NO832414L - Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinamider - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinamider

Info

Publication number
NO832414L
NO832414L NO832414A NO832414A NO832414L NO 832414 L NO832414 L NO 832414L NO 832414 A NO832414 A NO 832414A NO 832414 A NO832414 A NO 832414A NO 832414 L NO832414 L NO 832414L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
atoms
amide
denotes
methyl
Prior art date
Application number
NO832414A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Bob Bieuweboer
Michael Harold Town
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO832414L publication Critical patent/NO832414L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye carbacyclinamider, fremgangsmåter for fremstilling av disse såvel for anvendelse av disse som legemidler.
I tyske offentliggjørelsesskrifter DE OS 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088, 2 209 702,
3 204 443, 3 048 906 og 2 912 409 er (5E)- og (5Z)-6a-carb-prostaglandin-I2-analoger beskrevet. Nomenklaturen for de nye forbindelser er basert på forslag av Morton. og Brokaw
(J. Org. Chem. 4_4, 2880 [1979]. Ved syntesen av disse forbindelser dannes alltid to dobbeltbindingsisomerer som karak-teriseres ved tilføyelsen (5E) eller (5Z). De to isomerer av disse prototyper illustreres ved følgende strukturformel:
(5E)-6a-carbaprostaglandin-I2(5Z)-6a-carbaprostaglandin-l2
Fra den meget omfangsrike teknikkens stand innen prostacyclin og deres analoger vet man at'denne gruppe av forbindelser på grunn av sine biologiske og farmakologiske egenskaper er meget vel egnet ved behandling av pattedyr, innbefattet mennesker. Deres anvendelse som legemiddel med-fører imidlertid hyppige problemer idet de utviser for kort virkningsvarighet for terapeutiske formål. Alle struktur-forandringer har det formål å øke virkningsvarigheten såvel som selektiviteten av aktiviteten.
Det er nå funnet at amider av carbacycliner utviser en tydelig lengre virkning enn de fri syrer av carbacyclin-derivatene. De nye forbindelser virker bronchodilatorisk og er egnet for inhibering av thromozytaggregering, for blod-trykksnedsettelse via en vasodilatonisk virkning, og hemning av mavesyresekresjon.
Oppfinnelsen angår således carbacyclinamidet av formel I:
hvori R-^ betegner resten NHR^ hvor betegner H, -(CI^^-Rg eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-10 C-atomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, aryl eller lavere mono-eller polyhydroxyalkylgruppe med 2 - 8 C-atomer, NR5Rg hvor R^og Rg betegner rettkjedet eller forgrenet lavere mono-eller polyhydroxyalkylgruppe med 2-8 C-atomer eller hvor R5og Rg sammen med N danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatomer og som kan være substituert, eller NR^Rg kan betegne en alkylgruppe med 3-10 C-atomer, cycloalkylgruppe med 3 - 10 C-atomer og hvor Rg betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 C-atomer, cycloalkyl med 3 - 10 C-atomer, aryl eller en lavere mono- eller polyhydroxyalkylgruppe med 2-8 C-atomer, Rg betegner resten -CONH2eller -N (C-^-C^-alkyl) 2» R2 betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, R^ betegner en alkyl-, cycloalkyl-eller en eventuelt substituert arylgruppe eller en hetero-cycklisk gruppe, X betegner et oxygenatom eller gruppen
-CH2-, A betegner -CH2-CH2-, trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe,
W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethy-lengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvori OH-gruppen kan stå i a- eller 3-stilling, D betegner gruppen
en rettkjedet mettet
alkylengruppe med 1-5 C-atomer, en forgrenet mettet eller en rettkjedet eller forgrenet umettet alkylengruppe med 2-5
C-atomer, som eventuelt kan være substituert med fluoratom,
E betegner en direktebinding, en -C=C-gruppe eller en -CR7=CRg-gruppe, hvor R^og Rg betegner hydrogen eller en alkylgruppe medl - 5 C-atomer.
Forbindelsen av formel I omfatter såvel (5E)- som (5Z)-isomerer.
Resten R^og Rg inneholder som rettkjedede eller forgrenede lavere mono- eller polyhydroxyalkylrester 2-8 carbonatomer, fortrinnsvis 2-5 carbonatomer. Rettkjedede rester for R^og Rg består fortrinnsvis av 2 - 4 carbonatomer, forgrenede fortrinnsvis av 3 - 5 carbonatomer. Hydroxygruppene i resten R^og Rg kan foreligge som primære eller sekundære hydroxygrupper. Restene R^og Rg kan inneholde 1- 5 hydroxygrupper, fortrinnsvis 1-3 hydroxygrupper.
Som rester R^og Rg kan eksempelvis nevnes: 2-hydroethyl-, 2- hydropropyl-, 3-hydroxypropyl-, 2-hydroxy-l-methylpropyl-, 3- hydroxy-l-methyl-propyl-, 1-(hydroxymethyl)-ethyl-, 2-hydroxy-butyl-, 3-hydroxybutyl-, 4-hydroxybutyl-, 2-hydroxy-1- methylbutyl-, 3-hydroxy-l-methyl-butyl-, 4-hydroxy-l-methyl-butyl-, 3-hydroxy-2-methylbutyl-, 4-hydroxy-2-methylbutyl-, 2- hydroxyisobutyl-, 3-hydroxyisobutyl-, 2-hydroxy-l,1-di-methylethyl-, 3-hydroxy-l,1-dimethylpropyl-, 2,3-dihydro-propyl-, 2,3-dihydroxybutyl-, 2,4-dihydroxybutyl-, 3,4-dihydroxybutyl-, 3-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-propyl-, 2,3-dihydroxy-l-methylpropyl-, 2-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 2,3,4-trihydroxy-butyl-, 2,4-dihydroxy-3-(hydroxymethyl)-butyl-, 3-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-propyl-, 4-hydroxy-3,3-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 4-hydroxy-2,2-bis(hydroxymethyl)-butyl-, 2-hydroxy-l,1-bis(hydroxymethyl)-ethyl-, glucosamin-rest.
Når resten
betegner en heterocyklisk ring,
danner resten R^og Rg sammen en bivalent mettet 4- eller 5-leddet rest som kan inneholde ytterligere heteroatomer slik som 0, S eller N. Disse heterocykliske ringer kan også være substituert, fortrinnsvis ved det ytterligere nitrogenatom. Som bivalente rester kommer i betraktning: -C^-CJ^-O-CP^-
CH2-, -(CH2)4-, -(CH2)5-/-CH2-CH2-S-CH2-CH2-/-CH2~CH2-NH-CH2-CH2-, -CH2-CH2-N(C1-C4-alkyl)-CH2-CH2-, -CH2-NH-CH2<->CH2-, -CH2-N(C1-C4-alkyl)-C<H>2<->C<H>2-, -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2- osv.
Hydroxygruppene R2og i W kan være funksjonelt modifisert, eksempelvis ved forethring eller forestring, hvorved de frie eller modifiserte hydroxygrupper i W kan stå
i a- eller 3-stillingen hvorved de fri hydroxygrupper er foretrukne.
Som ether- og acylrester kommer de vanlige rester
i betraktning. Foretrukket er lett avspaltbare etherrester slik som for eksempel tetrahydropyranyl-, tetrahydrofuranyl-, a-ethoxyethyl-, trimethylsilyl, dimethyl-tert.-butyl-silyl-og tri-benzyl-silylrest. Som acylrester kommer likeledes kjente rester i betraktning, og i særdeleshet kan nevnes acetyl, propionyl, butyryl, benzoyl.
Som alkylgrupper R3, R5 og Rg kommer rettkjedede
og forgrenede, mettede og umettede alkylrester i betraktning, fortrinnsvis mettede med 1-10, i særdeleshet 1 - 7 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med eventuelt substituert aryl. Eksempelvis kan nevnes methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, pentyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, butenyl-, isobutenyl-, propenyl-, pentenyl-, hexenyl-, benzyl-, fenethyl-, 1-fenylethyl- og p-klorbenzyl.
Cycloalkylgruppen R3, R5og R&kan inneholde 3 - 10, fortrinnsvis 3-6 carbonatomer i ringen. Ringen kan være substituert med alkylgrupper med 1-4 carbonatomer. Eksempelvis kan nevnes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, methyl-cyclohexyl Og adamantyl.
Som substituerte henholdsvis usubstituerte aryl-grupper R3, R^ og Rg kommer eksempelvis følgende i betraktning: fenyl, 1-nafthyl og 2-nafthyl som eventuelt kan være substituert med 1-3 halogenatomer, en fenylgruppe, 1-3 alkylgrupper med 1-4 C-atomer, en. klormethyl-, fluormethyl-, trifluormethyl-, carboxyl-, C-^-C^-alkoxy- eller hydroxygruppe. Foretrukket er substitusjonen i 3- og 4-stilling på fenylring slik som f.eks. med fluor, klor, C-^-C^alkoxy eller trifluormethyl eller i 4-stilling med hydroxy.
Som heterocykliske grupper R^kommer 5- og 6-leddede heterocykliske grupper i betraktning, som minst inneholder et heteroatom, fortrinnsvis nitrogen, oxygen eller svovel. Eksempelvis kan nevnes 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 3-furyl, 3-thienyl.
Som alkylengruppe D kommer rettkjedede mettede
med 1-5 C-atomer eller forgrenede mettede eller rettkjedede eller forgrenede umettede alkylenrester med 2 - 5 C-atomer i betraktning, som eventuelt kan være substituert med fluoratom, 1,2-methylen eller 1,1-trimethylen. Eksempelvis kan nevnes: Methylen, fluormethylen, ethylen, 1,2-propylen, . ethylethylen, trimethylen, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyltetramethylen, 1-methyl-trimethylen, 1,1-trimethylen-ethylen.
Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike hvor E betegner - C=C- eller CR^=CRg, hvori R^ og Rg betegner en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, med en 16-methyl-substitusjon og en mono- eller polyhydroxyalkylamid-gruppe-ring i 1-stilling.
Oppfinnelsen angår envidere en fremgangsmåte for fremstilling av carbacyclinamider av formel I, hvilken er kjennetegnet ved at en forbindelse av formel II hvori R2, R3, X, A, W, D og É har de ovenfor angitte betydninger, eventuelt etter beskyttelse av. tilstedeværende fri hydroxygrupper, omsettes med aminer av formel III
hvori R5og Rg har de ovenfor angitte betydninger, etter foregående omsetning med klormaursyreisobutylester i nærvær av et tertiært amin, og eventuelt at deretter beskyttede hydroxygrupper frigis og fri hydroxygrupper forestres eller forethres og at isomerene separeres.
Omsetningen av forbindelsene av den generelle formel II med et amin av den generelle formel III utføres fortrinnsvis ved temperaturer på fra -60 til 60° C, fortrinnsvis ved 10 - 40° C i et inert løsningsmiddel, eksempelvis aceton, acetonitril, dimethylacetamid, dimethylformamid eller dimethylsulfoxyd.
Som baser for fremstilling av anhydrid-mellompro-duktet kommer kjente baser for lignende amideringer i betraktning, fortrinnsvis tertiære baser, eksempelvis triethylamin, trimethylamin, tributylamin, trioctylamin, pyridin, N,N-diethyli sopropylamin.
Forbindelsene av formel II er kjent fra de tidlige-re omtalte tyske offentliggjørelsesskrifter. Forbindelsene av formel III er likeledes kjent fra litteraturen.
Den funksjonelle modifisering av de fri OH-grupper skjer etter kjente metoder. For innføring av etherbeskyt-telsesgrupper omsettes eksempelvis forbindelsene med dihydropyran i methylenklorid eller kloroform under anvendelse av et surt kondensasjonsmiddel, slik som for eksempel p-toluen-sulfonsyre. Dihydropyran anvendes i overskudd, fortrinnsvis i den 4- til den 10-doble mengde av det teoretiske behov. Omsetningen skjer ved 0 - 30° C i løpet av 15 - 30 minutter.
Innføringen av acylbeskyttelsesgruppen skjer ved at en forbindelse av den generelle formel I på i og for seg kjent måte omsettes med et carboxylsyrederivat, som f.eks. syreklorid, syreanhydrid eller lignende.
Frigivelse av en funksjonelt modifisert 0H-gruppe til forbindelsen av generell formel I skjer etter kjente metoder. Eksempelvis utføres avspaltningen av ether-beskyttelsesgruppen i en vandig løsning av en organisk syre, slik som f.eks. eddiksyre, propionsyre eller lignende eller i en vandig løsning av en uorganisk syre slik som f.eks. saltsyre. For å forbedre løseligheten tilsettes hensikts-messig et med vann blandbart inert organisk løsningsmiddel. Egnede organiske løsningsmidler er for eksempel alkoholer, som methanol og ethanol, og ethere, slik som dimethoxyethan, dioxan og tetrahydrofuran. Fortrinnsvis anvendes tetrahydrofuran. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 20 og 80° C.
Avspaltningen av silyletherbeskyttelsesgruppen skjer eksempelvis med tetrabutylammoniumfluorid. Som løs-ningsmiddel kan eksempelvis anvendes tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenklorid osv. Avspaltningen utføres fortrinnsvis ved temperaturer på mellom 0 og 80° C.
Forsåpning av acylgruppen skjer eksempelvis med alkali- eller jordalkali-carbonater eller -hydroxyder i en alkohol eller i en vandig løsning av en alkohol. Som alkoholer kommer alifatiske alkoholer i betraktning, slik som f.eks. methanol, ethanol, butanol osv., fortrinnsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxyder kan nevnes kalium- og natriumsalter, fortrinnsvis kaliumsalter. Som jordalkali-carbonater og -hydroxyder kan eksempelvis anvendes calsium-carbonat, calsiumhydroxyd og bariumcarbonat. Omsetningen skjer ved -10 til 70° C, fortrinnsvis ved 25° C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen virker blodtrykksenkende og bronchodilaterende. De er envidere egnet for inhibering av thrombozyttaggregering. Følgelig utgjør de nye carbacyclinderivater av formel I verdifulle farmasøytiske virkestoffer. Envidere utviser de ved likt virkningsspektrum en høyere spesifisitet og fremfor alt en vesentlig lengre virkningstid sammenlignet med de tilsvar-ende prostacycliner. I sammenligning med PGI2utviser de en større stabilitet. Den høye vevsspesifisitet av de nye carbacyclinestere ble demonstrert ved undersøkelse av glatt- muskulære organer slik som f.eksv. marsvinileum eller på isolerte kaninchentrachea, hvor en vesentlig lavere stimu-lering kunne observeres enn ved administrering av naturlige prostaglandiner av E-, A- eller F-typen.
De nye carbacyclinahaloger utviser typiske egenskaper for prostacycliner, slik som f.eks. senkning av den perifere arterielle og koronare vaskulære motstand, inhibering av thrombozytaggregering og oppløsning av blodplate-tromber, myocardial zytobeskyttelse og dermed senkning av det systemiske blodtrykk uten samtidig å senke slagvolumet og den coronare gjennomblødning; de er egnet for behandling av slåganfall, profylakse og terapi av coronare hjertesyk-dommer, coronar thrombose, hjerteinfarkt, perifere arterie-sykdommer, arteriosklerose og trombose, profylakse og terapi av kjemiske angrep på CNS-systemer, behandling av sjokkk, inhibering av bronchokonstriksjon, inhibering av magesyresekresjon, zytobeskyttelse av mage- og tarmslim-hinnen, zytobeskyttelse i lever og i pankreas, de utviser anti-allergiske egenskaper, senker den pulmonare vaskulære motstand og det pulmonare blodtrykk, øker nyrégjennomblød-ning, og de kan anvendes isteden for heparin eller som hjelpestoffer ved dialyse eller hemofiltrering, til konservering av blodplasmakonserver, spesielt blodplatekonserver, inhibering av fødselsveer, behandling av svangerskapstoxikose, økning av den zerebrale gjennomblødning. I tillegg utviser de nye carbacyclinderivater befruktningshindrende egenskaper og anti-diareéegenskaper. Carbacyclinene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i kombinasjon med f.eks. 3-blokkere eller diuretika.
Dosen av forbindelsene er 1 - 1500 ug/kg/dag når de administreres til mennesker. Enhetsdosene for den farma-søytisk akseptable bærer utgjør 0,01 - 100 mg.
Ved systemisk administrering utviser de nye carbacyclinestere en tydelig forlenget virkning overfor de fri syrer.
De nye virkestoffer skal i forbindelse med de vanlige hjelpestoffer innen galenisk farmasi anvendes for fremstilling av f.eks. blodtrykkssenkende midler. Oppfin nelsen angår således også legemidler på basis av forbindelsene av formel I og vanlige hjelpe- og bærerstoffer.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
( 5E)- ( 16RS) - 16- methyl- 18, 18-, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba-prostaglandin- l2~( 2, 3- dihydroxy- propyl)- amid
333 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-H,15-bis-tetrahydro-pyranylether ble løst i 4 ml aceton og ble ved 0° C tilsatt 74 mg triethylamin og 100 mg klormaursyreisobutylester. Blandingen ble omrørt i 20 minutter hvoretter en løsning av 574 mg 1-amino-2,3-dihydroxypropan i 9 ml aceton og 9 ml acetonitril ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 1 time ved 24° C. Blandingen ble deretter inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i 100 ml methylenklorid, ristet tre ganger med saltvann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum.
Residuet ble omrørt i 18 timer ved 24° C med 10 ml av en blanding av eddiksyre, vann, tetrahydrofuran (65:35:10). Løsningen ble inndampet i vakuum og residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel. Med methylenklorid)isopropanol (8+2) ble det erholdt 205 mg av titelforbindelsen for farve-løs olje.
IR (CHC13): 3660, 3380, 2925, 1640, 970/cm
Eksempel 2
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carba^ prostaglandin- I^- amid
Analogt med Eksempel 1 ble 400 mg (5E)-(16RS)-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-I2-11,15-bis-tetrahydropyranylether i 7,1 ml tetrahydrofuran omsatt med triethylamin og klormaursyreisobutylester. Ammo-niakk ble innboblet i løsningen i 10 minutter ved 0° C til metning ble oppnådd og blandingen fikk stå ved romtemperatur i 1 time. Opparbeidelsen ble utført som beskrevet i Eksempel 1. Utbytte = 44 7 mg av hvilket 216 mg ble viderebearbeidet. Avspaltningen av tetrahydropyranyl-beskyttelsesgruppen ble utført som beskrevet i Eksempel 1. Utbytte = 2 00 mg av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3400 (bred), 2929, 1680, 1590, 968/cm
Eksmepel 3
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 18, 18, 19, lg- tetraflehydro- Sa- carba-prostaglandin- I^- ( 2- hydroxyethyl)- amid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1
ut fra 500 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehhydro- , 6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether i 4,5 ml aceton, triethylamin og klormaursyreisobutylester. Deretter ble en løsning av 577,2 mg 2-aminoethanol i 13,5 ml aceton og 13,5 ird acetonitril .dråpevis tilsatt. Utbytte =
586 mg av hvilket 300 mg ble viderebearbeidet. Spaltningen av tetrahydropyranyl-beskyttelsesgruppen ble utført analogt med Eksempel 1. Utbytte = 122 mg av titelforbindelsen som ol je.
IR (CHCI3): 3600, 3350 (bred), 2930, 1658, 1515, 968/cm Eksempel 4
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetraHehvdro- 6a- carbaprosta-glandin-^-( 2- diethylaminoethyl)- amid
Forbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1
ut fra 316 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-tetrahydropyranolether i 3 ral aceton, triethylamin og klormaursyreisobutylester. Deretter ble en løsning av 6 95 mg 2-diethylaminoethylamin i 16,2 ml aceton/10,8 ml acetonitril dråpevis tilsatt.
Utbytte = 324 mg av hvilket 310 mg ble viderebearbeidet. Spaltingen av tetrahydropyranyl-beskyttelsesgruppen ble ut-ført analogt med Eksempel 1. Utbytte = 168,4 mg av titelforbindelsen som en olje.
IR (CHC13): 3600, 3400 (bred), 2963, 2925, 1655, 1602, 970/cm.
1 Eksempel 5
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehvdro- 6a- carbaprosta-glandin- l2~( 2, 3, 4- trihydroxy- butyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med
Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-H,15-bis-tetrahydropyranylether og 2,3,4-trihydroxubutyl-amin.
IR (CHCI3): 3600, 3380 (bred), 2930, 1670, 1585, 970/cm
Eksempel 6
( 5E) - ( 16RS) - 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carbapros- ta-glandin- l2~ glucosamid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-tetradehydro-pyranylether og glucosamin.
IR (CHC13): 3600, 3400 (bredt), 2925, 1680, 1585, 965/cm Eksempel 7
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 3- oxa- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a-carbaprostaglandin- Ip-( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt itied Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS)-16-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehy dro-6a-carbaprostaglandin-l2-ll f 15-bis-tetrahydro-pyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHCI3): 3600, 3400 (bredt), 2930, 1690, 1580, 960/cm Eksempel 8
( 5E)-( 16RS)- 13, 14- didehydro- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carbaprostaglandin- l2-( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll/15-bis-tetrahydro-pyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHCI3): 3600, 3390 (bred), 2925, 1680, 1575, 965/cm Eksempel 9
( 5E)- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trimethylen- 6a- carbapro-staglandin- l2~( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2-ll»15-bis-tetrahydropyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR(CHC13): 3600, 3410 (bredt), 2930, 1690, 1585, 975/cm Eksempel 10
( 5E)- 16, 16- dimethyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carbaprosta-glandin- l2~( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetrade hydro-6a-carbaprostaglandin-I2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHC13): 3600, 3400 (bredt), 2930, 1690, 1580, 965/cm Eksempel 11
] 5E)-( 16 RS)- 16, 2 0- dime thyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6 a- carba-prostaglandin- I?-( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS)-16,29-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHC13): 3600, 3390 (bredt), 2925, 1680, 1575, 970/cm Eksempel 12
( 5E)- 2 0- me thyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 16, 16- trime thylen- 6 a-carbaprostaglandin- 12-( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-^-ll,15-bis-tetrahydropyranyl-ethrr og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR )CHC13): 3600, 3410 (bredt), 2930, 1685, 1570, 965/cm Eksempel 13
( 5E)- 13, 14- didehydro- 2 0- methyl- 18, 18, 19, 19- te tradehydro- 16, 16-trimethylen- 6a- carbaprostaglandin- l2~( 2, 3- dihydroxypropyl)-amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-13,14-didehydro-20-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-l2-ll,15-bis-tetrahydropyranylether og l-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHC13): 3600, 3410 (bredt), 2920, 1680, 1585, 975/cm Eksempel 14
( 5E)-( 16RS)- 16, 19- dimethyl- 18, 19- didehydro- 6a- carbaprostaglan-din- I2~( 2, 3- dihydroxypropyl)- amid
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra (5E)-(16RS) -16 ^-dimethyl-lS^g-didehydro-ea-carba-prostaglandin-^-H, 15-bis-tetrahydropyranylether og 1-amino-2,3-dihydroxypropan.
IR (CHC13): 3600, 3390 (bredt), 2915, 1690, 1580, 965/cm
Eksempel 15
( 5E)-( 16RS)- 16- methyl- 18, 18, 19, 19- tetradehydro- 6a- carbapro-stagl andin- l2~ niorfolld
Titelforbindelsen ble fremstilt analogt med Eksempel 1 ut fra 265 mg (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetrahydro-6a-carbaprostaglandin-I2~ll,15-bis-tetrahydropyranylether og 365 mg morfolin. Utbytte = 282 mg (94,3. % av teoretisk), av hvilket 241 mg ble viderebearbeidet. Avspaltningen av tetrahydropyranyl-beskyttelsesgruppen ble utført som beskrevet i Eksempel 1. Utbytte = 130 mg (75,1 % av teoretisk) av titelforbindelsen som olje.
IR (CHC13): 3600, 3420 (bredt), 2920, 2860, 1630, 968/cm

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk akti-ve carbacyclinamider av formel I:
hvori R^ betegner resten NHR^ hvor R^ betegner H,~ (CH2 ^n~ <R9> eller rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-10 C-atomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, aryl eller lavere mono- eller polyhydroxyalkyl med 2-8 C-atomer, NR^ Rg hvor R,- og Rg betegner rettkjedet eller forgrenet lavere mono- eller polyhydroxyalkyl med 2-8 C-atomer eller R,, og Rg sammen med N danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk gruppe som kan ytterligere inneholde heteroatomer og som kan være substituert, eller hvor NR5Rg betegner alkyl med 1-10 C-atomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer og Rg betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1-10 C-atomer, cycloalkyl med 3-10 C-atomer, aryl eller lavere mono- eller polyhydroxyalkyl med 2-8 C-atomer, Rg betegner resten -CONH2 eller -N(C^ -C^ -alkyl)2f R2 betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxygruppe, R^ betegner en alkyl-, cycloalkyl-eller en eventuelt substituert arylgruppe eller en heterocyclisk gruppe, X betegner et oxygenatom eller gruppen -CI^-, A betegner en -Cl^-Cr^-, trans-CH=CH- eller -C=C-gruppe, W betegner en fri eller funksjonelt modifisert hydroxymethy-lengruppe eller en fri eller funksjonelt modifisert
hvori OH-gruppen kan stå i a- eller 3-stilling, D betegner gruppen
en rettkjedet mettet alkylengruppe medl - 5 C-atomer, en forgrenet mettet eller en rettkjedet eller forgrenet umettet alkylengruppe med 2-5 C-atomer som eventuelt kan være substituert med fluoratom, E betegner en direktebinding, en -C=C-gruppe eller en -CR^ =CRg- <i> gruppe, hvor R^ og Rg betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-5 C-atomer, karakterisert ved at en forbindelse av formel II:
hvor R2 , R3 , X, A, W, D og E har de ovenfor angitte beytdninger, eventuelt etter beskyttelse av tilstedeværende fri hydroxygrupper, omsettes med aminer av formelen III
hvori R^ og Rg har de ovenfor angitte betydninger, etter foregående omsetning med klormaursyreisobutylester i nærvær av et tertiært amin, og eventuelt deretter at beskyttede hydroxygrupper frigis og at frie hydroxygrupper forestres eller forethres, og at isomerene separeres.
2. Fremgangsmåte ifølge 1 for fremstilling av (5E)-(16RS)-16-methyl-18f 18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta-glandin-n^ -(2,3-dihydroxy-propyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2~ amid, eller (5E)-(16RS)-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprosta-glandin-12 -(2-hydroxy-ethyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-16-methyo-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2~ (2-diethylaminoethyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapros ta-glandin-I2 -(2,3,4-trihydroxubutyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6 a-carbapros tagl andin-I^-gl ucosamid, eller (5E)-16RS)-methyl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carba-prostaglandin-l2 _(2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-13,14-didehydro-16-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbaprostaglandin-l2 -(2,3-dihydroxypropyl)-amid eller (5E)-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbapro-staglandin-I2 -(2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-16,16-dimethyl-18,18,19,19-tetradehydro-6a-carbapro-staglandin-l2~ (2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-(16RS)-16,20-dimethyl-18,18,19,19-tetrahydro-6 a-carba-prostaglandin-l2 _(2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-2 0-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2 _(2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-13,14-didehydro-2 0-methyl-18,18,19,19-tetradehydro-16,16-trimethylen-6a-carbaprostaglandin-I2 -(2,3-dihydroxy-propyl ) -amid, eller (5E)-(16RS)-16,19-dimethyl-18,19-didehydro-6 a-carbapros ta-glandin-I2 -(2,3-dihydroxypropyl)-amid, eller (5E)-16 RS)-16-methyl-18,18,19,19-te tradehydro-6 a-carbapros ta-gl andin-12-mo r f ol id.
NO832414A 1982-07-02 1983-07-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinamider NO832414L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823225287 DE3225287A1 (de) 1982-07-02 1982-07-02 Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832414L true NO832414L (no) 1984-01-03

Family

ID=6167778

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832414A NO832414L (no) 1982-07-02 1983-07-01 Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinamider
NO83832533A NO156524C (no) 1982-07-02 1983-07-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO83832533A NO156524C (no) 1982-07-02 1983-07-12 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4552875A (no)
EP (1) EP0098793B1 (no)
JP (1) JPS5921655A (no)
AT (1) ATE40352T1 (no)
AU (1) AU571443B2 (no)
CA (1) CA1246558A (no)
DD (1) DD210033A5 (no)
DE (2) DE3225287A1 (no)
DK (1) DK303583A (no)
ES (1) ES523781A0 (no)
FI (1) FI832430L (no)
GR (1) GR78624B (no)
HU (1) HU192153B (no)
IL (1) IL69134A0 (no)
NO (2) NO832414L (no)
ZA (1) ZA834833B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3405181A1 (de) * 1984-02-10 1985-08-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS62277142A (ja) * 1986-05-26 1987-12-02 Mitsui Constr Co Ltd 高圧化学反応装置
US4803054A (en) * 1987-03-13 1989-02-07 Vertech Treatment Systems, Inc. Asymmetric heat-exchange reaction apparatus for effecting chemical reactions
US4792408A (en) * 1987-04-13 1988-12-20 James A. Titmas Associates Incorporated Method and apparatus for enhancing chemical reactions at supercritical conditions
EP0431571A3 (en) * 1989-12-05 1992-01-02 Sagami Chemical Research Center Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives
JP2905864B2 (ja) * 1995-01-18 1999-06-14 工業技術院長 有機性汚泥の油化処理方法
AU782869B2 (en) * 1999-08-05 2005-09-08 Teijin Limited Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2040928B (en) * 1978-01-26 1982-12-08 Erba Farmitalia Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4307711A (en) * 1980-02-25 1981-12-29 Doundoulakis George J Sun tracking solar energy collector system
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4346041A (en) * 1980-02-28 1982-08-24 The Upjohn Company Composition and process
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3209702A1 (de) * 1982-03-12 1983-09-22 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GR77976B (no) * 1982-03-12 1984-09-25 Schering Ag
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
US4552875A (en) 1985-11-12
NO156524C (no) 1987-10-07
FI832430L (fi) 1984-01-03
GR78624B (no) 1984-09-27
ATE40352T1 (de) 1989-02-15
DE3225287A1 (de) 1984-01-05
ZA834833B (en) 1984-03-28
EP0098793A1 (de) 1984-01-18
ES8403436A1 (es) 1984-04-01
DD210033A5 (de) 1984-05-30
NO156524B (no) 1987-06-29
AU1649983A (en) 1984-01-05
HU192153B (en) 1987-05-28
IL69134A0 (en) 1983-10-31
US4954524A (en) 1990-09-04
NO832533L (no) 1984-01-16
JPH0342259B2 (no) 1991-06-26
JPS5921655A (ja) 1984-02-03
DK303583A (da) 1984-01-03
DE3379042D1 (en) 1989-03-02
ES523781A0 (es) 1984-04-01
FI832430A0 (fi) 1983-07-01
DK303583D0 (da) 1983-07-01
EP0098793B1 (de) 1989-01-25
AU571443B2 (en) 1988-04-21
CA1246558A (en) 1988-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155537B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye carbacycliner.
JPH068280B2 (ja) ９―ハロゲン―δ２―プロスタン誘導体及びその製法
NO832414L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinamider
NO148642B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive, nye prostacyclinderivater
NZ204875A (en) 6alpha-carbaprostaglandin-i2 homologues and pharmaceutical compositions
US3881017A (en) 9-Thiaprostaglandin compositions
GB1601994A (en) Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them
CS226448B2 (en) Method of preparing 3-oxa-6a-carbaprostaglandine 12
US4285966A (en) Certain 15-epi-prostacyclins
DE3322893A1 (de) Neue prostacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NO831908L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye carbacyclinestere
JPS6228788B2 (no)
JPH0446256B2 (no)
HU196175B (en) Process for production of carbocyclins and medical compounds containing them
NO160846B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner.
NO163225B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 3-oxa-5-fluorcarbacyclinderivater.
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
US4764528A (en) 2,4-pentadienoic acid derivatives and platelet aggregation inhibitors containing the same
HU191111B (en) Process for producing 5-fluoro-carbacyclines
CS250247B2 (en) Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives&#39; production
JPS61501915A (ja) 新規９−ハロゲン−プロスタグランジン
JPS59172465A (ja) プロスタグランジン類似化合物