KR930000032B1 - 세팔로스포린 유도체의 제법 - Google Patents

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헨리 정 프레데릭
자크 로만 쟝
로버트 마스함 피터
파스끄 죠르제
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임페리알 캐미칼 인더스트리스 피엘씨
알란 브리안 베크
아이 씨 아이 파마
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Abstract

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Description

세팔로스포린 유도체의 제법
본 발명은 항군활성을 가지는 다음 일반식(1)의 세파로스포린 유도체 및 약학적으로 허용가능한 음이온 및 양이온을 내는 산 및 염기와의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
식중, X는 황, 산소, 메틸렌 또는 설피닐(R 또는 S배열) R1은 각각 임의적으로 5-위치의 불소, 염소 또는 브롬으로 치환된 2-아미노티아졸 -4-일 또는 2-아미노옥사졸-4-일이거나, R1은 5-아미노이소티아졸-3-5일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸 -3-일, 3-아미노피라졸-5-일, 3-아미노파라졸 -4-일, 2-아미노피리미딘-5-일, 2-아미노피리드-6-일, 4-아미노피리미딘-2-일, 2-아미노-1,3, 4-티아디아졸-5-일 또는 5-아미노-1-메틸-1,2, 4-티아졸-3-일이다 ;
R50은 클로로메틸렌 또는 일반식 N,O,R2(R2는 수소, C1-6알킬, C3-8싸이클로알킬, C1-3알킬 C3-6싸이클로알킬, C3-6싸이클로알킬 C1-3알킬, C3-6알케닐(카복시르 임의로 치환된), C5-8C싸이클로알케닐,C3-6알킬닐, C2-5C알킬카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, C1-4알킬카바모일, C1-4알킬, 디 C1-4알킬카바모일, C1-4알킬, C1-4할로알킬카바모일 C1-4알킬, 트리페닐메틸, C1-3할로알킬, C2-6하이드록시알킬, C1-4알콕시 C2-4알킬, C1-4알킬티오 C2-4알킬, C1-4알칸 설피닐 C1-4알킬, C1-4알칸-설포닐 C1-4알킬, C2-6아미노알킬, C1-4알킬아미노 C1-6알킬, C2-8디알킬아미노, C2-6알킬, C1-5시아노알킬, 3-아미노-3-카복시프로필, 2-(아미디노티오)에틸, 2-(N-아미노아미디티오)에틸, 테트라하이드로피란-2-일, 티에탄-3-일, 2-옥소피롤리디닐 또는 2- 옥소테트라하이드로푸란-3-일 또는 R2는 일반식-(CH2)n-R6(n은 1-4이고 R6는 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노이며 각 R6는 임의로 C1-4알킬, 페닐 또는 벤질로 치환될 수 있다. 또는 R2는 일반식-(CH2)m -w -R7(m은 0-3이고 w 은 황 또는 직접 결합이고 R7은 페닐 또는 피리디니오 C1-4알킬렌 또는 R7은 페닐 또는 피리디니오 C1-4알킬렌 또는 R7은 피라딜, 이미다졸릴, 1,3, 4-티아디아졸릴,테트라졸릴, 1--C1-4알킬테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 이소옥사졸릴이며, 결합 w는 탄소 또는 비하전된 질소를 통해 연결되며 각 R7은 임의로 (가능한 경우) C1-4알킬, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, C2-5알콕시카보닐, 시아노 또는 설포로부터 선택한 한개 또는 두개 그룹에 의해 치환된다.) 또는 R2는 일반식-(CH2)n-CO-R8(n은 1-4이고, R8은 C1-4알킬, 페틸 또는 벤질.) 또는 R2는 일반식-COR9또는 -(CH2)n-OCO-R9(n은 1-4이고, R9는 수소, C1-4알킬, C1-4할로알킬, 페닐 또는 벤질.) 또는 R2는 일반식 -G-CH2-R10(G는 카보닐 또는 직접 결합이고 R10은 프탈아미도.) 또는 R2는 일반식-
Figure kpo00002
R11R12R13(R11,R12,R13은 C1-4알킬이거나, R11은 C1-4알킬이고 R12와 R13이 결합하여 C3-6카보싸이클 환을 형성하거나, R11, R12및 R13이 결합하여 1-아조니아-4-아자바이싸이클로 [2, 2,2]옥탄 또는 1-아조니아-3, 5, 7- 트라아자트리싸이클로 [3, 3, 1, 1 3,7] 데칸을 형성한다. 또는 R2는 다음 일반식(2)
Figure kpo00003
(P는 1 또는 2이고, R14및 R15는 수소 또는 C1-4알킬)또는, R12는 일반식-P(O)R16R17(R16은 하이드록시, C1-4알콕시, C2-8디알킬아미노, 페녹시,페닐아미노 또는 상기 R6에 정의된것중 하나이고 R17은 C1-4알킬, C1-4알콕시, C2-8디알킬아미노, 페녹시,페닐아미노,피페리디노,피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노이다. 또는, R2는 일반식-CH2P(o)R18R19(R18및 R19는 하이드록시 또는 C1-4알콕시 이거나 R2는 일반식-CH(SR20) COOR21(R20은 C1-4알킬이고 R21은 수소 또는 C1-6알킬)이거나, R2은 다음 일반식(3)
Figure kpo00004
(m은 0-3, R22는 수소, C1-3알킬 또는 메틸티오, R23은 수소, C1-3알킬, C3-7싸이클로알킬, 시아노, 카복시, C2-5카복시알킬 또는 메탄설포닐아미노, 또는 임의로 아미노나 하이드록시로 치환된 페닐 또는 R22및 R23은 함께 결합하여 탄소와 연결된 C3-7카보싸이클환을 형성하고, R24는 하이드록시, 아미노, C1-4알콕시, C1-4알킬아미노, 페닐아미노 또는 상기한 일반식 R6의 정의된 것이거나 일반식 NHOR25,여기서 R26은 수소, C1-4알킬, 페닐 또는 벤질인데 (단 R2가 페닐을 함유하는 경우), 별다른 언급이 없는한 페닐은 할로겐, 하이드록시,아미노, 카복시, 니트로, 카바모일, 시아노 및 아미노메틸로부터 선택한 1또는 2개 그룹으로 치환된다); R3는 수소 또는 메톡시; R4는 수소, C1-4알킬, 할로 C1-4알킬, 하이드록시 C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, 카복시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬, 시아노 C1-4알킬, C1-4알카노일아미노 C1-4알킬, 알릴, 푸르푸릴, 벤질 또는 피리딜 C1-4알킬 :
R5는 탄소원자에 연결된 방향족 헤테로싸이클 환 시스템 및 다음 일반식(4)에서 일반식(51)까지중 어느하나이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
이러한 각각의 환 시스템은 (가능하면) 수소, C1-6알킬, 카복시, C2-6알콕시카보닐, C2-6알콕시카보닐 C1-4알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 시아노, C2-4시아노알킬, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-8디알킬아미노, 벤질아미노(임의적으로 벤젠환이 니트로로 치환된), 테닐아미노, 알릴아미노, C1-6아미노 알킬아미노, C1-6알콕시 C1-6알킬아미노, C1-6하이드록시알킬아미노, 하이드록시, 메르캅토, 카바모일, C1-6알킬카바모일, C3-6디알킬카바모일, 페닐티오 및 헤테로 아릴티오(헤테로아릴은 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 1,2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5-또는 6-원환)로부터 선택한 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 탄소원자 또는 원자상에서 임의로 치환될 수 있다; Y는 산소, 황 또는 NR27; Z는 질소 또는 CH: A, B, D 및 E의 하나는 +NR27이며 나머지는 질소이다; 일반식(4),(6)또는 (17)의 환 시스템은 임의적으로 5-내지 7-원 포화 카보싸이클 환으로 탄소-탄소 결합에 의해 융합될 수 있다.
R27은 질소- 결합된 것이며 C1-6알킬, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알케닐, C2-8알콕시알킬, 카복시 C1-6알킬,[C1-6알콕시] 카보닐 C1-6알킬, 카바모일 C1-6알킬, 카복시아미노-카보닐 C1-6알킬, [C1-6알콕시] 카보닐아미노-카보닐 C1-6알킬, [C2-8알카노일] 메틸, 벤조일메틸, C1-6하이드록시알킬, C1-6알킬아미노 또는 페닐 C1-6알킬이나 페닐이며, 각각은 임의적으로 할로겐, 하이드록시, 아미노,카복시,니트로 카바모일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 아미노메틸로부터 선택된 1 또는 2개 그룹에 의해 치환될 수 있다; R26은 수소, C1-6알킬, 페닐 또는 벤질; R28은 시아노 C3-6싸이클로알케닐, 또는 할로겐, 니트로, 아미노, C1-4알카노일, C1-4알카노일아미노, 할로C1-4알킬, 하이드록시, 카복시, C2-6알콕시카보닐, 카바모일, 모노-또는 디 C1-4알킬카바모일, 시아노, 메실, 비닐, 및 설포로부터 선택된 1또는 그룹으로 치환된 페닐이다; 또는 R28은 알킬, C2-6알케닐(임의적으로 할로겐, 시아노, 카바모일, 모노-또는 디(C1-4알킬)카바모일, 피페리디노 카보닐 또는 모르폴리노카보닐, 시아노C1-4알킬, 2-우레이도 에틸, 2-티오우레이도 에틸, 2-(티오아세틸아미노)에틸, 설파모일, 2-아미노-2-카복시에틸, 아세틸아미노메틸, 프탈아미노메틸,4,5-디하이드로이미다졸-2-일메닐,3, 4,5, 6- 테트라하이드로-피리미딘-2-일메틸, 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸,2-하이드록시 이미노프로필(함께 또는 대응하여) 또는 2-[C1-4알콜시이미노]프로필(함께 또는 대응하여)에 의해 치환된) 또는 R28은 일반식-(CH2)2-
Figure kpo00009
R29R30R31(R29, R30및 R31은 C1-4알킬)이거나 R28은 일반식-(CH2)q-R32(q는 0-2이고 R32는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1, 2, 5, 6-디하이드로-5, 6-디옥소-1, 2, 4-트라이진, 2-[C1-4알킬]-1, 2, 5, 6-디하이드로-5,6-디옥소-1, 2, 4-트리아진, 1-[C1-4알킬]테트라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1-[C1-4알킬] 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1-[C1-4알킬] 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라졸, 1, 2, 3-티아디아졸, 1-[C1-4알킬] 피라졸, 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 인돌, 옥스인돌, 1-[C1-4알킬]인돌, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 1-[C1-4알킬]벤즈이미다졸, 3,4-디하이드로-4-옥소-2H벤조[e] 옥사진이며 각각의 이러한 환시스템은 탄소를 통해(CH2)q와 연결되며 각 환은 할로겐, 아미노, C1-6알킬, C1-4할로알킬, C3-6싸이클로알킬, C2-6알케닐, 카복시, C2-6알콕시카보닐, C1-6알콕시, 시아노, C2-6시아노알케닐, 카바모일, 모노-또는 디 C1-4알킬카바모일, C1-4알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로, 아미노이며 이러한 환 시스템이 질소를 함유할 경우 이의 N-옥사이드가 가능하다) ; 또는 R4가 수소일 경우, R5는 일반식(51)이다.
Figure kpo00010
(여기서 R28은 임의적으로 할로겐, C1-6알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 카복시, C2-6알콕시카보닐, 니트로 또는 카바모일로 치환되는, 2-구아니디노-티아졸-4-일메틸, 하이드록시벤조일-메틸, 2-테닐, 2-이미다졸릴메틸 또는 신나밀이다)R4가 수소가 아닌 다른것일 경우, R5는 또한 일반식(52)이다.
Figure kpo00011
J는 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸 또는 이미다졸이며, 각각은 가능한 경우, 임의적으로 벤젠, 싸이클로펜탄 또는 싸이클로헥산 환과 융합될 수 있다 ; R33은 수소, 아미노, C1-6알킬, C3-6싸이클로알킬, C3-6알케닐, C2-8알콕시알킬, -(CH2)t-COORC35, -(CH2)t-CONH2, -(C2)t-NHCO-R36또는 -(CH2)tS(O)s-R36이며, t는 1-6 이고, R35는 수소 또는 C1-6알킬이며, S는0, 1 또는 2이고, R36는 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나, R33은 C3-8알카노일메틸, 벤조일메틸, C1-6프라이머리하이드록시알킬, C1-6프라이머리아미노알킬, C1-4알킬아미노 C1-6알킬, 디 C1-4알킬아미노 C1-6알킬, 카바모일 C1-4알킬, 모노-또는 디 C1-4알킬카바모일 C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, C1-6알콕시, C1-4알콕시 C2-4알콕시 C1-4알킬, C1-6알킬아미노, 페닐 C1-6알킬 또는 페닐 C1-6알콕시 또는 일반식(CH2)2N=CR37NR38R39또는 (CH2)nC(NR37) NR38R39또는 그의 토오토머이다.
(R37, R38및 R39는 수소 또는 C1-4알킬) ;R34는 수소이거나 또는 할로겐, 아미노, 니트로, C1-6알킬, 카복시, C2-6알콕시카보닐, C1-6알콕시, 시아노, 카바모일, C1-6할로알킬, C1-6아지도알킬, C1-6아미노알킬, C2-4아미노알킬 티오 C1-4알킬, C2-6알카노일아미노, C2-4알카노일아미노, C1-4알킬, C2-6알카노일옥시 C1-4알킬, 벤질, 벤질옥시 및 헤레오아릴티오로부터 선택한 한 개 또는 두 개의 치환체이다. R33이 페닐을 함유하는 경우, 페닐은 임의적으로 할로겐, 니트로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-4알콕시, 카복시, C2-6알콕시카보닐, 카바모일, 설파모일, 설포, 모노-또는 디 C1-4알킬카바모일, 또는 모노-또는 디-C1-4알킬설파모일이며, R34가 테트로아릴티오인 경우, 테트로아릴 환은 산소, 질소 및 황으로부터 선택한 1, 2 또는 3 헤테로원자를 함유하는 5-또는 6-원 환이다.
일반식(1) 및 본 발명의 명세서를 통해서, 세프-3-엠 핵의 예증된 입체화학 및 1-위치에서의 광학 변경은 절대배열이다. 또한 R5가 4차 질소를 함유하고 있기 때문에, 일반식(1)의 화합물은 통상적으로 제 4질소 및 카복시 그룹을 함유하는 쯔위터-이온(Zwitter-ion)형태로 존재할 것이다. 일반식(1)의 화합물이 산성 또는 염기성 치환체를 함유할 경우, 화합물의 이중 쯔위터-이온 형태가 가능하다. 외부에서의 음이온 또는 양이온이 포함될 수 있는바, 상기한 바와같은 약학적으로 허용 가능한 염기-부가염 또는 산-부가염을 형성한다.
R2의 특정한 값은 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 메틸싸이클포프로필, 메틸싸이클로부틸, 메틸싸이클로펜틸, 메틸싸이클로헥실, 싸이클로프로필메틸, 싸이클로부틸메틸, 싸이클로펜틸메틸, 알릴, 싸이클로펜테닐, 싸이클로헥세닐, 프로파르길, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 페닐카바모일, 벤질카바모일, 트리페닐메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메탄설피닐에틸, 2-메탄설포닐에틸, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 아지도 메틸, 2-아지도 에틸, 우레이도 메틸 3-아미조-3-카복시프로필, 2-(아미디노)에틸, 2-(N-아미노아미디노)에틸, 테트라하이드로피란-2-일, 티에탄-3-일 또는 2-옥소-테트라하이드로푸란-3-일이며, R2가 일반식-(CH2)n-R6(n은 1-4이고, R6는 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노)인 경우, R2의 특정한 값은 R6의 각 값이 임의적으로 메틸, 페닐 또는 벤질로 치환되어 있는 것이다.
또한 R2가 일반식-(CH2)m-w-R7(m은 0-3이고, w은 황 또는 직접 결합)인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R7이 페닐, 피리디니오메틸렌, 2-피리디니오에틸렌일 경우이거나 R7이 피리딜, 이미다졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 테트라졸릴, 1-메틸테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 이소옥사졸릴 일 경우이며, w와의 결합은 탄소나 비하전된 질소를 통해 이루어지고, R7의 각 값은 가능한 경우 메틸, 아미노, 하이드록시, 카복시, 카바모일, 니트로, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노 또는 설포로 임의적으로 치환될 수 있다.
또한 R2가 일반식-(CH2)n-R8-(n은 1-4)인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R8이 메틸, 에틸, 페닐 또는 벤질인 경우이다.
또한 R2가 일반식-COR9또는 -(CH2)n-OCO-R9(n은 1-4)인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R9이 수소, 메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 페닐 또는 벤질인 경우이다.
또한 R2가 일반식-G-CH2-R10인 경우, R2에 대한 특정한 값은 G가 카보닐 또는 직접결합이고, R10이 프탈이미도인 경우이다.
또한 R2가 일반식-
Figure kpo00012
NR11R12R13인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R11,R12및R13이 메틸 또는 에틸인 경우 이거나 R11이 메틸 또는 에틸이고, R12및 R13이 함께 결합하여 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실 환을 형성하는 경우이거나 R11, R12, R13이 결하하여 1-아조니아-4-아자바이싸이클로 [2, 2, 2]옥탄 또는 1-아조니아-3, 5, 7-트리아자트리싸이클로 [3, 3, 1, 1 3, 7]메칸을 형성하는 경우이다.
또한 R2가 일반식(2)(R가 1 또는 2)일 경우,
Figure kpo00013
R2에 대한 특정한 값은 R14및 R15이 수소 또는 메틸인 경우이다.
또한 R2가 일반식-P(O)R16R17인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R16이 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페녹시, 페닐아미노, 이거나 상기한 R6값중 하나이고, R7이 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 페녹시, 페닐아미노, 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노인 경우이다.
또한 R2가 일반식-CH2P(O)R18R19인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R18및 R19가 하이드록시, 메톡시 또는 에톡시인 경우이다.
또한 R2가 일반식-CH(SR20)COOR21인 경우, R2에 대한 특정한 값은 R20이 메틸 또는 에틸이고, R21이 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필인 경우이다.
또한 R2가 일반식(3)(m은 0-3)일 경우,
Figure kpo00014
R2에 대한 특정한 값은, m=0인 경우, R12가 수소, 메틸 또는 메틸티오이고, R13이 수소, 메틸, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로헥실, 시아노, 카복시, 카복시메틸, 2-카복시에틸 또는 메탄 설포닐아미노 또는 임의로 아미노 또는 하이드록시로 치환된 페닐인 경우, 또는 R23및 R24가 결합하여 이들이 부착된 탄소와 함께 싸이클로프로판, 싸이클로부탄, 싸이클로펜탄, 싸이클로헥산 또는 싸이클로헵탄 환을 형성하고 R25가 하이드록시,아미노,메톡시 에톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 페닐아미노 또는 상기 R6값중 하나이거나 일반식 NHOR25나(R25는 수소, 메틸,에틸,페닐 또는 벤질)인 경우이다.
R2가 페닐을 함유하고, 별다른 언급이 없는한 페닐은 임의적으로 불소, 염소, 브롬,하이드록시,아미노,카복시,니트로,카바모일,시아노 및 아미노메틸로 치환될 수 있다.
R3에 대한 특정한 값은 수소 또는 메톡시이다.
R4에 대한 특정한 값은 수소, 메틸,에틸,-프로필,이소프로필,2-플루오로에틸,2-클로로에틸,2-하이드록시메틸 2-메톡시에틸,카복시메틸, (R) 및 (S)-1-카복시에틸, 2-아미노에틸, 2-시아노에틸, 2-포름아미도 에틸, 알릴, 푸로푸릴, 벤질 또는 4-피리딜메틸이다.
일반식(4)에서 (51)중의 환 시스템중의 하나상에 있는 임의의 치환체에 대한특정한 값은 불소, 염소,브롬,메틸,에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 에틸티오, 시아노, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 벤질아미노, (벤젠 환내에서 니트로로 임의 치환된), 알릴아미노, 2-아미노에틸-아미노, 2-메톡시 에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노, 하이드록시, 메트캅토, 카바모일, 메틸카바모일, 에틸카바모일, 디메틸카바모일, 페닐티오 및 헤테로아릴티오(헤테로아릴 환은 푸란, 티오펜, 이미다졸, 티아졸,피라졸,티아디아졸, 피리딘,피리미딘,피라진 또는 피리다진)으로 선택한 1,2 또는 3개의 치환체이다.
R27에 대한 특정한 값은 메틸, 에틸, N-프로필, 이소프로필, 아릴, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 메톡시카보닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 카복시아미노카보닐메틸, 2-(카복시아미노카보닐)에틸, 메톡시카보닐아미노카보닐메틸, 2-(메톡시카보닐 아미노카보닐)에틸, 아세틸 메틸, 프로피오닐메틸, 벤조일메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 벤질 또는 2-펜에닐이거나 불소, 염소브롬, 하이드록시, 아미노, 카복시, 니트로, 카바모일, 시아노, 트리플루오로메틸 및 아미노메틸로부터 선택한 1 또는 2개그룹으로 임의 치환된 페닐이다.
R26에 대한 특정한 값은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 페닐 또는 벤질이다.
R28에 대한 특정한 값은 3-시아노싸이클로펜트-2-에닐 또는 불소, 염소, 브롬, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 디에틸카바모일, 시아노, 메실 및 설포로부터 선택한 1 또는 2개그룹으로 임의 치환된 페닐이거나, 또는 비닐, 2, 4, -펜타디에닐, 3-클로로알킬(시스 및 트란스), 3-시아노알릴, 시아노메틸, 3-시아노프로필, 2-우레이도에틸, 2-티오우레이도에틸, 2-(티오아세틸아미노)에틸, 설파모일, 2-아미노-2-카복시에틸, 아세틸아미노메틸, 프탈이미도메틸 4, 5-디하이드로이미다졸-2-일메틸, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일메틸, 2-(1, 2, 3, 6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸, 2-하이드록시이미노프로필(함께있거나 대응하여), 2-(메톡시이미노)프로필(함께 또는 대응하여) 또는 2-(에톡시이미노)프로필(함께 또는 대응하여)이거나, 또는 일반식-(CH2)2-NR29R30R31(R29, R30, R31은 메틸 또는 에틸)이거나, 또는 일반식 -(CH2)q-R32(q는 0-2이고, R32는 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 1, 2, 5, 6-디하이드로-5,6-디옥소-1, 2, 4-트리아진, 1-(메틸 또는 에틸)테트라졸, 푸란, 티오펜, 피롤, 1-(메틸 또는 에틸)피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 1-(메틸 또는 에틸) -이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸 피라졸, 1-(메틸 또는 에틸) 피라졸, 1, 2, 3-티아디아졸, 벤즈푸란, 벤즈티오펜, 인돌, 1-(메틸 또는 에틸)인돌, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 3,4-디하이드로-4-옥소-2-벤즈 [e]옥사진, 1-(메틸 또는 에틸)벤즈이미다졸이며, 이들 각각의 환은 탄소를 통해(CH2)q와 연결되어 있으며, 각 환 시스템은 임의로 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n -프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 싸이클로프로필메틸, 포름아미도, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시, 에톡시, 시아노, 3-시아노 알릴, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 하이드록시, 구아니디노, 니트로, 아미노로 임의 치환될 수 있으며, 질소를 함유하는 환 시스템에 대해서는 이의 N-산화물이 화학적으로 가능하다)이다 ; R4가 수소인 경우-R28은 임의적으로 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 카바모일로 치환된, 2-구아니디노 티아졸-4-일메틸, 3-하이드록시벤조일메틸, 2-테닐, 2-이미다졸릴메틸 또는 신나밀이다 ; R4가 수소가 아닌 다른것일 경우, R5에 대한 특정한 값은 다음 일반식(52)이다.
Figure kpo00015
(식중, J는 피리딘, 피리미딘, 옥사졸, 티아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸 또는 이미다졸이며, 각각은 가능한 경우, 벤젠, 싸이클로 펜탄 또는 싸이클로헥산 환으로 융합된다.)
R33에 대한 특정한 값은 수소, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 알릴, 3-클로로알릴(시스 또는 트란스)메톡시메틸, -(CH2)t-COOR35,(CH2)t-CONH2, (CH2)t-NH-CO-R36또는 -(CH2)tS(O)s-R36(t는 1-6이고, R35는 수소, 메틸, 또는 에틸이며, S는 0, 1 또는 2이고, R36은 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시)이거나, 또는 아세틸메틸, 프로피오닐메틸, 벤조일메틸, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 카바모일메틸, 메틸카바모일메틸, 디메틸카바모일메틸, 2-메톡시메틸, 메톡시, 에톡시, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 벤질, 2-펜에틸, 2-(3,4-디하이드로-4-옥소-H-벤조[e]-옥사진-2-일)에틸, 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시거나 일반식(CH2)2-N=CR37NR38R39또는 일반식 (CH2)2C(NR37) NR38R39(R37,R38및 R39는 수소 또는 메틸)이며, R33이 페닐을 함유할 경우, 페닐은 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 하이드록시, 메톡시, 에톡시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 설포, 카바모일, 메틸카바모일 또는 디메틸카바모일로 임의 치환된다.
R34에 대한 특정한 값은 수소이거나 또는 불소, 염소, 브롬, 아미노, 니트로, 메틸, 에틸, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 메톡시, 에톡시, 시아노, 카바모일, 클로로메틸, 2-크로로에틸, 아지도메틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노에틸티오메틸, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 아세틸아미노메틸, 아세톡시메틸, 벤질, 벤질옥시, 2-테닐아미노 또는 헤테로아릴티오로부터 선택된 한개 또는 두개의 치환체이며, R34가 헤테로아릴티오인 경우, 헤테로아릴 환은 푸란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 피라졸, 티아디아졸, 피리딘이다.
약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 특정한 산은 예컨대 염산, 브롬산, 인산, 황산, 시트르산, 말레인산이다.
약학적으로 헌용가능한 양이온을 제공하는 특정한 염기는 예컨대 알칼리금속(예컨대 나트륨 또는 칼륨)이나 알칼리 토금속(예컨대 칼슘이나 마그네슘), 또는 1차, 2차, 또는 3차 유기아민(예컨대 트리에틸아민, 도르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페러딘, 프로카인, 디벤질아민 또는 N, N'-디벤질에틸렌디아민), 또는 세팔로스포린과 함께 염을 형성하는데 사용되는 기타 아민을 함유하는 염기이다.
다음은 본 발명 세팔로스포린 유도체의 바람직한 특징이다. 이들 특징중 흑종의 것을 단독 또는 상기한 세팔로스포린 유도체의 기타 일반적인 또는 특정한 특징과 조합하여 사용하면 화합물의 바람직한 아(亞)그룹이 얻어진다.
1. X는 황.
2. R1은 2-아미노티아졸-4-일 또는 5-아미노-1, 2, 4-티아디아졸-3-일.
3. R50은 클로로메틸렌.
4. R50은 = NOR2(R2는 C1-6알킬, 카복시로 임의 치환된 C3-6알케닐, C3-0싸이클로알킬, C3-6싸이클로 알킬 C1-3알킬, C1-4할로알킬, C1-5시아노알킬, C2-6하이드록시알킬, C1-4알콕시 C2-4알킬, C2-6아미노알킬 또는 벤질.)
5. R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 알릴, 프로파르길, 싸이믈로펜틸, 싸이클로프로필메틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 시아노메틸, 2-시아노에틸, 2-하이드록시에틸, 2-에톡시에틸 또는 벤질.
6. R2는 일반식(3)
7. 일반식(3)에서 m=0.
8. 일반식(3)에서 R24는 하이드록시 또는 C1-4알콕시.
9. 일반헥(3)에서, R22및 R23은 둘다 수소 또는 C1-3알킬 이거나 R22및 R23은 결합하여 이것이 부착된 탄소와 함께 C3-7카보싸이클 환을 형성한다.
10. 일반식(3)에서, R22및 R23은 둘다 수소 또는 메틸이거나, 또는 R22및 R23은 결합하여 이것이 부착된 탄소와 함께 싸이클로부탄 또는 싸이클로펜탄 환을 형성한다.
11. R5는 일반식(16), (28), (42), (43), (46), (47) 또는 (51)이며, 이들 각각의 환 시스템은 탄소원자상에서 할로겐, C1-6알킬, 카복시, C2-6알콜시카보닐 C1-4알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-8디알킬아미노, 벤질아미노 (벤젠환 내에서 임의로 니트로, 알릴아미노, C1-6아미노알킬아미노, C1-6알콕시 C1-6알킬아미노, C1-6하이드록시알킬 아미노 및 하이드록시로 임의 치환되어 있다)으로부터 선택한 한개 또는 두개의 치환체로 임의 치환되어있다.
12. 일반식(16), (28), (42), (43), (46) 및 (47)이며, 환치환체는 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필,이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸. 에톡시카보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, p-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노,2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시로부터 선택한다.
13. 일반식(16), (28) 및 (47)에서, R27은 C1-6알킬, 아릴이거나 또는 니트로나 트리플루오로메틸로 임의 치환된 페닐이다.
14. 일반식(42) 및 (51)에서 R28은 할로겐, 니트로, 아미노, 알카노일, C1-4알카노일아미노, C1-4할로알킬, 하이드록시, C2-6알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디 C1-4알킬카바모일, 시아노, 메실 및 비닐로부터 선택한 1개 또는 2개 그룹으로 임의 치환된 페닐.
15. 일반식(42) 및 (51)에서, R16이 페닐일 경우 R28내의 치환체는 염소, 불소, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 시아노, 메실 및 비닐로부터 선택한다.
16. 일반식(42) 및 (51)에서, P28은 할로겐 또는 시아노로 임의 치환된 C2-6알케닐, 시아노 C1-4알킬, 프탈이미도 메틸 또는 2-(1, 2, 3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸.
17. 일반식(42) 및 (51)에서, P28은 비닐, 2,4-펜타디에닐, 3-시아노프로필, 3-클로로알릴, 3-시아노알릴, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6- 디옥소퓨란-7-일)에틸.
18. 일반식(42) 및 (51)에서 P28은 일반식(CH2)q-R32(q는 0 또는 1이고, R32는 할로겐, 아미노, C1-6알킬, C1-4할로알킬, C3-6싸이클로알킬, C2-6알콕시카보닐, 시아노, C2-6시아노 알케닐, 카바모일, 모노- 또는 디 C1-4알킬카바모일, C1-4알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노로부터 임의 치환된 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진, 피라진-N-옥사이드, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-티아디아졸 옥사졸, 옥스인돌, 벤즈이미다졸 또는 3,4-디하이드로-4-옥소-2-벤조[e] -옥사진이다).
19. R32내의 치환체는 염소, 불소, 아미노. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 싸이클로프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 3-시아노알릴, 카바모일, 메톡시카바모일, 디메틸카바모일, 포름아미도, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아니노이다.
20. 일반식(52)에서, R35은 C1-6알킬이고. R34는 수소이다.
21. R33은 메틸 또는 에틸이다.
22. R4는 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, 카복시 C1-4알킬, 아미노 C1-4알킬, 시아노 C1-4알킬, C1-4알카노일아미노 C1-4알킬, 알릴, 푸르푸릴, 벤질 또는 피리딜 C1-4알킬.
23. R4는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 2-아미노에틸, 2-시아노에틸, 2-포름아미도에틸, 알릴, 푸르푸릴, 벤질 또는 4-피리딜메틸이다.
24. R5는 일반식(16), (28), (42), (43), (46), (51) 또는 (52).
25. R5는 일반식(26)(환은 C1-6알킬 및/또는 아미노로 치환되었다) .
26. R5는 일반식(28) (Y는 황, Z는 CH이고, R27은 C1-6알킬, 특히 메틸이다).
27. R5는 일반식(42) (R28은 시아노 또는 할로겐, 특히 염소로 임의 치환된 C2-6알케닐이거나 R28은 (CH2)qR32(q는 1이고, R32는 구아니딘 또는 시아노로 임의 치환된 1,2,3-티아디아졸, 티오펜 또는 티아졸이다).
28. R5는 일반식 (43)(Y는 황).
29. R5는 일반식 (46)(임의 결합은 이중결합).
30. R5는 일반식 (51)(R28(CH2)qR32, q는 1이고, R32는 티오펜이다).
31. R5는 일반식 (52)(J는 피리딘이고, R31은 아미노, C1-6알킬, C1-6프라이머 리아미노알킬, 또는 니트로로 치환된 벤질이고, R34는 수소 또는 C1-6알킬).
본 발명의 특정한 화합물은 실시예에 기술되어 있으며, 이들중 실시예 37, 55, 60, 64, 66, 71, 81, 87, 88, 95, 96, 104, 110, 111, 149, 150, 151, 153, 177, 178, 184. 185, 188, 195, 202, 209, 213, 215, 218, 219, 225, 226, 232, 244, 249, 251, 255 및 261의 화합물로 구성된 그룹이 바람직하다. 더욱 바람직한 그룹은 실시예 37, 55, 60, 64, 66, 71, 88, 96, 104, 110, 149, 150, 153, 178, 184, 213, 219, 225, 244, 249, 255 및 261의 화합물로 구성된 것이다. 이러한 그룹중 실시예 60, 66, 104, 110, 184, 188, 219, 225, 255 및 261의 화합물이 특히 바람직하며 이것중 실시예 110, 184, 219 및 225의 화합물이 특별히 바람직하다.
일반식 (1)의 세팔로스포린 유도체는 화학적으로 유사한 화합물을 제조하는데 알려진 방법에 의해 제조될수 있다. 다음의 공정에서, R1,R2,R3,R,4,R5, R50및 X는 별다른 언급이 없는한 상기한 바와같고, 본 발명의 특성으로서 제공된다.
본 발명의 제조방법은 다음에 의해 특정지워진다 :
(a) 일반식(53)의 화합물을 일반식 R5-R40의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00016
[R40은 대체 가능한 기, 예컨대 불소, 염소, 브롬, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, C1-6알칸설피닐 또는 C1-6알칸설포닐이다.
(b) 다음 일반식(54)의 화합물을 다음 일반식(55)의 산 또는 그의 활성화 유도체와 반응시킨다.
Figure kpo00017
(c) 카복시를 형성하기 위해 카복시의 산성 수소원자 대신에 보호그룹을 가지는 상응하는 화합물을 탈보호한다.
(d) 1차 또는 2차 아미노를 형성하기 위해, 아미노 수소 대신 보호그룹을 가지는 상응하는 화합물을 탈 보호한다.
(e) X가 설피닐인 화합물을 위해, X가 황인 상응하는 화합물을 산화한다.
(f) 일반식(56)의 화합물을 일반식 R2-0-NH2의 화합물과 반응시킨다.
Figure kpo00018
(g) R2가 수소가 아닌 다른것일 경우의 화합물을 위해서, 일반식(1)의 화합물(R2가 수소)을 일반식R41-R40(R40은 대체 가능한 기이고 R41은 수소를 제외한 상기 R2에 대한 값중 하나이다)와 반응시킨다.
(h) 아미노페닐 그룹을 함유하는 화합물을 위해, 상응하는 니트로페닐 화합물을 환원시킨다.
(i) R40이 대체 가능한 기인 일반식(58)의 화합물을 일반식 R4R5NH와 반응시킨다.
본 발명의 공정으로 쯔위터 이온형태로 있는 일반식(1)의 화합물을 제조하고 염이 필요한 경우, 쯔위터 이온형태로 있는 일반식(1)의 화합물은 약학적으로 허용가능한 음이온을 제공하는 산 또는 약학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 염기와 반응시킨다.
일반식(53)의 출발물질은 적당한 7-아미노-3-아지도메틸 세팔로스포린 유도체를 일반식(55)의 산 또는 그의 활성화 유도체로 아실화시킨후, 3-아지도메틸 그룹을 3-아미노메틸 그룹으로 환원시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
이러한 공정동안, 아미노 및 카복시 그룹을 보호할 필요가 있다. 그렇게하여 R4가 수소인 일반식(53)의 화합물을 얻는다. 이 공정은 실시예 1-4,5-6,7-14 및 15-16에 예증되어 있다. R4가 수소가 아닌 다른 것일 경우, R4가 수소인 화합물은 알킬화되고 벤질화된다.
일반식(54)의 출발물질은 다음 일반식(58)의 화합물을 일반식 R5-R40(R40은 대체 가능한 기)의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다.
Figure kpo00019
이 공정동안 7-아미노 및/ 또는 3-카복시그릅을 보호할 필요가 있다.
일반식(54)의 출발물질은 특히 가치 있으며 본 발명의 또 다른 특징으로 간주된다.
일반식(55), (56), (57) 및 (58)의 출발물질은 유사 화합물에 대하여 공지된 통상의 방법으로 제조된다.
Figure kpo00020
상기한 바와같이 본 발명의 세팔로스포린 유도체는 항균 활성을 갖는다. 즉 이들은 항균제로서 유용하며 이들중 많은 것이 병원성 세균에 대한 활성 스크린에 사용되는 표준 실험용 미생물에 대해 그람-음성 및 그랍-양성둘다에 걸쳐 활성의 광범위 스펙트럼을 가진다. 항균 스펙트럼 및 특정 화합물의 효능은 표준 테스트 시스템에서 결정될 수 있다.
본 발명 화합물의 항균 성질은 통상적인 쥐 보호 테스트에서 증명될 수 있으며, 본 발명의 바람직한 화합물은 슈도모나스 아에루기노사 및 스타필로코커스 아우레우스 둘다에 대해 2㎍/㎖ 미만의 MIC50값을 가진다.
세팔로스포린 유도체는 온혈동물에 대하여 비교적 비독성임이 발견되었으며, 이러한 보편성은 본 발명 화합물에 대해서도 사실이다. 다수의 화합물이 세균 감염에 대한 보호를 제공하는데 필요한 것보다 과량의 복용량으로 쥐에 투여되며 화합물에 기인하는 명백한 독성 증후군 및 부작용은 없었다.
본 발명의 또 다른 특징에 따라서, 약학적으로 허용가능한 묽힘제 또는 담체와 연합된 본 발명의 세팔로스포린 유도체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물은 적당한 경구, 직장 또는 비경구 투여를 위해, 공지기술로 제형화될 수 있는 바, 예컨대 정제, 캡슐, 수성 또는 오일 용액이나 현탁액, 유탁액 분산가능한 분말, 좌약 및 살균 주사용 수성 또는 오일 용액 또는 현탁액을 들 수 있다.
일반식(1)의 세팔로스포린 유도체에 부가하여, 본 발명의 약학조성물은 또한 임상적으로 유용한 기타 항균제(예컨대 기타 β-락탐 또는 아미노글리코사이드), β-락타마제의 억제제(예컨대 클라불란산), 신장관 막힘제(즉 프로베니시드) 및 대사 효소 억제제(예컨대 Z-2-아실아미노-3-치환 프로페노에이트와 같은 펩티다제의 억제제)로부터 선택한 한개 또는 그 이상의 약제를 포함하거나 또는 이것과 같이 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 약학 조성물은, 정맥내, 피하내, 또는 근육내 주사용으로 예컨대, 1-10%w/w의 세팔로스포린 유도체를 함유하는 살균 주사제가 있으며 복용단위 형태의 경구 투여용으로는 예컨대 100mg-1g의 세팔로스포린을 함유하는 정제나 캡슐이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 세균에 의한 감염을 퇴치하기 위해, 세팔로틴, 세폭시틴, 세프라딘 및 기타 공지의 임상 세팔로스포린 유도체에 대해 사용되는 동일한 일반적인 방법에 의해 인체에 투여되는데, 효능에 있어서 공지의 임상 세팔로스포린과 본 발명 세팔로스포린 유도체의 복용량이 비교되었다. 그러므로 각 환자는 하루당 1-4회에 걸쳐 세팔로스포린 유도체, 조성물을 0.5g-50g, 바람직하게는 0.5-10g의 매일 정맥내, 피하내 또는 근육내 복용량을 투여받는다. 정맥내, 피하내 및 근육내 투여량은 거환 주사방식으로 제공된다. 또한 정맥내투여는 시간의 기간을 통한 연속 주입방식으로 제공될 수 있다. 또한 각 환자는 매일의 비경구 투여량과 대략 동일한 매일의 경구 복용량을 주입 받는다. 즉, 바람직한 매일의 경구 복용량은 하루 1-4회에 걸쳐 투여되는, 0.5-10g의 세팔로스포린 유도체, 조성물이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 예증되며, 제한되지 않는다.
n.m.r.스펙트라는 내부표준으로서의 테트라메틸실란(δ=0)에 대한 δ로 인용된다(S=단일선, d=이중선 t=삼중선, q=사중선, m=다중선, br=광폭) n.m.r 은 90 또는 400MHz의 장력에서 측정된다. n.m.r. 용매는 다음과 같다 : -
용매 A : d6DMSO+CD3COOD
용매 B : d6DMSO+CD3COOD+TFA
용매 C : CDCl3+CD3COOD
온도는 ℃가 사용되었다. 다음의 약호가 사용되었다 :-
TFA =트리플루오로아세트산
THF =테트라하이드로푸란
HOAc = 아세트산
EtOAc =에틸 아세테이트
MeOH =메탄올
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO =디메틸설폭사이드
에테르 =디에틸 에테르
HPLC=고압 액체 크로마토그라피
Et3N =트리에틸아민
Lawesson 시약= 2, 4- 디티옥소-P5, P5- 1,3,2,4- 디티아포스파란
MCBPA =m -클로로퍼벤조산
DCCI = N, N'-디싸이클로헥실카보디이미드
Figure kpo00021
[실시예 1-4]
0℃에서의 DMF(11ml) 및 물(3ml)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[Z-1-카복시-1-메틸에톡시-이미노) 아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산 (0.4밀리몰)용액 내에 최소부피의 물내에 용해된 중탄산 나트륨(4.8밀리몰)을 첨가하고 적당한 4-클로로헤테로싸이클(0.4밀리몰)을 첨가하였다. 1시간이 지난후 혼합물을 HOAc(4.8밀리몰)로 처리하고 감압 증발건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 MeOH/물/HOAc 40:60:1 V/V/V 용출제를 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC에 의해 정제하였다.
이러한 일반적인 방법을 사용하여 다음 화합물을 얻는다.
Figure kpo00022
각주
1. 출발물질은 1-페닐-4-피리돈을 환류하는 톨루엔에서 톨루엔-P-설포닐클로라이드와 반응시켜 4-클로로-1-페닐-톨루엔-P-설포네이트를 얼음으로서 제조된다.
2. 용매 내에서의 n.m.r : 1.5(s, 6H), 3.35(d, 1H) 3.68(4, 1H), 4.3(d, 1H). 4.6(d, 1H), 5.12(d,1H), 5.75(d, 1H). 6.68(s, 1H), 7.1(d, 1H), 7.6(m, 6H), 8.4(d, 1H), 8.5(d, 1H).
3. 출발물질은 다음과 같이 제조되었다. 2,6-디카복시-4-피론(1.84g) 및 4-플루오로아닐린(1.9ml)의 혼합물을 가스방출이 끝날때까지 아르곤 대기하에서 180℃에서 가열한다. 냉각 혼합물을 승화시킨후(150℃/0.01mmHg), CH2Cl2/MeOH 100-90 : 0-10 V/V로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그라피함으로서 정제시켜 1-(4-플루오로페닐)-4-피리돈(1.24g)을 얻는다. CDCl3내에서 n.m.r. : 6.45(d,2H) : 7.3(m,4H), 7.54(d,2H). 이 혼합물을 환류 톨루엔내에서 톨루엔-P-설포틸클로라이드와 반응시켜 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)피리디늄 톨루엔-P-설포네이트를 얻는다.
4. 용매 A내에서의 n.m.r.: 1.4(s,6H), 3.35(d, 1H), 3.65(6,1H), 4.25(d, 1H), 4.46(d,1H), 5.1(d,1H), 5.8(d, 1H), 6.7(s, 1H), 6.9-7.8(복합흡수, 6H), 8.3(4,1H), 8.5(d, 1H).
5. 출발물질은 적당한 치환 아닐린을 사용하여 각주 3에 기술된 바의 방법에 위해 제조된다.
6. A 용매내에서의 n.m.r.:1.4(s,6H),3.36(d, 1H), 3.64(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.48(d, 1H), 5.1(d,1H), 5.8(d, 1H), 6.7(s, 1H), 6.9-7.7(m, 6H), 8.35(d, 1H), 8.5(d, 1H).
7. A 용액내에서의 n. m. r. : 1.45(s, 6H), 3.4(d, 1H), 3.68(d, 1H), 4.3(d, 1H), 4.5(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.85(d, 1H), 6.75(s, 1H), 6.9-7.9(m, 5H), 8.2(d, 1H), 8.4(d, 1H).
세팔로스포린 출발물질은 다음과 같이 얻어진다: 무수 메틸렌 클로라이드(415 m1)내의 DMF(5.80ml)의 교반된 혼합물내에 옥살릴 클로라이드(6.15ml)를 적가한다. 교반을 30분동안 -10℃에서 계속하여 젤라틴성 횐색 침전물인(클로로메틸렌)디메틸암모늄 클로라이드를 얻는다. 이 교반 현탁액에 분말화된 2-((z) -1-t-부톡시 카보닐-1-메틸-에톡시이미노) -2-(2-트리틸아미노티아졸-4-) 아세트산(40.0g)을 첨가하고 N-메틸모르폴린(8.8ml)를 첨가한다. 교반을 -5℃ 내지-15℃에서 30분동안 계속한다.
또 다른 플라스크내에서, 무수 메틸렌 클로라이드(150m1)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(17.85g)의 현탁액을 N,O-비스(트리메틸실릴(아세트아미드(34.5ml)와 함께 1시간동안 교반하여 투명한 오렌지색 용액을 얻는다. 이것을 주사기를 통해 상기의 산 클로라이드 용액에 옮기고 첨가하는동안 -10℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 방치시켜 가온하고 또다른 90분동안 교반한다. 혼합물을 물(500m1)에 붓고 EtOAc(3×500m1)로 추출한다. 결합한 EtOAc 추출물을 물로 씻고 건조(Na2So4)시킨후, 용매를 감압하에 증발시켜 담황색 거품을 생성한다. 원 생성물을 메틸렌 클로라이드내에 용해시키고 Kieselgel 60(125g)의 컬럼에 가한다 . 3-아지도메틸-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((z)-1-t-부톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노) -아세트아미도] 세프-3-엠 -4-카복실산 : 46.4g) 이 , 힌색거품 형태로 메틸렌 클로라이드/MeOH/MOAc 96:2:2V/V/V 에 의해 용리되었다.
A 용매내에서의 n.m.r. :1.30(s, 9H), 1.35(s, 6H), 3.37(d, 1H),3.65(d,1H), 3.90(d, 1H) 4.35(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.7(d, 1H), 6.66(s, 1H), 7.25(s, 15H).
라니 니켈(10.2g)의 수성 슬러리를 실온에서, MeOH(60ml) 및 TFA(60m1) 혼합물내의 아지드(20.0g)의 교반된 용액에 일부분씩 가한다. 격렬한 거품생성이 관찰되었다. 교반을 1시간동안 계속하고 규조토를 통해 여과함으로서 라니 니켈 제거한다. 여과 패드를 MeOH로 잘 세척하고 세척물을 여과물과 합한다. 용매를 감압하여 증발하여 엷은 녹색 잔사를 얻은 후, 이것을 TFA(60m1) 및 물(15m1)의 혼합물과 함께 2시간동안 교반한다. 이 혼합물을 증발건조시키고 잔사를 물(40m1)로 30분동안 격렬히 교반한다. 결과의 용액은 규조토를 통해 여과시켜 불용해된 트리페닐메탄올을 제거하고 여과물을 Diaion HP20수지(1l )의 컬럼에 가한다. 컬럼을 물(500m1)로 용출시켜 무기물질을 제거한후 수성 MeOH 1:1 V/V로 용출시킨다. HPLC에 의한 유분을 감압중발시켜 담황색 거품형태로 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미노]세프-3-엠-4-카복실산(4.2g)을 생성 한다.
용매 A내에서의 n.m.r. : 1.4(s,6H), 3.1-3.8(복합흡수,4H), 4.95(d,1H), 5. 7(d,1H), 6.72(s, 1H)
[실시예 5-6]
실시예 1-4의 일반공정을 반독하여 다음 화합물을 얻었다 :
Figure kpo00023
각주
1. 출발물질은 다음과 같이 제조되었다.
CH2Cl2/DMF내에서 (Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산 및 7-아미노-3-아지도메틸-세프-3-엠-4-카복실산(이전에 클로로메틸 암모늄 클로라이드 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 N,O-비스트리메틸실릴아세트이미드로처리됨)를 반응시켜 실리카겔상의 크로마토그라피 정제후에 3-아지도메틸-7[(Z)-2-에톡시이미노-2-(2-트리틸아미노노티아졸-4-일)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다 ;
CDCl3내에서의 n.m.r. : 1.29(t,3H), 3.3(d, 1H), 3.54(d, 1H), 3.87(d, 1H), 4.3(q,2H), 4.38(d,1H), 4.97(d, 1H), 5.73(q, 1H), 6.72(s, 1H), 7.26(m,15H).
TFA 산내의 이러한 3-아지도메틸 화합물을 Diaion CHP 20P 컬럼상에서 크로마토그라피 정제한후 라니 니켈로 환원시켜 3-아미노메틸-7-[2- (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-에톡시이미노) 아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다 ;
용매 A내에서의 n.m.r : 1.2(t, 3H), 3.26(d, 1H), 3.48(br s, 2H), 3.68(d, 1H), 408(q, 2H), 4.97(d, 1H), 5.66(d, 1H), 6.69(s, 1H).
2. 4차 출발물질은 3-클로로-1-메틸피리다지늄 아이오다이드였다.
3. 용매A내에서의 n.m.r. : 1.2(t, 3H), 3.31(d, 1H), 3.61(d, 1H),4.12(d, 1H), 4.23(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.99(d, 1H), 5.65(d, 1H), 6.69(d, 1H), 7.6(m, 1H), 7.9(dd, 1H), 8.88(d, 1H).
4. 용매 A내에서의 n.m.r : 1.9(m, 2H), 2.45(m, 4H), 3.44(d, 1H), 3.66(d, 1H), 4.1(d, 1H), 4.28(s, 3H), 4.57(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.82(d, 1H),6.83(s, 1H), 7.63(br, 1H), 7.92(br, 1H), 8.9(d, 1H).
출발물질은 각주 1내에 기술된 일반적인 방법에 의해 2-[(Z)-1-(t-부톡시카보닐)싸이클로부트-1-일옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산으로부터 제조되어 3-아지도메틸-7- ((Z)-2-(1-t-부톡시카보닐) 싸이클로부트 -1-일옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실산을 생성하였다.
A용매내에서의 n.m.r. : 1.38(s, 9H), 1.78(m, 1H), 1.89(m, 1H), 2 35(m, 4H), 3.63(d, 1H), 3.9(d, 1H), 4.38(d, 1H), 5.13(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.68(s, 1H), 7.18-7.37(m, 15H).
상기 3-아지도메틸 세팔로스포린 유도체를 각주 1에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 환원시켜 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카복시싸이클로부트-1-일옥시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산을 얻은후 이것을 사용하기전에 Diaion CHP 20 수지상에서 크로마토그라피 부분 정제 하였다.
[실시예 7-14]
적당한 헤테로싸이클 출발물질은 사용하여 실시예 1-4에 기술된 일반적인 공정을 반복하였다. 반응은 트리에틸아민의 존재하에서 DMF내에서 하거나 NaHCO3의 존재하에서 DMF/물 혼합물내에서, 실온 -90°까지의 온도에서 1-20시간동안 행했다. 생성물을 옥타데실실란 컬럼상에서 정제한후 다음 혼합물이 제조되었다 :
Figure kpo00024
각주
1. 출발물질은 CH2Cl2내에서 18시간동안, 3-클로로피리다진을 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 3-클로로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻음으로서 제조되었다.
2. HPLC용리제 MeOH/물/HOAc 20:79:1 V/V/V.
3. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.53(s, 3H), 1.52(s, 3H), 3.56(m, 2H), 4. 26(s, 3H), 4.1(d, 1H),4.6(d, 1H), 5.17(d, 1H), 5.88(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.7(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.95(d, 1H).
4. 출발물질은 CH2Cl2내에서 4시간동안, 환류하에서 3-플루오로피라진을 트리메틸옥소늄 테트라플루오레이트와 반응시켜 1-메틸-3-플루오로피라지늄 테트라플루오로보레이트를 얻음으로서 제조된다.
5. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.53(s, 3H), 1.54(s, 3H), 3.55(m, 2H), 4.21(s, 3H), 4.2(d, 1H), 4.7(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 8.0(d, 1H), 8.19(s, 1H), 8.6(d, 1H).
6. 출발물질은 다음과 같이 얻어진다.
3,6-디클로로피리다진을 트리메틸옥소니움 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 3,6-디클로로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다. 아세틸내의 이 화합물(2.0 밀리몰)내에 NaHCO3(2.0 밀리몰), 몇방울의 트리에틸아민 및 2-아세트아미도-1-메르캅토에탄(2.4 밀리몰)을 첨가한다. 실온에서의 1시간후 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시킨후 에테르와 CH2Cl2를 첨가한다. 결정화된 생성물은 3-클로로-1-메틸 -6- (2-아세트아미도에틸티오)피리디지늄 테트라플루오로보레이트이다.
7. HPLC용리제 MeOH/물/HOAc 23:76:1V/V/V.
8. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.53(S, 1H), 1.54(S, 1H), 3.6(br s, 2H), 3.99( S, 3H), 4.6(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.17(d, IH), 5.9(d, 1H), 6.95(s, 1H), 8.16(dd ,2H).
9. 출발물질은, CH2Cl2내에서 8시간동안 실온에서, 4-메톡시피리다진을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 4-메톡시-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻음으로서 제공된다.
10. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.53(br s, 6H), 4.1(s, 3H), 4.39(m, 2H), 5.19(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.33(dd, 1H), 8.55(d, 1H), 8.9(d, 1H).
11. 출발물질 3-아미노메틸 - 7 - [2- (2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)- 메톡시이미노) 아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오레이트는 다음과 같이 제조될 수 있다 : -포스페이트 완충액(pH 6.4,440m1)내의 세포탁심(5.24g)용액내에 아지도(2.86g) 및 소듐 아이오다이드(1.65g)을 첨가하고 혼합물을 70℃욕에 함침시켜 4.5시간동안 교반하였다. 용매를 침전이 일어날때까지 증발시키고 pH를 2N 수성 HCl로 2.5로 맞추었다. 결과의 침전물을 모으고, 물로 세척하고 아세톤 및 에테르로 세척하고 P2O5상에서 건조시켜 3-아지도메틸-7-[2- (2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노) 아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산을 얻었다.
용매 A내에서의 n.m.r : 3.4(d, 1H), 3.7(d, 1H), 3.86(s,3H), 3.95(d, 1H), 4.4(d, 1H), 5.15(d, 1H),5.78(d, 1H), 6.75(s, 1H).
MeOH(12ml)내의 라니니켈(16g)의 교반된 현탁액에 0℃에서 MeOH/TFA(1 4㎖, 1.13㎖)내의 3-아지도메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(2.96g)용액을 첨가한다. 거품생성이 끝난후 혼합물을 MeOH로 묽히고 페이퍼를 통해 여과한다. 여과물을 증발하고, 잔사를 용리제로서 물/HOAc/MeOH 79:1:20 V/V/V를 사용하는 HPLC에 의해 정제한후 생성물을 P2O5를 통해 건조시켜 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 트리플루오로아세테이트를 얻는다(수율 45%).
용매 A내에서의 n.m.r. : 3.5-4.2(m, 4H), 3.9(s, 3H), 5.15(d, 1H), 5.85(d, 1H), 6.75(s, 1H).
12. HPLC용리제 MeOH/물/HOAc 10 : 89 1 V/V/V.
13. 용매 B내에서의 n.m.r. : 3.46(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.97(s,3H), 4.25(s,3H), 4.11(d, 1H), 4.63(4, 1H), 5.13(d, 1H), 5.73(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.98(dd, 1H), 8.93(d, 1H).
14. HPLC용리제 MeOH/물/HOAc 15: 84: 1 V/V/V.
15. 용매 B내에서의 n.m.r. : 3.43(d, 1H), 3.69(d, 1H), 3.97(s,3H), 4.19(s,3H), 4.23(d, 1H), 4.66(d,1H), 5.12(d, 1H), 5.69(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.98(d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.6(d, 1H).
16. 출발물질은 다음과 같이 제조된다.
3.6-디플루오로피리다진 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 CH2Cl2내에서 15시간동안 실온에서 반응시켜 3,6-디플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다. 아세토니트릴내의 이화합물을 상온에서 0.5시간동안, 1당량의 NaHCO3의 존재하에 클로로포름내의 암모니아 용액으로 처리하여 3-아미노 -6-플루오로-2-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
17. HPLC용리제 MeOH/물/HOAc 25: 74: 1 V/V/V.
18. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.53(s, 6H), 3.5(m, 2H), 3.7(s, 3H), 3.95(d, 1H), 4.5(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.0(S, 1H), 7.3(s, 2H).
19. 출발물질은, 2,5-디메틸-3-플루오로피리다진 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 CH2Cl2내에서 실온에서 5시간동안 반응시켜 3-플루오로-1,2,5 -트리메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻음으로서 제조된다.
20. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.53(s, 6H), 2.38(s, 3H), 2.53(s, 3H), 3.5(m, 2H), 4.1(s, 3H), 4.2(d, 1H), 4.85(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.9(s, 1H).
[실시예 15-16]
적당한 3-아미노메틸 세팔로스포린 유도체 및 적당한 클로로헤테로싸이클을 사용하여 실시예 7-14에 기술된 공정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다.
Figure kpo00025
각주
1. 용매 A내에서의 n.m.r. : 2.68(s, 3H), 3.6(m, 4H), 4.0-4.8(m, 4H), 4.25(s, 3H), 5.15(d, 1H), 5.81(d, 1H), 7.0(S, 1H), 7.61(d, 1H), 7.99(dd, 1H), 8.97(d,1H).
2. 용매 A내에서의 n.m.r. : 3.6-3.9(m, 4H), 4.0-4.6(m, 4H), 4.26(s, 3H), 5.14(d, 1H), 5.82(d,1H), 6.97(s,1H), 7.65(d,1H), 8.02(dd, 1H), 9.0(d, 1H).
상기 공정에서 사용된 출발물질은 다음과 같이 얻어졌다:-
에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-2-브로모에톡시이미노) 아세테이트(UK 특허출원 제2017702A호)를 2-메르캅토-5-메틸-1,3,4-티아디아졸과 반응시킨후 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-(5-메틸)-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오)에톡시이미노]아세트산을 얻었다.
용매 C내에서의 n.m.r. : 2.7(s, 3H), 3.65(t, 2H), 4.51(t, 2H), 6.65(s, 1H), 7.34(s, 15H).
트리에틸아민(1.0밀리몰) 및 포스포러스 펜타클로라이드(1.0밀리몰)을 CH2Cl2(2.5ml)내의 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일티오)-에톡시이미노]아세트산(1.0 밀리몰)의 용액에, 0℃ 아르곤 대기하에서 첨가한 다음, 혼합물을 1.5시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 CH2Cl2내에 용해시킨다. 이 용액에 CH2Cl2(2.5ml)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프 -3-엠-4-카복실산(1.0밀리몰)의 용액을 아르곤 대기하에서 첨가한다[이용액은 이전에 0℃에서 N,O-비스트리 메틸실릴아세트아미드(2.0밀리몰)로 처리되었으며, 실온으로 2시간동안 방치가온시켰다]. 1.5시간후 혼합물을 CH2Cl2로 묽히고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피정제하여 생성물을 얻는다. 이러한 일반공정을 사용하여 다음 일반식의 화합물을 얻었다.
Figure kpo00026
각주
1. 용매 A내에서의 n.m.r. : 2.68(s, 3H), 3.64(m, 4H), 3.92(d, 1H), 4.46( d, 1H), 4.48(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.8(d, 1H), 6.92(s,1H), 7.37(s,15H).
2. 출발물질은 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-2-브로모에톡시아미노)아세트산(영국 특허출원 제 2017702A호)
3. 용매 A 내에서의 n.m.r. : 3.5-3.9(m, 4H), 4.2-4.5(m, 4H), 5.16(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.34(s, 15H).
4. 3-아지도메틸세팔로스포린 유도체를 포름산에 용해시키고 과량의 라니니켈로 50분동안 처리한다. 혼합물을 귀초토를 통해 여과하고 패드를 MeOH/물 1:1 V/V로 세척한다. 여과물을 증발시키고 잔사를 TFA/물 9:1 V/V(50ml)로 실온에서 용해시킨다. 1.5시간후 용매를 증발시키고 잔사를 물내의 MeOH비율을 증가시키면서 용출하는 Diaion CHP 20 수지상에서 크로마토그라피하여 정제한다.
다음 화합물이 얻어졌다.
Figure kpo00027
각주
1.용매 B내에서의 n.m.r. : 2.67(s, 3H), 3.62(m, 6H), 4.47(t, 2H), 5.15(d, 1H), 5.86(d, 1H), 7.0(s,1H).
2. 용매 B 내에서의 n.m.r. : 3.65-3.9(m, 6H), 4.42(t,2H), 5.17(d,1H), 5.88(d,1H), 6.97(s,1H).
[실시예 17]
DMF (2ml) 내의 3- 아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(400m1) 및 4-클로로 -1,7-디메틸-1,8- 나프티리디늄 테트라플루오로보레이트(190 ㎖)용액내에 트리에틸아민(285㎖)를 상온에서 가하였다. 1시간후 용매를 증발시키고 잔사를 용리제로서 MeOH/수성 탄산 암모늄(2g/1) 30 : 70 V/V를 사용하는 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC에 의해 정제하여, 다음 화합물을 10% 수율로 얻었다 :
Figure kpo00028
용매 B내에서의 n.m.r. : 1.5(s, 6H), 2.73(s, 3H), 3.6(s, 2H), 4.1(s, 3H), 4.65(s, 2H), 5.2(d, 1H), 6.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.7(d, 1H), 8.8(dd, 1H).
출발물질은 다음과 같이 얻어졌다. 3-카복시-4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘을 냉각 가지를 가진 튜브내에서 300℃에서 가열하여 4-하이드록시-7-메틸-1,8-나프티리딘을 얻는다. 이 화합물을 포스포러스 옥시클포라이드와 30분동안 100℃에서 반응시켜 4-클로로-7-메틸-1.8-나프티리딘을 얻었다. 이 화합물을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 CH2Cl2의 상온에서 3시간동안 반응시키고 용매를 증발시킨후 잔사를 에테르로 세척하여, 4-클로로-1, 7-디메틸-1,8-나프티리디늄 테트라플루오로보레이트를 얻었으며 이것은 더이상 정제하는 일없이 사용된다.
[실시예 18-24]
실시예1에 기술된 방식을 사용하여 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 적당한 4차 헤테로싸이클과 반응시켜 다음 화합물을 얻었다:
Figure kpo00029
각주
1. 용매 A내에서의 n.m.r : 1.42(s, 6H), 2.52(s,3H), 2.7(s.3H), 3.68(dd, 2H), 4.42(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.82(m, 1H), 8.1(d. 1H).
2. 용매 A내에서의 n.m.r. : 1.42(s,6H), 3.32(d, 1H), 3.61(d, 1H), 4.22(d, 1H), 4.61(d, 1H), 5.05(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.72(s, 1H), 7.02(d, 1H), 7.78(d, 1H), 8.1(d, 1H), 8.7(d, 1H).
3. 출발물질은 다음과 같이 제조되었다 :
Lawesson의 시약(5.26g)을 CH3CN(200㎖)내의 8H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온(4.0g)의 끓는 용액에 첨가한후 혼합물을 환류교반하면서 1.5시간동안 가열하였다. 냉각용 실리카겔(70-230 메쉬, 15g)을 첨가하고, 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카겔(300g)컬럼에 가하고 MeOH/CH2Cl2(5-10%)로 용리시켜 8H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-7-티온(2.7g)을 얻는다. 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.0g)을, 건조 CH3CN(50㎖)내의 8H-티아졸로[3,2-a]-피리미딘-7-티온(1.5g)의 교반된 현탁액에 가한다. 2시간동안 교반한후 용액을 약 20ml로 농축시키고 격렬히 교반하면서 무수 에테르(100㎖)를 첨가하여 7-메틸티오티아졸로[3,2-a]-피리미디늄 테트라플루오로보레이트(1.3g)을 침전시켰다.
d6DMSO내에서의 n.m.r.:2.78(s,3H), 8.04(d,1H), 8.22(d, 1H), 8.55(d, 1H), 9.24(d, 1H).
4. 용매 A내에서의 n.m.r. :1.42(s,6H), 3.5(d,2H), 3.68(m,2H), 4.18(d, 1H), 4.6(m,3H), 5.1(d, 1H), 5.82(d, 1H), 6.62(d, 1H), 6.72(s, 1H), 8.12(d, 1H).
5. 각주 3에 기술된 바와같이 하고 2, 3-디하이드로-8H-티아졸로[3, 2-a]피리미딘-7-온으로부터 출발하여 2, 3-디하이드로-7-메틸티오티아졸로[3,2-a]피리미디늄테트라플루오로보레이트를 얻는다.
6. 용매 A내에서의 n.m.r. : 1.42(s, 6H), 3.58(dd, 2H), 4.25(d, 1H), 4.75(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.82(d, 1H), 6.75(s, 1H), 7.39(s, 1H), 7.6(d, 1H), 9.21(s, 1H).
7. 각주 3의 공정을 사용하고, 5-메톡시카보닐-8H-티아졸로[3,2-a]피리미딘-7-온으로부터 출발하여, 5-메톡시카보닐-7-메틸티오티아졸로[3,2-a]피리미디늄 테트라보레이트를 제조하였다. 실시예 1에 기술된 바와같이 아미노메틸세팔로스포린으로 반응할시에, 메틸티오 그룹을 대체하는데 부가하여 메틸 에스테르를 가수분해 한다.
8. 용매 A내에서의 n.m.r. : 1.12(t, 3H), 1.42(s, 6H), 2.7(s, 2H), 3.3(d, 1H), 3.58(d, 1H), 4.2(d, 1H), 4.6(d,1H), 5.09(d, 1H), 5.68(d,1H). 6.66 (s, 1H) 8.0(d,1H), 8.1(s, 1H), 9.18(d, 1H).
9. 출발물질은 다음과 같이 제조된다 : 순수 EtOH(50ml)내의 2-아미노-5-에톡시카보닐메틸티아졸(3.72g), 에틸프로피오네이트(1.96g) 및 25% 수성 테트라메틸암모늄 하이드록사이드(0.15ml)을 16시간동안 환류 가열한다. 용액을 농축시키고 잔사를 컬럼 크로마토그라피(실리카겔:10% MeOH/CH2Cl2)하여 정제 함으로서 , 3-에 톡시카보닐메틸 -8H- 티아졸로[3,2- a ]-피리미딘-7-온(1.6g)을 얻는다.
d6DMSO내에서의 n.m.r. : 1.2(t, 3H), 4.1(m, 4H), 6.15(d, 1H), 7.15(s, 1H), 8.18(d, 1H). 이 물질을 각주 3에서와 동일방법을 사용하여 3-에톡시카보닐메틸 -7-메틸티오티아졸[3,2-a]-피리미디늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
10. 용매 A내에서의 n.m.r. : 1.4(s, 6H), 3.35(d, 1H), 3.65(d, 1H), 4.32(d, 1H), 4.65(d, 1H), 5.05(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.75(s, 1H), 7.12(d, 1H), 7.7(m, 2H), 8.25(m, 1H), 9.23(d, 1H).
11. 1H-벤조[4,5]티아졸로(3,2-a)피리미딘-2-온은 각주 3에 기술된 바와 동일한 방법으로 2-메틸티오벤조[4,5]티아졸로(3,2- a)피리미디늄 테트라플루오로보레이트를 얻었다.
12. 용매 A내에서의 n.m.r. 1.4(s, 6H), 2.75(s, 3H), 3.35(d, 1H), 3.61(d, 1H), 4.28(d, 1H), 4.68(d, 1H), 5.04(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.72(s, 1H), 7.03(d, 1H), 8.98(d, 1H).
13. 각주 3에 기술된 바와 동일 공정으로 8H-2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸로( 3, 2-a)피리미딘-7-온을 2-메틸 -7-메틸티오-1,3,4- 티아디아졸로(3,2-a)피리미디늄테트라플루오로보레이트로 전환시켰다.
[실시예 25-28]
DMF(2ml)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-메틸에톡이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(200mg, 0.4 밀리몰) 및 트리에틸아민(120㎕, 0.8 밀리몰)의 교반된 현탁액내에 적당한 N-알킬화-4-메틸티오 피리미디늄염(0.6밀리몰)을 첨가하였다.
30분후. 용액을 감압하에 증발건조시키고 잔사를 HPLC(옥타데실실란 컬럼)으로 정제하였다.
이러한 일반 공정 및 적당한 4차 헤테로 싸이클을 사용하여 다음화합물을 얻었다:
Figure kpo00030
각주
1. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.54(s, 6H), 3.60(m, 2H), 4.3(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.2(br, 1H), 5.3(s, 2H), 5.9(br, 1H), 7.0(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.5(s, 1H), 8.3(s, 1H), 9.0(s,1H).
2. 피리미디늄 염은 다음과 같이 제조될수 있다 : -4-메틸티오피리미딘(350 mg, 2.8 밀리몰) 및 알킬 할라이드(2.8 밀리몰)의 현탁액을 1시간동안 80℃에서 가열하였다. 잔사를 EtOAc로 분쇄하고 결과의 고체를 여과하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.52(s, 3H), 5.6(s, 2H), 7.5(s, lH), 8.1(d, 1H), 9.0(d, 1H), 9.62(s, 1H).
3. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.54(s, 6H), 3.6(m, 2H), 4.3(6,1H), 4.8(d, 1H), 5.0(d, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.05(m, 3H), 7.45(m, 5H), 8.3( d, 1H), 8.95(s, 1H).
4. 출발물질은 각주 2에서와 동일방법으로 제조되었다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.74(s, 3H), 5.36(d, 2H), 6.8(m, 2H), 7.4(m, 5H), 8.12(d, 1H), 8.93(d, 1H), 9.6(s, 1H).
5. 용매 b내에서의 n.m.r. 1.54(s, 6H), 3.56(m, 2H), 4.3(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.6(s, 2H), 5.9(d, 1H), 7.0(m, 2H), 7.05(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.46(d, 1H). 8.2(d, 1H), 9.0(s, 1H).
6. 출발물질은 각주 2와 동일 방법으로 제조될 수 있다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.74(s,3H), 5.87(s,2H), 6.9-7.8(m,3H), 8.06(d, 1H), 8.95(d,1H), 9.6(s,1H).
7. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.54(s,6H), 3.6(m,2H), 4.4(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.8(s,2H),5.95(d,1H), 7.04(d,1H), 7.25(s, 1H), 7.7(s,2H), 8.3(d, 1H), 9.0(s, 1H).
8. 출발물질은 각주 2와 동일방법으로 제조되었다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.74(s,3H), 6.12(s,2H), 7.7(s,2H), 8.3(d,1H), 9.1(d, 1H), 9.7(s, 1H).
[실시예 29]
Figure kpo00031
DHF(2ml)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z-1-메톡시이노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(205mg, 0.5 밀리몰) 및 트리에틸아민(70㎕, 0.5 밀리몰의 교반된 현탁액에 실시예 28, 각주 8에 기술된 4차 피리미딘(185mg, 0.5 밀리몰)을 가한다. 30분후 용액을 증발건조시키고 잔사를 HPLC(옥테싸이클실란 컬럼)에 의해 정제하였다.
수율 33%
용매 B내에서의 n.m.r. 3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.3(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5 15(m, 1H), 5.85(br, 3H), 7.05(m, 2H), 7.7(s, 2H), 8.3(d, 2H), 9.0(s, 1H).
[실시예 30]
Figure kpo00032
DHF (2ml)내의 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- ((Z-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(160mg, 0.31 밀리몰) 및 트리에틸아민(85㎕, 0.62 밀리몰)의 교반된 현탁액에 N-알킬회-4-메틸티오피리미딘(140mg, 0.62밀리몰)을 첨가한다.
DHF(2ml)내의 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-( (Z-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(160mg, 0.31 밀리몰)의 교반된 현탁액에 N-알킬화-4-메틸티오피리미딘(140mg, 0.62 밀리몰)을 첨가한다. 45℃에서 2시간후, 용액을 증발건조시키고 잔사를 HPLC 정제하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 1.16(m, 3H), 1.54(s, 6H), 3.6(m, 4H), 4.6-5.3(m, 5H), 5.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.2(m, 1H), 8.3(6, 1H), 8.8(s, 1H).
출발물질은 다음과 같이 제조되었다. 4-메틸티오피리미딘(504mg, 4 밀리몰) 및 2-클로로아세트아미드(375mg, 4 밀리몰)의 현탁액을 90℃에서 3시간동안 가열하였다. 결과 고체를 여과하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.52(s,3H), 5.2(s,2H), 8.1(d, 1H), 8.8(d, 1H), 9.3(s, 1H).
[실시예 31-32]
출발물질로서 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z) -2-클로로에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 사용하고 실시예 29공정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다 :
Figure kpo00033
각주
1. MeOH(120㎖)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-((Z-2-클로로에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(2g, 4.3 밀리몰 용액에 트리에틸아민(0.6㎖, 4.3 밀리몰) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.14g, 2.2 밀리몰)을 첨가한다. 아세트알데히드(0.15㎖, 2.2 밀리몰)을 첨가한후, 혼합물을 실온에서, 1시간동안 교반하였다. 증발시킨후 잔사를 HP 20수지로 정제하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 1.21(s, 3H), 2.8-3.1(m, 2H), 3.2-4.2(m, 6H), 4.2-4.6(m, 2H), 5.4(d, 1H), 5.4(d, 1H), 7.1(s, 1H).
2. 상기의 3-에틸아미노메틸 세팔로스포린을 실시예 30에 기술된 동일방법으로, 적당한 4차 헤테로싸이클과 반응시켰다.
3. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.2(br, 3H), 3.5(br, 4H), 3.85(s, 3H), 4.0(br, 2H), 4.5(m, 4H), 5.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.8(d,1H).
4. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.2(br, 3H), 3.0-4.0(m, 6H), 4.2-5.3(m, 7H), 5.85(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.2(d, 1H), 8.3(d, 1H), 8.7(s, 1H).
[실시예 33-34]
적당한 메틸티오 헤테로싸이클을 사용하고 실시예 25에 기술된 공정을 되풀이하여 다음 화합물을 얻었다:
Figure kpo00034
Figure kpo00035
각주
1. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.55(s, 6H), 3.6(m, 2H), 4.02(s, 3H), 4.7(d, 1H), 5.1(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.9(m, 1H), 9.1(m,3H).
2. 출발물질은 다음과 같이 얻어 진다 : 4-메틸티오피리도(2, 3-d)피리미딘 (700mg, 4 밀리몰)을 CH2CL2(20m1)내에서 1시간동안 실온에서 트리메틸옥소늄 테르라플루오로보레이트(582mg, 4 밀리몰)와 반응시켰다. 여과후, 용매를 증발시켜 고체를 얻은후 이것을 더이상 정제없이 사용하였다.
3. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.55(s, 6H), 3.65(br, 2H), 4.37(s, 3H), 4.6(d, 1H), 5.0(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H). 7.0(s, 1H), 8.0(m, 1H), 8.8(s, 1H), 9.75(m, 2H).
4. 각주 2에서 얻어진 고체는 MeOH내에서 분쇄시킨후 사용하였다.
[실시예 35]
Figure kpo00036
DHF(2ml) 내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z-1-카복시-1-메틸에톡시-이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(200mg, 0.4 밀리몰) 및 트리에틸아민(120㎕ 0.8 밀리몰)의 교반된 현탁액에 25℃에서 N-알킬화된-4-메틸-티오 헤테로싸이클(0.6 밀리몰)을 첨가한다. 30분후 용액을 감압 증발 건조시키고 잔사를 HPLC(옥타데실실란 컬럼)으로 정제하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 1.54(s, 6H), 3.6(m, 2H), 4.35(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.8(s, 2H),5.9(d, 1H), 7.0(m, 4H), 7.9(d, 2H), 8.1(d, 1H), 8.7(s, 1H).
출발물질으로 사용된 메틸티오헤테로싸이클은 실시예 25, 각주 2와 동일방법으로 제조될 수 있다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.75(s, 3H), 6.14(s, 2H), 7.0(d, 2H), 8.0(d, 2H), 8.2(d, 1H), 8.8(d, 1H), 9.4(s, 1H).
[실시예 36-37]
적당한 메틸티오 헤테로싸이클을 출발물질로 사용하고 실시예 30공정을 반복하여 다음 화합물을 얻었다 :
Figure kpo00037
각주
1. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.52(s, 9H), 3.51(s, 2H), 4.0(s, 5H), 4.95(d, 1H), 5.2(m, 2H), 5.9(d, 1H), 7.0(s. 1H), 7.9(m, 1H), 8.7(d, 1H), 9.1(m, 2H).
2. 출발물질은 실시예 33, 각주 2에 기술되어 있다.
3. 용매 B내에서의 n.m.r. 1.13(m, 3H), 1.53(s, 6H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.6(d, 1H), 4.8-5.3(m, 2H), 5.6(s, 2H), 5.85(d, 1H), 6.9-7.6(m, 5H), 8. 4(d, 1H), 9.0(s, 1H).
4. 출발물질은 실시예 27, 각주 6에 기술되어 있다.
[실시예 38]
Figure kpo00038
실시예 27의 일반공정을 반복하되 적당한 4-메틸설피닐 피리디늄염을 사용하였다.
용매 B내에서의 n.m.r. 1.54(s,6H), 2.5(br,2H), 2.8(br,2H), 3.55(m,2H), 4.35(br,2H), 5.2(d,1H), 5.7(m,1H), 5.9(d,1H), 7.0(m,4H),8.2(m,2H).
출발물질로서 사용된 피리디늄염은 NeOH 내에서 20℃에서 12시간동안 공지의 4-메틸티오피리딘 및 3-브로모-1-시아노싸이클로펜탄을 촉합시킴으로서 얻어질 수 있다.
용매 B내에서의 n.m.r. 2.3-3.0(m,7H), 5.8(br,1H), 6.7(s,1H), 7.6(d,2H), 8.5(d,2H).
테트라플루오로보레이트염으로서의 이 생성물을 20℃에서 3시간동안 CH2Cl2/TFA내에서 MCPBA로 산화한다. 용매를 증발시킨후 고체를 에테르로 분쇄하고 더이상 정제없이 사용한다.
[실시예 39-53]
물(750ml)내의 NaHCO3(0.6 밀리몰) 용액을 DMF(2ml)내의 7-아실-3-아미노메틸-세팔로스포린 유도체(0.2 밀리몰) 용액에 가하고, 수분 지난후 적당한 4차 헤테로싸이클 출발물질(0.22 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발건조시킨후 잔사를 옥타데실실란 컬럼 상에서 HPLC 정제한다. 이러한 일반 공정을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다 :
Figure kpo00039
Figure kpo00040
각주
1. 반응시간 : 1시간40분
2. 용매 B내에서의 n.m.r. : 3.35-3.85(m, 2H), 4.3(s, 3H), 4.1-4.5(m, 2H), 4.8(d, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.1(d, 1H), 7.05(s,1H), 6.8-7.2(m, 1H), 7.8-9.1(m, 4H).
3. 공정은 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일-) -2-(Z-메틸티오에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 및 3-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드를 사용하여 2시간동안 진행되었다. 원 생성물은 증발후에 더이상 정제함이 없이 직접 다음과 같이 산화되었다: TFA(4.0ml) 및CH2CL2(6.0ml)내의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(Z-메틸티오에톡시이미노)아세트아미도]-3-(-메틸-3-피리다지니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산(0.5밀리몰)의 원 용액을, 격렬히 교반하면서, 1시간동안m-클로로퍼벤조산(0.5밀리몰)을 적가하면서, -25℃로 냉각하였다. 온도를 방치시켜 상온으로 올리고, 혼합물을 증발건조시킨후, 잔사를 옥타데실실란 컬럼상에서 HPLC 정제하였다.
4. 용매 B내에서의 n.m.r : 2.6(s, 3H), 3.2(d, 2H), 3.6(dd, 2H), 4.3(s, 3H), 4.6(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.0(dd, 1H), 8.9( d,1H).
5. 반응시간 1시간45분 :
6. 용매 B내에서의 n.m.r : 2.9(s, 3H), 3.5-3.7(m, 4H), 4.2(s, 3H), 4.5-4.7(m, 4H), 5.1(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.55(d, 1H), 8.0(dd, 1H), 9. 0(d, 1H).
7. 각주 3에서와 같이 두단계, 축합 및 산화로 제조하였으며, 축합용 반응시간은 50℃에서 4시간30분이었다.
8. 용매 B내에서의 n.m.r : 2.61(s, 3H), 3.2(d, 2H), 3.9(s, 5H), 4.7(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65(d, 1H), 7.75(d, 1H).
9. 반응시간 : 50℃에서 2시간30분.
10. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.53(m, 2H), 3.7(s, 3H), 4.23(m, 2H), 5.08(s , 2H), 5.2(d, 1H), 5.77(d, 1H), 7.08(s, 1H), 7.34(s, 2H).
11. 반응시간 : 2시간
12. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.51(m, 2H), 4.52(m, 2H), 5.08(s, 2H), 5.11( d, 1H), 5.75(s, 2H), 5.8(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.78(s, 2H), 8.24(d, 1H), 8.96(s,1H).
13. 반응온도 : 50℃
14. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.5(m, 2H), 3.7(s, 3H), 3.8-4.6(m, 5H), 4.9( m, 1H), 5.15(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.3(s, 2H).
15. 반응온도 : 50℃
16. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.6(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.3(dd, 2H), 5.15(d, 1H), 5.43(s, 2H), 5.8(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.33(s, 2H), 7.73(s, 2H).
17. 반응시간 50℃에서 45분
18. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.55(m, 2H), 4.5(dd, 2H), 5.05(d, 1H), 5.45( s, 2H), 5.8(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.7(d, 1H), 8.5(d, 1H ), 8.80(d, 1H).
19. 반응시간 : 20시간
20. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.5(m, 2H), 4.1-4.8(m, 5H), 4.9(m, 2H), 5.1 3(d, 1H), 5.81(d, 1H), 7.01(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8,11(d, 1H), 8.7 4(d,1H),
21. 반응시간 : 1시간
22. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.42(d, 1H), 3.68(d, 1H), 4.07(s, 3H), 4.57( d, 1H), 5.95(d, 1H), 4.64(d, 1H), 4.82(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.77(d, 1H), 7.07( s, 1H), 7.91(s, 2H), 8.85(s, 1H).
23. 반응시간 : 1시간
24. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.57(d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.67(t, 2H), 4.18(d, 1H), 4.4-4.9(m, 5H), 5.11(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.61(d, 1H), 7.0(s, 1H), 8.15( d, 1H).
25. 반응시간 : 50℃에서 2시간30분.
26. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.4(d, 1H), 3.62(d, 1H), 3.68(s, 3H), 3.95(d, 1H), 4.42(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.82(d, 1H), 5.11(d, 1H), 5.74(d, 1H). 7.0(d, 1H), 7.3(s, 2H).
27. 반응시간 : 50℃에서 2시간
28. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.25(m, 2H), 3.6(s, 3H), 4.0(dd, 2H), 4.8(dd, 1H), 5.15(d, 2H), 5.5(d, 1H), 6.65(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.4(d, 2H), 8.25(m, 3H).
29. 반응시간 : 20시간
30. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.55(m, 2H), 4.2-4.9(m, 5H), 4.98(t, 1H), 5. 19 (d, 1H), 5.39(s, 2H), 5.81(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.0-7.3(m, 2H), 7.38(d, 2 H), 7.68(d, 2H), 8.3-8.7(m, 2H).
상기 공정에서 사용되는 세팔로스포린 출발물질 실시예 7-14의 각주1 및 4의 방법에 의해 얻어진다.
이러한 일반공정을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다.
Figure kpo00041
각주
1. 출발물질은 4-니트로벤질-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)) -하이드록시이미노아세테이트를t-부틸-4-브로모부트-2-에노에이트와 반응시키고 결과의 에스테르를 수소화 분해시켜 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-3-t-부톡시카보닐-프로프-2-에닐옥시이미노]아세트산을 얻음으로서 제조된다. 용매 C내에서의 n.m.r : 1.44(s, 9H), 4.75(d, 2H), 5.92(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.7-6.9(m, 2H), 7.29(s, 15H).
2. 용매 C내에서의 n.m.r : 3.4(m, 2H), 3.9(d, 1H), 4.45(d, 1H), 4.9(m, 2 H), 5.02(d, 1H), 5.7(m, 1H), 5.95(d, 1H), 6.83(s, 1H), 6.9(d, 1H), 7.32(s, 15 H).
3. 출발물질은, 에틸 2-(2- 트리틸아미노티아졸-4-일) -2-(Z)-2-브로모 -에톡시이미노) 아세테이트(영국 특허출원 제2017702 A호)를 메틸 메르캅탄의 나트륨염과 반응시킨후 결과의 에스테르를 가수분해시켜 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(Z)-2-메틸티오에톡시이미노)아세트산을 얻음으로서 제조된다. 용매 C내에서 n.m.r : 2.1(s, 8H), 2.8(t, 2H), 4.3(t, 2H), 6.6(s, 1H), 7.3(s, 15H).
4. 용매 C내에서의 n.m.r : 2.1(s, 3H), 2.9(m, 2H), 3.5(s, 2H), 3.95-4.6(m, 4H), 5.1(d, 1H), 5.95(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.35(s, 15H).
5. 출발물질은 각주 3의 생성물을 산화하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-2-메탄설포닐-에톡시이미노)아세트산을 얻음으로서 제조한다. 용매 C내에서의 n.m.r : 2.9(s, 3H), 3.5(t, 2H), 4.5(t, 2H), 6.65(s, 1H) , 7.3(s, 15H).
6. 용매 C내에서의 n.m.r : 3.0(s, 3H), 3.5-3.7(m, 4H), 4.3(m, 2H), 4.7( m, 2H), 5.1(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.4(s, 15H).
7. 용매 A내에서의 n.m.r : 3.4(s, 2H), 3.9(d, 1H), 4.4(d, 1H), 4.8(s, 2H), 4.9(d, 1H), 5.7(d, 1H), 6.8(s, 1H), 7.2(s, 15H).
8. 출발물질은, 에틸 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-플루오로에톡시이미노]아세테이트를 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드와 반응시키고 결과의 에스테르를 가수분해하여 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-2-플루오로에톡시아미노]아세트산을 얻음으로서 제조되었다. 용매 A내에서의 n.m.r : 4.15(m, 1H), 4.38(m, 1H), 4.48(m, 1H), 4.92(m, 1H), 6.94(s, 1H), 7.4(s, 15).
9. 용매 C내에서의 n.m.r : 3.4(m, 2H), 4.2-4.6(m, 4H), 4.7(m, 1H), 5.0( m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.9(s, 1H), 7.4(s, 15H).
10. 출발물질은, 2-브로모메틸이미다졸을 N-하이드록시-프탈이미드와 반응시키고 탈보호하여 O-(이미다졸-2-일)-메틸하이드록실 아민을 얻은후, 2-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실산으로 축합하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-(이미다졸-2-일)-메톡시이미노]아세트산을 얻음으로서 제조된다. 용매 B내에서 n.m.r : 5.42(s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.67(s, 2H).
11. DMF(40ml)내의 각주 10의 생성물(4.4밀리몰)의 현탁액을, 에테르(8.8밀리몰)내의 3MHCL을 부가 함으로서 용해시켰다. N-하이드록시벤조티아졸(4.4밀리몰) 및t-부톡시 7-아미노-3-아지도메틸-세프-3-엠-4-카복실레이트(4.0밀리몰)을 용액에 첨가하고 CH3CN(15ml)내의 DCCI(4.4밀리몰)용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물은 0℃에서 23시간동안 교반한후, 1시간동안 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과하고, DMF(3ml)로 세척한후 잔사를 증발건조시켰다. 0℃에서 수성 NaHCO3(5%)로 분쇄하여 노란색 고체를 얻고, 이것을 실온에서 2시간동안 TFA/H2O(15:1)로 처리하였다. 증발건조 시키고 잔사를 Diaion HP 20수지상에서 크로마토그라피 정제하여 소기의 생성물을 얻었다.
12. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.6(m, 2H), 4.2(dd, 2H), 5.25(d, 1H), 5.5(s, 2 H), 5.9(d, 1H), 7.25(s, 1H), 7.7(s, 2H).
13. 이러한 분자는 트리틸화되어있지 않다.
14. 출발물질은, O-(2,2,2-트리플루오로에틸)하이드록실아민을 2-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥실산으로 축합시켜 2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-[(Z)-2,2,2-트리플루오로-에톡시이미노]아세트산을 얻음으로서 제조되었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 4.73(q, 2H), 6.93(s, 1H).
15. 축합방법은 각주 11에 기술되어있다.
16. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.5(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.95(d, 1H), 4.5(d, 1H), 4.75(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.2(s, 1H)
17. 출발물질은, O-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸하이드록실아민을 2- (2-아미놀티아졸-4-일)글리옥실산으로 반응시켜 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-(1-메틸이미다졸-2-일) -메톡시이미노]아세트산을 생성함으로서 제조되었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.90(s, 3H), 5.51(s, 2H), 7.17(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.62(s, 1H).
18. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 4.2(dd, 2H), 5.2(d, 1H), 5.5(s, 2H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.7(dd, 2H).
실시예 16의 출발물질을 각주 3에 기술된 일반 환원 공정을 사용하여 다음 일반식을 제조하였다.
Figure kpo00042
각주
1. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.66(s, 2H), 3.78(m, 2H), 4.88(m, 2H), 5.18(d, 1H). 5.88(d, 1H), 6.05(d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.94(s, 1H).
2. 용매 B내에서의 n.m.r : 2.1(s, 3H), 2.85(t, 2H), 3.6-3.9(m, 4H), 4.4(t, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H).
3. 용매 B내에서의 n.m.r : 2.95(s, 3H), 3.65(m, 6H), 4.6(t, 2H), 5.15(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H).
4. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.66(s, 2H), 3.78(q, 2H), 5.02(s, 2H), 5.15(d, 1H), 5.84(d, 1H), 6.98(s, 1H).
5. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.6-4.0(m, 4H), 4.32(m, 1H), 4.4-4.7(m, 2H), 5.08(m, 1H), 5.24(d, 1H), 5.88(d, 1H), 6.98(s, 1H).
6. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.8(m, 4H), 5.15(d, 1H), 5.43(s, 2H), 5.86(d, 1H), 7.12(s, 1H), 7.66(s, 2H).
7. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.4-4.0(m, 4H), 4.65(d, 1H), 4.85(d, 1H), 5.17(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H).
8. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.6-3.9(m, 4H), 3.9(s, 3H), 5.15(d, 1H), 5.5(s, 2H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65(dd, 2H).
[실시예 54-75]
적당한 (3'-N-치환도니 CAZANCA(1당량) 및 과량(1.5당량)의 적당한 4차 헤테로싸이클 염을, DMF/H2O(2:1)의 혼합물내에서 40℃에서 2.5시간동안 NaHCO2(4당량)의 존재하에 반응시킨다음 생성물을 NeOH/H2O/HOAC를 용리제로 사용하는 HPLC 정제하여 다음 생성물을 얻었다.
Figure kpo00043
Figure kpo00044
각주
1. 용리제 비율 35:65:1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(m, 6H), 3.4-3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.7-5.0(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.5(m, 7H), 8.4(d, 2H).
2. 전구물질 C3'-벤질 CAZAMCA는 벤즈알데히드를 CAZAMCA로 환원 아민화함으로서 제조될 수 있다. 즉, CAZAMCA(1당량)은 실온에서 반시간동안 NaBH3· CN(1.4다량)을 가진 3A분자체의 존재하에 무수 MeOH내에서 벤즈알데히드(1.4당량) 및 Et3N(1.4당량)으로 처리된다. 생성물은 용리제 비율 30:70:1의 HPLC에 의해 정제되었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.5(s, 6H), 3.5-3.7(m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.4-7.6(m, 5H).
3. 2당량의 피리디늄염을 사용하였으며 반응시간은 1.5시간 이었다. 용리제 비율 25:75:1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s, 6H), 3.2-3.8(m, 4H), 4.0(s, 3H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.3(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.15(s, 1H), 7.2-7.4(m, 2H), 8.2-8.4(m, 2H).
4. 전구물질 C3'N-에틸 CAZAMCA는 NaBH3CN(1.0당량) 및 Et3N(1.0당량)의 존재하여 아세트알데히드(1.1당량)을 CAZAMCA(1.0당량)으로 환원 아민화 함으로서 얻어진다. 아세트 알데히드를 실온에서 MeOH내에 적가한후, 혼합물을 반시간동안 교반한다. 생성물을 10:90:1 V/V/V, 다음에는 15 :85:1의 MeOH/H2O/HOAC를 사용하는 HPLC에 의해 정제하였다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.3(t, 3H), 1.6(s, 6H), 2.8-3.2(m, 2H), (m, 2H), 3.7-4 1(m, 4H), 5.3(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.2(s, 1H).
5. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(m, 6H), 3.3-3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.8-5.0(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.95(d, 1H), 6.4-6.6(m, 2H), 7.1(s, 1H), 7.3-7.6(d, 2H), 7.6-7.7(m, 1H), 8.3-8.6(d, 2H).
6. 전구물질은, 각주 2에서와 같이 2-푸르알데히드를 CAZAMCA로 환원 아민화시켜 얻어진다. 반응시간 1.5시간이었으며, 용리제 비율은 20:80:1이었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s, 6H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.2-4.4(m, 2H), 5.25(d, 1H), 5.95(d, 1H), 6.5-6.8(m, 2H), 7.1(s, 1H), 7.8(d, 1H).
7. 용리제 비율 30: 70: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.5-1.6(m, 6H), 3.3-3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.4-4.6(m, 2H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.3(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.0-7.5(m, 2H), 8.3-8 5(m, 2H).
8. 전구물질은 글리옥실산으로부터 출발하여 각주 4에서와 같이 얻어졌다. 용리제 비율은 15:85: 1이었으며, 수율은 40%, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(m, 6H), 3.6-4.2(m, 6H), 5.3(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1(s, 1H).
9. 용리제 비율은 20: 80: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(d, 6H), 3.2-3.6(m, 2H), 3.5-3.8(m, 4H), 3.35(s, 3H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.3(d, 2H), 8.3(d, 2H).
10. 전구물질은 각주 4에서와 같이 글리콜알데히드를 환원아민화하여 제조되었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s, 6H), 3.0-3.4(m, 2H), 3.6-4.0(m, 4H), 4.2-4.6(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H).
11. 50℃에서 2시간동안 반응하였으며, 용리제 비율은 30: 70: 1이었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.2(m, 3H), 1.5(s, 6H), 3.2-3.8(m, 4H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.2(s, 1H), 5.9(s, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2-8.0(m, 7H).
12. 45℃에서 20시간동안 반응. 용리제 비율은 25: 75: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.0-1.3(m, 3H), 1.55(s, 6H), 3.5-3.8(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.3(d, 1H), 4.7(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.35(d, 1H), 7.7(d, 1H).
13. 실온에서 3.5시간동안, 4차 헤테로싸이클염으로서 N-(BOC-아미노에틸 )-4-클로로피리디늄 클로라이드를 사용하여 반응하였다. 생성물은, 실온에서 1시간동안 TFA로 처리함으로서 탈보호하였다. 용리제 비율 35: 65: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.0-1.3(m, 3H), 1.6(s, 6H), 3.2-3.8(m, 4H), 4.3-4.8(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.4(d, 2H), 8.3-8.5(d, 2H).
14. 실온에서 5시간동안 반응. 용리제 비율 15: 85: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s, 6H), 3.2-3.7(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.5-4.9(m, 2H), 5.0-5.4(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2-7.4(m, 2H), 7.9-8.0(m, 2H), 8.2-8.5(m, 2H), 8.9-9.0(m, 2H).
15. 전구물질은 피리딘-4-카복스알데히드를 각주 4에서와 같이 환원 아민화함으로서 얻어진다. 용리제 비율 20: 80: 1, 수율 37%. 용매 B내에서의 n.m.r 스펙스럼 : 1.6(s, 6H), 3.6-3.8(m, 2H), 3.9-4.3(m, 2H), 4.4-5.0(m, 2H), 5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1(s, 1H), 8.0-8.3(m, 2H), 8.8-9.2(m, 2H).
16. 실온에서 1.5시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(s, 6H), 3.2(s, 3H), 3.2-4.0(m, 6H), 3.9(s, 3H), 4.6-4.9(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.2(d, 2H), 8.2 (d, 2H).
17. 전구물질은 각주 4에서와 같이 2-메톡시아세트알데히드를 2시간동안 실온에서 환원 아민화하여 얻었다. 용리제 비율 20: 80: 1, 수율 24%. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.6(s, 6H), 3.3(s, 3H), 3.2-4.0(m, 8H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(s,1H).
18. 2시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.2(t, 3H), 1.55(s, 6H), 2.3(s, 3H), 3.2-3.9(m, 4H), 4.7(s, 2H), 4.9(m, 2H), 5.2-5.5(m, 3H), 5.9-6.5(m, 2H), 7.0-7.5(m, 5H), 7.55(d, 2H), 8.4(d, 2H).
19. 45℃에서 8시간동안 반응. 용리제 비율 20: 80: 1, 용매 B내에서의 n.m.r : 1.1-1.4(m, 6H), 1.6(s, 6H), 2.2-2.4(m, 1H), 3.2-3.6(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.2-4.8(m, 2H), 5.2(s, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H), 7.3(d, 2H), 8.3(d, 2H).
20. 전구물질은 각주 4에서와 같이 아세톤(4당량)을 환원아민화하여 얻는다. 용리제 비율 20: 80: 1. 수율 50%. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.2(d, 6H), 1.6(s, 6H), 3.2-4.0(m, 5H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(d, 1H).
21. 40-45℃에서 4시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.2(t, 3H), 1.55(s, 6H), 3.5(m, 2H), 3.4-3.8(m, 2H), 3.6(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 5.9(s, 2H), 7.05(s, 1H), 7.1-7.3(m, 1H), 8.5(d, 1H), 9.3(m,1H).
22. 출발물질로서 Boc-아미노에릴 CAZAMCA를 사용하여 1.5시간동안 실온에서 반응. 용비제 비율 35: 65: 1 생성물은 반시간동안 실온에서 TFA내에 용해시킴으로서 탈보호되었다. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(s, 6H), 2.6-4.0(m, 6H), 4.0(s, 3H), 4.6-4.9(m, 2H), 5.3(s, 1H), 6.0(d, 1H). 7.0(s, 1H), 7.2(d, 1H), 8.2(d, 1H).
23. 전구물질은 실온에서 2시간동안 2-(Boc-아미노)아세트알데히드를 환원아민화하여 얻었다. 용리제 비율 35: 65: 1. 수율 20%. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.4(m, 9H), 1.55(s, 6H), 2.7-3.4(m, 4H), 3.6-4.2(m, 4H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.05(s, 1H), 2-(Boc-아미노)프로피온 알데히드는 소듐 아세테이트를 함유하는 CH2Cl2내에서, 2-(Boc-아미노)에탄올을 피리디늄 클로로크로메이트로, 0℃에서 2시간동안 산화시키고, 실리카상에서 크로마토그라피 정제함으로서 얻었다. 수율 68%.
24. 실온에서 2시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(s, 6H), 3.2-3.6(m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.0(s, 3H), 4.2-4.5(m, 1H), 4.8-5.1(m, 1H), 4.6-4.8(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(4, 1H), 7.05(s, 1H), 7.3(d, 1H), 8.3(d, 1H).
25. 전구물질은, CH2Cl2용액내에서 2.5시간동안 과량의 2-플루오로아세트알데히드를 환원 알킬화함으로서 얻어졌다. 용리제 비율 25: 75: 1. 수율 23%. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(s, 6H), 3.4-3.6(m, 2H), 3.6-4 1(m, 2H), 4.4-4.6(m, 1H), 5.0-5.2(m, 1H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 1H).
26. 실온에서 3시간 및 40℃에서 1시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.5(m, 6H), 3.1(s, 3H), 3.2(d, 1H), 3.5(d, 1H), 3.9(s, 3H), 4.5(d, 1H), 4.65(d, 1H), 5.2(d, 1H), 5.85(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.0-7.2(m, 2H), 8.2-8.4(m, 2H).
28. CAZANCA 출발물질은 다음과 같이 얻어졌다. CH2Cl2내의 4-클로로-N-메틸부리르아미드용액을 CH2C12와 벤젠 혼합물내의 실버 플루오로보레이트로 -20℃에서 적가처리하였다. 염화은 침전물을 여과하고 생성물을 CH2Cl2/MeoH 4:1을 사용하는 실리카 크로마토그라피로 정제하여 N-메틸이미노부티로락톤 플루오로보레이트를 71% 수율로 생성한 다음 이것을 1당량의 CH2Cl2내의 1,8-디아자바이싸이클로 [5.4.0] 운데크-7-엔(DBU)와 반응시켜 유리염기로 전환시킨다. (수율 62%의 유리염기). 이 생성물을, 실온에서 반시간동안 아세토니트릴내의 7-[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2[(Z-1-카복시-1-메틸 에톡시이미노]아세트아미도]-3-아이오도 메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 처리하여 상응하는 3-[N-(1,2,3, 4-테트라하이드로 -2-푸릴리덴)-N-메틸아미노메틸]세프를 얻고 이것을, 실온에서 반시간동안 물내의중탄산 나트륨 4당량으로 가수분해하고, 생성물을 HeoH/H2O/HOAc 20:80:1을 사용하는 HPLC로 정제하여 소기의 출발물질을 45% 수율로 얻었다.
29. 40℃에서 4시간동안 DMF/H2O 1:1내에서 반응. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.1(m, 3H), 1.55(s, 6H), 2.5(s, 3H), 3.0-3.7(m, 4H), 3.8(s, 3H), 4.6(s, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0-7.05(m, 3H), 8.2(d, 1H).
30. 실온에서 1.5시간동안 반응. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.6(s, 6H), 3.2-3.6(m, 4H), 4.0(s, 3H), 4.0-4.3(m, 1H), 4.5-4.8(m, 2H), 5.0-5.2(m, 1H), 5.2(d, 1H), 5.5-6.0(m, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1(s, 2H), 7.2(d, 2H), 8.3(d, 1H).
31. 전구물질 CAZAMCA 유도체는 N-알릴 및 N-프로필의 혼합물이었으며, 이것은 각주 4에서와 같이 1.2당량의 알데히드를 사용하여, 아크릴알데히드를 환원 알킬화함으로서 얻어졌으며, 실온에서 1시간동안 반응하였다. 용리제 비율은 20: 80: 1이 혼합물을 죄종 생성물 제조에 사용하였으며, 이것을 정제 분리하여 N-알릴 및 N-프로필 유사물을 얻었다.
32. 용리제 비율 25: 75: 1 용매 B내에서의 n.m.r. : 0.9(t, 3H), 1.6(s, 6H), 3.1-3.8(m, 4H), 3.9(m, 3H), 4.5-4.8(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.2(d, 2H). 8.2(d, 2H).
33. 실온에서 철야 반응. 용리제 비율 20: 80: 1 용매 B내에서의 n.m.r : 1 .5(s, 6H), 2.6-3.0(m, 2H), 3.95(d, 1H), 3.25(d, 1H), 3.95(s, 3H), 4.5-4.8(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.4(d, 2H), 8.4(d, 2H).
34. 전구물질은 아크릴로니트릴을 CAZAMCA내에 미카엘 첨가시키므로서 각주 4에서와 같이 얻어졌다. 생성물을 HPLC 정제하였으며, 용리제 비율은 15: 85: 1. 수율은 31%. 용매 B내애서의 n.m.r. : 1.55(s, 6H), 2.8-3.l(m, 2H), 3.2-3.4(m, 2H), 3.5-3.8(m, 2H), 3.8-4.2(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H).
35. 이 화합물은 실시예 67의 생성물을, 실온에서 반시간동안 MeOH내에서 포름 아세트산 무수물과 반응시킴으로서 얻었다. 용리제 비율 20: 80: 1. 용매 B내에서의 n.m.r. : 1.55(s, 6H), 3.2-3.8(m, 6H), 3.9(s, 3H), 3.5-3.8(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.2(d, 2H), 8.0(s, 1H), 8.2(d, 2H).
[실시예 76-87]
적당한 3-아세톡시시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(치환옥시 미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 및 적당한 아미노-치환된 4차 헤테로싸이클을 함께 85℃에서, PH 7.0-7.5-에서 반응 시켰다. PH는 필요에 따라 묽은 HOAc 또는 NaHCO3용액을 첨가함으로서 이러한 범위로 유지되었다. 생성물을, MeOH/H2O/HoAc 혼합물 용리제를 사용하여 HPLC 정제하였다.
다음 화합물이 얻어졌다.
Figure kpo00045
Figure kpo00046
각주
1. 반응시간 3시간. 용리제 비율 15-20: 85-80: 1. 용매 B내에서의 n.m.r. : 3.55(s, 2H), 3.95(s, 3H), 4.4(s, 3H), 4.4(s, 2H), 5.2(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7,05(s, 1H), 7.25(d, 1H), 7.6(d, 1H) 7.85(t, 1H), 8.6(d, 1H). 8.8(d, 1H), 9.8(s, 1H).
2. 2시간동안 반응. 각주 1에서와 같은 용리제 비율. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.55(s, 2H), 4.0(s, 3H), 4.46(s, 3H), 4.46(s, 2H), 5.15(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.0(d, 1H), 7.45(d, 1H), 7.8-8.05(m, 2H), 9.3(d, 1H), 9.5(d, 1H).
3. 2시간 반응. 용리제 비율 30-35: 70-65: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.55(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.4(s, 3H), 4.4(s, 2H), 5.15(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.75(t, 1H), 8.5(d, 1H), 8.7(d, 1H), 9.7(s, 1H).
4. 용리제 비율 20-25: 80-75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 3.55(s, 2H), 3. 95(s, 3H), 4.4(s, 2H), 5.2(d, 1H), 5.5(s, 2H), 5.8(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7. 3(d, 1H), 7.65(d, 1H), 7.85(t, 1H), 8.6(d, 1H), 8.8(d, 1H), 9.8(s, 1H).
5. 출발물질인 5-아미노-2-카바모일메틸이소퀴놀리늄 클로라이드는 5-아미노이소퀴놀린(1당량)을 45℃에서 DMF내에서, 2-클로로아세트아미드(1당량)으로 철야 알킬화함으로서 제조되었다. 침전물을 DMF, CH2CL2로 세척하고 건조시켰다. 수율 76%. 용매 B내에서 n.m.r. : 5.45(s, 2H), 7.4(dd, 1H), 7.6(d, 1H), 7.75(t, 1H), 8.45(d, 1H), 8.6(d, 1H), 9.8(s, 1H)
6. 각주 4에서와 같은 용리제 비율. 용매 B내에서의 n.m.r. : 2.8(s, 3H), 3.6(s, 2H), 4.0(s, 3H), 4.15(s, 2H), 4.45(s, 3H). 5.15(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.6-8.1, 8.4-8.6 and 9.6-9.9(3m, 6H).
7. 출발물질인 2-메틸-5-메틸아미노이소퀴놀리늄아이오다이드는, 5-메틸아미노이소퀴놀린을 CH2CL2내에서 17시간동안 실온에서 과량의 메틸 아이오다이드와 반응시킴으로서 얻어졌다. 용매는 증발시켜 소기의 염을 얻는다. 수율 100%. 용매 B내에서 n.m.r : 4.0(s, 3H), 4.4(s, 3H), 7.05(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.85(t, 1H), 8.6(s, 2H), 9.8(s, 1H).
8. 3시간동안. 용리제 비율 25: 75: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.5(s, 6H), 3.55(s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.2(d, 1H), 5.45(s, 2H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.15-7.4(m, 1H), 7.5-7.9(m, 2H), 8.3-8.9(m, 2H), 9.7-9.9(m, 1H).
9. 용리제 비율 20-25-30: 80-75-70: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.5(s, 6H), 3.6(s, 2H), 4.5(s, 5H), 5.2(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 6.7-7.1(m, 1H), 7.5(d, 1H), 7.8-8.1(m, 2H), 9.3-9.6(m, 2H).
10. 용리제 비율 20-30: 80-70: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.5 (s, 6H), 2.8(s, 3H), 3.55(s, 2H), 4.4(s, 2H), 4.45(s, 3H), 5.1(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.0-7.2, 7.6-8.2, 8.4-8.6 and 9.6-10.0(4xm, 6H).
11. 용리제 비율 25-30: 75-70: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 0.9(t, 3H), 1.55(s, 6H), 3.2(q, 2H), 3.55(s, 2H), 4.4(s, 2H), 4.45(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.0-7.2, 7.6-8.2, 8.4-8.6 and 9.6-10.0(4xm, 6H).
12. 각주 7의 공정에 의해 5-에틸아미노-1-메틸이소퀴놀리늄 아이오다이드를 제조하였다. B용매내에서의 n.m.r : 1.3(t, 3H), 3.3(q, 2H), 4.4(s, 3H), 7.1(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.8(t, 1H), 8.6(d, 1H), 8.65(d, 1h), 9.75(s, 1H).
13. 출발물질로 사용되는 4차 헤테로싸이클은 5-(2-Boc- 아미노에틸아미노 -2-메틸이소퀴놀리늄 메토설페이트였다. 2.5시간 반응 용리제 비율 30-40: 70-60: 1. 용매 B내에서의 n.m.r : 1.3(s, 9H), 1.55(s, 6H), 3.1-3.5(m, 4H), 3.55(s, 2H), 4.4(s, 2H), 4.45(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.0-7.2, 7.6-8.2, 8.4-8.6 and 9.6-10.0(4xm, 6H).
14. 생성물은 실온에서 10분동안 CH2CL2TFA(1:2)내에 용해시킴으로서 탈보호되었다. 용매 B내에서의 n.m.r: 1.55(s,6H), 2.9-3.5(m,4H), 3.55(s,2H), 4.4(s,2H), 4.45(s,3H), 5.05(d,1H), 5.75(d,1H), 7.0(s, 1H), 7.0-7.2, 7.6-8.2, 8.4-8.6 and 9.6-10.0(4xm,6H).
15. 출발물질로 사용되는 5-(2-Boc-아미노에틸아미노)-2-메틸-이소퀴놀리늄 메토설페이트는 다음과 같이 제조되었다: 5-하이드록시이소퀴놀린 (1당량) 및 에틸렌 디아민(10당량)을 물내에서 Bucherer 반응으로, 160℃에서 20시간동안 소듐 하이드로겐 설파이트(2당량)으로 반응시켰다. 생성물을 CH2CL2/MeOH, 97-90:3-10을 사용하는 실리카상에서 크로마토그라피 정제하였다. 수율 26%. d6-DNSO내에서의 n.m.r: 2.9(t,2H), 3.2(dt,2H), 6.3(t,1H), 6.75(dd,1H), 7.25(d,1H), 7.45(t,1H), 8.05(d,1H), 8.4(d,1H), 9.15(s,1H). Boc 유도체는 상기 생성물을 O,O'-디 -tert-부틸 카본산 무수물(1.5당량)으로 THF내에서 1시간동안 반응시킴으로서 형성되었다. Boc 화합물을 에테르로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그라피 정제하였다. 수율:66%. CDCL3내에서의 n.m.r: 1.45(s,9H), 3.2-3.7(m,4H),4.8-5.1(m,1H), 5.3-5.6(m,1H), 6.7(dd,1H), 7.3(d,1H), 7.45(t,1H), 7.65(d,1H), 7.65(d,1H), 8.45(d,1H), 9.15(s, 1H). 이러한 Boc 생성물은 실온에서 2시 간동안 CH2CL2내에서 디메틸 설페이트로 4차화된다. 용매는 증발시키고 잔사를 에테르로 세척한다. CDCL2내에서의 n.m.r: 1.45(s,9H), 3.2(m,2H), 3.55(m,2H), 3.8(s,6H), 4.5(s,3H), 6.7(d,1H), 7.3(d,1H), 7.55(t,1H), 8.1(d,1H), 8.5(d,1H), 9.5(s,1H).
16. 각주 11과 동일한 용리제 비율. 용매 B내에서의 n.m.r : 0.95(t, 3H), 1.55(s, 6H), 3.25(q, 2H), 3.6(s, 2H), 4.4(s, 2H), 4.6(s, 3H), 5.05(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.2-7.5, 7.8-8.2, 9.2-9.5 (3xm, 6H).
17. 출발물질인 5-에틸아미노-1-메틸퀴놀리늄 아이오다이드를, 5-에틸아미노퀴놀린으로부터 출발하여 실온에서 72시간동안 각주 7의 공정에 의해 얻었다. 실온에서 72시간반응. 수율 100%. 용매 B내에서의 n.m.r: 1.3(t,3H), 3.35(q,2H), 4.5(s,3H), 6.85(d,1H), 7.35(d,1H), 7.7-8.1(m,2H), 9.25(d,1H), 9.45(d,1H).
18. 각주 10과 동일한 용리제 비율. 용매 B내에서의 n.m.r: 1.55(s,6H), 3.55(s,2H), 4.3(s,2H), 4.5(s,3H), 5.2(d,1H), 5.85(d.1H), 7.0(s,1H), 7.2(d,1H ), 7.6(dd,1H), 7.8(dd,1H), 8.15(d,1H), 8.6(d,1H), 8.85(d, 1H).
[실시예 88-106]
적당한 4차 클로로-헤테로싸이클(1당량)을 DMF/ H2O(2:1)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-[(Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산(1당량)과 반응시킨다. 용매는 증발하고 잔사는 MeOH/H2O/ HOAC 혼합물로 용출하여, HPLC에 의해 정제한다.
다음 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00047
Figure kpo00048
Figure kpo00049
각주
1. 반응 시간은 3시간, 상온, 용리제 비율 20:80:1, 용매 B내의 n.m.r: 1. 55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.35(s,2H), 5.2(d,1H), 5.3(s,2H), 5.85(d,1H), 7.05(s,1H), 6.9-7.2 및 8.2-8.6(2×m,4H).
2. 출발 피리디늄 염은 철야 환류하에 EtOH/DMF(5:1)내 4-클로로메틸-2-구아니디노티아졸 하이드로클로라이드 및 4-메틸티오피리딘의 축합에 의하여 얻어진다. 생성물은 CH2Cl2/MeOH, 100-70:0-30으로 용출하여 실리카 크로마토그래피에 의해 정제한다. 수율 20%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.65(s,3H), 5.65(s,2H), 7.55(s,1H), 7.85 및 8.9(2×d,4H).
3. 반응 시간은 1시간 상온, 각주 1과 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r. : 1.55(s,6H), 3.45(d,1H), 3.75(d,1H), 4.4(s,2H), 5.1(s,2H), 5.25(d,1H), 5.9(d,1H), 5.3(s,1H), 7.1(s,1H), 7.0-7.3(m,2H), 8.1-8.5(m,2H).
4. 출발 피리디늄 염은 6-클로로메틸우라실로 4-메틸설포닐피리미딘을 알킬화하여 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 47%. 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 5.4(s,3H), 7.9(d,2H). 8.7(d,2H).
5. 반응 시간은 2.5시간, 상온, 용리제 비율은 30:70:1, 용매 B내의 n.m.r. : 1.55(s,6H), 3.55(s,2H), 4.4(s,2H), 5.2(d,1H), 5.9(d,1H), 6.0(s,2H), 6.9-7.2(m,2H), 7.1(s,1H), 7.95(s,4H), 8.1-8.5(m,2H).
6. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 30%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.65(s,3H), 6.25(s,2H), 7.9(s,4H), 7.9 및 8.7(3×d,4H).
7. 각주 3과 같은 반응, 용매 B내의 n.m.r.: 1.6(s,6H), 3.6(s,2H), 4.4(s,2H), 5.3(d,1H), 5.4(s,2H), 5.95(d,1H), 7.1(s,1H), 7.0-7.3(m,2H), 8.2-8.6(m,2H), 8.85(s,1H).
8. 출발 피리디늄 염은 상온에서 40시간동안 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 81%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 5.65(s,2H), 7.95(d,2H), 8.8(d,2H), 8.8(s,1H).
9. 반응 시간은 2시간, 용리제 비율 25:75:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1. 55(s,6H), 3.25(s,3H), 3.45(s,3H), 3.55(s,2H), 4.35(s,2H), 4.7(s,4H), 5.25(d,1H), 5.9(d,1H), 7.0(s,1H), 6.8-7.2(m,2H), 7.8(s,1H), 7.9-8.3(m,2H).
10. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 46%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 3.2(s,3H), 3.45(s,3H), 4.85(s,4H), 7.85(s, 1H), 7.95(d,2H), 8.5(d,2H).
11. 반응 시간은 1.5시간, 상온에서 피리디늄 염의 50% 초과량을 사용한다. 용리제 비율 30:70:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 2.55(s,3H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.35(s,2H), 5.25(s,1H), 5.9(d,1H). 5.45(s,2H), 7.05(s,1H), 7.55(s.,H), 6.9-7.2(m,2H), 8.2-8.6(m,2H).
12, 출발 피리디늄 염은 용매로서 EtOH를 사용하며 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 19%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.6(s,3H), 2.7(s,3H), 5.75(s,2H), 7.75(s,1H), 7 95(d,2H), 8.8(d,2H).
13. 반응 시간은 1.5시간, 상온, 용리제 비율 30:70:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.3(t,3H), 1.55(s, 6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.35(s,2H), 4.4(q,2H), 5.25(d,1H), 5.9(d,1H), 5.6(s,2H), 7.15(s,1H), 6.9-7.2(m,2H), 8.25(s,1H), 8.2-8.6(m, 2H).
14. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 70%, 용매 B내의 n.m.r.: 1.3(t,3H), 2.65(s,3H), 4.35(q,2H), 5.86(s,2H), 7.9(d,2H), 8.25(s,1H), 8.8(d,2H).
15. 반응 시간은 2시간, 상온, 각주 1과 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r : 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.35(s,2H), 5.2(d,1H), 5.5(s,2H), 5.85(d,1H), 7.1(s,1H), 6.9-7.2(m,2H), 8.05(s,1H), 8.1-8.4(m,2H).
16. 출발 피리디늄염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 18%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.75(s,3H), 5.9(s,2H), 7.8(d,2H), 8.25(s,1H), 8.85(d,2H).
17. 반응 시간은 **시간, 상온, 각주 5와 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r. : 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.25(d,1H), 4.5(d,1H), 5.2(d,1H), 5.6(s,2 H), 5.9(d,1H), 7.05(s,1H), 7.0-7.2(m,2H), 8.4(s, 1H), 8.2-8.6(m,2H).
18. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 90%. 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 5.9(s,2H), 8.05(d,2H), 8.45(s,1H), 8.8(d,2H).
19. 반응 시간은 2시간, 상온, 각주 2와 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.25(d,1H), 4.5(d,1H), 5.25(d,1H), 5.9(d,1 H), 5.95(s,2H), 7.15(s,1H), 6.9-7.2(d,2H), 8.3-8.7(d,2H), 9.4(s,1H).
20. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 48시간 동안 상온에서 얻어진다. 수율 48%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.55(s,3H), 2.7(s,3H), 6.25(s.2H), 7.95(d,2H), 8.95(d,2H), 9.45(s,1H).
21. 반응 시간은 3.5시간, 상온, 용리제 비율 20-30:80-70:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.4(s,2H), 5.25(d,1H), 5.4(s,1H), 5.9(d,1H), 7.15(s,1H), 6.9-7.2(m,2H), 7.35(s,1H), 8.55(s,1H), 8.2-8.6(m,2H).
22. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 39%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 5.7(s,2H), 7.4(s,1H), 7.95(d,2H), 8.5(s,1H), 8.8(d,2H).
3-아미노메틸 세펨은 상온에서 40분 동안 상응하는 2-(Boc-아미노)티아졸 유도체에 의하여 알킬화된다. Boc 보호기는 상온에서 50분 동안 TFA/CH2Cl2(4:1)내에 생성물을 용해시킴으로써 제거된다. 용리제 비율 30-35:70-65:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.4(s,2H), 5.2(s,2H), 5.25(d,1H), 5.9(d,1H), 7.05(s,1H), 6.9-7.2(m,2H), 8.0-8.4(m,2H).
24. 출발 Boc-아미노-클로로메틸티아졸은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 65%, 용매 B내의 n.m.r.: 1.45(s,9H), 2.7(s,3H), 5.7(5,2H), 7.35(s,1H), 7.9(d,2H), 8.75(d,2H).
25. 반응 시간은 1.25시간, 상온, 용리제 비율 30-40:70-60:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.5(s,6H), 3.4(d.1H), 3.7(d,1H), 4.25(d,1H), 4.5(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 6.0(s,2H), 7.1(s,1H), 7.0-7.2(m,2H), 7.5-7.7(m,2H), 7.7-7.9(m2H), 8.2-8.6(m, 2H).
26. 출발 피리디늄 염은 철야 상온, 다음은 EtOH/DMF(3:2) 환류차에 3시간 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 용매는 증류시키고, 생성물은 에테르로 침전시킨다. 수율 54%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 6.35(s,2H), 7.55(m,2H), 7.75(m,2H), 8.0(d,2H), 8.9(d,2H).
27. 반응 시간은 40분, 상온, 각주 1과 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r.:1.55(s,6H), 2.4(dt,2H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H). 4.4(m,4H), 5.2(d,1H), 5.5(t,1H), 5.9(d,1H), 6.9(d,1H), 7.1(s,1H), 7.0-7.2(m,2H), 7.15(t,1H), 7.55(dt,1H), 7.9(dd,1H), 8.2-8.6(m,2H).
28. 출발 피리디늄 염은 상온에서 철야, 다음은 환류하에 24시간동안 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 20%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.5(dt,2H), 2.7(s,3H), 4.7(t,2H), 5.5(t,1H), 6.9(d,1H), 7.15(t,1H), 7.55(dt,1H), 7.9(dd,1H), 8.0(d,2 H), 8.9(d,2H).
29. 반응 시간은 2시간, 상온, 용리제 비율 10-25:90-75:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 3.9(s,3H), 4.4(s,2H),5.2(d,1H), 5.85(d,1H), 5.85(s,2H), 7.0(s,1H), 7.7(d,1H), 7.75(d,1H), 7.0-7.4(m,2H), 8.2-8.6(m,2H).
30. 출발 피리디늄 염은 상온에서 96시간 동안 각주 2의 공정에 의하여 얻어 진다. 수율 30%. 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 3.95(s,3H), 6.2(s,2H), 7.7(d,1H). 7.75(d,1H), 7.95(d,1H), 8.85(d,1H).
31. 반응 시간은 3시간, 상온, 용리제 비율10-20:90-80:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.4(s,2H), 5.2(d,1H), 5.75(s,2H), 5.85(d,1H), 7.05(s,1H), 7.65(s,2H), 7.0-7.3(m,2H), 8.2-8.4(m, 2H).
32. 출발 피리디늄 염은 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 83%, 용매 B내의 n.m.r. : 2.75(s, 3H), 6.15(s,2H), 7.75(s,2H), 8.05(d,2H), 8.85(d,2H).
33. 반응 시간은 1.5시간, 상온, 각주 1과 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r.: 1.5(s.6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.4(s,2H), 5.15(d,1H), 5.55(s,2H), 5.85(d,1 H), 7.05(s,1H), 7.05(dd,1H), 7.0-7.2(m,2H), 7.4(d,1H), 7.55(d,1H), 8.2-8.6(m,2H).
34. 출발 피리디늄염은 철야 상온에서, 다음은 환류하에 4시간 동안 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 46%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.65(s,3H), 5.9(s,2H), 7.05(dd,1H), 7.4(d,1H), 7.55(d,1H), 7.85(d,2H), 8.8(d,2H).
35. 반응 시간은 3시간, 상온, 용리제 비율 40-50:60-50:1, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.3(d,1H), 4.5(d,1H), 5.2(d, 1H), 5.85(s,2H), 5.9(d,1H), 7.05(s,1H), 7.0-7.3(m,2H), 7.7(d,1H), 8.1(dd,1H), 8.5(d,1H), 8.2-8.6(m,2H).
36. 출발 피리디늄 염은 6시간 동안 환류하에 가열하고 다음에는 철야 상온에서 각주 2의 공정에 의하여 얻어진다. 수율 77%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.7(s,3H), 6.1(s,2H), 7.7(d,1H), 7.95(d,2H), 8.1(dd,1H), 8.5(d,1H), 8.85(d,2H).
37. 본 화합물은 1시간 동안 MeOH/TFA(99:1)내의 타이타늄 트리클로라이드 (5당량)를 가지고 실시예 105 생성물의 환원에 의하여 얻어진다. 상온, 각주 1과 같은 용리제 비율, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.4(d,1H), 3.7(d,1H), 4.3(d,1H), 4.5(d,1H), 5.2(d,1H), 5.9(d,1H), 5.9(s,2H), 7.1(s,1H), 7.0-7.3(m,2H), 7.44(d,1H), 7.85(dd,1H), 7.9(d,1H), 8.2-8.6(m,2H).
38. 4차 티오메틸 헤테로싸이클 염은 0℃에서 TFA 촉매량을 포함하는 CH2Cl2내의 MCPBA에 의해서 산화된다. 상온에서 4시간 후 설폰 및 설파이드를 포함하고 더 이상 정제되지 않는 상응하는 설피닐 화합물을 얻는다.
[실시예 107]
활성화된 에스테르는 상온에서 2시간 동안(2-아미노티아졸-4-일)-(2-메톡시이미노)아세트산(1.1당량)을 하이드록시벤조트리아졸(1.1당량) 및 DMF 내의 N,N' -디싸이클로헥실카보디이미드(1.1당량)과 반응시켜 제조한다. 이 에스테르에 DMF내의 7-아미노-3-[N-에틸-N-(1-메틸-4-피리디니오)아미노메틸]세프-3-엠-4-카복실레이트(1.0당량) 및 Et3N(2당량) 용액을 부가한다. 반응 혼합물은 상온에서 2시간 동안 교반하고 여과하여 용매는 증발시킨다. 생성물, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]3-(N-에틸)-[N-(1-메틸 피리디니오)] 아미노메틸세프 -3-엠 -4-카복실레이트는 MeOH/H2O/HOAc(10:90:1)로 용출하여 HPLC로 정제한다. 용매 B내의 n.m.r.: 1.0-1.3(m,3H), 3.0-3.8(m,4H), 3.9(s,3H), 3.95(s,3H), 4.5-4.7(m,2H), 5.2(d,1H), 5.8(d,1H), 7.0(s,1H), 7.15(d,2H), 8.2(d,2H).
세펨 출발 물질은 다음과 같이 하여 얻어진다 : 3-아미노메틸-7-(Boc-아미노)세프-3-엠-4-카복실산(1당량)은 상온에서 MeOH, Et3N(1당량) 및 NaBH2CH( 1당량)에 용해시킨다. 아세트알데하이드(1당량)을 상온에서 15분동안 부가하고 용매는 증발하고 생성물 7-(Boc-아미노)-3-에틸아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산은 MeOH/H2O/HOAc(30:70:1)로 용출하여 HPLC에 의하여 정제한다. 수율은 59%인데 2치환된 물질로 오염되어 있다.
상기 생성물(1당량)은 NaHCO3(3당량)이 존재하는 내의 4-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드(1당량)를 가진 DMF/H2O(3:2)로 처리한다. 상온에서 2시간 후에 용매는 증발하고 생성물은 MeOH/H2O/ HOAc(30:70:1)로 용출하여 예비의 HPLC에 의하며 정제한다. 수율20%, d6-DMSO 내의 n.m.r.: 1.0-1.2(m,3H), 1.4(s,9H), 2.8-3.8(m,4H), 3.9(s,3H), 4.2-4.8(m,2H), 4.9(d,1H), 5.2(dd,1H), 7.7(d,2H), 8.2(d,2H).
상기 생성물은 TFA 내에 용해시키면 보호가 불가능하고, 상온에서**시간 방치한다. TFA는 증발시키고 잔사는 에테르로 분쇄시켜서 필요 출발 물질을 얻는다. 수율 84%, 용매 B내의 n.m.r.: 0.9-1.3(m,3H), 3.2-3.8(m,4H), 3.9(s,3H), 4.5-4.8(m,2H), 5.2(s,2H), 7.15(d,2H), 8.25(d,2H).
[실시예 108-115]
방법 A
CH3CN/H2O(1:1;2ml)혼합물 내에 용해시킨 적당한 4차 헤테로싸이클성 출발 물질(0.28mM)를 상온에서 아르곤 대기하에 CH3CN/H2O(1:1; 3ml)내의 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카복시싸이클로부트-1-일옥시아미노) 아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 (0.28mM)의 교반하는 용액에 적가한다. 중탄산나트륨(1.14mM)을 5시간 동안 교반한 반응 혼합물에 부가하고 물(100m1)에 붓는다. 결화 용액을 아세트산으로 pH 3.5로 맞추고 20℃ 진공하에 회전 증발에 의하여 농축 한다. 결과 수성 용액을 여과하고 물(100㎖)로 희석하고 HP20SS컬럼 (20mm×350mm)에 넣는다. 생성물은 H2O내의 CH3CN 양을 증가시키면서 수지로 부터 용리된다. 필요 생성물을 포함하는 유분은 결합되고 진공에서 농축하며, 수성 장사는 동결 건조시켜 동결건조된 고체를 얻는다.
방법 B
디메틸포름아마이드(2ml)내의 적당한 4차 헤테로싸이클성 출발 물질(0.29mM )을 상온에서 DMF(3ml)내 방법 A의N-에틸아미노세펨-카복실산 교반 용액에 부가한다. 트리에틸아민(0.56mM)을 혼합물에 부가하고 반응은 16시간 동안 방치한다. 혼합물을 물(100ml)에 붓고 아세트산으로 PH 3.5로 맞춘다. 여과 후에 용액은 HP20SS컬럼 (20mm×350mm)에 넣고 생성물은 H2O내 CH3CN 양을 증가시키면서 용리한다. 필요 생성물을 포함하는 유분을 모아 20℃에서 회전 증발에 의하여 농축해서 수성 농축물을 얻어 동결 건조한다.
이러한 일반적 공정에 의하여 다음 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00050
Figure kpo00051
동일한 일반적인 공정이 상응하는 아미노메틸 중간체를 가지고 다음의 알킬화되지 않은 3-아미노메틸 유도체를 합성하는데 또한 사용된다:
Figure kpo00052
1. 출발 물질은 6-클로로-1-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지늄 요오다이드이다.
2. 용매 A내의 n.m.r.: 9.62(s,1H), 8.48(d, 1H), 8.15(m,1H), 6.73(s,1H), 5.70(d,1H), 5.03(d,1H), 4.6(m, 2H), 4.14(s,3H), 3.5-3.8(m,2H), 3.15-3.5(ABq,2H), 2.15-2.80(m,6H), 1.05-1.25(m,3H).
3.출발물질은 3-클로로-1메틸 피리다지늄 요오다이드이다.
4. 용매 A내의 n.m.r.: 8.95(m,1H), 8.05(m,2H), 6.72(s,1H), 5.75(d,1H), 5.08(d,1H), 4.45-4.80(ABq,2H), 4.30(s,1H), 3.56-3.75(m,2H), 3.20-3.55(ABq,2H), 2.20-2.60(m,6H), 1.05-1.30(m,3H).
5. 출발물질은 1-메틸-4-메틸-티오티에노[2,3-d]피리미딘 테트라플루오로보레이트이다.
6. 용매 A내의 n.m.r.: 8.86(s,1H), 7.93(d,1H), 7.80(d,1H), 6.74(s, 1H), 5.79(d,1H), 5.11(d,1H), 4.74-5.39(ABq,2H), 4.02(m,5H), 3.15-3.59(ABq,2H ), 2.20-2.48(m,6H), 1.20-1.42(m,3H).
7. 출발 물질은 2,3-디하이드로-7-메틸티오티아졸로[2,3-a]피리미디늄 테트라플루오로보레이트이다.
8. 용매 A내의 n.m.r: 8.3(m,1H), 6.90-7.4(m,1H), 6.74(s,1H), 5.75(m,1H), 5.05(m,1H), 4.65-5.0(ABq,2H), 4.50-4.65(m,2H), 3.7-3.95(m,2H), 3.55-3.75(t,2H), 3.0-3.55(ABq,2H), 2.20-2.5(m,6H), 1.1(t,3H ).
9. DMF가 CH3CN 대신에 사용되고 반응은 HOAc로 pH 7로 맞춘 상태에서 진행되고 20℃에서 진공하에 건조시켜 농축하며 HP20SS 크로마토그래피에 선행하여 물에 재용해 시키는 모든것을 제외하고 방법 A 및 출발 물질(실시예 151, 각주 38을 참고하라)로서 4-클로로-1-(트랜스-3-클로로 알킬)피리디늄 토실레이트를 사용하여 제조된다.
10. 용매 A내의 n.m.r.: 8.22(d,2H), 7.51(m,1H), 7.10(m,1H), 6.75(s, 1H), 6.73(d,1H), 6.25(m,1H), 5.73(d,1H), 5.07(d,1H), 4.81(d,2H), 4. 73,4.49(ABq,2H), 3.65(m,2H), 3.45,3.13(ABq,2H), 2.36(m,4H), 1.86(m,2H), 1.12(t, 3H).
11. 다음과 같이 하여 얻어지는 출발 물질은 1-(4-디메틸아미노 -설포닐벤질)-4-메탄설피닐 피리디늄 테트라플루오로보레이트이다: 4-디메틸설프아모일벤질브로마이드 (0.005M)을 4-메틸티오피리딘(0.005M)에 혼합하고 발열적으로 반응시키고 철야 방치한다. 생성물은 CH2Cl2에 용해시키고 3시간 방치 한 후에 교반하는 에테르에 재빠르게 적가한다. 1- (4-디메틸설프아모일벤질) -4-메틸 티오피리디늄 브로마이드가 침전되고 실버 테트라플루오로보레이트 염으로 전환된다.
피리디늄 테트라플루오로보레이트(1.34mM)을 CH2Cl2(15m1)내에 용해시키고 충분한 TFA를 가지고 0℃에서 처리하여 용액을 얻고. MCPBA(1.34mM)을 부가한다. 혼합물은 0℃에서 15분 다음에는 상온에서 4시간동안 교반한다. 생성물은 에테르의 적가에 의하여 침전되어서 필요 출발 물질, 1-(4-디메틸설프아모일)-벤질-4-메틸설피닐 피리디늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
12. 용매 A내의 n.m.r: 8.31(m,2H), 7.3-7.90(m,6H), 7.08(m,1H), 6. 73(s,1H), 5.76(d,1H), 5.48(s,2H), 5.06(d,1H), 4.35-4.85(m,2H), 3.40-3.80( m,2H), 3.10-3.44(ABq,2H), 2.56(s,6H), 210-2.50(m,6H), 1.0-1.25(m,3H).
13. 각주 1 참고
14. 용매 A내의 n.m.r: 9.65(s,1H), 8.35(d,1H), 7.51(d,1H), 6.76(s, 1H), 5.80(d,1H), 4.05-4.50(ABg,2H), 4.17(s,3H), 3.36-3.76(ABg, 2H), 2.20-2.47(m,6H).
15. 각주 5 참고
16. 용매 A내의 n.m.r: 8.85(s,1H), 7.90(m,1H), 6.75(s,1H), 5.81(d,1H), 5.08(d,1H), 4.46-4.95(ARg,2H), 4.04(s,3H), 3.30-3.70(ABg,2H), 2.17-2.46(m,6H).
출발 물질로서 사용되는 3-에틸아미노 메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카복시싸이클로부트-1-일옥시아미노)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산은 다음과 같이 하여 제조된다.
3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카복시싸이 클로부트-1-일옥시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(10g; 2.016×10-2몰)을 MeOH(1.0ℓ)내에 교반하고 이 혼합물에 트리에틸 아민(2.8ml ; 2.016×10-2몰)을 적가하여 맑은 용액을 얻는다. 소들 시아노보로히이드라이드(1.266g; 2.016×10-2몰)를 상기의 용액에 일 부분 부가하고 8g의 활성화된 분자체(4A)를 부가한다.
75m1 메탄을 내의 1.125㎖m1 아세트알데하이드 용액을 주입 펌프를 사용하여 40분 이상 아트곤 대기하에서 반응 혼합물에 부가하고 잇달아 일어나는 반응상태는 HPLC(Spherisorb 50DS, 4mm×30cm,MeOH/H2O/ TFA(40 :60: 0.2부피), 2㎖/분유속, 270nm에서 U.V.에 의해 탐지)에 의해 추적한다.
1시간 동안 반응시키고 혼합물은 여과하고 여과물은 고 진동 회전증발기에서 농축 건조된다. 잔사를 몰(100㎖)에 용해시키고 이미 물내의 0.2% TFA로 평형시킨 HP20 거대그물 수지(macroreticular resin,3ℓ)에 넣는다. 컬럼은 물(2ℓ)내의 0.2% TFA로 세척하고 다음은 물(5ℓ)로 다음에는 물내의 CH3CN 양을 증가시키면서 세척한다. 유분(2ℓ)는 모아서 바람직한 생성물이 15% CH3CN/H2O 용출에 의해 얻어진다. 필요한 생성물을 포함하고 있는 유분(21-23)을 모아서 고진공의 회전 증발기에서 농축시켜 선명한 용액(100㎖)를 얻게 되는데 동결 건조하여 3g의 동결 건조된 고체를 얻는다.
필요한 생성물의 순수하지 않은 양도 포함하는 유분이 또한 결합될 수 있고 건조되어 2g의 N-에틸 유도체인 원 샘플이 얻어진다.
원 샘플은 HP20SS수지 (350㎜×50㎜,유속 49㎖/분, 250㎖ 유분)상의 중간 압력 크로마토그래피에 의해 정제되어 필요한 중간체의 부가적인 순수한 샘플(1g)을 얻는다.
용매 A내의 n.m.r: 6.75(s,1H), 5.75(d,1H), 5.05(d,1H), 3.25-3.85(m,4H=2AB 사중선, 2.95(g,2H), 2.30-2.50(m,6H), 1.15(t,3H).
[실시예 116-151]
0℃에서 DMF(11ml) 및 물(3ml) 내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-1-카복시-1-메틸에톡시아미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(0.4밀리몰)을 최소 부피 물 내에 용해된 중탄산 나트륨(4.8 밀리몰)에 부가하고 적당한 4-클로로피리디늄 톨루엔-P-설포네이트염(0.4 밀리몰)에 부가한다. 1시간 후 혼합물은 HOAC(4.8 밀리몰)로 처리하고 감압하에 증발 건조 시킨다.
잔사는 물에 용해시키고 다음 방법중 어느 하나로 정제한다.
a) 용출제로서 MeOH/물 'HOAC(40:60:1부피)를 사용하는 옥타데실실란 컬럼의 HPLC.
b) 용출제로서 물내에 어세토니트릴의 증가 농도(0% 부터 30% V/V 까지)를 사용하는 다아니온 HP20SS수지 (Mitsubishi Chemical Industries Ltd. 에서 상업적으로 제공)컬럼의 중간 압력 액체 크로마토그래피.
각각의 경우에 필요 생성물을 포함한 용리제는 Buchi Rotavapor에서 증발되어 유기 용매가 제거되고, 결과적 수성용액은 동결 건조에 의해 건조한다. 이 일반적 방법을 사용하여 다음의 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00053
Figure kpo00054
Figure kpo00055
Figure kpo00056
Figure kpo00057
각주
1. 용매 A내의 n,m.r: 1.40(s,6H), 3.64(d,2H), 3.43(d,1H), 4.30(d,1H), 4.48(d,1H), 5.15(d,1H), 5.84(d,1H), 6.74(s,1H), 7.06(dd,1H), 7.26(dd,1H), 7.53(d,1H), 7.66(g,1H), 7.89(m,1H), 8.54(dd,1H).
2. 용매 A내의 n,m.r: 1.46(s,6H), 3.45(d,1H), 3.66(d,1H), 4.35(d,1H), 4.51(d,1H), 5.17(d,1H), 5.86(d,1H), 6.74(s,1H), 7.10(d,1H), 7.28(d,1H), 7.86(d,2H), 8.12(d,2H), 8.46(d,1H), 8.64(d,1H)
3. 용매 A내의 n,m.r: 1.44(d,6H), 3.45(d,1H), 3.65(d,1H), 4.31(d,1H), 4.52(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 6.75(s,1H), 7.13(dd,1H), 7.31(dd,1H), 7.68-7.84(m,2H), 7.90(dd, 1H), 8.07(dd,1H), 8.33(dd, 1H), 8.54(dd,1H).
4. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.34(d,1H), 3.57(d,1H), 4.31(d,1H), 4.56(d,1H), 5.05(d,1H), 5.72(d,1H), 6.75(s,1H), 7.09(dd,1H), 7.53(dd,1H), 8.20(dd,1H), 8.34(d,1H), 8.42(dd,1H), 8.52(d,1H), 8.60(dd,1H).
5. 용액 A내의 n.m.r: 1.35(s,6H), 3.30(d,1H), 3.57(d,1H), 4.24(d,1H), 4.44(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.65(s,1H), 7.00(d,1H), 7.15(d,1H), 7.80(d,2H), 8.30(d,2H), 8.30(d,1H), 8.48(d,1H).
6. 몰(12㎖) 및 DMF(6ml) 혼합물내의 7-[2-아미노티아졸-4-일)2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-니트로페닐)-4-피리디니오아미노메틸세프-3-엠 -4-카복실레이트(110mg)용액을 수소 대기하에서 탄소상의 10% 팔라듐과 함께 1시간 동안 교반한다.
용액은 셀라이트를 통해 여과하고 여과물은 증발시켜 건조한다.
결과적으로 고체는 물 및 메탄올(3:1V/V, 3ml)혼합물로 세척하고 여과로 모으고 진공에서 건조시켜 용매 A내의 n.m.r 이 다음과 같은 3-[1-(4-아미노페닐)-4-피리디니오)아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실레이트(45mg)을 얻는다. 1.45(s,6H), 3.35(d,1H), 3.60(d,1H) , 4.20(d,1H), 4.40(d,1H), 5.10(d,1H), 5.78(d,1H), 6.70(s,1H), 6.80-8.50(8복합홉수 8H).
7. 용매 A내의 n.m.r : 1.40(s,6H), 3.35(d,1H), 3.65(d,1H), 4.27(d,1H), 4.50(d,1H), 5.10(d,1H). 5.78(d,1H), 6.70(s,1H), 7.00-7.30(m,2H), 7.70-8.10(m,2H), 8.20-8.60(m,4H).
8. 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-1-(3-니트로페닐)-4-피리디니오]아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 사용하여 각주 6에 기재된 방법을 반복하여 용매 A내의 n.m.r 이 다음과 같은 3-[1-(3-아미노페닐)-4-피리디니오]아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸-에톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실레이트를 얻는다. 1.44(s,6H), 3.45(d,1H), 3.65(d,1H), 4.34(d,1H), 4.47(d,1H), 5.15(d, 1H), 5.84(d,1H), 6.75(s,1H), 6.90-7.45(m,6H), 8.35(d,1H), 8.54(d,1H).
9. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸 에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-tert-부톡시카보닐 페닐)-4-피리디니오]아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(320mg)의 톨루엔-P-설포네이트 염을 TFA(4ml)내에 교반하면서 용해시킨다. 15분 후에 용액은 증발 건조 시키고 잔사는 HPLC로 정제하여 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-카복시페닐-4-피리디니오 ]아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(73mg)의 톨루엔-P-설포네이트 염을 얻는다. 1.43(s,6H), 2.27(s,3H), 3.43(d,1H), 3.64(d,1H), 4.34(d,1H), 4.53(d,1H), 5.15(d,1H), 5.82(d,1H), 6.75(s,1H), 7.12(d,3H), 7.35(d, 1H), 7.50(d,2H), 7.77(d,2H), 8.16(d,2H), 8.47(d,1H), 8.65(d,1H).
상기 공정에서 출발 물질로 사용되는 tert-부틸 에스테르는 출발 물질로서 1-(4-tert 부톡시카보닐페닐)-4-클로로피리디늄톨루엔-P-설로네이트를 사용하는 일반적인 방법에 의하여 얻어진다.
10. 얼음 냉각된 TFA(5ml)를 아니솔(1ml) 및 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-tert부톡시페닐)-4-피리디니오] 아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트(200㎎)의 혼합물과 교반하며 부가한다. 반응 혼합물은 10℃까지 가온하고 90분 후에 중발 건조 시킨다. HPLC로 잔사를 정제하여 용매 A내의 n.m.r이 다음과 같은 7-[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸 -에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(4-하이드록시페닐)-2-4-피리디니오]아미노메틸세프-3-엠-4-카복실레이트를 얻는다 . 1.50(s ,6H), 3.28(d,1H), 3.60(d,1H), 4.26(d,1H), 4.60(d,1H), 5.05(d,1H), 5.74(d,1H), 6.75(s,1H), 6.93(d,2H), 7.45(d,2H), 6.9-7.5(m,3H), 8.30(d,1H), 8.45(d,1H).
상기 공정에서 출발 물질로서 사용되는tert-부틸 에테르는 출발 물질로서 1-(4-tert-부톡시페닐)-4-클로로피리디늄 톨루엔-P-설포네이트를 사용하는 일반적인 공정에 의하여 얻어진다.
11. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.45(d,1H), 3.65(d,1H), 4.35(d,1H), 4.50(d,1H), 5.15(d,1H), 5.75(s,1H), 6.75(s,1H), 7.10(dd,1H), 7.30(m,1H), 7.90(d,1H), 8.15(m,1H), 8.60(d,1H), 8.80 (dd,1H), 8.95(dd,1H).
12. 용매 A내의 n.m.r.: 1.40(s,6H), 3.35(d,1H), 3.62(d,1H), 4.25(d,1H), 4.46(d,1H), 5.05(d,1H), 5.80(d,1H), 6.75(s,1H), 7.04(d,1H), 7.10(d,1H), 7.55(dd,1H), 8.05(d,1H), 8.35(d,1H), 8.52(d,1H), 8.65(d,1H), 8.80(d,1H).
13. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.34(d,1H), 3.67(d,1H), 4.36(d,1H), 4.57(d,1H), 5.07(d,1H), 5.75(d,1H), 6.74(s,1H), 7.12(d,1H), 7.55(d,1H), 8.15(d,1H), 8.60(dd,1H), 8.82(d,1H), 8.95(d.1H), 9.05(d,1H).
14. 용매 A내의 n.m.r: 1.42(d,6H), 3.34(d,1H), 3.56(d,1H), 4.37(d, 1H), 4.56(d,1H), 5.07(d,1H), 5.74(d,1H), 6.74(s,1H), 7.12(dd,1H), 7.50(dd,1H), 7.60(t,1H), 8.98(d,2H), 9.14(dd,1H), 9.24(dd,1H).
15. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.35(d,1H), 3.58(d,1H), 4.35(d,1H), 4.60(d,1H), 5.07(d,1H), 5.74(d,1H), 6.74(s,1H), 7.14(dd,1H), 7.58(dd,1H), 8.26(d,1H), 8.38(d,1H), 8.76(dd,1H),8.86 (dd,1H).
16. 용매 A내의 n.m.r: 1.44(s,6H), 3.30(d,1H), 3.56(d,1H), 4.30(d,1H), 4.60(d,1H), 5.07(d,1H), 5.72(d,1H), 6.72(s,1H), 7.19(dd,1H), 7.60(dd,1H), 7.9-8.6(m,2H), 8.86(m,2H), 9.37(q,1H).
17. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.29(d,1H), 3.54(d,1H), 4.28(d,1H), 4.56(d,1H), 5.05(d,1H), 5.71(d,1H), 6.70(dd,1H), 6.75(s, 1H), 6.88(dd,1H), 7.06(dd,1H), 7.58(dd,1H), 7.76(dd,1H), 8.44(dd, 1H), 8.60(dd,1H).
18. 용매 A내의 n.m.r: 1.44(s,6H), 3.44(d,1H), 3.64(d,1H), 4.32(d, 1H), 4.47(d,1H), 5.16(d,1H), 5.84(d,1H), 6.74(s,1H), 7.10(dd,1H), 7.05(dd,1H), 7.25(dd,1H), 7.85(dd,1H), 8.36(dd,1H), 8.41(dd,1H), 8.58(dd,1H).
19. 용매 A내의 n.m.r.: 1.43(s,6H), 3.40(d.1H), 3.60(d,1H), 4.30(d, 1H), 4.58(d,1H), 5.13(d,1H), 5.81(d,1H),(d,1H), 6.74(s,1H), 7.00-7.15(m,2H), 7. 20(dd,1H), 7.46(dd,1H), 7.54(dd,1H),8.32(dd, 1H), 8.50(dd,1H).
20. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.46(d,1H), 3.67(d,1H), 4.34(d, 1H), 4.52(d,1H), 5.17(d,1H), 5.85(d,1H), 6.75(s,1H), 7.08(dd,1H), 7.24(dd,1H), 7.50(dd,1H), 7.80(dd,1H), 7.98(dd,1H), 8.46(dd,1H), 8.64(dd,1H).
21. 용매 A내의 n.m.r:1.45(s,6H), 2.10(d,3H), 3.30(d,1H), 3.55(d, 1H), 4.35(d,1H), 4.55(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.75(s,1H), 7.05(d,2H), 7.15(d,2H), 7.95(s,1H), 8.60(dd,2H), 8.70(dd,2H).
22. 용매 A내의 n.m.r: 1.43(s,6H), 3.33(d,1H), 3.56(d,1H), 4.35(d, 1H), 4.56(d,1H), 5.06(d,1H), 5.72(d,1H), 6.74(s,1H), 7.08(dd,1H), 7.51(dd,1H), 7.74(s,2H), 8.66(dd,1H), 8.75(dd,1H).
23. 4-클로로피리디늄 톨루엔-p-설포네이트 대신에 1-(2-벤족사졸릴)-4-메틸설피닐피리디늄 클로라이드를 사용하는 일반적인 방법에 의하여 제조된다.
피리디늄염은 다음과 같이 하여 제조된다. 무수 메틸렌 클로라이드내의 4-메틸 -티오피리딘(113g) 및 2-클로로벤족사졸(1.38g)의 용액을 어두운 곳에 철야 방치한다. 결과적인 결정성 침전인 1-(2-벤족사졸릴)-4-메틸티오피리디늄 클로라이드(1. 86g)은 여과에 의하여 모으고 무수 메틸렌 클로라이드로 세척하고 진공에서 건조시킨다.
메틸렌 클로라이드(3㎖)내의 3-클로로퍼벤조산 용액을 메틸렌 클로라이드(3 ㎖) 및 TFA(0.l0㎖)내의 얼음 냉각된 1-(2-벤족사졸릴)-4-메틸티오피리디늄 클로라이드 용액에 교반하면서 적가한다. 용액은 20℃로 가온한다. 40분 후에 톨루엔(2ml)를 부가하고 혼합물을 증발 건조하여 1-(2-벤족사졸릴)-4-메틸설피닐피리디늄 클로라이드 및 일반적인 방법에서 직접적으로 사용되는 3-클로로벤조산 혼합물을 얻는다.
24. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.30(d,1H), 3.65(d,1H), 4.35(d, 1H), 4.62(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.74(s,1H), 7.00-7. 90(m,6H), 8.75(dd, 1H), 8.85(dd,1H).
25. 2-클로로벤족사졸 대신에 출발 물질로서 2-클로로벤조티아졸을 사용하고 각주 23에 기재된 공정에 의하여 제조된다.
26. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.33(d,1H), 3.56(d,1H), 4.37(d,1H), 4.64(d,1H), 5.06(d,1H), 5.72(d,1H), 6.74(s,1H), 7.15(d,1H), 7.45-7.70(m, 3H), 8.00(d,1H), 8.18(d,1H), 8.80(d,1H), 8.86(d,1H).
27. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.30(d,1H), 3.55(d,1H). 4.20(d,1H), 4.45(d,1H), 5.05(d,1H), 5.15(d,1H), 5.25(d,1H), 5.70(d, 1H), 6.75(s,1H), 6.80-7.20(m,3H), 8.15(d,1H), 8.30(d,1H).
28. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.40(d,1H), 3.52(d,1H), 3.82(s,3H), 4.28(d,1H), 4.44(d,1H), 5.04(d,1H), 5.75(d,1H), 6.75(s,1H), 7.00-7.22(m,3 H), 7.35-7.62(m,3H), 8.30(d,1H), 8.45(d, 1H).
29. 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(s,6H), 2.10(s,3H), 3.30(d,1H), 3.65(d, 1H), 4.29(d,1H), 4.59(d,1H), 5.07(d,1H), 5.71(d,1H), 6.75(s,1H), 7.07(d,1H), 7.57(d,2H), 7.57(d,1H), 7.80(d,2H), 8.35(d,1H), 8.50(d, 1H).
30. 용매 A내의 n.m.r: 1.35(s,6H), 1.45(t,3H), 3.48(d,1H), 3.66(d,1H), 4.30(m,3H), 4.50(d,1H), 5.17(d,1H), 5.85(d,1H), 6.75(s,1H), 7.11(d,1H), 7.36(d,1H), 7.82(d,2H), 9.15(d,2H), 9.50(d, 1H), 9.70(d,1H).
31. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 2.80(s,6H), 3.30(d,1H), 3.58(d, 1H), 4.25(d,1H), 4.50(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.72(d,1H), 7.00(d,1H), 7.30(d,1H), 7.60(m,4H), 8.30(d,1H), 8.45(d,1H).
32. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.30(s,3H), 3.45(d,1H), 3.65(d, 1H), 4.35(d,1H), 4.50(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 6.75(s,1H), 7.14(d,1H), 7.33 (d,1H), 7.94(d,2H), 8.16(d,2H), 8.46(d,1H), 8.66(d,1H).
33. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 3.35(d,1H), 3.60(d,1H), 4.35(d,1H), 4.55(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.70(s,1H), 7.10(dd,1H), 7.46(dd,1H), 8.12(d,1H), 8.50(d,1H), 8.80(d,1H), 8.94(d,1H), 8.97(광폭1H).
34. 용매 A내의 n.m.r: 1.45(s,6H), 2.70(s,3H), 3.30(d,1H), 3.55(d, 1H), 4.30(d,1H), 4.60(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.75(s,1H), 7.10(d,1H), 7.60(d,1H), 7.80(d,2H), 8.15(d,2H), 8.35(d,1H), 8.55(d, 1H).
35. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 2.08(m,2H), 2.50(t,2H), 3.26(d,1H), 3.50(d,1H), 4.15(t,1H), 4.20(d,1H), 4.42(d,1H), 5.02(d, 1H), 5.69(d,1H), 6.73(d,1H), 6.94(d,1H), 7.35(d,1H), 9.10(d,1H), 8.25(d,1H).
36. 용매 A내의 n.m.r: 1.46(s,6H), 3.26(d,1H), 3.50(d,1H), 4.20(d,1H), 4.44(d,1H), 4.80(d,2H), 5.05(d,1H), 5.20(d,1H), 5.32(d, 1H), 5.72(d,1H), 5.90(dt,1H), 6.3-6.6(m,2H), 6.74(s,1H), 6.94(d, 1H), 7.38(d,1H), 8.l6(d,1H), 8.25(d,1H).
37. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.40(d,1H), 3.60(d,1H), 4.25(d,1H), 4.40(d,1H), 4.90(d,2H), 5.15(d,1H), 5.80(d,1H), 6.20(m, 1H), 6.65(d,1H), 6.75(d,1H), 6.90(d,1H), 7.10(d,1H), 8.05(d,1H), 8.20(d,1H).
38. 용매 A내의 n.m.r: 1.40(s,6H), 3.40(d,1H), 3.60(d,1H), 4.25(d, 1H), 4.35(d,1H), 4.80(d,2H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 6.20(m,1H), 6.20(m,1H), 6.70(d,1H), 6.75(s,1H), 6.90(d,1H), 7.10(d,1H), 8.10(d,1H), 8.25(d,1H).
상기 공정에서 출발 물질로서 사용되는 1-치환된-4-클로로피리디늄 톨루엔-P-설포네이트는 다음과 같이 하여 제조될 수 있다 : DMF(10㎖)내의 톨루엔-P-설포닐 클로라이드(3.8밀리몰) 및 1-치환된-4-피리든(2.5밀리몰)의 용액을 100℃에서 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 증발 건조시킨다. 에테르로 잔사를 분쇄시켜 최종 생성물의 제조에서 더 이상 정제함이 없이 사용되는 고체로서, 필요한 4-클로로피리디늄 톨루엔-P-설포네이트 염을 얻는다. 일반적인 공정을 사용하여 다음 화합물이 제조된다:
Figure kpo00058
Figure kpo00059
각주
1.출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다: 알파-피론(880mg), 3,4-디플루로아닐린(1.54g) 및 물(10ml)내의 농축염산(0.8ml)의 혼합물은 2시간동안 환류하에 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 수성 암모니아 용액으로 염기화한다. 침전된 생성물은 여과해 내고, 냉각된 에틸아세테이트(10ml)로 세척하고 진공에서 건조하여 담황색 고체로서 1-(3,4-디플루오로페닐)-4-피리돈(1.10g)을 얻는다.
2. 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다: 수산화나트륨(광유에 1%분산된 410mg)을 아르곤 대기하에 놓고 기놈이 없는n-펜탄으로 세척하고 DMF(10ml)내에 현탁시킨다. 고체 4-하이드록시피리딘(1.00g)을 현탁액에 소량씩 부가한다. 15분동안 교반을 계속하고 수소 기체의 방출이 중단된 후에 내의 4-플루오로 벤조니트릴 (1.27g) 용액을 부가한다. 결과 혼합물을 110℃에서 30분 동안 교반하고 아직 뜨거울 때 냉각수에 붓는다. 30분동안 얼음으로 냉각한 후 결정성 침전물 1-(4-시아노페닐 )-4-피리돈(1.45g)을 여과에 의해 모으고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 EtoAc로 재결정한다.
3. 피리돈 출발 물질은 4-플루오로벤조니트릴 대신에 적당한 치환된 클로로벤젠을 사용하여, 각주 2에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
4. 4-플루노로아닐린 대신에 적당한 아닐린을 사용하는 실시예 2에 기재된 방법에 의하여 출발물질은 제조된다.
5. 4-플루오로벤조니트릴 대신에 적당한 치환된 플루오로벤젠을 사용하여, 각주 2에 기재된 방법에 의하여 피리돈 출발물질이 제조된다.
6. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다: 알파-피리돈(440mg), 4-tert-부톡시 아닐린(755mg) 및 HoAc(0.262ml)를 아르곤 대기하에서 10분 동안 100°에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물은 증발 건조시키고 부가된 톨루엔의 공비 증발을 사용하여 HoAc 최종 미량을 제거한다. 메틸렌 클로라이드 다음에는 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5v/v)로 용출하는 kieselgel 60컬럼상의 크로마토그래피에 의하여 잔사를 정제하여 CDCl3내의 n.m.r. 이 다음과 같은 1-(4-tert-부톡시페닐) -4-피리돈(340mg)을 얻는다: 1.40(s,9H), 6.50(d,2H), 7.0-7.3(m,4H), 7.60(d,2H).
7. 피리돈 출발 물질은 4-플루오로 벤조니트릴 대신에 적당한 2-클로로헤테로싸이클을 사용하여 각주 2에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
8. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다 : EtOH(50ml) 및 탄소(20 0mg)상의 10% 팔라듐을 포함하는 물(3ml)내의 소듐 아세테이트(0.50g) 및 1-(6-클로로-3-피리다지닐)-4-피리돈(1.00g)을 수소 대기하에서 75분 동안 교반한다.
혼합물은 규조토를 통해 여과되고 여과물은 증발 건조된다. EtOAc로 잔사를 재결정하여 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같은 1-(3-피리다지닐)-4-피리돈(350mg)을 얻는다 : 6.35(d,2H), 7.95(q,1H), 8.20(q,1H), 8.50(d,2H), 9.30(q,1H).
9. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다 : 수산화 나트륨(광유내에 1% 분산된 1.69g)을 아르곤 대기하에 놓고, 기름이 없는n-펜탄으로 세척하고 DMSO(27ml)내에 현탁시킨다. 고체 4-하이드록시피리딘(4.12g)을 교반한 현탁액에 소량씩 부가한다. 교반을 15분 동안 계속한 후에 수소기체의 방출이 중단된다. 분말의 메틸-5-니트로-2-푸로에이트. (6.18g)을 부가하고 48시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물은 증발 건조하고 암갈색 잔사는 95: 5v/v 메틸렌 클로라이드/MeOH (3×100㎖)로 추출한다. 추출물은 kieselgel 60(50mg)컬럼을 통해 통과시키고 용리제는 증발 건조한다. 잔사는 메틸렌 클로라이드(100㎖)에 용해시키고 용액은 여과한다. 여과물은 부피가 대략 20ml가 될 때까지 증발시켜 m.p.가 194-6℃인 메틸 에스테르의 담갈색 결정, 1- (5-메톡시카보닐-2-푸릴) -4-피리돈(3.07g)을 얻었다. kieselgel 60상모액의 크로메토그래피로 동일한 생성물(863mg)을 또 얻었다.
메틸 에스테르(3.95g)을 아르곤 대기하에서 메탄올(78㎖)내에 교반하면서 물(39ml)내의 수산화 칼륨(4.87g) 용액을 부가한다. 메틸 에스테르는 빠르게 용해된다. 철야 교반하고 반응 혼합물을 증발 건조한다. 잔사는 최소 부피의 물에 용해시키고 N-염산으로 pH 1까지 산성화한다. 결과 침전은 원심 분리기로 분리하고 물 다음에는 아세톤으로 세척하고 진공에서 건조시켜 산, 1-(5-카복시-2-푸릴)-4-피리돈(3.7 4g)을 얻는다.
산(3.74g), 구리 청동(1.64g) 및 퀴놀린(8ml) 혼합물은 이산화탄소의 방출이 중단될 때(대략 30분)까지 210℃에서 아르곤 대기하에 교반한다. 냉각된 반응 혼합물은 EtOAc에 용해시키고 규조토로 여과한다. 여과물은 증발 건조하고, 초기에는 퀴놀린을 제거하기 위하여 메틸렌 클로라이드로 다음에는 95:5V/V 메틸렌 클로라이드/MeO H로 용출하는 Kieselgel 60(30g)랑의 크로마토그래피에 의하여 잔사를 정제하여 1-(2-푸릴)-4-피리돈(2.20g)을 얻는다.
10. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다: 3-브로모푸란(2.50g), 승화된 4-하이드록시피리딘(1.61g), 구리 분말(2.20g), DMF(25ml)내의 분말의 무수 탄산 칼륨(4.80g) 혼합물은 아르곤 대기하에서 2시간 동안 150℃에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물은 규저토를 통해 여과하고 여과물물은 증발 건조 한다. 잔사는 가온한 95:5V/V 클로로포름/MeOH(100㎖)로 추출한다. 결과 용액을 Kieselgel 60(30g) 컬럼에 넣고 동일 용매로 용출하면 1-(3-푸릴)-4-피리돈(1.17g)을 얻는다.
11. 피리돈 출발 물질은 3-브로모푸란대신에 적당한 브로모티오펜을 사용하여 각주 10에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
12. 피리돈 출발 물질은 4-플루오로벤조니트릴 대신에 4-메틸-2-메틸설피닐옥사졸을 사용하여 각주 2에 기재된 방법으로 제조된다.
13. 피리돈 출발 물질은 4-플루오로벤조니트릴 대신에 2-브로모티아졸을 사용하여 각주 2에 기재된 방법으로 제조된다.
14. 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다 : EtOH(5ml) 및 DMF(5ml)내의 1-(4-니트로페닐)-4-피리돈(500㎖)의 용액을 수소 대기하에서 탄소 (150mg)상의 10%팔라듐과 함께 30분동안 80℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고 규조토를 통해 여과한다. 여과물은 증발 건조시키고 고체 잔사는 아세트 무수물(1㎖), 피리딘(3㎖) 및 DMF(3ml)혼합물과 함께 철야 교반한다. 반응 혼합물은 증발 건조되어 백색 고체인 1-(4-아세트아미도페닐)-4-피리돈(420mg)을 얻는다.
15. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이하여 제조된다 : 에탄올내의 33% V/V 디메틸아민 및 1-(4-에톡시카보닐페닐)-4-피리돈(1.0g)의 혼합물을 쇼듐 에턱사이드[에탄올(2.5ml)에 쇼듐 금속(50mg)을 부가하여 제조]용액을 적가하면서 교반한다. 철야 교반하고 반응 혼합물을 증발 건조하여 정제함이 없이 사용되는 1-(4-디메틸카바모일페닐)-4-피리돈을 얻는다.
16. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이하여 제조된다: 실시예 2에 기재된 방법을 사용하여 4-메틸 티오아닐린은 1-(4-메틸티오페닐)-4-피리돈으로 전환된다. 피리돈(1.80mg), HOAc(14ml) 및 100 부피 수성 과산화수소(4.5ml)의 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액은 수성 쇼듐 메타바이설파이트로 세척하고 쇼듐 설페이트로 건조하고 증발시켜 더 이상 정제함이 없이 사용되는 1-(4-메틸설포닐페닐)-4-피리돈(1.15g)을 얻는다.
17. 피리돈 출발 물질은 4-플루오로 벤조니트릴 대신에 4-브로모부티로니트릴을 사용하여 각주 2에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
18. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다: 2-클로로펜타-2,4- 디엔(1.49g), 4-하이드록시피리딘(1.39g) 분말의 무수 탄산 칼륨(4.14g) 및 DMF(10㎖)의 혼합물을 아르곤 대기하에서 90분동안 80℃에서 교반한다. 반응혼합물을 냉각시키고 DMF는 증발한다. 잔사는 9:1 V/V 메틸렌 클로라이드/메탄올(200㎖)로 추출한다. 추출물운 Kieselgel 60(30g)의 패드를 통해 여자하고 여과물은 증발 건조시켜 갈색 기름을 얻는다. 이 기름을 초기에는 메틸렌 클로라이드, 다음에는 19:1 V/V 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출하는 Kieselgel 60상의 크로마토그래피하면 엷은 오렌지색 기름인 1-(펜타-2,4-디에닐)-4-피리돈(1.36g)을 얻게된다.
19. 피리돈 출발 물질은 다음과 같이하여 제조된다: 아세톤(25㎖)내의 4-하이드록시피리딘(2.00g) 및 1,3-디클로로프로펜(시스/트란스 혼합물, 1.97㎖)의 용액을 분말의 무수 탄산 칼륨 12.908과 함께 1시간동안 환류하에 교반한다. 또, 1,3-디클로로프로펜(1.97㎖) 및 탄산 칼륨(2.90g)을 부가하고 반응 혼합물은 한류하에 또 한시간 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하여 고체 잔사는 아세톤으로 세척한다. 결합된 아세톤 여과물은 증발 건조된다. 유성 장사는 메틸렌 클로라이드, 19:1V/V 메틸렌 클로라이드/메탄올로 용출하는 Kieselgel 60(100g)컬럼상의 크로마토그래피하여 생성물, 2-(3-클로로알릴)-4-피리돈의 시스 및 트란스 이성체를 분리한다.
[실시예 152-158]
DMF(11ml) 및 물(3ml) 내의 3-아미노메틸-7-[2-아미노리티아졸-4-일) -2-[(Z-1-카복실 -1-메틸에톡시아미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(0.4 밀리몰)의 요액에 0℃에서 최소 부피의 물에 용해된 중탄산 나트륨(4.8밀리몰 ), 계속해서 DMF(5ml)내의 적당한 피리디늄염(0.5 밀리몰)용액을 부가한다. 1시간 후 혼합물을 HOAc(4.8 밀리몰)로 처리하고 강압하에서 증발 건조한다. 잔사는 물에 용해시키고 Diaion HP20SS 수지로 크로마토그래피하여 정제한다.
이 일반적인 긍정을 사용하여 다음 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00060
Figure kpo00061
1. 용매 A내의 n.m.r. 1.40(s,6H), 3.30(d,1H), 3.50(d,1H), 4.20(d,1H), 4.40(d,1H), 4.95(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.70(s,1H), 6.95(d, 1H), 7.25(d,1H), 7.65(d,2H), 8.10(d,1H), 8.15(d,2H), 8.30(d,1H).
2. 용매 A내의 n.m.r. 1.45(s,6H), 3.27(d,1H), 3.50(d,1H), 4.21(d,1H), 4.43(d,1H), 4.95(d,2H), 5.04(d,1H), 5.68(d,1H), 6.28(m,1H), 6,74(s,1H), 6.90-7.45(m,3H), 8.02(d,1H), 8.20(d,1H).
3. 용매 A내의 n.m.r. 1.40(m,12H), 3.24(d,1H), 3.45(m,5H), 4.20(d,1H), 4.48(d,1H), 4.90(broad,2H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 6.70(s,1H), 6.80(m,1H), 6.95(m,2H), 7.50(dd,1H), 8.10(d,1H), 8.28(d,1H).
4. 용매 A내의 n.m.r. 1.44(s,6H), 3.55(m,10H), 4.25(d,1H), 4.40(d,1H), 4.90(d,2H), 5.15(d,1H), 5.83(d,1H), 6.65(m,2H), 6.75(s, 1H), 6.95(d,1H), 7.07(d,1H), 8.10(d,1H), 8.27(d,1H).
5. 용매 A내의 n.m.r. 0.85(t,3H), 1.35(m,2H), 1.40(s,6H), 3.05(m,2H), 3.25(d,1H), 3.50(d,1H), 4.20(d,1H), 4.45(d,1H), 4.90(d,1H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 5.85(d,1H), 6.75(s,1H), 6.80(m, 1H), 6.95(dd,1H), 7.40(dd,1H), 8.10(d,1H), 8.20(d,1H).
6. 용매 A내의 n.m.r. 1.40(s,6H), 3.25(d.1H), 3.50(d,1H). 4.20(d,1H), 4.50(d,1H), 4.95(d,2H), 5.05(d,1H), 5.70(d,1H), 5.80(d,1H), 6.75(s, 1H), 6.80(m,1H), 7.00(dd,1H), 7.45(dd,1H), 8.10(d,1H), 8.25(d,1H).
7. 용매 A내의 n.m.r. 1.45(s,6H), 1.95(s,3H), 3.40(d,1H), 3.60(d,1H), 4.25(d,1H), 4.40(d,1H), 4.90(s,2H), 5.15(d,1H), 5.30(s,1H), 5,85(d,1H), 6.75(s,1H), 6.95(d,1H), 7.10(d,1H), 8.00(d,1H), 8.20(d, 1H).
상기 공정에서 출발 물질로서 사용되는 피리디늄 염은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다:
무수 메틸렌 클로라이드(2ml) 내의 3-클로로퍼벤조산(1.05 밀리몰) 용액을 메틸렌 클로라이드(5ml) 및 TFA(0.1ml)내의 적당한 1-치환된-4-메틸티오피리디늄염(0.5 밀리몰)교반 용액에 0℃에서 적가한다. 반응 혼합물은 1시간이상 상온으로 가응하고 증발 건조시킨다. 잔사는 3-클로로벤조산 및 불용성 잔사를 제거하기위하여 에테르로 세척하고 적당한 4-메틸셜피닐-및 4-메틸셜포닐-피리디늄 염은 상기 공정에서 직접 사용된다.
일반적인 방법을 사용하여 다음 화합물이 제조된다 :
Figure kpo00062
각주
1. 출발 물질인 1-(4-니트로신아밀)-4-메틸티오피리디늄 클로라이드는 다음과 같이하여 제조된다. 아세토니트릴(1㎖)내의 4-메틸티오피리딘(125㎖) 및 4-니트로신아밀 클로로이드(181㎖)의 용액을 48시간동안 암소에 방치한다. 용매는 증발시키고 잔사는 에테르로 분쇄시켜 회색을 띤 백색 고체(170㎎)인 필요 출발 물질을 얻는다.
2. 1-(trans-3-시아노알릴)-4-메틸티오 피리디늄 테트라플루오로보레이트 출발물질은 다음과 같이하여 제조된다. 무수 메틸렌 클로라이드(3㎖)내의 4-메틸티오피리딘(565㎎) 및 4-브로모크로토노 니트릴(660㎎)의 용액을 48시간동안 암소에 방치한다. 결과적인 흑색 결정성 고체(888㎎)는 여과해내고 진공에서 건조한다. 고체는 물(20㎎) 및 DMF(10㎖)혼합물에 용해시킨다. 교반용액에 물(3㎖)내의 실버 테트라 플루오로보레이트(636㎎)용액을 부가한다. 5분후에 용액은 셀라이트를 통해 여과하고 증발건조한다. 결과적인 검(gum)은 물(20㎖)에 용해시키고 다시 여과하고 동결 건조하여 출발물질인 오렌지색 솜털 모양 고체(810㎎)을 얻는다.
3. 1-[trans-3(1-피페리디노 카복시)]알릴-4-메틸티오피리디늄 브로마이드 출발물질은 다음과 같이 하여 제조된다. 아세토니트릴(5㎖)내의 4-메틸 티오피리딘(240㎎) 및 trans-3-(1-피페리디노카복시) 알릴 브로마이드(440)의 용액을 24시간동안 암소에 보관한다. 용매는 증발시키고 잔사는 에테르로 세척하여 검형태인 필요 출발물질을 얻는다.
4. 필요 출발물질은 4-메틸 티오피리딘을 적당한 치환된 알릴 브로마이드와 반응시켜 각주 3의 공정을 사용하여 제조된다.
[실시예 159-160]
적당한 3-아미노메틸 세팔로스포린 및 피리디늄염 출발물질을 가지고 실시예 116에 기재된 일반 공정을 사용하여 다음 화합물이 제조된다.
Figure kpo00063
각주
1. 용매 A내의 n.m.r. 2.40(m,6H), 3.40(d,1H), 3.60(d,1H), 4.25(d, 1H), 4.38(d,1H), 4.80(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d, 1H), 6.20(m,1H), 6.70(d,1H), 6.75(s,1H), 6.90(d,1H), 7.10(d,1H), 8.05(d,1H), 8.25(d,1H).
2. 용매 A내의 n.m.r. 1.96(s,3H), 2.40(m,6H), 3.42(d,1H), 3.65(d, 1H), 4.27(d,1H), 4.40(d,1H), 4.95(s,2H), 5.16(d,1H), 5.32(s,1H), 5.85(d,1H), 6.74(d,1H), 6.97(d,1H), 7.10(d,1H), 8.04(d,1H), 8.25.
[실시예 161-171]
실시예 1에 기재된 일반공정을 적당한 헤데로싸이클성 출발물질을 사용하여 반복한다. 반응은 0.4-4시간동안 75℃주변 온도 범위에서 NaHCO3존재하의 DMF/물 혼합물내에서 행해진다. 생성물은 옥타데실실란으로 정제되고 다음 화합물이 제조된다.
Figure kpo00064
각주
1. 출말물질은 3-클로로-6-메틸피리다진을 CH2Cl2내의 트리메탈옥소늄 테트라루오토보레이트와 15시간 주변온도에서
Figure kpo00065
반응시켜 제조되어 3-클로로-1,6-디메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
2. HPLC 용리제 MeOH/물/ HOAC, 15:84:1,V/V/V
3. 용매 B내의 n.m.r. 1.53(br,s, 6H), 2.62(s,3H), 3.6(m,2H), 4.14(s,3H), 5.15(d,1H), 4.85(d,1H), 7.05(s,1H), 7.55(d,1H), 7.85(d,1H).
4. (a) 3,6-디플루오로피리다진을 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 반응시켜 3,6-디플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트 출발물질을 얻는다.
(b) 아세토니트릴(5ml)내의 본 화합물(1.5밀리몰)에 아세토니트릴(3ml) 및 NaHCO3내의 알릴아민(1.5밀리몰)의 용액을 부가한다. 주변온도에서 2시간후 혼합물을 여과하고 여과물은 증발시켜 기름을 얻는데 결정화하여 3-플루오로-1-메틸-6-(알릴아미노)-피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
5. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc 25:74:1 V/V/V.
6. 용매 B내의 n.m.r. 1.56(br,s,6H), 3.55(m,2H), 3.78(s,3H), 4.0(m,2H), 3.95(d,1H), 4.5(d,1H), 5.15(m,3H), 5.83(m,2H), 7.06(s, 1H), 7.42(s,2H).
7. 3,6-디플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라풀루오로보레이트(각주 4a)를 주변온도에서 아세토니트릴내의 2당량 이소프로필아민과 반응시켜 출발물질 3-플루오로-1-메틸-6-이소프로필 아미노-피리디다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
8. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAC 30:69:1 V/V/V
9, 용매 B내의 n.m.r. 1.21(s,3H), 1.28(s,3H), 1.54(br,s,6H), 3.5(m,2H), 3.76(s,3H), 3.85(d,1H), 4.0(m,1H), 4.45(d,1H), 5.15(d,1H), 5.83(d,1H), 7 05(s,1H), 7.4(d,1H), 7.67(d,1H).
10. 출발물질은 다음과 같이하여 제조된다. 아세토니트릴내의 교반용액 3,6-디플루오로-1-메틸-피리다지늄 테트라플루오로보레이트(2.00밀리몰, 각주 4a)에 아르곤 대기하상온에서 (2.0 밀리몰), 다음에는 톨루엔(4.0 밀리몰)내의 디메틸아민 용액을 부가한다. 2시간후에 혼합물을 여과하고 여과물은 증발하고 기름을 얻는데 에테르로 분쇄후 결정화하여 3-플루오로-1-메틸-6(N,N-디메틸아미노)피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
11. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc 22.5:77.5:1 V/V/V.
12. 용매 B내의 n.m.r. 1.53(br,s,6h), 3.06(s,6H), 3.45(d,1H), 3.7(d,1H), 3.89(s,3H), 4.05(d,1H), 4.5(d, 1H), 5.13(d,1H), 5.80(d, 1H), 7.05(s,1H), 7. 32(d,1H), 7.52(d,1H).
13. P-니트로벤질아민을 사용하여 각주 7에 기재된 방법으로 출발물질 3-플루오로-1-메틸-6-(P-니트로벤질아미노)-피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
14. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 35:64:1 V/V/V.
15. 용매 B내의 n.m.r. 1.53(br,s,6H), 3.5(m,2H), 3.86(s,3H), 3.95(d,1H), 4.45(d,1H), 5.14(d,1H), 5.8(d,1H), 7.05(s,1H), 7.36(br,s,2H), 7.62(d,2H), 8.18(d,2H).
16. 각주 4에 기재된 방법을 사용하여 출발 물질 3-플루오로-1-메틸-6- (2-테닐아미노)피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
17. HPLC 용리제 MeOH/수성 암모늄 카보네이트(2g/1) 30:70 V/V
18. 용매 B내의 n.m.r. 1.53(s,6H), 3.55(m,2H), 3.93(s,3H), 3.95(d, 1H), 4.45(d,1H), 4.95(s,2H), 5.15(d,1H), 5.8(d,1H), 7.05(s,1H), 6.97-7.7(m,5H).
19. N-Boc 에틸렌 디아민을 사용하여 각주 4에 기재된 방법에 의하여 출발물질을 제조한다.
20. HPLC 용리제 MeOH/수성 암모늄 카보네이트(2g/1) 30:70 V/V.
21. Boc 보호기의 제거는 HPLC 후에 TFA로 5분간 처리하여 행해진다.
22. 용매 B내의 n.m.r 1.56(s,6H), 3.1(m,2H), 3.85(m,4H), 3.94(s,3H), 4.64(m,2H), 5.27(d,1H), 5.98(d,1H), 7.06(s,1H), 8.05(d,1H), 8.85(d,1H).
23. 출발물질은 아세토니트릴내의 에탄올아민 용액을 아르곤 대기하에서, 다음에는 NaHCO3를 천천히 가하여 제조된다. 주변온도에서 1시간후에 혼합물을 여과하고, 여름물을 증발시켜 기름을 얻는데 결정화하여 3-플루오토-6-(2-하이드록시에틸아미노)-1-메틸 피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
24. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc 20:79:1 V/V/V.
25. 용매 B내의 n.m.r. 1.53(s,6H), 3.54(m,6H), 3.73(s,3H), 3.95(d, 1H), 4.4(d,1H), 5.1(d,1H), 5.8(d,1H), 7.06(s,1H), 7.35(d,1H), 7.55(d,1H).
26. 출발물질, 3-플루오로-6-(2-메톡시에틸아미노) -1-메틸 -피리다지늄 테트라플루오로보레이트는 2-메톡시에틸아민을 사용하여 각주 7에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
27. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc 25:74:1 V/V/V.
28. 용매 B내의 n.m.r 1.53(s,6H), 3.23(s,3H), 3.5(m,6H), 3.73(s,3H), 3.95((d,1H), 4.5(d,1H), 5.15(d,1H), 3.85(d,1H), 7.07(s,1H), 7.4(d,1H), 7.7(d,1H).
29. 출발물질, 3-플루오로-1-메틸-6-메틸티오피리다지늄 테트라플루오로보레이트는 3,6-디플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라풀루오로보레이트(각주4a)를 아세토니트릴내의 소듐 티오메틸레이트와 1시간동안 주변온도에서 반응시켜 얻어진다.
30. 원축합생성물은 물내의 MeOH를 증가시키면서 용출시키는 Diaion HP 20수지상의 크로마토그라피로 정제한다.
31. 용매 B내의 n.m.r. 1.54(br,s, 6H), 2.76(s,3H), 3.56(m,2H), 4.07(s,3 H), 4.02(d,1H), 4.55(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 7.06(s,1H), 7.6(d,1H), 7.95(d,1H).
32. 풀 상태인 출발물질 3-플루오로-1-메틸-6-(2-아세트아미도에틸티오)피리다지늄 테트라플루오로보레이트는 2-아세트아미도-1-머캅토에탄올을 사용하여 각주 7에 기재된 공정에 의하여 제조된다.
33. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc 25:74:1 V/V/V
34. 용매 B내의 n.m.r. 1.54(s,6H), 1.83(s,3H), 3.2-3.8(m,6H), 4.0(s,3H ), 4.6(m,2H), 5.19(d,1H), 5.85(d,1H), 7.0(s,1H), 7.93(s,2H).
[실시예 172-178]
적당한 3-아미노메틸세팔로스프린 유도체 및 적당한 헤테로싸이클을 사용하여 실시예 1에 기재된 일반적 공정을 반복한다.
다음 화합물이 얻어진다:
Figure kpo00066
각주
1. 출발물질은 6-아미노-3-플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트이다.: 실시예 13,
각주 16참고하라.
2. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 15:84:1, V/V/V.
3. 용매 B내의 m.m.r: 3.25-3.8(m,2H), 3.7(s,3H), 4.0(s,3H), 3.8(d,1H), 4.5(d,1H), 5.12(d,1H), 5.76(d,1H), 7.05(s,1H), 7.25(s,2H).
4. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 20:79:1, V/V.
5. 용매 B내의 m.m.r.: 3.55(m,2H), 3.7(s,3H), 3.9-4.4(m,6H), 5.15(d,1 H), 5.76(d,1H), 7.05(s,1H), 7.3(s,2H).
6. 출발 물질은 다음과 같이 하여 제조된다 :
3,6-디플루오로피리다진을 에탄올내의 암모니아(10당량) 용액과 혼합하고 3시간 동안 80-85℃에서 밀봉 튜브내에 가열한다. 용매는 증발시키고 6-아미노-3-플루오로피리다진을 3.5 시간동안 Soxhlet 기구내 EtOAc로 추출한다. EtOH 내의 이 화합물을 2.5시간동간 40℃에서 P-나트로벤질 브로마이드로 또 처리한다. 용매는 증발시키고 잔사는 무수 에테르로 두번 세척하여 6-아미노-3-플루오로-1-(4-니트로벤질)피리다지늄 브로마이드를 얻는다.
7. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc. 35:64:4, V/V/V.
8. 용매 B내의 m.m.r.:1.57(br,s,6H), 3.5(m,2H), 4.0(d,1H), 4.45(d,1H), 5.15(d,1H), 5.45(br,s,2H), 5.87(d,1H), 7.1(s,1H), 7. 47(s,2H), 7.65(d,2H), 8.35(d,2H).
9. 출발물질은 다음과 같이 하여 제조된다 : 최소 니트로메탄내의 2ml 알릴 브로마이트 및 6-아미노-3-플루오로피리다진(2.5밀리몰: 각주 6)을 3시간 동안 60℃에서 가열한다. 용매를 증발하고 잔사를 에테르로 세척하고 진공에서 P2O5로 건조시켜 1-알릴-6-아미노-3-플루오로피리다지늄 브로마이드를 얻는다.
10. HPLC 용리제 MeOH/H2O/HOAC, 30:69:1, V/V/V.
11. 용매 B내의 n.m.r.: 16(br,s,6H), 3.57(m,2H), 3.8-4.9(m,4H), 5.1-5.45(m,3H), 5.85(m,2H), 7.17(s,2H), 7.4(s,2H).
12. 출발물질은 다음과 같이 하여 제조된다 : 최소 DMF내의 알파-클로로-알파, 알파, 알파, 트리플루오로-m-실렌 및 6-아미도-3-플루오로피리다진 (1.15 밀리몰; 각주 6)을 4시간동안 60℃까지 가열한다. 용매를 증발시키고 잔사를 무수 에테르로 분쇄시켜 6-아미노-3-글루오로-1-(3-트리플루오로메틸벤질)-피리디지늄 클로라이드를 얻는다.
13. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 45:54:1, V/V/V
14. 용매 B내의 m.m.r.: 1.54(s,6H), 3.5(m,2H), 4.03(d,1H), 4.45(d,1H), 5.11(d,1H), 5.43(d,1H), 5.9(d,1H), 7.1(s,1H), 7.45(s,2H), 7.62-7.95-(m,4H).
15. HPL 용리제 MeOH/물/HOAc, 25-30:74-69:1, V/V/V.
16. 용매 B내의 m.m.r.: 1.07(t,3H), 1.9-3.0(m,6H), 3.45(m,4H). 4.25(d,1H), 4.6(d,1H), 5.2(d,1H), 5.86(d,1H), 6.98(s,1H), 7.4(d,1H), 7.76(d,2H).
17. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 25-30:74-69:1, V/V/V.
18. 용매 B내의 m.m.r.: 1.72(m,4H), 2.15(m,4H), 3.55(m,2H), 3.7(s,3H), 4.05(d,1H), 4.55(d,1H), 5.15(d,1H), 5.83(d,1H), 7.06(s,1H), 7.3(s,2H).
[실시예 179-180]
출발물질로서 적당한 헤테로싸이클을 사용하여 실 1에 기재된 공정 반복 실시하면 단음 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00067
각주
1. 출발물질은 3-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로신놀린 Journal of Org, Chemistry 1955, Vol20P707 참고)을 CH2Cl2내의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 철야 반응시켜 얻는다.
2. 축합은 pH 7.6(주변온도)에서 염기인 NaHCO3를 가지고 물내에서 행해진다.
3. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 30-40:69:59:1, V/V/V.
4. 용매 B내의 m.m.r.: 1.54(s,6H), 1.86(m,4H), 2.81(m,4H), 3.60(br,s,2 H), 3.96(s,3H), 4.55(br,s,2H), 5.16(d,1H), 5.88(d,1H), 7.04(s,1H), 7.73(s,1H ).
5. 출발 헤테로싸이클은 다음과 같이하여 제조될 수 있다 : MeOH(25㎖)내의 7,7-디클로로바이싸이클로-[3,2,0] 헵탄-6-온(Tetrahedron, 1971,Vol 27, p 615 참고) (52.7 밀리몰)교반용액에 0℃에서 하이드라진 하이드레이트(3.3)를 적가한다. 교반은 0℃에서 0.75시간 계속하고 용매는 증발하고, 잔사는 물에 용해시키고 CH2Cl2로 추출해서 유기상은 결합하므로, 물로 세척하고, MgSO4로 건조한다. 용매를 증발시켜 CDCl3내의 m.m.r.이 다음과 같은 시스-1, 1-디클로모메틸싸이클로펜탄 카보하이드라자이드(수율 54%)를 얻는다 : 2.0(m, 6H), 2.8(m, 2H), 3.92(br,s,2H), 5.96(d, 1H), 7.0(br,s,1H)
상기 하이드라자이드(28.7 밀리몰)을 수성 EtOH(40㎖, 3 :1V/V)에 용해하고 1.75시간 환류하에서 가열한다. 반응 혼합물은 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출한다. 결합된 CH2Cl2추출물은 물로 세척하고 건조(MgSO4)하고 용매는 소부피로 증발시키고 에테르를 부가하여 4,5-디하이드로-4,5-트리메틸렌피리다진-3(2)-온(수율 87%)를 얻는다. CDCl3내의 m.m.r. : 1.5-2.4(m, 6H), 2.6-3.0(m, 2H), 6.95(d,1H), 7.7(br.s, 1H).
본 하이드로피리다지는 유도체(17.7밀리몰)을 HOAc(15㎖)에 용해시키고 브로민(17.6밀리몰)을 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물은 100℃에서 0.4시간 가열하고 냉각시킨후 HOAc를 증발한다. 잔사를 물에 용해시키고 12N NaOH로 pH 10까지, 맞춘다. 상온에서 3시간 교반한후 반응 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고 결합된 CH2Cl2추출물은 물로 세척하고 HgSO4로 건조하고 용매는 증발한다. 원 생성물은 Kieselgel 60(120g) 컬럼에 넣는다. 에테르-MeOH, 5-7 : 95-93V/V로 용출하여 수율 24%인 4,5-트리메틸렌피리다진-3(2H) -온을 얻는다.
CDCl3내의 N.m.r : 2.13(g, 2H), 2.91(t,4H), 7.78(s, 1H).
상기 피리다지논 유도체 (13.5밀리몰)은 2시간동안 80℃에서 15㎖ 포스포러스 옥시클로라이드로 처리한다. 증발건조한후 잔사는 물에 용해시키고 NaHCO3로 중성화하고 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2는 증발시키고 잔사는 Kieselgel 60(50g) 컬럼에 적용한다. 에테르/MeOH, 95 : 5V/V로 용출하여 수율 42%인 3-클로로-4, 5-트리메틸렌피리다진을 얻는다. CDCl3내의 N.m.v : 2.2(q, 2H), 3.06(t, 2H), 3.08(t, 2H), 9.02(s, 1H).
본 화합물은 CH2Cl2내의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 주변온도에서 0.5시간 처리하여 수율 90%인 9 : 1 혼합물 1-메틸-- 및 2-메틸-4,5-트리메틸렌 피리다지늄을 얻는다. 1-메틸 유도체의 CDCl3내의 N.m.v. : 2.39(q, 2H), 3.26(t, 2H), 3.43(t, 2H), 4.59(s, 3H), 9.51(s, 2H).
6. 축합은 NaHCO3존재하에서 60℃에서 6시간동안 DMF/물내에서 행해진다.
7. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 25 : 74 : 1, V/V/V.
8. 용매 B 내의 m.m.r : 1.51(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.17(m, 2H), 2.9(m, 4H), 3.52(m, 2H), 4.21(s, 3H), 4.67(m, 1H), 4.84(m, 1H), 5.1(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.05(s, 1H), 8.95(s, 1H).
[실시예 181-191]
적당한 3-아미노메틸-세팔로스포린 유도체 및 적당한 헤테로싸이클을 사용하여 실시예 1에 기재된 일반적인 공정을 반복하면 다음 화합물을 얻는다 :
Figure kpo00068
Figure kpo00069
각 주
1. 6-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이미다조(1,2,3)-피리다지늄 브로마이드는 출발물질로서 3,6-디플루오로피리다진을 사용하여 Creat Chem Acta 41, 135(1969)에 기재된 공정에 의하여 제조된다. MeOH 내의 하이드로브로라이드염은 또한 디아조메탄으로 처리하여 유리염기, 6-플로오모-2,3-디하이드로이미다조(1,2, -b)피리다진을 유리시킨다. MeOH를 증발하고 화합물은 CH2Cl2/니트로메탄(5 : 3V/V)에 용해시키고 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 반응 혼합물에 부가한다. 주변온도에서 4시간후에 혼합물은 여과하고 여과물은 증발하여 6-플루오로-2,3-디하이드로-1-메틸이미디조(1,2-b)피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
2. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 25 : 74 : 1 V/V/V.
3. 용매 B내의 m.m.r. : 1.54(s, 6H), 2.99(s, 3H), 3.2-4.6(m, 8H), 5.13(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.4(d, 1H), 7.5(d, 1H).
4. 출발물질은 6 -클로로-티아졸로- [3,2-b] 피리다지늄퍼클로테이트 (J.Org.Chem 34, 996, (1969)를 참고하라).
5. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 20 : 79 : 1, V/V/V
6. 용매 B내의 m.m.r. : 1.55(s, 6H), 3.3(d, 1H), 3.55(d, 1H), 3.95(d, 1H), 4.4(d, 1H), 5.15(d, 1H), 7.45(d, 1H), 8.47-8.6(m, 3H).
7. 생성물은 물내의 CH3CN 량을 증가시키면서 용출하는 Diaion HP 20 수지상의 크로마토그라피에 의해 정제한다.
8. 용매 B내의 m.m.r. : 1.16(br,t,3H), 1.51(s,6H), 3.5(m,2H), 3.6(m, 2H), 4.45(d, 1H), 3.65(d, 1H), 5.18(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.9(d, 1H), 8.54(d, 1H), 8.66(d, 1H), 8.7(d, 1H).
9. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 20-30 : 79-69 : 1 V/V/V
10. HPLC 용매 B내의 m.m.r. : 1.15(br,t, 3H), 1.19-2.4(m, 6H), 3.6(m, 4H), 4.5(d, 1H). 4.8(d, 1H), 5.17(d, 1H), 5.85(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.85(d, 1H), 8.65(d, 1H), 8.5(d, 1H), 8.6(d, 1H).
11. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 30 : 69 : 1, V/V/V.
12. 용매 B 내의 m.m.r. : 1.7(m, 4H), 2.1(m, 4H), 3.5(d, 1H), 3.7(d, 1H), 4.1(d, 1H), 4.6(d, 1H), 5.14(d, 1H), 5.84(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.45(d, 1H), 8.6(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.52(d, 1H).
13. 출발물질은 6-클로로-3-메틸티오졸로[3, 2-b]피리다지늄 퍼클로레이트 (J. Org. Chem, 34, 996, (1964)를 참고하라)이다.
14. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 25 : 74 : 1, V/V/V
15. 용매 B내의 m.m.r : 1.52(s,3H), 1.54(s, 3H), 3.55(m, 2H), 4.1(d, 1H), 4.65(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.47(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.23(s, 1H).
16. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 30 : 69 : 1, V/V/V
17. 용매 B 내의 m.m.r. : 1.15(br.t, 3H), 1.5(br.s,6H), 2.51(s,3H), 3.4(q, 2H), 3.65(m,2H), 4.5(d, 1H), 4.8(d, 1H), 5,17(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.87(d, 1H), 8.64(d, 1H), 8.2(s, 1H).
18. HPLC 용리제 MeOH/물/HOAc, 30 : 69 : 1, V/V/V
19. 용매 B내의 m.m.r. : 1.7(m, 4H), 2.1(m, 4H), 2.52(s, 3H), 3.56(d, 1H), 3.6(d, 1H), 4.3(d, 1H), 4.6(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.86(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.47(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.61(d, 1H), 8.22 (s, 1H).
20. 출발물질은 6-플루오로이미다조(1,2-b) 피리다진 (Tetrahedron, 23, 387(1967)에 기재된 공정에 의하여 얻어진다)을 주변온도에서 5시간동안 CH2Cl2내의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 제조된다. 침전을 여과하여 6-플루오로-1-메틸이미다조(1.2-b)피리다지늄 테트라플루오로보레이트를 얻는다.
21. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 20 : 79 : 1, V/V/V.
23. 용매 B내의 m.m.r. : 1.56(br,s, 6H), 3.61(m, 2H), 3.98(s,3H), 4.1(d, 1H), 4.6(d, lH), 5.15(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.31(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.09(d, 1H), 8.21(d, 1H).
23. 출발물질은 실시예 29, 각주 2를 참고하자.
24. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 25 : 74 : 1, V/V/V
25. 용매 B내의 m.m.r. : 1.7(m, 4H), 2.14(m, 4H), 3.48(d, 1H), 3.7(d, 1H), 4.15(s, 3H), 4.14(d, 1H), 4.45(d, 1H), 5.14(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.52(d, 1H), 8.35(d, 1H), 9.47(s, 1H).
26. 출발물질은 실시예 22, 각주를 참고하라.
27. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 30 : 69 : 1, V/V/V.
28. 용매 B내의 m.m.r : 1.7(m, 4H), 2.15(m, 4H), 2.44(d, 1H), 2.65(d, 1H), 4.05(s, 3H), 4.55(d, 1H), 4.95(d, 1H), 5.15(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.92(s, 2H), 8.9(s, 1H).
[실시예 192]
Figure kpo00070
출발물질, 3-플루오로-6-메톡시-1-메틸-피리다지늄 테트라플루오로보레 이트는 6-플루오로-2-메틸피리다진-3-온을 CH2Cl2내의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트와 주변온도에서 처리하여 얻어진다.
축합반응은 주변 온도 0.5시간 NaHCO3가 존재하는, DMF/물 내에서 행해진다. 수율은 12%
HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 25 : 74 : 1, V/V/V
용매 B내의 m.m.r. : 1.54(s, 6H), 3.6(br,s,2H), 3.93(s, 3H), 3.45(d, 1H), 3.85(d, 1H), 5.16(d, 1H), 5.88(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.98-8.17(m, 2H).
Figure kpo00071
[실시예 193]
본 화합물은 다음과 같이 하여 얻어진다. 니트로메탄내의 5-아미노-3-클로로피리다진(Yakugaku Zasshi 82, 857-60, (1962) ; Chem. Abstracts 59, 1631 ; 를 참고하라)에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트를 부가한다. 주변온도에 3시간후에 용매는 증발시키고 에테르를 부가하여 더이상 분리없이 사용하는 5-아미노-3-클로로-1-메틸피리다지늄 및 5-아미노-3-클로로-2-메틸피리다지늄을 얻는다. 표준공정은 70℃에서 1.25시간동안 NaHC03존재하는 DMF/물 혼합물내에서 행해지는 축합물에 대해 사용된다. 최종 화합물은 용출제로서 MeOH/물/HOAc, 22.5 : 76.5 : 1 V/V/V를 사용하는 HPLC에 의해 만들어진다. 수율 25%.
용매 B내의 단일 이성체의 m.m.r. : 1.53(br,s, 6H), 3.59(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.56(m, 2H), 5.15(d, 1H), 5.9(d, 1H), 6.23(d, lH), 7.0(s, 1H), 7.92(d, 1H).
[실시예 194-195]
적당한 3-아미노메틸세팔로스포린 유도체 및 적당한 헤테로싸이클을 사용하여 실시예 1에 기재된 일반공정을 반복하면 다음 화합물을 얻는다 :
Figure kpo00072
각주
1. 4차 헤테로싸이클성 출발물질에 대해 실시예 182, 각주 4를 참고하자.
2. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 20-25 : 79-74 : 1, V/V/V
3. 용매 B내의 m.m.r. : 1.48(s, 6H), 3.45(d, 1H), 3.71(d, 1H), 4.11(d, 1H), 4.57(d, 1H), 5.12(d, 1H), 5.84(d, 1H), 7.46(d, 1H), 8.47(d, 1H), 8.57(d, 2H).
4. 4차 헤테로싸이클성 출발물질에 대해 실시예 13, 각주 6을 참고하라.
5. HPLC 용리제, MeOH/물/HOAc, 20 : 79 : 1, V/V/V.
6. 용매 B내의 m.m.r. : 1.47(s, 6H), 3.5(m, 2H), 3.6(s, 3H), 3.91(d, 1H), 4.42(d, 1H), 5.09(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.26(s, 2H).
7. 3-아미노메틸 세팔로스포린 출발물질은 상응하는 공지의 3-아지도메틸 세팔로스포린 유도체를 90% V/V 수성 TFA에 부가하고 3시간동안 주변온도에서 교반하여 얻어진다. 0℃에서 냉각한후 라니니켈(습윤 2.0)을 부가하고 혼합물은 0.5시간동안 0℃에서, 1시간동안 주변온도에서 교반한다. 혼합물은 여과하고 여과물은 증발시켜 원생성물은 물내의 아세토니트릴 양을 증가시키면서 용출하는 Diaion HP 20 컬럼상의 크로마토그라피에 의하여 정제한다.
용매 B내의 m.m.r.이 다음과 같은 필요 화합물(0.81g : 수율 43%)를 얻는다 : 1.49(s, 6H), 3.5-4.0(m, 4H), 5.18(d, 1H), 5.9(d, 1H).
[실시예 196-218]
HOAc로 괜칭하기전에 5시간동안 주변온도에서 반응이 행해지는 것을 제외하고 실시예 1-4에 기재된 일반적 공정을 사용한다. 적당한 3-아미노메틸세팔로스포린을 사용하고, Diaion CHP 20 P 수상의 크로마토그라피에 의하여 정제되어 다음 화합물을 얻는다 :
Figure kpo00073
Figure kpo00074
Figure kpo00075
각주
1. 출발물질은 3-클로로-1-메틸피리다지늄 요오다이드이다.
2. 용매 A내의 n.m.r. : 3.36(d, 1H), 3.59(d, 1H), 4.08(d, 1H), 4.24(s, 3H), 4.48(d, 1H), 4.53(s, 2H), 5.03(d, 1H), 5.71(d,1H), 6.8(s, 1H), 7.6(m, 1H), 7.88(m, 1H), 8.88(m, 1H).
3. 출발물질은 7-메틸티오티아졸로[3,2-a]피리미디늄 테트라플루오로보레이트이다.
4. 용매 A내의 n.m.r. : 3.35(d, 1H), 3.6(d, 1H), 4.25(d, 1H), 4.51(s, 2H), 4.64(d, 1H), 5.03(d, 1H), 5.73(d, 1H), 6.81(s, 1H), 7.04(d, 1H), 7.65(d, 1H), 8.08(d, 1H), 8.79(d, 1H).
5. 용매 A내의 n.m.r. : 1.4(d, 3H), 3.39(d, 1H), 3.61(d, 1H), 4.08(d, 1H), 4.23(s, 3H), 4.53(d, 1H), 4.6(q, 1H), 5.06(d, 1H), 5.8(d, 1H), 6.81(s, 1H), 7.6(m, 1H), 7.93(m, 1H), 8.9(m, 1H) 보유시간은 용출제로서 MeOH/H2O/TFA, 35 : 65 : 0.2, V/V/V를 사용하는 전환된 상(phase) Partisil 10/25ODS-2 컬럼상에서 3.6분이다.
6. 3-아미노메틸세팔로스포린은 다음과 같이하여 제조된다 : DMF(50ml)내의 교반된 현탁액 2-(2-포름아미도 티아졸-4-일-2-옥소아세트산(6.1g)에 피리딘( 2.65㎖) 및 4N 수성 염산(8.52㎖)를 부가하고 t-부틸-2-아미녹시프로피오네이트 (5.28g)을 적가한다. 주변온도에서 18시간 교반한 후 혼합물은 물로 희석하고, 산성화시키고 통상적인 방법에 의해 EtOAc로 추출한다. 원 생성물은 에테르(80ml) 및 EtOAc(40ml)의 혼합물에 용해시키고N-메틴모폴린(7.6ml)를 부가한다. 침전물은 여과해서 d6DMSO내의 n.m.r. 이 다음과 같은N-메틸-모폴린염으로서 2-[(Z)-1-(tert-부톡시카보닐)에톡시이미노]-2-(2-포름아미도티아졸-4-일) 아세트산을 얻는다 : 1.35(d,3H), 1.41(s,9H), 2.35(s,3H), 2.56(t,4H), 3.65(t,4H), 4.55(g,1H), 7.35(s,1H), 8.46(s,1H).
옥살일 클로라이드(2.6㎖) 및 DMF(2.3㎖)를 CH2Cl2(100㎖)에 -10℃에서 부가하고 30분 교반한다. 상기의 N-메틸모폴린염(12.06g)을 부가하고N-메틴모폴린( 0.60㎖)을 부가하고 30분 교반한다. 그러는 동안에 분리된 플라스크에서 CH2Cl2(40㎖)내의 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산(7.27g)의 N,O-비스(트리메틸실릴)아세트와미드(14.1ml)로 처리하고 1시간 교반하여 맑은 용액을 얻는데 주사기에 의해서 산 클로라이드 용액으로 옮긴다. -10℃에서 1시간 교반한후 온도를 주변온도가 되게 한다. 혼합물은 물(100㎖)에 붓고 유기물은 EtOAc에로 추출한다. 용매는 제거하여 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같은 디아스테레오머(diastereoisomers)의 혼합물인 3-아지도메틸-7-[2-((Z)-1-(t-부톡시카보닐)에톡시이미노)-2- (2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다 : 1.35(s,9H), 1.37 그리고 1.38(2xd,3H), 3.41(2xd,1H), 3.61(d, 1H), 3.82(2xd ,1H), 4.34(d,1H), 4.56(2xq,1H), 5.14(2xd,1H), 5.83(d,1H), 7.32(2xs,1H), 8.3 9(s,1H).
이소프로판올(110㎖), 물(20㎖) 및 농축 염산(7.5㎖)의 혼합물내의 상기 3-아지도메틸 화합물(16.5g) 용액을 3일 주변온도에서 교반한다. 0℃로 냉각한후 pH는 트리에틸아민으로 3까지 올리고 용매는 증발시키며, 잔사는 물(100㎖)로 처리하고 유기물은 EtOAc에로 추출한다. 증발하여 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같은 디아스테레오머 의 혼합물인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-(t-부톡시카보닐)에톡시이미노)아세트아미도]-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다 :1.4 그리고 1.42(2xd,3H), 1.44(s,9H), 3.46(2xd,1H), 3.66(d,1H), 3.88(2xd,1H), 4.39(d,1 H), 4.55(d,1H), 5.18(d,1H), 5.84(d,1H), 6.74(2xs,1H).
상기 보호되지 않은(deprotected) 3-아지도메틸세펨(12.2g)을 90% V/V 수성 TFA(60㎖)에 부가하고 0℃까지 냉각시키고, 30분 교반한다. 라니 니켈(습윤상태, 2.5g)을 부가하고 혼합물은 20분 교반하여 온도를 주변온도까지 올린다. 혼합물은 여과하고 용매는 증발시키고, 잔사는 물에 용해시키며 소듐 아세테이트로 pH 3까지 올린다. 물, 다음에는 물/CH3CN397.5:2.5 V/V/ 및 물/CH3CN 95:5 V/V로 용출하는 Diaion HP20SS 상의 크로마토그래피하여 두개의 디아스테레오머 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 분리 한다. 용리제로서 MeOH/H2O/HDAc 20:80:1 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼상의 보유시간이 3.05분인 더욱 극성(m.p.)인 이성체는 용매 A내의 n.m.r이 다음과 같다: 1.37(d,3H), 3.23(d,1H), 3.44(d,1H), 3.53(d,1H), 3.65(d,1H), 4.52(g,1H), 4.99(d,1H), 5.8(d,1H), 6.79(s,1H).
상기와 동일한 조건하에 보유시간이 4.7분인 덜 극성(l.p.)인 이성체는 용매 A내의 n.m.r이 다음과 같다: 1.43(d,3H), 3.2(d,1H), 3.42(d,1H), 3.53(d,1H), 3.64(d,1H), 4.52(g,1H), 5.0(d,1H), 5.72(d,1H), 6.81(s,1H).
7. 용매 A내의 n.m.r.: 1.42(d,3H), 3.45(d,1H), 3.64(d,1H), 4.08(d,1H), 4.24(s,3H), 4.56(d,1H), 4.63(q,1H), 5.12(d,1H), 5.81(d,1H), 6.79(s,1H), 7.6(m,1H), 7.95(m,1H), 8.95(m,1H). 용출제로서 MeOH/H2O/TFA, 35:65:0.2 V/V/V를 사용하여 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼상의 보유시간이 4.6분이다.
8. 용매 A내의 n.m.r.: 1.38(d,3H), 3.31(d,1H). 3.59(d,1H), 4.27(d, 1H), 4.56(g,1H), 4.59(d,1H), 5.02(d,1H), 5.77(d,1H), 6.78(s,1H), 7.5(d,1H), 7.66(d,1H), 8.1(d,1H), 8.69(d,1H). 용출제로서 MeOH/H2O/TFA, 40:60:0,2 V/V/V를 사용하여 전환된 상 Partisil 10/25 ODSO-2 컬럼상의 보유 시간이 3.3분이다.
9, 용매 A내의 n.m.r.: 1.41(d,3H), 3.36(d,1H), 3.61(d,1H), 4.23(d,1H), 4.6(m,3H), 5.05(d,1H), 5.74(d,1H), 6.8(s,1H), 7.03(d,1H), 7,67(d,1H), 8.11(d,1H), 8.7(d,1H). 용출제로서 MeOH/H2O/TFA, 40:60:0.2, V/V/V를 사용하여 전환된 상 Partisil 10/25 ODS-2 컬럼상의 보유시간이 4.3분이다.
10. 용매 A내의 n.m.r. : 2.38(t,4H), 3.35(d,1H), 3.62(d,1H), 4.27(d,1H), 4.66(d,1H), 5.06(d,1H), 5.76(d,1H), 6.76(s,1H), 7.04(d,1H), 7.66(d,1H), 8.1(d,1H), 8.7(d,1IH).
11. 반응 혼합물은 2시간 60℃에서 가열되고 생성물이 Diaion HP20SS 상의 크로마토그래피에 의하여 분리되는 것을 제외하고 실시예 1-4의 기본공정이 사용된다. 출발 헤테로싸이클은 6-아미노-3-플루오로-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로보레이트이다.
12. 용매 A내의 n.m.r. : 2.33(m,4H), 3.28(d,1H), 3.56(d,1H), 3.65(s,3H), 3.83(d,1H), 4.27(d,1H), 5.0(d,1H), 5.68(d,1H), 6.7(s, 1H), 8.23(s,2H).
13. 용매 A내의 n.m.r: 2.66(s,3H), 3.35(d,1H), 3.61(d,1H), 4.08(d,1H), 4.26(s,3H), 4.47(s,2H), 4.51(d,1H), 5.03(d,1H), 5.72(d,1H), 6.87(s,1H), 7. 62(m,1H), 7.94(m,1H), 8.91(d,1H).
14. 3-아미노메틸세팔로스포린은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다: 각주 6의 일반적인 공정을 사용하여 -2-((Z)-N-메틸카브가모일메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산은 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 축합되어 적당한 7-아미도-3-아지도메틸세팔로스포린을 얻는다. 이것을 트리틸 그룹을 제거하면서 환원시키고 동일한 일반적인 공정에 의하여 다음 단계에 바로 사용할 수 있는 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-N-메틸카브아모일메톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산을 얻는다.
15. 용매 A내의 n.m.r. : 2.8(s,3H), 2.92(s,3H), 3.3(d,1H), 3.61(d,1H), 4.06(d,1H), 4.24(s,3H), 4.49(d,1H), 4.81(s,2H), 5.02(d,1H), 5.71(d,1H), 6.82(s,1H), 7.6(m,1H), 7.93(dd,1H), 8.89(d,1H).
16. 3-아미노메틸세팔로스포린은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다: 상기 각주 6의 일반적인 공정을 사용하여, 2-((Z)- N,N -디메틸카브아모일메톡시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일) 아세트산은 7-아미노 -3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 축합되어 적당한 7-아미도-3-아지도메틸세팔로스포린을 얻는다. 이것은 동일한 일반적인 공정에 의하여 환원되어, 이소프로란올/물로 용출하는 Diaion HP20SS 수지상의 크로마토그래피후에 다음단계에 바로 사용될 수 있는 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2((Z)-N-N-디메틸카브아모일메톡시이미노 )아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산을 얻는다.
17. 용매 A내의 n.m.r.: 3.34(d,1H), 3.63(d,1H), 3.94(m,2H), 4.08(d,1H), 4.25(s,3H), 4.55(d,1H), 4.6(s,2H), 5.05(d,1H), 5.74(d,1H), 6.87(s,1H), 7.63(m,1H), 7.94(dd,1H), 8.92(d,1H).
18. 출발물질은 다음과 같이 하여 얻어질 수 있다: 2,2,2-트리플루오로에틸아민하이드로클로라이드(27.1g)을 디클로로메탄(300㎖)에 현탁시키고 5℃까지 냉각하고 트리에틸아민(55.6ml)을 붓는다. 디클로로메탄(20ml)내의 브로모아케틸 브로마이드(18ml) 용액을 3시간에 걸쳐 부가한다. 통상적인 추출방법을 사용한 후에 원 생성물을 증류하여 CDCl3내의 n.m.R.이 다음과 같은N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-브로모아세트아마이드를 얻는다: 3.93 (m,4H), 6.9(br,1H).
에틸-2-(Z)-하이드록시이미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세 테이트 하이드로클로라이드(19.7g)을 DMSD(150㎖)에 용해시키고 탄산 칼륨(15.4g)으로 처리하고, 상기 브로모아세트아마이드(12.7g)을 부가한다. 24시간 교반한 후 반응 혼합물은 물(500㎖)로 희석하고 통상적인 방법으보 추출한다. 생성물은 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해서 정제하여 CDCl3내의 n.m.r.이 다음과 같은 에틸-2-[(Z)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카브아모일메톡시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세테이트를 얻는다: 1.38(t,3H), 3.94(m,2H), 4.41(q,2H), 4.82(s, 2H), 6.63(s,1H), 7.0(m,2H), 7.35(m,15H).
에스테르를 메탄올에 용해시키고 주변온도에서 수성 수산화나트륨을 부가하여 가수분해한다. 나트륨염은 침전되고 여과해 낸다. 물에 재현탁시킨후에, 2N 염산으로 산성화 하여 2-[(Z)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)카브아모일메톡시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 얻는다. 상기의 각주 14의 공정에 따라, 이것은 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 축합되고, 생성물은 환원되어 다음 단계에서 더이상 정제함이 없이 사용하는 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(Z)-N-(2, 2,2-트리플루오로에틸)카브아모일메톡시이미노]아세트아미도] -세프-3-엠 -4-카복실산을 얻는다.
19. 생성물은 디아스테레오머의 6:4 혼합물로써 얻는데 용매 A내의 n.m.r.은 다음과 같다 : 2.26(m,2H), 3.22(m,2H), 3.32(d,1H), 3.59(d,1H), 4.06(d,1H), 4.25(s,3H), 4.48(d,1H), 4.68 그리고 4.74(2xt,1H), 5.01(d,1H), 5.66(d,1H), 6.78 그리고 6.81(2xs,1H), 7.61(br,1H), 7. 93(dd,1H), 8.91(d,1H).
20. 3-아미노메틸세팔로스포린은 다음과 같이 하여 제조된다: 상기 각주 6에 기재된 일반적인 공정을 사용하여, 2-((Z,RS)-2-옥소피롤리딘-3- 일옥시이미노) -2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산을 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 축합하여 용매 A내의 n.m r.이 다음과 같은 3-아지도메틸-7-[2-((Z,RS)-2-옥소피롤리딘-3-일 옥시이미노)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산을 얻는다. 2.53(m,2H), 3.3-3.6(m,4H ), 4.09(d,1H), 4.45 (d,1H), 5.05(m,2H), 5.88(d,1H), 6.75(s,1H), 7.33(m,15H), 아자이드는 표준 공정에 의하여 환원되어 디아스테레오머의 6:4 혼합물인 3-아미노메 틸-7-12-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z,RS)-2-옥소피롤리딘-3-일옥시이미노)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다. 용매 A내의 n.m.r: 2.3(m,2H ), 3.1-3.8(m,6H), 4.73 및 4.78(2xt,1H), 5.02(d,1H), 5.72(d,1H), 6.81 및 6.83(2xs,1H).
21. 용매 A내의 n.m.r.: 1.23(t,3H), 3.32(d,1H), 3.6(d,1H), 3.71(s,3H), 4.05(m,4H), 5.01(d,1H), 5.68(d,1H), 6.71(s,1H), 7.28(s,2H).
22. 용매 A내의 n.m.r.: 0.93(t,3H), 1.78(5중선,2H), 3.34(d,1H), 3.58(d,1H), 4.06(br,1H), 4.22(s,3H), 4.42(d,1H), 4.46(br,1H), 5.02(d,1H), 5.75(d,1H), 7.59(br,1H), 7.91(br,1H), 8.9(d,1H). 보유시간은 용출제로서 MeOH/물/TFA 40:60:0.2 V/V/V를 사용하는, 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2컬럼에서 5.8분이다.
23. 3-아미노메틸세팔로스포린은 다음과 같이하여 제조될 수 있다.: 하이드라진 하이드레이트(15㎖)를 주변온도에서 디클로로메탄(600㎖)내의 t-부 틸-2-(N-프탈이미도-옥시)-부티레이트(45.8g)의 교반용액에 적가한다. 2시간후에 25% 수성 암모니아(120㎖) 및 물(200㎖)의 혼합물을 부가하고 t-부틸-2-아민옥시부티레인트는 통상적인 추출 공정에 의하여 분리한다. 각주 6의 공정에 따라 이것은 2-[(Z)-1(t-부톡시카보닐)프로폭시이미노]-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)-아세트산으로 전환되고 그것의 트리에틸아민 염으로서 침전되어 d6-DMSO내의 n.m.r.이 다음과 같다 : 0.94(t,3H), 1.21(t,9H), 1.46(s,9H), 1.73(5중선,2H), 3.03(q,6H), 4.3(t,1 H), 7.25(s,1H), 8.51(s,1H). 각주 6의 공정에 따라, 상기 아세트산은 7-아미노-3-아지도메틸세프-3-엠-4-카복실산으로 축합되고 포밀 그룹은 가수분해에 의하여 제거되어, 결과 생성물은 3-아미노메틸세펨으로 환원된다.
물, 물/CH3CN, 97.5:2.5V/V, 물/CH3CN, 95:5 V/V 및 물/CH3CN, 92.5: 7.5 V/V로 계속 용출하는 Diaion HP20SS 크로마토그래피하여 3-아미노메틸-7-[2-(아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시프로폭시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 디아스테레오머의 분리물을 얻는다. 더 극성(m.p.)인 이성체는 용출제로서 MeOH/H2O/HOAc 30:70:1 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 보유시간이 3.02분이고 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같다 : 0.95 (t,3H), 1.8(m,2H), 3.28(d,1H), 3.43(d,1H), 3.58(d,1H), 3.69(d,1H), 4.45(t,1H), 5.02(d,1H), 5.75(d,1H), 6.79(s,1H). 덜 극성(1.p.)인 이성체는 상기와 동일 조건하에서 보유시간이 3.76분이고 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 같다 : 1.0 (t,3H), 1.83(m,2H), 3.28(d,1H), 3.43(d,1H), 3.58(d,1H), 3.69(d,1H), 4.43(d,1 H), 5.03(d,1H), 5.71(d,1H), 6.77(s,1H).
24. 용매 A내의 n.m.r.: 0.94(t,3H), 1.79(5중선,2H), 3.34(d,1H), 3.56(d,1H), 4.05(br,1H), 4.22(s,3H), 4.37(t,1H), 4.47(br,1H), 1 5.03(d,1H), 5.69(d,1H), 6.77(s,1H), 7.6(br,1H), 7.92(br,1H), 8.9(d,1H). 보유시간은 용출제로서 MeOH/물/TFA 40:60:0.2 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 6.8분이다.
25. 용매 A내의 n.m.r.: 1.65(m,4H), 2.03(m.4H), 3.34(d,1H), 3.61(d,1H), 4.25(d,1H), 4.65(d,1H), 5.03(d,1H), 5.72(d,1H), 6.75(s, 1H), 7.03(d,1H), 7.67(d,1H), 8.1(d,1H), 8.7(d,1H).
26. 출발물질은 2, 3-디하이드로-7-메틸-티오티아졸로[2,3-a]피리미디늄테트라플루오로보레이트이다.
27. 용매 A내의 n.m.r.: 1.67(m,4H), 2.04(m,4H), 3.27(d,1H), 3.58(d,1H), 3.69(t,2H), 4.22(d,1H), 4.55(d,1H), 4.6(t,2H), 5.04(d, 1H), 5.73(d,1H), 6.67(d,1H), 6.75(s,1H), 8.12(d,1H).
28. 출발물질은 디클로로메탄(11ml) 및 TFA(2ml)의 혼합물내에 1-(2-시아노티아졸-4-일)메틸-4-메틸티오피리디늄클로라이드(242mg)을 용해시키고, 얼음에 냉각시키고 3-클로로퍼옥시벤조산(232mg)으로 처리하여 제조된다. 40분 교반후에 용매는 증발시키고 잔사는 물(8ml)로 처리하고 에테르(5ml씩 3부분)로 추출한다. 1-(2-시아노티아졸-4-일)메틸-4-메틸설피닐피리디늄 염은 그대로 사용된다.
29. 용매 A내의 n.m.r.: 1.82(m,2H), 2.37(t,4H), 3.29(d,1H), 3.52(d,1H), 4.21(d,1H), 4.41(d,1H), 5.04(d,1H), 5.53(s,2H), 5.72(d,1H), 6.75(d,1H), 6.95(dd,1H), 7.34(dd,1H), 8.17(dd,1H), 8.29(s,1H), 8.34(dd,1H).
30. 출발물질은 4-메틸티오-1-(1,2,3-티아디아졸-4-일)메틸피리디늄 메탄설포네이트에서 출발하여, 각주 28에 따라 제조된다.
31. 용매 A내의 n.m.r.: 1.82(m,2H), 238(t,4H), 3.28(d,1H), 3.51(d,1H), 4,2(d,1H), 4.41(d,1H), 5.05(d,1H), 5.71(d,1H), 5.82(s,2H), 6.73(s,1H), 6.94(dd,1H), 7.35(dd,1H), 8.25(d,1H), 8.43(d,1H), 9.26(s,1H).
32. 용매 A내의 n.m.r.: 1.41(d,3H), 3.27(d,1H), 3.51(d,1H), 4.21(d,1H), 4.51(d,1H), 4.59(g,1H), 5.06(d,1H), 5.74(d,1H), 5.86(s,2H), 6.76(s,1H). 6.95(dd,1H), 7.35(dd,1H), 8.27(d,1H), 8.45(d,1H), 9.27(s,1H). 보유 시간은 용출제로서 MeOH/물/TFA 35:65: 0.2 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 5.0분이다.
33. 용매 A내의 n.m.r.: 0.92(t,3H), 1.78(5중선,2H), 3.27(d,1H), 3.36(d,1H), 4.21(d,1H), 4.42(d,1H), 4.44(t,1H), 5.04(d,1H), 5.72(d,1H), 5.86(s,2H), 6.76(s,1H), 6.95(dd,1H), 7.32(dd,1H), 8.27(d,1H), 8.45(d,1H), 9.26(s,1H). 보유 시간은 용출제로서 MeOH/물/TFA 35:65:0.2 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 7.6분이다.
36. 출발물질은 1-(E-3-시아노-2-메틸알릴)-4-메틸티오피리디늄 브로마이드에서 출발하여 2당량의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여 각주 28에 따라 제조한 1-(E-3-시아노-2-메틸알릴)-4-메탄설포닐피리디늄브로마이드이다.
37. 용매 A내의 n.m.r.: 0.95(t,3H), 1.8(5중선,2H), 1.96(d,3H), 3.29(d,1H ), 3 54(d,1H), 4.24(d,1H), 4.43(d,1H), 4.45(t,1H), 4.93(s,2H), 5.06(d,1H), 5.23(d,1H), 5.74(d,1H), 6.78(s,1H), 6.96(dd,1H), 7.31(dd,1H), 8.01(dd,1H), 8.19(dd,1H). 용출제로서 MeOH/물/TFA, 40:60:0.2 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 보유시간은 4.3분이다.
36. 용매 A내의 n.m.r.:1.67(br,4H), 2.0(br,4H), 3.31(d,1H), 3.61(d, 1H), 4.24(s+m,4H), 4.46(d,1H), 5.01(d,1H), 5.71(d,1H), 6.72(s,1H), 7.6(m,1H), 7.82(m,1H), 8.84(d,1H).
[실시예 219]
실시예 7-14의 일반적인 공정을 적당한 출발 물질을 가지고 주변온도에서 용매로서 DMF를 사용하여 반복한다.
CH3CN/물 혼합물로 용출하는 Diaion CHP20P 수지상의 크로마토그래피에 의해 다음 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00076
각주
1. 출발 물질 1-메틸-4-메틸티오티에노(2,3-d)피리미디늄 레트라플루오로보레이트이다.
2. 용매 A내의 n.m.r.: 1.29(t,3H), 1.38(d,3H), 3.21(d,1H), 3.44(d, 1H), 4.01(s+m,5H), 4.56(g,1H), 4.86(d,1H), 5.05(d,1H), 5.22(d, 1H), 5.74(d,1H), 6.75(s,1H), 7.8(d,1H), 7.9(d,1H), 8.81(s,1H), 보유시간은 용출제로서 MeOH/물/ TFA 40:60:0.2를 사용하는 전환된 상 Partisil Pxs 10/25 ODS-2컬럼에서 5.1분이다.
3. 세팔로스포린 중간체는 다음과 같이 하여 제조될 수 있다.
MeOH(50㎖)내의 트리에틸아민(0.18ml) 교반용액에 3-아미노메틸-7-[(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-카복시에톡시이미도)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(더욱 극성인 이성체, 0.6g), 다음에는 소듐 시아노보로하이드라이드(0.08g)을 부가한다. MeOH(5ml)내의 아세트알데하이드(0.07㎖) 용액을 40분동안 부가하고 용매는 제거하고 잔사는 물(100㎖)에 용해시킨다. pH3.5까지 환원시킨 후 용액은 CHP20P수지의 컬럼에 넣는다. 95:5 H2O:CH3CN으로 용출하여 용매 A내의 n.m.r 이 다음과 같은 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복실에톡시이미노)아세트아미도]-3-에틸아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산(더욱 극성인 이성체)을 얻는다. 1.19(t,3H), 1.43(d,3H), 2.94(g,2H), 3.37(d,1H), 3.41(d, 1H), 3.6(d,1H), 3.76(d,1H), 4.61(g,1H), 5.03(d,1H), 5.75(d,1H), 6.78(s,1H) 보유 시간은 용출제로서 MeOH/물/HOAC 25:75:1을 사용하여 전환된 Partisil Pxs 10/25 ODS-2 컬럼에서 3.25분이다.
[실시예 220]
건조 디클로로메탄(5ml)를 -10℃로 냉각하고 옥살일클로라이드 (1.15밀리몰), 다음에는 DMF(1.15밀리몰)을 부가하고 혼합물은 -15℃에서 -10℃까지 1시간동안 교반한다.
여기에 1-(Z)-클로로에틸렌-2-(2-포름아미도티아졸-4-일)아세트산 (1밀리몰), 다음에는 N-메틸모플린(1.15밀리몰)을 부가하고 혼합물은 -15℃에서 -10℃까지 1시간동안 교반한다.
다른 플라스크에서 디메틸아세트 아마이드(6ml)내의 1.76물 TFA를 가진 부분 염으로서 7-아미노-3-(1-메틸-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 (1.15밀리몰)을 N-메틸모플린(2.08밀리몰)로 처리하고 분홍색 현탁액은 활성화된산, 다음에는 N-메틸모플린 (1.15밀리몰)을 포함하는 플라스크에 주입한다. 1시간 -10℃에서 교반한후, 1시간 주변온도에서 교반하고 혼합물을 여과한다. 용액은 증발 건조시키고 메탄올(20㎖)내의 용액 및 농축염산(0.5㎖)처리에 의해 주변온도에서 2시간 동안 탈아실화된다. 메탄올을 제거한후, 잔사는 물에 용해시키고 수성 NaHCO3로 pH5.2까지 맞춘다. 생성물은 Diaion CHP20P수지상의 크로마토그래피에 의해 정제되어 용매 A내의 n.m.r 이 다음과 같은 수율 5%인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-(Z)-클로로메틸렌아세트아미도]-3-(1-메틸-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다.
3.27(d,1H), 3.5(d,1H), 3.84(s,3H), 4.19(d,1H), 4.41(d,1IH), 5.07(d,1H ), 5.66(d,1H), 6.38(s,1H), 6.82(s,1H), 6.89(d,1H), 7.26(d,1H), 8.01(d,1H), 8.18(d,1H).
[실시예 221-228]
EtOH(10ml)내의 트리에틸아민(200u1, 1.4밀리몰) 및 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시아미노)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산 (240mg, 0.5밀리몰)의 교반 현탁액에 25℃에서 1-메틸-4-메틸티오퀴나졸리늄 요오다이드 (160mg, 0.5밀리몰)을 부가한다. 1.5시간 후에 용액은 감압하에서 증발건조하고 잔사는 물(10ml)에 용해시키고, 용액은 5%V/V 수성 HOAC 초과량으로 산성화하고 불용성 물질은 여과해 낸다. 여과물은 Diaion HP20 컬럼에 넣고 생성물은 MeOH로 경사(giadient)용출하여 정제한다. 일반적인 공정 및 적당한 4차 헤테로싸이클을 사용하여 다음 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00077
각주
1. 용매 A내의 n.m.r: 1.41(s,3H), 1.43(s,3H), 2.52(m,6H), 3.49(d,1H), 3.72(d,1H), 3.94(s,3H), 4.26(d,1H), 4.82(d,1H), 5.02(d,1H), 5.76(d,1H), 6.75(s,1H), 8.74(s,1H).
2. 1,5,6-트리메틸-4-메틸티오티에노[2,3-d]-피리미디늄 요오다이드는 다음과 같이 하여 제조될수 있다.
CH2CL2내의 5,6-디메틸-4-메틸티오리에노(2,3-d)-피리미딘 용액을 트리메틸 옥소늄 테르라플루오로보레이트로 처리하고 아트곤 대기하에서 철야 상온에서 교반한다. 용액은 증발 건조되오 백색 고체를 얻는다. d6DMSO 내의 n.m.r.: 2.6(s,6H), 2.8(s,3H), 4.2(s,3H), 9.4(s,1H).
3. 5,6-디메틸-4-메틸티오테이노[2,3-d]-피리미딘은 다음과 같이하여 제조될 수 있다. CH3CN내의 5,6-디메틸-lH-티에노[2,3-d]피리미딘-4-은 용액을 3시간 환류에서 Lawesson 시약으로 처리한다. 반응혼합물은 물에 붓고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기 추출물은 결합되고 2N NaOH로 여러번 추출한다. 수성 추출물은 Hcl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 재추출하고 추출물은 물로 세척하고 증발 건조한다. 얻어진(M+=196)원 5,6-디메틸-lH-티에노[2,3-d]피리미딘-4-티온은 수성 수산화나트륨내의 메틸 요오다이드로 알킬화되어 실리카겔 크로마토그래피후 CDcl3내의 n.m.r.이 다음과 같은 5,6-디메틸-4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘을 얻는다. 2.5(s,6H), 2.6(s,3H), 8.7(s,1H). 이 생성물은 18시간 환류아래 초과 메틸 오오다이드로 가열하여 4차화 된다.
4, 용매 A내의 n.m.r : 1.4(s,3H), 1.44(s,3H), 3.46(d,1H), 3.62(d,1H), 4.0 2(s,3H), 4.55(d,1H), 4.9(d,1H), 5.02(d,1H), 5.82(d,1H), 6.72(s,1H), 7.90(s,1 H), 8.85(s,1H).
5. 1-메틸-4-메틸티오티에노 [2,3,-d] 피리미디늄테트라플루오토보레이트는 4-메틸티오티에노 [2,3-d] 피리미딘 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 부터 각주 2에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 제조된다. d6DMSO 내의 n.m.r: 2.9(d,3H), 4.34(s,3H), 7.88(d,1H), 8.28(d,1H), 9.52(s,1H).
6. 4-메틸티오티에노[2,3,-d]피리미딘은 1H-티에노(2,3-d)피리미딘-4-온으로부터 각주 3에 기재된 것과 유사한 두단계 공정에 의하여 제조된다. CDc13내의 n.m,r.: 2.72(s,3H), 7.35(d,1H), 7.45(d,1H), 8.85(s,1H).
7. 용매 A내의 n.m.r.: 1.36(s,3H), 1.38(s,3H), 3.36(s,1H), 3.6(d,1H), 4.56(d,1H), 4.88(d,1H), 5.04(d,3H), 5.42(d,1H), 5.48(d,1H), 5.75(d,1H), 6.04(m,1H), 6.75(s,1H), 7.86(d,1H), 7.93(d,1H), 8.92(s,1H).
8. 1- 알릴 -4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미디늄브토마이드는 4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘 및 알릴 브로마이드로 부터 아세트니트릴 환류내에서 제조된다. 초과 알릴 브로마이드 및 용매는 증발에 의해 제거된다. d6DMSO 내의 n.m.r: 2.9(s,3H), 5.45(d,2H), 5.6(d,1H), 5.75(d,1H), 6.18(m,1H), 7.88(d,1H), 8.32(d ,1H), 9.72(s,1H).
9. 용매 A내의 n.m.r.: 1.42(s,3H), 1.44(s,3H), 3.40(d,1H), 3.62(d,1H), 4.6(d,1H), 4.92(d,1H), 5.08(d,1H), 5.76(d,1H), 5.84(s,2H), 6.74(s, 1H), 7.75( d,1H), 7.8(d,1H), 7.92(d,1H), 8.24(d,1H), 9.18(s,1H).
10. 4-메틸티오-1-P-니트로벤질티에노[2,3-d]피리피디늄 브토마이드는 다음과 같이 하여 제조된다. CH3CN내의 4-메틸티오리에노[2,3-d]피리미딘을 P-니트로벤질 브로마이드로 처리하고 용액은 8시간 환류한다. 용액은 증발 건조하고 잔사는 CH2cl2로 분쇄시킨다. 불용성 고체는 여과해 내고 건조한다. d6DMSO 내의 n.m.r.: 2.94(s,3H), 6.16(s,2H), 7.82(dd,2H), 8.2(d,1H), 8.25(d,1H), 9.8(s,1H).
11. CMF(5ml)내의 3-에틸아미노메틸-7[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(260mg, 0.5밀리몰)의 교반된 현탁액에 Et3N (150ml. 1.1밀리몰) 다음에는 1-메틸-4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미디늄 테트라플투오로보레이트(150mg, 0.53밀리몰)을 부가한다. 혼합물은 상온에서 철야 교반한후 H2O(100㎖)에 붓는다.
용액의 pH는 빙초산으로 3.5까지 맞추고 용액은 Diaion HP20SS컬럼에 적용한다. 생성물은 H2O 및 CH3CN을 사용하여 용리하고 적당한 유분은 동결건조한다.
12. 용매 A내의 n.m.r.: 1.35(brt,3H), 1.43(s,3H), 1.44(s,3H), 3.38(d,1H), 3.54(d,1H), 4.06(m,2H), 4.06(s,3H), 4.79(d,1H), 5.16(d,1H), 5.28(d,1H), 5.85(d,1H), 6.71(s,1H), 7.82(d,1H), 7.95(d,1H), 8.85(s,1H).
13. 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카복실산은 다음과 같이 하여 제조된다.
3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(2g, 4밀리몰)을 MeOH(200 ㎖) 및 Et3N(570㎕, 4.1밀리몰)에 현탁시키고 소듐 시아노보로하이드라이드를 부가한다. 혼합물은 아르곤 대기하 상온에서 교반하고 40분동안 메탄올을(2㎖)내의 아세트알데하이드(276㎕, 4.9밀리몰)용액으로 적가 처리한다. 3시간 후 메탄올은 감압하에 증발시키고 생성물은 H2O및 CH3CN 원만한(graded)용출을 사용하여 Diaion HP20SS 크로마토그래피에 의하여 정제한다. 적당한 유분은 결합되고 동결건조된다.
용매 A내의 n.m.r: 1.15(t,3H), 1.44(s,3H), 1.46(s,3H), 2.82(g,2H), 3.36( d,1H), 3.45(d,1H), 3.59(d,1H), 3.76(d,1H), 5.0(d,1H), 5.77(d,1H), 6.74(s,1H ).
14. 각주 11에 기재된 공정에 따르는데 1-알릴-4-메틸티오티엔[2,3-d]피리미디늄 브로마이드로 출발한다.
15. 용매 A내의 n.m.r: 1.32(t,3H), 1.45(brs,6H), 3.42(d,1H), 3.46(d,1H), 4.10(m,2H), 4.91(d,1H), 5.08(d,1H), 5.26(d,1H), 5.45(d,1H), 5.52(d,1H), 5.72(d,1H), 6.05(m,1H), 6.8(s,1H), 7.79(d,1H), 7.92(d,1H) , 8.89(s,1H).
16. 3-(2-플루오로-lH-이미다졸-4-일메틸)아미노메틸-7-[2-(2-아미 노티아졸-4-일-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 및 1-알릴 -4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미디늄 브로마이드로 출발하는 것을 제외하고는 각주 11에 기재된 공정에 따른다.
17. 용매 A내의 n.m.r: 1.42(s,3H), 1.46(s,3H), 3.12(d,1H), 3.37(d,1H), 4.93(d,1H), 4.97(d,1H), 5.0-5.1(m,4H), 5.18(d,1H), 5.44(d,1H), 5.5(d,1H), 5.72(d,1H), 6.02(m,1H), 6.72(s,1H), 6.82(s, 1H), 7.79(d,1H), 8.04(d,1H), 8.87(s,1H).
18. 3-(2-플루오토-1H-이미다졸-4-일메틸)아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산은 상온에서 3-(2-플루오로-1-트리페닐 메틸이미다졸-4-일메틸)아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산으로 부터 CH2cl2내에서 P-톨루엔 설폰산 H2O와 처리하여 제조된다. 반응 혼합물은 물에 붓고 수성층은 Diaion HP20SS컬럼에 적용한다. 생성물은 CH3CN/H2O로 경사 용출하고 적당한 유분을 동결건조하여 얻어진다.
용매 A내의 n.m.r.: 1.45(brs,6H), 3.42(d,1H), 3.54(d,1H), 3.68(d,1H). 3.83(d,1H), 3.92(s,2H), 5.03(d,1H), 5.75(d,1H), 6.76(s,1H), 6.93(s,1H).
19. 3-(2-플루오토-1-트리페닐메틸 이미다졸-4-일메틸)아미노메틸 -7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이 미노)-아세트아미도)세프-3-엠-4-카복실산은 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산 및 2-플로오토-4-포밀-1-트리페닐메틸이미다졸로 부터 각주 13에 기재된 것과 유사한 공정에 의하여 제조된다.
용매 A내의 n.m.r.: 1.44(s,3H), 1.46(s,3H), 3.32(d,1H), 3.4(d,1H), 3.58(d,1H), 3.75(d,1H), 3.92(s,2H), 5.0(d,1H), 5.71(d,1H), 6.75(s,1H), 6.8(s,1H) 7.13(d,6H), 7.43(m,9H).
20. 3-(피리드-3-일메틸)아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산에서 출발하는 것을 제외하고 각주 11에 기재된 공정에 따른다.
21. 용매 A내의 n.m.r.: 1.42(s,6H), 3.35(brd,1H), 3.54(brd,1H), 4.04(s,3H), 5.02(d,1H), 5.05-5.55(m,4H), 5.74(d,1H), 6.72(s,1H), 7.35(m,1 H), 7.79(brd,1H), 7.92(m,2H), 8.48(brs,1H), 8.93(s,1H).
22. 3-(피리드-3-일메틸)아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산은 알데하이드로서 3-포밀피리딘을 사용하는 것을 제외하고 각주 3에 기재된 공정에 따라 제조된다. 용매 A내의 n.m.r.: 1.4(s,3H), 1.44(s,3H), 3.39(d,1H), 3.48(d,1H ), 3.65(d,1H), 3.73(d,1H), 4,12(s,2H), 5.02(d,1H), 5.76(d,1H), 6.76(s,1H), 7.38(m,1H), 7.87(d,1H), 8.54(brs,1H), 8.62(s,1H).
[실시예 229-233]
DMF(10ml)내의 트리에틸아민(1.8 밀리몰) 및 적당한 3-아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산 (0.82 밀리몰)의 교반된 현탁액에 25℃에서 적당한 6-클로로-1, 2, 4-트리아졸로(4,3-b)피리다지늄 요오다이드(0.84 밀리몰)을 부가한다.
철야 교반후 혼합물은 물(100㎖)에 붓고 pH는 빙초산으로 3.5까지 맞추고 용액은 여과한다 여과물은 Diaion HP20P수지 컬럼에 적용하고 생성물은 물 및 아세토니트릴을 사용하여 경사용리에 의하여 얻어진다. 적당한 유분은 동결 건조 한다.
Figure kpo00078
각주
1. 용매 A내의 n.m.r.: 1.46(brs,6H), 3.42(d,1H), 3.65(d,1H), 4.0-4.2(brs,4H), 4.3-4.5(brs,1H), 5.04(d,1H), 5.75(d,1H), 6.74(s,1H), 7.3(d,1H), 8.04(d,1H), 대략 11.0(s,1H).
2. 트리아졸로피리다지늄염은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다. 메탄올내의 6-클로로-1,2,4-트리아졸로(4,3-b)피리다진을 메틸 요오다이드 처리하고 용액은 2시간 환류한다.
무수 에테르를 반응혼합물에 부가하고 고체를 침전시켜 여과해 내고, 에테르로 세척하고 진공에서 건조한다. m.pt. 238-40°.
3. 용매 A내의 n.m.r: 1.42(s,3H), 1.45(s,3H), 3.38(d,1H), 3.64(d,1H), 4.1(brs,4H). 4.38(m,1H), 5.02(d,1H), 5.73(d,1H), 6.74(s,1H), 7.53(bs,1H), 8.35(d,1H), 9.65(s,1H).
4. 6-클로로-1-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지늄 요오다이드는 다음과 같이 하여 제조될 수 있다.
6-클로로-1,2,4-트리아졸로(4,3-b)피리다진 및 메틸요오다이드를 4시간 아세로니트릴내에서 환류한다. 반응 혼합물은 냉각시키고 반응대 침전된 고체는 여과해 내고, 에테르 소량으로 세척해내고 건조시켜 m.pt 208-210°인 것을 얻는다.
5. 용액 A내의 n.m.r.: 1.42(s,3H), 1.44(s,3H), 3.45(d,1H), 3.66(d,1H), 4.1(m,4H), 4.5(d,1H), 5.04(d,1H), 5.78(d,1H), 6.74(s,1H), 7.57(m, 1H), 8.34(d,1H).
6. 3,6-디클로로-1-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지늄 요오다이드는 아세로티릴 내의 메틸 요오다이드 및 3,6-디클로로-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진으로 부터 제조된다. d6DMSO 내의 n.m.r: 4.38(s,3H), 8.45(d,1H), 9.12(d , 1H) .
7. 3-에틸아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산으로 부터 제조된다.
8. 용매 A내의 n.m.r.: 1.14(t,3H), 1.42(s,6H), 3.2(d,1H), 3.46(d,1H), 3.6(m,1H), 3.75(m,1H), 4.18(s,3H), 4.64(m,2H), 5.06(d,1H), 5.7(d,1H), 6.72(s,1H), 8.2(brs,1H), 8.52(d,1H), 9.69(s,1H).
9. 트리에틸아민 대신이 소듐 하이드로겐 카보네이트가 사용된다. 수율 3%
10. 용매 A내의 n.m.r.: 1.42(s,3H), 1.45(s,3H), 3.42(d,1H), 3.65(d,1H), 4.07(s,3H), 4.24(d,1H), 4.46(d,1H), 5.01(d,1H), 5.72(d,1H), 6.74(s,1H), 7.82(d,1H), 7.87(d,1H), 8.64(dd,1H), 8.91 (dd,1H).
11. 3-클로로-1-메틸-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피라디지늄 요오다이드는 아세토니트릴내의 메틸 요오다이드 및 3-클로로-1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다진으로부터 제조된다.
용액으로 부터 유리된 생성물은 여과해 내고 소량의 CH3CN 및 에테르로 세척하고 건조시킨다. m.pt. 225-237°
[실시예 234]
적당한 3-에틸아미로메틸 세펨 및 4차 헤테로싸이클을 사용하여 실시예 221에 기재된 공정을 반복하면 다음 화합물이 얻어진다.
Figure kpo00079
각주
1. 용매 A내의 n.m.r.: 1.34(m,3H), 1.42(brs,6H), 2.08(s,3H), 3.38(d, 1H), 3.53(d,1H), 4.02(m,2H), 4.80(d,1H), 5.14(d,1H), 5.2-5.45(중복 s,d,3H), 5.68(s,1H), 5.84(d,1H), 6.7(s,1H), 7.79(d,1H), 7.9(d,1H), 8.84(s,1H).
2. 화학 쉬프트(chemical shifts)는 주요 이성체에 관계하지만, 또한 n.m.r.에서 소량 Z 이성체 존재의 증거이다.
3. 출발물질은 CH3CN내의 2-브로모메틸-1-시아노프로프-1-엔(9:1비율의 E 및 Z 이성체 혼합물) 및 4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미딘으로부터 제조된다. 침전은 여과해내고 CH3CN으로 세척하고 건조한다. d6DMSO내의 n.m.r.: 2.1(s,3H), 2.92(s,3H), 5.64(s,2H), 5.86(s,1H), 7.86(d,1H), 8.24(d,1H),9.6(s,1H).
[실시예 235]
Figure kpo00080
3-아미노메틸-7-12-[2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(242mg,0.5밀리몰)을 DM F(3㎖) 및 물(1㎖)에 현탁시키고 2-메틸티오-1,2,4-티아디아졸로[2,3-α]피리디늄 브로마이드(132㎎,0.5밀리몰)로 처리하고 물(0.5㎖)에 현탁된 소듐 하이드로겐 카보네이트(240㎎, 2.5밀리몰)로 처리한다. 용액은 상온에서 철야 교반하고 물(25㎖)로 희석하고 Diaion HP 20 SS 컬럼에 넣는다. 아세토니트릴/물로 경사용출하여 적당한 유분을 동결건조시켜 생성물을 얻는다. 수율 11%, 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(s,3H), 1.46(s,3H), 3.64(d,1H), 3.76(d.1H), 4.34(d,1H), 4.88(d,1H), 5.07(d,1H), 5.78(d,1H), 6.73(s,1H), 7.0(m,1H), 7.13(d,1H), 7.72(m,1H), 8.17(dd,1H).
[실시예 236-243]
물(5ml)내의 NaHCO3(2.5밀리몰) 및 3-아미노메틸-7-[2-(2-마이노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시아미노)-아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(0.5밀리몰)의 용액을 상온에서 18시간 적당한 클로로-또는 메틸설피닐-치환된 4차 헤테로 싸이클로 처리한다. 용액은 HOAc로 산성화하고 충분한 소듐 아세테이트를 침전을 재용해시키기 위하여 부가한다. 생성물은 CH3CN/H2O 혼합물로 용출하는 HP 20 중력을 이용한 컬럼 크로마토그래피에 의하여 유리시켜 적당한 유분을 동결 건조한다. 다음 화합물이 얻어진다.:
Figure kpo00081
Figure kpo00082
각주
1. 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(2xs,6H), 3.4(q,2H), 4.3(q,2H), 5.05(d,1H), 5.45(s,2H), 5.7(d,1H), 6.7(s,1H), 6.9-8.5(6xm,8H).
2. 출발 피리디늄 염은 DMF(15ml)내의 헥산-세척 수산화 나트륨(10밀리몰)의 교반된 현탁액에 4-하이드록시피리딘(10밀리몰)을 부가하여 얻어진다. 이 용액에 에테르(5ml)내의 4-클로로메틸피리딘(10몰)의 용액(상응하는 4-클로로메틸피리딘 하이드로클로라이드를 수성 용액내의 NaHCO3로 처리하고 에테르로 추출하고 건조시켜 얻어짐)을 부가하고 혼합물은 상온에서 18시간 교반한다. 용매는 증발하고 잔사는 MeOH/CH2Cl2,8-10: 92-90로 용출하는 Merck 실리카겔 9385상의 MPLC에 의해 정제되어 1- (2-피리딜메틸)피리드-4-돈을 얻는다. 수율 65%, CDCl3내의 n.m.r.: 5.0(s,2H), 7 2-7.8(m,4H), 6.35(d,2H), 8.6(d,2H).
피리돈(1.5밀리몰) 및 토실 클로라이드(1.65밀리몰)을 DMF내에서 80℃ 45분 가열하고, 용매는 증발하고 잔사는 CH2Cl2로 분쇄시켜 수율 70%인 4-클로로-1-(2-피리딜메틸)피리디늄 토실레이트를 얻는다. d6DMSO내의 n.m.r: 2.3(s,3H), 6.0( s,2H), 7.1(d,2H), 7.5(d,2H), 7.4-8.6(m,6H), 9.15(d,2H).
3. 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(2xs,6H), 3.4(g,2H), 4.3(q,2H), 5.1(d,1H), 5.35(s,2H), 5.8(d,1H), 6.75(s,1H), 6.95(q,1H), 7.1(q,1H), 7.4(d,2H), 8.2(d,1H), 8.3(d,2H), 8.4(d,1H).
4.출발 피리디늄 염은 다음과 같이 하여 제조된다.: 에테르내의 4-클로로메틸-1-옥시도피리디늄 클로라이드(5밀리몰) 용액을 NaHCO3용액으로 염기성화 한다. 에테르 용액은 분리하고 건조시키고 4-메틸티오피리딘을 부가하고 용매는 증발시키고 잔사는 상온에서 18시간 방치한다. 분쇄시켜 4-메틸티오-1-(1-옥시도피리드-4-일메틸)피리디늄 클로라이드를 얻는다. d6DMSO내의 n.m.r. : 2.7(s,3H), 5.75(s,2H), 7.6(d,2H), 8.0(d,2H), 8.25(d,2H), 9.05(d,2H).
티오메틸 화합물(2밀리몰)은 0℃에서 CH2Cl2(10ml)내에 현탁시키고 충분한 TFA를 부가하여 용액을 얻는다. CH2Cl2(3ml)내의 MCPBA(2밀리몰) 용액을 부가하고 용액은 상온까지 가온하여 1시간 교반한다. 용매는 증발시키고 잔사는 에테르로 여러번 분쇄시켜 MCPBA 초과량을 제거하여 다음단계의 바로 사용되는 4-메틸설피닐-1-(1-옥시도피리드-4-일메틸)-피리디늄 클로라이드를 얻는다.
5. 용매 A내의 n.m.r.: 1.4(2xs,6H), 3.35(q,2H), 4.3(q,2H), 5.05(d, 1H), 5.45(s,2H), 5.7(d,1H), 6.7(s,1H), 6.5-8.4(6xm,8H).
6. 반응물을 함께 균일하게 용융되도록 가온하고 15분동안 100°에서 가열하고 냉각하고 CH2Cl2로 분쇄시키는 것을 제외하고는 각주 4의 공정에 의하여 출발 피리디늄 염은 제조된다.
d6DMSO내의 n.m.r. : 2.7(s,3H), 5.9(s,2H), 7.5, 7.95 및 8.35(m,6H), 8.95(d,2H). 메틸티오 화합물은 각주 4에 기재된 대로 필요 메틸설피닐 화합물로 산화된다.
7. 반응 용매는 H2O/CH2CN, (4:1), 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(2xs,6H), 3.4(g,2H), 4.3(g,2H), 5.05(d,1H), 5.4(s,2H), 5.7(d,1H), 6.7(s,1H), 6.95(g,1H ), 7.4(g,1H), 7.55(s,2H), 8.15(g,1H), 8.35(q,1H).
8. 출발물질이 4-메틸티오피리딘과 발열적으로 반응하여 반응혼합물은 반응이 완결될 때까지 40°이하에서 방치하고 5분동안 100°에서 가열하는 것을 제외하고 출발 피리디늄 염은 4-브로모메틸-2,6-디클로로피리딘으로부터 각주 4의 공정에 의하여 제조된다. 생성물은 HCl/EtOH로 결정화 된다.
d6DMSO내의 n.m.r: 2.75(t,3H), 5.95(s,2H), 7.75(s,2H), 7.95(d,2H), 9.05(d,2H). 메틸티오 화합물은 각주 4대로 필요 메틸설피닐 화합물로 산화된다. d6DMS0/CDCl3내의 n.m.r.: 2.95(s,3H), 5.95(s,2H), 7.7(s,2H), 8.4(d,2H), 9.3(d,2 H).
9. 용매 A내의 n.m.r.: 1.4(2xs,6H), 2.25(s,3H), 3.4(g,2H), 4.3(q,2H), 5.05(d,1H), 5.3(s,2H), 5.7(d,1H), 6.7(s,1H), 6.9(d,1H), 7.25(d), 8.05(d,1H), 8.8(d,1H).
10. 출발 피리디늄 염은 다음과 같이하여 얻어진다: 5-하이드록시메틸-6-메틸우라실(15밀리몰)은 빙초산(10ml)내에 현탁시키고 혼합물은 HCl 기체로 포화시키고 고체 물질이 용해될 때까지 1/2시간 환류하에 가열하고 여과한다. 냉각후 d6DMSO내의 n.m.r. 이 다음과 같은 5-클로로메틸-6-메틸우라실이 얻어진다 : 2.15(s,3H), 4.45(s,2H)이 화합물은 CH2Cl2내의 4-메틸티오피리딘 용액으로 처리하고 용매는 증발하고 잔사는 10분 100°에서 가열한다. 이것은 고체로 있으나 필요한 4차염을 형성한다. 수율 93%, d6DMSO내의 n.m.r.: 2.25(s,3H), 2.65(s,3H), 5.3(s,2H), 7.8(d,2H), 8.7(d,2H). 이 물질은 각주 4대로 필요한 4-메틸설피닐 출발 물질로 산화된다.
11. 용매 A내의 n.m.r.: 1.45(2xs,6H), 2.1(s,3H), 2.45(s,3H), 3.4(g,2H), 4.3(g,2H), 5.0(d,1H), 5.2(s,2H), 5.7(d,1H), 6 75(s,1H), 6.9(q,1H), 7.3(q,1H), 8.0(q,1H), 8.25(q,1H).
12. 출발 피리디늄 염은 각주 4의 공정에 의하여 얻는다. d6DMSO내의 4-메틸티오피리디늄 염의 n.m.r: 2.15(s,3H), 2.5(s), 2.7(s,3H), 5.75(s,2H), 7.95(d,2H), 8.85(d,2H). 화합물은 각주 4대로 필요한 4-메틸설피닐 출발물질로 산화된다.
13. 용매 A내의 n.m.r: 0.8-1.0(m,4H), 1.45(2xs,6H), 1.9(용매 피크에 의하여 부분적으로 가리워짐), 3.4(q,2H), 4.3(q,2H), 5.0(s,2H), 5.05(d, 1H), 5.7(d,1H), 6.0(s,1H), 6.7(s,1H), 6.9(d,1H), 7.15(d,1H), 8.0(d,1H), 8.15(d,1H).
14. 출발피리디늄염은 다음과 같이 하여 얻는다. : 6-클로로메틸-2-싸이클로프로필-4-하이드록시피리딘(10밀리몰) 및 4-메틸티오피리딘(10밀리몰)을 완전히 혼합하고 100°에서 1/2시간 가열한다. 혼합물은 부분적으로 융해하고 또 제고체화한다. 냉각한 후 생성물은 CH2Cl2로 분쇄시켜 4-메틸티오피리디늄염을 얻는다. 수율 73%, d6DMSO내의 n.m.r: 0.6-1.1(m,4H), 2.0(m,1H), 2.7(s,3H), 5.55(s,2H), 6.2(s,1H), 7.95(d,2H), 8.7(d,2H). 이 화합물은 각주 4와 같이 필요한 4-메틸설피닐 피리디늄 염으로 산화된다.
15. 용매 A내의 n.m.r.: 1.4(s,6H), 3.1(s,3H), 3.4(q,2H), 4.3(q,2H), 5.05(d,1H), 5.3(s,2H), 5.75(d,1H), 6.75(s,1H), 7.15(d,1H), 7.7(d,1H), 6.9-8.45(m,5H).
16. 출발 피리디늄염 (이번 경우에는 테트라플루오로보레이트)은 5-브로모메틸-1-메틸리새틴을 4-메틸티오피리딘과 반응시켜 얻어지는데 1-(1-메틸-5-이새티닐메틸)-4-메틸티오피리디늄 브로마이드, m.p. 227.5-228.5(EtOH로부터 결정화됨)이다. 이 염을 MeOH/H2O, 1:1 V/V(30㎖)내에 용해시키고 물(5㎖)내의 실버 테트라블루오로보레이트(1밀리몰)가 부가되는 동안 용액을 교반한다. 노란색 실버 브로마이드는 규조토를 통해 여과해내고 여과된 덩어리는 물(50㎖)에 현탁시키고 다시 여과하고 여과물은 결합되고 증발시켜 필요한 테트라플루오로보레이트 염을 얻는다.
[실시예 244-245]
7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미 노)아세트아미도]-3-에틸아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산(205mg)은 물(5ml)내의 중탄산나트륨(336mg) 및 아세토니트릴(5ml)의 혼합물에 용해시킨다. 4-클로로-1-(4-니트로벤질)피리디늄 클로라이드(168mg)을 부가하고 10분 교반하여 용액을 얻고 상온에서 철야 방치한다. 용매는 증발시키고 잔사는 H2O/CH3CN, 100-70: 0-30으로 용출하는 RP 18 컬럼(나트륨염 형태로)에 흐르게 해서 정제되어 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸 에톡시이미노)아세트아미도]-3-[N-(1-P-니트로벤질-4-피리디니오)-N-에틸]아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산은 얻는다. 수율 27.5%, 용매 A내의 n.m.r : 1.1(t,3H) ,1.45(2xs,6H ), 3.2-3.7(m,4H), 4.5-4.7(q,2H), 5.15(d,1H), 5.55(s,2H), 5.85(d,1H), 6.7(s,1 H), 7.1-7.4(m,2H), 7.7(d,2H), 8.3(d,2H), 8.45(d,2H). 유사한 방법으로 상응하는 N-카복시 메틸 세펨을 사용하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 -1-메틸에톡시이미노)아세트아미도] -3-[N-카복시메틸-N-(1-P-니트로벤질-4-피리디니오)아미노메틸세프-3-엠 -4-카복실산을 얻는다. 수율 19%, 용매 A내의 n.m.r: 1.4(2xs,6H), 3.25-3.6(q,2H), 4.4(s,2H), 4.6(s,2H), 5.15(d,1H), 5.55(s,2H), 5.85(d,1H), 6.7(s,1H), 7.05-7.2(m,1H), 7.4-7.55(m, 1H), 7.6-7.7(d,2H), 8.2-8.3(d,2H), 8.4-8.6(m,2H).
[실시예 246]
적당한 N-치환된 세펨 출발물질을 사용하여 실시예 244의 공정을 반복하여 다음 화합물을 얻는다 :
Figure kpo00083
용매 A내의 n.m.r: 1.15(t,3H), 1.7-1.9(m,2H), 2.2-2.5(m,4H), 3.0-3.5(q,2H), 3.5-3.8(m,2H), 4.4-4.8(q,2H), 5.05(d,1H), 5.5(s,2H), 5.7(d,1H), 6.7(s,1H), 7.05-7.25(m,1H), 7.6-7.7(m,3H), 8.2-8.3(d,2H), 8.35-8.4(d,2H ).
[실시예 247]
3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시 싸이클로부틸옥시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(460㎎)을 물(20㎖)에 현탁시키고 충분한 NaHCO3로 용액을 얻는다. 5-아미노-2-메틸이소퀴놀리늄 요오다이드(244mg)을 부가하고 용액은 아르곤 대기하에서 3시간 85°에서 소량의 HOAc 또는 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7.5로 유지시키며 가열한다. 용액은 냉각하고 HOAc로 pH 5로 맞추고 HP20SS 수지 컬럼에 붓는다. 컬럼은 H2O/CH3CN, 100-80:0-20으로 용리한다. 생성물, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시싸이클로부틸옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2-메틸-5-이소퀴놀리니오)아미노메틸]세프-3-엠-4-카복실산을 포함하는 유분은 결합되고 동결 건조한다. 용매 A내의 n.m.r. : 1.85(m,2H), 2.35(m.4H), 3.45(m,2H), 4.4(m,2H), 4.4(s,3H), 5,05(d ,1H), 5.75(d,1H), 6.75(s,1H), 7.3(d,1H), 7.55(d,1H), 7.75(t,1H), 8.54(d,1H), 8.65(d,1H), 9.7(s,1H).
[실시예 248]
출발물질로서 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메 틸에톡시이미노)아세트아미도]-3-(3-피리딜메틸아미노메틸)세프-3-엠 -4-카복실산 및 1-알릴 -4-클로로피리디늄브로마이드를 사용하여 실시예 221에 기재된 공정을 반복하여 3-[N-(1-알릴-4-피리디니오)-N-(3-피리딜메틸)-아미노메틸]-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-메틸에톡시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다. 용매 A내의 n.m.r.: 1.65(s,3H), 1.7(s,3 H), 3.35(d,1H), 3.7(d,1H), 4.7-5.3(m,7H), 5.4(d,1H), 5.5(d,1H), 5.95(d,1H), 6.1(m,1H), 7.0(s,1H), 7.1-7.5(br m,2H), 7.65(t,1H), 8.0(d,1H), 8.3(m,2H), 8.7(s,2H).
세펨 출발물질은 실시예 62, 각주 14에 따라 얻어진다.
1-알릴-4-클로로피리디늄 브로마이드는 4-클로로피리딘을 알릴 브로마이드로 4차화하여 얻는다.
[실시예 249-254]
다음 화합물을 얻기 위하여 실시예 54에 기재된 공정을 반복한다.:
Figure kpo00084
Figure kpo00085
각주
1. 처음에는 1당량의 4차 헤테로싸이클 염 및 NaHCO3를 CAZAMCA 유도체와 반응시키고 다음에는 전체 염 및 NaHCO3가 각각 5당량 및 10당량이 되도록 첨가한다.
2. 용출제 비율 20-35:80-65:1 용매 B내의 n.m.r.: 1.85(s,3H), 1.55(s,6H), 3.5(m,2H), 3.7(m,2H), 4.55(d,1H), 5.15(d,1H), 5.2(d,1H), 5.8(d,1H), 7.05(s,1H), 7.45(d,1H), 7.8(d,1H), 8.2(d,1H), 9.0(d,1H).
3. NaHCO3대신에 Et3N 2당량을 사용하여 DMF내에서 반응을 일으킨다. 용출제 비율 25-30:75-70:1, 용매 B내의 n.m.r: 1.2(t,3H), 2.15(s,6H), 3.4-3.8(m,4H), 4.5-4.8(m,2H), 5.1(d,1H), 5.9(d,1H), 6.05(m,1H), 7.1(s,1H), 7.25(s,1H), 7.25(m,1H), 8.35(d,1H), 8.4(m,1H), 8.9(m,1H).
4. 각주 3과 같이 반응, 용출제 비율 20-25:80-75:1 용매 B내의 n.m.r: 1.15(t,3H), 1.55(s,6H),3.4(q,2H), 3.4-3.8(m,4H), 4.4-5.2(m,4H), 5.25(d,1H) , 5.95(d,1H), 6.95(d,1H), 7.05(s,1H), 8.35(d,1H).
5. 각주 3과 같이 반응, 용출제 비율 20:80:1, 용매 B내의 n.m.r: 1.55(s,6H), 2.7-3.0(m,2H), 3.3-4.2(m,6H), 4.4-4.8(m,3H), 5.0-5.3(m,2H), 5.85(d,1H), 7.0(s,1H), 7.15(s,1H), 8.45(d,1H).
6. 상온에서 2시간 동안 각주 1과 같이 반응, 각주 4와 같은 용출제 비율, 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 3.55(s,2H), 4.55(s,2H), 4.7(s,3H), 5.2(d,1H), 5.85(d,1H), 7.05(s,1H), 7.15(d,1H), 7.35(d,1H), 8.05(t,1H), 8.85(d,1H), 9.35(d,1H).
7. 출발물질인 4차 헤테로싸이클 염은 5-아미노신놀린 및 메틸 요오다이드로부터 얻어진다. 용매 B내의 n.m.r: 4.65(s,3H), 7.2(d,1H), 7.25(d,1H), 7.95(t,1H), 8.9(d,1H), 9.25(d,1H).
8. 용출제는 MeOH/수성 암모늄 카보네이트 완충액, 1.3:8.7 V/V. 용매 B내의 n.m.r.: 1.55(s,6H), 2.7-2.9(m,2H), 3.3-3.7(m,2H), 3.8-4.1(m,2H), 4.6-5.0( m,4H), 5.2(d,1H), 5.2-5.4(m,2H), 5.9(d,1H), 7.0(d,1H), 7.3(s,1H), 8.3(d,1H).
[실시예 255]
세펨 출발물질로서 7-12-[2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시싸이클로부틸옥시이미노)아세트아미도]-3-에틸아미노에틸세프-3-엠-4-카복실산을 사용하여 실시예 61, 각주 13에 기재된 공정을 반복하여 3-[N -(1-(2-아미노에틸 )-4-피리디니오)-N-에틸아미노메틸]-7-[2-((Z-1-카복시 싸이클로부틸옥시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다. 생성물은 H2O/CH3CN, 100-93:0-7로 용출하는 HP20SS컬럼의 MPLC에 의하여 정제된다. 용매 A내의 n.m.r.: 1.1(t,3H), 1.85(m,2H), 2.35(m,4H), 3.05(d,1H), 3.3(m,2H), 3.45(d,1H), 3.55 -3.8(m,2H), 4.35-4.5(m,3H), 4.8(d,1H), 5.05(d,1H), 5.7(d,1H), 6.75(s,1H), 7.1(m,1H), 7.65(m,1H), 8.2(d,2H).
[실시예 256]
적당한 헤테로싸이클성 출발 물질 및 세펨 유도체를 사용하여 실시예 6에 기재된 일반적인 공정을 반복하여 31% 수율인 다음 화합물을 얻는다. :
Figure kpo00086
HPLC 용출제 MeOH/물/HoAc, 30-35:69-64:1 V/V/V.
용매 B내의 n.m.r: 1.3(t,3H), 1.7(m,4H), 2.15(m,4H), 2.95(q,2H), 3.55(m ,2H), 4.2(d,1H), 4.6(d,1H), 5.1(d,1H), 5.85(d,1H), 7.05(s,1H), 7.45(d,1H), 8. 1(s,1H), 8.55(d,1H).
출발물질은 J.Org.Chem., 34,996, (1964)에 기재된 일반적인 공정에 의하여 제조된 6-클로로-3-에틸티아졸로(3,2-b)피리다지늄 퍼클로레이트이다.
[실시예 257]
출발물질로서 적당한 3-아세톡시메틸 세펨 및 5-아미노-2-메틴이소퀴놀리늄 요오다이드를 사용하여 실시예 247에 기재된 공정을 반복한다. 반응은 물에서 행해지고 pH 7.5(HoAC 또는 NaHCO3를 부가하여)로 2.5시간 80°에서 맞춘다.
HPLC 용출제 MeOH/물/HoAc, 30-35:69-64:1 V/V/V 용매 B내의 n.m.r.: 1.7(m,4H), 2.15(m,4H), 3.6(m,2H), 4.4(m,5H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 7.05( s,1H), 7.15(d,1H), 7.5(d,1H), 7.6(dd,1H), 7.75(dd,1H), 8.5(d,1H), 8.65(d,1H) , 9.75(s,1H).
세팔로스포린 출발물질은 다음과 같이하여 얻어질 수 있다.: 무수 CH2Cl2(4㎖)내의 DMF(0.85ml)의 교반된 혼합물에 -10°에서 무수 CH2Cl2(10ml)내의 옥살일클로라이드(0.87m1)의 용액을 적가한다. -10°에서 30분 교반한다. 이 교반된 현탁액에 2-[(Z)-(tert-부톡시카보닐)싸이클로펜틸옥시이미노]-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)아세트산(5.97g) 일부분 다음에는 N-메틸모폴린(1.32ml)를 부가한다. -10°에서 30분 교반한다.
다른 플라스크에서 무수 CH2C12(25ml)내의 7-아미노세팔로스포란산(2.72g)의 현탁액을 1시간 N,O-bis(트리메틸실릴)아세트아미드(4ml)와 교반하여 선명한 용액을 얻는다. 이것을 주사기로 상기 산 클로라이드 용액에 옮기며 -10°에서 부가하는 동안 교반한다. 반응 혼합물은 상온 까지 가온하고 1.5시간 다시 교반한다. 반응혼합물은 물에 붓고로 추출한다. 결합된 CH2Cl2추출물은 물로 세척하고 건조(MgSO4)하고 용매는 감압하에 증발시켜 거품을 얻는다. 원 생성물은 EtoAc에 용해하고 Kieselgel 60컬럼에 넣는다. n-헥산을 가진 CH2Cl2로 침전후, EtoAc로 용출하여 백색 고체인 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-tert-부톡시 카보닐)싸이클로펜틸옥시이미노)아세트아미도]세프-3-엠 -4-카복실산(6.6g)을 얻는다. 이 화합물(2.61g)은 TFA(12㎖) 및 물(1.2㎖)의 혼합물과 0°에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물은 증발건조되고 잔사는 물에 용해시키고 EtoAc로 추출한다. 용매는 감압하에 증발시켜 고체를 얻는데 MeOH 최소량에 용해시키고 에테르로 침전시켜 용매 B내의 n.m.r.이 다음과 같은 백색 고체인 3-아세톡시메틸-7-[2-(2-아미노티아졸 -4-일)-2-((Z)-1-카복시-1-싸이클로펜틸옥시이미노)아세토아미도]세프-3-엠-4-카복실산(1.1g)을 얻는다. : 1.7(m,3H), 1.95(s,3H), 2.15(m,4H), 3.4(d,1H), 3.65(d,1H), 4.7(d,1H), 4.95(d,1H), 5.15(d,1H), 5.85(d,1H), 7.05(d,1H).
[실시예 258]
적당한 출발물질 및 용매로서 물을 사용하여 실시예 108의 방법 A를 반복하여 다음 화합물을 얻는다. :
Figure kpo00087
수율 17.5%, 용매 B내의 n.m.r.: 2.4-2.7(m, 4H), 3.4-3.85(ABq, 2H), 4.3-4.7(ABq,2H), 5.25(d,1H), 5.55(s,2H), 5.9(d,1H), 6.95(s,1H), 7.15(d,1H), 7.35-7.5(m,1H), 7.6(d,2H), 8.05(d,2H), 8.3(d,1H). HP20SS(나트륨 염으로)상의 MPLC후, 초산을 지닌 수성 용액으로 침전시킨다.
출발 4차 피리디늄 염은 실시예 243, 각주 16에 기재된 테트라플루오로보레이트이다.
[실시예 259]
적당한 3-에틸아미노메틸 세펨 및 1-메틸-4-메틸티오 퀴나졸리늄 요오나이드를 사용하여 실시예 221에 기재된 공정을 반복하여 다음 화합물을 얻는다.:
Figure kpo00088
용매 A내의 n.m.r.: 1.4(br s,9H), 3.1-3.5(dd,2H), 3.98(br s,5H), 5.04(d,1H), 5.1-5.5(m,2H), 5.68(d,1H), 6.71(s,1H), 7.8(t,1H), 7.99(d,1H), 8.12(t,1H), 8.28(d,1H), 8.85(s,1H).
[실시예 260]
적당한 3-아미노메틸 세펨 및 1-푸푸틸-4-메틸설피닐피리디늄 클로라이드를 사용하여 실시예 236에 기재된 공정을 반복하여 20% 수율인 다음 화합물을 얻는다.:
Figure kpo00089
용매 A내의 n.m.r.: 1.42(2xs,6H), 3.35(g,2H), 4.3(g,2H), 5.01(d,1H), 5.37(s,2H), 5.67(d,1H), 6.45(q,1H), 6.62(d,1H), 6.73(s,1H), 6.93(m, 1H), 7.4(m,1H), 7.64(m,1H), 8.12(d,1H), 8.28(d,1H). 출발 피리디늄 염은 실시예 237, 각주 4에 기재된 일반적인 공정에 의하여 얻어진다. d6DMSO내의 n.m.r.이 다음과 같은 1-푸푸릴-4-메틸티오피리디늄 클로라이드: 2.72(s,3H), 5.92(s,2H), 6.52(q,1 H), 6.84(d,1H), 7.75(m,1H), 8.0(d,2H), 8.96(d,2H).
이 화합물은 실시예 237, 각주 4에 기재된 대로 필요 설폭사이드로 산화되고 더이상 정제없이 사용한다.
[실시예 261]
적당한 3-에틸아미노메틸 세펨 및 3-클로로-1-메틸피리다지늄 요오다이드를 사용하여 실시예 1-4에 기재된 공정을 반복한다. 반응은 상온에서 18시간 동안 행해지고 HoAc로 괜칭하고 생성물은 Diaion CHP 20P 수지 크로마토그래피로 유리하여 51% 수율이고 더욱 극성인 이성체를 얻는다.:
Figure kpo00090
용매 A내의 n.m.r.: 0.93(t,3H), 1.1(t,3H), 1.78(5중선,2H), 3.2(d,1IH), 3.43(d,1H), 3.64(m,2H), 4.29(s,3H), 4.43(t,1H), 3.43(d,1H), 3.64(m,2H), 4.29(s,3H), 4.43(t,1H), 4.55(d,1H), 4.69(d,1H), 5.04(d,1H), 5.73(d,1H), 6.76(s,1H), 8.05(m,2H), 8.93(t,1H). 용출제로서 MeOH/물/TFA 40:60: 0.2 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 보유시간은 5.3분 이다.
세팔토스포린 출발물질은 다음과 같이 하여 제조될 수 있다: 2.5%(w/v) pH 5.5 소듐 아세테이트 완충액(50㎖)내의 3-아미노메틸-7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시프로폭시이미노)아세트아미도]세프-3-엠-4-카복실산(더욱 극성인 이성체, 2.6g)의 교반된 용액을 소듐 시아노보로 하이드라이드(0.34g) 다음에는 물(5ml)내의 아세트알데하이드(0.3ml)를 40분동안 부가한다. 반응 혼합물은 농축하고 물로 50ml까지 희석하고 HOAc로 pH 3.5까지 맞춘다. H2O/CH3CN 92.5 : 7.5로 용출하는 Diaion HP20SS 크로마토그래피해 용매 A내의 n.m.r.이 다음과 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-((Z)-1-카복시프로폭시이미노)아세트아미도]-3-에틸아미노메틸세프-3-엠-4-카복실산을 얻는다. : 0.96(t,3H), 1.18(t,3H), 1.81(5중선,2H), 2.94(q,2H), 3.38(d,1H), 3.42(d,1H), 3.61(d,1H), 3.78(d,1H), 4.46(t,1H), 5.03(d,1H), 5.76(d,1H), 6.88(s,1H). 용출제로서 MeOH/물/HoAc 30:70:1 V/V/V를 사용하는 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 보유시간은 4.2분이다.
[실시예 262]
출발물질로서 1-(카르마모일벤질)-4-크로로피리디늄 브로마이드를 사용하여 실시예 244에 기재된 일반적인 공정을 사용하여 다음을 얻는다.:
Figure kpo00091
용매 A내의 n.m.r.:1.05-1.2(t,3H), 1.4(2xs,6H), 3.2-3.7(m,4H), 4.45-4.7(q,2H), 5.15(d,1H), 5.45(s,2H), 5.8(d,1H), 6.7(s,1H), 7.0-7.4(m,2H), 7.4-7.5(d,2H), 7.85-7.95(d,2H), 8.35-8.45(d,2H). 출발 피리디늄 염은 상온에서 4시간 동안 4-칼로로피리딘을 DMF 내의 4-브로모메틸벤즈아마이드와 4차화하여 얻어진다.
[실시예 263-269]
욤매는 DMF이고 염기는 Et3N인 것을 제외하고 실시예 1-4에 기재된 일반적인 공정을 반복한다. 적당한 3-에틸아미노메틸세팔로스포린을 사용하여 생성물은 Diaion CHP 20P수지 크로마토그래피에 의해 정제한다. 보유시간은 전환된 상 Partisil PXS 10/25 ODS-2 컬럼에서 인용된다.
아음 화합물이 제조된다.:
Figure kpo00092
Figure kpo00093
각주
1.출발물질은 6-아미노-1-메틸피리다지늄 테트라플루오로 보레이트이다.
2. 반응 혼합물은 24시간 45°에서 가열하고 초산으로 괜칭한다.
3. 용매 A 내의 n.m.r.: 0.93(t,3H), 1.04(t,3H), 1.8(m,2H), 3.27(d,1H), 3.44(d,1H), 3.48(m,2H), 3.75(s,3H), 4.32(d,1H), 4.47(t,1H), 4.57(d,1H), 5.07(d,1H), 5.88(d,1H), 6.88(s,1H), 7.36(d,1H), 7.75(d,1H). MeOH/H2O/HOAc 40:60:1 V/V/V로 용출하여 보유시간을 4.6분이다.
4. 반응 혼합물은 3시간 65°에서 가열하고 초산으로 괜칭한다. Diaion CHP 20P로 선정제한 후 생성물은 MeOH/물/HOAc 75:25:1 V/V/V로 용출하는 전환된 상 Partisil ODS 2컬럼의 HPLC에 의해 재정제된다.
5. 용매 A 내의 n.m.r: 1.05(t,3H), 1.39(d,3H), 3.24(d,1H), 3.43(d,1H), 3.48(m,2H), 3.74(s,3H), 4.31(d,1H), 4.53(d,1H), 4.6(q,1H), 5.07(d,1H), 5.75(d,1H), 6.87(s,1H), 7.33(d,1H), 7.88(d,1H) MeOH/물/HOAc 65:35:1 V/V/V로 용출하고 보유시간은 4.5분이다.
6. 출발물질은 6-플루오로-티아졸로[3,2-b]피리다지늄 퍼클로레이트이다.
7. 반응은 주변온도에서 18시간동안 행해지고 HDAc로 괜칭한다.
8. 용매 A 내의 n.m.r.: 0.92(t,3H), 1.15(t,3H), 1.79(m,2H), 3.32(d,1H), 3.51(d,1H), 3.68(m,2H), 4.45(d,1H), 4.58(d,1H), 4.79(d,1H), 5.05(d,1H), 5.77(d,1H), 6.76(s,1H), 7.89(d,1H), 8.46(d,1H), 8.76(d,1H), 8.78(d,1H). MeOH/물/HOAc 40:60:1 V/V/V로 용출하고 보유시간은 4.7분이다.
9. 출발 물질은 1-메틸-4-메틸티오티에노[2,3-d]피리미디늄 테트라플루오로보레이트이다.
10. 용매 A 내의 n.m.r.: 0.9(t,3H), 1.3(m,3H), 1.77(m,2H), 3.24(d,1H), 3.46(d,1H), 3.98(m,2H), 4.0(s,3H), 4.44(t,1H), 4.84(d,1H), 5.06(d,1H), 5.25(d,1H), 5.77(d,1H), 6.76(s,1H), 7.76(d,1H), 7.87(d,1H), 8.77(s,1H). MeOH/물/TFA 45:65:0.1 V/V/V로 용출하고 보유시간은 4.1분이다.
11. 출발물질은 6,7-디하이드로-2-메틸티오티아졸로[3,2-a]피리미디늄 테트라플루오로보레이트이다.
12. 용매 A 내의 n.m.r: 1.11(t,3H), 1.39(d,3H), 3.16(d,1H), 3.43(d,1H), 3.66(m,4H), 4.6(m,4H), 4.96(d,1H), 5.06(d,1H), 5.78(d,1H), 6.77(s,1H), 6.83 (d,1H), 8.23(d,1H). MeOH/H2O/TFA 40:60:0.2 V/V/V로 용출하고 보유시간은 5.0분이다.
13. 반응은 주변온도에서 65시간 동안 행해지고 HOAc로 괜칭하는 것을 제외하고 실시예 1-4의 표준 수성/DMF 조건에서 제조된다.
14. 출발물질은 1-알릴-4-클로로피리디늄 토실레이트이다.
15. 용매 A내의 n.m.r.: 1.12(t,3H), 1.39(d,3H), 3.15(d,1H), 3.45(d,1H), 3.63(m,2H), 4.5(d,1H), 4.58(q,1H). 4.71(d,1H), 4.78(d,2H), 5.06(d,1H), 5.25(d,1H), 5.33(d,1H), 5.77(d,1H), 6.03(m,1H), 6.75(s,1H), 7.1(br,1H). 7.4(br,1H), 8.19(d,2H). MeOH/물/TFA 40:60:0.1 V/V/V로 용출하고 보유시간은 3.9분이다.
16. 원 생성물을 산성화없이 CHP 20P에서 크로마토그래프하는 것을 제외하고 상기 각주 13의 공정을 사용하여 물로부터 아세톤으로 침전시킨후에 모노-나트륨 염으로서 생성물을 얻는다.
17. 출발물질은 4-클로로-1-(4-니트로벤질)피리디늄토실레이트이다.
18. 용매 A 내의 n.m.r.: 1.11(t,3H), 1.37(d,3H), 3.1(d,1H), 3.51(d,1H), 3.76(m,2H), 4.48(d,1H), 4.57(q,1H), 4.77(d,1H), 5.0(d,lH), 5.52(s,2H), 5.7(d,1H), 6.75(s,1H), 7.1(br,1H), 7.55(br,1H), 7,63(d,2H), 8.25(d,2H), 8.36(d,2H). MeOH/물/TFA 40:60:0.2 V/V/V로 용출하고 보유시간은 8.5분이다.

Claims (21)

  1. 일반식 (Llll)의 화합물을 R40이 대체가능한 라디칼인 일반식 R5-R40 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 다음 일반식(I) 화합물 및 각각의 의약적으로 적당한 음이온 및 양이온들을 제공하는 산 및 염기와 만들어진 염의 제조방법.
    Figure kpo00094
    Figure kpo00095
    식중, X는 황; R1은 2-아미노티아졸-4-일 또는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일; R50은 클로로메틸렌 또는 일반식 N.O.R2의 라디칼, R2는 C1-6알킬, C3-8시클로알킬, C3-6알케닐로서 이들중 어떤것도 임의에 따라 카복시, C1-4, 알킬카바모일 C1-4알킬, 디-C1-4알킬카바모일 C1-4알킬, C1-3할로알킬카바모일 C1-4알킬, C1-4알칸설피닐 C1-4알킬, C1-4알칸설포닐, C1-4알킬, C1-5시아노알킬 또는 2-옥소피롤리딘일로 치환된 것일수 있으며 ; 또는 일반식-(CH2)m-W-R7, m은 1 또는 2, W는 황 또는 직접결합, R7은 임의에 따라 C1-4알킬로 치환된 1,3,4-티아디아졸일 또는 이미다졸일 : R3은 수소, R4은 수소, C1-4알킬, 할로C1-4알킬, 하이드록시 C1-4알킬, C1-4알콕시 C1-4알킬, 카복시 C1-4알킬, 아미노C1-4알킬, 시아노 C1-4알킬, C,-,알카노일아미노-C1-4알킬, 알릴, 퍼퓨릴, 벤질, 피리딜 C1-4알킬 또는 2-할로이미다졸일 C1-4알킬 ; R5는 탄소를 거쳐 결합된 방향족 복소환식 고리 시스템이며 다음 식을 갖는 시스템.
    Figure kpo00096
    Figure kpo00097
    R4가 수소 이외의 것이면 R5는 J가 각각이 임의에 따라 융합되어 벤젠고리를 형성하는 피리딘 또는 피리미딘인 일반식(LII) 라디칼일수 있으며 ; 일반식(IV)-(Lll)의 이들 각각의 고리 시스템들은 가능할 경우 할로겐, C1-6알킬, 카복시, 아세트아미도에틸티오, C2-6알콕시카보닐, C1-4알킬, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬아미노, C2-8디알킬아미노, 벤질아미노(임의에 따라 니트로에 의해 벤젠 고리내에 치환된), 텐일아미노, 알릴아미노, C1-6아미노 알킬아미노, C1-6알콕시 알킬아미노, C1-6하이드록시알킬아미노로 부터 선택된 1-3개의 치환체들에 의해 탄소원자(들) 상에서 치환되며, y는 황 또는 NR27, Z는 질소; A와 B중 하나는 +NR27이고 나머지는 질소; 및 임의에 따라 융합되었거나 또는 포화된 5- 또는 7-원 카복실 고리와 탄소-결합된 다음 일반식을 갖는 고리 시스템;
    Figure kpo00098
    R27은 질소 결합되며 각각이 니트로 또는 CF3에서 선택된 1-2개의 그룹으로 임의에 따라 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, 카바모일 C1-6알킬 또는 페닐 C1-6알킬; R26은 수소 또는 C1-6알킬; R28은 할로겐, 니트로, 아미노, C1-4알카노일, 할로C1-4알킬, 하이드록시, 카복시, C2-6알콕시카보닐, 모노 또는 디 C1-4알킬카바모일, 시아노 또는 비닐에서 선택된 1 또는 2개의 그룹으로 임의의 치환된 페닐 또는 시아노 C3-6시클로알케닐; 또는 R28은 프탈이미도 메틸, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일메틸 또는 2-(1,2,3, 6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸; 또는 R28은 메실(메탄술포닐) 또는 C1-4알카노일아미노로 치환된 페닐 ; 또는 R28은 임의에 따라 할로겐, 시아노, 페닐, 카바모일, 모노- 또는 디-C1-4알킬 카바모일, 피페리디노카보닐 또는 모폴리노카보닐에 의해 치환된 C2-6알케닐 또는 시아노 C1-4알킬 또는 R28은 R32가 C1-6알킬, p-설폭시페닐, 티엔일 및 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-벤조옥사진으로 치환된 2,3-디옥소인돌렌, 벤즈티아졸, 벤족사졸, 1, 2,3-티아디아졸, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 티오펜, 퓨란,피리미딘, 피리다진, 피리딘이고 q가 0-2인 일반식 -(CH2)q-R32; 이들 각 고리 시스템들튼 탄소를 거쳐 (CH2)에 결합되며 각 고리 시스템은 임의에 따라 할로겐, C1-6알킬, C1-6시클로알킬, C2-6알콕시카보닐, 시아노, C1-4알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로, 아미드에 의해 치환된 것이며; 질소를 함유하는 고리 시스템의 경우 화학적으로 가능하다면 이것의 질소 산화물: 또는 R4가 수소이면 R5또한 R28이 2-구아니디노-티아졸-4-일메틸, 티엔일, 이미다졸일, 시나밀 또는 하이드록시벤조일메틸인 일반식 Ll 라디칼; 이며
    Figure kpo00099
    R4가 수소이외의 것이면 R5또한 다음 일반식 라디칼이다.
    Figure kpo00100
    고리 J는 임의에 따라 융합되어 가능한 경우 벤젠고리에 융합되는 피리딘 또는 피리미딘; R33은 C1-6알킬, C3-6알케닐, 할로C3-6알케닐, 1,2,3-티아디아졸일 C1-6알킬, 아미노 C1-6알킬 니트로페닐 C1-6알킬, 카바모일 C1-6알킬, 카바모일페닐 C1-6알킬, 디-C1-4알킬설파모일로 치환된 페닐 C1-6알킬 및 티엔일 C1-6알킬; R34는 수소, 할로 및 C1-6알킬; 이며 R33과 R34가 합쳐져 질소 및 탄소원자와 함께 이들 각각이 피리미딘 고리에 연결된다.
  2. 일반식(LIV)화합물을
    Figure kpo00101
    일반식(LV)의 산 또는 이것의 활성화된 유도체
    Figure kpo00102
    와 반응시키는 것을 특징으로하는 일반식(I)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00103
    식중, R1,R50,R3,R4,R5및 X는 제1항과 동일.
  3. R40이 대체가능한 라디칼인 일반식(LVIII) 화합물을 일반식 R4R5NH 화합물과 반응시키는 것을 특징으로하는, 일반식(I) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00104
    식중, R1,R50,R3,R4,R5및 X는 1항과 동일.
  4. 제1항에 있어서, R1은 2-아미노티아졸-4-일 또는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, R50은 R2가 1-카복시-1-메틸에틸, 1-카복시에틸, 1-카복시프로필, 1-카복시시클로부틸 또는 1-카복시시클로펜틸인-NOR2, R3은 수소, R4는 수소, 메틸 또는 에틸, R5는 일반식(XⅥ), (XXⅧ), (XLⅡ), (XLⅢ), (XLⅥ), (XLⅦ) 또는 (LI) (이들 각 고리 시스템들은 가능한 경우 임의에 따라 탄소원자(들) 상에 할로겐, (1-6C)알킬, 카복시 (2-6C)알콕시카보닐(1-4C)알킬, (1-6C)알킬티오, 아미노(1-6C)알킬아미노, (2-8C)디알킬아미노, 벤질아미노(임의에 따라 니트로, 알릴아미노, (1-6C)아미노알킬아미노, (1-6C)알콕시 (1-6C)알킬아미노에 의해 벤젠고리가 치환된)에서 선택된 하나이상의 치환체들에 의해 치환된 것일 수 있다)인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, P-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며 ; R27은 페닐, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 알릴 또는 (1-6C)알킬 ; R28은 할로겐, 니트로, 아미노, (1-4C)알카노일, (1-4C)할로알킬, 하이드록시 (2-6C)알콕시카보닐, 카바모일, 모노- 또는 디(1-4C)알킬카바모일, 시아노, 메실 및 비닐에서 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 ; R28은 알케닐, 또는 할로겐 또는 시아노로 치환된 (2-6C)알케닐, 시아노(1-4C)알킬, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸 ; 또는 q가 0 또는 1인 일반식 (CH2)q-R32, 여기서 R32는피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피리티딘. 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 1, 2, 3-티아디아졸, 옥사졸, 옥스인돌, 벤즈이미다졸 또는 (할로겐, 아미노, (1-6C)알킬, (1-4C)할로알킬, (3-6C)시클로알킬, (2-6C)알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, (1-4C)알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노에 의해 임의 치환된) 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-벤조[e ]-옥사진인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, p-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며, R28이 페닐일때 R28내의 치환체들은 염소, 불소, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 시아노, 메실 및 비닐에서 선택되며 ; 또는 R28은 비닐, 2,4-펜타디엔일, 3-시클로프로필, 3-클로로알릴, 3-시아노알릴, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸이며, R32내의 치환체는 염소, 불소, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 3-시아노알릴, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 포름아미도, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이고 ; R33은 메틸 또는 에틸이고 ; R4는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 2-아미노에틸, 2-시아노에틸, 2-포름아미도에틸, 알릴, 퍼퓨릴, 벤질 또는 4-피리딜메틸인 방법.
  7. 제4항에 있어서, R5는 고리가 (1-6C)알킬 또는 아미노에 의해 치환된 일반식 (XVI) ; Y가 황, Z가 CH2, R27이 (1-6C)알킬인 일반식 (XXⅧ) ; R28이 시아노 또는 할로겐에 의해 임의 치환된 (2-6C)알케닐 또는 R28이 q가 1이고 R32가 1,2,3-티아디아졸, 티오펜 또는 구아니디노 또는 시아노에 의해 임의 치환된 티아졸인 (CH2)qR32인 일반식(XLⅡ) ; Y가 황인 일반식 (XLIII) ; 임의의 결합이 2중 결합인 일반식 (XLⅥ) ; R27이 메틸인 일반식 (XLⅦ) ; 또는 R28이 q가 1이고 R32가 티오펜인 (CH2)qR32인 일반식 (LI)인 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1,R50, X 및 R4는 제5항과 동일하고 R5는 J가 피리딘이고 R33이 아미노, (1-6C)알킬, (1-6C)프라이머리아미노알킬 또는 니트로로 임의 치환된 벤질, R34가 수소 또는 (1-6C)알킬인 일반식(LII)인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(I) 화합물이 R2,R4및 R5가 다음표에 수록된 바와같은 다음 일반식 화합물인 방법.
    Figure kpo00105
    Figure kpo00106
    Figure kpo00107
    Figure kpo00108
    Figure kpo00109
    Figure kpo00110
  10. 제2항에 있어서, R1은 2-아미노티아졸-4-일 또는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, R50은 R2가 1-카복시-1-메틸에틸, 1-카복시에틸, 1-카복시프로필, 1-카복시시클로부틸 도는 1-카복시시클로펜틸인-NOR2,R3은 수소, R4는 수소, 메틸 또는 에틸, R5는 일반식 (XⅥ), (XXⅧ), (XLII), (XLIII), (XLVI), (XLVII) 또는 (LI) (이들 각 고리 시스템들은 가능한 경우 임의에 따라 탄소원자 (들) 상에 할로겐, (1-6C) 알킬, 카복시 (2-6C) 알콕시카보닐 (1-4C) 알킬, (1-6C) 알킬티오, 아미노 (1-6C) 알킬아미노, (2-8C) 디알킬아미노, 벤질아미노(임의에 따라 니트로, 알릴아미노, (1-6C) 아미노알킬아미노, (1-6C) 알콕시 (1-6C) 알킬아미노에 의해 벤젠고리가 치환된)에서 선택된 하나이상의 치환체들에 의해 치환된 것일 수 있다)인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, P-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며 ; R27은 페닐, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 알릴 또는 (1-6C) 알킬 ; R28은 할로겐, 니트로, 아미노, (1-4C) 알카노일, (1-4C) 할로알킬, 하이드록시 (2-6C) 알콕시카보닐, 카마모일, 모노-또는 디 (1-4C) 알킬카바오일, 시아노, 메실 및 비닐에서 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 ; R28는 알케닐, 또는 할로겐 또는 시아노로 치환된 (2-6C) 알케닐, 시아노 (1-4C) 알킬, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸 ; 또는 q가 0 또는 1인 일반식(CH2)q-R32는 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피리미딘, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-티아디아졸, 옥사졸, 옥스인돌, 벤즈이미다졸 또는 (할로겐, 아미노, (1-6C) 알킬, (1-4C) 할로알킬, (3-6C) 시클로알킬, (2-6C) 알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, (1-4C) 알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노에 의해 임의 치환된) 3,4-디하이드로-4-옥소-2H-벤조[e]-옥사진인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, p-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며, R28이 페닐일대 R28내의 치환체들은 염소, 불소, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 시아노, 메실 및 비닐에서 선택되며 ; 또는 R28은 비닐, 2,4-펜타디엔일, 3-시클로프로필, 3-클로로알릴, 3-시아노알릴, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸이며, R32내의 치환체는 염소, 불소, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시아노, 3-시아노알릴, 카바모일, 메틸카보모일, 디메틸카바모일, 포름아미도, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이고 ; R33은 메틸 또는 에틸이고 ; R4는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 2-아미노에틸, 2-시아노에틸, 2-포름아미도에틸, 알릴, 퍼퓨릴, 벤질 또는 4-피리딜메틸인 방법.
  13. 제10항에 있어서, R5는 고리가 (1-6C) 알킬 또는 아미노에 의해 치환된 일반식(XⅥ) ; Y가 황, Z가 CH2, R27이 (1-6C) 알킬인 일반식 (XXⅧ) ; R28이 시아노 또는 할로겐에 의해 임의 치환된(2-6C) 알케닐 또는 R28이 q가 1이고 R32가 1,2,3-티아디아졸, 티오펜 또는 구아니디노 또는 시아노에 의해 임의 치환된 티아졸인 (CH2)qR32인 일반식 (XLII); Y가 황인 일반식 (XLIII) ; 임의의 결합이 2중 결합인 일반식(XLVI) ; R27이 메틸인 일반식 (LI)인 방법.
  14. 제2항에 있어서, R1R50, X 및 R4는 제5항과 동일하고 R5는 J가 피리딘이고 R33이 아미노, (1-6C) 알킬, (1-6C) 프라이머리아미노알킬 또는 니트로로 임의 치환된 벤질, R34가 수소 또는 (1-6C) 알킬인 일반식 (LI)인 방법.
  15. 제2항에 있어서, 일반식(I) 화합물인 R2, R4, 및 R5가 다음표에 수록된 바와같은 다음 일반식 화합물인 방법.
    Figure kpo00111
    Figure kpo00112
    Figure kpo00113
    Figure kpo00114
    Figure kpo00115
    Figure kpo00116
  16. 제3항에 있어서, R1은 2-아미노티아졸-4-일 또는 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, R50은 1-카복시-1-메틸에틸, 1-카복시에틸, 1-카복시프로필, 1-카복시클로부틸 또는 1-카복시시클로펜틸인-NOR2, R3은 수소, R4는 수소, 메틸 또는 에틸, R5는 일반식(XⅥ), (XXⅧ), (XLII), (XLIII), (XLVI), (XLVII) 또는 (LI)(이들 각 고리 시스템들은 가능한 경우 임의에 따라 탄소원자(들) 상에 할로겐, (1-6C)알킬, 카복시(2-6C) 알콕시카보닐 (1-4C) 알킬, (1-6C) 알킬티오, 아미노(1-6C) 알킬아미노, (2-8C) 디알킬아미노, 벤질아미노(임의에 따라 니트로, 알릴아미노, (1-6C) 아미노알킬아미노, (1-6C) 알콕시(1-6C) 알킬아미노에 의해 벤젠고리가 치환된)에서 선택된 하나이상의 치환체들에 의해 치환된 것일 수 있다)인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, P-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시아틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며 ; R27은 페닐, 또는 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환된 페닐, 알릴 또는 (1-6C) 알킬 ; R28은 할로겐, 니트로, 아미노, (1-4C) 알카노일, (1-4C) 할로알킬, 하이드록시 (2-6C) 알콕시카보닐, 카바모일, 모노-또는 디(1-4C) 알킬카바오일, 시아노, 메실 및 비닐에서 선택된 1 또는 2개의 그룹에 의해 치환된 페닐 ; R28은 알케닐, 또는 할로겐 또는 시아노로 치환된(2-6C)알케닐, 시아노(1-4C) 알킬, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸 ; 또는 q 가 0 또는 1인 일반식 (CH2)q-R32는 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피리미딘, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이미다졸, 1,2,3-티아디아졸, 옥사졸, 옥스인돌, 벤즈이미다졸 또는 (할로겐, 아미노, (1-6C) 알킬, (1-4C) 할로알킬, (3-6C) 시클로알킬, (2-6C) 알콕시카보닐, 시아노, 카바모일, (1-4C) 알카노일아미노, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노에 의해 임의 치환된) 3,4-디하이드로-4-옥소-2H -벤조[e]-옥사진인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 고리 치환체들이 염소, 불소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 카복시, 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시, 에톡시, 메틸티오, 아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, p-니트로벤질아미노, 알릴아미노, 2-아미노에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-하이드록시에틸아미노 및 하이드록시에서 선택되며, R28이 페닐일 때 R28이 페닐일 때 R28내의 치환체들은 염소, 불소, 니트로, 아미노, 아세틸, 아세트아미도, 트리플루오로메틸, 하이드록시; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 카바모일, 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 시아노 메실 및 비닐에서 선택되며 ; 또는 R28은 비닐, 2,4-펜타디엔일, 3-시클로프로필, 3-시클로로알릴, 3-시라노알릴, 프탈이미도메틸 또는 2-(1,2,3,6-테트라하이드로-2,6-디옥소퓨린-7-일)에틸이며, R32내의 치환체는 염소, 불소, 아미노, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 시아노프로필, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 시오노, 3-시아노알릴, 카바모일, 메틸카보모일, 디메틸카바모일, 포름아미도, 구아니디노, 하이드록시, 니트로 또는 아미노이고 ; R33은 메틸 또는 에틸이고 ; R4는 수소, 메틸, 에틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 카복시메틸, 2-아미노에틸, 2-시아노에틸, 2-포름아미도에틸, 알릴, 퍼퓨릴, 벤질 또는 4-피리딜메틸인 방법.
  19. 제16항에 있어서, R5는 고리가 (1-6C) 알킬 또는 아미노에 의해 치환된 일반식(XⅥ) ; Y가 황, Z가 CH2, R27이 (1-6C) 알킬인 일반식 (XXⅧ) ; R28이 시아노 또는 할로겐에 의해 임의 치환된(2-6C) 알케닐 또는 R28이 q가 1이고 R32가 1,2,3-티아디아졸 티오펜 또는 구아니디노 또는 시아노에 의해 임의 치환된 티아졸인(CH2)qR32인 일반식 (XLII) ; Y가 황인 일반식 (XLIII) ; 임의의 결합이 2중 결합인 일반식 (XLVI) ; R27이 메틸인 일반식 (XLVII); 도는 R28이 q가 1이고 R32가 티오펜인(CH2)q인 일반식 (LI)인 방법.
  20. 제3항에 있어서, R1, R50, X 및 R4는 제5항과 동일하고 R5는 J가 피리딘이고 R33이 아미노, (1-6C) 알킬, (1-6C) 프라이머리아미노알킬 또는 니트로로 임의 치환된 벤질, R34가 수소 또는 (1-6C) 알킬인 일반식 (LⅡ)인 방법.
  21. 제3항에 있어서, 일반식(I) 화합물인 R2, R4, 및 R5가 다음표에 수록된 바와같은 다음 일반식 화합물인 방법.
    Figure kpo00117
    Figure kpo00118
    Figure kpo00119
    Figure kpo00120
    Figure kpo00121
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US5254679A (en) * 1984-05-30 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin intermediates
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3541095A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US5225406A (en) * 1986-04-14 1993-07-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1-carboxy-1-vinyloxyimino aminothiazole cephalosporin derivatives
GB8611823D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Ici Plc Process
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
CN1117095C (zh) * 1997-04-01 2003-08-06 生物化学有限公司 具有抗菌作用的取代的7－酰氨基－3－(甲基亚肼基)甲基头孢菌素和中间体
AT406772B (de) * 1998-03-23 2000-08-25 Biochemie Gmbh Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung
CA2366260A1 (en) * 1999-03-05 2000-09-14 Masahiro Imoto Heterocyclic compounds having effect of activating .alpha.4.beta.2 nicotinic acetylcholine receptors
JP5403205B2 (ja) * 2007-10-29 2014-01-29 日産化学工業株式会社 ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584713A (ko) * 1967-01-18 1970-01-02
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB2025398B (en) * 1978-05-26 1982-08-11 Glaxo Group Ltd Gephalosporin antibiotics
AR229882A1 (es) * 1978-05-26 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
GB1604724A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives
GB2036738B (en) * 1978-11-17 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB2046261B (en) * 1979-03-22 1983-07-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
DE3071707D1 (en) * 1979-04-27 1986-09-25 Merck & Co Inc 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
GB2103205A (en) * 1981-06-15 1983-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien

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