trietylamin (0,18 ml) i 50 ml MeOH satte man 3-aminometyl-7-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-1-karboksy-etoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (mer polar isomer, 0,6 g) etterfulgt av natriumcyanoborhydrid (0,08 g). En løsning av acetaldehyd (0,07 ml) i 5 ml MeOH ble tilsatt i løpet av 40 minutter, deretter ble løsningsmidlet fjernet og resten ble oppløst i 100 ml vann. Etter reduksjon av pH til 3,5, ble løsningen satt på en kolonne av Diaion CHP20P-harpiks. Eluering med 95:5 H20:CH3CN ga 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-karb-oksyetoksyimino)acetamido]-3-etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (mer polar isomere), med følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,19 (t,3H); 1,43 (d,3H); 2,94 (q,2H); 3,37 (d,lH); 3,41 (d,lH); 3.6 (d,lH); 3,76 (d,lH); 4,61 (q,lH); 5,03 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,78 (s,1H).
Retensjonstid 3,25 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/HOAc 25:75:1 som elueringsmiddel.
Eksempel 220
Tørr diklormetan (5 ml) ble avkjølt til -10°C og oksalylklorid (l,15mM) etterfulgt av DMF (l,15mM) ble tilsatt, blandingen ble rørt ved -15°C til -10°C i 1 time. Til dette satte man 1-(Z.)-kloretylen-2-( 2-f ormamidotiazol-4-yl) eddiksyre (ImM) , etterfulgt av N-metylmorfolin (l,15mM), og blandingen ble rørt i 1 time ved -15°C til -10°C.
I en annen kolbe ble en løsning av 7-amino-3-(l-metyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (l,15mM) som partialsalt med 1,76 mol TFA i 6 ml dimetylacetamid behandlet med N-metylmorfolin (2,08mM), og den lyserøde oppslemning ble sprøytet inn i kolben som inneholdt den aktiverte syre etterfulgt av N-metylmorfolin (l,15mM). Etter røring i 1 time ved -10°C i 1 time ved romtemperatur ble blandingen filtrert. Løsningen ble inndampet til tørrhet og deformylert ved løsning i 20 ml metanol og behandlet med konsentrert saltsyre (0,5 ml) ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av metanolen ble resten oppløst i vann, pH ble justert til 5,2 med vandig NaHC03, og produktet ble renset ved kromatografi på Diaion CHP20P-harpiks og ga 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( Z.) -klormetylenacetamido ] -3 - (1-metyl-4-pyridinio)aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre i 5 % utbytte med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel A: 3,27 (d,lH); 3,5 (d,lH); 3,84 (s,3H); 4,19 (d,lH); 4,41 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,66 (d,lH); 6,38 (S,1H); 6,82 (s,lH); 6,89 (d,lH); 7,26 (d,lH); 8,01 (d,lH); 8,18 (d,1H).
Eksempler 221- 228
Til en omrørt oppslemning av 3-aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre (240 mg, 0,5 mmol) og trietylamin (200 ul, 1,4 mmol) i EtOH (10 ml) ved 25°C satte man l-metyl-4-metyltio-kinazoliniumjodid (160 mg, 0,05 mmol). Etter 1,5 timer ble løsningen inndampet til tørrhet under redusert trykk, resten oppløst i vann (10 ml), løsningen surgjort med overskudd 5 % vandig HOAc og det uløselige materiale filtrert fra. Filtratet ble satt på en Diaion HP20-kolonne og produktet renses ved gradient-eluering med MeOH. Ved å bruke denne generelle fremgangsmåten og den tilsvarende kvaternære heterocykliske forbindelse fikk man de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,41, (s,3H); 1,43 (s,3H); 2,52 (m,6H); 3,49 (d,lH); 3,72 (d,lH); 3,94 (s,3H); 4,26 (d,lH); 4,82 (d,lH); 5,02 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,75 (s,lH); 8,74 (s,lH). 2. 1,5,6-trimetyl-4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidiniumjodid kan fremstilles som følger: En løsning av 5,6-dimetyl-4-metyl-tiotienoC2,3-d]pyrimidin i CH2C12ble behandlet med trimetyloksonium-tetraf luorborat og rørt under argon ved romtemperatur natten over. Løsningen ble inndampet til tørrhet og ga et hvitt fast stoff. N.m.r. i db,DMS0: 2,6 (s,6H); 2,8 (s,3H); 4,2 (s,3H); 9,4 (s,lH). 3. 5,6-dimetyl-4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidin kan fremstilles som følger: En løsning av 5,6-dimetyl-lH-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-on i CH^CN ble behandlet i 3 timer med Lawesson's reagens. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble slått sammen og ekstrahert flere ganger med 2N NaOH. Det vandige ekstraktet ble surgjort med HC1 og ekstrahert på nytt med etylacetat, ekstraktene vasket med vann, tørket og inndampet til tørrhet. Det rå 5,6-dimetyl-lH-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-tion man derved fikk (M<+>= 196), ble alkylert med metyljodid i vandig natriumhydroksyd og ga etter kromatografi på kiselgel 5,6-dimetyl-4-metyltiotieno[2,3-d]-pyrimidin. N.m.r. i CDC13: 2,5 (s,6H); 2,6 (s,3H); 8,7 (s,lH). Dette produktet ble kvaternisert ved oppvarmning ved overskudd metyljodid under tilbakeløp i 18 timer. 4. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (s,3H); 1,44 (s,3H); 3,46 (d,lH); 3,62 (d,lH); 4,02 (s,3H); 4,55 (d,lH); 4,9 (d,lH); 5,02 (d,lH); 5,82 (d,lH); 6,72 (s,lH); 7,90 (s,lH); 8,85 (s,lH). 5. l-metyl-4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidinium-tetrafluorborat ble fremstilt ut fra 4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidin og trimetyloksonium-tetraf luorborat ved en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i fotnote 2. N.m.r. i do,DMS0:2,9 (s,3H); 4.34 (s,3H); 7,88 (d,lH); 8,28 (d,lH); 9,52 (s,lH). 6. 4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidin ble fremstilt fra lH-tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-on ved en to-trinns fremgangsmåte analog med den som er beskrevet i fotnote 3. N.m.r. i CDC13: 2,72 (s,3H); 7.35 (d,lH); 7,45 (d,lH); 8,85 (s,lH). 7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,36 (s,3H); 1,38 (s,3H); 3,36 (d,lH); 3,6 (d,lH); 4,56 (d,lH); 4,88 (d,lH); 5,04 (d,3H); 5,42 (d,lH); 5,48 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,04 (m,lH); 6,75 (s,lH); 7,86 (d,lH); 7,93 (d,lH); 8,92 (s,lH). 8. l-allyl-4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidiniumbromid ble fremstilt fra 4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidin og allylbromid i tilbakeløpskokende acetonitril. Overskuddet allylbromid og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning. N.m.r. i dgDMSO: 2,9 (s,3H); 5,45 (d,2H); 5,6 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,18 (m,lH); 7,88 (d,lH); 8,32 (d,lH); 9,72 (s,lH). 9. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,3H); 1,44 (s,3H); 3,40 (d,lH); 3,62 (d,lH); 4,6 (d,lH); 4,92 (d,lH); 5,08 (d,lH); 5,76 (d,lH); 5,84 (s,2H); 6,74 (s,lH); 7,75 (d,lH); 7,8 (d,lH); 7,92 (d,lH); 8,24 (d,lH); 9,18 (s,lH). 10. 4-metyltio-l-p-nitrobenzyltieno[2,3-d]pyrimidiniumbromid ble fremstilt som følger: 4-metyltiotieno[2,3-d]pyrimidin i CH3CN ble behandlet med p-nitrobenzylbromid og løsningen tilbakeløps-kokt i 8 timer. Løsningen ble inndampet til tørrhet og resten findelt med CH2C12. Det uløselige faste stoff ble filtrert fra og tørket. N.m.r. i dgDMSO: 2,94 (s,3H); 6,16 (s,2H); 7,82 (dd,2H); 8,2 (d,lH); 8,25 (d,lH); 9,8 (s,lH). 11. Til en omrørt oppslemning av 3-etylaminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre (260 mg, 0,5 mM) i DMF (5 ml) satte man Et^N (150 ul, 1,1 mM) etterfulgt av l-metyl-4-metyltiotieno[2,3-d]-pyrimidinium-tetrafluorborat (150 mg, 0,53 mM). Blandingen ble rørt ved romtemperatur natten over før den ble helt i 100 ml H20. Løsnings-pH ble justert til 3,5 med iseddik og løsningen satt på en Diaion HP20SS-kolonne. Produktet ble eluert ved bruk av H20 og CH^CN og de riktige fraksjoner ble frysetørket. 15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,35 (br t,3H); 1,43 (s,3H); 1,44 (s,3H); 3,38 (d,lH); 3,54 (d,lH); 4,06 (m,2H); 4,06 (s,3H); 4,79 (d,lH); 5,16 (d,lH); 5,28 (d,lH); 5,85 (d,lH); 6,71 (s,lH); 7,82 (d,lH); 7,95 (d,lH); 8,85 (s,lH). 1 3 . 3-etylaminometyl-7- [ 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( ( Z.) -1-karb-oksyl-me ty le toksy imino )acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre ble fremstilt som følger: 3-aminometyl-7 - [ 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido ] cef-3-em-4-karboksylsyre (2 g, 4 mM) ble oppslemmet i MeOH (200 ml) og Et(570 pl, 4,1 mM) ble tilsatt etterfulgt av natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble rørt under argon ved romtemperatur og dråpevis behandlet i løpet av 40 minutter med en løsning av acetaldehyd (276 pl, 4,9 mM) i metanol (2 ml). Etter 3 timer ble metanolen fordampet under redusert trykk og produktet ble renset ved kromatografi på Diaion HP20SS ved bruk av H20 og CH3CN i en gradert eluering. De riktige fraksjoner ble slått sammen og frysetørket. N.m.r. i løsnings-middel A: 1,15 (t,3H); 1,44 (s,3H); 1,46 (s,3H); 2,82 (q,2H); 3,36 (d,lH); 3,45 (d,lH); 3,59 (d,lH); 3,76 (d,lH); 5,0 (d,lH); 5,77 (d,lH); 6,74 (s,lH). 14. Fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 11 ble fulgt, men med start fra l-allyl-4-metyltiotien[2,3-d]pyrimidiniumbromid. 15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,32 (t,3H); 1,45 (br s,6H); 3,24 (d,lH); 3,46 (d,lH); 4,10 (m,2H); 4,91 (d,lH); 5,08 (d,lH); 5,26 (d,lH); 5,45 (d,lH); 5,52 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,05 (m,lH); 6,7 (S,1H); 7,79 (d,lH); 7,92 (d,lH); 8,89 (s,lH). 16. Fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 11 ble fulgt, men man startet fra 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-ylmetyl)aminometyl-7-[ 2- ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) - acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre og l-allyl-4-metyltio-tieno-[2,3-d]pyrimidiniumbromid. 17. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,3H); 1,46 (s,3H); 3,12 (d,lH); 3,37 (d,lH); 4,93 (d,lH); 4,97 (d,lH); 5,0-5,1 (m,4H); 5,18 (d,lH); 5,44 (d,lH); 5,5 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,02 (m,lH); 6,72 (s,lH); 6,82 (s,lH); 7,79 (d,lH); 8,04 (d,lH); 8,87 (s,lH). 18. 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-ylmetyl)aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] - cef-3-em-4-karboksylsyre ble fremstilt ut fra 3-(2-fluor-1-trifenylmetylimidazol-4-ylmetyl)aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino ) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre ved behandling med p-toluensulfon-surt H20 i CH2Cl2ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og det vandige sjiktet satt på en Diaion HP20SS-kolonne. Produktet erholdtes ved gradient eluering med CH3CN/H20 og frysetørking av de riktige fraksjoner. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (br s,6H); 3,42 (d,lH); 3,54 (d,lH); 3,68 (d,lH); 3,83 (d,lH); 3,92 (s,2H); 5,03 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,76 (s,lH); 6,93 (s,lH). 19. 3-(2-fluor-l-trifenylmetylimidazol-4-ylmetyl)aminometyl-7 - [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-({!)-1-karboksy-l-metyletoksyimino)-acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre ble fremstilt ut fra 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(( Z)-1-karboksy-l-metyl-etoksyimino ) acetamido] cef -3-em-4-karboksylsyre og 2-fluor-4-formyl-l-trifenylmetylimidazol ved en analog fremgangsmåte som er beskrevet i fotnote 13. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,44 (s,3H); 1,46 (s,3H); 3,32 (d,lH); 3,4 (d,lH); 3,58 (d,lH); 3,75 (d,lH); 3,92 (s,2H); 5,0 (d,lH); 5,71 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,8 (S,1H); 7,13 (d,6H); 7,43 (m,9H). 20. Fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 11 ble fulgt, men man startet fra 3-(pyrid-3-ylmetyl)aminometyl-7-[2-(2-amino-tiazol-4-yl) -2- ( ( Z.) -l-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido] - cef-3-em-4-karboksylsyre. 21. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,6H); 3,35 (br d,lH); 3,54 (br d,lH); 4,04 (s,3H); 5,02 (d,lH); 5,05-5,55 (m,4H); 5,74 (d,lH); 6,72 (s,lH); 7,35 (m,lH); 7,79 (brd,lH); 7,92 (m,2H); 8,48 (br s,lH); 8,93 (s,lH). 22. 3-(pyrid-3-ylmetyl)aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 - ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino ) acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i fotnote 3, men med 3-formylpyridin som aldehyd. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (s,3H); 1,44 (s,3H); 3,39 (d,lH); 3,48 (d,lH); 3,65 (d,lH); 3,73 (d,lH); 4,12 (s,2H); 5,02 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,76 (s,lH); 7,38 (m,lH); 7,87 (d,lH); 8,54 (br s,1H); 8,62 (s,1H).
Eksempler 229- 233
Til en omrørt oppslemning av den tilsvarende 3-aminometyl-cef -3-em-4-karboksylsyre (0,82 mmol) og trietylamin (1,8 mmol) i 10 ml DMF ved 25°C satte man det tilsvarende 6-klor-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaziniumjodid (0,84 mmol). Etter røring natten over ble blandingen helt i 100 ml vann, pH justert til 3,5 iseddik og løsningen filtrert. Filtratet ble satt på en Diaion HP20P-harpiks-kolonne, og produktet erholdtes ved gradient- eluering ved bruk av vann og acetonitril. De riktige fraksjoner ble frysetørket.
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,46 (br s,6H); 3,42 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,0-4,2 (br s,4H); 4,3-4,5 (br s,lH); 5,04 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,3 (d,lH); 8,04 (d,lH); ca. 11,0 (s, 1H) . 2. Triazolopyridaziniumsaltet kan fremstilles som følger: 6-klor-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin i metanol ble behandlet med metyljodid og løsningen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Vannfri eter ble deretter satt til reaksjonsblandingen, og det utfelte faste stoff man derved fikk ble filtrert fra, vasket med litt eter og tørket under vakuum, smp. 238-240°C. 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,3H); 1,45 (s,3H); 3,38 (d,lH); 3,64 (d,lH); 4,1 (br s,4H); 4,38 (m,lH); 5,02 (d,lH); 5,73 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,53 (bs,lH); 8,35 (d,lH); 9,65 (s,lH). 4. 6-klor-l-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaziniumjodid kan fremstilles som følger: 6-klor-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin og metyljodid ble tilbakeløpskokt i acetonitril i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det faste stoff som utfeltes under reaksjonen ble filtrert fra, vasket med litt acetonitril og tørket, smp. 208-210°C. 5. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,3H); 1,44 (s,3H); 3,45 (d,lH); 3,66 (d,lH); 4,1 (m,4H); 4,5 (d,lH); 5,04 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,57 (m,lH); 8,34 (d,lH). 6. 3,6-diklor-l-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridaziniumjodid ble fremstilt fra 3,6-diklor-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin og metyljodid i acetonitril. N.m.r. i dgDMS0: 4,38 (s,3H); 8,45 (d,lH); 9,12 (d,lH). 7. Fremstilt fra 3-etylaminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 - ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino ) acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre. 8. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,14 (t,3H); 1,42 (s,6H); 3,2 (d,lH); 3,46 (d,lH); 3,6 (m,lH); 3,75 (m,lH); 4,18 (s,3H); 4,64 (m,2H); 5,06 (d,lH); 5,7 (d,lH); 6,72 (s,lH); 8,2 (brS,1H); 8,52 (d,lH); 9,69 (S,1H). 9. Natriumhydrogenkarbonat ble brukt i stedet for trietylamin. Utbytte 3 %. 10. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (s,3H); 1,45 (s,3H); 3,42 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,07 (s,3H); 4,24 (d,lH); 4,46 (d,lH); 5,01 (d,lH); 5,72 (d,lH); 6,74 (s,lH); 7,82 (d,lH); 7,87 (d,lH); 8,64 (dd,1H); 8,91 (dd,1H). 11. 3-klor-l-metyl-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyradiziniumjodid ble fremstilt fra 3-klor-l,2,4-triazolo[4,3-b]pyridazin og metyljodid i acetonitril. Produktet som skiltes ut fra løsningen, ble filtrert fra, vasket med litt CH3CN og eter og tørket, smp. 225-227°C.
Eksempel 234
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 221 ble gjentatt ved bruk av den tilsvarende 3-etylaminometylcefem og kvaternære heterocykliske forbindelse som ga den følgende forbindelse:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,34 (m,3H); 1,42 (br s,6H); 2,08 (s,3H); 3,38 (d,lH); 3,53 (d,lH); 4,02 (m,2H); 4,80 (d,lH); 5,14 (d,lH); 5,2-5,45 (overlapping s, d, 3H); 5,68 (s,lH); 5,84 (d,lH); 6,7 (s,lH); 7,79 (d,lH); 7,9 (d,lH); 8,84 (s,lH). 2. De anførte kjemiske skift skyldes sannsynligvis den over-veiende E-isomer, men det er også tegn på litt Z i isomer i n.m.r.-spektret. 3. Utgangsmaterialet ble fremstilt fra 4-metyltiotieno[2,3-d]-pyrimidin og 2-brommetyl-l-cyanoprop-l-en (blanding av E- og Z-isomerer i forholdet 9:1) i CH3CN. Fellingsproduktet ble filtrert fra og vasket med CH3CN og tørket. N.m.r. i dgDMS0: 2,1 (s,3H); 2,92 (s,3H); 5,64 (s,2H); 5,86 (s,1H); 7,86 (d,lH); 8,24 (d,lH); 9,6 (s,lH). Eksempel 235
3-aminometyl-7- [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (242 mg, 0,5 mmol) ble oppslemmet i DMF (3 ml) og vann (1 ml) og behandlet med 2-metyltio-l,2,4-tiadiazolo[2,3-a]pyridiniumbromid (132 mg, 0,5 mmol) og deretter med natriumhydrogenkarbonat (240 mg, 2,5 mmol) oppslemmet i vann (0,5 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur natten over før den ble fortynnet med vann (25 ml) og satt på en Diaion HP20SS-kolonne. Etter gradient-eluering med acetonitril/vann erholdtes produktet med frysetørking av de riktige fraksjoner. Utbytte 11 %. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (s,3H); 1,46 (s,3H); 3,64 (d,lH); 3,76 (d,lH); 4,34 (d,lH); 4,88 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,73 (s,lH); 7,0 (m,lH); 7,13 (d,lH); 7,72 (m,lH); 8,17 (dd,lH).
Eksempler 236- 243
En løsning av 3-aminometyl-7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.) - 1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (0,5 mM) og NaHC03(2,5 mM) i vann (5 ml) ble behandlet med en tilsvarende klor- eller metylsulfinyl-substituert kvaternær heterocyklys forbindelse ved romtemperatur i 18 timer. Løsningen ble surgjort med HOAc og tilstrekkelig natriumacetat ble tilsatt til å gjenoppløse eventuelt felling. Produktet ble isolert ved kromatografi på en HP20 gravitasjonskolonne under eluering med CH3CN/H20-blandinger og deretter frysetørking av de riktige fraksjoner. De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (2xs,6H); 3,4 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,05 (d,lH); 5,45 (s,2H); 5,7 (d,lH); 6,7 (s,lH); 6,9-8,5 (6xm,8H). 2. Utgangspyridiniumsaltet ble fremstilt ved å omsette 4-hydroksypyridin (10 mM) til en omrørt oppslemning av heksan-vasket natriumhydrid (10 mM) i DMF (15 ml). Denne løsningen ble tilsatt en løsning av 4-klormetylpyridin (10 mM) i eter (5 ml), (erholdt ved å behandle det tilsvarende 4-klormetylpyridin-hydroklorid med NaHCO^i vandig løsning, ekstraher med eter og tørke), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Løsningsmidlene ble fordampet og resten ble renset med MPLC på Merck-kiselgel 9385 under eluering med MeOH/CH2Cl2, 8-10:92-90, hvilket ga 1-(2-pyridylmetyl)pyrid-4-on. Utbytte 65 %. N.m.r. i CDC13: 5,0 (s,2H); 7,2-7,8 (m,4H); 6,35 (d,2H); 8,6 (d,2H).
Dette pyridonet (1,5 mM) og tosylklorid (1,65 mM) ble oppvarmet i DMF ved 80°C i 45 minutter, løsningsmidlet ble fordampet og resten findelt med CH2C12, hvilket ga 4-klor-l-(2-pyridylmetyl)pyridiniumtosylat i 70 % utbytte. N.m.r. i dgDMSO: 2,3 (s,3H); 6,0 (s,2H); 7,1 (d,2H); 7,5 (d,2H); 7,4-8,6 (m,6H); 9,15 (d,2H). 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (2xs,6H); 3,4 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,1 (d,lH); 5,35 (s,2H); 5,8 (d,lH); 6,75 (s,lH); 6,95 (q,lH); 7,1 (q,lH); 7,4 (d,2H); 8,2 (d,lH); 8,3 (d,2H); 8,4 (d,1H).
4. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt som følger:
En løsning av 4-klormetyl-l-oksido-pyridiniumklorid (5 mM) i eter ble gjort basisk med NaHCO^-løsning. Eter-løsningen ble skilt fra og tørket, 4-metyltiopyridin ble tilsatt, løsnings-midlet ble fordampet, resten ble holdt ved romtemperatur i 18 timer. Findeling ga 4-metyltio-l-(l-oksido-pyrid-4-ylmetyl)-pyridiniumklorid. N.m.r. i db^DMSO: 2,7 (s,3H); 5,75 (s,2H); 7,6 (d,2H); 8,0 (d,2H); 8,25 (d,2H); 9,05 (d,2H).
Denne tiometyl-forbindelsen (2 mM) ble oppslemmet i CH2C12(10 ml) ved 0°C, og tilstrekkelig TFA ble tilsatt til å oppnå en løsning. En løsning av MCPBA (2 mM) i CH2C12(3 ml) ble tilsatt, og løsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble så rørt i 1 time. Løsningsmidlene ble fordampet, resten ble findelt CH2C12, løsningsmidlet ble fordampet, og resten ble oppvarmet ved 100°C i 10 minutter. Det forble fast hele tiden, men dannet det tilsiktede kvaternære salt. Utbytte 93 \. N.m.r. i dgDMS0: 2,25 (s,3H); 2,65 (s,3H); 5,3 (s,2H); 7,8 (d,2H); 8,7 (d,2H). Dette materiale ble oksydert til det ønskede 4-metylsulfinyl-utgangsmaterialet som i fotnote 4. 11. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,45 (2xs,6H); 2,1 (s,3H); 2,45 (s,3H); 3,4 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,0 (d,lH); 5,2 (s,2H); 5,7 (d,lH); 6,75 (S,1H); 6,9 (q,lH); 7,3 (q,lH); 8,0 (q,lH); 8,25 (q,1H) . 12. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved fremgangsmåten fra fotnote 4. N.m.r. av 4-metyltio-pyridiniumsalt i dgDMSO: 2,15 (s,3H); 2,5 (s), 2,7 (s,3H); 5,75 (s,2H); 7,95 (d,2H); 8,85 (d,2H). Forbindelsen ble oksydert til det ønskede 4-metyl-sulf inyl-utgangsmaterialet som i fotnote 4. 13. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,8-1,0 (m,4H); 1,45 (2xs,6H); 1,9 (delvis tilsløret av løsningsmiddel-topper); 3,4 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,0 (S,2H); 5,05 (d,lH); 5,7 (d,lH); 6,0 (s,lH); 6,7 (S,1H); 6,9 (d,lH); 7,15 (d,lH); 8,0 (d,lH); 8,15 (d,lH). 14. Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt som følger: 6-klormetyl-2-cyklopropyl-4-hydroksypyridin (10 mM) og 4-metyltiopyridin (10 mM) ble blandet grundig og oppvarmet ved 100°C i 1/2 time. Blandingen smeltet delvis og ble så fast igjen. Etter kjøling ble produktet findelt med CH2C12og ga 4-metyltio-pyridiniumsaltet. Utbytte 73 %. N.m.r. i dgDMS0: 0,6-1,1 (m,4H); 2,0 (m,lH); 2,7 (s,3H); 5,55 (s,2H); 6,2 (s,lH); 7,95 (d,2H); 8,7 (d,2H). Dette produktet ble oksydert til det ønskede 4-metylsulfinyl-pyridiniumsalt som i fotnote 4. 15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (s,6H); 3,1 (s,3H); 3,4 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,05 (d,lH); 5,3 (s,2H); 5,75 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,15 (d,lH); 7,7 (d,lH); 6,9-8,45 (m,5H). 16. Pyridinium-utgangssaltet, i dette tilfelle tetrafluor-boratet, ble fremstilt ved å omsette 5-brommetyl-l-metylisatin med 4-metyltiopyridin, hvilket ga 1-(l-metyl-5-isatinylmetyl)-4-metyltiopyridiniumbromid, smp. 227,5-228,5°C (krystallisert fra EtOH). Dette saltet ble opløst i Me0H/H20, 1:1 v/v (30 ml) og løsningen ble rørt mens sølv-tetrafluorborat (1 mM) i 5 ml vann ble tilsatt. Det gule sølv-bromidet ble filtrert fra gjennom kiselguhr, filterkaken ble oppslemmet i vann (50 ml) og filtrert igjen, og filtratene ble slått sammen og inndampet, hvilket ga det ønskede tetrafluorborat-salt.
Eksempel 244- 245
1- 12 - ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( (Z.) -1-karboksy-l-metyletoksy-imino )acetamido]-3-etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre (205 mg) ble oppløst i en blanding av natriumbikarbonat (336 mg) 1 5 ml vann og 5 ml acetonitril. 4-klor-l-(4-nitrobenzyl)-pyridiniumklorid (168 mg) ble tilsatt, rørt i 10 minutter for å oppnå en løsning, og deretter stilt natten over ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og resten ble renset ved gjennomløp på en RP18-kolonne (i natriumsalt-form) under eluering med H20/CH3CN, 100-70:0-30 hvilket ga 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2 - ( ( Z.) -1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido] -3-[N-(l-p-nitrobenzyl-4-pyridinio)-N-etyl]aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre. Utbytte 27,5 %. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,1 (t,3H); 1,45 (2xs,6H); 3,2-3,7 (m,4H); 4,5-4,7 (q,2H); 5,15 (d,lH); 5,55 (s,2H); 5,85 (d,lH); 6,7 (s,lH); 7,1-7,4 (m,2H); 7,7 (d,2H); 8,3 (d,2H); 8,45 (d,2H).
På lignende måte ved å bruke det tilsvarende N-karboksy-metylcefem fikk man 7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.)-1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]-3-[N-karboksymetyl-N-(1-p-nitro-benzyl-4-pyridinio]aminometylcef-3-em-4-karboksylsyre. Utbytte 19 %.
N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,4 (2xs,6H); 3,25-3,6 (q,2H); 4,4 (s,2H); 4,6 (s,2H); 5,15 (d,lH); 5,55 (s,2H); 5,85 (d,lH); 6,7 (S,1H); 7,05-7,2 (m,lH); 7,4-7,55 (m,lH); 7,6-7,7 (d,2H); 8,2-8,3 (d,2H); 8,4-8,6 (m,2H).
Eksempel 246
Fremgangsmåten fra eksempel 244 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende N-substituerte cefem-utgangsmateriale, hvilket ga den følgende forbindelse:
N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,15 (t,3H); 1,7-1,9 (m,2H); 2,2-2,5 (m,4H); 3,0-3,5 (q,2H); 3,5-3,8 (m,2H); 4,4-4,8 (q,2H); 5,05 (d,lH); 5,5 (s,2H); 5,7 (d,lH); 6,7 (s,lH); 7,05-7,25 (m,lH); 7,6-7,7 (m,3H); 8,2-8,3 (d,2H); 8,35-8,4 (d,2H).
Eksempel 247
3-acetoksymetyl-7- [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( ( Z.) -1-karboksy-cyklobutyloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (460 mg) ble oppslemmet i 20 ml vann med tilstrekkelig NaHCO^til å oppnå en løsning. 5-amino-2-metylisokinoliniumjodid (244 mg) ble tilsatt, og løsningen ble oppvarmet under argon i 3 timer ved 85°C mens pH ble holdt på 7,5 ved tilsetning av små mengder HOAc eller vandig NaHC03. Løsningen ble avkjølt, innstilt på pH 5 med HOAc og kjørt gjennom en kolonne av HP20SS-harpiks. Kolonnen ble eluert med H20/CH3CN, 100-80:0-20. Fraksjonene som inneholdt produktet, 7 - [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) - 2- ( ( Z.) -1-karboksycyklobutyl-oksyimino)acetamido]-3 -[(2-metyl-5-isokinolinio)aminometyl]cef-3-em-4-karboksylsyre, ble slått sammen og frysetørket. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,85 (m,2H); 2,35 (m,4H); 3,45 (m,2H); 4,4 (m,2H); 4,4 (s,3H); 5,05 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,3 (d,lH); 7,55 (d,lH); 7,75 (t,lH); 8,54 (d,lH); 8,65 (d,lH); 9,7 (s,1H).
Eksempel 248
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 221 ble gjentatt ved bruk av 7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( (Z.)-1-karboksy-l-metyl-etoksyimino )acetamido]-3-(3-pyridyl-metylaminometyl)cef-3-em-4-karboksylsyre og l-allyl-4-klorpyridiniumbromid som utgangsmaterialer, hvilket ga 3-[N-(l-allyl-4-pyridinio)-N-(3-pyridylmetyl) aminometyl ] - 7- [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( ( Z.) -1-karboksy-1- metyletoksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,65 (s,3H); 1,7 (s,3H); 3,35 (d,lH); 3,7 (d,lH); 4,7-5,3 (m,7H); 5,4 (d,lH); 5,5 (d,lH); 5,95 (d,lH); 6,1 (m,lH); 7,0 (s,lH); 7,1-7,5 (br m,2H); 7,65 (t,lH); 8,0 (d,lH); 8,3 (m,2H); 8,7 (s,2H).
Cefem-utgangsmaterialet ble fremstilt som i eksempel 62, fotnote 14. l-allyl-4-klorpyridiniumbromid erholdtes ved å kvaternisere 4-klorpyridin med allylbromid.
Eksempler 249- 254
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 54 ble gjentatt, hvilket ga de følgende forbindelser:
Fotnoter
1. Først reagerte 1 ekv. kvaternært heterocyklisk salt og NaHCO.j med CAZAMCA-derivatet, og ytterligere porsjoner salt og NaHCO.j ble tilsatt tilsammen 5 ekv. og henholdsvis 10 ekv. 2. Elueringsmiddel-forhold 20-35:80-65:1. N.m.r. i løsnings-middel B: 1,85 (s,3H); 1,55 (s,6H); 3,5 (m,2H); 3,7 (m,2H); 4,55 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,2 (d,lH); 5,8 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,45 (d,lH); 7,8 (d,lH); 8,2 (d,lH); 9,0 (d,lH). 3. Reaksjonen ble utført i DMF ved bruk av 2 ekv. Et^N i stedet for NaHC03. Elueringsmiddel-forhold 25-30:75-70:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,2 (t,3H); 2,15 (s,6H); 3,4-3,8 (m,4H); 4,5-4,8 (m,2H); 5,1 (d,lH); 5,9 (d,lH); 6,05 (m,lH); 7,1 (s,lH); 7,25 (s,lH); 7,25 (m,lH); 8,35 (d,lH); 8,4 (m,lH); 8,9 (m,lH). 4. Reaksjon som i fotnote 3. Elueringsmiddel-forhold 20-25:80-75:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,15 (t,3H); 1,55 (s,6H); 3,4 (q,2H); 3,4-3,8 (m,4H); 4,4-5,2 (m,4H); 5,25 (d,lH); 5,95 (d,lH); 6,95 (d,lH); 7,05 (s,lH); 8,35 (d,lH). 5. Reaksjon som i fotnote 3. Elueringsmiddel-forhold 20:80:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,7-3,0 (m,2H); 3,3-4,2 (m,6H); 4,4-4,8 (m,3H); 5,0-5,3 (m,2H); 5,85 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,15 (s,lH); 8,45 (d,lH). 6. Reaksjon som i fotnote 1 i 2 timer ved romtemperatur. Elueringsmiddel-forhold som i fotnote 4. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 3,55 (s,2H); 4,55 (s,2H); 4,7 (s,3H); 5,2 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,15 (d,lH); 7,35 (d,lH); 8,05 (t,lH); 8,85 (d,lH); 9,35 (d,lH). 7. Det kvaternære heterocykliske utgangsmaterial-saltet ble fremstilt fra 5-aminokinolin og metyljodid. N.m.r. i løsnings-middel B: 4,65 (s,3H); 7,2 (d,lH); 7,25 (d,lH); 7,95 (t,lH); 8,9 (d,lH); 9,25 (d,lH). 8. Elueringsmiddel var MeOH/vandig ammoniumkarbonat-buffer, 1,3:8,7 v/v. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,55 (s,6H); 2,7-2,9 (m,2H); 3,3-3,7 (m,2H); 3,8-4,1 (m,2H); 4,6-5,0 (m,4H); 5,2 (d,lH); 5,2-5,4 (m,2H); 5,9 (d,lH); 7,0 (s,lH); 7,3 (d,lH); 8,3 (d,1H).
Eksempel 255
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 61, fotnote 13 ble gjentatt ved bruk av 7-[ 2-( 2-aminotiazol-4-yl)-2-( ( Z.)-1-karboksycyklobutyloksyimino)acetamido]-3-etyl-aminoetylcef-3-em-4-karboksylsyre som cefem-utgangsmateriale, hvilket ga 3-[N-(l-[ 2-aminoetyl ] - 4-pyridinio) -N-etylaminometyl ] - 7- [ 2 - ( (Z.) -1-karb-oksycyklobutyloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre. Produktet ble renset ved MPLC på en HP20SS-kolonne under eluering med H20/CH3CN, 100-93:0-7. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,1 (t,3H); 1,85 (m,2H); 2,35 (m,4H); 3,05 (d,lH); 3,3 (m,2H); 3,45 (d,lH); 3,55-3,8 (m,2H); 4,35-4,5 (m,3H); 4,8 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,7 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,1 (m,lH); 7,65 (m,lH); 8,2 (d,2H).
Eksempel 256
Den generelle fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 6 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende heterocykliske utgangsmateriale og cefem-derivat, hvilket ga den følgende forbindelse i 31 % utbytte:
HPLC-elueringsmiddel MeOH/vann/HOAc, 30-35:69-64:1.
N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,3 (t,3H); 1,7 (m,4H); 2,15 (m,4H); 2,95 (q,2H); 3,55 (m,2H); 4,2 (d,lH); 4,6 (d,lH); 5,1 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,45 (d,lH); 8,1 (s,lH); 8,55 (d,1H).
Utgangsmaterialet var 6-klor-3-etyl-tiazolo[3,2-b]pyrida-zinium-perklorat som ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i J. Org. Chem., 34., 996, (1964).
Eksempel 257
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 247 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-acetoksymetylcefem og 5-amino-2-metylisokinoliniumjodid som utgangsmaterialer. Reaksjonen ble utført i vann ved pH 7,5 (justert ved tilsetning av HOAc eller NaHC03etter behov) i 2,5 timer ved 80°C. HPLC-elueringsmiddel var MeOH/H20/HOAc, 30-35:69-64:1. N.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,4H); 2,15 (m,4H); 3,6 (m,2H); 4,4 (m,5H); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (s,lH); 7,15 (d,lH); 7,5 (d,lH); 7,6 (dd,lH); 7,75 (dd,lH); 8,5 (d,lH); 8,65 (d,lH); 9,75 (s,lH).
Cefalosporin-utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en omrørt blanding av DMF (0,85 ml) i vannfritt CH2Cl2(40 ml) ved -10°C satte man dråpevis en løsning av oksalylklorid (0,87 ml) i vannfritt CH2C12(10 ml). Man fortsatte å røre ved -10 C i 30 minutter. Til denne omrørte oppslemning sattes i en porsjon 2- [ ( Z.) - (tert. -butoksykarbonyl) cyklopentyloksyimino] -2-(2-tritylaminotiazol-4-yl)eddiksyre (5,97 g) etterfulgt av N-metylmorfolin (1,32 ml). Man fortsatte å røre i 30 minutter ved -10°C.
I en annen kolbe ble en suspensjon av 7-aminocefalosporan-syre (2,72 g) i vannfritt CH2Cl2(25 ml) rørt i 1 time med N,0-bis (trimetylsilyl)acetamid (4 ml), hvilket ga en klar løsning. Denne ble overført med sprøyte til den ovenfor nevnte syreklorid-løsning som ble rørt ved -10°C under tilsetningen. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til romtemperatur og ble rørt i ytterligere 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med CH2C12. De samlede CH2Cl2-ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgSO^) og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og ga et skum. Råproduktet ble oppløst i EtOAc og satt på en kolonne av kiselgel 60. Eluering med EtOAc ga etter felling fra CH2C12med n-heksan, 3-acetoksymetyl-7-[ 2 - ( 2-tritylaminotiazol-4-yl )-2-( (Z.)-l-tert. - butoksykarbonyl) - cyklopentyloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (6,6 g) som et hvitt fast stoff. Denne forbindelsen (2,61 g) ble deretter rørt i 1 time ved 0°C med en blanding av TFA (12 ml) og vann (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet, resten tatt opp i vann og ekstrahert med EtOAc. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og ga et fast stoff som ble oppløst i et minimum MeOH og utfelt med eter, hvilket ga 3-acetoksymetyl-7 - [ 2- ( 2-aminotiazol-4 - ) - 2- ( (Z.) -1 -karboksy-1-cyklopentyloksyimino)acetamido]cef-3-em-4-karboksylsyre (1,1 g) som et hvitt fast stoff med det følgende n.m.r. i løsningsmiddel B: 1,7 (m,3H); 1,95 (s,3H); 2,15 (m,4H); 3,4 (d,lH); 3,65 (d,lH); 4,7 (d,lH); 4,95 (d,lH); 5,15 (d,lH); 5,85 (d,lH); 7,05 (d,lH).
Eksempel 258
Fremgangsmåte A fra eksempel 108 ble gjentatt ved bruk av de tilsvarende utgangsmaterialer og vann som løsningsmiddel, hvilket ga forbindelsen:
i 17,5 % utbytte. N.m.r. i løsningsmiddel B: 2,4-2,7 (m,4H); 3,4-3,85 (ABq,2 H); 4,3-4,7 (ABq,2H); 5,25 (d,lH); 5,55 (s,2H); 5,9 (d,lH); 6,95 (S,1H); 7,15 (d,lH); 7,35-7,5 (m,lH); 7,6 (d,2H); 8,05 (d,2H); 8,3 (d,lH); etter MPLC på HP20SS (som natriumsalt) og utfelling fra vandig løsning med eddiksyre.
Det kvaternære pyridiniumsalt-utgangsmateriale var tetra-fluorboratet som var beskrevet i eksempel 243, fotnote 16.
Eksempel 259
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 221 ble gjentatt ved bruk av det tilsvarende 3-etylaminometylcefem og l-metyl-4-metyltiokinazoliniumjodid og ga n.m.r. i løsningsmiddel A: (br s,9H); 3,1-3,5 (dd,2H); 3,98 (br s,5H); 5,04 (d,lH); 5,1-5,5 (m,2H); 5,68 (d,lH); 6,71 (s,1H); 7,8 (t,lH); 7,99 (d,lH); 8,12 (t,lH); 8,28 (d,lH); 8,85 (s,lH).
Eksempel 260
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 236 ble gjentatt ved å bruke det tilsvarende 3-aminometylcefem og 1-furfuryl-4-metylsulfinylpyridiniumklorid, som i 20 % utbytte ga
n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,42 (2xs,6H); 3,35 (q,2H); 4,3 (q,2H); 5,01 (d,lH); 5,37 (s,2H); 5,67 (d,lH); 6,45 (q,lH); 6,62 (d,lH); 6,73 (s,lH); 6,93 (m,lH); 7,4 (m,lH); 7,64 (m,lH); 8,12 (d,lH); 8,28 (d,lH).
Pyridiniumsalt-utgangsmaterialet ble fremstilt ved den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 237, fotnote 4. 1-furfuryl-4-metyltiopyridiniumkloridet hadde n.m.r. i d6-DMS0: 2,72 (s,3H); 5,92 (s,2H); 6,52 (q,lH); 6,84 (d,lH); 7,75 (m,lH); 8,0 (d,2H); 8,96 (d,2H). Denne forbindelsen ble oksydert til det ønskede sulfoksyd som beskrevet i eksempel 237, fotnote 4, og ble brukt uten ytterligere rensning.
Eksempel 261
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 1 til 4 ble gjentatt ved bruk av tilsvarende 3-etylaminometylcefem og 3-klor-l-metylpyridaziniumjodid. Reaksjonen ble utført i 18 timer ved romtemperatur før behandling med HOAc, og isolering av produktet ved kromatografi på Diaion CHP20P-harpiks ga i 51 % utbytte den mer polare isomer av
N.m.r. spektrum i løsningsmiddel A: 0,93 (t,3H); 1,1 (t,3H); 1,78 (kvintett,2H); 3,2 (d,lH); 3,43 (d,lH); 3,64 (m,2H); 4,29 (s,3H); 4,43 (t,lH); 4,55 (d,lH); 4,69 (d,lH); 5,04 (d,lH); 5,73 (d,lH); 6,76 (s,lH); 8,05 (m,2H); 8,93 (t,lH). Retensjonstid 5,3 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av MeOH/vann/TFA 40:60:0,2 som elueringsmiddel.
Cefalosporin-utgangsmaterialet kan fremstilles som følger: Til en omrørt løsning av 3-aminometyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- ( ( Z.) -l-karboksypropoksyimino)acetamido] cef-3-em-4-karboksylsyre (mer polar isomer, 2,6 g) i 2,5 '4 pH 5,5 natriumacetat-buf f er (50 ml) satte man natriumcyanoborhydrid (0,34 g), etterfulgt av 0,3 ml acetaldehyd i 5 ml vann i løpet av 40 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert, fortynnet til 50 ml med vann, og pH ble justert til 3,5 med HOAc. Forsiktig kromatografi på Diaion HP20SS under eluering med H20/CH3CN, (92,5:7,5) ga 7 - [ 2 - ( 2-aminotiazol-4-yl) -2 - ( (Z.) -1-karboksypropoksyimino) - acetamido]-3-etylaminometylcef-3-em-4-karboksylsyre, med det følgende n.m.r. spektrum i løsningsmiddel A: 0,96 (t,3H); 1,18 (t,3H); 1,81 (kvintett,2H); 2,94 (q,2H); 3,38 (d,lH); 3,42 (d,lH); 3,61 (d,lH); 3,78 (d,lH); 4,46 (t,lH); 5,03 (d,lH); 5,76 (d,lH); 6,88 (s,lH). Retensjonstid 4,2 minutter på en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne ved bruk av Me0H/H20/H0Ac, 30:70:1 som elueringsmiddel.
Eksempel 262
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 244 ble gjentatt ved bruk av 1-(4-karbamoylbenzyl)-4-klorpyridinium-bromid som utgangsmateriale, hvilket ga n.m.r. i løsningsmiddel A: 1,05-1,2 (t,3H); 1,4 (2xs,6H); 3,2-3,7 (m,4H); 4,45-4,7 (q,2H); 5,15 (d,lH); 5,45 (s,2H); 5,8 (d,lH); 6,7 (S,1H); 7,0-7,4 (m,2H); 7,4-7,5 (d,2H); 7,85-7,95 (d,2H); 8,35-8,45 (d,2H).
Pyridinium-utgangssaltet ble fremstilt ved å kvaternisere 4-klorpyridin med 4-brommetylbenzamid i DMF ved romtemperatur i 4 timer.
Eksempler 263- 269
Den generelle fremgangsmåte som er beskrevet i eksempler 1-4 ble gjentatt, unntatt at løsningsmidlet var DMF og basen var Et^N. Det tilsvarende 3-etylaminometylcefalosporin ble brukt, og produktene ble renset ved kromatografi på Diaion CHP20P-harpiks. Retensjonstider er anført for en revers fase Partisil PXS 10/25 0DS-2-kolonne.
De følgende forbindelser ble fremstilt:
Fotnoter
1 . Utgangsmaterialet var 6-amino-l-metylpyridaziniumtetrafluorborat . 2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet 24 timer ved 45°C før behandling med eddiksyre. 3. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,93 (t,3H); 1,04 (t,3H); 1,8 (m,2H); 3,27 (d,lH); 3,44 (d,lH); 3,48 (m,2H); 3,75 (s,3H); 4,32 (d,lH); 4,47 (t,lH); 4,57 (d,lH); 5,07 (d,lH); 5,88 (d,lH); 6,88 (s,lH); 7,36 (d,lH); 7,75 (d,lH). Retensjonstid 4,6 minutter, eluering med Me0H/H20/H0Ac, 40:60:1, v/v/v. 4. Reaksjonsblanding oppvarmet ved 65°C i 3 timer før behandling med eddiksyre. Etter foreløpig rensing på Diaion CHP20P, ble produktet renset på nytt ved preparativ HPLC på en revers fase Partisil 0DS-2-kolonne under eluering med MeOH/- H20/H0Ac, 75:25:1 v/v/v. 5. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,05 (t,3H); 1,39 (d,3H); 3,24 (d,lH); 3,43 (d,lH); 3,48 (m,2H); 3,74 (s,3H); 4,31 (d,lH); 4,53 (d,lH); 4,6 (q,lH); 5,07 (d,lH); 5,75 (d,lH); 6,87 (s,lH); 7,33 (d,lH); 7,88 (d,lH). Retensjonstid 4,5 minutter, eluering med MeOH/vann/HOAc, 65:35:1, v/v/v. 6. Utgangsmaterialet 6-fluor-tiazolo[3,2-b]pyridaziniumper-klorat. 7. Reaksjon ble utført ved romtemperatur i 18 timer før behandling med HOAc. 8. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,92 (t,3H); 1,15 (t,3H); 1,79 (m,2H); 3,32 (d,lH); 3,51 (d,lH); 3,68 (m,2H); 4,45 (t,lH); 4,58 (d,lH); 4,79 (d,lH); 5,05 (d,lH); 5,77 (d,lH); 6,76 (s,lH); 7,89 (d,lH); 8,46 (d,lH); 8,76 (d,lH); 8,78 (d,lH). Retensjonstid 4,7 minutter, eluering med Me0H/H20/H0Ac, 40:60:1, v/v/v. 9. Utgangsmaterialet var l-metyl-4-metyltiotieno[2,3-d]-pyrimidinium-tetrafluorborat. 10. N.m.r. i løsningsmiddel A: 0,9 (t,3H); 1,3 (m,3H); 1,77 (m,2H); 3,24 (d,lH); 3,46 (d,lH); 3,98 (m,2H); 4,0 (s,3H); 4,44 (t,lH); 4,84 (d,lH); 5,06 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,77 (d,lH); 6,76 (s,lH); 7,76 (d,lH); 7,87 (d,lH); 8,77 (s,lH). Retensjonstid 4,1 minutter, eluering med MeOH/H20/TFA, 45:65:0,1, v/v/v. 11. Utgangsmaterialet var 6,7-dihydro-2-metyl-tio-tiazolo-[3,2-a]pyrimidinium-tetrafluorborat. 12. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,11 (t,3H); 1,39 (d,3H); 3,16 (d,lH); 3,43 (d,lH); 3,66 (m,4H); 4,6 (m,4H); 4,96 (d,lH); 5,06 (d,lH); 5,78 (d,lH); 6,77 (s,lH); 6,83 (d,lH); 8,23 (d,lH). Retensjonstid 5,0 minutter, eluering med MeOH/1^0/TFA, 40:60:0,2, v/v/v. 13. Fremstilt under standard vandige DMF-betingelser fra eksempler 1-4, bortsett fra at reaksjonen ble utført i 65 timer ved romtemperatur før behandling med HOAc.
14. Utgangsmaterialet var l-allyl-4-klorpyridiniumtosylat.
15. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,12 (t,3H); 1,39 (d,3H); 3,15 (d,lH); 3,45 (d,lH); 3,63 (m,2H); 4,5 (d,lH); 4,58 (q,lH); 4,71 (d,lH); 4,78 (d,2H); 5,06 (d,lH); 5,25 (d,lH); 5,33 (d,lH); 5,77 (d,lH); 6,03 (m,lH); 6,75 (s,lH); 7,1 (br,lH); 7,4 (br,lH); 8,19 (d,2H). Retensjonstid 3,9 minutter, eluering med MeOH/^O/TFA, 40:60:0,1, v/v/v. 16. Fremstilt ved bruk av fremgangsmåten fra fotnote 13 ovenfor, unntatt at råproduktet ble kromatografert uten surgjøring på CHP20P, hvilket ga produktet som mono-natriumsalt etter felling fra vann med aceton. 17. Utgangsmaterialet var 4-klor-l-(4-nitrobenzyl)pyridinium-tosylat. 18. N.m.r. i løsningsmiddel A: 1,11 (t,3H); 1,37 (d,3H); 3,1 (d,lH); 3,51 (d,lH); 3,76 (m,2H); 4,48 (d,lH); 4,57 (q,lH); 4,77 (d,lH); 5,0 (d,lH); 5,52 (s,2H); 5,7 (d,lH); 6,75 (s,lH); 7,1 (br,lH); 7,55 (br,lH); 7,63 (d,2H); 8,25 (d,2H); 8,36 (d,2H). Retensjonstid var 8,5 minutter i Me0H/H20/TFA, 40:60:0,2, v/v/v.

Claims (1)

  1. /Fremgangsmåte ved fremstilling av et [antjJaaktcriolt vi-r-k&eift^i ^ cefalosporin-derivat med formel I:
    R50 er (]rrT3rme*^te-n~e-L-l-ejDj en rest med formelen =N.0.R2, hvori R2 er V**y^^Jiag^nj (l-6C)alkyl, (3-8C) cyklo-alkyl, Hi~ 3-6*aikyi«*-YS^ -ee^eyefieaJJtyiT - f-S—ffC")' cykloa J^cy3rt±~3«^*iky±7A (3-6C)alkenyl, .. ,/ eventuelt substituert med karboksy, ff5"-*€H*ey4c^"oariHre^ a4rk-y>&y4»,.~^ (-2^-G^<a4^ ^—-f-eny-l-k-a-r-ba-moyi-;—b-em-z-yjrk -a-r-bamoyl r~\ (1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, di(1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)-alkyl, (1-4C)halogenalkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, trifenylmetyl, (l-3C )halogenalkyl, f (2 CC) h^fO-k-sya^LkyJ-, tA-4e*sr±1«tr«y ( 2-4C y-a-l-kyl~ ;—(-1^ 4-G-)' a4-k-y-l^-o-f2--4&)-a4.kyX,^ (l-4C)alkansulfinyl(l-4C)a-l-ky.l., ((-1^4"CTarKa7T^sTrr^T^^ (-2-=- fre^tmimraifcyt^—~(~l--*4'G4-a-3rKyT_ cCm±n'©-(-t~6 e-)-a^-kYlT"~^("2~8-e*).dialkyaa-mi-no (1 - 5 C) cyano - alkyl, j'3-ciiuiitfc)—3—k«ttH3€>-k-s-y-p-r-o.p4U_, 2— (-a-mi-di-ne^i-e^-e-feyi-; 2"=Trir= ■«n^^arman^rrro^lrro-he-t-y-l-, t-et-ra-hyd"r"o"pyTarn—5—yi-7—fc-dre^fcaft -y±\j2^t> k s o - pyrrolidinyl ^ei=l=e.M^o1c5T7et%-:ratø^^ eller -R2 har formelen -(CH„ Z ) m-W-R7 hvor m er 0 til 3, W er svovel eller en direkte binding, og l-R-7—er—-feriy 1^ eUrl-e-r—-py-rj^iiiHrcr17 (d^Ct^tkylTerr^Hrexf R7 er pyridyl, imidazolylyT., 3 , 4-tiadiazolyl, Vfee*jiaiaiy-3r 7—i—H~4 -C)alky 1 Letriaaulyl, teia^oiy-l-,—i-s-o-tuLaÆo4-y-l--eJ.,Lej^ ir3okoagolyir|' hvori bindingen med W går gjennom et karbon eller uladet nitrogenatom, idet hver betydning av R7 eventuelt er substituert om mulig med ^e-n—e-i-te*—to grupp-er vaXgt fr^ (1-4C)-alkyl, -^aHHrftoi hydrtrk-s-y-7 ka-r-bok-s-y-j ^k-a-r-b-a-moyir; n^TtTBT-- (25 Q-)- =- R4 er hydrogen, (l-4C)alkyl, halogen (1-4C) alkyl, |^yé^eJt&y-^ fP6/ ^i-^-)^ Hry-lr^ (l-4C)alkoksy(l-4C)alkyl, karboksy (1-4 ) alkyl, amino(l-4C)alkyl, cyano(1-4C)alkyl, (1-4C)alkanoylamino(1-4C)-alkyl, allyl, furfuryl, benzyl (e^rer/ pyridyl (1-4C) alkyl t jlMu U-f Uwr-W^^O' <-c' ~ Xb0L & JiL R5 er et aromatisk heterocyklisk ringsystem som er bundet [\ gjennom karbon og har formel IV til LI. idet hvert av disse -j ^i yf ringsystemer eventuelt er substituert hvor mulig på et karbonatom ^ ^ eller atomer med en, to eller tre substituenter valgt fra halogen, (l-6C)alkyl, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, (2-6C)-alkoksykarbonyl(1-4C)alkyl, (1-6C)alkoksy, (1-6C)alkyltio, cyano, (2-4C)cyanoalkyl, amino, (1-6C)alkylamino, (2-8C)dialkylamino, benzylamino (eventuelt substituert i benzenringen derav med nitro), tenylamino, allylamino, (1-6C)aminoalkylamino, (1-6C)-alkoksy(1-6C)alkylamino, (1-6C)hydroksyalkylamino, hydroksy, merkapto, karbamoyl, (2-6C)alkylkarbamoyl, (3-10C)dialkyl-karbamoyl, fenyltio og heteroaryltio hvori heteroaryl er en 5-eller 6-leddet ring inneholdende 1, 2 eller 3 heterogenatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; og hvori Y er oksygen, svovel eller NR27; Z er nitrogen eller CH; en av A, B, D og E er +NR27 og resten er nitrogen; p - v ^^-og ringsystemer med formel IV, XVI eller XVII, som eventuelt er kondenserte, på en karbon-karbon-binding med en 5- til 7-leddet mettet karbocyklisk ring; R27 er nitrogen-bundet og er (l-6C)alkyl, (1-6C)alkyl(2-6C)-alkenyl, (2-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, karboksy(1-6C)alkyl, [(1-6C)alkoksy]karbonyl(1-6C)alkyl, karbamoyl(1-6C)alkyl, karboksyamino-karbonyl(1-6C)alkyl, [(1-6C)alkoksy]karbonylamino-karbonyl(l-6C)alkyl, [(2-8C)alkanoyl]metyl, benzoylmetyl, (l-6C)hydroksyalkyl, (1-6C)alkylamino eller fenyl(1-6C)alkyl eller fenyl, hver eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, hydroksy, amino, karboksy, nitro, karbamoyl, cyano, trifluormetyl og aminometyl; R26 er hydrogen, (l-6C)alkyl, fenyl eller benzyl; R28 er cyano(3-6C)cykloalkenyl eller fenyl eventuelt substituert med 1 eller 2 grupper valgt fra halogen, nitro, amino, (1-4C)alkanoyl, (1-4C)alkanoylamino, halogen(1-4C)alkyl, hydroksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, mono- eller di(1-4C)alkylkarbamoyl, cyano, mesyl, vinyl og sulfo; eller R28 er (2-6C)alkenyl, eventuelt substituert med halogen, cyano, karbamoyl, mono- eller di(l-4C-alkyl)karbamoyl, piperidino-karbonyl eller morfolinokarbonyl, cyano(1-4C)alkyl, 2-ureidoetyl, 2-tioureidoetyl, 2-(tioacetyl-amino)etyl, sulfamoyl, 2-amino-2-karboksyetyl, acetylaminometyl, ftalimidometyl, 4,5-dihydro-imidazol-2-ylmetyl, 3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylmetyl, 2-(1,2,3,6-tetrahydro-2,6-dioksopurin-7-yl)etyl, 2-hydroksyimino-propyl (syn eller anti) eller 2-[(1-4C)alkoksyimino]propyl (syn eller anti), eller -R28 har formelen -(CH2 )2 -NR29R30R31 hvori R29, R30 og R31 er (l-4C)alkyl, eller -R28 har formelen -(CH„) -R32 hvori q er 0-2 og -R32 er pyridin, pyridazin, pyrimidin, pyrazin, 1,2,5,6-dihydro-5,6-diokso-l,2,4-triazin, 2-[(1-4C)alkyl]-1,2,5,6-dihydro-5,6-diokso-l,2,4-triazin, 1-[(1-4C)alkyl]-tetrazol, furan, tiofen, pyrrol, 1-[(1-4C)alkyl]pyrrol, oksazol, tiazol, imidazol, 1-[(1-4C)alkyl]imidazol, isoksazol, isotiazol, pyrazol, 1,2,3-tiadiazol, 1-[(1-4C)alkyl]pyrazol, benzfuran, benztiofen, indol, oksindol, 1-[(1-4C)alkyl]indol, benzoksazol, benztiazol, benzimidazol, 1-[(1-4C)alkyl]benzimidazol, 3,4-dihydro-4-okso-2H-benzo[e]oksazin idet hvert av disse ringsystemer er knyttet til (CH2 )q gjennom karbon og hvert ringsystem eventuelt er substituert med halogen, amino, (l-6C)alkyl, (1-4C)-halogenalkyl, (3-6C)cykloalkyl, (2-6C)alkenyl, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, (1-6C)alkoksy, cyano, (2-6C)cyanoalkenyl, karbamoyl, mono- eller di(1-4C)alkylkarbamoyl, (1-4C)alkanoyl-amino, guanidino, hydroksy, nitro, amino; og for slike ringsystemer som inneholder nitrogen, N-oksyder derav om kjemisk mulig; eller, når R4 er hydrogen, er R5 også en rest med formel LI:
    hvori R28 er 2-guanidino-tiazol-4-ylmetyl, hydroksybenzoyl-metyl, 2-tenyl, 2-imidazolylmetyl eller cinnamyl, eventuelt substituert med halogen, (l-6C)alkyl, hydroksy, (1-4C)alkoksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, nitro eller karbamoyl, og når R4 er forskjellig fra hydrogen, er R5 også en rest med formel LII hvori ring J er pyridin, pyrimidin, oksazol, tiazol, isoksazol, isotiazol eller imidazol hvortil om mulig eventuelt en benzen, cyklopentan eller cykloheksanring er kondensert; R33 er hydrogen, amino, (l-6C)alkyl, (3-6C)cykloalkyl, (3-6C)alkenyl, (2-8C)alkoksyalkyl, -(CH2 )t -COOR35, -(CH2 )t -CONH2 , -(CH2 )t -NHCO-R36 eller -(CH2) S(0) -R36 hvori t er 1-6, R35 er hydrogen eller (l-6C)alkyl, s er 0, 1 eller 2 og R36 er (1-6C)-alkyl eller (1-6C)alkoksy, eller R33 er (3-8C)alkanoylmetyl, benzoylmetyl, (l-6C)prim.-hydroksyalkyl, (1-6C)prim.aminoalkyl, (1-4C)alkylamino(1-6C)-alkyl, di(1-4C)alkylamino(1-6C)alkyl, karbamoyl(1-4C)alkyl, mono-eller di(1-4C)alkylkarbamoyl(1-4C)alkyl, (1-4C)alkoksy(1-4C)-alkyl, (l-6C)alkoksy, (1-4C)alkoksy(2-4C)alkoksy(1-4C)alkyl, (l-6C)alkylamino, fenyl(l-6C)alkyl eller fenyl(l-6C)alkoksy eller med formel (CH„)„N=CR37NR38R39 eller (CH„) C(NR37)NR38R39 eller 2 2 2 Tl en tautomer derav hvori R37, R38 og R39 er hydrogen eller (l-4C)alkyl; R34 er hydrogen eller en eller to substituenter valgt fra halogen, amino, nitro, (l-6C)alkyl, karboksy, (2-6C)alkoksy-karbonyl, (1-6C)alkoksy, cyano, karbamoyl, (1-6C)halogenalkyl, (l-6C)azidoalkyl, (l-6C)aminoalkyl, (2-4C)aminoalkyltio(1-4C)-alkyl, (2-6C)alkanoyloksy(l-4C)alkyl, benzyl, benzyloksy og heteroaryltio, hvori, når R33 inneholder fenyl, er fenylgruppen eventuelt substituert med halogen, nitro, (l-6C)alkyl, hydroksy, (1-4C)-alkoksy, karboksy, (2-6C)alkoksykarbonyl, karbamoyl, sulfamoyl, sulfo, mono- eller di(1-4C)alkylkarbamoyl eller mono- eller di(1-4C)alkylsulfamoyl, og hvor når R34 er heteroaryltio, er heteroarylringen en 5- eller 6-leddet ring inneholdende 1, 2 eller 3 heterogenatomer valgt fra oksygen, nitrogen og svovel; og saltene som dannes med syrer og baser hvilket gir farmasøytisk akseptable anioner og henholdsvis kationer, karakterisert ved at man(a) omsetter en forbindelse med formel LIII:
    med en forbindelse med formel R5-R40 hvori R40 er en utskiftbar rest; frt^ ÅJLr-(b) omsetter en forbindelse med formel LIV:
    med en syre med formel LV:
    eller et aktivert derivat derav; (c) avbeskytter under dannelse av karboksy den tilsvarende forbindelse som inneholder en beskyttelsesgruppe i stedet for det sure hydrogenatom på karboksygruppen; (d) avbeskytter under dannelse av en primær eller sekundær aminogruppe, den tilsvarende forbindelse som inneholder en beskyttelsesgruppe i stedet for amino-hydrogenet; (i) omsetter en forbindelse med formel LVIII, hvori R40 er en ^u±ski^t^a^^r^sjt, ,Airé^r hvoretter når fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen frembringer forbindelsen med formel I i form av zwitterionet, og et salt er ønsket, omsetter forbindelsen med formel I i zwitterion-formen med en syre som gir et farmasøytisk akseptabelt anion, eller med en base som gir et farmasøytisk akseptabelt kation.
    karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer. 9. Forbindelsen med formel LIV, karakterisert ved at X, R3, R4og R5 har de i krav 1 angitte betydninger. c
NO852134A 1984-05-30 1985-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater. NO852134L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP84401116 1984-05-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO852134L true NO852134L (no) 1985-12-02

Family

ID=8192889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO852134A NO852134L (no) 1984-05-30 1985-05-29 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5049558A (no)
EP (1) EP0164944B1 (no)
JP (1) JPH0764853B2 (no)
KR (1) KR930000032B1 (no)
AT (1) ATE54453T1 (no)
AU (1) AU584898B2 (no)
DE (1) DE3578605D1 (no)
DK (1) DK234885A (no)
ES (5) ES8700670A1 (no)
FI (1) FI851934L (no)
GB (1) GB8513106D0 (no)
GR (1) GR851235B (no)
HU (1) HU202542B (no)
IE (1) IE58494B1 (no)
IL (1) IL75273A (no)
NO (1) NO852134L (no)
NZ (1) NZ212231A (no)
PT (1) PT80553B (no)
ZA (1) ZA853794B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US5254679A (en) * 1984-05-30 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin intermediates
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3541095A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US5225406A (en) * 1986-04-14 1993-07-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1-carboxy-1-vinyloxyimino aminothiazole cephalosporin derivatives
GB8611823D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Ici Plc Process
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
EP0973780B1 (en) * 1997-04-01 2003-07-02 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
AT406772B (de) * 1998-03-23 2000-08-25 Biochemie Gmbh Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung
KR20020009570A (ko) * 1999-03-05 2002-02-01 도리이 신이찌로 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체의 활성화 작용을 가진헤테로시클릭 화합물
JP5403205B2 (ja) * 2007-10-29 2014-01-29 日産化学工業株式会社 ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584713A (no) * 1967-01-18 1970-01-02
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
GB1604724A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives
JPS54154786A (en) * 1978-05-26 1979-12-06 Glaxo Group Ltd Cephalosporin compound
GB2036738B (en) * 1978-11-17 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB2046261B (en) * 1979-03-22 1983-07-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
GB2103205A (en) * 1981-06-15 1983-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien

Also Published As

Publication number Publication date
PT80553B (en) 1987-04-09
ES8700670A1 (es) 1986-08-16
GB8513106D0 (en) 1985-06-26
ES551990A0 (es) 1987-07-01
ES8706700A1 (es) 1987-06-16
ATE54453T1 (de) 1990-07-15
JPS6133189A (ja) 1986-02-17
KR930000032B1 (ko) 1993-01-06
ZA853794B (en) 1986-02-26
EP0164944B1 (en) 1990-07-11
AU4254585A (en) 1985-12-05
DE3578605D1 (de) 1990-08-16
NZ212231A (en) 1989-01-06
JPH0764853B2 (ja) 1995-07-12
ES551987A0 (es) 1987-07-01
US5049558A (en) 1991-09-17
ES543689A0 (es) 1986-08-16
ES8706701A1 (es) 1987-07-01
DK234885A (da) 1985-12-01
FI851934L (fi) 1985-12-01
IL75273A0 (en) 1985-09-29
ES551988A0 (es) 1987-07-01
ES8706698A1 (es) 1987-07-01
AU584898B2 (en) 1989-06-08
HU202542B (en) 1991-03-28
FI851934A0 (fi) 1985-05-15
DK234885D0 (da) 1985-05-24
ES551989A0 (es) 1987-06-16
ES8706699A1 (es) 1987-07-01
IE58494B1 (en) 1993-10-06
HUT38358A (en) 1986-05-28
PT80553A (en) 1985-06-01
IL75273A (en) 1991-06-10
KR850008489A (ko) 1985-12-18
GR851235B (no) 1985-07-01
EP0164944A1 (en) 1985-12-18
IE851241L (en) 1985-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO852134L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater.
CN104428293B (zh) 调节TNFα的苯并咪唑类
US8686143B2 (en) Compounds useful as inhibitors of Janus kinases
KR101077806B1 (ko) 신규 피페라진 화합물, 및 ｈｃｖ 중합효소 억제제로서의 그의 용도
JPS6228153B2 (no)
CA2077732A1 (en) Heterocyclic derivatives
NO781322L (no) Cephemderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
AU2007231577A1 (en) c-MET protein kinase inhibitors for the treatment of proliferative disorders
NO164301B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefalosporinderivater.
JPS60100585A (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
NO801504L (no) 3-formymethyl-cefalosporin-mellomprodukter.
EP0304155B1 (en) Cephalosporin compounds, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
DE2415402A1 (de) Cephalosporansaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen
GB2148890A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US5013731A (en) Cephalosporin compounds
DE3889198T2 (de) Cephalosporinverbindungen und antibakterielle Mittel.
NO814372L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater
US5254679A (en) Cephalosporin intermediates
US4868173A (en) Cephalosporin derivatives
NO744296L (no)
US5053500A (en) Intermediates for the preparation of beta-lactam antibiotics
JPS59231091A (ja) ７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプタ−２−エン誘導体
WO1992002523A1 (en) Novel cephalosporin compound
JPH0193594A (ja) セフアロスポリン誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する抗菌剤