HU192153B - Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192153B HU192153B HU832397A HU239783A HU192153B HU 192153 B HU192153 B HU 192153B HU 832397 A HU832397 A HU 832397A HU 239783 A HU239783 A HU 239783A HU 192153 B HU192153 B HU 192153B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- carbaprostaglandin
- methyl
- amide
- bis
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 carbacyclin amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 16
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294115 Caenorhabditis elegans nhr-4 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical compound C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N (3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N glycine methyl ketone Natural products CC(=O)CN BCDGQXUMWHRQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002615 hemofiltration Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dioctyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(CCCCCCCC)CCCCCCCC XTAZYLNFDRKIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009751 slip forming Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
Description
A találmány új karbaciklin-amidok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A 28 45 770, a 29 00352, a 29 02 442, a 29 04 655, a 29 09 088, a 32 09 702, a 32 04 443, a 30 48 906 és, a 29 12 409 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-6a-karbaprosztaglandinI2-analógok vannak leírva. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája Morton és Brokaw javaslatán alapszik [J. Org. Chem. 44, 2880 (1979)]. E vegyületek szintézisénél állandóan két kettőskötéses izomer keletkezik, amelyeket (5E) vagy (5Z) hozzátéttel jellemeznek. A két izomer-prototípust az (A) és (B) szerkezeti képlet szemlélteti (A) = (5E)-6a-karbaprosztaglandin-I2 (B) = (5Z)-6a-karbaprosztaglandin-I2
A prosztaciklinek és analógjaik nagyon széles körű irodalmából ismeretes, hogy ez az anyagosz tály biológiai és farmakológiai tulajdonságai alap ján emlősállatok és az ember kezelésére alkalmas Ezeknek a vegyületeknek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként való használata azonban gyakran nehézségekbe ütközik, mivel terápiás célra való felhasználáskor túlságosan rövid hatásidővel rendelkeznek. Minden szerkezetváltoztatásnak az a célja, hogy megnöveljék a hatásidőt, valamint a hatásosság szelektivitását.
Azt találtuk, hogy a karbaciklin-amidok jóval hosszabb hatásidővel rendelkeznek, mint a szabad sav alakjában levő karbaciklin-származékok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek bronchustágító hatásúak és alkalmasak a trombocitaaggregáció gátlására, a vérnyomás csökkentésére értágítás útján és a gyomorsav kiválasztására.
Az új karbaciklin-amidok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
Rj jelentése—NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 2-8 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-csoport,
R2 hidroxilcsoport,
R3 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X oxigénatom vagy —CH2— csoport,
A transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport,
W hidroximetiléncsoport,
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos, telített alkiléncsoport,
E jelentése —C=C— csoport vagy —CR6=CR7— általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek mind az (5E)-, mind az (5Z)-izomereket magukban foglalják.
Az R4 szubsztituens egyenes vagy elágazó láncú, mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport 2-8, előnyösen 2-5 szénatommal. Az egyenes szénláncú R4 szubsztituens előnyösen 2-4 szénatomos, az elágazó láncú pedig előnyösen 3-5 szénatomos. A hidroxilcsoportok az R4 szubsztituensben primer vagy szekunder hidroxilcsoportokként lehetnek jelen. Az R4 szubsztituens 1-3 hidroxilcsoportot tartalmaz. Példaképpen megnevezzük az alábbi csoportokat: 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxipropil-, 2-hidroxi-l-metil-propil-, 3-hidroxi-12 metil-propil-, l-(hidroxi-metil)-etil-, 2-hidroxibutil-, 3-hidroxi-butil-, 4-hidroxi-butil-, 2-hidroxiΙ-metil-butil-, 3-hidroxi-l-metil-butil-, 4-hidroxi-lmetil-butil-, 3-hidroxi-2-metil-butil-, 4-hidroxi-2metil-butil-, 2-hidroxi-izobutil-, 3-hidroxi-izobutil-,
2-hidroxi-1, l -dimetil-etil-, 3-hidroxi-1,1 -dimetilpropil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2,3-dihidroxi-butil-,
2,4-dihidroxi-butil-, 3,4-dihidroxi-butil-, 3-hidroxi2-(hidroxi-metil)-propil-, 2,3-dihidroxi-1 -metilpropil-, 2-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-butil-, 2,3,4-trihidroxi-butil-, 2,4-dihidroxi-3-(hidroxi-metil)butil-, 3-hidroxi-2,2-bisz(hidroxi-metil)-propil-, 4hidroxi-3,3-bisz(hidroxi-metil)-butil-, 4-hidroxi2,2-bisz(hidroxi-metil)-butil-, 2-hidroxi-1,1 -bisz(hidroxi-metil)-etil-csoport, glükózamincsoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben E jelentése —C=C— vagy —CRe=CR7— általános képletű csoport, ahol R<j és R7 metilcsoportot képvisel, és az 1-es helyzetben 16-metil-helyettesítéssel és egy mono-, di- vagy trihidroxi-alkil-amid-csoporttal rendelkezik.
Az (I) általános képletű karbaciklin-amidokat úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, e képletben R2, R3, X, A, W, D és E jelentése az előzőekben megadottakkal egyezik, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése után (III) általános képletű aminokkal - a képletben R4 jelentése a fenti - klórhangyasavizobutilészterrel való előzetes reakció után valamely tercier amin jelenlétében reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk, és az izomereket szétválasztjuk.
A (II) általános képletű vegyületnek (III) általános képletű aminnal való reakcióját -60’C és 60 ’C közötti, előnyösen 10-40 ’C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, például acetonban, acetonitrilben, dimetil-acetamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük.
A közbenső anhidridek előállításához bázisként az ilyen fajta amidáláshoz a szakterületen ismert bázisok, előnyösen tercier bázisok, jönnek számításba. Ilyen bázisok például a trietil-amin, trimetilamin, tributil-amin, trioktil-amin, piridin, N,Ndietil-izopropil-amin és hasonlók.
A (II) általános képletű vegyületek az előzőekben említett NSZK-beli nyilvánosságra hozatali iratokból ismertek. A (III) általános képletű vegyületek más szakirodalmi helyeken vannak leírva.
A szabad OH-csoportoknak funkcionális átalakítása a szakterületen ismert módon történik. Az étercsoportok beviteléhez a védendő vegyületet dihidropiránnal reagáltatjuk metilén-kloridban vagy kloroformban valamely savas kondenzáló szer, például p-toluolszulfonsav, jelenlétében. A dihidropiránt feleslegben használjuk, előnyösen az elméletileg szükséges mennyiség 4-10-szeresét alkalmazzuk. A reakció rendes körülmények között 0-30’C-on 15-30 perc alatt befejeződik.
Az acilvédőcsoportok bevitelét úgy hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon karbonsavszármazékkal, így például savkloriddal, savanhidriddel és hasonlókkal, reagáltatunk.
Valamely funkcionálisan átalakított OH-csoport
-2. 192 153 felszabadítását ismert módszerekkel végezzük. így például étercsoportok lehasítását valamely szerves sav, így például ecetsav, propionsav és hasonló savak vizes oldatában vagy valamely szervetlen sav, így például sósav vizes oldatában hajtjuk végre. Az oldhatóság javítására célszerűen valamely vízzel elegyíthető közömbös, szerves oldószert adagolunk a reakcióelegyhez. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, így metanol és etanol, továbbá éterek, így dimetoxi-etán, dioxán és tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 ’C és 80 °C közötti hőmérséklettartományban végezzük.
A szililéter-védőcsoportok lehasítását például tetrabutil-ammónium-fluoriddal hajtjuk végre. Oldószerként alkalmas például a tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid és hasonlók. A lehasítást előnyösen 0 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az acilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal alkoholban vagy valamely alkohol vizes oldatában történik. Alkoholokként alifás alkoholok jönnek számításba, így például a metanol, etanol, butanol és hasonlók, előnyösen a metanol. Alkálifém-karbonátokként és -hidroxidokként a kálium- és nátriumsókat említjük meg, előnyben részesülnek a káliumsók. Alkáliföldfém-karbonátokként és -hidroxidokként alkalmasak például a kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és a báriumkarbonát. A reakciót -10 ’C és 70 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 ’C-on játszatjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchusztágító hatásúak. Ezek a vegyületek alkalmasak továbbá a vérlemezkeaggregáció gátlására. Az (I) általános képletű új karbaciklin-származékok értékes gyógyszerészeti hatóanyagokat képviselnek. Ezenkívül ezek a hatóanyagok hasonló hatás-spektrum mellett, összehasonlítva a megfelelő prosztaciklinekkel, nagyobb fajlagosságot és mindenekelőtt lényegesen hoszszabb hatásosságot mutatnak. A PGI2-vel összehasonlítva, ezek a vegyületek nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új karbaciklinészterek nagyobb szövetfajlagossága megmutatkozik a simaizmú szerveken végzett kísérleteknél, így például a tengerimalac-csípőbélen vagy az izolált kísérleti nyúl légcsövén végzett vizsgálatoknál, ahol jóval kisebb stimuláció volt megfigyelhető, mint az E-, A- vagy Ftípusú természetes prosztaglandin alkalmazásánál.
Az új karbaciklin-analógok a prosztaciklinokra tipikus tulajdonságokkal rendelkeznek, így például csökkentik a perifériás artériás és koronáriás vaszkuláris ellenállást, gátolják a trombocita-aggregációt és feloldják a vérlemezke-trombusokat, miokardiális citoprotekcíót mutatnak és ezzel csökkentik a szisztemikus vérnyomást anélkül, hogy egyidejűleg csökkentenék az ütésvolument és a koronáriás vérellátást. Ezek a vegyületek alkalmasak a szélhűdés kezelésére, a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a szívinfarktus, perifériás artériás betegségek, az arterioszklerózis és trombózis megelőzésére és gyógyítására, a központi idegrendszer vérszegénységből eredő bántalmainak a megelőzésére és gyógyítására, a sokk kezelésére, a bronchusszűkület gátlására, a gyomorsavkiválasztódás gyengítésére, a gyomor- és bélnyálkahártya citoprotekciójára, továbbá citoprotekcióra a májban és a pankreászban. Rendelkeznek továbbá ezek a hatóanyagok allergiaellenes tulajdonságokkal is, csökkentik még a tüdőérellenállást és a pulmonáris vérnyomást, segítik a vese vérellátását, alkalmazhatók heparin helyett vagy segédanyagként használhatók a hemofiltráció dialízisénél, valamint a vérplazma, különösen a vérlemezkék konzerválására, a szülési fájdalmak csökkentésére, az agyi vérellátás fokozására és hasonlókra. Ezenkívül az új karbaciklin-származékok antiproliferatív és antidiarrhogen tulajdonságokat is mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított karbaciklin-származékok kombinációban is alkalmazhatók, például β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal.
Ezeknek a hatóanyagoknak az adagja 1-1500 pg/kg/nap, ha humán pacienseknek adjuk be azokat. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaghoz 0,01-100 mg.
Szisztemikus alkalmazásnál az új karbaciklinészterek például a szabad savakhoz viszonyítva jóval hosszabb hatást mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok a galenusi készítményekben ismert és szokásos segédanyagokkal együtt például nyomáscsökkentők előállítására használhatók. A találmány ily módon kiterjed az (I) általános képletű vegyűleteket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
A következő példák a találmány szerinti eljárás közelebbi bemutatására szolgálnak.
1. példa (5 E) -(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-l2~ f 2,3-dihidroxi-propil)-amid
333 mg (5E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidro-piranilétert feloldunk 4 ml acetonban és az oldathoz 0 ’C-on hozzáadunk 74 mg trietilamint és 100 ml klórhangyasav-izobutilésztert. Az elegyet 20 percig keverjük, ezután hozzáadjuk 574 mg l-amino-2,3-dihidroxi-propán 9 ml aceton és 9 ml acetonitril elegyével készített oldatát, majd az egészet 1 óra hosszat 24’C-on keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml metilén-kloridban felveszszük. Az oldatot háromszor kirázzuk konyhasóoldattal, utána magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük.
A maradékot 18 óra hosszat 24 ’C-on együtt keverjük 10 ml 65:35:10 arányú ecetsav/viz/ tetrahidrofurán-eleggyel. Az egészet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk kovasavgélen metilén-klorid/ izopropanol (8 : 2) eleggyel, így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR (CHCI3): 3660, 3380, 2925, 1640, 970/cm.
192 153
2. példa (5E)-(16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro~6a~karbaprosztaglandin-I2-( 2-hidroxi-etil) -amid
500 mg (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-í2-11,15-bisztetrahidro-piranilétert feloldunk 4,5 ml aceton/trietil-amin/klórhangyasav-izobutilészter-elegyben az
1. példában leírt módon. Az oldathoz hozzácsepegtetjük 577,2 mg 2-amino-etanol 13,5 ml aceton és
13,5 ml acetonitril elegyével alkotott oldatát. Ily módon 586 mg anyagot kapunk, amelyből 300 mgot tovább feldolgozunk. A tetrahidro-piranil-védőcsoportok lehasítását az 1. példában megadott módon hajtjuk végre és így 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR (CHC13): 3600, 3350 (széles), 2930, 1658, 1515, 968/cm.
3. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztagiandin-I2- (2,3,4-trihidroxi-butil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6akarbaprosztaglandin-I2-11,15-bÍsztetrahidropiranil-éterből és 2,3,4-trihidroxi-butil-amínból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3380 (széles), 2930, 1670,
1585, 970/cm.
4. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-glükózamid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglindin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és glükóz-aminból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2925, 1680,
1585, 965/cm.
5. példa (5E)-( 16RS)-16-Metil~3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2- (2,3-dihidroxi-propil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon (5E)(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidroxipiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxi-propánból állítjuk elő.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2930, 1690, 1580, 960/cm.
6. példa (5E)-( 16RS)-13,14-Didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandinl2-( 2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-( 16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és 1-amino2,3-dihidroxi-propánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2925, 1680, 1575, 965/cm.
7. példa ( 5E)-18,18,19,19-Tetradehidro-16,16~trimetilén6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3~dihidroxi-propil)-amid
Az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisztetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból a cím szerinti vegyületet.
IR (CHClj): 3600, 3410 (széles), 2930, 1690, 1585, 975/cm.
8. példa (5E)-16,16-Dimetil~18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin I2- (2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyületet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3400 (széles), 2930, 1690, 1580, 965/cm.
9. példa (5E)-( 16RS)-16,Í0-Dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a~karbaprosztaglandin-I2 - (2,3-dihidroxipropil)-amid
A. vegyületet az 1. példában leirt módon állítjuk elő (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihídroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2925, 1680, 1575, 970/cm.
10. példa (5E)-20rMetil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidro-propil)-amid
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-41
192 153 tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600,3410 (széles), 2930,1685,1570, 965/cm.
II. példa (5E)-13,14-Didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetra-dehidro-I6,I6-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil) -amid *
A vegyűletet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-13,14-didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és I-amino-2,3-dihidroxi-propánból.
IR (CHClj): 3600,3410 (széles), 2920,1680,1585, 975/cm.
12. példa (5E)-( 16RS )-16,19-Dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil) -amid
A vegyűletet az 1. példában megadott módon állítjuk elő (5E)-(16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiraniléterből és l-amino-2,3-dihidroxipropánból.
IR (CHClj): 3600, 3390 (széles), 2915,1690, 1580, 965/cm.
Claims (13)
1. Eljárás (I) általános képletű karbaciklinamidok előállítására, a képletben
R, jelentése—NHR4 általános képletű csoport, amelyben R4 2-8 szénatomos mono-, di- vagy trihidroxi-alkilcsoport,
R2 hidroxilcsoport,
Rj 1-2 szénatomos alkilcsoport,
X oxigénatom vagy —CH2— csoport,
A transz-CH=CH— vagy —C=C— csoport,
W hidroximetiléncsoport,
D jelentése (IV) általános képletű csoport, ahol n értéke 1-3 vagy elágazó láncú, 2-4 szénatomos, telített alkiléncsoport,
E jelentése —C=C— csoport vagy —CR6=CR7—- általános képletű csoport, amelyben R6 és R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel, azzaljellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyűletet, e képletben R2, R3, X, A, W, D és E jelentése a fent megadottakkal egyezik, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok megvédése és klórhangyasav-izobutilészterrel való előzetes reagáltatás után, tercier amin jelenlétében valamely (III) általános képletű amínnal, amelyben R4 jelentése a fenti, reagáltatunk és adott esetben ezt követően a védett hidroxilcsoportokat felszabadítjuk és a cisz-transz izomereket szétválasztjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propiI)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisztetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxipropánt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2-hidroxi-etil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-k arbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és 2-aminoetanolt használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3,4-trihidroxi-butil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6akarbaprosztaglandin-I2-l 1,15-bisz-tetrahidropiranilétert és 2,3,4-trihidroxi-butiIamint használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-glükózamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és glükózamint használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-15-metíl-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-ll,15-bisz-tetrahidroxipiranilétert és 1-amino2,3-dihidroxi-propánt használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-(16RS)-13,14-didehidro-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-k irbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztagIandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-18,18,19,19-tetradehidro-16,16trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxipropánt használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-16,16dtmetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
0. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16,20-dimetil- í 8,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzaljellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-18,18,19,19-tetra5
192 153 dehidro-6a-karbaprosztaglandin-12-11,15-bisz-tet rahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxiprcpánt használunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-20-meti*.18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propiI)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3dihidroxi-propánt használunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-13,14didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro-16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5E)-13,14didehidro-20-metil-18,18,19,19-tetradehidro16,16-trimetilén-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karbaprosztagIandin-I2-(2,3-dihidroxi-propil)-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokként (5 E)-( 16RS)-16,19-dimetil-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert és l-amino-2,3-dihidroxi-propánt használunk.
14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű karbaciklin-amidot, e képletben R„ R2, R3j A, W, D, E és X jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerkészítésnél szokásosan használatos, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal és/vagy adalékanyaggal keverünk és a szokásos gyógyszerekké formázzuk a homogén elegyet.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként Q valamely 2-13. igénypont szerinti vegyületet alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823225287 DE3225287A1 (de) | 1982-07-02 | 1982-07-02 | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192153B true HU192153B (en) | 1987-05-28 |
Family
ID=6167778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU832397A HU192153B (en) | 1982-07-02 | 1983-07-01 | Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4552875A (hu) |
| EP (1) | EP0098793B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5921655A (hu) |
| AT (1) | ATE40352T1 (hu) |
| AU (1) | AU571443B2 (hu) |
| CA (1) | CA1246558A (hu) |
| DD (1) | DD210033A5 (hu) |
| DE (2) | DE3225287A1 (hu) |
| DK (1) | DK303583A (hu) |
| ES (1) | ES523781A0 (hu) |
| FI (1) | FI832430L (hu) |
| GR (1) | GR78624B (hu) |
| HU (1) | HU192153B (hu) |
| IL (1) | IL69134A0 (hu) |
| NO (2) | NO832414L (hu) |
| ZA (1) | ZA834833B (hu) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3405181A1 (de) * | 1984-02-10 | 1985-08-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS62277142A (ja) * | 1986-05-26 | 1987-12-02 | Mitsui Constr Co Ltd | 高圧化学反応装置 |
| US4803054A (en) * | 1987-03-13 | 1989-02-07 | Vertech Treatment Systems, Inc. | Asymmetric heat-exchange reaction apparatus for effecting chemical reactions |
| US4792408A (en) * | 1987-04-13 | 1988-12-20 | James A. Titmas Associates Incorporated | Method and apparatus for enhancing chemical reactions at supercritical conditions |
| EP0431571A3 (en) * | 1989-12-05 | 1992-01-02 | Sagami Chemical Research Center | Cis-bicyclo(4.3.0)non-2-ene derivatives |
| JP2905864B2 (ja) * | 1995-01-18 | 1999-06-14 | 工業技術院長 | 有機性汚泥の油化処理方法 |
| AU782869B2 (en) * | 1999-08-05 | 2005-09-08 | Teijin Limited | Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
| GB2040928B (en) * | 1978-01-26 | 1982-12-08 | Erba Farmitalia | Bicycloalkane derivatives useful as intermediates in preparing pg1 isosteres |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| DE2912409A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4307711A (en) * | 1980-02-25 | 1981-12-29 | Doundoulakis George J | Sun tracking solar energy collector system |
| US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4346041A (en) * | 1980-02-28 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4306075A (en) * | 1980-03-28 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4420632A (en) * | 1980-04-15 | 1983-12-13 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4306076A (en) * | 1980-04-23 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Inter-phenylene CBA compounds |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4349689A (en) * | 1980-12-22 | 1982-09-14 | The Upjohn Company | Methano carbacyclin analogs |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3209702A1 (de) * | 1982-03-12 | 1983-09-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GR77976B (hu) * | 1982-03-12 | 1984-09-25 | Schering Ag | |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1982
- 1982-07-02 DE DE19823225287 patent/DE3225287A1/de not_active Ceased
-
1983
- 1983-06-29 DD DD83252528A patent/DD210033A5/de unknown
- 1983-06-30 GR GR71818A patent/GR78624B/el unknown
- 1983-06-30 CA CA000431617A patent/CA1246558A/en not_active Expired
- 1983-06-30 IL IL8369134A patent/IL69134A0/xx unknown
- 1983-07-01 JP JP58118396A patent/JPS5921655A/ja active Granted
- 1983-07-01 DK DK303583A patent/DK303583A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-01 US US06/510,125 patent/US4552875A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-01 NO NO832414A patent/NO832414L/no unknown
- 1983-07-01 FI FI832430A patent/FI832430L/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-07-01 AT AT83730065T patent/ATE40352T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-07-01 EP EP83730065A patent/EP0098793B1/de not_active Expired
- 1983-07-01 ZA ZA834833A patent/ZA834833B/xx unknown
- 1983-07-01 HU HU832397A patent/HU192153B/hu unknown
- 1983-07-01 AU AU16499/83A patent/AU571443B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 ES ES523781A patent/ES523781A0/es active Granted
- 1983-07-01 DE DE8383730065T patent/DE3379042D1/de not_active Expired
- 1983-07-12 NO NO83832533A patent/NO156524C/no unknown
-
1989
- 1989-04-06 US US07/333,812 patent/US4954524A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4552875A (en) | 1985-11-12 |
| NO156524C (no) | 1987-10-07 |
| FI832430L (fi) | 1984-01-03 |
| GR78624B (hu) | 1984-09-27 |
| ATE40352T1 (de) | 1989-02-15 |
| DE3225287A1 (de) | 1984-01-05 |
| ZA834833B (en) | 1984-03-28 |
| EP0098793A1 (de) | 1984-01-18 |
| ES8403436A1 (es) | 1984-04-01 |
| DD210033A5 (de) | 1984-05-30 |
| NO156524B (no) | 1987-06-29 |
| AU1649983A (en) | 1984-01-05 |
| IL69134A0 (en) | 1983-10-31 |
| US4954524A (en) | 1990-09-04 |
| NO832533L (no) | 1984-01-16 |
| JPH0342259B2 (hu) | 1991-06-26 |
| JPS5921655A (ja) | 1984-02-03 |
| DK303583A (da) | 1984-01-03 |
| DE3379042D1 (en) | 1989-03-02 |
| ES523781A0 (es) | 1984-04-01 |
| FI832430A0 (fi) | 1983-07-01 |
| DK303583D0 (da) | 1983-07-01 |
| EP0098793B1 (de) | 1989-01-25 |
| AU571443B2 (en) | 1988-04-21 |
| CA1246558A (en) | 1988-12-13 |
| NO832414L (no) | 1984-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI71122B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycksaenkande och trombosytaggregationshaemmande karbacyklinderivat | |
| HU206084B (en) | Process for producing 9-halogen-/z/-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient | |
| IE59760B1 (en) | Cyclodextrin clathrates of cabacyclin derivatives and their use as medicaments | |
| EP0215860A1 (de) | 9-halogenprostaglandine, verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPS6220989B2 (hu) | ||
| HU192153B (en) | Process for preparing carbacyclin amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU191057B (en) | Process for the production of new carbacycline-derivatives and of the pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0770054A (ja) | 生化学的拮抗および疾患処置剤 | |
| CS240962B2 (en) | Production method of fenacylesters 6a-carbaprostangladines-12 | |
| FI77644C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU191111B (en) | Process for producing 5-fluoro-carbacyclines | |
| HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| DE3306125A1 (de) | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
| CS250247B2 (en) | Method of 2,3,4-trinol-1,5-inter-m-phenylen-6a-carba-prostaglandin-i2 new derivatives' production | |
| JPH0258247B2 (hu) |