HU202542B - Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU202542B
HU202542B HU851999A HU199985A HU202542B HU 202542 B HU202542 B HU 202542B HU 851999 A HU851999 A HU 851999A HU 199985 A HU199985 A HU 199985A HU 202542 B HU202542 B HU 202542B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
group
solvent
amino
Prior art date
Application number
HU851999A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT38358A (en
Inventor
Robert Hugh Bradbury
Frederick Henri Jung
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Peter Robert Marsham
Georges Pasquet
Original Assignee
Ici Plc
Ici Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Plc, Ici Pharma filed Critical Ici Plc
Publication of HUT38358A publication Critical patent/HUT38358A/hu
Publication of HU202542B publication Critical patent/HU202542B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/10—Quaternary compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/18—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Table Devices Or Equipment (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibakteriális hatással rendelkező cef-3-em-származékok előállítására.
A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben
R1 2-amino-tiazol-4-il-vagy 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-Íl-csQportot jelent,
R50 -NORZ általános képletű csoportot jelent, amelyben Rz adott esetben karboxilcsoporttal, halogénatommal (1—4 szénatomos alkil)-tiadiazoliltio-csoporttal, cianocsoporttal, Iá szénatomos alkil-szulfinil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, imidazolücsoporttal vagy IÁ szénatomos alkil imidazolil-csoporttal szubsztituált Iá szénatomos alkilcsoportot, tetrahidro-pirrol-oxid-csoportot, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy -CH2CONR’R” általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R’ és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot, IÁ szénatomos alkilcsoportot vagy halogénezett Iá szénatonios alkilcsoportot képvisel,
R5 hidrogénatomot jelent,
R4 hirogénatomot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, furfurilcsoportot vagy adott esetben fenil-, karboxil-, hidroxil-, piridil-, amino-, halogén-, ciano-> halogénezett imidazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NHCHO szubsztituenst hordozó 1Á szénatomos alkilcsoportot képvisel és
R5 jelentése
- (H) általános képletű csoport, amelyben R271 4 szénatomos alkilcsoportot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy nitrocsoporttal vagy halogénezett IÁ szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenil(1Á szénatomos alkil)-csoportot jelent, és R41 a gyűrűrendszer szénatomjához kapcsolódik, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, Iá szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, Iá szénatomos alkil-aminocsoport, di-(lÁ szénatomos alkil)-amino-csoport, nitro-benzil-amino-csoport, amino-(lÁ szénatomos alkil)-amino-csopor t, hidroxi-( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoport, (Iá szénatomos alkoxi)-(l4 szénatomos aíkil)-amino-csoport, Iá szénatomos alkil-tío-csoport, (Iá szénatomos alkanoilamino)-(l á- szénatomos alkil)-tio-csoport vagy tienil-metil-amino-csoport; vagy
- (ΙΠ) általános képletű csoport, amelyben R27 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R42 és R43 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Iá szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (TV) általános képletű csoport, amelyben R27 hidrogénatomot vagy IÁ szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (V) általános képletű csoport, amelyben Y kénatomot, Z -CH- általános csoportot, R27 IÁ szénatomos alkilcsoportot, adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, R42 és R43 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy Iá szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (VI) általános kénletű csoport, amelyben B nitrogénatomot, A NR - általános képletű csoportot (ahol R 1Á szénatomos alkilcsoportot jelent) és R42 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (VII) általános képletű csoport, amelyben A, B és E nitrogénatomot, D -CH- csoportot és R42 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy 2g
- (VHI) általános képletű csoport, amelyben R^° guanidino-tiazolil-metil-csoportot, adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoportot, adott esetben nitrο-, karbamoil, szulfonil- vagy di-(lÁ szénatomos alkil)-szulfamoil-csoporttal szubsztituált fenü-(lÁ szénatomos alkil)-csoportot, adott esetben ciano- vagy ami15 nocsoporttal szubsztituált 1Á szénatomos alkilcsoportot, adott esetben egy vagy két halogén-, trifluormetil-, ciano-, nitro-, karboxil-, amino-, hidroxil-, Iá szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)karbonil-amino-, (Iá szénatomos alkoxi)-karbo20 nü-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonil-, di(1á szénatomos alkil)-amino-karbonil-, (Iá szénatomos alkil)-karbonil- vagy (Iá szénatomos alkil)-szulfonü-szubsztituenst hordozó fenücsoportot, adott esetben egy vagy két oxo-, halogén-, cia25 no-, amino-, 1Á szénatomos alkil-amino-, nitro-fenil-.piperidino-vagymorfolino-szubsztituenst hordozó 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy (CH2)q-R3Z általános képletű csoportot jelent, amelyben q értéke 0,1 vagy 2, és R32 a gyűrűn adott esetben egy, két vagy három (Iá szénatomos alkoxi)-karbonil-, halogén-, hidroxil-, oxo-1á szénatomos alkil-, ciano-, karbamoil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, amino-, nitro- és/vagy -NHCHO szubsztituenst hordozó tiazolil-, tiadiazolil-, tienil-, furil-, imidazolil-, benztiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, piridazinil-, halopiridazinil-, piridinil-, piridinil-N-oxid-, pirimidinii-, oxazolil-, indolil-, izoindolil-, purinil- vagy 3,4-dihidro-4-oxo-2H-benzo[e]oxazinil-csoportot képvisel, és R44 hidrogén40 atomot, halogénatomot, aminocsoportot vagy Iá szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (EX) általános képletű csoport, amelyben Ykénatomot és R42 hidrogénatomot vagy Iá szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (X) általános képletű csoport, amelyben R271 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XI) általános képletű csoport, amelyben R‘ adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XII) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő további vegyértékkötést jelent és R45 hidrogénatomot, karboxilcsoportot vagy (Iá szénatomos alkoxi)-karbonil-(lÁ szénatomos alkil)-csoportot képvisel;
vagy
- (ΧΙΠ) általános képletű csoport, amelyben Rz' 1Á szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
-£XTV) általános képletű csoport, amelyben R‘ és R4J egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 60 Iá szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XV) általános képletű csoport, amelyben R' hidrogénatomot vagy Iá szénatomos alkilcsopor tót jelent; vagy
- (XVI) képletű csoport; vagy
- (ΧνΠ) általános képletű csoport, amelyben R'
-2HU 202542Β fenilcsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, a benzolgyűrűn adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált (1 -4 szénatomos alkil)-karbonil-fenil-csoportot vagy (CH2)q-R32 általános képletű csoportot jelent és az utóbbi képletben q értéke 0,1 vagy 2, mígR32 tienilcsoportot, imidazolilcsoportot vagy guanidinocsopor ttal szubsztituált tiazolilcsoportot jelent; vagy
- (XVni) általános képletű csoport, amelyben R33 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R34 hidrogénatomot jelent, és a J gyűrű egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás gyűrű, amely őt- vagy hattagú, karbociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűt jelent; vagy
- (XIX) általános képletű csoport, amelyben R47 hidrogénatomot vagy halogénatomot és R48 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
R5 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt (XX) képletű gyűrűs csoportot alkot.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóinak előállításához savként például sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, citromsavat vagy maleinsavat használhatunk fel.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóinak előállításához például alkálifém- vagy alkáliföldfém-ionokat (így nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-iont) tartalmazó bázisokat, primer, szekunder vagy tercier szerves aminokat (így trietíl-amínt, morfolint, N-metil-piperidint, N-etil-piperidint, prokaint, dibenzil-amint vagy N,N’-dibenzil-etiléndiamint) vagy a cefem-kémiában sóképzésre felhasznált egyéb aminokat alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek a 37., 55., 60., 64., 66., 71., 81., 87., 88., 95., 96.,
104., 110., 111., 149., 150., 151., 153., 177., 187.,
184., 185., 188., 195., 202., 209., 213., 215., 218.,
219., 225., 226., 232., 244., 249., 251., 255. és 261. példa szerint előállított származékok. E vegyületek előnyös alcsoportját képezik a 37., 55., 60., 64., 66.,
71., 88., 96., 104., 110., 149., 150., 153., 178., 184.,
213., 219., 225., 244., 249., 255. és 261. példában leírt származékok. Különösen előnyösek a 60., 66.,
104., 110., 184., 188., 219., 225., 255. és 261. példában említett vegyületek, amelyek közül a 110., 184., 219. és 225. példában leírt származékok kiemelkedően előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő úgy, hogy
a) a karboxil- vagy aminocsoporton adott esetben védőcsoportot hordozó (XXI) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R1, R, R3 és R4 jelentése a fenti — R-R40 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R4O kilépő csoportot, például fluor-, klór- vagy brómatomot vagy
1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 1-6 szénatomos alkán-szulfinü- vagy 1-6 szénatomos alkán-szulfonil-csoportot jelent —; vagy
b) a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R3, R4 és R5 jelentése a fenti, és a karboxil-, vagy aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — (XXID) általános képletű savakkal—a képletben Rr és R2 jelentése a fenti, és az aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — vagy azok reakcióképes származékai5 val reagáltatjuk; vagy
c) a (XXVI) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R1 és R50 jelentése a fenti, R40 küépő csoportot jelent, és a karboxil- vagy aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat —
R^’NH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk —a képletben R4 és R5 jelentése a fenti —;
és az aminocsoporthoz, illetve karboxilcsoporthoz adott esetben kapcsolódó védőcsoportot lehasítjuk, illetve az R5 ben az acilamino- és az alkoxi15 karbonü-csoportokat kívánt esetben lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben az ikerionos formában kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savakkal vagy bázisokkal reagáltatva a megfelelő sókká alakítjuk.
A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-amino-3-azido-metü-cef-3-em-származékokat (ΧΧΙΠ) általános képletű savakkal vagy azok reakcióképes származékaival reagáltatjuk, majd a 3-azido-metil-csoportot 325 amino-metil-csoporttá redukáljuk. A reakció során szükség lehet a karbonil- és aminocsoportok átmeneti védelmére. Ezzel a módszerrel R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (XXI) általános képletű vegyületeket kapunk. Az eljárást az 1 -16. példában is30 mertetjük. R4 helyén egyéb szubsztituenseket hordozó (XXI) általános képletű kiindulási anyagok előállítása esetén az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket alküezzük vagy benzilezzük.
A (XXII) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XXVI) általános képletű vegyületeket R-R40 általános képletű vegyületekkel —a képletben R40 kilépő csoportot jelent—reagáltatjuk. A reakció során szükség lehet a 7-amino- és/vagy a 3-karboxi-csoport átmeneti védelmé40 re.
Különösen értékes kiindulási anyagoknak bizonyultak a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületek. Oltalmi igényünk ezek előállítására is kiterjed.
A (XXIH), (XXIV), (XXV) és (XXVI) általános 45 képletű vegyületeket a rokonszerkezetű vegyületek előállításához hasonlóan, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Miként már közöltük, az (I) általános képletű cef3-em-vegyületek antibakteriális hatással rendel50 keznek. Ezek a vegyületek a laboratóriumi szűrővizsgálatok során igen sokféle Gram-pozitív és Gram-negatív kórokozó baktériummal szemben mutattak erős antibakteriális hatást. A vegyületek antibakteriális hatáserősségét és hatásspektrumát ismert módszerekkel határozhatjuk meg.
Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális hatását egy másik ismert módszerrel, az egereken kifejtett védőhatás vizsgálatával is meghatározhatjuk. Ebben a kísérletben a korábban felsorolt, el60 őnyös vegyületek 50%-os minimális gátló koncentrációja Pseudomonas aeruginosa-val és Staphylococcus aureus-szal szemben 2 μg/ml-nél kisebb volt.
A cef-3-em-vegyületek melegvérűekkel szemben általában kevéssé toxikusak. Ez a megállapítás az (I) általános képletű vegyűletekre is érvényes. Vizsgá-3HU 202542Β lataink során a hatóanyagokat egereknek a védőhatás előidézéséhez szükségesnél nagyobb dózisokban adagoltuk, és sem toxikus hatást, sem káros mellékhatásokat nem észleltünk
Az(I)általánosképletűvegyületeketésazokgyó- 5 gyászatüag alkalmazható sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk
A gyógyászati készítmények például orálisan, 10 rektálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok és injekciós célokra alkalmas steril vizes vagy olajos oldatok vagy 15 szuszpenziók lehetnek Ezeket a készítményeket ismert gyógyszertechnológiai műveletekkel állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyago- 20 kát, például antibakteriális hatóanyagokat (így más B-laktámokat vagy amino-glüközidokat), β-laktamáz-inhibitorokat (így klavulánsavat), vesetubulus-blokkolókat (így probenicidet) és a metabolizáló enzimek működését gátló anyagokat (például pepti- 25 dáz-inhibitorokat, így Z-2-acil-amino-3-szubsztituált propenoátokat) is tartalmazhatnak, illetve az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó készítmények ezekkel a további gyógyhatású anyagokkal együtt adagolhatok. 30
A gyógyászati készítmények előnyösen intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható, 1-10 súly% hatóanyagtartalmú steril készítmények, továbbá orálisan adagolható dózisegységek (például 100 mg-1 g hatóanyagot 35 tartalmazó tabletták vagy kapszulák) lehetnek.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a klinikai gyakorlatban a bakteriális fertőzések kezelésére a cephalothint, cefoxitint, cephradint vagy egyéb ismert, klinikailag alkalma- 40 zott cef-3-em-származékot tartalmazó készítményekhez hasonlóan használjuk fel. A szükséges napi dózist a hatóanyagok hatáserősségének megfelelően állítjuk be. A napi intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután dózis 0,5-50 g, előnyösen 0,5-10 g hatóanyag lehet; ezt a hatóanyag-mennyiséget napi 1-4 részletre elosztva adhatjuk be. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagolás esetén injekciós készítményeket használunk fel; az intravénás adagolást infúziókkal is végezhetjük Az orális adagolás esetén szükséges napi dózis közel egyenlő a parenterális dózissal; orális adagolás esetén tehát a betegnek előnyösen napi 0,5-10 g hatóanyagot adunk he 1-4 részletre elosztva.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban felsorolt NMR-spektrumokban a kémiai eltolódás-értékeket delta egységekben, tetrametil-szilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. A spektrumokat 90 vagy 400 MHz térerősségen vettük fel a következő oldószerekben;
”A” oldószer: DMSO-dó + CD3COOD;
B” oldószer: DMSO-dó + CD3COOD + trifluorecetsav;
”C” oldószer: CDCb + CD3COOD.
A példákban használt BOC-rövidítés terc-butoxi-karbonil-csoportot jelent A Lawesson-reagens megjelölésen 2,4-ditioxo-P5,P-l,3,2,4-ditia-foszfanátot értünk. A kiindulási anyagként felhasznált CAZAMCA a (XXVII) képletnek felel meg.
1-4. példa
0,4 mól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(Z)-l -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetil-formamid és 3 ml víz elegyével készített oldatához 0 ’C-on
4,8 mmól, minimális mennyiségű vízben oldott nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0,4 mmól 4-klórheterociklusos vegyületet adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Adszorbensként oktadecil-szilán-oszlopot, eluálószerként 40:60:1 arányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Az 1. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket kapjuk.
1. táblázat (la) általános képletü vegyületek
Apélda száma R5a Hozam, % Megjegyzés
1. (l)képletű csoport 39 1.2
2. (2) képletü csoport 31 3,4
3. (3) képletü csoport 33 5,6
4. (4) képletü csoport 31 5,7
Megjegyzések az 1. táblázathoz:
1. Akiindulási 4-klór-l-fenil-piridinium-p-tolu- 60 ol-szulfonát előállítása során l-fenil-4-piridont toluolban, forralás közben p-toluol-szulfonil-kloriddal reagáltatunk.
2. NMR spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,5 (s,
6H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,6 (d, 65 4
1H), 5,12 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,6 (m, 6H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
3. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1,84 g 2,6-dikarboxi-4-piron és 1,9 ml 4-fluor-anilin elegyét argon atmoszférában a gázfejlődés megszűnéséig 180 ’C-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; eluá-4HU 202542Β lőszerként 100-90:0-10 arányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. A terméket 150 ’C /
0,01 Hgmm nyomáson szublimáljuk. 1,24 g l-(4fluor-fenil)-4-piridint kapunk; NMR-spektrum vonalai (CDC13): 6,45 (d, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,54 (d, 2H). 5
A terméket toluolban, forralás közben p-toluolszulfonil-kloriddal reagáltatjuk. 4-Klór-l-(4-fluorfenil)-piridinium-p-toluol-szulfonátot kapunk.
4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s,
6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,46 (d, 10
1H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,8 (komplex, 6H), 8,3 (d, 1H), 8,5 (d, 1H).
5. A kiindulási anyagot a 3. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő a megfelelően szubsztituált anilin-vegyületből. 15
6. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s,
6H), 3,36 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,48 (d,
1H), 5,1 (d. 1H), 5,8 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-7,7 (m,
6H), 8,35 (d, lH),8,5(d, 1H).
7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 20 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d,
1H), 5,12 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,9-7,9 (m, 5H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (d, 1H).
A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 25
5,80 ml dimetil-formamid és 415 ml vízmentes metilén-klorid elegyébe keverés közben, -10 ’C-on 6,15 ml oxalil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 30 percig -10 ’C-on keverjük; ekkor kocsonyás csapadékként (klór-metüén)-dimetü-ammónium-klorid 30 válik ki. A szuszpenzióhoz keverés közben 40,0 g porított 2-(/Z/-l-terc-butoxi-karbonil-l-metü-etoxiimino)-2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-ecetsavat, majd 8,8 ml N-metü-morfolint adunk, és az elegyet 30 percig -5 ’C és -15 ’C közötti hőmérsékleten ke- 35 verjük.
17,85 g7-amino-3-azido-metü-cef-3-em-4-karbonsav 150 ml vízmentes metüén-kloriddal készített szuszpenziójához 34,5 ml N,O-bisz(trimetilszilil)-acetamidot adunk, és az elegyet 1 órán át ke- 40 verjük, A kapott átlátszó, narancsvörös oldatot fecskendő segítségével a korábbiakban kapott savklorid-oldathoz adjuk; a beadagolás alatt az elegyet -10 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 90 percig ke- 45 verjük Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, és háromszor 500 ml etü-acetáttal extraháljuk Az extraktu8 mókát egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A kapott cserszínű, habszerű nyers terméket metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot 125 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel. Eluálószerként 96:2:2 térfogatarányú metüén-klorid/metanol/ecetsav elegyet használunk Fehér, habszerű anyagként 46,4 g 3-(azido-metil)-7-(2-/2tritil-amino-tiazol-4-il/-2-/Z/-1 -terc-butoxi-karbonil-1 -metil-etoxi-ünino)-acetamido)-eef-3-em -4-karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,30 (s, 9H), 1,35 (s, 6H), 3,37 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,66 (s, lH),7,25(s, 15H).
20,0 g, a fentiek szerint kapott azid 60 ml metanollal és 60 ml trifluor-ecetsawal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, egyetlen részletben 10,2 g Raney-nikkel vizes szuszpenzióját adjuk Heves habzás indul meg. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a Raney-nikkelt diatómaföldön keresztül kiszűrjük. A szűrőlepényt metanollal alaposan mossuk, és a mosófolyadékokat egyesítjük a szűrlettel. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott halványzöld, szilárd maradékot 60 ml trifluor-ecetsav és 15 ml víz elegyében 2 órán át keverjük. A kapott oldatból diatómaföldön kiszűrjük az oldhatatlan trifenil-metanolt, és a szűrletet 1 liter Diaion HP 20 gyantával töltött oszlopra visszük fel. A szervetlen anyagokat 500 ml vízzel leoldjuk, majd az eluálást 50%-os vizes metanollal folytatjuk, és a frakciókat nagynyomású folyadékkromatográfiás úton elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga, habszerű termékként 4,2 g 3-(amino-metil)-7-[2(2-ammo-tiazol-4-ü)-2-((Z)-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,1-3,8 (komplex, 4H), 4,95 (d, 1H), 5,7 (d, lH),6,72(s, 1H).
5-6. példa
Az 1-4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (Ib) általános képletű vegyületeket.
2. táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
Apélda száma R2b Hozam, % Megjegyzések
5. -C2H5 64 1,2,3
6. (5) képletű csoport 55 4,5
Megjegyzések a 2. táblázathoz:
1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (Z)-2-etoxi-imino-2-(2-tritil-amino-tiazol4-U)-ecetsav diklór-metán és dimetü-formamid elegyében 7-amino-3-azido-metü-cef-3-em-4-karbonsawal (előzetesen klór-metilén-ammónium- 65 klorid és N-metil-morfolin jelenlétében N,Obisz/trimetil-szilil/-acetamiddal kezelt termék) reagáltatunk, és a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk. 3-(Azido-metil)-7-[(Z)-2-etoxi-imiuo2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-e m-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai
-5HU 202542Β (CDCb): 1,29 (t, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 3,87 (d, 1H), 4,3 (q, 2H), 4,38 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,73 (q, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,26 (m, 15H).
Az így kapott 3-(azido-metil)-vegyületet trifluor-ecetsavban Raney-nikkellel redukáljuk, és a terméket Diaion CHP20P gyantával töltött oszlopon kromatografáljuk. 3-(Amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-(2-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,2 (t, 3H), 3,26 (d, 1H), 3,48 10 (széles s, 2H), 3,68 (d, 1H), 4,08 (q, 2H), 4,97 (d, 1H),
5,66 (d, 1H), 6,69 (s, 1H).
2. Kiindulási anyagként 3-klór-l-metil-piridazinium-jodidot használunk fel.
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,2 (t, 15
3H), 3,31 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 4,23 (s,
3H), 4,48 (d. 1H), 4,99 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,69 (d,
1H), 7.6 (m, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,88 (d, 1H).
4. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,9 (m, 2H). 2,45 (m, 4H). 3,44 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,1 20 (d, 1H), 4,28 (s,3H), 4,57 (d,lH), 5,1 (d, lH),5,82(d,
1H), 6,83 (s, 1H), 7,63 (széles 1H), 7,92 (széles, 1H),
8,9 (d, 1H).
5. A kiindulási anyagot 2-[(Z)-l-(terc-butoxikarbonil)-cildobut-l -il-oxi-imino]-2-(2-tritil-ami 25 no-tiazol-4-il)-ecetsavból állítjuk elő az 1. megjegyzésben leírt módszerrel. 3-(Azido-metil)-7-[(Z)-210 (1 -terc-butoxi-karbonil)-ciklobut-l -il-oxi-imino] -2-(2-trÍtÍl-ammo-tiazol-4-il)-acetamÍdoj-cef-3em-4 -karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,38 (s, 9H), 1,78 (m, 1H), 1,89 (m, 5 1H), 2,35 (m, 4H), 3,45 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,9 (d,
1H), 4,38 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,18-7,37 (m, 15H).
A kapott 3-(azido-metil)-cefem-vegyületet a 1. megjegyzésben közöltek szerint redukáljuk, és a kapott 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)(Z(-2-(l -karboxi-ciklobut-1 -il-oxi-imíno)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat Diaion CHP20 gyantán kromatografálva részlegesen tisztítjuk.
7-14. példa
Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azonban a megfelelő heterociklusos vegyületekből indulunk ki. A reakciót dimetil-formamidban, trietil-amin jelenlétében,vagy vizes dimetil-formamidban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy vizes dimetil-formamidban, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és 90 ’C közötti hőmérsékleten, 1-20 órán át végezzük. A terméket oktadecil-szilán oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 3. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk.
3. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A példa száma R2c r5c Hozam, % Megjegyzés
7. -C(CH3)2COOH (6) képlet 17 1,2,3
8. -C(CH3)2COOH (7) képlet 7 4,2,5
9. -C(CH3)2COOH (8) képlet 16 6,7,8
10. -C(CH3)2COOH (9) képlet 26 9,2,10
11. -CH3 (6) képlet 33 11,12,13
12. -CH3 (7) képlet 36 14,15
13. -C(CH3)2COOH (10) képlet 22 16,17,18
14. -C(CH3)2COOH (11) képlet 20 19,17,20
Megjegyzések a 3. táblázathoz:
1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór-piridazint diklór-metánban, 18 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. 3-Klór-lmetil-piridaziníum-tetrafluor-borátotkapunk.
2. Eluálószer: 20:79:1 térfogatarányú méta- 50 nol/víz/ecetsav elegy,
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s,3H), l,52(s,3H),3,56(m,2H),4,26(s,3H),4,l (d,
1H), 4,6 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,94 (s,
1H), 7,7 (d, 1H), 7,98 (dd, 1Η), 8,95 (d, 1H). 55
4. A kiindulási anyag előállítása során 3-fluorpirazint diklór-metánban, 4 órán át forralás közben trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk.
-Metil-3-fluor-pirazinium-tetrafluor-borátot kapunk. 60
5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,2 (d,
1H), 4,7 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s,
1H), 8,0 (d, 1H), 8,19 (s. 1H), 8,6 (d. 1H).
6. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 65 juk elő: 3,6-Diklór-piridazin és trimetil-oxóniumtetrafluor-borát reakciójával 3,6-diklór-l-metilpiridazinium-itetrafluor-borátot készítünk. 2,0 mmól így kapott vegyületet acetonitrillel készített oldatához 2,0 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, néhány csepp trietil-amint és 2,4 mmól 2-acetamido-l-merkapto-etánt adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékhoz étert és diklórmetánt adunk. A terméket kristályosítjuk. 3-Klórl-metil-6-(2-acetamido-etü-tio)-piridazinium-tet rafluor-borátot kapunk.
7. Eluálószer: 23:65:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 1H), 1,54 (s, 1H), 3,6 (széles s, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,9 (d, 1H),6,95 (s,lH),8,16(dd,2H).
9. A kiindulási anyag előállítása során 4-metoxipiridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 8 órán át trimetü-oxónium-tetrafluor-boráttal rea-6HU 202542Β gáltatunk. 4-Metoxi-1 -metil-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk.
10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s. 6H), 4,1 (s, 3H), 4,39 (m, 2H), 5,19 (d, 1H),
5,85 (d, 1H),7,O (s, 1H),7,37 (dd, 1H), 8,55 (dd, 1H), 5
8,9 (d, 1H).
11. Akiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-metoxÍT imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluor-acetátot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 5,24 g 10 eefotaxim 440 ml foszfátpufferrel (pH- 6,4) készített oldatához 2,86 g nátrium-azidot és 1,65 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 70 ’C-os fürdőn 4,5 órán át keverjük. Az oldószert csapadékkiválásig bepároljuk, és a maradék pH-ját 2N vizes sósavol- 15 dattal 2,5-re állítjuk. Akivált csapadékot leszűrjük, vízzel, acetonnal, majd éterrel mossuk, végül foszfor-pentoxid fölött szárítjuk A 3-(azido-metü)-7[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-metoxi-imino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kvantitatív 20 hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,4 (d,
1H), 3,7 (d, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, lH),5,15(d, lH),5,78(d, lH),6,75(s,H).
g Raney-nikkel 13 ml metanollal készített 25 szuszpenziójához keverés közben 0 ’C-on 2,96 g 3(azido-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(/Z/metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 14 ml metanollal és 1,13 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát adjuk A habzás megszűnése után az 30 elegyet metanollal hígítjuk, és szűrőpapíron keresztül szűrjük A szűrletet bepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk Eluálószerként 79:1:20 térfogatarányú víz/ecetsav/metanol elegyet használunk A tenné- 35 két foszfor-pentoxid fölött szárítjuk 45%-os hozammal 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4ü)-2-(/Z/-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4karbonsav-trifluor-acetátot kapunk
NMR-spektrum vonalai (A oldószer): 3,5-4,3 40 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H).
12. Eluálószer: 10:89:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.
13. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,46 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (s, 3H), 4,11 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,73 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,93 (d, 1H).
14. Eluálószer: 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,43 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,19 (s, 3H), 4,23 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H).
16. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,6-Dífluor-piridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 15 órán át trimetil-oxóniumtetrafluor-boráttal reagáltatunk A kapott 3,6-difluor-1 -metil-piridazinium-tetrafluor-borát acetonitrillel készített oldatához 1 ekvivalens nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében kloroformos ammónia-oldatot adunk, és az elegyet fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk 3-Amino-6-fluor-2-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk
17. Eluálószer: 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy.
18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7.3 (s. 2H).
19. A kiindulási anyag előállítása során 2,5-dimetil-3-fluor-pirazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 5 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk 3-Fluor-l,2,5-trimetil-pirazinium-tetrafluor-borátot kapunk
20. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s. 6H), 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,2 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s,lH), 7,9 (s, 1H).
15-16. példa
A 7-14. példában közölt eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(amino-metil)-cef-3-em-vegyületekből és a megfelelő klór-heterociklusos vegyületekből a 4. táblázatban felsorolt 0b) általános képletű vegyületeket.
4. táblázat
0b) általános képletű vegyületek
Apélda száma R2b Hozam, % Megjegyzés
15. (12) képletű csoport 35 1
16. -CH2CH2Br 11 2
Megjegyzések a 4. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,68 (s, 3H), 3,6 (m, 4H), 4,0-4,8 (m, 4H), 4,25 (s, 3H),
5,15 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,61 (d, 1H),
7,99 (dd, 1H), 8,97 (d, 1H). 60
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,63,9 (m, 4H), 4,0-4,6 (m, 4H), 4,26 (s, 3H), 5,14 (d,
1H), 5,82 (d, 1H), 6,97 (s, 1H),7,65 (d, 1H), 8,02 (dd, lH),9,0(d, 1H).
A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyago- 65 kát a következőképpen állítjuk elő:
2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-brómetoxi-imino)-ecetsav-etil-észter (2 017 702A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) és 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol reakciójával és a kapott észter hidrolízisével 2-(2-tritíl-amíno-tiazol4-il)-2-[(Z)-2-(5-metil-l,3,4-tiadÍazol-2-il-tio)etoxi-iminoj-ecetsavat állítunk elő. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószerben): 2,7 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,51 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,34 (s, 15H).
-7HU 202542Β
1,0 mmól 2-(2-tritil-amino-tiazoi-4-il)-2-[(Z)-2(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio)-etoxi-imino]-ecetsav 2,5 ml diklór-metánnal készített oldatához argon atmoszférában, 0 ’C-on 1,0 mmól trietilamint és 1,0 mmól foszfor-pentakloridot adunk, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metában oldjuk. A kapott oldathoz argon atmoszférában 1,0 mmól 7amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav
2.5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk (ezt az oldatot előzetesen 0 ’C-on 2,0 mmól N,Obisz(trimetil-szilü)-acetamiddal kezeltük, majd 2 óra alatt szobahőmérsékletre hagytuk melegedni).
1.5 óra elteltével az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, a szerves fázist vízzel és vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
Ezzel az eljárással állítjuk elő az 5. táblázatban felsorolt (Id) általános képletű vegyületeket.
5. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
R2d Megjegyzés
(12) képletű csoport 1
-CH2CH2Br 2,3
Megjegyzések az 5. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,68 (s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,92 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,48 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (s, 15H).
2. Kiindulási anyagként 2-(2-tritil-amino-tiazol4-il)-2-(/Z/-2-bróm-etoxi-imino)-ecetsavat (2 017 702A. sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés) használunk.
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,53,9 (m, 4H), 4,2-4,5 (m, 4H), 5,16 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,8 (s,lH), 7,34 (s, 15H).
A kapott 3-(azido-metil)-cefem-vegyületet hangyasavban oldjuk, és 50 percig fölöslegben vett Raney-nikkeUel kezeljük Az elegyet diatómaföldön keresztül szűrjük, és a szűrőlepényt 1:1 térfogatarányú vizes metanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékleten 5 ml 9:1 térfogatarányú trifluor-ecetsav/víz elegyben oldjuk 1,5 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot Diaion HP 20 gyantán kromatografáljuk Eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó vizes metanolt használunk A 6. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket kapjuk
6. táblázat (le) általános képletű vegyületek
R2e Megjegyzés
(12) képletű csoport 1
-CH2CH2Br 2
Megjegyzések a 6. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 2,67 (s, 3H), 3,62 (m, 6H), 4,47 (t, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (d,lH),7,0(s,lH).
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,653,9 (m, 6H), 4,42 (t, 2H), 5,17 (d, 1H), 5,88 (d, 1H). 6,97 (s, 1H).
17. példa
400 mg 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav és 190 mg4-klór-l,7dimetü-l,8-naftiridinium-tetrafluor-borát 2 ml dimetü-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten 285 μΐ trietü-amint adunk 1 óra elteltével az oldószert lepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: oktadecil-szilán, eluálószer: metanol és 2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát-oldat 3:7 térfogatarányú elegye) tisztítjuk. Az (If) képletű vegyületet 10%-os hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai (”B’’ oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,73 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,65 (s, 2H),
5,2 (d, 1H). 6,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,7 (d, lH),8,8(dd, 1H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3-Karboxi-4-hidroxi-7-metil-l,8-naftiridint hűtőcsapdávalfelszereltcsőben 300 ’C-rahevítünk A kapott 4-hidroxi-7-metü-l,8-naftiridint 100 ’Con 30 percig foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk Az így kapott 4-klór-7-metil-l,8-naftiridint diklórmetánban, szobahőmérsékleten 3 órán át trimetiloxónium-tetrafluor-boráttal kezeljük majd az oldószert lepárol juk, és a maradékot éterrel mossuk A kapott 4-klór-l,7-dimetil-l,8-naftiridinium-tetrafluor-borátot további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
18-24, példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 3-(amino-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsav és a megfelelő kvaterner heterociklusos vegyület reakciójával a 7. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket.
-8HU 202542Β
7. táblázat (la) általános képletű vegyületek
Apélda száma RSa Hozam, % Megjegyzés
18. (13) képletű csoport 22 1
19. (14) képletű csoport 27 2,3
20. (15) képletű csoport 40 4,5
21. (16) képletű csoport 14 6,7
22. (17) képletű csoport 13 8,9
23. (18) képletű csoport 14 10,11
24. (19) képletű csoport 16 12,13
Megjegyzések a 7. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,68 (dd, 2H), 4,42 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,12 (d, IH), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s,
1H), 7,82 (m, 1H), 8,1 (d, 1H). 20
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,32 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,61 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
3. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 25 juk elő: 4,0 g 8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-on
200 ml acetonitriilel készített, forrásban lévő oldatához 5,26g Lawesson-reagenst adunk, és az elegyet
1,5 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk Az elegyet lehűtjük, 15 g 70-230 mesh szem- 30 cseméretű szilikagélt adunk hozzá, és szárazra pároljuk A maradékot 300 g szüikagéllel töltött oszlopra helyezzük, és 5-10% metanolt tartalmazó metanol/diklór-metán eleggyel eluáljuk 2,7 g 8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-tiont kapunk 1,5 g így ka- 35 pott termék 50 ml vízmentes acetonitriilel készített szuszpenziójához keverés közben 2,0 g trimetiloxónium-tetrafluor-borátot adunk Az elegyet 2 órán át keverjük, majd körülbelül 20 ml térfogatra bepároljuk és a koncentrátumhoz erélyes keverés 40 közben 100 ml vízmentes étert adunk 1,3 g 7-(metü-tio)-tiazolo[3JZ-a]pirimidinium-tetrafluor-bor át válik ki.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,78 (s,
3H), 8,04 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,24 (d, 45
1H).
4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (m, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,6 (m,
3H), 5,1 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,72 (s,
1H), 8,12 (d, 1H). 50
5. A 2,3-dihidro-7-(metü-tio)-tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 2,3-dihidro-8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-onból kiindulva.
6. NMR-spektrum vonalai (A oldószer): 1,42 55 (s, 6H), 3,58 (dd, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,82 (d, 1H). 6,75 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,6 (d,
1H), 9,21 (s, 1H).
7. A kiindulási 5-(metoxi-karbonil)-7-(metütio)-tiazolo[3,2-a]-pirimidinium-tetraborátot a 3. 60 megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 5-(metoxi-karbonü)-8H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-7-onból. A terméket az amino-metil-cefem-vegyülettel reagáltatva a metü-tio-csoport szubsztitúcióján kívül a metü-észter hidrolízise is lezajlik. 65
8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,12 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 2,7 (s, 2H), 3,3 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 5.68 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 9,18 (d, 1H).
9. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 3,72 g 2-amino-5-(etoxi-karbonil-metil)-tiazol, 1,96 g etü-propionát, 0,15 ml 25%-os vizes tetrametü-ammónium-hidroxid-oldat és 50 ml abszolút etanol elegyét 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk Eluálószerként 10% metanolt tartalmazó diklór-metánt használunk 1,6 g szilárd 3-(etoxi-karbonil-metil)-8Htiazolo[3,2-a]pirimídin-7-ont kapunk NMRspektrum vonalai (DMSO-dó): 1,2 (t, 3H), 4,1 (m, 4H), 6,15 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,18 (d, 1H).
Ezt a terméket a 3. megjegyzésben közöltek szerint 3-(etoxi-karbonil-metü)-7-(metü-tio)-tíazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-boráttá alakítjuk
10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 8,25 (m, 1H), 9,23 (d, 1H).
11. A 2-(metil-tio)-benzo[4,5]tiazolo[3,2-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő lH-benzo[4,5]tiazolo[3,2a]pirimidin-2-onból.
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 2,75 (s 3H), 3,35 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,28 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 8,98 (d, 1H).
13. A2-metil-7-(metü-tio)-l,3,4-tiadiazolo[3,2ajpirimidinium-tetrafluor-borátot a 3. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő 8H-2-metü-l,3,4-tiadiazolo[3,2-a]pirimidin-7-onból.
25-28. példa
200 mg (0,4 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2amino-tiazol-4-ü)-2-(/ZZ-1 -karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav, 120 μΐ (0,8 mmól) trietü-amin és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez keverés közben, 25 ’C-on hozzáadjuk a megfelelő N-alkil-4-(metil-tio)-pirimidinium-sót. 0,6 mmól reagenst használunk fel. 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, oktadecil-szüánnal töltött oszlopon tisztítjuk
Ezzel az eljárással állítjuk elő a 8. táblázatban felsorolt (lg) általános képletű vegyületeket.
-9HU 202642Β
8. táblázat (lg) általános képletű vegyületek
A példa száma Rg Hozam Megjegyzések
25. (20) képletű csoport 67 1,2
26. (21) képletű csoport 25 3,4
27. (22) képletű csoport 24 5,6
28. (23) képletű csoport 25 7,8
Megjegyzések a 8. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 15 (s, 6H), 3,60 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (széles, IH), 5,3 (s, 2H), 5,9 (széles, 1H), 7,0 (d, 1H),
7,1 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
2. A pirimidinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 350 mg (2,8 mmól) 4-(metil-tio-pirimidin és 20
2,8 mmól alkil-halogenid szuszpenzióját 1 órán át ’C-on tartjuk A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, és a kivált szüárd anyagot leszűrjük. NMRspektrum vonalai (B” oldószer): 2,52 (s, 3H), 5,6 (s,
2H), 7,5 (s, 1H), 8,1 (d, 1H), 9,0 (d, IH), 9,62 (s, 1H). 25
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,3 (d. 1H), 4,8 (d, 1H), 5,0 (d,
1H), 5,2 (d, 1H),5,9 (d, 1H), 6,8 (s, 1H),7,O5 (m, 3H),
7,45 (m, 5H), 8,3 (d, 1H), 8,95 (s, 1H).
4. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben kö- 30 zöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,74 (s, 3H), 5,36 (d, 2H), 6,8 (m,
2H), 7,4 (m, 5H), 8,12 (d, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,6 (s,
1H).
5. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,54 35 (s, 6H), 3,56 (m, 2H), 4,3 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d,
IH), 5,6 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,05 (s, 1H),
7,24 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
6. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai 40 (”B” oldószer): 2,74 (s, 3H), 5,87 (s, 2H), 6,9-7,8 (m,
3H), 8,06 (d, IH), 8,95 (d, 1H), 9,6 (s, 1H).
7. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d,
1H), 5,8 (s, 2H), 5,95 (d, IH), 7.04 (d, 1H), 7,15 (s, 45
1H), 7,7 (s, 2H), 8,3 (d, 1H), 9,0 (s, 1H).
8. A kiindulási anyagot a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,74 (s, 3H), 6,12 (s, 2H), 7,7 (s, 2H),
8,3 (d, 1H), 9,1 (d, 1H), 9,7 (s, 1H). 50
29. példa
205 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2amino-tiazol-4-ü)-2-(/27-1 -metoxi-imino)-aceta mido]-cef-3-em-4-karbonsav és 70 μΐ (0,5 mmól) 55 trietil-amin 2 ml dimetü-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 ’C-on 185 mg (0,5 mmól), a 28. példa szerint (8. megjegyzés) előállított kvatemer pirimidin-vegyületet adunk. 30 perc elteltével a kapott oldatot bepároljuk, és a maradékot oktadecü-szilán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Az (Ih) képletű vegyületet 33%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (d, IH), 4,8 (d, IH), 5,15 (m, IH),
5,85 (széles, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,7 (s, 2H), 8,3 (d, 2H), 9,0 (s, IH).
30. példa
160 mg (0,31 mmól) 3-(etil-amino-metü)-7-[2(2-amino-tiazol-4-ü)-3-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-et oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és 85 μΐ (0,62 mmól) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 ’C-on 140 mg (0,62 mmól) N-alkü-4-(metil-tio)pirimidin-reagenst adunk. Az elegyet 2 órán át 45 ’C-on tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. Az (Ii) képletű vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,16 (m, 3H), 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 4H), 4,6-5,3 (m, 5H), 5,9 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,2 (m, IH), 8,3 (d, IH), 8,8 (s, IH).
A kiindulási anyagot a következőképpen Állítjuk elő:
504 mg (4 mmól) 4-(metü-tio)-pirimidin és 375 mg (4 mmól) 2-klór-acetamid szuszpenzióját 3 órán át 90 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal eldörzsöljük, és a kapott szilárd anyagot leszűrjük
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,52 (s, 2H), 8,1 (d, IH), 8,8 (d, IH), 9,3 (s, IH).
31-32. példa
A 29. példában közölt eljárással állítjuk elő 3(etil-amino-metü)-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-ü)-2(/Z/-2-klór-etoxi-imíno)-acetamido]-cef-3-em-4karbonsavból kiindulva a 9. táblázatban felsorolt (Ij) általános képletű vegyületeket.
-10HU 202542Β
9. táblázat (Ij) általános képletű vegyületek
A példa száma R5j Hozam, % Megjegyzések
31. (10) képletű csoport 12 1,2,3
32. (24) képletű csoport 31 1,2,4
Megjegyzések a 9. táblázathoz:
1. 2 g (4,3 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-klór-etoxi-imino)-acetam ido]-cef-3-4-karbonsav 120 ml metanollal készített 15 oldatához 0,6 ml (4,3 mmól) trietil-amint és 0,14 g (2,2 mmól) nátrium-ciano-bórhidridet, majd 0,15 ml (2,2 mmól) acetaldehidet adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután az oldószert lepároljuk, és a maradékot HP20 gyantán 20 tisztítjuk
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,21 (s,
3H), 2,8-3,1 (m, 2H), 3,2-4,2 (m, 6H), 4,2-4,6 (m,
2H), 5,4 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H).
2. A fentiek szerint 3-(etil-amino-metil)-cef-3- 25 em-vegyületet a 30. példában leírt módon reagáltatjuk a megfelelő kvatemer heterociklusos vegyülettel.
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (széles, 3H), 3,5 (széles, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,0 (széles, 2H), 4,5 (m, 4H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),
7,4 (d, lH),7,8(d, 1H).
4. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (széles, 3H), 3,0-4,0 (m, 6H), 4,2-5,3 (m, 7H), 5,85 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).
33-34. példa
A 25. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő (metil-tio)-heterociklusos vegyületek felhasználásával a 10. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket.
10. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa száma R5a Hozam, % Megjegyzések
33. (25) képletű csoport 42 1,2
34. (26) képletű csoport 14 3,4
Megjegyzések a 10. táblázathoz: 40
1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,7 (d, 1H), 5,1 (d,
1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,9 (m, 1H), 9,l(m,3H).
2. A kiindulási anyagot a következőképpen állít- 45 juk elő: 700 mg (4 mmól) 4-(metil-tio)-pirido[2,3djpirimidint 20 ml diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 1 órán át 582 mg (4 mmól) trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk A szilárd maradó- 50 kot további tisztítás nélkül használjuk fel.
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,65 (széles, 2H), 4,37 (s, 3H), 4,6 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5(2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 8,0 (m,
1H), 8,8 (s, 1H), 9,45 (m, 2H). 55
4. A 2. megjegyzés szerint kapott szilárd maradékot metanolos eldörzsölés után használjuk fel a reakcióban.
35. példa 60
200 mg (0,4 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2amino-tiazol-4-íl)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és
120 μΐ (0,8 mmól) trietil-amin 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 25 ’C-on, keverés közben 0,6 mmól megfelelő N-alkil-4-metil-tioheterociklusos vegyületet adunk 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilán oszlopon, preparatív folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk Az (Ik) képletű vegyületet kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (m, 2H), 4,35 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,2 (d, 1H),
5.8 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (m, 4H), 7,9 (d, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (s, 1H).
Akiindulási anyagként felhasznált 4-(metil-tio)heterociklusos vegyületet a 25. példában (2. megjegyzés) közöltek szerint állítjuk elő.
NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 2,75 (s, 3H), 6,14 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,2 (d, 1H),
8.8 (d, 1H), 9,4(s, 1H).
36-37. példa
A 30. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (metil-tio)-heterociklusos vegyületek felhasználásával all. táblázatban felsorolt (Π) általános képletű vegyületeket.
-11HU 202542Β
11. táblázat (II) általános képletű vegyületek
A példa száma R5l Hozam, % Megjegyzések
36. (25) képletű csoport 46 1,2
37. (27) képletű csoport 46 3,4
Megjegyzések all. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,52 (s, 9H), 3,51 (s, 2H), 4,0 (s, 5H), 4,95 (d, ÍH), 5,2 (m,
2H), 5,9 (d, ÍH), 7,0 (s, ÍH), 7,9 (m, ÍH), 8,7 (d, ÍH), 15
9,l(m,2H).
2. A kiindulási anyagot a 33. példa (2. megjegyzés) ismerteti.
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,13 (m, 3H), 1,53 (s, 6H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,6 (d, ÍH), 20 4,8-5,3 (m, 2H), 5,6 (s, 2H), 5,85 (d, ÍH), 6,9-7,6 (m, 5H),8,4(d, lH),9,0(s, ÍH).
4. A kiindulási anyagot a 27. példa (6. megjegyzés) ismerteti.
38. példa
A 27. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő 4-(metil-szulfinil)-piridiniumsó felhasználásával az (lm) képletű vegyületet.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 30
6H), 2,5 (széles, 2H), 2,8 (széles, 2H), 3,55 (m, 2H),
4,35 (széles, 2H), 5,2 (d, ÍH), 5,7 (m, ÍH), 5,9 (d, ÍH), 7,0(m,4H),8,2(m,2H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 35
4-(Metil-tio)-piridint metanolban, 20 ’C-on, 12 órán át 3-bróm-l-ciano-ciklopenténnel kondenzálunk. A kapott termék NMR-spektrumának vonalai (”B” oldószer): 2,3-3,0 (m, 7H), 5,8 (széles, ÍH), 6,7 (s, ÍH), 7,6 (d, 2H), 8,5 (d, 2H).
A kapott terméket tetrafluor-borát-sója formájában, diklór-metán és trifluor-ecetsav elegyében 3 órán át 20 ’C-on m-klór-perbenzoésawal oxidáljuk. Az oldószert lepároljuk, a szilárd maradékot vízzel eldörzsöljük, és további tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
39-53. példa
0,2 mmól 7-acil-3-(amino-metil)-cefem-vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,6 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 750 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd néhány perc elteltével 0,22 mmól kvatemer heterociklusos vegyületet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. A 12. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk.
12. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A példa száma R2c R5c Hozam, % Megjegyzés
39. -CH2CH-CHCOOH (6) képlet 36 1.2
40. -CH2CH2SOCH3 (6) képlet 32 3,4
41. -CH2CH2SO2CH3 (6) képlet 59 5,6
42. -CH2CH2SOCH3 (10) képlet 32 7,8
43. -CH2CN (10) képlet 37 9,10
44. -CH2CN (28) képlet 49 11,12
45. -CH2CH2F (10) képlet 40 13,14
46. (33) képlet (10) képlet 37 15,16
47. (33) képlet (14) képlet 55 17,18
48. -CH2CH2F (14) képlet 21 19,20
49. -CH2CF3 (29) képlet 45 21,22
50. -CH2CF3 (15) képlet 48 23,24
51. -CH2CF3 (10) képlet 31 25,26
52. (30) képlet (31) képlet 30 27,28
53. -CH2CH2F (32) képlet 52 29,30
Megjegyzések a 12. táblázathoz:
1. Reakcióidő: 1 óra 40 perc.
2. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,353,85 (m, 2H), 4,3 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 2H), 4,8 (d, 2H), 5,2 (d, ÍH), 5,9 (d, ÍH), 6,1 (d, ÍH), 7,05 (s, ÍH),
6,8-7,2 (m, ÍH), 7,8-9,1 (m, 4H).
3. Az eljárás során 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/27-metil-tio-etoxi-imino)-acet amido]-cef-3-em-4-karbonsavat 3 órán át 3-klór65 1 -metÜ-piridinium-jodiddal reagáltatunk A nyers
-12HU 202542Β terméket bepárlás után nem tisztítjuk, hanem közvetlenül oxidáljuk a következő eljárással:
0,5 mmól nyers 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(/Z/-metil-tio-etoxi-imino)-acetamido]-3-(l-meti l-3-piridazino)-amino-metil-cef-3-em-4-karbons av 4,0 ml trifluor-ecetsawal és 6,0 ml diklór-metánnal készített oldatához -25 °C-on, erélyes keverés közben, részletekben, 1 óra alatt 0,5 mmól m-klórperbenzoésavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot oktadecil-szilán oszlopon, nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk
4. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 2,6 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 3,6 (dd, 2H), 4,3 (s, 3H), 4,6 (m, 4H),
5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,0 (dd, lH),8,9(d, 1H).
5. Reakcióidő: 1 óra 45 perc.
6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,9 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,2 (s, 3H), 4,5^1,7 (m, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,0 (dd, lH),9,0(d, 1H).
7. A terméket a 3. megjegyzésben közölt kétlépéses eljárással (kondenzáció és oxidálás) állítjuk elő. A kondenzációt 4,5 órán át 50 'C-on végezzük.
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,61 (s, 3H), 3,2 (d, 2H), 3,9 (s, 5H), 4,7 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,75 (d, 1H).
9. A reakciót 2,5 órán át 50 °C-on végezzük.
10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,53 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 5,08 (s. 2H), 5,2 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,34 (s, 2H).
11. Reakcióidő: 2 óra.
12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,51 (m,2H), 4,52 (m,2H), 5,05 (s, 2H), 5,11 (d, 1H),5,75 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 8,24 (S.1H), 8,96 (s,lH).
13. Areakció hőmérséklete 50 ’C
14. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,8-4,6 (m, 5H), 4,9 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).
15. A reakció hőmérséklete: 50 ’C.
16. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,3 (dd, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,73 (s, 2H).
17. A reakciót 45 percig 50 ’C-on végezzük
18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (m. 2H), 4,5 (dd, 2H). 5,05 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,7 (d, lH),8,05(d, lH),8,80(d, 1H).
19. Reakcióidő: 20 óra.
20. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (m, 2H), 4,1-4,8 (m, 5H), 4,9 (m, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,11 (d, lH),8,74(d, 1H).
21. Reakcióidő: 1 óra.
22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,42 (d, 1H9,3,68 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,57 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,91 (s, 2H), 8,85 (s, 1H).
23. Reakcióidő: 1 óra.
24. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,57 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,67 (t, 2H), 4,18 (d, 1H), 4,424
4,9 (m, 5H), 5,11 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 7,0 (s, lH),8,15(d, 1H).
25. A reakciót 2,5 órán át 50 ’C-on végezzük
26. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,4 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (s, 2H).
27. A reakciót 2 órán át 50 ’C-on végezzük
28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,25 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 4,0 (dd, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,25 (m, 3H).
29. Reakcióidő: 20 óra.
30. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (m ,2H), 4,2-4,9 (m, 5H), 4,98 (t, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,39 (s, 2H), 5,81 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,3-8,7 (m, 2H).
A kiindulási cefem-vegyületeket a 33. példában közölt eljárással állítjuk elő. Az így kapott (Id) általános képletű vegyületeket a 13. táblázatban soroljuk fel.
13. táblázat (Id) általános képletű vegyületek
R2d Megjegyzések
-CEfcCH-CH-COO-tBu 1,2
-CH2CH2SCH3 3,4
-CH2CH2SO2CH3 5,6
-CH2CN 7
-CH2CH2F 8,9
(33) képletű csoport 10,11,12,13
-CH2CF3 14,15,16,13
(30) képletű csoport 17,18,15,13
Megjegyzések a 13. táblázatban:
1. A kiindulási anyag előállítása során 2-(2-trí tilamino-tiazol-4-il)-2-(Z)-hidroxi-imino-ecetsav(4-nitro-benzil)-észtert 4-bróm-but-2-én-karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk és a kapott észtert hidrogénezzük. 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4il)-2-[(Z)-3-(terc-butoxi-karbonil)-prop-2-eniloxi-iminoj-ecetsavat kapunk NMR-spektrum vonalai C’C” oldószer): 1,44 (s, 9H), 4,75 (d, 2H), 5,92 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,7-6,9 (m, 2H), 7,29 (s, 15H).
2. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,4 (m, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,9 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,9 (d, lH),7,32(s, 15H).
3. A kiindulási anyag előállítása során 2-(2-tritilamino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-2-bróm-etoxi-imino)-ecetsav-etil-észtert (2 017 702A. sz. nagy-britannia szabadalmi bejelentés) metil-merkaptán-nátriumsóval reagáltatunk, és a kapott észtert hidrolizáljuk 2-(2-Tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-metil-tío-e toxi-imino)-ecetsavat kapunk NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 2,1 (s, 8H), 2,8 (t, 2H), 4,3 (t, 2H),6,6(s, lH),7,3(s, 15H).
4. NMR-spektrum vonalai (C” oldószer): 2,1 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,95-4,6 (m, 4H), 5,1 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,35 (s, 15H).
5. A kiindulási anyag előállítása során a 3. megjegyzés szerint kapott terméket oxidáljuk. 2-(2-Tri13
-13HU 202542Β til-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-metán-szulfoniletoxi-imino)-ecetsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 2,9 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 4,5 (t, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,3 (s, 15H).
6. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,0 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,4 (s 15H).
7. NMR-spektrum vonalai (A oldószer): 3,4 (s, 2H), 3,9 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,8 (m, ZH), 4,9 (d, 1H),
5,7 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,2 (s, 15H).
8. Akiindulási anyag előállítása során 2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-2-hidroxi-etoxi-imino)ecetsav-etil-észtert dietíl-amino-kén-trifluoriddal reagáltatunk, és a kapott észtert hidrolizáljuk. 2-(2Trítil-amino-tiazol-4-il)-2-[(Z)-2-fluor-etoxi-imi no]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 4,15 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,4 (s, 15H).
9. NMR-spektrum vonalai (”C” oldószer): 3,4 (m, 2H), 4,2-4,6 (m, 4H), 4,7 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,0 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 15H).
10. A kiindulási anyag előállítása során 2-brómmetil-imídazolt N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, a termék védőcsoportját lehasítjuk, és a kapott O-(imidazol-2-il)-metil-hidroxil-amint 2-(2amino-tiazol-4-il)-glioxilsawal kondenzáljuk. 2(2-Amino-tiazol-4-il)-2-[(Z)-(imidazol-2-il)-meto xi-imino]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 5,42 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,67 (s, 2H).
11.4,4 mmól, a 10. példa szerint kapott tennék 40 μΐ dimetil-formamiddal készített, 0 °C-os szuszpenziójához 8,8 mmól 3 mólos éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott oldathoz 4,4 mmól Nhidroxi-benzotriazolt és 4,0 mmól 7-amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil-észtert adunk, majd az elegybe 20 perc alatt 4,4 mmól diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 23 órán át 0 ’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot kiszűrjük, 3 ml dimetil-formamiddal mossuk, és a folyadékfázist bepároljuk. A maradékot 0 ’C-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (5% nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaz) eldörzsöljük, és a kivált sárga, szilárd anyagot trifluor-ecetsav és víz 15:1 arányú elegyéhez adjuk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd bepároljuk, és a maradékot Dianion HP 20 gyantán kromatografálva tisztítjuk.
12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 4,2 (dd, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,9 (d, lH),7,25(s, 1H), 7,7 (s, 2H).
13. A molekula nem tritilezett.
14. A kiindulási anyagot O-(2,2,2-trifluor-etU)hidroxil-amin és 2-(2-amino-tiazol-4-il)-glioxilsav kondenzációjával állítjuk elő. 2-(2-Amino-tiazol4-il)-2-[(Z)-2,2,2-trifluor-etoxi-imino]-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 4,73 (q,2H), 6,93 (s, 1H).
15. A kondenzációt all. megjegyzésben közöltek szerint végezzük.
16. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,5 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,2 (s,
1H).
17. Akiindulási anyag előállítása során O-(l -metil-imidazol-2-iI)-metil-hidroxil-amint 2-(2-amino-tiazol-4-il)-glioxilsawal reagáltatunk. 2-(2Amino-tiazol-4-íl)-2-[(Z)-( 1 -metil-imidazol-2-il) -metoxi-iminoj-ecetsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,90 (s, 3H), 5,51 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,62 (s, 1H).
18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,6 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (dd, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,7 (dd, 2H).
A16. példában (3.megjegyzés)akiindulási anyagok előállításánál közölt általános eljárással állítjuk elő a 14. táblázatban felsorolt (le) általános képletű vegyületeket.
14. táblázat (le) általános képletű vegyületek
R2e Megjegyzés
-CH2CH=CHGOOH 1
-CH2CH2SCH3 2
- CH2CH2SO2CH3 3
-CH2CN 4
-CH2CH2F 5
(33) képletű csoport 6
-CH2CF3 / 7
(30) képletű csoport 8
Megjegyzések a 14. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 3,66 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,88 (m, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,05 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,94 (s, 1H),
2. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,1 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 3,6-3,9 (m, 4H), 4,4 (t, 2H), 5,2 (d, lH),5,9(d, lH),7,l(s, 1H).
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,95 (s, 3H), 3,65 (m, 6H), 4,6 (t,2H), 5,15 (d, 1H),5,85 (d, lH),7,05(s, 1H).
4. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 3,66 (s, 2H), 3,78 (q, 2H), 5,02 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,84 (d, lH),6,98(s, 1H).
5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,64,0 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 4,4-4,7 (m, 2H), 5,08 (m, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 6,98 (s, 1H).
6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,8 (m, 4H) 5,15 (d, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,86 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,66 (s, 2H).
7. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,44,0 (m, 4H), 4,65 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, lH),7,05(s, 1H),
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,63,9 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,15 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H).
54-75. példa
1. ekvivalens, a C3 - és N-helyzetben megfelelően szubsztituált Cazamca-t (Cazamca: 7-[l-aminotiazolil-1 -(2-karboxi-propoxi)-imino-acetamido] -3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav 2:1 arányú dimetil-formamid/víz elegyben, 4 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 1,5 ekvivalens
-14HU 202542Β megfelelő kvaterner heterociklusos sóval reagáltatunk. A reakciót 2,5 órán át 40 ‘C-on végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A15. táblázatban felsorolt (In) általános képletű vegyületeket kapjuk
75. táblázat (In) általános képletű vegyületek
A példa száma R4n R5n Hozam, % Megjegyzés
54. -CH2C6H5 (34) képlet 30 1,2
55. -CH2CH3 (34) képlet 58 3,4
56. furfuril- (34) képlet 40 5,6
57. -CH2COOH (34) képlet 31 7,8
58. -(CH2)2OH (34) képlet 14 9,10
59. -CH2CH3 (35) képlet 33 11
60. -CH2CH3 (10) képlet 11 12
61. -CH2CH3 (36) képlet 47 13
62. (37) képlet (34) képlet 10 14,15
63. -CH2CH2OCH3 (34) képlet 36 16,17
64. -CH2CH3 (38) képlet 10 18
65. izopropü- (34) képlet 5 19,20
66. -CH2CH3 (39) képlet 23 21
67. -(CH2)2NH2 (34) képlet 30 22,23
68. -(CH2)2F (34) képlet 23 24,25
69. -CH2CH3 (40) képlet 15 26
70. -CH3 (34) képlet 22 27,28
71. -CH2CH3 (41) képlet 14 29
72. allil- (34) képlet 13 30,31
73. propil- (34) képlet 18 32
74. -(CH2)2CN (34) képlet 33 33,34
75. -<CH2)2NH-CHO (34) képlet 37 35
Megjegyzések a 15. táblázathoz:
1. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 35:65:1 volt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (m, 6H), 3,4-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,7-5,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2-7.5 (m, 7H), 8,4 (d, 2H).
2. A C3 -N-benzil-Cazamca előllítása során Cazamca-t benzaldehiddel reagáltatunk a reduktív aminálás kőrüléményei között. 1 ekvivalens Cazamca-t vízmentes metanolban, 3A molekulaszita és 1,4 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében, szobahőmérsékleten, fél órán át 1,4 ekvivalens benzaldehiddel és 1,4 ekvivalens trietil-aminnal reagáltatunk. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1). NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,5-3,7 (m, 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4-7,6 (m. 5H).
3.2 ekvivalens piridinium-sót használunk fel. A reakcióidő 1,5 óra, az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,3 (d. 1H), 6,0 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,2-7.4 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H).
4. A C31 -N-etil-Cazamca prekurzor 11,1 ekvivalens acetaldehid 1,0 ekvivalens Cazamca-val, 1,0 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid és 1,0 ekvivalens trietil-amin jelenlétében végzett reduktív aminálásával állítjuk elő. Az acetaldehidet szobahőmérsékleten, metanolos oldatban csepegtetjük be, és az elegyet fél órán át keverjük A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1, majd 15:85:1 tér40 fogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 1,6 (s, 6H), 2,8-3,2 (m, 2H), 3,7X1 (m, 4H),
5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,2 (s, 1H).
5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,8-5,0 (m,
4H), 5,2 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3-7,6 (d, 2H), 7,6-7,7 (m, 1H), 8,3-8,6 (d, 2H).
6. A prekurzort 2-furaldehid Cazamca-val vég50 zett reduktív aminálásával, a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő. A reakcióidő 1,5 óra, az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, 2H), 4,2-4,4 (m,
2H), 5,25 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,5-6,8 (m, 2H), 7,1 (s, lH),7,8(d, 1H).
7. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5-1,6 (m, 6H), 3,3-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,5 (m, 2H), 8,3-8,5 (m, 2H).
8. A prekurzort a 4. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő glioxilsavból. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15:85:1. Hozam: 40%.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (m, 6H),
-15HU 202542Β
3,6-4,2 (m, 6H), 5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H).
9. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,2-3,6 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,35 (s, 3H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H),7,3 (d,2H),8,3 (d,2H).
10. A prekurzort a 4. megjegyzésben leírtak szerint, glikol-aldebid reduktív aminálásával állítjuk elő. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15:85:1. Hozam: 43%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,0-3,4 (m, 2H), 3,6-4,0 (m, 4H), 4,2-4,6 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, ÍH).
11. A reakciót 50 ’C-on 2 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (m, 3H), 1,5 (s, 3H), 1,5 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,64.8 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,28,0(m,7H).
12. A reakciót 45 °C-on 20 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,0-1,3 (m, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,5-3,8 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,3 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,7 (d, 1H).
13. A reakciót szobahőmérsékleten 3,5 órán át végezzük, kvatemer heterociklusos sóként N-(Bocamino-etil)-4-klór-piridinium-kloridot használunk. A védőcsoportot trifluor-ecetsawal, szobahőmérsékleten, 1 órás reakcióval hasítjuk le. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya: 35:65:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,0-1,3 (m, 3H), 1,6 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 4H), 4,3-4,8 (m, 4H),
5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2-7,4 (d, 2H), 8,3-8,5 (d,2H).
14. A reakciót szobahőmérsékleten 5 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15:85:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,2-3,7 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,54.9 (m, 2H), 5,0-5,4 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 2H), 7,9-8,0 (m, 2H), 8,2-8,5 (m,2H), 8,9-9,0 (m,2H).
15. A prekurzort a 4. megjegyzésben közöltek szerint, piridin-4-karboxaldehid reduktív aminálásával állítjuk elő. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya: 20:80:1. Hozam: 37%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,6-3,8 (m, 2H), 3,9-4,3 (m, 2H), 4,4-5,0 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 8,0-8,3 (m, 2H), 8,8-9,2 (m, 2H).
16. A reakciót szobahőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1.NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,2 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
17. A prekurzort a 4. megjegyzésben leírt módon, 2-metoxi-acetaldehid szobahőmérsékleten, 2 órán át végzett reduktív aminálásával állítjuk elő. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. Hozam: 24%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,3 (s, 3H), 3,2-4,0 (m, 8H), 5,2 (d, lH),5,9(d, lH),7,05(s, 1H).
18. A reakciót 2 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR16 spektrum vonalai (”B” oldósze): 1,2 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 3,2-3,9 (m, 4H), 4,7 (s, 2H), 4,9 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 3H), 5,9-6,5 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 5H), 7,55 (d, 2H), 8,4 (d, 2H).
19. A reakciót 8. órán át 45 ‘C-on végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,1-1,4 (m,6H), l,6(s,6H),2,2-2,4(m, 1H),3,2-3,6 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 8,3 (d, 2H).
20. A prekurzort a 4. megjegyzésben leírt módon, 4 ekvivalens aceton reduktív aminálásával állítjuk elő. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. Hozam: 50%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (d, 6H), 1,6 (s, 6H), 3,2-4,0 (m, 5H),
5.2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (d, 1H).
21. A reakciót 4 órán át 40-45 ’C-on végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,2 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,4-3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,9 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, lH),8,5(d, 1H),9,3 (s, 1H).
22. Boc-amino-etil-Cazamca-ból indulunk ki, és a reakciót szobahőmérsékleten 1,5 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 35:65:1. A védőcsoportot trifluor-ecetsawal hasítjuk le, a reakciót szobahőmérsékleten, fél órán át végezzük. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,6-4,0 (m, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,6-4,9 (m, 2H), 5,3 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H),
8.2 (d, 1H).
23. A prekurzor előállítása során 2-(Boc-amino)acetaldehidet szobahőmérsékleten 2 órán át reduktíven aminálunk. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 35:65:1. Hozam: 20%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer: 1,4 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 2,7-3,4 (m, 4H), 3,6-4,2 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,5 (s, 1H). A 2-(Boc-amino)-propionaldehid előállítása során 2-(Boc-amino)-etanolt diklór-metán és nátrium-acetát jelenlétében, 0 ’C-on 2 órán át piridinium-klór-kromáttal oxidálunk, és a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Hozam: 68%.
24. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,2-3,6 (m 2H), 3,8-4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,5 (m, 1H), 4,8-5,1 (s, 1H), 4,6-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H),
7.3 (d, 1H), 8,3 (d, 1H).
25. A prekurzort fölöslegben vett 2-fluor-acetaldehid reduktív alkilezésével állítjuk elő diklór-metános oldatban, szobahőmérsékleten, 2,5 óra alatt. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. Hozam: 23%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4-3,6 (m. 2H), 3,6-4,1 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,2 (d, 1H),
5,9 (d, 1H),7,1(S,1H).
26. A reakciót 3 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 40 ’C-on végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (m, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,5-3,9 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, ÍH), 7,0 (s, 1H), 7,3-7,7 (m, 1H), 8,2 (d, lH),8,65(d, ÍH).
-16HU 202542Β
27. A reakciót 40 ‘C-on 1 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,2 (d, 1H), 3,5 (d, 1H), 3,9 (s, 3H),
4,5 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5
7,05 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 8,2-8,4 (m, 2H).
28. A kiindulási anyagként felhasznált Cazamca-t a következőképpen állítjuk elő: 4-Klór-N-metil-butiramid diklór-metánnal készített oldatába 20 ’C-on ezüst-fluor-borát diklór-metán és benzol 10 elegyével készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, a kivált ezüst-kloridot kiszűrjük, és a terméket szilikagélen kromatografálva (eluálószer: 4:1 arányú diklór-metán/metanol elegy) tisztítjuk. 71%-os ho- 15 zammalN-metil-imino-butirolakton-fluor-borátot kapunk. Ezt a terméket 1 ekvivalens 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-énnel reagáltatva 62%-os hozammal a szabad bázissá alakítjuk. A kapott szabad bázist acetonitrües közegben, fél órán át szobahő- 20 mérsékleten 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-lkarboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(jód -metil)-cef-3-em-4-karbonsawal reagáltatjuk. A kapott 3-[N-(l,2,3,4-tetrahidro-2-furüidén)-Nmetil-amino-metüj-cefem-vegyületet vizes közeg- 25 ben, szobahőmérsékleten, fél órán át 4 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonáttal hidrolizáljuk. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 20:80:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. 30 A kívánt kiindulási anyagot 45%-os hozammal kapjuk.
29. A reakciót 50%-os vizes dimetil-formamidban 40 ’C-on, 4 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25:75:1. NMR- 35 spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,1 (m, 3H), 1,55 (s, 6H), 2,5 (s, 3H), 3,0-3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,6 (s, 2H),5,2(d, lH),5,9(d, 1H), 7,0-7,05 (m,3H), 8,2 (d,
1H).
30. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán át 40 végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfoga taránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,2-3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,04,3 (m, 1H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,0-5,2 (m, 1H), 5,2 (d,
1H), 5,5-6,0 (m, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,1 (s, 2H), 7,2 (d, 45
2H),8,3(d, 1H).
31. Prekurzorként N-allil- és N-propil-Cazamca-elegyet használunk fel, amit a 4. megjegyzésben leírt módon, akril-aldehid reduktív alkilezésével állítunk elő. 1,2 ekvivalens aldehidből indulunk ki, a reakciót szobahőmérsékleten, 1 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. AzN-allil- ésN-propil-vegyületet a végtermék tisztítása során különítjük el egymástól.
32. Az eluálószer komponenseinek térfogatarána 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 0,9 (t, 3H), 1,6 (s, 6H), 3,1-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s,lH),7,2(d,ZH),8,2(d,2H).
33. A reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,6-3,0 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 3,25 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 8,4 (d, 2H).
34. A prekurzort a 4. megjegyzésben közölt módon, akrilnitril és Cazamca Michael-addíciójával állítjuk elő. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk; az eluálószer komponenseinek térfogataránya 15-85:1. Hozam: 31%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H),
2.8- 3,1 (m, 2H), 3,2-3,4 (m, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H),
3.8- 4,2 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H).
35. A 67. példa szerint kapott terméket metanolban, szobahőmérsékleten, fél órán át hangyasavecetsav vegyes anhidriddel reagáltatjuk. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai(”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,2-3,8 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 8,0 (s, 1H), 8,2(d,2H).
76-87. példa
A megfelelő 3-(acetoxi-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szubsztituált oxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat 85 ’C-on, 7,0-7,5 pH-értéken reagáltatjuk a megfelelő, amino-szubsztituált kvaterner heterociklusos vegyülettel. Az elegy pHját híg ecetsav- vagy nátrium-hidrogén-karbonátoldat utánadagolásával tartjuk a kívánt értéken. A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
Ezzel az eljárással állítjuk elő a 16. táblázatban felsorolt (Io) általános képletű vegyületeket.
16. táblázat (Io) általános képletű vegyületek
Apélda száma R o R o R 0 Hozam, %, Megjegyzés
76. -CH3 H (42) képlet 11 1
77. -CH3 H (43) képlet 6 2
78. -C(CH3)2COOH H (42) képlet 8 3
79. -CHs H (44) képlet 7 4,5
80. -CH3 -CH3 (42) képlet 31 6,7
81. -C(CH3)2COOH H (44) képlet 6 8
82. -C(CH3)2COOH H (43) képlet 9 9
83. -C(CH3)2COOH ch3 (42) képlet 13 10
84. -C(CH3)2COOH -CH2CH3 (42) képlet 13 11,12
-17HU 202542 b
16. táblázat folytatása (Io) általános képletű vegyületek
A példa száma R2o R4o R5o Hozam, %, Megjegyzés
85. -C(CHs)2COOH -(CH2)2NH2 (42) képlet 7 13,14,15
86. -C(CH3)2COOH -CH2CH3 (43) képlet 4 16,17
87. -C(CH3)2COOH H (43) képlet 12 18
Megjegyzések a 16. táblázathoz:
1. A reakcióidő 3 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (15-20):(85:80):1. NMR- 15 spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H),
7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (d, lH),8,8(d, lH),9,8(s, 1H).
2. A reakcióidő 2 óra. Az eluálószer összetétele 20 az 1. megjegyzésnél közölt. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 3,55 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,46 (s, 3H), 4,46(s,2H),5,15(d, lH),5,75(d, lH),7,0(s, 1H),7,O (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,8-8,05 (m, 2H), 9,3 (d, 1H),
9,5 (d, 1H). 25
3. A reakcióidő 2 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (30:35):(70-65):1. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d,
1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (t, 30
1H), 8,5 (d, 1H), 8,7 (d, 1H), 9,7 (s, 1H).
4. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-25):(80-75):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,3 (d, 35
1H), 7,65 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (d. 1H), 8,8 (d,
1H), 9,8 (s, 1H).
5. A kiindulási anyagként felhasznált 5-amino2-(karbamoil-metil)-izokinolinium-klorid előállítása során 1 ekvivalens 5-amíno-izokinolint dime- 40 til-formamidban, éjszakán át 45 ’C-on 1 ekvivalens 2-klór-acetamiddal alkilezünk. A csapadékot dimetil-formamiddal, majd diklór-metánnalmossuk, végül szárítjuk. Hozam*. 76%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 5,45 (s, 2H), 7,4 (dd, 1H), 7,6 (d, 1H), 45
7,75 (t, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,6 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
6. Az eluálószer összetétele a 4. megjegyzésnél közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,8 (s, 3H), 3,6 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,45 (s,
3H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,6-8,1, 50
8,4-8,6 és 9,6-9,9 (3m, 6H).
7. A kiindulási anyagként felhasznált 2-metil-5(metil-amino)-izokinolinium-jodid előállítása során 5-(metil-amino)-Ízokinolint szobahőmérsékleten, 17 órán át, diklór-metánban nagy fölöslegben 55 vett metil-jodiddal reagáltatunk, majd az oldószert lepároljuk. Hozam: 100%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 4,0 (s, 3H), 4,4 (s, 3H), 7,05 (d, 1H),
7,55 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,6 (s, 2H), 9,8 (s, 1H).
8. A reakcióidő 3 óra. Az eluálószer komponen- 60 seínek térfogataránya 25:75:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,45 (s,
2H), 5,2 (d, 1H), 5,45 (s, 2H). 5,85 (d, 1H), 7,05 (s,
1H), 7,15-7,4 (m, 1H), 7,5-7,9 (m, 2H), 8,3-8,9 (m,
2H), 9,7-9,9 (m,lH). 65
9. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-25-30):(80-75-70):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,6 (s, 2H),
4.5 (s, 5H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,77,1 (m, 5H), 7,5 (d, 1H), 7,8-8,1 (m, 2H), 9,3-9,6 (m, 2H).
10. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-30):(80:70):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0-7,2, 7,6-8,2, 8,4-8,6 és 9,6-10,0 (4m,6H).
11. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (25-30):(75-70):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 0,9 (t, 3H), 1,55 (s. 6H), 3,2 (q, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,2,8,48.6 és 9,6-10,0 (4m,6H).
12. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(etilamino)-l-metü-izokinolinium-jodidot a 7. megjegyzésnél közöltek szerint állítjuk elő. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 3,3 (q, 2H), 4,4 (s, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,8 (t, 1H),
8,6 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 9,75 (s, 1H).
13. 5-(2-Boc-amino-etil-amino)-2-metil-izokinolinium-meto-szulfátból indulunk ki. A reakcióidő 2,5 óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (30-40):(70-60):1. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,3 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 3,1-3,5 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,3,8,48,6 és 9,6-10,0 (4m,6H).
14. A védőcsoport lehasítása során az anyagot 10 percig szobahőmérsékleten 1:2 arányú diklór-metán/trifluor-ecetsav eleggyel kezeljük. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,9-3,5 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,0-7,2,7,6-8,2,8,48,6 és 9,6-10,0 (4m,6H).
15. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(2-Bocamino-etil-amino)-2-metil-izokinolinium-meto-s zulfátot a következőképpen állítjuk elő: 1 ekvivalens 5-hidroxi-izokinolint víz és 2 ekvivalens nátrium-hidrogén-szulfit jelenlétében, 2 órán át 160 ’Con 10 ekvivalens etilén-diaminnal reagáltatunk (Bucherer-reakció). A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként (97-90):(310) térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk. Hozam: 26%. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,9 (t, 2H), 3,2 (dt, 2H), 6,3 (t, 1H), 6,75 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (t. 1H), 8,05 (d, 1H), 8,4 (d, lH),9,15(s, 1H).
Az így kapott terméket tetrahidro-furánban 1
-18HU 202642ΰ órán át Ο,Ο’-di-terc-butil-karbonsav-anhidriddel (1,5 ekvivalens) reagáltatjuk. A kapott vegyületet szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként étert használunk. Hozam: 66%. NMR-spektrum vonalai (CDCI3): 1,45 (s, 9H), 3,2-3,7 (m, 4H), 5
4,8-5,1 (m, IH), 5,3-5,6 (m, IH), 6,7 (dd, IH), 7,3 (d, IH), 7,45 (t, IH). 7,65 (d, IH), 8,45 (d, IH), 9,15 (s, IH).
A kapott terméket diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 2 órán át dimetil-szulfáttal kvateme- 10 rezzük Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel mossuk. NMR-spektrum vonalai (CDCb):
1,45 (s, 9H), 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,8 (s, 6H),
4,5 (s, 3H). 6,7 (d, IH), 7,3 (d, IH), 7,55 (t, IH), 8,1 (d, IH), 8,5 (d, IH), 9,5 (s, IH). 15
16. Az eluálószer összetétele all. megjegyzésben közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
0,95 (t, 2H), 1,55 (s, 6H), 3,25 (q, 2H), 3,6 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (s, 3H), 5,05 (d, IH), 5,8 (d, IH), 7,0 (s,
IH), 7,2-7,5,7,8-8,2,9,2-9,5 (3m, 6H). 20
17. A kiindulási anyagként felhasznált 5-(etilamino)-l-metil-kinolinium-jodidot a 7. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 5-(etil-amino)36 kinolinból. A reakciót szobahőmérsékleten, 72 órán át végezzük Hozam: 100%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 3,35 (q, 2H), 4,5 (s, 3H), 6,85 (d, IH), 7,35 (d, IH), 7,7-8,1 (m, 2H), 9,25 (d, IH), 9,45 (d, IH).
18. Az eluálószer összetétele a 10. megjegyzésben közölt. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1,55 (s, 6H), 3,55 (2H, s), 4,3 (s, 2H), 4,5 (s, 3H), 5,2 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,0 (s, IH), 7,2 (d, IH), 7,6 (dd, IH), 7,8 (dd, IH), 8,15 (d, IH), 8,6 (d, IH), 8,85 (d, IH).
88-106. példa ekvivalens kvaterner klór-heterociklusos vegyületet 2:1 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyben 1 ekvivalens 3-(amino-metü)-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(/ZZ-1 -karboxi-1 -metü-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsawal reagáltatunk Az oldószert lepároljuk és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk Eluálószerként metanol/víz/ecetsav elegyet használunk A 17. táblázatban felsorolt (Ip) általános képletű vegyületeket kapjuk.
17. táblázat (Ip) általános képletű vegyületek
A példa száma Rp Hozam, % Megjegyzések
88. (20) képletű csoport 33 1,2,38
89. (45) képletű csoport 23 3,4,38
90. (46) képletű csoport 18 5,6,38
91. (47) képletű csoport 26 7,8,38
92. (48) képletű csoport 35 9,10,38
93. (49) képletű csoport 40 11,12,38
94. (50) képletű csoport 28 13,14,38
95. (51) képletű csoport 40 15,16,38
96. (52) képletű csoport 45 17,18,38
97. (53) képletű csoport 44 19,20,38
98. (54) képletű csoport 15 21,22,38
99. (55) képletű csoport 14 23,24,38
100. (56) képletű csoport 21 25,26,38
101. (57) képletű csoport 36 27,28,38
102. (58) képletű csoport 35 29,30,38
103. (59) képletű csoport 37 31,32,38
104. (60) képletű csoport 32 33,34,38
105. (61) képletű csoport 17 35,36,38
106. (62) képletű csoport 21 37,38
Megjegyzések a 17. táblázathoz:
1. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfo- 55 gataránya 20:80:1. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,35 (s,
2H), 5,2 (d, IH), 5,3 (s, 2H), 5,85 (d. IH), 7,05 (s,
IH), 6,9-7,2 (m) és 8,2-8,6 (m, 4H).
2. A kiindulási piridinium-sót 4-(metü-tio)-piri- 60 din és 4-(klór-metü)-2-guanidino-tiazol-hidroklorid 5:1 térfogatarányú etanol/dimetil-formamid elegyében, forralás közben, éjszakán át végzett kondenzációjával állítjuk elő. A terméket szüikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 100- 65
70:0-30 térfogatarányú diklór-metán/metanol elegyet használunk Hozam: 20%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,65 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,55 (s,lH).7,85és8,9(2d,4H).
3. A reakciót szobahőmérsékleten, 1 órán át végezzük Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer):
1,55 (s, 6H), 3,45 (d, IH), 3,75 (d, IH), 4,4 (s, 2H), 5,1 (s, IH), 5,25 (d, IH), 5,9 (d, IH), 5,3 (s, IH), 7,1 (s, IH), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,1-8,5 (m, 2H).
4. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél közöltek szerint, 4-metil-szulfonü)-pirimidin 6(klór-metü)-uracillal végzett alkilezésével állítjuk
-19HU 202542Β elő. Hozam: 47%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 5,4 (s, 3H), 7,9 (d, 2H), 8,7 (d, 2H).
5. Areakciót szobahőmérsékleten, 2,5 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,55 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,0 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,95 (s, 4H), 8,1-8,5 (m,2H).
6. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben közölt módon állítjuk elő. Hozam: 30%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 1,6 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,95 (d, 1H),
7,1 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 2H), 8,85 (s, 1H).
7. A reakciót a 3. megjegyzésben közöltek szerint végezzük. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1.6 (s, 6H), 3,6 (s, 2H), 4,4 (s, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,95 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,28.6 (m,2H), 8,85 (s, 1H).
8. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon, de szobahőmérsékleten, 40 órás reakcióval állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 2,7 (s, 3H), 5,65 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,8 (d, 2H), 8,8 (s, 1H).
9. A reakcióidő 2. óra. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 25-75:1 .NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,7 (s, 4H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,8-7,2 (m, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,9-8,3 (m,2H).
10. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél leírt módon állítjuk elő. Hozam: 46%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,85 (s, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,5 (d, 2H).
11. A reakciót szobahőmérsékleten 1,5 óra alatt 50%-os piridinium-só fölösleg jelenlétében végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1,55 (s, 6H), 2,55 (s, 3H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,45 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 2Η), 8,2-8,6 (m, 2H).
12. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben közöltek szerint, de etanolos közegben állítjuk elő. Hozam: 13%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,95 (d,2H), 8,8 (d,2H).
13. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya 30:70:1. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,3 (t, 3H), 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,6 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).
14. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő. Hozam: 70%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer: 1,3 (t, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,8 (d, 2H).
15. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzésben megadott. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,35 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (s, 2H), 5,85 (d, 1H),7,1 (s, 1H),
6,9-7,2 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,1-8,4 (m, 2H).
16. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél leírt módon állítjuk elő. Hozam: 18%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 2,75 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,85 (d, 2H).
17. A reakciót szobahőmérsékleten, fél órán át végezzük Az eluálószer összetétele az 5. megjegyzésszerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).
18. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő. Hozam: 90%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,45 (s, 1H) 8,8 (d, 2H).
19. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük Az eluálószer összetétele a 2. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, lH),5,25(d, 1H),5,9 (d, lH),5,95(s,2H),7,15(s, 1H), 6,9-7,2 (d, 2H), 8,3-8,7 (d, 2H), 9,4 (s, 1H).
20. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzés szerint, de szobahőmérsékleten, 48 óra alatt állítjuk elő. Hozam: 48%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,55 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 6,25 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,95 (d,2H), 9,45 (s, 1H).
21. A reakciót szobahőmérsékleten, 3,5 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (20-30):80-70):1.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,25 (d, 1H),
5,4 (s, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).
22. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő. Hozam: 39%. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 8,8 (d, 2H).
23. A 3-(amino-metil)-cefem-vegyületet szobahőmérsékleten, 40 percig reagáltatjuk a megfelelő 2-(Boc-amino)-tiazol-származékkal. A Boc védőcsoportot 4:1 térfogatarányú trifluor-ecetsav/diklór-metán eleggyel szobahőmérsékleten, 50 percig végzett kezeléssel hasítjuk le. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (30-35):(70:65):1. NMRspektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (s, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,9-7,2 (m, 2H), 8,0-8,4 (m, 2H).
24. A kiindulási Boc-amino-klór-metü-tiazolt a
2. megjegyzésbe nleírt módon állítjuk elő. Hozam: 65%. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,45 (s, 9H), 2,7 (s, 3H), 5,7 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,75 (d, 2H).
25. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,25 órán át végezzük. Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (30-40):(70-60):. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,0 (s, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,7-7,9 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 2H).
26. A kiindulási piridinium-sót a 2, megjegyzésnél leírt módon állítjuk elő, de az elegyet 3:2 térfogatarányú etanol/dimetil-formamidos közegben éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 3 órá nát visszafolyatás közben forraljuk Az oldószert le-20HU 202542Β pároljuk és a terméket éterrel kicsapjuk. Hozam: 54%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 6,35 (s, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,9 (d, 2H);
27. A reakciót szobahőmérsékleten, 40 percig végezzük Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer):
1,55 (s, 6H), 2,4 (dt, 2H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (t, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,9 (dd. 1H), 8.2-8,6 (m, 2H).
28. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésnél leírtak szerint állítjuk elő, de az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten tártuk, majd 24 órán át forraljuk Hozam: 20%. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 2,5 (dt, 2H), 2,7 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 5,5 (t, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,55 (dt, 1H), 7,9 (dd, 1H), 8,0 (d, 2H), 8,9 (d, 2H).
29. A reakciót szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (10-25):(90:75):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,0-7,4 (m, 2H), 8,2-8,6 (m, 2H).
30. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon, de szobahőmérsékleten, 96 óra alatt állítjuk elő. Hozam: 30%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).
31. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (10-20):(90-80):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,0-7,3 (m, 2H), 8,2-8,4 (m,2H).
32. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzés szerint állítjuk elő. Hozam: 83%. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 2,75 (s, 3H), 6,15 (s, 2H),
7,75 S, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,85 (d, 2H).
33. A reakciót szobahőmérsékleten, 1,5 órán át végezzük Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer):
1,5 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,2-8,6 (m,2H).
34. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzés szerint állítjuk elő, de a reakciót éjszakán át szobahőmérsékleten, majd 4 urán át az elegy forráspontján végezzük Hozam: 46%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,65 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 8,8 (d, 2H).
35. A reakciót szobahőmérsékleten, 3 órán át végezzük Az eluálószer komponenseinek térfogataránya (40-50):(60-50):1. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,0-7,3 (m, 2H), 7,7 (d, 1H),
8,1 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).
36. A kiindulási piridinium-sót a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő, de az elegyet 6 órán át forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk Hozam: 77%. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 2,7 (s, 3H), 6,1 (s, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,1 (dd, 1H), 8,5 (d. 1H), 8,85 (d, 2H).
37. (A 105. példa szerint kapott terméket 99:1 arányú metanol/trifluor-ecetsav elegyben, 1 órán át, szobahőmérsékleten 5 ekvivalens titán-trikloriddal redukáljuk Az eluálószer összetétele az 1. megjegyzés szerinti. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,4 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 5,9 (s, 2H),
7,1 (s, 1H), 7,0-7,3 (ml 2H), 7,44 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,2-8,6 (m, 2H).
38. A kvatemerezett tio-metil-heterociklusos sót m-klór-perbenzoésawal oxidáljuk A reakciót diklór-metánban, katalitikus mennyiségű trifluorecetsav jelenlétében, 0 ”C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, legföljebb 4 órán át végezzük A kapott szulfinü-vegyület rendszerint szulfon- és szulfid-származékot is tartalmaz. A terméket nem tisztítjuk tovább.
107. példa
1,1 ekvivalens (2-ammo-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)-ecetsavat dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 2 órán át 1,1 ekvivalens hidroxi-benzoé-triazollal és 1,1 ekvivalens N,N’-diciklohexilkarbodiimiddel reagáltatunk. A kapott aktivált észterhez 1,0 ekvivalens 7-amino-3-|N-etü-N-(l-metU-4-piridino)-amino-metil]-cef-3-em-4-karbons av és 2 ekvivalens trietü-amin dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk A terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 10:90:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk 7-[2-(2-Aminotiazol-4-Ü)-2-(metoxi-imino)-acetamido]-3-(N-et ü)-(N-(l-metil-piridinio)]-amino-metü-cef-3-em -4-karbonsavat kapunk NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,0-1,3 (m, 3H), 3,0-3,8 (m,4H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,5^4,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
ekvivalens 3-(amino-metil)-7-(Boc-amino)cef-3-em-4-karbonsavat metanol, 1 ekvivalens trietil-amin és 1 ekvivalens nátrium-ciano-bórhidrid elegyében oldunk Az elegyhez szobahőmérsékleten, 15 perc alatt 1 ekvivalens acetaldehidet adunk, majd az oldószert lepároljuk és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk Eluálószerként 30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk A 7-(Bocamino)-3-(etil-amino-metü)-cef-3-em-4-karbons avat 59%-os hozammal kapjuk; a tennék kevés diszubsztituált anyaggal szennyezett.
ekvivalens, a fentiek szerint kapott termék és 3:2 térfogatarányú dimetil-formamid/víz elegyéhez 1 ekvivalens 4-klór-1 -metil-piridinium-jodidot és 3 ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátot adunk A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a terméket preparatív nagynyomású folyadékkromatográf iás úton tisztítjuk Eluálószerként 30:70:1 térfogatarányú
-21HU 202542 b metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. A terméket 20%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 1,0-1,2 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 2,8-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2-4,8 (m, 2H), 4,9 (d, 1H), 5,2 (dd, 1H), 7,7 (d, 2H), 8,2 (d, 2H).
A védőcsoport lehasítása során a fentiek szerint kapott terméket trifluor-ecetsavban oldjuk, és az oldatot fél órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kívánt kiindulási anyagot 84%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 0,9-1,3 (m, 3H), 3,2-3,8 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).
108-115. példa ”A” módszer:
0,28 mmól 3-(etil-amino-metil)-7-[2-(2-aminotiazol-4-ü)-(Z)-2-(l-karboxi-ciklobut-l-il-oxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben, argon atmoszférában 0,28 mmól kvatemer heterociklusos vegyület 2 ml 1:1 arányú acetonitril/víz eleggyel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 1,4 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, 5 órán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük A kapott oldatot ecetsavval pH- 3,5 értékre savanyítjuk, és vákuum42 bán, forró bepárlókészülékben, 20 ’C-on betöményítjük. A kapott vizes koncentrátumot szűrjük, 100 ml vízzel hígítjuk, majd HP20SS oszlopra (20x350 mm) visszük fel. A terméket növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitril-oldattal oldjuk le a gyantaoszlopról. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük, vákuumban bepároljuk, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk ’’B” módszer:
0,28 mmól, az ,A” módszer szerint felhasznált N-etil-amino-cefem-karbonsav-származék 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben 0,29 mmól kvatemer heerociklusos vegyület 2 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyhez 0,56 mmól trietil-amint adunk, és a reakciót 16 órán át folytatjuk Ezután az elegyet 100 ml vízbe öntjük az oldatot ecetsavval pH- 3,5 értékre savanyítjuk, szűrjük, és a szűrletet 20x350 mm méretű HP20SS oszlopra visszük fel. A terméket növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitril-oldattal eluáljuk A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és forgó bepárló készülékben 20 ’C-on betö25 ményítjük A kapott vizes koncentrátumot fagyasztva szárítjuk
Ezzel a két módszerrel állítjuk elő a 18. táblázatban felsorolt (ír) általános képletű vegyületeket.
18. táblázat (ír) általános képletü vegyületek
Apélda száma R5r Hozam, % Módszer Megjegyzés
108. (63) képletű csoport 14 A 1,2
109. (6) képletű csoport 31 A 3,4
110. (29) képletű csoport 42 B 5,6
111. (15) képletű csoport 44 B 7,8
112. (64) képletű csoport 37 A 9,10
113. (65) képletü csoport 16 B 11,12
Ugyanezzel az eljárással állítjuk elő a megfelelő 19. táblázatban felsorolt alkilezetlen 3-amino-meamino-metil-cefem-származékokból kiindulva a til-cefem-vegyületeket.
19. táblázat (Is) általános képletű vegyületek
Apélda száma r5s Hozam, % Módszer Megjegyzés
114. (63) képletű csoport 19 B 13,14
115. (29) képletű csoport 25 A 15,16
Megjegyzések a 18. és 19. táblázathoz:
1. Kiindulási anyagként 6-klór-l-metil-l,2,4- 60 triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot használunk fel.
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 9,62 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,5- 65
3,8 (m, 2H), 3,15-3,5 (AB-q, 2H), 2,15-2,80 (m, 6H), 1,05-1,25 (m,3H).
3. Kiindulási anyagként 3-klór-l-metiI-piridazinium-jodidot használunk fel.
4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,95 (m, 1H), 8,05 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 5,75 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,45-4,80 (AB-q, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,56-22HU 202542Β
3.75 (m, 2H), 3,20-3,55 (AB-q, 2H), 2,20-2,60 (m,
6H), 1,05-1,30 (m,3H).
5. Kiindulási anyagként l-metil-4-(metil-tio)tieno[2f3-d]pirimidin-tetrafluor-borátot használunk fel. 5
6. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 8,86 (s, IH), 7,93 (d, IH), 7,80 (d, IH), 6,74 (s, IH), 5,79 (d, IH), 5,11 (d, IH), 4,74-5,39 (AB-q, 2H), 4,02 (m,
5H), 3,15-3,59 (AB-q, 2H), 2,20-2,48 (m, 6H), 1,20-1,42 (m,3H). 10
7. Kiindulási anyagként 2,3-dihidro-7-(metiltio)-tiazolo[2,3-a]piridinium-tetrafluor—borátot használunk fel.
8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,3 (m, IH), 6,90-7,4 (m, IH), 6,74 (s, IH), 5,75 (m, IH), 15 5,05 (m, IH), 4,65-5,0 (AB-q, 2H), 4,50-4,65 (m,
2H), 3,75-3,95 (m, 2H), 3,55-3,75 (t, 2H), 3,0-3,55 (AB-q, 2H, 2,20-2,5 (m, 6H), 1,1 (t, 3H).
9. Kiindulási anyagként 4-klór-l-(transz-3-klóralkil)-piridinium-tozilátot (lásd a 151. példát) hasz- 20 nálunk fel, és az ,A” módszer szerint járunk el, azonban acetonitril helyett dimetil-formamidot alkalmazunk, és az elegy feldolgozása során az oldat pH-ját ecetsavval 7-re állítjuk, az elegyet vákuumban 20 ’C-on szárazra pároljuk, majd a maradékot a 25 gyantaoszlopra történő felvitel előtt vízben oldjuk.
10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,22 (d, 2H), 7,51 (m, IH), 7,10 (m, IH), 6,75 (s, IH), 6,73 (d, IH), 6,25 (m, IH), 5,73 (d, IH), 5,07 (d, IH), 4,81 (d, 2H), 4,73,4,49 (AB-q, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,45, 30
3,13 (AB-q, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 1,12 (t,
3H).
11. Kiindulási anyagként l-(4-/dimetil-aminoszulfonil/-benzil)-4-(metán-szulfinil)-piridiniumtetrafluor-borátot használunk fel, amit a követke- 35 zőképpen állítunk elő:
0,005 mól 4-(dimetil-szulfamoil)-benzil-bromidot 0,005 mól 4-(metÍl-tio)-piridinnel elegyítünk.
Az exoterm reakció lezajlása után az elegyet éjszakán át állni hagyjuk. A terméket diklór-metánban 40 oldjuk, az oldatot 3 órán át állni hagyjuk, majd gyors keverés közben éterbe csepegtetjük. A kivált l-(4-/dimetil-szulfamoil/-benzil)-4-(metil-tio)-piridinium-bromidot ezűst-tetrafluor-boráttal reagáltatva alakítjuk a megfelelő tetrafluor-borát-só- 45 vá.
1,34 mmól így kapott piridinium-tetrafluor-borát-só és 15 ml diklór-metán elegyéhez 0 ’C-on oldat képződéséhez szükséges mennyiségű trifluorecetsavat adunk, majd az elegyhez 1,34 mmól m- 50 klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 15 percig 0 ’C-on, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután a terméket éter becsepegtetésével kicsapjuk. l-(4-/Dimetil-szulfamoil/-benzil)-4(metil-szulfinil)-piridiniuin-tetrafluor-borátot ka- 55 púnk.
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,31 (m, 2H), 7,3-7,90 (m, 6H), 7,08 (m, IH), 6,73 (s, IH),
5.76 (d, IH), 5,48 (s, 2H), 5,06 (d, IH), 4,35-4,85 (m,
2H), 3,40-3,80 (m, 2H), 3,10-3,44 (AB-q, 2H), 2,56 60 (s, 6H), 2,10-2,50 (m, 6H), 1,0-1,25 (m, 3H).
13. Lásd az 1. megjegyzést.
14. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 9,65 (s, IH), 8,35 (d, IH), 7,51 (d, IH), 6,76 (s, IH), 5,80 (d, IH), 5,08 (d, IH), 4,05-4,50 (AB-q, 2H), 4,17 (s, 65
3H), 3,36-3,76 (AB-q, 2H), 2,20-2,47 (m, 6H).
15. Lásd az 5. megjegyzést.
16. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 8,85 (s, IH), 7,90 (m, IH), 6,75 (s, IH), 5,81 (d, IH), 5,08 (d, IH), 4,46-4,95 (ABpq, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,303,70 (AB-q, 2H), 2,17-2,46 (m, 6H).
A kiindulási anyagként felhasznált 3-(etil-amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-(l-kar boxi-ciklobut-l-il-oxi-imino)-acetamido]cef-3-e m-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
g (2,016xl0'2 mól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-(Z)-2-(l-karboxi-ciklobut-l-il -oxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és 1,0 liter metanol elegyéhez keverés közben 2,8 ml (2,016xl0’2 mól) trietil-amint csepegtetünk. Átlátszó oldat képződik. A kapott oldathoz egyetlen rész létben l,266g (2,016xl0'Z mól) nátrium-ciano-bór hidridet, majd 8 g aktivált 4A molekulaszitát adunk. Ezután a reakcióelegyhez-40 perc alatt, argon atmoszférában, szivattyú segítségével 1,125 ml acetaldehid 75 ml metanollal készített oldatát adjuk, és a reakció menetét nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: 4 mmx30 cm méretű Spherisorb 50DS oszlop; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy, áramlási sebesség: 2 ml/perc; észlelés 270 mm-en) követjük. 1 órás reakció után az elegyet szűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban, forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, és az oldatot előzetesen 0,2%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal egyensúlyba hozott 3 liter HP20 gyantára visszük fel. A gyantaoszlopot 2 liter 0,2%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal, majd 5 liter vízzel mossuk, ezután a mosást növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitril-oldattal folytatjuk. Az effluenst 2 literes frakciókba gyűjtjük. A kívánt termék 15%-os vizes acetonitril-oldattal oldódik le. A kívánt terméket tartalmazó 21 -23. frakciót egyesítjük, és forgó bepárlókészülékben, nagy vákuumban 100 ml végtérfogatra betöményítjük. Az átlátszó koncentrátumot fagyasztva szárítjuk. 3 g szilárd terméket kapunk. A további eluátumfrakciókat, amelyek kevésbé tiszta terméket tartalmaznak, egyesítjük és bepároljuk. 2 g nyers N-etilszármazékot kapunk. A kapott nyers terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiával, 350x50 mm méretű HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk (átfolyási sebesség: 49 ml/perc), és az eluátumot 250 ml-es frakciókba gyűjtjük További 1 g tiszta közbenső terméket kapunk.
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 6,75 (s, IH), 5,75 (d, IH), 5,05 (d. IH), 3,25-2,85 (m,4H. két AB-q), 2,95 (q, 2H), 2,30-2,50 (m, 6H), 1,15 (t, 3H).
116-151. példa
0,4 mmól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-amino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetilformamid és 3 ml víz elegyével készített, 0 ‘C-os oldatához minimális mennyiségű vízben oldott 4,8 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 0,4 mmól 4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonát-sót adunk. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot a kö23
-23HU 202542Β vetkezőképpen tisztítjuk:
a) nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítást végzünk oktadecü-szilán oszlopon, 40:60:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav eleggyel; vagy
b) közepes nyomású folyadékkromatográfiás tisztítást végzünk Diaion HP20SS gyantaoszlopon (gyártja a Mitsubitsi Chemical Industries Ltd.), 046 térfogat% acetonitrilt tartalmazó vizes acetonítril-oldatokkal.
A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciót Buchi Rotavapor készüléken bepároljuk, és a kapott vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. Ezzel az eljárással állítjuk elő a 20. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket.
20. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa száma R5a Hozam, % Megjegyzés
116. (66) képletű csoport 70 1
117. (67) képletű csoport 37 2
118. (68) képletű csoport 36 3
119. (69) képletű csoport 18 4
120. (70) képletű csoport 36 5
121. (71) képletű csoport 43 6
122. (72) képletű csoport 62 7
123. (73) képletű csoport 52 8
124. (74) képletű csoport 25 9
125. (75) képletű csoport 17 10
126. (76) képletű csoport 20 11
127. (77) képletű csoport 32 12
128. (78) képletű csoport 19 13
129. (79) képletű csoport 13 14
130. (80) képletű csoport 30 15
131. (81) képletű csoport 6 16
132. . (82) képletű csoport 35 17
133. (83) képletű csoport 44 18
134. (84) képletű csoport 6 19
135. (85) képletű csoport 22 20
136. (86) képletű csoport 11 21
137. (87) képletű csoport 22 22
138. (88) képletű csoport 47 23,24
139. (89) képletű csoport 23 25,26
140. (90) képletű csoport 30 27
141. (91) képletű csoport 25 28
142. (92) képletű csoport 15 29
143. (93) képletű csoport 9 30
144. (94) képletű csoport 27 31
145. (95) képletű csoport 14 32
146. (96) képletű csoport 17 33
147. (97) képletű csoport 20 34
148. (98) képletű csoport 37 35
149. (99) képletű csoport 18 36
150. (100) képletű csoport 5 37
151. (64)) képletű csoport 20 38
Megjegyzések a 20. táblázathoz;
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 55 (s, 6H), 3,43 (d, 2H), 3,64 (d, IH), 4,30 (d, IH), 4,48 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,84 (d, IH), 6.74 (s, IH), 7,06 (dd, IH), 7,26 (dd, IH), 7,53 (d, IH), 7,66 (q, IH),
7,89 (m, IH), 8,34 (dd, IH), 8,54 (dd, IH).
2. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,46 60 (s, 6H), 3,45 (d, IH), 3,66 (d, IH), 4,35 (d, IH), 4,51 (d, IH), 5,17 (d, IH), 5,86 (d, IH), 6,74 (s, IH), 7,10 (d, IH), 7,28 (d. IH), 7,86 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,46 (d, IH), 8,64 (d, IH).
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 65 (s, 6H), 3,45 (d, IH), 3,65 (d, IH), 4,31 (d, IH), 4,52 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,85 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,13 (dd, 1H),7,31 (dd, IH), 7,68-7,81 (m, 2H), 7,90 (dd, IH), 8,07 (dd, IH), 8,33 (dd, IH), 8,54 (dd, IH).
4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,34 (d, IH), 3,57 (d, IH), 4,31 (d, IH), 4,56 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,72 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,09 (dd, IH), 7,53 (dd, IH), 8,20 (dd, IH), 8,34 (d, IH). 8,42 (dd, IH), 8,52 (d, IH), 8,60 (dd, IH).
5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,35 (s, 6H), 3,30 (d, IH), 3,57 (d, IH), 4,42 (d, IH), 4,44 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,70 (d, IH), 6,65 (s, IH), 7,00
-24HU 202542Β (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,30 (d, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
6. 110 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-lkarboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l -(4 -nitro-fenil)-4-piridino-amino-metil]cef-3-em-4karbonsav 12 ml víz és 6 ml dimetil-formamid elegyével készített oldatát 10%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében 1 órán át hidrogén atmoszférában keverjük. A redukcióhoz felhasznált katalizátort celiten kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 3 ml 3:1 térfogatarányú víz/metanol eleggyel mossuk, leszűrjük, és vákuumban szárítjuk. 45 mg 3-[l-(4-amino-fenil)-4-piridino]-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazo l-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acet amido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMRspektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 5.78 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,80-8,50 (komplex, 8H).
7. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,65 (d, 1H). 4,27 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,10 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,70 (s. 1H), 7,007,30 (m, 2H), 7,70-8,10 (m, 2H), 8,20-8,60 (m, 4H).
8. A 6. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, azonban 7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/27-l-karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -[ 1 -(3 -ni t ro-fenii)-4-piridmo]-amino-metil-cef-3-em-4-kar bonsavból indulunk ki. 3-[l -(3-Amino-fenil-4-piridino]-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-( fZJ-\ -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,45 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 6H), 8,35 (d. 1H), 8,54 (d, 1H).
9. 320 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-lkarboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3 -[ 1 -(4 -terc-butoxi-karbonil-fenil)-4-piridinio]-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót keverés közben 4 ml trifluor-ecetsavban oldunk 15 perc elteltével az oldatot bepároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 73 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l(4-karboxi-fenil)-4-piridino]-amino-metil-cef-3em-4-karbonsav p-toluol-szulfonsavas sót kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,43 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 3,43 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,53 (d. 1H), 5,15 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,12 (d, 3H), 7,35 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,65 (d, 1H).
A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznál terc-butÜ-észtert az általános eljárással állítjuk elő, 1 -(4-terc-butoxi-karbonil-fenii)-4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonátból kiindulva.
10.1 ml anizol és 200 mg 7-[2-(2-amino-tiazol4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metil -etoxi-imino)-aceta mido]-3-[l-(4-terc-butoxi-fenil)-4-piridino]-ami no-metil-cef-3-em-4-karbonsav elegyéhez keverés közben 5 ml jéghideg trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 10 ‘C-ra hagyjuk melegedni, majd 90 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi48
-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[ 1 -(4-hidroxifenil)-4-piridinio]-amino-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1.50 (s, 6H), 3,28 (d, III), 3,60 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,74 (d, 1H). 6,75 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 6,9-7,5 (m, 3H), 8,30 (d, 1H), 8,45 (d, 1H).
A kiindulási anyagként felhasznált terc-butilésztert az általános eljárással állítjuk elő l-(4-tercbutoxi-fenil)-4-klór-piridinium-p-toluol-szulfoná tból.
11. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,45 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,60 (d, 1H), 8,80 (dd, 1H), 8,95 (dd, 1H).
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,80 (d, 1H).
13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,34 (d, 1H), 3,67 (d, 1H), 4,36 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,60 (dd, 1H), 8,82 (d, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,05 (d, 1H).
14. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,34 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H). 7,60 (t, 1H),
8.98 (d, 2H), 9,14 (dd, 1H), 9,24 (dd, 1H).
15. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,38 (d, 1H),
8.76 (dd, 1H), 8,86 (dd, 1H).
16. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,9-8,6 (m, 2H), 8,86 (m, 2H),9,37(q,lH).
17. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,29 (d, 1H), 3,54 (d, 1H). 4,28 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H),
7.76 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,60 (dd, 1H).
18. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,44 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,32 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H). 8,36 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,58 (dd, 1H).
19. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,43 (s, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,58 (d, lH),5,13(d, 1H),5,81 (d, lH),6,74(s, 1H),7,OO7,15 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 8,32 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H).
20. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,46 (d. III), 3,67 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,52 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,24 (dd, 1H),7,5O (dd, 1H), 7,80 (dd, 1H),
7.98 (dd, 1H), 8,46 (dd, 1H), 8,64 (dd, 1H).
21. NMR-spektrum vonalai <”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d. 1H), 6,75 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,60
-25HU 202642Β (dd, 1H), 8,70 (dd, 2H).
22. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,43 (s, ÓH), 3,33 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,74 (s, 2H), 8,66 (dd, 1H), 8,75 (dd, 1H).
23. Az általános eljárást követjük, azonban a 4klór-piridinium-p-toluol-szulfonát-vegyület helyett l-(2-benzoxazolü)-4-(metü-szulfinü)-piridinium-kloridból indulunk ki. A piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 1,38 g 2-klór-benzoxazol és 1,13 g 4-(metü-tio)-piridin vízmentes metilén-ldoriddal készített oldatát éjszakán át sötét helyen tartjuk A kivált kristályos l-(2-benzoxazolü)4-(metü-tio)-piridinium-kloridot (1,86 g) kiszűrjük, vízmentes metilén-kloríddal mossuk, és vákuumban szárítjuk.
139 mg l-(2-benzoxazolü)-4-(metil-tio)-piridinium-klorid 3 ml metüén-kloriddal és 0,10 ml trifluor-ecetsawal készített jéghideg oldatába keverés közben 127 g 85%-os tisztaságú 3-klór-perbenzoésav 3 ml metilén-kloríddal készített oldatát csepegtetjük Az oldatot 20 ’C-ra hagyjuk melegendi, majd 40 perc elteltével az elegyhez 2 ml toluolt adunk, és az elegyet bepároljuk, 1 -(2-Benzoxazolü)4-(metil-szulfinil)-piridinium-klorid és 3-klór-benzoésav elegyét kapjuk, amit közvetlenül felhasználunk a reakcióban.
24. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,62 (d, 1H), 5,05 (d. 1H), 5,70 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,007,90 (m, 6H), 8,75 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H).
25. A 23. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, azonban 2-klór-benzoxazol helyett 2-klór-benzotiazolból indulunk ki.
26. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,33 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 4,37 (d, 1H), 4,64 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,45-7,70 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,86 (d,lH).
27. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H),6,80-7,20 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,30 (d, 1H).
28. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 4,28 (d. 1H), 4,44 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,00-7,22 (m, 3H), 7,35-7,62 (m, 3H), 8,30 (d, lH),8,45(d, 1H).
29. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,45 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,29 (d. 1H), 4,59 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
30. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,35 (s, 6H), 1,45 (t, 3H), 3,48 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,30 (m, 3H), 4,50 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 5,85 (d, 1H),6,75 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,82 (d, 2H), 9,15 (d, 2H), 9,50 (d, 1H), 9,70 (d, 1H).
31. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 2,80 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,60 (m, 4H), 8,30 (d, lH),8,45(d, 1H).
32. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,30 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,94 (d, 2H), 8,16 (d, 2H), 8,46 (d, 1H), 8,66 (d, 1H).
33. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,35 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 8,97 (széles, 1H).
34. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 2,70 (s, 3H), 3,30 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,80 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,55 (d, 1H).
35. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 2,08 (m, 2H), 2,50 (t, 2H), 3,26 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,20 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 5,02 (d, 1H). 5,69 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,94 (d, H), 7,35 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
36. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,46 (s, 6H), 3,26 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 5,32 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 5,90 (dt, 1H), 6,3-6,6 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
37. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,90 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,80 (d. 1H), 6,20 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
38. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,80 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
Akiindulási anyagokként felhasznált 1 -szubsztituált-4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonátokat a következőképpen állítjuk elő:
2,5 mmól l-szubsztituált-4-piridon és 3,8 mmól p-toluol-szulfonü-klorid 10 ml dimetü-formamiddal készített oldatát 10 percig 100 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd 4-klór-piridinium-p-toluol-szulfonátot további tisztítás nélkül használjuk fel. Az így előállított (XXVIH) általános képletű vegyületeket a 21. táblázatban soroljuk fel.
-26HU 202542Β
21. táblázat (ΧΧνίΠ) általános képletű vegyületek
Qi Megjegyzés A végtermék előállítási példájának száma
3,4-difluor-fenil- 1 116.
4-ciano-fenil 2 117.
2-ciano-fenil- 3 118.
3,4-diciano-fenil- 3 119.
4-nitro-fenil- 3 120., 121.
3-nitro-fenil- 4 122., 123.
4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil- 5 124.
4-terc-butoxi-fenil- 6 125.
2-piridil- 7 126.
3-piridil- 4 127.
5-ciano-2-piridil- 7 128.
2-pirimidinil- 7 129.
6-klór-3-piridazinil- 7 130.
3-piridazinil- 8 131.
2-furil- 9 132.
3-furil- 10 133.
2-tienil- lí 134.
3-tienil- 11 135.
4-metil-2-oxazolil- 12 136.
2-tiazolil- 13 137.
vinil- 140.
4-metoxi-fenil 4 141.
4-acetamido-fenil- 14 142.
4-(etoxi-karbonil)-fenil- 5 143.
4-(dimetil-amino-karboxi)-fenil- 15 144.
4 -(metil-szulf onil)-fenil- 16 145.
6-(trifluor-metil)-2-piridil- 7 146.
4-etoxi-fenil- 5 147.
3-ciano-propil- 17 148.
kpenta-2,4-dienil- 18 149.
cisz-3-klór-allil- 19 150.
transz-3-klór-allil- 19 151
Megjegyzéseka 21. táblázathoz:
1. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 880 mg a-piron, 1,54 g 3,4-difluor-anilin,
0,8 ml tömény vizes sósavoldat és 10 ml víz elegyét 2 45 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk.
Az elegyet lehűtjük, és vizes ammóniával meglúgosítjuk. A kivált terméket leszűrjük, 10 ml hideg etilacetáttal mossuk, és vákuumban szárítjuk. Cserszínű, szilárd anyagként 1,10 g 1 -(3,4-difluor-fenil)-4- 50 piridont kapunk.
2. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 410 mg nátrium-hidridet (1 %-os ásványolajos diszperzió) argon atmoszférában n-pentánnal olajmentesre mossuk, majd 10 ml dimetil-forma- 55 midban szuszpendáljuk A szuszpenzióhoz kis részletekben 1,00 g szilárd 4-hidroxi-piridint adunk Az elegyet a hidrogénfejlődés megszűnése utá η 15 percig keverjük, majd 1,27 g 4-fluor-benzonitril 3 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk hozzá. 60
A kapott elegyet 30 percig 110 ‘C-on keverjük, majd a még forró elegyet 60 ml hideg vízbe öntjük,.
és 30 percig jéggel hűtjük. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, és etil-acetátból átkristályositjuk 1,45 g 4-(ci- 65 ano-fenil)-4-piridont kapunk
3. A 2. megjegyzésben leírtak szerint járunk el, azonban 4-fluor-benzonitril helyett a megfelelően szubsztituált klórbenzolból állítjuk elő a kiindulási piridon-vegyületet.
4. A kiindulási anyagot az 1. megjegyzés szerint állítjuk elő, de a megfelelően szubsztituált anilint használjuk fel.
5. A kiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő a megfelelően szubsztituált fluor-benzolból.
6. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 755 mg 4-terc-butoxi-anilin, 440 mg α-piridon és 0,262 ml ecetsav elegyét argon atmoszférában 10 percig 100 ’C-on keverjük Areakcióelegyet lehűtjük, toluolt adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk A maradékot Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként metüén-kloridot, majd 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk 340 mg 1(4-terc-butoxi-fenil)-4-piridont kapunk. NMRspektrum vonalai (CDCI3): 1,40 (s, 9H), 6,50 (d, 2H), 7,0-7,3 (m, 4H), 7,60 (d, 2H).
7. A kiindulási piridin-vegyületet a 2. megjegy27
-27HU 202542Β zésben leírt módon állítjuk elő, de a megfelelő 2klór-heterociklusos vegyületből indulunk ki.
8. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,00 g l-(6-klór-3-piridazinil)4-piridon, 0,50 g nátrium-acetát, 50 ml etanol és 3 ml víz elegyéhez 200 mg 10%-os palládlum/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 75 percig hidrogén atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet szilikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. 350 mg l-(3-piridazinil)-4-piridont kapunk NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 6,35 (d, 2H), 7,95 (q, 1H), 8,20 (q, 1H), 8,50 (d, 2H), 9,30 (q, 1H).
9. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,69 g nátrium-hidridet (1%-os ásványolajos diszperzió) argon atmoszférában npentánnal olajmentesre mossuk, majd 27 ml dlmetü-szulfoxidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben, kis részletekben 4,12 g szilárd 4hidroxi-piridint adunk. Az elegyet a hidrogénfejlődés megszűnése után még 15 percig keverjük, majd 6,18 g porított 5-nitro-2-furán-karbonsav-metilésztert adunk hozzá, és további 48 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, és a sötétbarna maradékot háromszor 100 ml 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat 50 mg Kieselgel 60-nal töltött oszlopon bocsátjuk át, és az eluátumot szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloridban oldjuk, és az oldatot szűrjük. A szűrletet körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk. Az elegyből 3,07 g halványbama, kristályos l-(5-metoxikarbonil-2-furil)-4-piridon válik ki; op.: 194— 196 ’C. Az anyalúgot Kieselgel 60-on kromatografáljuk. További 863 mg terméket kapunk. 3,95 g így kapott metil-észter és 78 ml metanol elegyéhez argon atmoszférában, keverés közben 4,87 g káliumhidroxid 39 ml vízzel készített oldatát adjuk. A metil-észter gyorsan feloldódik. Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű vízben oldjuk, és az oldatot 1N vizes sósavoldattal pH- 1-re savanyítjuk. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel, majd acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk
3,74 g 1 -(5-karboxi-2-furil)-4-píridont kapunk
3,74 g, a fentiek szerint kapott karbonsav, 1,64 g bronz és 8 ml kinolln elegyét argon atmoszférában a szén-dioxid-fejlődés megszűnéséig (kb. 30 percig) 210 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetáttal hígítjuk és szilikagélen kresztül szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk A maradékot 30 g Kieselgel 60-on kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként a kinolin eltávolítására metilén-kloridot használunk, majd az eluálást 95:5 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel folytatjuk 2,20 g 1 -(2-furil)-4-piridont kapunk.
10. A kiindulási piridin-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2,50 g3-bróm-furán, 1,61 gfrissen szublimált 4-hidroxi-piridin, 2,20 g rézpor, 4,80 g porított vízmentes kálium-karbonát és 25 ml dimetü-formamid elegyét 2 órán át, argon atmoszférában, 150 ’C-on keverjük A reakcióelegyet le28 hűtjük, szilikagélen keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk A maradékot 100 ml meleg 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel extraháljuk. A kapott oldatot 30 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel, és az oszlopot ugyanezzel az oldószer-eleggyel eluáljuk. 1,17 g l-(3-furil)-4-piridontkapunk
11. A kiindulási piridon-vegyületet a 10. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő a megfelelő bróm-tiofén-vegyületből.
12. A kiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 4-metil-2-(metilszulfinil)-oxazolból.
13. Akiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 2-bróm-tiazolból.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 500 mg l-(4-nitro-fenil)-4-piridon 5 ml etanollal és 5 ml dimetü-formamiddal készített oldatához 150 mg 10%-os palládium/csontszén katalizátort adunk, és az elegyet 30 percig hidrogén atmoszférában, 80 ’C-on keverjük Az elegyet lehűtjük, és szilikagélen keresztül szűrjük A szűrletet szárazra pároljuk, a szilárd maradékot 1 ml ecetsavanhidrid, 3 ml pirídin és 3 ml dimetil-formamid elegyéhez adjuk, és az elegyet éjszakán át keverjük A reakcióelegyet bepároljuk 420 mg fehér, szilárd 1(4-acetamido-fenil)-4-piridont kapunk
15. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,0 g l-(4-etoxi-karbonü-fenil)4-piridon és 33 vegyes%-os etanolos dimetü-aminoldat elegyébe keverés közben 50 mg fémnátriumból és 2,5 ml etanolból előállított nátrium-etoxidoldatot csepegtetünk Az elegyet éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk A kapott l-(4-dímetilkarbamoil-fenil)-4-piridont tisztítás nélkül használjuk fel a reakcióban.
16. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 4-(Metil-tio)-anilinből a 2. példában leírt módon l-(4-metil-tio-fenU)-4-piridont készítünk 1,80 mg így kapott piridon-vegyületet, 14 ml ecetsav és 100 térfogatrész (4,5 ml) vizes hidrogén-peroxid-oldat elegyét 2 órán át 70 ’C-on keverjük A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumot vizes nátrium-meta-biszulfit oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk 1,15 g 1(4-metU-szulfonil-fenil)-4-piridont kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a reakcióban.
17. Akiindulási piridon-vegyületet a 2. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 4-bróm-butironitrilből.
18. A kiindulási piridon-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 1,49 g 2-klór-penta-2,4-dién, 1,39 g 4-hidroxi-piridin, 4,14 g porított vízmentes kálium-karbonát és 10 ml dimetü-formamid elegyét 90 percig argon atmoszférában 80 ’C-on keverjük A reakcióelegyet lehűtjük, és a dimetil-formamidot lepároljuk A maradékot 200 ml 9:1 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel extraháljuk Az extraktumot 30 g Kieselgel 60-on keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk A barna, olajos maradékot Kieselgel 60-on kromatografáljuk; eluálószerként kezdetben metilén-kloridot, majd 19:1 térfgogatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk 1,36 g halvány, narancsvörös,
-28HU 202542Β olajos l-(penta-3,4-dienü)-4-piridont kapunk.
19. A kiindulási píridon-vegyületeket a következőképpen állítjuk elő: 1,97 ml 1,3-diklór-propén (cisz- és transz-izomerek elegye) és 2,00 g 4-hidroxi-piridin 25 ml acetonnal készített oldatához 2,90 5 g porított vízmentes kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán átkeverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez újabb 1,97 ml 1,3-diklórpropént és 2,90 g kálium-karbonátot adunk, és a forralást még 1 órán át folytatjuk A reakcióelegyet 10 lehűtjük szűrjük és a szilárd terméket acetonnal alaposan mossuk Az acetonos szűrleteket egyesítjük és bepároljuk majd az olajos maradékot 100 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk Eluálószerként metilén-kloridot, majd 19:1 térfo- 15 gatarányú metilén-klorid/metanol elegyet használunk A 2-(3-klór-allü)-4-piridont tiszta cisz- és transz-izomerek formájában kapjuk
152-158. példa
0,4 mmól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 11 ml dimetilformamiddal és 3 ml vízzel készített oldatához 0 ’Con minimális mennyiségű vízben oldott 4,8 mmól nátrium-hidrogén-karbonátot adunk majd 0,5 mmól piridinium-só 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adagoljuk be. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez 4,8 mmól ecetsavat adunk, és az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk A maradékot vízben oldjuk, és a Diaion HP20SS gyantán kromatografálva tisztítjuk A 22. táblázatban felsorolt (la) általános képletű vegyületeket kapjuk
22. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa száma RSa Hozam, % Megjegyzés
152. (102) képletű csoport 10 1
153. (103) képletű csoport 16 2
154. (104) képletű csoport 30 3
155. (105) képletű csoport 24 4
156. (106) képletű csoport 44 5
157. (107) képletű csoport 15 6
158. (108) képletű csoport 8 7
Megjegyzések a 22. táblázathoz: 35
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,30 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 8,10 (d,lH), 8,15 (d,2H), 8,30 (d,lH). 40
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 3,27 (d, 1H9,3,50 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 4,95 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,90-7,45 (m, 3H), 8,02 (d,
1H), 8,20 (d, 1H). 45
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (m, 12H), 3,24 (d, 1H), 3,45 (m, 5H), 4,20 (d, 1H),
4,48 (d, 1H), 4,90 (széles, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d,
1H), 6,70 (s, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 7,5 0(dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,28 (d, 1H). 50
4. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,44 (s, 6H), 3,55 (m, 10H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H),
4,90 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 6,65 (m, 2H),
6,75 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 8,10 (d, 1H),
8,27 (d, 1H). 55
5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,85 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,40 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,25 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H9,6,80 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H), 60
8,10 (d, lH9,8,20(d, 1H).
6. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,40 (s, 6H), 3,25 (d, 1H), 3,50 (d, 1H), 4,20 (d, 1H), 4,50 (d, 1H9,4,95 (d, 2H), 5,05 (d, 1H9,5,70 (d, 1H), 5,80 (d, lH),6,75(s, lH),6,80(m, lH),7,00(dd, 1H),7,45 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,25 (d, 1H),
7. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,45 (s, 6H), 1,95 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).
A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált piridinium-sókat a következőképpen állítjuk elő.
0,5 mmól l-szubsztituált-4-(metil-tÍo)-piridinium-só 5 ml metilén-kloriddal és 0,1 ml trifluorecetsawal készített oldatába 0 ’C-on, keverés közben 1,05 mmól 3-klór-perbenzoésav2ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük A reakcióelegyet 1 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd szárazra pároljuk A maradékból éterrel kimossuk a 3-klór-benzoésavat. Az oldhatatlan maradékot, ami 4-(metil-szulfinil)- és 4-(metil-szulfonü)-piridinium-sók elegye, közvetlenül felhasználhatjuk az (la) általános képletű vegyületek előállításához.
Ezzel az eljárással állítjuk elő a 23. táblázatban felsorolt (XXIX) általános képletű vegyületeket (a képletben n értéke 1 vagy 2).
-29HU 202542Β
23. táblázat (XXDC) általános képletű vegyületek
Q2 X Megjegy- zés Végtermék (a példa száma)
4-nÍtro-cinnamil- Cl 1 152.
transz-3-ciano-allil- BF4 2 153.
transz-3-(2-piperidino-
-karboxi)-allil- Br 3 154.
transz-3-(l -morfolino-
-karboxi)-allil- Br 4 155.
transz-3-(N-propil-amino-
-karboxi)-allil- Br 4 156.
transz-3-(amino-karboxi-allÍl Br 4 157.
E-3-ciano-2-metil-etil- Br 4 158.
Megjegyzések a 23. táblázathoz: 20
1. A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(4-nitrocinnamil)-4-(metü-tio)-piridinium-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 181 mg 4-nitro-cinnamil-klorid és 125 mg 4-(metil-tio)-piridin 1 ml acetonitrillel készített oldatát 48 órán át sötét helyen 25 tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot éterrel eldörzsöljük. 170 mg törtfehér, szilárd anyagot kapunk.
2. A kiindulási anyagként felhasznált l-(transz3-ciano-allil)-4-(metil-tio)-piridinium-tetrafluor 30 -borátot a következőképpen állítjuk elő: 660 mg 4bróm-krotononitril és 565 mg 4-(metil-tio)-piridin ml vízmentes metilén-kloriddal készített oldatát 48 órán át sötét helyen tartjuk. A kivált 888 mg fekete, kristályos anyagot leszűrjük és vákuumban 35 szárítjuk, majd 20 ml víz és 10 ml dimetil-formamid elegyében oldjuk Az oldathoz keverés közben 536 mg ezüst tetrafluor-borát 3 ml vízzel készített oldatát adjuk 5 perc elteltével az elegyet celiten keresztül szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk A 40 gumiszeríí maradékot 20 ml vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet fagyasztva szárítjuk 810 mg pelyhes, narancsvörös, szilárd terméket kapunk
3. A kiindulási anyagként felhasznált l-[transz3-(l-piperidino-karboxi)]-allil-4-(metil-tio)-pirid inium-bromidot a következőképpen állítjuk elő: 440 mg transz-3-(l-piperidino-karboxi)-allil-bromid és 240 mg 4-(metil-tio)-piridm 5 ml acetonitrillel készített oldatát 4 órán át sötét helyen tartjuk Az oldószert elpároljuk, és a maradékot éterrel mossuk. Gumiszer terméket kapunk
4. A kiindulási anyagokat a 3. megjegyzésben közölt eljárással, 4-(metil-tio)-piridin és a megfelelően szubsztituált allil-bromidok reakciójával állítjuk elő.
159-160. példa
A 116. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 24. táblázatban felsorolt (Is) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-(amino-metil)-cefemvegyületekből és piridinium-sókból.
24. táblázat (Is) általános képletű vegyületek
Apélda száma R5s Hozam, % Megjegyzés
159. (64) képletű csoport 17 1
160. (108) képletű csoport 15 2
Megjegyzések a 24. táblázathoz.
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,40 55 (m, 6H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,38 (d, 1H), 4,80 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H9,6,20 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,96 60 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,42 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,32 (s. 1H), 5,85 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).
161-171. példa
Az 1. példában közöltek szerint járunk el, de a megfelelően szubsztituált heterociklusos vegyületekből indulunk ki. A reakciót víz és dimetil-formamid elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérséklet és 75 ’C közötti hőmérsékleten, k0,4-4 órán át végezzük. A termékeket oktadecU-szilán oszlopon kromatografálva tisztítjuk. A 25. táblázatban felsorolt (It) általános képletű vegyületeket kapjuk.
-30HU 202542Β
60
25. táblázat (It) általános képletű együletek
A példa száma Rt Hozam, % Megjegyzések
161. -CH3 7 1,2,3
162. -NH-CH2CH-CH2 18 4,5,6
163. -NH-CH(CH3)2 22 7.8,9
164. -N(CH3)2 25 10,11,12
165. (109) képletű csoport 14 13,14,15
166. (110) képletű csoport 4,5 16,17,18
167. -NH-CH2CH2NH2 12 19,20,21,22
168. -NH-CH2CH2OH 11 23,24,25
169. -NH-CH2CH2OCH3 6 29,30,31
170. -SCH3 32 29,30,31
171. -SCH2CH2NHCOCH3 20 32,33,34
Megjegyzések a 25. táblázathoz:
1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór-ómetil-piridazint diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 15 órán át trimetü-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. 3-Klór-l,6-dimetil-piridazini- 25 um-tetralfuor-borátot kapunk.
2. Eluálószerként 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ectsav elegyet használunk.
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 2,62 (s, 3H), 3,6 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 30
5,15 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,55 (d, 1H),
7,85 (d, 1H).
4. (a) Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
3,6-Difluor-piridazint trimetil-oxónium-tetra- 35 fluor-boráttal reagáltatunk.
(b) 1,5 mmól így kapott 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor -borát 6 ml acetonitrillel készített oldatához 1,5 mmól allil-amin 3 ml acetonitrillel készített oldatát és nátrium-hidrogén-karboná- 40 tót adunk Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kristályosítjuk. 3-Fluor-l-metil6-(alliI-amino)-piridazinium-tetralfuor-borátot kapunk 45
5. Eluálószerként 25:75:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
6. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,56 (széles s, 6H), 3,55 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,0 (m, 2H),
3,95 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,15 (m, 3H), 5,83 (m. 2H), 50
7,06 (s,lH), 7,42 (s,lH).
7. A kiindulási anyag előállítása során 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot (lásd a 4/a. megjegyzést) acetonitrilben, szobahőmérsékleten 2 ekvivalens izopropil-aminnal reagáltatunk 3- 55
Fluor-l-metil-6-(izopropil-amino)-piridaziniumtetralfuor-borátot kapunk
8. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
9. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,21 60 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,54 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H),
3,76 (s, 3H), 3,85 (d, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,45 (d, 1H),
5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,4 (d, 1H),
7,67 (d, 1H).
10. A kiindulási anyagot a következőképpen ál- 65 lítjuk elő: 2,00 mmól 3,6-difluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borát (lásd a 4/a. megjegyzést) acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 2,0 mmól magnézium-oxidot, majd 4,0 mmól dimetil-amin toluolos oldatát adjuk 2 óra elteltével az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk Az olajos maradékot éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. 3-Fluor-1 -metü-6-(N ,Ν-dimetilamino)-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk
11. Eluálószerként 22,5:77,5:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
12. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,06 (s, 6H). 3,45 (d. 1H), 3,7 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,05 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
13. A kiindulási anyagot a 7. megjegyzésben leírt módon, p-(nitro-benzü)-amin felhasználásával állítjuk elő. 3-Fluor-l-metil-6-(p-nitro-benzil-amÍno)-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk
14. Eluálószerként 35:64:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,36 (széless, 2H), 7,62 (d, 2H), 8,18 (d, 2H).
16. Akiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-lmetil-6-(2-tenU-ammo)-piridazinium-tetrafluorborátot a 4. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő.
17. Eluálószerként 30:70 térfogatarányú metanol/2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát-oldat elegyet használunk
18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H9,3,55 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,95 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97-7,7 (m,5H).
19. Akiindulási anyagot a 4. megjegyzésben leírt módon, N-Boc-etüén-diamin felhasználásával állítjuk elő.
20. Eluálószerként 30:70 térfogatarányú metanol/2 g/1 koncentrációjú vizes ammónium-karbonát oldat elegyét használjuk
21. A kromatograf álás után a Boc védőcsoportot trifluor-ecetsawal 5 percig végzett kezeléssel hasítjuk le.
22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,56
-31HU 202542Β (s, 6H), 3,1 (m, 2H), 3,85 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,64 (m, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,98 (d, 1H), 7,06 (s, IH), 8,05 (d, lH),8,85(d, IH).
23. A kiindulási anyag előállítása során a reagens-oldathoz argon atmoszférában, lassú ütemben acetonitriles etanol-amin-oldatot, majd nátriumhidrogén-karbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot kristályosítjuk 3-Fluor-6-(2-hidroxi-etil-amino)-l metil-piridazinium-tetrafluor-borátot kapunk
24. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
25. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H), 3,54 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, IH), 5,1 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H).
26. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-6(2-metoxi-etil-amino)-1 -metil-píridazinium-tetra fluor-borátot a 7. megjegyzésben közöltek szerint állítjuk elő 2-metoxi-etil-amin felhasználásával.
27. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,53 (s, 6H), 3,23 (s, 3H), 3,5 (m, 6H), 3,73 (s, 3H), 3,95 (d, IH), 4,5 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,85 (d, IH), 7,07 s, lH),7,4(d, lH),7,7(d, IH).
29. Akiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-lmetil-6-(metil-tio)-piridazinium-tetrafluor-borát előállítása során 3,6-difluor-l-metil-piridazinium62 tetrafluor-borátot (lásd a 4/a. megjegyzést) 1 órán át szobahőmérsékleten, acetonitrilben nátrium-tiometiláttal reagáltatunk
30. A nyers kodenzációs terméket Diaion HP20 gyantán kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó metanol/víz elegyet használunk
31. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (széles s, 6H), 2,76 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 4,07 (s, 3H),
4,02 (d, IH), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H),
7,06 (s, 1H), 7,6 (d, IH), 7,95 (d, 1H).
32. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluorl-metil-6-(acetamido-etil-tio)-piridazmium-tetra fluor-borátot a 7. megjegyzésben leírt módon, 215 acetamido-l-merkapto-etán felhasználásával állítjuk elő. Pépszerű terméket kapunk
33. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
34. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 1,83 (s, 3H), 3,2-3,8 (m, 6H), 4,0 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 5,19 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,93 (s,2H).
172-178. példa
Az 1. példában leírt eljárással állítjuk elő a 26. táblázatban felsorolt (Iu) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-amido-metil-cefem-3-származékok és a megfelelő heterociklusos vegyületek reakciójával.
26. táblázat (Iu) általános képletű vegyületek
Apélda száma R2u R4u Ru Hozam, % Megjegyzés
172. -CH3 H -CH3 30 1,2,3
173. -CH2CH2CI H -CH3 24 1,4,5
174. -C(CH3)2COOH H (111) képlet 14 6,7,8
175. -C(CH3)2COOH H -CH2CH-CH2 18 9,10,11
176. -C(CH3)2COOH H (112) képlet 23 12,13,14
177. (5) képlet -C2H5 -CH3 12 1,15,16
178. (5) képlet H -CH3 32 1,1718
Megjegyzések a 26. táblázathoz.
1. Kiindulási anyagként 6-amino-3-fluor-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot (lásd a 13. pél- 50 dát /16. megjegyzés/) használunk
2. Eluálószerként 15:84:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
3. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 3,253,8 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (d, 1H), 4,5 (d, 55
1H), 5,12 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (s,
2H).
4. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
5. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 3,55 60 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 5,15 (d, 1H),
5,76 (d, 1H9,7,05 (s, 1H). 7,3 (s, 2H).
6. A kiindulási anyagot a következőképpenállítjuk elő: 3,6-difluor-piridazinhoz 10 ekvivalens ammónia etanolos oldatát adjuk, és az elegyet 3 órán át 65 zárt csőben 80-85 °C-on tartjuk Az oldószert lepároljuk, és a maradékból Soxhlet készülékben, 3,5 óra alatt etil-acetáttal kivonjuk a 6-amino-3-fluorpiridazint. Ezt a vegyületet etanolos oldatban, 40 “C-on, 2,5 órán át p-nitro-benzü-bromiddal reagáltatjuk Az oldószert lepároljuk és a maradékot vízmentes éterrel kétszer mossuk 6-Amino-3-fluor-1 -(4-nitro-benzü9-piridazinium-bromidot kapunk
7. Eluálószerként 35:64:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,57 (széles s, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,0 (d, 1H), 4,45 (d, 1H),
5,15 (d, 1H), 5,45 (széles s, 2H), 5,87 (d, IH), 7,1 (s, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,35 (d, 2H).
9. Akiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2,5 mmól 6-amino-3-fluor-piridazin (lásd a
6. megjegyzést) és 2 ml allil-bromid minimális
-32HU 202542Β mennyiségű nitro-metánnal készített oldatát 3 órán át 60 ’C-on tar tjük. Az oldószert elpároljuk, a maradékot éterrel mossuk, és vákuumban foszfor-pentoxid fölött szárítjuk. l-Allil-6-amino-3-fluor-piridazinium-bromidot kapunk.
10. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
11. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,6 (széles s, 6H), 3,57 (m, 2H), 3,8-4,9 (m, 4H), 5,Ιό,45 (m, 3H), 5,85 (m, 2H), 7,17 (s. 2H), 7,4 (s, 2H).
12. A kiindulási anyagot a kővetkezőképpen állítjuk elő: 1,15 mmól 6-amino-3-fluor-piridazin (lásd a 6. megjegyzést) és a’-klór-a,a,a-trifluor-mxilol minimális mennyiségű dimetil-formamiddal készített oldatát 4 órán át 60 ’C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot vízmentes éterrel eldörzsőljük 6-Amino-3-fluor-l-(3-/trifluor-metil/-benzÜ)-piridazinium-kloridot kapunk.
13. Eluálószerként 45:54:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
14. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 4,03 (d, IH), 4,45 (d, IH), 5,11 (d, IH), 5,43 (d, IH), 5,9 (d, IH), 7,1 (s, IH), 7,45 (s, 2H), 7,62-7,95 (m,4H).
15. Eluálószerként (25-30):(74-69):1 térfo5 gatarányú metán ol/víz/ecetsav elegyet használunk.
16. NMR-spektrum vonalai (B oldószer): 1,07 (t, 3H), 1,9-3,0 (m, 6H), 3,46 (m, 4H), 4,25 (d, IH), 4,6 (d, IH), 5,2 (d, 1H9,5,86 (d, IH), 6,98 (s, IH), 7,4 (d, lH9,7,76(d,2H).
17. Eluálószerként (25-30):(74-69):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
18. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,72 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,05 (d, IH), 4,55 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,83 (d, IH), 7,06 (s, IH), 7,3 (s, 2H).
179-180. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 27. táblázatban felsorolt (la) általános képletű ve20 gyületeket a megfelelő heterociklusos vegyületek felhasználásával.
27. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa száma R5a Hozam, % Megjegyzések
179. (114) képletű csoport 15 1,2,3,4
180. (115) képletű csoport 9 5,6,7,8
Megjegyzések a 27. táblázathoz:
1. A kiindulási anyag előállítása során 3-klór- 35 5,6,7,8-tetrahidro-cinnolint (J. Org. Chem. 20,707 /1955/) diklór-metánban éjszakán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk.
2. A kondenzációt vizes közegben, szobahőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 40 pH- 7,6 értéken végezzük.
3. Eluálószerként (30-40):(69-59):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
4. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 1,86 (m, 4H), 2,81 (m, 4H), 3,60 (széles s, 45 2H), 3,96 (s, 3H), 4,55 (széles s, 2H), 5,16 (d, 1H9,
5,88 (d, IH), 7,04 (s. IH), 7,73 (s, IH).
5. A kiindulási heterociklusos vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 52,7 mmól 7,7-diklór-biciklo[3,2,0]heptan-6-on (Tetrahedron 27, 615 50 /1971/) 25 ml metanollal készített oldatába keverés közben, 0 ’C-on 3,3 ml hidrazin-hidrátot csepegtetünk Az elegyet 0,75 órán át 0 ’C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk A szerves 55 fázisokat egyesítjük, vízzel moesuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert elpároljuk A cisz-1,1 -diklór-metü-ciklopentán-karbohidrazidot 54%-os hozammal kapjuk NMR-spektrum vonalai (CDCb): 2,0 (m, 6H), 2,8 (m, 2H), 3,92 (széles s, 2H), 60
5,96 (d, IH), 7,0 (széless, IH).
28,7 mmól így kapott hidrazid 40 ml 3:1 térfogatarányú vizes etanollal készített oldatát 1,75 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk Az 65 extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldatot kis térfogatra betöményítjűk A koncentrátumhoz étert adunk 4,5-Dihidro-4,5-trimetilén-piridazin3(2H)-ont kapunk 87%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCta): 1,5-2,4 (m, 6H), 2,6-3,0 (m, 2H), 6,95 (d, IH), 7,7 (széles s. IH).
17,7 mmól így kapott dihidro-piridazinon-vegyületet 15 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz keverés közben, lassú ütemben 17,6 mmól brómot adunk Az elegyet 0,4 órán át 100 ‘C-on tartjuk majd lehűtjük, és az ecetsavat lepároljuk A maradékot vízben felvesszük, és 12N vizes nátrium-hidroxid-oldattal ρΗ-10-re lúgosítjuk Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük majd diklórmetánnal extraháljuk Az extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk A nyers terméket 120 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként (5-7):(95-93) térfogatarányú éter/metanol elegyet használunk 4,5Trimetüén-piridazin-3(2H)-ont kapunk 24%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCta): 2,13 (q, 2H), 2,9 l(t,4H), 7,78 (S,1H).
13,5 mmól így kapott piridazinon-származékot 2 órán át 80 ’C-on 15 ml foszfor-oxi-kloriddal kezelünk Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és diklór-metánnal extraháljuk Az extraktumot bepároljuk, és a maradékot 50 g Kieselgel 60-nal töltött oszlopon kromatografáljuk Eluálószerként 95:5 térfogatarányú éter/metanol
-33HU 202542Β elegyet használunk 3-Klór-4,5-trimetüén-piridazint kapunk 42%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCb): 2,2 (q, 2H), 3,08 (t, 2H), 9,2 (s, IH).
A kapott terméket diklór-metánban, szobahőmérsékleten, 0,5 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal kezeljük 1 -Metil- és 2-metil-4,5-trimetilén-piridazinium-tetrafluor-borát 9:1 arányú elegyét kapjuk 90%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDQ3): 2,39 (q, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,43 (t, 2H), 4,59 (s, 3H), 9,51 (s, 2H), (e-metil-származék).
6. A kondenzációt dimetil-formamid és víz elegyében 60 ‘C-on, 6 órán át, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük
7. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,51 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,52 (m, 2H), 4,21 (s, 3H), 4,67 (m, IH), 4,84 (m, IH), 5,1 (d, IH), 5,82 (d, IH), 7,05 (s, IH), 8,95 (s, IH).
181-191. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő 10 a 28. táblázatban felsorolt (ív) általános képletű vegyületeket a megfelelő 3-amxno-metil-cefem-vegyületekből és heterociklusos vegyületekből kiindulva.
28. táblázat (ív) általános képletű vegyületek
A példa száma R24 R4v R5v Hozam, % Megjegyzések
181. -C(CH3)2COOH H (63) képlet 13 1,2,3
182. -C(CH3)2COOH H (31) képlet 20 4,5,6
183. -C(CH3)2COOH C2H5 (31) képlet 24 4,7,8 ’
184. (5) képlet -C2H5 (31) képlet 31 4,9,10
185. (113) képlet H (31) képlet 31 4,9,10
186. -C(CH3)2COOH H (116) képlet 27 13,14,15
187. -C(CH3)2COOH -C2H5 (116) képlet 36 13,16,17
188. (113) képlet H (116) képlet 54 13,18,19
189. -C(CH3)2COOH H (63) képlet 35 20,21,22
190. (113)láőéet H (63) képlet 23,24,25
191. (113) képlet H (29) képlet 26,27,28
Megjegyzések a 28. táblázathoz: 35
1. A 6-fluor-2,3-dihidro- lH-imidazo[ 1,2,3]piridazinium-bromidot a Croat. Chem. Acta 41, 135 (1969) közleményben leírt eljárással állítjuk elő 3,6-difluor-piridazinból kiindulva. A hidrobromidsóból metanolos közegben diazo-metánnal állítjuk 40 elő a 6-fluor-2,3-dihidro-imidazo[l,2-b]piridazint.
A metanolt lepároljuk, a maradékot 5:3 térfogatarányú diklór-metán/nitro-metán elegyben oldjuk, és az elegyhez trimetü-oxónium-tetrafluor-borátot adunk Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékle- 45 ten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk 6-Huor-2,3-dihidro-l-metU-imidazo[l,2-b]pirid azinium-tetrafluor-borátot kapunk
2. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk 50
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 3,2-4,6 (m, 8H), 5,13 (d, IH),
5,82 (d, IH), 7,05 (s, IH), 7,4 (d, IH), 7,5 (d, IH.
4. Kiindulási anyagként 6-klór-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorátot használunk (J. Org. Chem. 55 34,996/1969/).
5. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
6. NMR-spektrum vonalai (”B oldószer): 1,55 (s, 6H), 3,3 (d, IH), 3,55 (d, IH), 3,95 (d, IH), 4,4 (d, 60
IH), 5,15 (d, IH), 5,55 (d, IH), 7,45 (d, IH), ,47-8,6 (m,3H).
7. A terméket Diaion HP20 gyantán kromatografáljuk, eluálószerként növekvő mennyiségű acetonitrüt tartalmazó acetonitril/víz elegyet haszná- 65 lünk
8. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,16 (széles t, 3H), 1,51 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 4,45 (d, IH), 3,65 (d, IH), 5,18 (d, IH), 5,85 (d, 1H9, 7,0 (s, IH), 7,9 (d, IH), 8,54 (d, IH), 8,66 (d, IH), 8,7 (d, IH).
9. Eluálószerként (20-30):(79-69):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
10. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,15 (széles t, 3H), 1,91-2,4 (m, 6H), 3,6 (m, 4H), 4,5 (d, IH), 4,8 (d, IH), 5,17 (d, IH), 5,85 (d, IH), 6,98 (s, IH), 7,85 (d, IH), 8,65 (d, IH), 8,5 (d, 1H9,8,6 (d, IH).
11. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
12. NMR-spektrum vonalai (B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 3,5 (d, IH), 3,7 (d, IH), 4,1 (d, 1H9,4,6 (d, IH), 5,14 (d, IH), 5,84 (d, IH). 7,04 (s, IH), 7,45 (d, IH), 8,6 (d, IH), 8,47 (d, IH), 8,52 (d, IH).
13. A kiindulási anyag 6-klór-3-metíl-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorát (J. Org. Chem. 34, 996/1964/).
14. Eluálószerként25:74:ltérfogatarányúmetanol/víz/ecetsav elegyet használunk
15. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,52 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,1 (d, IH), 4,65 (d, IH), 5,15 (d, IH), 5,85 (d, IH), 7,0 (s, IH). 7,47 (d, IH), 8,62(d, lH),8,23(s, IH).
16. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
-34HU 202542Β
17. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,5 (széles t, 3H), 1,5 (széles s, 6H), 2,51 (s, 3H), 3,4 (q,
2H), 3,65 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 4,8 (d, 1H), 5,17 (d,
1H), 5,87 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,64 (d.
1H), 8,2 (s, 1H). 5
18. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/ecetsav/víz elegyet használunk.
19. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,1 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 3,56 (d, 1H), 3,6 (d,
1H), 4,3 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,86 (d, 10
1H). 7,04 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,61 (d, 1H), 8,61 (d,
1H), 8,22(s, 1H).
20. A kiindulási anyag előállítása során 6-fluorimidazo[l,2-b]piridazint (Tetrahedron 23, 387 Ι196ΊΓ) diklór-metánban, szobahőmérsékleten 5 15 órán át trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk, majd a csapadékot leszűrjük. 6-Fluor-lmetil-imidazo[ 1,2-b]pirídazinium-tetrafluor-bor átot kapunk
21. Eluálószerként20:79:1 térfogatarányú méta- 20 nol/viz/ecetsav elegyet használunk.
22. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,56 (széles s, 6H), 3,61 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,1 (d, 1H),
4,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,83 (d, 1H), 7,02 (s, 1H),
7,31 (d. 1H), 8,04 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,21 (d, 1H). 25
23. A kiindulási anyagot a 229. példa (2. megjegyzés) ismerteti.
24. Eluálószerként 25:74:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
25. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 30 (m, 4H), 2,14 (m, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,15 (s, 3H), 4,14 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,47 (S.1H).
26. A kiindulási anyagot a 222. példa (5. meg- 35 jegyzés) ismerteti.
27. Eluálószerként 30:69:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
28. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m,4H),2,15(m,4H),2,44(d, lH),2,65(d, 1H),4,O5 40 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,15 (d, 1H9,5,82 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,92 (s, 2H), 8,9 (s, 1H).
192. példa
Ebben a példában az (Iw) képletű vegyület előál- 45 lítását ismertetjük. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fluor-6-metoxi-1 -metil-piridazinium-tet68 rafluor-borát előállítása során 6-fluor-2-metil-piridazin-3-ont diklór-metánban, szobahőmérsékleten trimetil-oxónium-tetrafluor-boráttal reagáltatunk. Az ezt követő kondenzációs reakciót dimetil-formamid és víz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, szobahőmérsékleten, 0,5 órán át végezzük. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 25:744:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Az (Iw) képletű vegyületet 12%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,54 (s, 6H), 3,6 (széles s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,85 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,88 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,988,17(m,2H).
193. példa
Ebben a példában az (Ix) képletű vegyület előállítását ismertetjük.
5-Amino-3-klór-piridazin (Yakugaku Zasshi 82 857 /Chem. Abstr. 59,1631j) nitro-metánnal készített oldatához trimetil-oxónium-tetrafluor-borátot adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékhoz étert adunk. 5-Amino-3-klór-l-metü-piridaziníum-tetrafluor-borát és 5-ammo-3-kIór-2-metilpiridazinium-tetrafluor-borát elegyét kapjuk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A végtermék előállítása során a kondenzációt dimetil-formamid és víz elegyében, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, 70 ’C-on 1,25 órán át végezzük A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 22,5:76,5:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk. Az (Ix) képletű vegyületet 25%-os hozammal kapjuk.
NMR-spektrum vonalai (egyetlen izomer, „B” oldószer): 1,53 (széles s, 6H), 3,59 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,56 (m, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 7,0 (s,lH), 7,92 (d, 1H).
194-195. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(amino-metil)-cefem-vegyületből és a megfelelő heterociklusos vegyületekből a 29. táblázatban felsorolt (Ial) általános képletű vegyületeket.
29. táblázat (Ial) általános képletű vegyületek
Apélda szama R5al Hozam, % Megjegyzések
194. (31) képletű csoport 37 1,2.3
195. (10) képletű csoport 23 4,5,6
Megjegyzések a 29. táblázathoz. 60 .Akiindulási kvaterner heterociklusos vegyületet a 182. példa (4. megjegyzés) ismerteti.
2. Eluálószerként (20-25):(79-74):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk.
3. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,48 65 (s, 6H), 3,45 (d, 2H9,5,71 (d, 1H), 4,11 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,47 (d, 1H), 8,57 (d, 2H).
4. A kiindulási kvatemer heterociklusos vegyületet a 13. példa (6. megjegyzés) ismerteti.
6. Eluálószerként 20:79:1 térfogatarányú meta35
-35HU 202542Β nol/víz/ecetsav elegyet használunk.
6. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,47 (s, 6H), 3,5 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3.91 (d, ÍH), 4,42 (d, 1H9,5,09 (d, ÍH), 5,83 (d, ÍH), 7,26 (s, 2H).
A kiindulási anyagként felhasznált (3-aminometil)-cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: A megfelelő 3-(azido-metil)-cefem-vegyületet 90 térfogat%-os vizes trifluor-ecetsav-oldathoz adjuk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 *Ck-ra hűtjük, 2,0 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá, és 0,5 órán át 0 ’Con, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a nyers terméket Diaion HP20 gyantával töltött oszlopra kromatografáljuk. Eluálószerként növekvő menynyiségű acetonitrilt tartalmazó acetonitril/víz ele70 gyet használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk, majd fagyasztva szárítjuk. 0,81 g (43%) terméket kapunk
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,49 (s,
6H), 3,5-4,0 (m ,4H), 5,18 (d, ÍH), 5,9 (d, ÍH).
196-218. példa
Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a reakciót szobahőmérsék10 létén, 5 órán át végezzük, az ecetsav beadagolása előtt. A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografálva tisztítjuk. A 30. táblázatban felsorolt (Ic) általános képletű vegyületeket kapjuk (a táblázatban *-gal megjelölt vegyületek a polárosabb, **-gal megjelölt vegyületek a kevésbé poláros izomerek).
30. táblázat (Ic) általános képletű vegyületek
A példa száma R2c R5c Hozam, % Megjegyzések
196. -CH2COOH (6) képlet 46 1,2
197. -CH2COOH (14) képlet 40 3,4
198. -CH(CH3)COOH* (6) képlet 34 1,5,6
199. -CH(CH3)COOH (6) képlet 40 1,6,7
200. -CH(CH3)COOH* (14) képlet 28 3,6,8
201. -CH(CH3)COOH* (14) képlet 22 3,6,9
202. (5) képlet (14) képlet 29 3,10
203. (5) képlet (10) képlet 20 11,12
204. -CH2CONHCH3 (6) képlet 67 1,13,14
205. -CH2CON(CH3)2 (6) képlet 64 1,15,16
206. -CH2CONHCH2CF3 (6) képlet 57 1,17,18
207. (117) képlet (6) képlet 69 1,19,20
208. -C2H5 (10) képlet 18 11,21
209. -CH(CH2CH3)-COOH„ (6) képlet 60 1,22,23
210. -CH(CH2CH3)-COOH (6) képlet) 46 1,23,24
211. (113) képlet (14) képlet 33 3,25
212. (113) képlet (15) képlet 69 26,27
213. (5) képlet (118) képlet 57 28,29
214. (5) képlet (119) képlet 56 30,31
215. -CH(CH3)COOH (119) képlet 53 30,32
216. -CH(CH2CH3)-COOH (119) képlet 61 30,33
217. -CH(CH2CH3)-COOH (108) képlet 42 34,35
218. (113) képlet (6) képlet 52 1,36
Megjegyzések a 30. táblázathoz: 50
1. Kiindulási anyagként 3-klór-l-metil-piridazinium-jodidot használunk.
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,36 (d, ÍH), 3,59 (d, ÍH), 4,08 (d, ÍH), 4,24 (s, 3H), 4,48 (d, ÍH), 4,53 (s, 2H), 5,03 (d, ÍH), 5,71 (d, ÍH), 6,8 (s, 55
ÍH), 7,6 (m, ÍH), 7,88 (m, ÍH), 8,88 (m, ÍH).
3. Kiindulási anyagként 7-(metil-tio)-tiazolo[3,2-a]pkimidinium-tetrafluor-borátot használunk.
4. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 3,35 60 (d, lH),3,6(d, lH).4,25(d. 1H),4,51 (s,2H),4,64(d,
ÍH), 5,03 (d, ÍH), 5,73 (d, ÍH), 6,81 (s, ÍH), 7,04 (d,
ÍH), 7,65 (d, ÍH). 8,08 (d. ÍH), 8,79 (d, ÍH).
5. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer); 1,4 (d,
3H), 3,39 (d, ÍH), 3,61 (d, ÍH), 4,08 (d, ÍH), 4,23 (s, 65
3H), 4,53 (d, ÍH), 4,6 (q, ÍH), 5,06 (d, ÍH), 5,8 (d, ÍH), 6,81 (s, ÍH), 7,6 (m, ÍH), 7,93 (m, ÍH), 8,9 (m, ÍH). Retenciós idő: 3,6 perc (reverz fázisú Partisii 10/25 OD-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
6. A 3-(amino-metil)-cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 6,1 g 2-(2-formamÍdo-tiazol-4-il)-2-oxo-ecetsav 50 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 2,65 ml piridint és 8,52 ml 4N vizes sósavoldatot adunk, majd az elegybe 5,28 g 2-amino-oxo-propionsavterc-butil-észtert csepegtetünk Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük ezután vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumból elkülönített nyers terméket
-36HU 202542Β ml éter és 40 ml etil-acetát elegyében oldjuk, és az oldathoz 7,6 ml N-metil-morfolint adunk. A kivált csapadékot leszűrjük. 2-[(Z)-l-(terc-butoxikarbonil)-etoxí-imino]-2-(2-formamido-tiazol-4il)-ecetsav-N-metil-morfolin-sót kapunk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dő): 1,35 (d, 3H), 1,41 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,56 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 4,55 (q, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
100 ml diklór-metánhoz -10 ’C-on 2,61 ml oxalil-kloridot és 2,3 ml dimetil-formamidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 12,6 g, a fentiek szerint előállított N-metil-morfolin-sót és 0,60 ml N-metil-morfolint adunk hozzá, és a keverést 30 percig folytatjuk Eközben egy külön lombikban 7,27 g 7-amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat 40 ml diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 14,1 ml N,O-bisz(trimetil-szilü)acetamidot adunk és az elegyet 1 órán át keverjük A kapott átlátszó oldatot fecskendővel beadagoljuk a savklorid-oldatba, az elegyet 1 órán át -10 ’C-on keverjük majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A kapott elegyet 100 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk Az extraktumot bepároljuk Diasztereoizomerekformájában3-(azido-metil)-7[2-(/Z/-l-/terc-butoxi-karbonil/-etoxi-imino)-2-(2 -fonnanudo-tiazol-4-il)-acetamido]-cef-3-em-4karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,35 (s, 9H), 1,37 és 1,38 (2d, 3H), 3,41 (2d, 3H), 3,61 (d, 1H), 3,82 (2d, 1H), 4,34 (d, 1H). 4,56 (2q, 1H), 5,14 (2d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,32 (2s, 1H), 8,39 (s, 1H).
16,5 g, a fentiek szerint kapott 3-(azido-metü)vegyület 110 ml izopropanol, 20 ml víz és 7,5 ml tömény sósavoldat elegyével készített oldatát 3 napig szobahőmérsékleten keverjük Az elegyet 0 ’C-ra hűtjük, pH- 3 eléréséig trietil-amint adunk hozzá, majd az oldószert elpároljuk A maradékot 100 ml vízhez adjuk és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk Az extraktum bepárlásakor diasztereoizomerek elegyeként 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/27-l /terc-butoxi-karbonil/-etoxi-imino)-acetamido]-3 -(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,4 és 1,42 (2d, 3H), 1,44 (s, 9H), 3,46 (2d, 1H), 3,66 (d, 1H),
3,88 (2d, 1H). 4,39 (d, 1H), 4,55 (q, 1H), 5,18 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,74 (2s, 1H).
12,2 g, a fentiek szerint kapott 3-(azido-metil)cefem-vegyületet 60 ml 0 ’C-os, 90%-os vizes trifluor-ecetsav-oldathoz adunk és az elegyet 30 percig keverjük Az elegyhez 2,5 g nedves Raney-nikkelt adunk, és 20 percig keverjük Eközben az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk A maradékot vízben oldjuk, és az oldathoz 3-as pH-érték eléréséig nátrium-acetátot adunk. A két diasztereiozimert Diaion HP20SS gyantán végzett kromatografálással különítjük el egymástól; eluálószerként vizet, 97,5:2,5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet, majd 95:5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk 3-(Amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-etoxi-imino)-acetamid o]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk
A polárosabb izomer (retenciós idő: 3,05 perc, reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószerként 20:80:1 térfo72 gatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használva).
NMR-spektrumának vonalai f’A” oldószer); 1,37 (d, 3H), 3,23 (d, 1H), 3,44 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,52 (q, 1H), 4,99 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 6,79 (s,lH).
A kevésbé poláros izomer (retenciós idő a fenti körülmények között mérve: 4,7 perc).
NMR-spektrumának vonalai (”A oldószer): 1,43 (d, 3H), 3,2 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,52 (q, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,72 (d, 1H),
6,81 (s, 1H).
7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (d, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,56 (d, 1H), 4,63 (q, 1H), 5,12 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,79 (s, 1H), 7.6 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,95 (m,lH).
Retenciós idő: 4,6 perc (reberz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,38 (d, 3H), 3,31 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,27 (d, 1H). 4,56 (q, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,78 (s, lH),7,05(d, lH),7,66(d, 1H),8,1 (d, lH),8,69(d, 1H).
Retenciós idő: 3,3 perc (reverz fázisú Partisii 10/25 ODSO-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsav elegy).
9. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,41 (d, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,6 (m, 3H), 5,05 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
Retenciós idő; 4,3 perc (reverz fázisú Partisii 10/25 ODS-2-oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsav elegy).
10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,38 (t, 4H), 3,35 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7 (d, 1H).
11. Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, de a reakcióelegyet 2 órán át 60 ’C-on tartjuk, és a terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk Kiindulási heterociklusos vegyületként 6-amino-3-fluor-l-metU-piridazinium-tetrafluor -borátot használunk
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,33 (m, 4H), 3,28 (d, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,83 (d, 1H), 4,27 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,68 (d, 1H),6,7 (s, 1H), 8,23 (s, 2H).
13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,66 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,08 (d, 1H), 4,26 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,51 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,91 (d, 1H).
14. Akiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometü)-cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2-(/Z/-N-metil-karbamoil-metoxi-imÍno)2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 6. megjegyzésben leírt módon 7-amino-3-(azido-metil)cef-3-em-4-karbonsawal kondenzálunk, majd a kapott 7-amido-3-(azido-metil)-cefem-vegyületet a tritil-csoport lehasítása közben redukáljuk 3(Amino-metU)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/37
-37HU 202542ü
N-metil-karbamoil-metoxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
15. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 2,8 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 4,49 (d, 1H), 4,81 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,89 (d, 1H).
16. Akiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometil)-cefem-vegyiiletet a következőképpen állítjuk elő: 2-(/Z/-N,N-dimetíl-karbamoil-inetoxi-imino)-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 6. megjegyzésben leírt módon 7-amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsawal kondenzálunk, majd a kapott 7-amido-3-(azido-metil)-cef-3-em-vegyületet redukáljuk. A terméket Diaion HP20SS gyantán kromatografáljuk, eluálószerként izopropanol/víz elegyet használunk. 3-(Amino-metil)-7-[2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-N,N-dimetil-karbamoil-metoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.
17. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,34 (d, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,08 (d, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,55 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,74 (d, lH),6,87(s, 1H),7,63 (m, lH),7,94(dd, lH),8,92(d,
1H).
18. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 27,1 g 2,2,2-trifluor-etil-amino-hidroklorid 300 ml diklór-metánnal készített, 5 ’C-os szuszpenziójához 55,6 ml trietil-amint adunk, majd a szuszpenzióba 3 óra alatt 18 ml bróm-acetil-bromid 200 ml diklór-metánnal készített oldatát adagoljuk. A terméket extrakcióval elválasztjuk, és a nyers terméket desztilláljuk. N-(2,2,2-trifluor-etil)-2-brómacetamidot kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCto): 3,93 (m, 4H),
6,9 (széles, 1H).19,7 g 2-(Z)-hidroxi-imino-2-(2tritil-ammo-tiazol-4-il)-ecetsav-etil-észter-hidro kloridot 150 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldathoz 15,4 g kálium-karbonátot adunk, majd 12,7 g, a fentiek szerint előállított bróm-acetamido-vegyületet adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át keverjük, majd 500 ml vízzel hígítjuk, és extrakcióval feldolgozzuk. A terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 2-[(Z)-N-(2,2,2-trifluor-etil)-karbamoil-metoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il) -ecetsav-etil-észtert kapunk.
NMR-spektrum vonalai (CDCb): 1,38 (t, 3H), 3,94 (m, 2H), 4,41 (q, 2H), 4,82 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,0 (m,2H), 7,35 (m, 15H).
A kapott észtert metanolban oldjuk, és szobahőmérsékleten, vizes nátrium-hidroxid jelenlétében hidrolizáljuk. A kivált nátriumsót kiszűrjük, vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 2N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. 2-[(Z)-N-(2,2,2-Trifluoretil)-karbamoil-metoxi-imino]-2-(2-tritil-amino-t iazol-4-il)-karbamoíl)-ecetsavat kapunk. Ezt a vegyületet a 14. megjegyzésben közöltek szerint 7amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4-karbonsawal kondenzáljuk, és a kapott terméket redukáljuk. 3(Amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(/Z/N-(2,2,2-trifluor-etil/-karbamoil-metoxi-imino)acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel.
19. A terméket diasztereoizomerek 6:4 arányú elegye formájában kapjuk. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,26 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,32 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,25 (s, 3H), 4,48 (d, 1H), 4,68 és 4,74 (2t, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,66 (d, 1H), 6,78 és 6,81 (2s, 1H), 7,61 (széles 1H), 7,93 (dd, 1H),
8.91 (d, 1H).
20. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometil)-cefem-vegyűletet a következőképpen állítjuk elő: 2-(/Z ,RS/-2-oxo-pirrolidin-3-il-oxi-imino)2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-ecetsavat a 6. megjegyzésben leírt módon 7-amino-3-(azido-metil)cef-3-em-4-karbonsawal kondenzálunk. 3-(AzidometU)-7-[2-(/Z,RS/-2-oxo-pÍrrolidin-3-il-oxi-imi no)-2-(2-tritil-amlno-tiazol-4-il)-acetamido]-cef -3-em-4-karbonsavat kapunk.
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 2,53 (m, 2H), 3,3-3,6 (m, 4H), 4,09 (d, 1H), 4,45 (d, 1H), 5,05 (m, 2H), 5,88 (d, 1H9,6,75 (s, 1H), 7,33 (m, 15H).
A kapott azidot a fent ismertetett módon redukáljuk. 3-(Amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4Íl)-2-(/Z,RS/-2-oxo-pirrolidin-3-il-oxi-imino)-ace tamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk diasztereoizomerek 6:4 arányú elegye formájában. NMRspektrum vonalai (”A” oldószer): 2,3 (m, 2H), 3,13,8 (m, 6H), 4,73 és 4,78 (2t, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,8 lés 6,83 (2s,lH).
21. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,23 (t, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,05 (m, 4H), 5,01 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,28 (s, 2H).
22. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,93 (t, 3H), 1,78 (kvintett, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 4,06 (széles, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,42 (t, 1H), 4,46 (széles. 1H), 5,02 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,59 (széles, 1H),
7.91 (széles, 1H), 8,9 (d, 1H). Retenciósidő: 5,8 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
23. Akiindulási anyagként felhasznált 3-(aminometil)-cefem-vegyületet a kővetkezőképpen állítjuk elő: 45,8 g 2-(N-ftálimido-oxi)-vajsav-terc-butil-észter 600 ml diklór-metánnal készített oldatába keverés közben, szobahőmérsékleten 15 ml hidrazin-hidrátot csepegtetünk. 2 óra elteltével az elegyhez 120 ml 25%-os vizes ammónia és 200 ml víz elegyét adjuk, és a 2-amino-oxi-vajsav-terc-butil-észtert extrakcióval elkülönítjük. Ezután a 6. megjegyzésben közöltek szerint az észterből 2-[(Z)-l-(tercbutoxi-karbonil)-propoxi-imino]-2-(2-formamido -tiazol-4-il)-ecetsavat állítunk elő, amit trietilamin-só ja formájában csapunk ki. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dő): 0,94 (t, 3H), 1,21 (t, 9H), 1,46 (s, 9H), 1,73 (kvintett, 2H), 3,03 (q. 6H), 4,3 (t. 1H),
7,25 (s, lH),8,51(s, 1H).
A kapott ecetsav-vegyületet a 6. megjegyzésben leírt módon 7-amino-3-(azido-metil)-cef-3-em-4karbonsawal kondenzáljuk, a kapott termék formilcsoportját hidrolízissel lehasítjuk, végül az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk. A terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizet, 97,5:2,5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet, 95:5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet, végül 92,5:7,5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk. Ezzel a művelettel a 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2(/Z/-l-karboxi-propoxi-imino)-acetamido]-cef-3-38HU 202542Β em-4-karbonsav két izomerjét elkülönítjük egymástól.
A polárosabb izomer NMR-spektrumának vonalai (”A” oldószer): 0,95 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,28 (d,
1H), 3,43 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,45 (t, 5
1H), 5,02 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,79 (s, 1H). Retenciós idő: 3,02 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva, eluálószer:
30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
A kevésbé poláros izomer NMR-spektrumának 10 vonalai (”A” oldószer): 1,0 (t, 3H), 1,83 (m, 2H),
3,28 (d, 1H), 3,43 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (d, 1H),
4,43 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,77 (s, 1H). Retenciós idő: 3,76 perc (a fenti körülmények között kromatografálva). 15
24. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,94 (t, 3H), 1,79 (kvintett, 2H), 3,34 (d, 1H), 3,56(d, 1H),
4,05 (széles, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,37 (t, 1H), 4,47 (széles, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,69 (d, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,6 (széles, 1H), 7,92 (széles, 1H), 8,9 (d, 1H). Retenciós 20 idő: 6,8 perc (reverz fázisú Partisíl PXS 10/25 ODS2 oszlopon kromatografálva, eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
25. NMR-spektrum vonalai (A oldószer): 1,65 (m, 4H), 2,03 (m, 4H), 3,34 (d, 1H), 3,61 (d, 1H9, 25
4,25 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,72 (d, 1H),
6,75 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 8,7(d,lH).
26. A kiindulási anyagként 2,3-dihidro-7-(metiltio)-tiazolo[2,3-a]pirimidinium-tetrafluor-borátot 30 használunk
27. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,67 (m, 4H), 2,04 (m, 4H), 3,27 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,69 (t, 2H), 4,22 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,6 (t, 2H), 5,04 (d,
1H), 5,73 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 8,12 (d, 35
1H).
28. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 242 mg l-(2-ciano-tiazol-4-il)-metil-4(metil-tio)-piridinium-kloridot 11 ml diklór-metán és 2 ml trifluor-ecetsav elegyében oldunk, az oldat- 40 hoz jéghűtés közben 232 mg 3-klór-peroxi-benzoésavat adunk és az elegyet 40 percig keverjük Az oldószert lepároljuk a maradékhoz 8 ml vizet adunk és az elegyet háromszor 5 ml éterrel mossuk Az 1(2-ciano-tÍazol-4-il)-metil-4-(metil-szulfinil)-piri 45 dinium-sót tartalmazó vizes fázist közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.
29. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,82 (m, 2H), 2,37 (t, 4H). 3,29 (d, 1H), 3,52 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,53 (s, 2H), 5,72 50 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H),
8,17 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H).
30. A kiindulási anyagot 4-(metil-tio)-l-(l,2,3tiadiazol-4-il)-metil-piridinium-metánszulfonátból állítjuk elő a 28. megjegyzésnél leírt módon.
31. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,82 (m, 2H). 2,38 (t, 4H), 3,28 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 4,41 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 5,82 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H),
8,25 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 9,26 (s, 1H).
32. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,41 (d, 3H), 3,27 (d, 1H), 3,51 (d, 1H), 4.21 (d. 1H), 4,51 (d, 1H), 4,59 (q, 1H), 5,06 (d, 1H), 5.74 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,27 (s, 1H). Retenciós idő: 5,0 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS2 oszlopon kromatografálva, eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
33. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,92 (t, 3H), 1,78 (kvintett, 2H), 3,27 (d, 1H), 3,36 (d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 5,04 (d, 1H),
5,72 (d, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (dd, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 9,26 (s, 1H). Retenciós idő: 7,6 perc (reverz fázisú Partisil PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 35:65:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsav elegy).
34. A kiindulási anyagot a 28. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő, de l-(E-3-ciano-2-metil-allil)-4-(metil-tio)-piridinium-bromidból indulunk ki, és 2 ekvivalens 3-klór-peroxi-benzoésavat használunk fel. l-(E-3-Ciano-2-metil-allil)-4-(metánszulfonil)-piridinium-bromidot kapunk
35. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,95 (t, 3H), 1.8 (kvintett, 2H), 1,96 (d, 3H), 3,29 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 4,24 (d, 1H), 4,43 (d. 1H). 4,45 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,06 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,31 (dd, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,19 (dd, 1H). Retenciós idő: 4,3 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
36. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,67 (széles, 4H), 2,0 (széles, 4H), 3,31 (d, 1H), 3,61 (d, 1H), 4,24 (s+m, 4H), 4,46 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,84 (d, 1H).
219. példa
A 7-14. példában közöltek szerint járunk el, azonban a reakciót dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten végezzük A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografáljuk, eluálószerként acetonitril/víz elegyet használunk A megfeleld kiindulási anyagokból a 31. táblázatban felsorolt (Iy) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
31. táblázta (IY) általános képletű vegyületek
Apélda száma RZy R3y Hozam, % Megjegyzések
219. -CH(CH3)-COOH (polárosabb izomer) (29) képlet 48 1.2,3
-39HU 202542Β
Megjegyzések a 31. táblázathoz:
1. Kiindulási anyagként l-metil-4-(metil-tio)-tleno[2,3-d]pirimidinium-tetrafluor-borátot használunk fel.
2. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,29 5 (t, 3H), 1,38 (d, 3H), 3,21 (d, ÍH), 3,44 (d, ÍH), 4,01 (s+m, 5H), 4,56 (q, ÍH), 4,86 (d, ÍH), 5,05 (d, ÍH),
5,22 (d, ÍH), 5,74 (d, ÍH), 6,75 (s, ÍH), 7,8 (d, ÍH),
7,9 (d, ÍH), 8,81 (s, ÍH). Retenciós idő: 5,1 perc (reverz fázisú Partisii PXS10/25 ODS-2 oszlopon Ισο- 10 matografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
3. A cefem közbensóö terméket a következőképpen állítjuk elő:
0,18 ml trietil-amin 50 ml metanollal készített 15 oldatához keverés közben 0,6 g 3-(amino-metil)-7[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -lairboxi-etoxi-i mino))-acetamidol-cef-3-em-4-karbonsavat (polárosabb izomer), majd 0,08 g nátrium-ciano-bórhidridet adunk. Az elegyhez 40 perc alatt 0,07 ml ace- 20 taldehid 5 ml metanollal készített oldatát adjuk, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az elegyet pH- 3,5-re savanyítjuk, és az oldatot Diaion CHP20P gyantával töltött oszlopra visszük fel. A gyantaoszlopot 95:5 térfo- 25 gatarányú víz/acetonitril eleggyel eluáljuk. 7-(2-(2Amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-etoxi-imino) -acetamido]-3-(etil-amino-metil)-cef-3-em-4-kar bonsavat (polárosabb izomer) kapunk.
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,19 (t, 30
3H), 1,43 (d, 3H), 2,94 (q, 2H), 3,37 (d, ÍH), 3,41 (d,
ÍH), 3,6 (d, ÍH), 3,76 (d, ÍH), 4,61 (q, ÍH), 5,03 (d,
ÍH), 5,75 (d, ÍH), 6,78 (s, ÍH). Retenciós idő: 3,25 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 25:75:1 térfo- 35 gatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
220. példa ml -10 ‘C-os, vízmentes diklór-metánhoz 1,15 ml oxalil-kloridot, majd 1,15 ml dimetil-formamí- 40 dót adunk, és az elegyet 1 órán át -15 ’C és -10 ‘C közötti hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1 mmól 1 -(Z)-klór-etilén-2-(2-formamido-tiazol-4il)-ecetsavat és 1,15 mmól N-metil-morfolint adunk, és a keverést újabb 1 órán át folytatjuk 45 ugyanazon a hőmérsékleten.
1,15 mmól 7-amino-3-(l-metil-4-piridinío)amino-metil-cef-3-em-4-karbonsav (1,76 mól trifluor-ecetsawal képezett részleges só) 6 ml dimetilacetamiddal készített oldatához 2,08 mmól N-me- 50 til-morfolínt adunk. A kapott rózsaszínű szuszpenziót fecskendővel beadagoljuk a fentiek szerint előállított aktivált sav oldatába, majd az elegyhez 1,15 mmól N-metil-morfolint adunk. Areakcióelegyet 1 órán át -10 ’C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, végül szűrjük A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 0,5 ml tömény sósavoldatot adunk, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk A metanolt lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5,2-re állítjuk, és a terméket Diaion CHP20P gyantaoszlopon kromatografáljuk A 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-klór-metilén-acetamido]-3(l-metil-4-piridinio)-amino-metil-cef-3-em-4karhonsavat 5%-os hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,27 (d, ÍH), 3,5 (d, ÍH), 3,84 (s, 3H), 4,19 (d, ÍH), 4,41 (d, ÍH), 5,07 (d, ÍH), 5,66 (d, ÍH), 6,38 (s, ÍH), 6,82 (s, ÍH), 6,89 (d, ÍH), 7,26 (d, ÍH), 8,01 (d, ÍH), 8,18 (d, ÍH).
221-228. példa
240 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metü)-7-[2-(2amino-tiazol-4-ü)-2-(/Z/-klór-metilén-acetamido ]-3-(l-metil-4-pirÍdino)-amino-metil-cef-3-em-4 -karbonsavat 5%-os hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 3,27 (d, ÍH), 3,5 (d, ÍH), 3,84 (s, 3H), 4,19 (d, ÍH), 4,41 (d, ÍH), 5,07 (d, ÍH), 5,66 (d, ÍH), 6,38 (s, ÍH), 6,82 (s, ÍH), 6,89 (d, ÍH), 7,26 (d, ÍH), 8,01 (d, ÍH), 8,18 (d, ÍH).
221-228. példa
240 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2ammo-tiazol-4-il)-2-(/Z/- 1-karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamído]-cef-3-em-4-karbonsav és 200 pl (1,4 mmól) trietil-amin 10 ml etanollal készített oldatához 25 ’C-on 160 mg l-metil-4-(metiltio)-kmazolinium-jodidot adunk Az oldatot 1,5 óra elteltével csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk az oldatot fölöslegben vett 5 térf.%-os vizes ecetsav-oldattal megsavanyítjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük A szűrletet Diaion HP20 gyantával töltött oszlopra visszük fel, és a terméket grádiens-elucióval, metanollal leoldjuk Ezzel az eljárással állítjuk elő a megfelelő kvaterner heterociklusos vegyületek felhasználásával a 32. táblázatban felsorolt (íz) általános képletü vegyületeket.
32. táblázat (íz) általános képletü vegyületek
Apélda száma R’z R”z R”’z R4z Hozam, % Megjegyzések
221. -ch3 -ch3 -ch3 H 11 1.2,3
222. -ch3 H H H 9 4,5,6
223. -CH2CH-CH2 H H H 44 7,8,6
224. (120) képlet H H H 33 9,10,6
225. -ch3 H H -CH2CH3 29 11,12,13,5,6
226. -CH2CH-CH2 H H -CH2CH3 22 14,15,13,8,6
-40HU 202542Β
32. táblázat folytatása (íz) általános képletű vegyületek
A példa száma R’z R”z R’”z R4z Hozam, % Megjegyzések
227. -CH2CH-CH2 H H (121) képlet 46 16,17,18,19,8,6
228. -CH3 H H (122) képlet 35 20,21,22,5,6
Megjegyzések a 32. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,41 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,49 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 5,02 15 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 8,74 (s, 1H).
2. Az 1,5,6-trimetil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinium-jodidot a következőképpen állítjuk elő: 5,6-Dimetil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidin diklór-metánnal készített oldatához trimetíl-oxóni- 20 um-tetrafluor-borátot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, argon atmoszférában keverjük. Az oldatot szárazra párolva fehér, szilárd terméket kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSOdó): 2,6 (s, 6H), 2,8 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 9,4 (s, 1H). 25
3. Az 5,6-dimetil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidint a következőképpen állítjuk elő: 5,6-DimetfllH-tieno[2,3-d]pirimidin-4-on acetonitrillel készített oldatához Lawesson reagenst adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Are- 30 akcióelegyet vízbe öntjük, és 2N vizes nátrium-hidroxid-oldattal többször extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, sósavoldattal megsavanyítjuk, és újból etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és be- 35 pároljuk. A kapott nyers 5,6-dimetü-lH-tieno[2,3d]pirimidin-4-tiont (M+- 196) vizes nátrium-hidroxid-oldatban metil-jodiddal alkilezzűk, és a terméket szilikagélen kromatografáljuk. 5,6-Dimetü4-(metü-tio)-tíeno[2,3-d]pirimidint kapunk 40 NMR-spektrum vonalai (CDCb): 2,5 (s, 6H), 2,6 (s, 3H),8,7 (s, 1H). A terméket metil-jodid fölöslegével 18 órán át forralás közbe nkvaternerezzük
4. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,4 (s,
3H), 1,44 (s, 3H), 3,46 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,02 (s, 45
3H), 4,55 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,82 (d,
1H), 6,72 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
5. Az l-metil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinium-tetrafluor-borátot a 2. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő 4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimi- 50 dinből és trimetil-oxónium-tetrafluor-borátból kiindulva. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,9 (s,
3H), 4,34 (s, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 9,52 (s,
1H).
6. A 4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidint a 3. 55 megjegyzésben ismertetett kétlépéses eljárással állítjuk elő lH-tieno[2,3-d]pirimidin-4-onból. NMRspektrum vonalai (CDCls): 2,72 (s, 3H), 7,35 (d, 1H),
7,45 (d, lH),8,85(s, 1H).
7. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,36 60 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 3,36 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,56 (d, 1H),4,88 (d, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,86 (d, lH),7,93(d, lH),8,92(s, 1H).
8. Azl-allil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirímidinium-bromid előállítása során 4-(metü-tio)-tie- 65 no[2,3-d]pirimidint acetonitrilben, forralás közben allü-bromiddal reagáltatunk, majd az acetonitrilt és az allil-bromid fölöslegét lepároljuk.
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,9 (s, 3H),
5,45 (d, 2H), 5,6 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,8 (m, 1H),
7,88 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,72 (s, 1H).
9. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,6 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,92 (d, lH),8,24(d, lH),9,18(s, 1H).
10. 4-(Metü-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinhez acetonitrilben p-nitro-benzü-bromidot adunk, és az oldatot 8 órán át forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük, és az oldhatatlan szilárd anyagot kiszűrjük és szárítjuk. 4-(Metil-tio)-1 -(p-nitro-benzü)-tieno[2,3-d] pirimidinium-bromidot kapunk NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,94 (s, 3H), 6,16 (s, 2H), 7,82 (dd, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,8 (s, 1H).
11. 260 mg (0,5 mmól) 3-(etil-amino-metil)-7[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil -etoxi-imíno)-acetamido]-cef-3-em-4-kar bonsav ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben 150 μΐ (1,1 mmól) trietil-amint, majd 150 mg (0,53 mmól) l-metü-4-(metü-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinium-tetrafluor-borátot adunk Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután 100 ml vízbe öntjük, és jégecettel pH3,5-re savanyít juk A kapott oldatot Diaion HP20SS gyantaoszlopra visszük fel, és az oszlopot vizes acetonitrillel eluáljuk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,35 (széles t, H), 1,43 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 3,54 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,79 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,71 (s, 1H),
7,82 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,85 (s, 1H).
13. A 3-(etü-amino-metü)-7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(/ZZ-1 -karboxi-1 -metil-e toxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő: 2 g (4 mmól) 3-(amino-metil)-7[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/27-l-karboxi-l-metü -etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 200 ml metanollal készített szuszpenziójához 570 μΐ (4,1 mmól) trietil-amint, majd nátrium-ciano-bórhidrídet adunk. Az elegybe keverés közben, szobahőmérsékleten, argon atmoszférában 276 μΐ (4,9 mmól) acetaldehid 2 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük 40 perc alatt. 3 óra elteltével a metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a terméket Diaion HP20SS gyantaoszlopon kromatografáljuk Eluálószerként növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó acetonitril/víz elegyet haszná41
-41HU 202542Β lünk. A megfelelő eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): l,15(t,3H), 1,44 (s,3H), l,46(s,3H),2,82 (q, 2H). 3,36 (d, 1H), 3,45 (d, 1H), 3,59 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,77 (d, 1H), 6,74 (s, 1H). 5
14. A 11. megjegyzésben leírt módon járunk el, de l-allil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidmiumbromidból indulunk ki.
15. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,32 (t, 3H), 1,45 (széles s, 6H), 3,24 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 10
4,10 (m,2H),4,91 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,26 (d, 1H),
5,45 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,05 (m, 1H),
6,7 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,89 (s, 1H).
16. A 11. megjegyzésben leírt módon járunk el, de 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-il-metil)-amino-me- 15 til-7-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(/Z/-l-karboxi-l -metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból és l-allil-4-(metil-tio)-tieno[2,3-d]pirimidinium-bromidból indulunk ki.
17. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 20 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,12 (d, 1H). 3,37 (d, 1H), 4,93 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,0-5,1 (m, 4H), 5,18 (d, 1H),
6,72 (s, 1H), 6,82 (s, 1H). 7,79 (d, 1H), 8,04 (d, 1H),
8,87 (s, 1H).
18. A 3-(2-fluor-lH-imidazol-4-il-metil)-ami- 25 no-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-kar boxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em4-karbonsav előállítása során 3-(2-fluor-l-trifenilmetil-imídazol-4-il-metiI)-amino-metil-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l -karboxi-1 -metÜ-etoxi 30
-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat szobahőmérsékleten, diklór-metánban p-toluol-szulfonsav-hidráttal reagáltatunk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és a vizes fázist Diaion HP20SS gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot növekvő meny- 35 nyiségű acetonitrilt tartalmazó vizes acetonitrillel eluáljuk, és a megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (széles s,6H), 3,42 (d,lH), 3,54 (d, lH),3,68(d,lH), 40
3,83 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,03 (d, 1H), 5,75 (d, 1H),
6,76 (s, 1H), 6,93 (s, 1H).
19. A 3-(2-fluor-l-trifenil-metil-imidazol-4-ilmetil)-amino-metil-7-[2-(2-amino-tÍazol-4-il)-2(/ZZ-l-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]- 45 cef-3-em-4-karbonsavat a 13. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő 3-(amino-metil)-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino) -acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból és 2-fluor4-formil-l-(trifenil-metÍl)-imidazolból. NMRspektrum vonalai (A” oldószer): 1,44 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 3,32 (d, 1H), 3,4 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,71 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 7,13 (d, 6H), 7,43 (m, 9H).
20. A11. megjegyzésben leírtak szerint járunk el, de 3-(pirid-3 -il-metü)-amino-metil-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-1 -metil-etoxi-imi no)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki.
21. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 6H), 3,35 (széles d, 1H), 3,54 (széles d, 1H), 4,04 (s, 3H), 5,02 (d, 1H), 5,05-5,55 (m, 4H), 5,74 (d, 1H).
6,72 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,79 (széles d, 1H), 7,92 (m, 2H), 8,48 (széles s, 1H), 8,93 (s, 1H).
22. A 3-(pirid-3-il-metil)-amino-metil-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat a 3. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő, de aldehidként 3-formil-piridint használunk fel. NMRspektrum vonalai (A” oldószer): 1,4 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,39 (d, 1H), 3,48 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,12 (s, 2H), 5,02 (d, 1H), 5,76 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,54 (széles s, ÍH), 8,62 (s, 1H).
229-233. példa
0,82 mmól 3-(amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsav-származék és 1,8 mmól trietil-amin 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, 25 °C-on 0,84 mmól 6-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodid-származékot adunk Az elegyet éjszakán át keverjük majd 100 ml vízbe öntjük, jégecettel pH- 3,5-re savanyítjuk, és az oldatot szűrjük A szűrletet DiaionHP20P gyantaoszlopra visszük fel, és a terméket vizes acetonitrillel végzett grádiens-elucióval leoldjuk A megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk Ezzel az eljárással állítjuk elő a 33. táblázatban felsorolt (Iaa) általános képletű vegyületeket.
33. táblázat (Iaa) általános képletű vegyületek
A példa száma R’aa R”aa R4aa Hozam, % Megjegyzések
229. 2-CH3 H H 8 1.2
230. 1-CH3 H H 21 3,4
231. 1-CH3 Cl H 16 5,6
232. I-CH3 H -CH2CH3 12 7,8,4
233. (láb) képletű vegyiilet 9,10,11
Megjegyzések a 33. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,46 (széles s, 6H), 3,42 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,0-4,2 (széles s, 4H), 4,3-4,5 (széles s, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,75 (d,
1H), 6,74 (s, 1H),7,3 (d, 1H), 8,04 (d, lH),kb. 11,0 (s, 1H).
2. A triazolo-piridazinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 6-Klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]pirida-42HU 202542Β zin metanolos oldatához metil-jodidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez vízmentes étert adunk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk A termék 238-240 ’C-on olvad.
3. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), (d, 1H), 3,64 (d, 1H), 4,1 (széles s, 4H), 4,38 (m, 1H), 5,02 (d, 1H),
5.73 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,53 (széles, 1H), 8,35 (d, 1H), 9,65 (s, 1H).
4. A 6-klór-l-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodid előállítása során 6-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, metil-jodid és acetonitril elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük a kivált szilárd anyagot leszűrjük és kevés acetonitrillel mossuk. Op.: 208-210 ’C.
5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): l,42(s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,5 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H),
6.74 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,34 (d, 1H).
6. A 3,6-diklór-l-metil-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodid előállítása során 6-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin, metil-jodid és acetonitril elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált szilárd anyagot leszűrjük és kevés acetonitrillel mossuk Op.: 208210’C
5. NMR-spektrum vonalai (”A oldószer): 1,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 3,45 (d, 1H), 3,66 (d, 1H), 4,1 (m, 4H), 4,5 (d, 1H), 5,04 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,34 (d, 1H).
6. A 3,6-diklór-l-metü-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot 3,6-diklór-l,2,4-triazolo[4,384 bjpiridazin és metü-jodid acetonitrilben végzett reakciójával állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 4,38 (s, 3H), 8,45 (d, 1H), 9,12 (d, 1H).
7. A terméket 3-(etü-amino-metil)-7-[2-(2-ami5 no-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imi no)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavból állítjuk elő.
8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,14 (t, 3H), 1,42 (s, 6H), 3,2 (d, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,6 (m, lH),3,75(m, lH),4,18(s, 1H), 4,64 (m,2H), 5,06 (d,
1H), 5.7 (d, 1H), 6,72 (s, 1H), 8,2 (széles s, 1H), 8,52 (d,lH),9,69(s,lH).
9. Trietil-amin helyett nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A terméket 3%-os hozammal kapjuk
10. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,42 (s, 3H). 1,45 (s, 3H), 3,42 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,24 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 5,01 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H),8,91 (dd, 1H).
11. A 3-klór-l-metü-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinium-jodidot 3-klór-l,2,4-triazolo[4,3-b]piridazin és metil-jodid acetonitrilben végzett reakciójával állítjuk elő. A kivált terméket leszűrjük, kevés acetonitrillel és éterrel mossuk, majd szárítjuk Op.:
225-227 ’C.
234. példa
A 221. példában leír t módon állít juk elő a megfe30 lelő 3-(etil-amino-metil)-cefem-vegyületből és kvatemer heterociklusos vegyületből a 34. táblázatban felsorolt (Iac) általános képletű vegyületeket.
34. táblázat (Iac) általános képletű vegyületek
A példa száma Rác Hozam, % Megjegyzések
234. XCN -CH2-C(CH3)-CX Ή 44 1,2,3
Megjegyzések a 34. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,34 (m, 3H), 1,42 (széless, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,38 (d, 1H), 50
3,53 (d, 1H),4,O2 (m, 2H), 4,80 (d, 1H), 5,14 (d, 1H), 5,2-5,45 (átfedő s, d, 3H), 5,68 (s, 1H), 5,84 (d, 1H),
6,7 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8,84 (s, 1H).
2. A felsorolt kémiai eltolódás-értékek nagy valószínűséggel a főkomponensként előforduló E-izo- 55 merre jellemzőek azonban az NMR-spektrum kevés Z-izomer jelenlétére is utal.
3. A kiindulási anyagot 4-(metü-tio)-tieno[2,3djpirimidinből és 2-(bróm-metil)-l-ciano-prop-lénből (E- és Z-izomerek 9:1 arányú elegye) állítjuk 60 elő acetonitrilben. A csapadékot kiszűrjük acetoni trillel mossuk és szárítjuk NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,1 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 5,64 (s, 2H),
5,86 (s, 1H), 7,86 (d, 1H). 8,24 (d. 1H), 9,6 (s, 1H).
235. példa
242 mg (0,5 mmól) 3-(amino-metil)-7-[2-(2amino-tiazol-4-il)-2-(/27-1 -karboxi-1 -metil-etoxi -imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav 3 ml dimetü-formamid és 1 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 132 mg (0,5 mmól) 2-(metil-tio)l,2,4-tiadiazolo[2,3-a]pirimidinium-bromidot, majd 240 mg (2,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonát 0,5 ml vízzel készített szuszpenzíóját adjuk A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük majd 25 ml vízzel hígítjuk és Diaion HP20SS gyantaoszlopra visszük fel. Az oszlopot grádiens-elucióval, vizes acetonitrillel eluáljuk és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk Az (lad) képletű vegyületet 11%-os hozammal kapjuk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 4,34 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,78 (d, 1H), 6,73 (s,
-43HU 202542Β lH),7,0(m, lH),7,13(d, lH),7,72(m, lH),8,17(dd,
1H).
236-234. példa
0,5 mmól 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amíno-tia- 5 zol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav és 2,5 mmól nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készített oldatához hozzáadjuk a megfelelő klór- vagy (metilszulfinil)-heterociklusos vegyületet, és az elegyet órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot ecetsavval megsavanyítjuk, majd az esetlegesen kivált csapadék vísszaoldásához szükséges mennyiségű nátrium-acetátot adunk hozzá. Aterméket HP20 gyantaoszlopon kromatografáljuk, eluálószerként vizes acetonitrilt használunk. A megfelelő eluátumfrakciókat fagyasztva szárítjuk. A 35. táblázatban felsorolt (Ip) általános képletű vegyületeket kapjuk.
35. táblázat (Ip) általános képletű vegyületek
Apélda száma Rp Hozam, % Megjegyzések
236. (123) képletű csoport 34 1,2
237. (124) képletű csoport 36 3,4
238. (125) képletű csoport 27 5,6
239. (126) képletű csoport 26 7,8
240. (127) képletű csoport 33 9,10
241. (128) képletű csoport 57 11,12
242. (129) képletű csoport 48 13,14
243. (130) képletű csoport 16 15,16
Megjegyzések a 35. táblázathoz:
1. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 30 (s+s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9-8,5 (6m, 8H).
2. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: Hexánnal mosott 10 mmól nátriumhidrid 15 ml dimetil-formamiddal készített szusz- 35 penziójához keverés közben 10 mmól 4-hidroxi-piridint adunk. A kapott oldathoz 10 mmól 4-(klórmetü)-piridin 5 ml éterrel készített oldatát adjuk (az oldat előállítása során 4-(klór-metü)-piridinhidrokloridot vizes oldatban nátrium-hidrogén- 40 karbonáttal kezelünk, az oldatot éterrel extraháljuk, és az extraktumot szárítjuk), és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton (adszorbens: Merck szili- 45 kagél 9385; eluálószer (8-10):(92-90) térfogatarányú metanol/diklór-metán elegy) tisztítjuk. l-(2-Piridil-metil)-pirid-4-ont kapunk 65%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (CDCb): 5,0 (s,
2H), 7,2-7,8 (m, 4H), 6,35 (d, 1H), 8,6 (d, 2H). 50
1,5 mmól így kapott piridon-vegyületet, 1,65 mmól tozil-klorid és dimetil-formamid elegyét 45 percig 80 ’C-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük. 4-Klórl-(2-piridil-metil)-piridinium-tozilátot kapunk 55 70%-os hozammal. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dö): 2,3 (s, 3H), 6,0 (s, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4-8,6 (m, 6H), 9,15 (d, 2H).
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (2xs,6H),3,4(q,2H),4,3 (q,2H),5,l (d, lH),5,35(s, 60
2H), 5,8 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,95 (q, 1H), 7,1 (q,
1H), 7,4 (d, 2H), 8(2 (d, 1H), 8,3 (d, 2H), 8,4 (d, 1H).
4. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő. 5 mmól 4-(klór-metil)-l-oxido-piridinium-klorid éteres oldatát nátrium-hidrogén- 65 karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az éteres oldatot elválasztjuk, szárítjuk, 4-(metil-tio)-piridint adunk hozzá, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd eldörzsöljük. 4-(Metil-tio)-l-(l-oxido-pirid-4-il-metil)piridinium-kloridot kapunk
NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,7 (s, 3H),
5,75 (s, 2H), 7,6 (d, 2H), 8,0 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 9,05 (d,2H).
mmól így kapott tiometil-vegyületet 10 ml 0 ’Cos diklór-metánban szuspendálunk, és a szuszpenzióhoz a szilárd anyag feloldódásához szükséges mennyiségű trifluor-ecetsavat adunk Az elegyhez 2 mmól m-klór-perbenzoésav 3 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk, az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 1 órán át keverjük Az oldószert lepároljuk, és a maradékot a m-klórperbenzoésav eltávolítása céljából éterrel többször eldörzsöljük A kapott 4-(metil-szulfinil)-l-(l-oxido-pirid-4-ü-metil)-piridinium-kloridot közvetlenül felhasználjuk a reakcióban.
5. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 3,35 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (s, 2H). 5,7 (d, 1H). 6,7 (s, 1H), 6,5-8,4 <6m, 8H).
6. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírtak szerint állít juk elő, de a reagensekből homogén ömledéket készítünk, az ömledéket 15 percig 100 ’C-on tartjuk, majd lehűtjük és diklór-metánnal eldörzsöljük NMR-spektrum vonalai (DMSOde): 2,7 (s, 3H), 5,9 (s, 2H), 7,5,7,95 és 8,35 (m, ÓH),
8,95 (d, 2H). Akapott metil-tio-vegyületet a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt metilszulfinil-származékká.
7. A reakcióban oldószerként 4:1 arányú víz/acetonitril elegyet használunk NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (2s, 6H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H),
-44HU 202542Β
6.95 (q, 1H), 7,4 (q, 1H), 7,55 (s, 2H), 8,15 (q, 1H), 8,35 (q, 1H).
8. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírtak szerint állítjuk elő 4-(bróm-metil)-2,6diklór-piridinből, azzal a különbséggel, hogy a kiindulási anyag és a 4-(metil-tio)-piridin elegyét — az exoterm reakció miatt — a reakció csaknem teljes mértékű lezajlásáig 40 ’C alatti hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 5 percig 100 ’C-on tartjuk. A terméket sósav és etanol elegyéből kristályosítjuk NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,75 (t, 3H),
5.95 (s, 2H), 7,75 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 9,05 (d, 2H). A kapott metü-tio-vegyületet a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt metil-szulfinil-származékká. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó/CDCb).'
2.95 (s, 3H), 5,95 (s, 2H), 7,7 (s, 2H), 8,4 (d, 2H), 9.3 (d,2H).
9. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d), 8,05 (d, 1H), 8,8 (d, 1H).
10. A kiindulási piridinium-sót a következőképpen állítjuk elő: 15 mmól 5-(hidroxi-metü)-6-metüuracil 10 ml jégecettel készített szuszpenzióját hidrogén-klorid gázzal telítjük, és fél órán át visszafolyatás közben forraljuk Ezalatt a szilárd anyag feloldódik Az elegyet szűrjük, és a szűrletet lehűtjük 5-(Klór-metil)-6-metil-uracil válik ki; NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,15 (s, 3H), 4,45 (s, 2H). A kapott vegyületet 4-(metil-tio)-piridm diklór-metános oldatával kezeljük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 10 percig 100 ’C-on tartjuk A kívánt kvaterner sót 93%-os hozammal kapjuk NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 2,25 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 5,3 (s, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,7 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben közöltek szerint oxidáljuk a kívánt 4-(metil-szulf inil)-vegyűletté.
11. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,45 (2s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (s. 2H), 5,7 (d, 1H), ,75 (s, 1H), 6,9 (q, 1H), 7,3 (q, 1H), 8,0 (q, 1H), 8,25 (q, 1H).
12. A kiindulási piridinium-sót a 4. megjegyzésben leírt módon állítjuk elő. A 4-(metü-tio)-piridinium-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO-dó):
2,15 (s, 3H), 2,5 (s), 2,7 (s, 3H), 5,75 (s, 2H), 7,95 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,85 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben leírtak szerint oxidáljuk a kívánt 4-(metü-szulfinü)-származékká.
13. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,81,0 (m, 4H), 1,45 (2s, 6H), 1,9 (részben átfed az oldószer vonalaival), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,9 (d. 1H), 7,15 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
14. A kiindulási piridinium-sót a kővetkezőképpen állítjuk elő: 10 mmól 6-(klór-metil)-2-cíklopropü-4-hidroxi-pirimidin és 10 mmól 4-(metil-tio)piridin homogén keverékét fél órán át 100 ’C-on tartjuk A keverék részlegesen megolvad, majd megszilárdul. Lehűlés után a terméket diklór-metánnal eldörzsöljük A 4-(metü-tío)-piridmium-sót 73%-os hozammal kapjuk meg. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dó): 0,6-1,1 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 8,7 (d, 2H). A terméket a 4. megjegyzésben leírt módon oxidáljuk a kívánt 4-(metU-szulfinü)-piridinium88 sóvá.
15. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,4 (s, 6H), 3,1 (s, 3H), 3,4 (q, 2H), 4,3 (q, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,3 (s, 2H), 5,75 (d. 1H), 6,75 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,7 (d, 1H), 6,9-8,45 (m, 5H).
16. Akiindulási piridinium-tetrafluor-borát-sót a következőképpen állítjuk elő: 5-(Bróm-metü)-lmetil-izatin és 4-(metil-tio)-piridin reakciójával 1(l-metü-5-izatinü-metü)-4-(metü-tio)-piridiniu m-bromidot állítunk elő; op.: 227,5-228,5 'C (etanolból kristályosítva). Ezt a sót 30 ml 50%-os vizes metanolban oldjuk, és az oldathoz keverés közben 1 mmól ezüst-tetrafluor-borát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk Akivált sárga ezüst-bromidot szilikagélen kiszűrjük, a szűrőlepényt 50 ml vízben szuszpendáljuk, és ismét szűrjük A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk A kívánt tetrafluor-borát-sót kapjuk
244-245. példa
205 mg 7-[2-(2-amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-l-karboxi-l-metü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(etü-ami no-metü)-cef-3-em-4-karbonsav, 336 mg nátriumhidrogén-karbonát, 5 ml víz és 5 ml acetonitril elegyéhez 168 mg 4-klór-l-(4-nitro-benzil)-piridinium-kloridot adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a képződött oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot RP18 oszlopon átfolyatva (nátriumsóforma) tisztítjuk Eluálószerként (100-70):(0-30) térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk 7-[2-(2-Amino-tiazol-4-U)-2-(/Z/-l-karboxi-lmetü-etoxi-imino)-acetamido]-3-[N-( 1 -/p-nitrobenzü/-4-piridino)-N-etü]-amino-metü-cef-3-em -4-karbonsavat kapunk, 27,5%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,1 (t, 3H), 1,45 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 4,5-4,7 (q, 2H),
5,15 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,1-7,4 (m, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,3 (d, 2H), 8,45 (d, 2H).
A fenti eljárással, a megfelelő N-(karboxi-metü)-cefem-vegyületből kiindulva 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/27-1 -karboxi-1 -metü-etoxi-imino)acetamido]-3-[N-karboxi-metU-N-(l-/p-nítrobenzil/)-4-piridino]-amino-metil-cef-3-em-4-kar bonsavat állítunk elő 19%-os hozammal.
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (2s, 6H), 3,25-3,6 (q, 2H), 4,4 (s, 2H), 4,6 (s, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,85 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,05-7,2 (m, 1H), 7,4-7,55 (m, 1H), 7,6-7,7 (d, 2H), 8,2-8,3 (d,2H),8,4-8,6 (m,2H).
246. példa
A 244. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő N-szubsztituált cefem-vegyűletből az (Iae) képletű vegyületet.
NMR-spektrum vonalai (A oldószer): 1,15 (t, 3H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,0-3,5 (q, 2H), 3,5-3,8 (m, 2H), 4,4-4,8 (q, 2H), 5,05 (d, 1H),
5,5 (s, 2H), 5,7 (d, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,05-7,25 (m, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,2-8,3 (d, 2H), 8,35-8,4 (d, 2H).
247. példa
460 mg 3-(acetoxi-metü)-7-[2-(2-amino-tiazol45
-45HU 202542Β
4-il)-2-(/Z/-1 -karboxi-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml vízben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz oldat képződéséhez szükséges mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az elegyhez 244 mg 2-metil-5-aminoizokinolinium-jodidot adunk, és az oldatot argon atmoszférában 3 órán át 85 ’C-on tartjuk. Eközben a reakcióelegy pH-ját ecetsav vagy vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldat beadagolásával 7,5 értéken tartjuk Az oldatot lehűtjük, ecetsawal pH-5 10 értékre savanyítjuk és HP20SS gyantaoszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot (100-80):(0-20) térfogatarányú víz/acetonitril eleggyel eluáljuk A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk 7-[2-(2-Amino-tia- 15 zol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ciklobutoxi-imino)-ace tamido]-3-[(2-metil-5-izokinolinio)-amino-metil] -cef-3-em-4-karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,85 (m,
2H), 2,35 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,4 (s, 20
3H), 5,05 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,55 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,65 (d, lH),9,7(s, 1H).
248. példa
A 221. példában közöltek szerint járunk el, azonban 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-lmetü-etoxi-imino)-acetamido]-3-(3-piridil-metil 5 -amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsavból és 1-allil4-klór-piridinium-bromidból indulunk ki. 3-[N-(lalü-4-piridinio)-N-(3-piridü-metil)-amino-metil] -7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,7 (d, 1H), 4,7-5,3 (m, 7H), 5,4 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1-7,5 (széles m, 2H), 7,65 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,3 (m, 2H), 8,7 (s, 2H).
A kiindulási cefem-vegyületet a 62. példában (14. megjegyzés) közöltek szerint állítjuk elő.
Az l-allil-4-klór-piridinium-bromidot 4-klórpiridin allil-bromiddal végzett kvatemerezésével állítjuk elő.
249-254. példa
Az 54. példában leírt eljárással állítjuk elő a 36. táblázatban felsorolt (In) általános képletü vegyületeket.
36. táblázat (In) általános képletü vegyületek
A példa száma R4n R5n Hozam, % Megjegyzések
249. -C2H5 (14) képletü csoport 6 1,2
250. -C2H5 (131)képletű csoport 22 3
251. -C2H5 (15) képletü csoport 26 4
252. -(CH2)2CN (15) képletü csoport 20 5
253. H (132) képletü csoport 9 6,7
254. -(CH2)2CN (38) képletü csoport 9 8
Megjegyzések a 36. táblázathoz:
1. A Cazamca-származékot kezdetben 1-1 ekvivalens kvaterner heterociklusos sóval és nátriumhidrogén-karbonáttal reagáltatjuk majd a só 45 mennyiségét 5 ekvivalensra, a nátrium-hidrogénkarbonát mennyiségét 10 ekvivalensre növelj ük
2. Az eluálószer a komponenseket (20-35):(8065):1 térfogatarányban tartalmazza. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,85 (s, 3H), 1,55 (s, 50
6H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 4,55 (d, 1H), 5,15 (d,
1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,45 (d.
1H). 7,8 (d, 1H), 8,2 (d, 1H), 9,0 (d, 1H).
3. A reakciót dimetil-formamidban, nátriumhidrogén-karbonát helyett 2 ekvivalens trietil-amin 55 jelenlétében végezzük Az eluálószer komponenseinek összetétele: (25-30):(75-70):1 térfogatrész. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,2 (t, 3H),
2,15 (s, 6H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,1 (d,
1H), 5,9 (d, 1H), 6,05 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,25 (s, 60
1H), 125 (ta, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,4 (m, 1H), 8,9 (m,
1H).
4. A reakciót a 3. megjegyzésben leírtak szerint végezzük Az eluálószer a komponenseket (2025):(80-75):1 térfogatarányban tartalmazza. 65
NMR-spektrum vonalai (B” qldószer): 1,15 (t, 3H),
1.55 (s, 6H), 3,4 (q, 2H), 3,4-3,8 (m, 4H), 4,4-5,2 (m, 4H), 5,25 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,05 (s, lH),8,35(d, 1H).
5. A reakciót a 3. megjegyzésben leírtak szerint végezzük Az eluálószer a komponenseket 20:80:1 térfogatarányban tartalmazza. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,7-3.0 (m, 2H), 3,3-4,2 (m, 6H), 4,4-4,8 (m, 3H), 5,0-5,3 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 8,45 (d, 1H).
6. Areakciót az 1. megjegyzésben leírt módon, de szobahőmérsékleten, 2 órán át végezzük Az eluálószer összetétele a 4. megjegyzésben megadott. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H),
3.55 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,7 (s, 3H), 5,2 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 8,05 (t, lH),8,85(d, lH),9,35(d, 1H).
7. A kiindulási kvaterner heterociklusos sót 5amino-cinnolin és metil-jodid reakciójával állítjuk elő. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 4,65 (s, 3H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,95 (t, 1H), 8,9 (d, lH),9,25(d, 1H).
8. Eluálószerként 1,3:8,7 térfogatarányú metanol/vizes ammónium-karbonát-pufferoldat elegyet
-46HU 202542Β használunk. NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,55 (s, 6H), 2,7-2,9 (m, 2H), 3,3-3,7 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 2H), 4,6-5,0 (m, 4H), 5,2 (d, 1H), 5,25.4 (m, 2H), 5,9 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (d,lH).
255. példa
A 61. példában (13. megjegyzés közöltek szerint járunk el, de kiindulási cefem-vegyületként 7-[2(2-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxi-ciklobutox i-imino)-acetamido]-3-(etil-amino-etil)-cef-3-em -4-karbonsavat használunk fel. 3-[N-(l-/2-Aminoetil/-4-piridinio)-N-metil-amino-metil]-7-[2-(/Z/ -l-karboxi-ciklobutoxi-imino)-acetamido]-cef-3em-4-karbonsavat kapunk. A terméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton, HP20SS gyantaoszlopon tisztítjuk, eluálószerként (10093):(0-7) térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk.
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,1 (t, 3H), 1,85 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 3,05 (d, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,45 (d, 1H), 3,55-3,8 (m, 2H), 4,35-4,5 (m. 3H), 4,8 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 8,2 (d, 2H).
256. példa
A 6. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő heterociklusos vegyület felhasználásával az (Iaf) képletű vegyületet. A terméket 31%-os hozammal kapjuk A nagynyomású folyadékkromatográfiás műveletben eluálószerként (30-35):(6964):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,3 (t, 3H), 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 2,95 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 4,2 (d, 1H),4,6 (d, 1H), 5,1 (d, 1H),5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,55 (d, 1H).
Akiindulási anyagként felhasznált 6-klór-3-etütiazolo[3,2-b]piridazwium-perklorátot a J. Org, Chem. 34,996 (1964) szakcikkben leírt általános eljárással állítjuk elő.
257. példa
A 247. példában leírtak szerint járunk el, de a megfelelő 3-(acetoxi-metU)-cefem-vegyületből és 5-amino-2-metü-izokinolinium-jodidból indulunk ki. A reakciót vizes közegben, 7,5-ös pH-értéken,
2.5 órán át 80 ’C-on végezzük Az elegy pH-ját szükség esetén ecetsavvagy nátrium-hidrogén-karbonát beadagolásával tartjuk a kívánt értékben. A nagynyomású folyadékkromatográfiás műveletben eluálószerként (30-35):(69-64):1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegyet használunk
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 4H), 2,15 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 4,4 (m, 5H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,6 (dd, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,65 (d, lH),9,75(s, 1H).
A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
0,85 ml dímetü-formamid és 40 ml vízmentes diklór-metán -10 ’C-os elegyébe keverés közben 0,87 ml oxalil-klorid 10 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet még 30 percig -10 ’C-on keverjük, majd a kapott szusz92 penzióhoz egyetlen részletben, keverés közben 5,97 g 2-[(Z)-(terc-butoxi-karboml)-ciklopentiloxi-imino]-2-(2-tritü-amino-tiazol-4-ü)-ecetsavat, ezután 1,32 ml N-metil-morfolint adunk A reakcióelegyet 30 percig -10 ‘C-on keverjük
2,72 g 7-amino-3-(acetoxi-metü)-cef-3-em-4karbonsav 25 ml diklór-metánnal (vízmentes anyag) készített szuszpenziójához 4 ml N,Obisz(trimetü-szilil)-acetamidot adunk és az elegyet 1 órán át keverjük A kapott átlátszó oldatot fecskendővel beadagoljuk a fentiek szerint készített savklorid-oldatba; a savklorid-oldatot a reagens beadagolása során -10 ’C-on keverjük A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és további 1,5 órán át keverjük Az elegyet vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk Az extraktumokat egyesítjük vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A habszerű, nyers terméket etü-acetátban oldjuk, és az oldatot Kieselgel 60-nal töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot etil-acetáttal eluáljuk, majd a terméket diklór-metánból n-hexánnal kicsapjuk 6,6 g fehér, szilárd 3-(acetoxi-metil)-7[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-(/Z/-l-(terc-buto xi-karbonil)-ciklopentil-oxi-imino)-acetamido]cef-3-em-4-karbonsavat kapunk 2,61 g így kapott termék, 12ml trifluor-ecetsavés 1,2 ml víz elegyét 1 órán át 0 ‘C-on keverjük A reakcióelegyet szárazra pároljuk a maradékot vízben felvesszük, és etilacetáttal extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk A maradékot minimális mennyiségű metanolban oldjuk, és a terméket éterrel kicsapjuk 1,1 g fehér, szilárd 3-(acetoxi-metil)7-[2-(2-amino-tÍazol-4-U)-2-(/Z/-l-karboxi-l-cik lopentil-oxi-imino)-acetamido]-cer-3-em-4-karbonsavat kapunk
NMR-spektrum vonalai (”B” oldószer): 1,7 (m, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,15 (m, 4H), 3,4 (d, 1H), 3,65 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,85 (d, lH),7,05(d, 1H).
258. példa
A108. példa, A” módszerével állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagokból vizes közegben az (Iag) képletű vegyületet. A terméket 17,4%-os hozammal kapjuk A terméket nátriumsó formájában HP20&S oszlopon közepes nyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk majd vizes oldatból ecetsavval kicsapjuk
NMR-spektrum vonalai (“B” oldószer): 2,4-2,7 (m, 4H), 3,4-3,85 (ABq, 2H), 4,3-4,7 (ABq, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,9 (d, 1H), 6,95 (s, 1H),
7,15 (d, 1H), 7,35-7,5 (m, 1H), 7,6 (d, 2H), 8,05 (d, 2H),8,3(d, 1H).
Kiindulási anyagként a 243. példa (16. megjegyzés) szerint előállított piridinium-tetrafluor-borátsót használjuk
259. példa
A 221. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő 3-(etü-amino-metil)-cefem-vegyületből és l-metil-4-(metü-tio)-kinazolinium-jodidból az (lah) képletű vegyületet.
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,4 (széles s, 9H), 3,1-3,5 (dd, 2H), 3,98 (széles s, 5H), 5,04
-47HU 202542Β (d, IH), 5,1-5,5 (m, 2H), 56,68 (d, IH), 6,71 (s, IH), 7,8 (t, IH), 7,99 (d, IH), 8,12 (t, IH), 8,28 (d, IH).
A kiindulási piridinium-sót a 237. példában (4. megjegyzés) leírt eljárással állítjuk elő. Az 1 -furfuril-4-(metil-tio)-piridmium-klorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO-dó): 2,72 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,52 (q, IH), 6,84 (d, IH), 7,75 (m, IH), 8,0 (d, 2H), 8,96 (d, 2H). Ezt a vegyületet a 237. példában (4. megjegyzés) leírt módon oxidáljuk a megfelelő szulfoxiddá, amit további tisztítás nélkül alkalmazunk a reakcióban.
261. példa
Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, de a megfelelő 3-(etíl-amino-metil)-cefem-vegyiiletből és 3-klór-l-metil-pÍridazinium-jodidból indulunk ki. A reakciót 18 órán át szobahőmérsékleten végezzük, majd az elegyet ecetsawal kezelj ük, és a terméket Diaion CHP20P gyantán végzett kromatografálással elkülönítjük. Az (Iaj) képletű vegyület polárosabb izomerjét 51%-os hozammal kapjuk Retenciós idő: 5,3 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 0,93 (t, 3H), 1,1 (t, 3H), 1,78 (kvintett, 2H), 3,2 (d, IH), 3,43 (d, IH), 3,64 (m, 2H), 4,29 (s, 3H), 4,43 (t, IH), 4,55 (d, IH), 4,69 (d, IH), 5,04 (d, IH), 5,73 (d, IH), 6,76 (s, IH), 8,05 (m, 2H), 8,93 (t, IH).
A kiindulási cefem-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 2,6 g 3-(amino-metil)-7-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(/Z/-l-karboxí-propoxi-imíno)-a cetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (polárosabb izomer) 50 ml 2,5 súly/térfogat%-os vizes nátrium-acetát pufferoldattal (pH- 5,5) készített oldatához keverés közben 0,34 g nátrium-ciano-bórhidridet, majd 40 perc alatt 0,3 ml acetaldehid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk A reakcióelegyet betöményítjük, a maradékot vízzel 50 ml-re hígítjuk, és ecetsawal pH- 3,5 értékre savanyítjuk Az oldatot Diaion HP20SS oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 92,5:7,5 térfogatarányú víz/acetonitril elegyet használunk 7-[2-(2-Aminoö-tiazol-4-il)-25 (/Z/-1 -karboxi-propoxi-imino)-acetamido]-3-(etil
-amino-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk Retenciós idő: 4,2 perc (reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon kromatografálva; eluálószer: 30:70:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,96 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,81 (kvintett, 2H), 2,94 (q, 2H), 3,38 (d, IH), 3,42 (d, IH), 3,61 (d, IH), 3,78 (d, IH), 4,46 (t, IH), 5,03 (d, IH), 5,76 (d, IH), 6,88 (s, IH).
262. példa
A 244. példában leírt eljárással állítjuk elő l-(4karbamoil-benzil)-4-klór-piridinium-bromidból kiindulva az (lak) képletű vegyületet.
NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 1,051,2 (t, 3H), 1,4 (2s, 6H), 3,2-3,7 (m, 4H), 4,45-4,7 (q, 2H), 5,15 (d, IH), 5,45 (s, 2H), 5,8 (d, IH), 6,7 (s, IH), 7,0-7,4 (m, 2H), 7,4-7,5 (d, 2H), 7,85-7,95 (d. 2H), 8,35-8,45 (d,2H).
A kiindulási piridinium-só előállítása során 4klór-piridint dimetil-formamidban, szobahőmérsékleten, 4 órán át 4-(bróm-metil)-benzamiddal kvatemerezünk.
263-269. példa
Az 1-4. példában közöltek szerint járunk el, azonban oldószerként dimetil-formamidot, bázisként pedig trietil-amint használunk A terméket Diaion CHP20P gyantán kromatografáljuk; a re35 tenciós időt reverz fázisú Partisii PXS 10/25 ODS-2 oszlopon végzett kromatografálással határozzuk meg. A megfelelő 3-(etil-amino-metil)-cefem-vegyületekből a 37. táblázatbanfelsorolt (Iy) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. A táblázatban a jelölés a polárosabb izomert jelenti.
37. táblázat (Iy) általános képletű vegyületek
A példa száma R2» RSn Hozam, % Megjegyzések
263. -CH(C2H5)-COOH* (10) képletű csoport 19 1,2.3
264. -CH(CH3)-COOH (10) képletű csoport 5 1,4,5
265. -CH(C2Hs)-CO2H* (31) képletű csoport 12 6,7,8
266. -CH(C2H5)-COOH* (29) képletű csoport 60 7,9,10
267. -CH(CH3)-COOH (15) képletű csoport 50 7,11,12
268. -CH(CH3)-COOH* (38) képletű csoport 50 13,14,15
269. -CH(CH3)-COOH* (133) képletű csoport 56 16,17,18
Megjegyzések a 37. táblázathoz:
1. Kiindulási anyagként 6-amino-l-metil-piridazinium-tetrafluor-borátot használunk
2. A reakcióelegyet 24 órán át 45 ’C-on tartjuk 60 majd ecetsawal kezeljük
3. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,93 (t, 3H), 1,04 (t, 3H), 1,8 (m, 2H), 3,27 (d, IH), 3,44 (d,
IH), 3,48 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,32 (d, IH), 4,47 (t,
IH), 4,57 (d. IH), 5,07 (d, IH), 5,88 (d, IH), 6,88 (s, 65
IH), 7,36 (d, IH), 7,75 (d, IH). Retenciós idő: 4,6 perc (eluálószer: 40:60:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
4. A reakcióelegyet 3 órán át 65 ’C-on tartjuk, majd ecetsawal kezeljük A terméket Diaion CHP20P oszlopon előtisztítjuk, majd preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton, reverz fázisú Partisii ODS2 oszlopon újra tisztítjuk Eluálószerként 75:25:1 térfogatarányú meta-48HU 202542Β nol/víz/ecetsav elegyet használunk.
5. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,05 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,24 (d, IH), 3,43 (d, IH), 3,48 (m, 2H), 3,74 (s. 3H), 4,31 (d, IH), 4,53 (d, IH), 4,6 (q, IH), 5,07 (d, IH), 5,75 (d, IH), 6,87 (s, IH), 7,33 5 (d, IH), 7,88 (d, IH), Retenciós idő: 4,5 perc (eluálószer: 65:35:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
6. Kiindulási anyagként 6-fluor-tiazolo[3,2-b]piridazinium-perklorátot használunk 10
7. A reakciót szobahőmérsékleten 18 órán át végezzük majd az elegyet ecetsavval kezeljük.
8. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 0,92 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 1,79 (m, 2H), 3,32 (d, IH), 3,51 (d, IH), 3,68 (m, 2H), 4,45 (t, IH), 4,58 (d, IH), 4,79 15 (d, IH), 5,05 (d, IH), 5,77 (d, IH), 6,76 (s, IH), 7,89 (d, IH), 8,46 (d, IH), 8,76 (d, IH), 8,78 (d, IH). Retenciós idő: 4,7 perc (eluálószer: 40:60:1 térfogatarányú metanol/víz/ecetsav elegy).
9. Kiindulási anyagként 1 -metü-4-(metU-tio)-ti- 20 eno[2,3-d]pirimidinium-tetrafluor-borátot használunk
10. NMR-spektrum vonalai (A” oldószer): 0,9 (t, 3H). 1,3 (m, 3H), 1,77 (m, 2H), 3,24 (d, IH), 3,46 (d, IH), 3,98 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,44 (t. IH), 4,84 25 (d, IH), 5,06 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,77 (d, IH), 6,76 (s, IH), 7,76 (d, IH), 7,87 (d, IH), 8,77 (s, IH). Retenciós idő: 4,1 perc (eluálószer: 45:65:0,1 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
11. Kiindulási anyagként 6,7-dihÍdro-2-(metil- 30 tio)-tiazolo[3,2-a]piridimum-tetrafluor-borátot használunk
12. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,11 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,16 (d, IH), 3,43 (d, IH), 3,66 (m, 4H), 4,6 (m, 4H), 4,96 (d, IH), 5,06 (d, IH), 5,78 35 (d, IH), 6,77 (s, IH), 6,83 (d, IH), 8,23 (d, IH). Retenciós idő: 5,0 perc (eluálószer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
13. Az 1-4. példában leírt módon, vizes dimetilformamidban végezzük a reakciót. Az elegyet 65 40 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavval kezeljük
14. Kiindulási anyagként l-allil-4-klór-piridinium-tozilátot használunk
15. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,12 45 (t, 3H), 1,39 (d, 3H), 3,15 (d, IH), 3,45 (d, IH), 3,63 (m, 2H), 4,5 (d, IH), 4,58 (q, IH), 4,71 (d, IH), 4,78 (d, 2H), 5,06 (d, IH), 5,25 (d, IH), 5,33 (d, IH), 5,77 (d, IH), 6,03 (m, IH), 6,75 (s, IH), 7,1 (széles, IH), 7,4(széles, lH),8,19(d,2H).Retenciósidő:3,9perc 50 (eluálószer: 40:60:0,1 térfogatarányú metanol/víz/trifluor-ecetsav elegy).
16. A13. megjegyzésben közöltek szerint járunk el, de a nyersterméket savanyítás nélkül kromatografáljuk CHP20P gyantán. A terméket vizes közeg- 55 bői acetonnal kicsapjuk A terméket mono-nátriumsó formájában kapjuk
17. Kiindulási anyagként 4-klór-l-(4-nitro-benzil)-píridinium-tozilátot használunk.
18. NMR-spektrum vonalai (”A” oldószer): 1,11 60 (t, 3H), 1,37 (d, 3H), 3,1 (d, IH), 3,51 (d, IH), 3,76 (m, 2H), 4,48 (d, IH), 4,57 (q, IH), 4,77 (d, IH), 5.0 (d, IH), 5,52 (s, 2H), 5,7 (d, IH), 6,75 (s, IH), 7,1 (széles, IH), 7,55 (széles, IH), 7,63 <d, 2H), 8,25 (d,
2H), 8,36 (d, 2H). Retenciós idő: 8,5 perc (eluáló- 65 szer: 40:60:0,2 térfogatarányú metanol/víz/trifluorecetsáv elegy).

Claims (2)

1. Eljárás az (I) általános képletű cef-3-em-származékok és gyógyászatüag alkalmazható sóik előállítására —a képletben
X kénatomot jelent,
R1 2-amino-tiazol-4-il- vagy 5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-ü-csQportot jelent,
R50 -NORZ általános képletű csoportot jelent, amelyben Rz adott esetben karboxilcsoporttal, halogénatommal (1-4 szénatomos alkil)-tiadiazolütio-csoporttal, cianocsoporttal, 1-4 szénatomos alkü-szulfinU-csoporttal, trifluor-metü-csoporttal, imidazolilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilimidazolil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoportot, tetrahidro-pirrol-oxid-csoportot, adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot, adott esetben karboxücsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy -CH2CONR’R általános képletű csoportot jelent, és az utóbbi képletben R* és R” egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkücsoportot vagy halogénezett 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatomot jelent,
R4 hirogénatomot, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, furfurilcsoportot vagy adott esetben fenil-, karboxil-, hidroxil-, piridü-, amino-, halogén-, ciano-, halogénezett imidazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy -NHCHO szubsztituenst hordozó 1 -4 szénatom» alkilcsoportot képvisel és
R5 jelentése
- (Π) általános képletű csoport, amelyben R271 4 szénatomos alkücsoportot, 2-6 szénatomos alkenücsoportot vagy nitrocsoporttal vagy halogénezett 1-4 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált fenü(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelent, és R41 a gyűrűrendszer szénatomjához kapcsolódik és jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-6 szénatomos alkenil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil -aminocsoport, di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, nitro-benzil-amino-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, hidroxi-(l -4 szénatomos alkü)-amino-csoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l4 szénatomos aŰtil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, (1-4 szénatomos alkanoilamino)-(l-4- szénatomos alkil)-tio-csoport vagy tienil-metil-amino-csoport; vagy
- (III) általános képletű csoport, amelyben R27 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R42 és R43 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent', vagy
- (TV) általános képletű csoport, amelyben R27 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (V) általános képletű csoport, amelyben Y kénatomot, Z -CH- általános csoportot, R27 1-4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szén49
-49HU 202542Β atomos alkil)-csoportot, R42 és R43 pedig egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkücsoportot jelent; vagy
- (VI) általános kéoletű csoport, amelyben B nitrogénatomot, A NR - általános képletű csoportot (ahol R27 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent) és R42 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (VII) általános képletű csoport, amelyben A, B és E nitrogénatomot, D -CH- csoportot és R42 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (VHI) általános képletű csoport, amelyben R' guanidino-tiazolil-metil-csoportot, adott esetben cianocsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoportot, adott esetben nitro-, karbamoü, szulfonü- vagy di-(l-4 szénatomos alkü)-szulfamoil-csoporttal szubsztituált fenü-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot, adott esetben ciano- vagy aminocsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoportot, adott esetben egy vagy két halogén-, trifluormetü-, ciano-, nitro-, karboxil-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkü)karbonil-amino-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-, (1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonü-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-karbonü-, (1-4 szénatomos alkil)-karbonü- vagy (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, adott esetben egy vagy két oxo-, halogén-, ciano-, amino-, 1 -4 szénatomos alkü-amino-, nitro-fenil-, piperidino- vagymorfolino-szubsztituenst hordozó 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy (CH2)q-R3Z általános képletű csoportot jelent, amelyben q értéke 0,1 vagy 2, és R32 a gyűrűn adott esetben egy, két vagy három (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonü-, halogén-, hidroxil-, oxo-1-4 szénatomos alkil-, ciano-, karbamoil-, 3-6 szénatomos cikloalkü-, amino-, nitro- és/vagy -NHCHO szubsztituenst hordozó tiazolü-, tiadiazolü-, tienil-, furü-, imidazolü-, benztiazolil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, piridazinü-, halopiridazinil-, piridinil-, piridinil-N-oxid-, pirimidinü-, oxazolil-, indolü-, izoindolil-, purinil- vagy 3,4-dihidro-4-oxo-2H-benzo[e]oxazinü-csoportot képvisel, és R44 hidrogénatomot, halogénatomot, aminocsoportot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (IX) áltagos képletű csoport, amelyben Ykénatomot és R42 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (X) általános képletű csoport, amelyben R271 4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XI) általános képletű csoport, amelyben R27 adott esetben karbamoilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (ΧΠ) általános képletű csoport, amelyben a szaggatott vonal egy adott esetben jelenlévő további vegyértékkötést jelent és R45 hidrogénatomot, karboxücsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot képvisel;
Vagy , 27
- (ΧΙΠ) általános képletű csoport, amelyben R4' 1 -4 szénatomos alkücsoportot jelent; vagy
- KIV) általános képletű csoport, amelyben R42 és R 3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XV) általános képletű csoport, amelyben R46 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
- (XVI) képletű csoport; vagy
- (XVH) általános képletű csoport, amelyben R28 fenücsoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)csoportot, a benzolgyűrűn adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált (1-4 szénatomns alkil)-karbonil-fenil-csoportot vagy (CH2)q-R32 általános képletű csoportot jelent és az utóbbi képletben q értéke 0,1 vagy 2, míg R32 tienilcsoportot, imidazolilcsoportot vagy guanidinocsopor ttal szubsztituált tiazolilcsoportot jelent; vagy
- (XVni) általános képletű csoport, amelyben R33 hidrogénatomot vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és R34 hidrogénatomot jelent, és a J gyűrű egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagú aromás gyűrű, mely öt- vagy hattagú, karbociklusos gyűrűvel kondenzált gyűrűt jelent; vagy
- (XIX) általános képletű csoport, amelyben R47 hidrogénatomot vagy halogénatomot és R48 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy
R5 és R4 a közbezárt nitrogénatommal együtt (XX) képletű gyűrűs csoportot alkot —, azzal jellemezve, hogy
a) a karboxil- vagy aminocsoporton adott esetben védőcsoportot hordozó (XXI) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R1, R , R3 és R4 jelentése a tárgyi kör szerinti — az aminocsoporton adott esetben védett R-R40 általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, R40 kilépő csoportot jelent —;vagy
b) a (ΧΧΠ) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R3, R4 és R5 jelentése a tárgyi kör szerinti, és a karboxil-, vagy aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — (ΧΧΙΠ) általános képletű savakkal — a képletben R1 és R2 jelentése a tárgyi kör szerinti, és az aminocsoporthoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — vagy azok reakcióképes szármízékaival reagáltatjuk; vagy
c) a (XXVI) általános képletű vegyületeket — a képletben X, R1 és R50 jelentése a tárgyi kör szerinti, R40 kilépő csoportot jelent, és a karboxil- vagy aminocsoportoldioz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat — R4R5NH általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — a képletben R4 és R5 jelentése a fenti, és a karboxi- vagy aminocsoportokhoz adott esetben védőcsoport kapcsolódhat —;
és az aminocsoporthoz, illetve karboxücsoporthoz adott esetben kapcsolódó védőcsoportot lehasítjuk, illetve az R5 ben az acilamino- és az alkoxikarbonil-csoportokat kívánt esetben lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben az ikerionos formában kapott (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmazható savakkal vagy bázisokkal reagáltatva a megfelelő sókká alakítjuk.
2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű cefem-yegyületeket — a képletben X, R , R3, R3, R4 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott—vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit, amelyeket az 1. igénypontban leírt módon állítunk elő, a szoká-50HU 202542Β sós gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagok felhasználásával, ismert gyógyszer100 technológiai műveletekkel gyógyászati készítményekké alakítjuk.
HU851999A 1984-05-30 1985-05-27 Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HU202542B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP84401116 1984-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT38358A HUT38358A (en) 1986-05-28
HU202542B true HU202542B (en) 1991-03-28

Family

ID=8192889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851999A HU202542B (en) 1984-05-30 1985-05-27 Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5049558A (hu)
EP (1) EP0164944B1 (hu)
JP (1) JPH0764853B2 (hu)
KR (1) KR930000032B1 (hu)
AT (1) ATE54453T1 (hu)
AU (1) AU584898B2 (hu)
DE (1) DE3578605D1 (hu)
DK (1) DK234885A (hu)
ES (5) ES8700670A1 (hu)
FI (1) FI851934L (hu)
GB (1) GB8513106D0 (hu)
GR (1) GR851235B (hu)
HU (1) HU202542B (hu)
IE (1) IE58494B1 (hu)
IL (1) IL75273A (hu)
NO (1) NO852134L (hu)
NZ (1) NZ212231A (hu)
PT (1) PT80553B (hu)
ZA (1) ZA853794B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US5254679A (en) * 1984-05-30 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Cephalosporin intermediates
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3541095A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Bayer Ag Neue cephalosporine, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB8626245D0 (en) * 1985-11-27 1986-12-03 Ici Pharma Cephalosporin compounds
US5225406A (en) * 1986-04-14 1993-07-06 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 1-carboxy-1-vinyloxyimino aminothiazole cephalosporin derivatives
GB8611823D0 (en) * 1986-05-15 1986-06-25 Ici Plc Process
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
US5281589A (en) * 1991-06-15 1994-01-25 Cheil Foods & Chemicals, Inc. 3-fused pyridiniummethyl cephalosporins
KR100194994B1 (ko) * 1993-06-05 1999-06-15 손경식 새로운 세펨 화합물
EP0973780B1 (en) * 1997-04-01 2003-07-02 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
AT406772B (de) * 1998-03-23 2000-08-25 Biochemie Gmbh Antibakterielle 7-acylamino-3-iminomethyl- cephalosporine und verfahren zu deren herstellung
KR20020009570A (ko) * 1999-03-05 2002-02-01 도리이 신이찌로 니코틴성 아세틸콜린 α4β2 수용체의 활성화 작용을 가진헤테로시클릭 화합물
JP5403205B2 (ja) * 2007-10-29 2014-01-29 日産化学工業株式会社 ２−アミノ−ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）アセトアミド化合物又はその塩の製造方法
TWI565709B (zh) 2011-07-19 2017-01-11 英菲尼提製藥股份有限公司 雜環化合物及其用途

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1584713A (hu) * 1967-01-18 1970-01-02
GB1399086A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AR231986A1 (es) * 1978-05-26 1985-04-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar antibioticos de cefalosporina
GB1604724A (en) * 1978-05-26 1981-12-16 Glaxo Operations Ltd 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives
JPS54154786A (en) * 1978-05-26 1979-12-06 Glaxo Group Ltd Cephalosporin compound
GB2036738B (en) * 1978-11-17 1983-01-19 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
GB2046261B (en) * 1979-03-22 1983-07-20 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
EP0018595B1 (en) * 1979-04-27 1986-08-20 Merck & Co. Inc. 7-n-heterocyclyl cephalosporins, a process for preparing and a pharmaceutical composition comprising the same
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
GB2103205A (en) * 1981-06-15 1983-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds
FR2516515A1 (fr) * 1981-11-16 1983-05-20 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyridinium thiomethyl cephalosporines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4500526A (en) * 1982-06-28 1985-02-19 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien

Also Published As

Publication number Publication date
PT80553B (en) 1987-04-09
ES8700670A1 (es) 1986-08-16
GB8513106D0 (en) 1985-06-26
ES551990A0 (es) 1987-07-01
ES8706700A1 (es) 1987-06-16
ATE54453T1 (de) 1990-07-15
JPS6133189A (ja) 1986-02-17
NO852134L (no) 1985-12-02
KR930000032B1 (ko) 1993-01-06
ZA853794B (en) 1986-02-26
EP0164944B1 (en) 1990-07-11
AU4254585A (en) 1985-12-05
DE3578605D1 (de) 1990-08-16
NZ212231A (en) 1989-01-06
JPH0764853B2 (ja) 1995-07-12
ES551987A0 (es) 1987-07-01
US5049558A (en) 1991-09-17
ES543689A0 (es) 1986-08-16
ES8706701A1 (es) 1987-07-01
DK234885A (da) 1985-12-01
FI851934L (fi) 1985-12-01
IL75273A0 (en) 1985-09-29
ES551988A0 (es) 1987-07-01
ES8706698A1 (es) 1987-07-01
AU584898B2 (en) 1989-06-08
FI851934A0 (fi) 1985-05-15
DK234885D0 (da) 1985-05-24
ES551989A0 (es) 1987-06-16
ES8706699A1 (es) 1987-07-01
IE58494B1 (en) 1993-10-06
HUT38358A (en) 1986-05-28
PT80553A (en) 1985-06-01
IL75273A (en) 1991-06-10
KR850008489A (ko) 1985-12-18
GR851235B (hu) 1985-07-01
EP0164944A1 (en) 1985-12-18
IE851241L (en) 1985-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202542B (en) Process for producing cef-3-em derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU2019283921B2 (en) Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
JPH05503919A (ja) 単球および／またはマクロファージによるインターロイキン―１または腫瘍壊死因子生成の抑制
WO2007034282A2 (en) Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
HU202538B (en) Process for producing new beta-lactam antibiotics and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
GB2144420A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
US7060721B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
HU196811B (en) Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
JP2003528099A (ja) トリ−アリール−置換−エタンｐｄｅ４阻害物質
KR102135230B1 (ko) 세펨 화합물, 그의 제조 및 용도
FR2538392A1 (fr) Derives de type carboxamido de 5h-1,3,4-thiadiazolo (3,2-a) pyrimidine, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique les contenant et presentant un effet analgesique et anti-inflammatoire
KR870001269B1 (ko) 옥스인돌 카복스 아미드 유도체의 제조방법
CA1225390A (en) 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins
KR910000035B1 (ko) 세팔로스포린 화합물, 이의 제법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
US5013730A (en) Cephem derivatives
JPH0327388A (ja) 新規のセファロスポリン化合物およびその製造方法
CA2398111C (en) 4-pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy
KR20100099244A (ko) Ｎ-헤테로시클릭-이미다조［１,２-ａ］피리딘-２-카르복스아미드의 유도체, 그의 제법 및 그의 치료학적 용도
GB2148890A (en) New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0315997B1 (en) Cephalosporin compounds and antibacterial agents
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS6341914B2 (hu)
AU2006322033A1 (en) P38 kinase inhibiting agents
JPS6133190A (ja) 新規セフエム化合物，その製造法およびその用途
US5254679A (en) Cephalosporin intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee