NO813649L - C-3 sammenknyttede 1-4 dihydropyridiner, deres anvendelse i legemidler og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents
C-3 sammenknyttede 1-4 dihydropyridiner, deres anvendelse i legemidler og fremgangsmaate til deres fremstillingInfo
- Publication number
- NO813649L NO813649L NO813649A NO813649A NO813649L NO 813649 L NO813649 L NO 813649L NO 813649 A NO813649 A NO 813649A NO 813649 A NO813649 A NO 813649A NO 813649 L NO813649 L NO 813649L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- alkyl
- carbon atoms
- different
- phenyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 9
- -1 pyrrylene Chemical group 0.000 claims abstract description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 56
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 8
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 8
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- KTCNGKASVZVXHT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CNC1 KTCNGKASVZVXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005724 cycloalkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical compound FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 abstract description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MPOOHAOWKYTUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC=CN1 CUNSUQKHHZVKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- SMBXVOLINKNRSR-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F SMBXVOLINKNRSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LRYKAUYMDFAQQK-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-chlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1Cl LRYKAUYMDFAQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N (1-acetyl-5-bromoindol-3-yl) acetate Chemical compound C1=C(Br)C=C2C(OC(=O)C)=CN(C(C)=O)C2=C1 XJRIDJAGAYGJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCIABNCYVULBFT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CCC(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GCIABNCYVULBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYNJBYWUAUHJNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dihydroxyethylsulfanyl)ethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)CSCC(O)O OYNJBYWUAUHJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTPYFJNYAMXZJG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenoxy]ethanol Chemical compound OCCOC1=CC=C(OCCO)C=C1 WTPYFJNYAMXZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRXTGMNMHLWDS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 5-(2-chlorophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1Cl GMRXTGMNMHLWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQRBILVNQWGDN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 5-(3-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LFQRBILVNQWGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHRMWWGBQZBLMW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl NHRMWWGBQZBLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUMRUBXDYZTLNC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-5-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enal Chemical compound ClC1=C(C=CC(CC=O)=O)C=C(C=C1)[N+](=O)[O-] NUMRUBXDYZTLNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTLIBDLYSVXMIM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyethoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MTLIBDLYSVXMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUVFDRQPRHMKQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QRUVFDRQPRHMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKIILPLEOSHBL-UHFFFAOYSA-N 5-ethoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MGKIILPLEOSHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 JPXPPUOCSLMCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVZLRTVXAFNME-UHFFFAOYSA-N 5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-4-naphthalen-1-yl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(O)=O)C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 IPVZLRTVXAFNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- ZYGSHVVEOPTLEO-UHFFFAOYSA-N COCCOC(C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O Chemical compound COCCOC(C=CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-])=O ZYGSHVVEOPTLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl adipate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCCCC(=O)OC(C)C ZDQWESQEGGJUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC=C(CO)C=C1 BWVAOONFBYYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diol Chemical compound OCCCCCCCCCCO FOTKYAAJKYLFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYMGQBWMQKDGMA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 LYMGQBWMQKDGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOMSSKGZVCJGQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-cyanophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C#N SOMSSKGZVCJGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VKKNUVQQEHKTCG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-nitrophenyl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKKNUVQQEHKTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N octane-1,8-diol Chemical compound OCCCCCCCCO OEIJHBUUFURJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye dimere 1,4-dihydropyridiner som er sammenknyttet i ,3-stilling, flere fremgangsmåter til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler, spesielt i legemidler med kret sløpspåvirkende virkning.
Det er allerede kjent at bestemte 1,4-dihydro-pyridinderivater har interessante farmakologiske egenskaper
(sml. F. Bossert et al, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)
og DT-OS 2 117 571).
Oppfinnelsen vedrører nye C-3 sammenknyttede 1 , 4--dihydropyridiner med den generelle formel (i)
hvori
R og R' er like eller forskjellige, og hver betyr en arylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, naftyi-, chinolyl-, isochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl- eller chinoxalylrest, idet arylresten samt heterocyklene eventuelt inneholder 1 til 3 like eller forskjellige substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl, alkoksy, alkenoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido. karboksy, karabalkoksy. karbonamido, sulfonamido eller S0ffl-alkyl (in = 0 til 2),
1 og R 1 1 er like eller forskjellige, og hver betyr en rettlinjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller u mettet hydrokarbonrest som eventuelt er. avbrutt med 1. eller 2 oksygenatomer i kjeden, og som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, !' eller med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio- eller fenylsulfonylgruppe som. på sin side .igjen kan være substituert med halogen, cyano, dialkylamino,
alkoksy, alkyl, trifluormetyl eller nitro, .
2 2'L L'
R , R , R og R er like eller forskjellige og betyr hver hydrogen, en rettlinjet eller forgrenet cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest, som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy, aryl eller amino eller betyr en aminogruppe som på sin side eventuelt kan være substituert med en hydrokarbonrest, idet denne hydrokarbonrest kan være rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet- eller umettet, og på sin side eventuelt er substituert,
3 3 i
R og R er like eller forskjellige, og hver betyr hydrogen eller en eventuelt substituert, rettlinjet eller forgrenet alkylrest, som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en eventuelt substituert aryl- eller aralkylrest,
.Y og Y' er hver gang like eller forskjellige, og har hver betydningen
og
X betyr et broledd med minst en CHg-gruppe, og maksimalt 9 naboplasserte CH^-grupper, idet dette broledd i tillegg i vilkårlig rekkefølge kan inneholde like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S, SO, S02, CO, CS, NR<5>, C(R<6>)2>CR<6>= CR , C=C, CH=N, arylen, heteroarylen, cykloalkylen, cykloalkenylen, piperazinylen, piperidylen, pyrroli-
dinylen eller morfolinylen, idet Fr 5 betyr hydrogen, a.lkyl eller aralkyl, og R betyr hydrogen, aralkyl, aryl, heteroaryl,
alkyl, alkenyl, alkinyl, alkoksy, alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, monofluoralkoksy, polyfluo ralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino-, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy, karbonamido, sulfonamido eller SQ^-alkyl (m = 0
til 2) og hvori på sin side aryl-, alkyl- og heterp-i arylrester kan være substituert med 1 til 3 i like eller forskjellige rester fra gruppen aryl, alkyl, alkoksy, aralkyl, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino,
nitro, cyano, acido, karboksy, karbalkoksy, karbonamido, sulfonamido eller SOm~alkyl (m =.0 til 2),
samt deres farmakologisk ufarlige syreaddisjonssalter. j
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I kan fåes idet
A) 1 , 4--dihydropyridinhydroksyderivater med den generelle formel (II)
hvori
R, R , R , R , R , Y og X har overnevnte betydning, ■ omsettes i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av vannbindende midler med dihydropyridin-3-karboksylsyrederi-vater med den generelle formel (ill)
hvori
R', R1', R21, R 31 , R<L>' og Y' har overnevnte betydning idet
Y' ikke betyr noen karbonylgruppe, i ekvivalente mengder under vannavspaltning ved temperaturer mellom 0° og 100°C, eller
B) 1 , 4--dihydropyridinkarboksylsyre med den generelle
formel (IV)
hvori R, R -1 , R , R og R har overnevnte betydning, omsettes i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av et kondénsasjonsmiddel med en bi-funksjonell forbindelse med den generelle formel (V)
.hvori X har. overnevnte betydning, og
Z og Z' hver er like eller forskjellige, og betyr hydrok-
5 -5
syl, merkapto, eller resten NR , idet R har :
overnevnte betydning,
i et molart forhold på ca. 2:1 ved temperaturer mellom 0 og 180°C, idet ifølge denne variant fåes bare forbindelse med den generelle formel I hvori,Y og Y<1>ikke betyr en karbonylgruppe, eller
C) Yliden-3-ketoest er med den generelle formel (VI)
hvori 12 R, R og R har overnevnte betydning, omsettes med enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel (VII)
hvori R 3 , R 31 , R k , R L1 ', I og I<1>har overnevnte betydning, i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler i molare forhold på ca. 2:1 ved temperaturer mellom 0 og 180°C.
Etter denne fremgangsmåtevariant C) lar det seg
fortrinnsvis innstille symmetriske, forbindelser, dvs. forbindelser hvori hver gang Y og Y'1 , R<3>og R<3>' og R L og R<L1>er identiske. Ifølge denne fremgangsmåtevariant C) lar det seg også fremstille symmetriske forbindelser med den generelle formel I hvori Y betyr en karbonylgruppe.
Dihydropyridin ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløp-påvirkende virkning kan de finne anvendelse som antihypertensive midler, som vasodilatorer, som cerebralberapeutika, samt som coronarterapeutika. Over-raskende viser de spesielt langvarige virkninger og er således å anse som.en berikning av farmasien.
Av spesiell interesse er forbindelser ifølge oppfinnelsen med dengenerelle formel (i), hvori
R og R 1 betyr en fenyl- eller naftylrest, eller en tienyl-, furyl-, pyryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oxazolyl-, isoxazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, i sochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl eller chinoxalylrest idet disse aryl- og hetero-cykliske rester eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige subst ituenter fra gruppen fenyl, alkyl med 1 til 8 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 7 C-atomer, alkenyl eller alkinyl med hver gang 2 til 6 karbonatomer, alkoksy, alkenoksy eller alkinoksy med hver gang inntil 4- karbonatomer,
■alkylenkjede med 3 til 6 karbonatomer, dioksyalkylen med 1 eller 2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, trifluor- ' metoksy, difluormetoksy, tetrafluoretoksy, nitro, cyano, azido, hydroksy, amino, mono- og dialkylamino med hver gang 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe, karboksy, karbalkoksy med hver gang 2 til 4 C-atomer, karbonainido, sulfonamido, sulfonalkyl' eller alkylmerkapto. med hver gang 1 til 4- kar.bpn-atomer pr. alkylrest,
11' R og R er like eller forskjellige, og hver gang betyr en • rettl in j e t, forgrenet- cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er av--brutt med 1. eller 2 oksygenatomer i kjeden, og som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenyl sulfonyl, idet fenylresten på sin side eventuelt er substituert- med 1 eller 2 like eller forskjellige substituent er fra gruppen nitro, trifluormetyl, cyano, fluor, klor, alkyl eller dialkylamino med hver gang 1 til 4 C-atomer i alkylresten,
R , R , R og R er like eller forskjellige, og betyr
hver hydrogen, en rettlinjet, forgrenet cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil -8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl, amino, alkylamino eller cykloalkyl med inntil 6 karbonr storner,
3 3'
R pg R er like eller forskjellige og betyr hver hydrogen eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden, eller er substituert med hydroksy eller halogen, eller, betyr en fenyl-, benzyl- eller fenetylrest,
Y og Y' er .hver gang like eller forskjellige og betyr hver
-C00-, -CONH-, -CO-, -COS- eller -SO.,-, og
X betyr et broledd med minst et ikke-ringbundet CR^-gruppe
og maksimalt 9 naboplasserte CR^-gruppér som kjedeledd, idet broleddet i tillegg i vilkårlig rekkefølge kan inneholde inn-
til 4 like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S,
S02, CO, CS, NR<5>,C(R<6>)2, CR<6>= CR6,- C=C, CH=N, fenylen, naftylen, pyridylen, cykloalkylen eller cykloalkenylen med hver gang 3 til 7 karbonatomer, piperazinylen, piperidylen pyrrolidinylen eller morfolinylen, idet R 5 betyr hydrogen, benzyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og; R^ betyr hydrogen, benzyl, fenyl, fluor, klor, ■ alkyl med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, karboksy, amino, alkylamino med hver 1 til 4 karbonatomer i alkylresten eller karbalkoksy med 1 til 4 karbonatomer i alkoksyresten.
Av helt' spesiell interesse er forbindelser med den generelle formel I hvori
R og R' er like eller forskjellige og hver betyr en fenylrest eller en tienyl-, furyl- eller pyridylrest, idet fenylresten eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, cyano, acido, halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, alkyl, alkoksy, alkyl- '. amino eller alkylmerkapto 'med hver gang 1 eller 2 karbon-.
atomer i alkylgruppen.
11'
R og R er like eller forskjellige og hver
betyr en rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt rned et oksygen i kjeden og som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl eller fenoksy.
2 2' 4 4'
R , R , R og R er like eller forskjellige
og hver betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkyl-
rest med inntil 4 karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl eller amino.
3 31
R og R er like eller forskjellige og. hver.
betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, fenyl,
benzyl eller fenetyl, eventuelt substituert hydroksy, fluor eller klor,
Y og Y<1>er hver like eller forskjellige og har betydningen -C00-, -CINH-, -CO- eller -S02~, og
X betyr et broledd med minst en- ikke-ringbundet . CH^-gruppe av maksimalt 9 naboplasserte CB^-grupper som kjedeledd, idet broleddet i tillegg i vilkårlig rekke-
følge kan inneholde 1 til 3 like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S, CO, CS, NR<5>, C(R<6>)2. CH=N, fenylen, naftylen, pyrryliden, cykloalkylen med 5 til 7 karbonatomer, piperazinylen, piperidylen, pyrrolidinylen eller morfolinylen, idet R 5 betyr hydrogen, benzyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer og R^ betyr hydrogen, benzyl, fenyl, fluor, klor, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, karboksy eller amino.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel (i) har verdifulle farmakologiske egenskaper. På grunn av deres kretsløpspåvirkende virkning kan de finne-anvendelse som antihypertensive midler som vasodilatorer, som cerebralterapeutika og som coronarterapeutika. Det- skal spesielt fremheves deres langvarige virkning som- reduserer applikasjonshyppigheten ved behandling av kretsløpssyk-dommer. De medfører således en berikning av farmasien.
Alt etter typen av de anvendte utgangsstoffer kan fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I etter de enkelte fremgangsmåtevarianter gjengis med følgende formelskjerna :
De som utgangsstoffer anvendte 1,4-dihydro-pyridinhydroksydderivater med formel (II) og dihydropyridin-3-karboksylsyrederivater med formel (III) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (saml..DT-OS 2 117 571 ) .
1,4-dihydropyridinkarboksylsyren med den generelle
formel (IV) er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder (sml. EP-OS 11 706).
De bif unks j onell e forbindelser med den- generelle formel (V) er likeledes kjent, resp. kan fremstilles etter kjente metoder (sml. Beilstein, bind I 4-64-502).
Yl iden-3-ketoe strene med den generelle formel (VI.) er kjent eller kan fremstilles etter litteraturkjente fremgangsmåter (sml. G. Jone's, "Knoevenagel-Condensation", i Org. Reactions, Vd, XV, 204 ff, (1967)).
De som utgangsstoffer anvendte enaminokarboksylsyreestere med den generelle formel VII er kjent eller kan likeledes fremstilles etter litteraturkjente metoder (sml. A. G. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)).
Som fortynningsmiddel til anvendelåe i frem-gangsmåtevariantene A og B kommer det på tale alle apro-tiske organiske oppiøsningsmidler. Hertil hører .fortrinnsvis etere som dioksan, dietyleter, tetrahydrofuran, glykol-dimetyleter, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, - pyri-
din eller hexametylfosforsyrediamid.
I tilfelle fremgangsmåtevariant C kan det dess-uten også anvendes alkoholer, f. eks. metanol, etanol eller i sopropanol.
Som vannbindende middel (fremgangsmåtevariant A
og C) kan det. anvendes alle hertil vanlige reagenser, spesielt er anvendelsen av dicyklohexylkarbodiimid og tilsetning
av en katalysator, som f. eks. 4-dimetylaminopyridin, meget fordelaktig.
Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort områ.de. Vanligvis arbeider man m ellom 0 og .1.80UC, fort rinns- vis mellom 20 og 120°C. ■
Omsetningene kan gjennomføres ved normaltrykk
eller også ved forhøyet trykk. Vanligvis arbeider' man ved normaltrykk.
Forbindelsene med den generelle formel I viser interessante bilogiske virkninger. De har et bredt og mangesidig farmakologisk virkningsspektrum og utmerker seg spesielt ved deres langvarige virkning. I detalj skal det nevnes følgende hovedvirkninger: 1. Forbindelsene bevirker ved parenteral, oral eller
perlingual tilførsel en tydelig og langvarig utvidelse av coronarkarene. Denne virkning på coronarkarene forsterkes med en samtidig nitritlignende hjerteavlastende effekt.
De påvirker, resp. hindrer hjertestoffskiftet i form av en energibesparelse. 2. Opphissbarhet av irritasjonsdannelse- og opp-hisningsledesystemet innen hjertet nedsettes således at det fremkommer en i terapeutiske doser påvirkbare antiflimmer-virkning.
Tonusen av karenes glatte muskulatur nedsettes strekt under virkning av forbindelsene. Denne karspasmo-lytiske virkning kan finne sted i det samlede karsystem eller manifisterer seg mer eller mindre isolert i omgivende karområder, (som f, eks. sentralnervesystemet).'
4. Forbindelsene senker blodtrykket hos normotone
og hypertone dyr, og kan således anvendes som antihyper-tensiv middel.
5. Forbindelsene har sterkt.muskulære spasmolytiske
virkninger, disse kan tydeliggjøres på den glatte muskulatur av magen, tarmkanalen, av urogenitalkanalen og re spirasjons-syst emet.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte over-føres i. de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytiske egnede bærestoffer eller opp-<:>løsningsmidler. Hertil skal den terapeutiske virksomme forbindelse hiver gang være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekt% av den samlede blanding, dvs-, i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doserings-spillerom.
Formuleringen fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer ved oppløsningsmidler og/ eller bærestoffer eventuelt under anvendelse av emulgering.s-midler og/eller dispergeringsmidler, idet f. eks. i til- .
felle av anven.delse av vann som f ortynningsmiddel, kan det eventuelt anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpe-oppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres: Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner, (f. eks. jordoljefraks joner), planteoljer,
(f. eks. jordnøtt-/sesamolje), alkoholer, (f. eks. etyl-alkohol, glycerol), glykoler, (f. eks. propylenglykol, poly-etylenglykol), faste bærestoffer, som f. eks. naturlig stenmel, (f. eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetiske stenmel (f., eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker, (f. eks. roe-, melke- og druesukker), emulgeringsmidler,
(f. eks. polyoksyetylen-fettsyre-estere), polyoksyetylen- . fettalkohol-etere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler, (f. eks. lignin,; sulfitavlut metylcellulose, stivelse eller polyvinylpyrrolidon) og glidemidler, (f. eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfelle oral anvendelse kan tablettene selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholder til-setninger som natriumcitrat, kasiiumkarbonat eller dikalsium-fosfat sammen med forskjellige tilslag stoffer, som stivelse,, fortrinnsvis pot et stivel se, gelatiner, o.l.'Videre kan det medanvendes glidemidler som magne siumstearat, natrium- ;' laurylsulfat og talkum til tablettering. I tilfelle i vandige suspensjoner og/eller eliksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffer for uten med de overnevnte hjelpestoffer blandes med forskjellige smaks-forbedrere eller farvestoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse, kan det anvendes oppløsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intra-venøs applikasjon å. administrere mengder på ca. 0,01 til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt pr.
dag for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 20 mg/kg, fortrinnsvis 0',05 til 5 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig avhengighet av for-søksdyrets legemsvekt, resp. applikasjonsmåten, men også på grunn av dyretypen og dens individuelle forhold overfor medikamenter, resp. typen av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvor administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ' overnevnte minstemengde, mens i andre' tilfeller nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder, kan det være å anbefale å fordele disse i flere. enkeltinngi.vnlnger over dagen. Fpr applikasjon i human-medisinen er det foreskrevet samme doseringsspilleromm På samme måte gjelder også her overnevnte anførsler.
Eksempel 1
/_ 2 , 6 - di me t yl - 5 - e toksykarbonyl -4- - (3 -nitr of enyl) - 1 , 4-dihydropyr id in - 3 - kar bok syl syr £7 -/_ 2,6-dimetyl-5-metoksy-. karbonyl-4- (2-klor f enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre_7-, 1,4-butandiylester
Fremgangsmåtevariant A
25 mmol 2 , 6-dimetyl - 5-(4-hydroksybutoksy )-kar bo - n yl -4- (3-n i trofenyl)-1, 4-dihydr op yr idin-3-k ar boks yl syr e-etylester oppløses sammen med 25 mmol dicyklohexylkarbo -
diimid og 25 mmol 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(2-klor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre i 50 ml vannfri dimetylformamid og oppvarmes under tilsetning av 0,2 g 4-dimetylaminopyridin i 4 timer ved 100°C. Deretter frasuges filtratet, fortynnes med metylenklorid, og utrystes hver gang-med vandig NaOH og HC1, tørkes, og innrpteres.
Deretter kromatograferes på kiselgel med eter. Utbytte: 25 % amorft skum.
<1>H-NMR: 6= 1,2 (t,3H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 12H),
3,6 (s, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 5,2 (s, 1H)
5,4 (s, 1H), 5,8 (s.NH), 6,3 (s,NH), 6,9-8,3 (m, 8H).
Eksempel 2
bis-/ 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4_(3-nitrof enyl) - 1,, 4-dihydropyridin- 3- karboksyl syvej-1 , 6 -hexan-diylester..
Fremgang småtevariant B 50 mmol 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksyl syre oppløses
sammen med 50 mmol dicyklohexylkarbodiimid og 25 mmol hexan-diol-1,6 i 50 ml vannfri dimetylformamid og omrører under tilsetning av 0,2 g 4-dimetylaminopyridin i 4 timer ved 100UC. Deretter fr asuges,filtratet fortynnes med metylenklorid, og utrystes hver gang med. vandig NaOH og HC1, tørkes, innroteres .og omkrystalliseres frametanol. Sm.p. 1 77-1 79°C, Utbytte:.37 %. Eksempel 3 Bis-/ 2, 6-di me tyl-5-me toks ykar bonyl-4-,(2-klo r-
f enyl) -1 , 4~dihydropyridin-3-karboksylsyr£7-1., 3-propandiylest er
Fremgang småtevaria. nt C . 25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre)-1,3-propandiyl-ester kokes under tilba.keløp sammen med 50 mmol 2-klor-benzylidenaceteddiksyremetylester i 100 ml abs. etanol i 14 ti mer under N^.
Etter avkjøling avdestilleres oppløsningsmidlet
i vakuum og opptas med 50 % i vandig etanol. Det halvfaste residium ble omkrystallisert frå métanol. Sm.p. 200 til
203°G, utbytte: 50 %.
Eksempel 4
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre_7-trietylenglykol-diester'
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrof enyl.)-1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2 med 50 mmol trietylenglykol og opparbeides. Sm.p. 113 til 120°C, utbytte: 32 eksempel 5 Bis-/ 2, 6-dimetyl-5-etoksykarbonyl)-4--(3-nitrof enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre_7-1 , 1 0 decan-
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes med 50 mmol 1 , 10-decandiol analogt eksempel 2. Sm.p. 121 til 125°C, utbytte:. 35 %.
Eksempel 6
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4~(3-nitrofenyl-1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre_7-1 » 8-octandiylester
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydrorpyridin-3-karboksylsyre omsettes med 50 mmol 1,8-octandiol analogt eksempel 2. Sm.p. 170 til 184°C. Utbytte: Ul %.
Eksempel 7
Bis-_/_ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksyl syre_7-1 , 5-pen tand i yl-ester.
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro.f enyl ) - 1 , 4-dihydropyridin-3-karboksyl syre omsettes med 50 mmol 1,5-pentandiol analogt eksempel 2. Sm.p. 145°C. Utbytte: 11 %.'
Eksempel 8
Bis-_/ 2, 6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihyd ropyridin-3-karboksylsyre_7-1,4-bis-(2-h ydro ks ye t o ks y) - ben ze n-die st er .
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes med 50 mmol 1,4-bis-(2-hydroksyetoksy)-ben zen analogt eksempel 2. Sm.p. 160 til 190°C under spaltning, utbytte: 49 %. ■ Eksempel 9 Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl)-4-(3-nitrofenyl) - 1 , 4-dihydropyridin-3-karboksyl syre7-tetraetylenglykol-diester 100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2 med 50 mmol tetraetylenglykol,■og opparbeides. Sm.p. 93-9S°C, utbytte: 16 Eksempel 10 Bis-/ 2,6-dimetyl-5-isopropoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl-) - 1 . 4-dihydropyr idin-3 -kar boksyl syre_7~1 . 6 -he x and i yl est er
25 mmol bis-(3-amino crotonsyr e ) - 1 , 6-hexandiyl.est er
■omsettes med 50 mmol 4-nitrobenzylidenaceteddiksyrediiso-propylester analogt eksempel 3. Sm.p. ■120-136°C, utbytte: 33
Eksempel. 1 1
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(2-nitro-f enyl') -1 , 4-d i hy dro py r id in -3 -karboksyl sy rej-1 , 6 - he x and i yle st er
25 mmol bis-(3-amiriocrotonsyre )-1, 6-hexandiyl-ester omsettes m,ed 50 mmol 2-nitrobenzylidenacéteddiksyre-metylester analogt til eksempel 3. Sm.p. 88-95°C. Utbytte: 82
Eksempel 12
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(2-klor-f enyl) -1 , 4_dihydropyridin-3 - kar boksyl syre_7-hexandiyle st er
25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre)-1,6-hexandiyl-ester omsettes med 50 mmol 2-klorbenzylidenaceteddiksyre-metylester analogt eksempel 3. Sm.p. 152-158°C, utbytte: 27 %.
Eksempel 13
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl)-1 , 4-dihydropyridin-3-karboksyl syr_e7-N, N '-bis-(2-hydroksyetyl-):-piperazindie st er
100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1 , 4~dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2 med 50 mmol N,-N1 -bis-(2-hydr'oksyet.yl)-piperazin. Sm.p. 20.3-208°C. Utbytte: 18 Eksempel 14-Bis-/ 2, 6-dimet.yl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7~bis-hydroksyetyl-sulf i'd-die ster 100 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(2-nitro-. f enyl )-1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2 med 50 mmol bis-hydroksyetylsulfid. Utbytte: 70 %.. Eksempel 15 Bis-/2,6-dimetyl-5-etoks<y>karbon<y>l-4-(3-nitro-
f enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyr_e7-1 , 6-hexandiyl-
.25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre)-1,6-hexandiyl-.ester omsettes analogt eksempel 3 med 50 mmol 2-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester. Sm.p. 129-139°C, utbytte : 49
Eksempel 16
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-(2-metoksy)-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7-1,6-hexandiyle st. er
25 mmol bis-(3-aminocrotonsyreJ-1,6-hexandiyl-ester omsettes analogt eksempel 3 med 50 mmol 3-nit/robenzyli-denaceteddiksyre-2-metoksyetylester . Sm.p. 144-1.56°C, utbytte: 50 %. E ksempel 17 Bis-/ 2,6-dimetyl-5-metylkarbonyl-4-(2-klor-5-.
nitro fenyl)-1,4-dihydrop yr idin-3- kar boks yl syre_7-1 , 6-héxan-diylester 25 mmol bis -(3-aminocrotonsyre)-1,6-hexandiyl-ester omsettes analogt eksempel ■ 3 med 50' mmol 2-klor-5-nitro-benzyliden-2,4-butandion. Sm.p. 147-153°C, utbytte: 46 %.
Eksempel 18
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre/-E-1,4-bis(hydroksy-
metyl)cyklohexandiest er
50 mmol 2, 6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-kar boksyl syre- omsettes analogt eksempel 2 med 25 mmol E-1,4-bis(hydroksymetyl)-cyklohexan. Sm.p. 172-188°C, utbytte: 15 Eksempel 19 Bis-_/_ 2, 6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl ) -1 , 4--dihydrop.yridin-3- karboksyl syre_7-1 , 4-bis - (hydroksy-metyl)-benz ol die st er 50 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2-med 25 mmol 1,4-bis-(hydroksymetyl)-benzen.
Sm.p. 244-259°C, utbytte: 30 %,
Eksempel 20 •
Bis-_/ 2, 6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(2-cyano-fe nyl) -1 , 4 r dihydropyridin-3-karboksyl syre_7~ 1 , 6 -hexandiyle.st er
25 mmol bis-(3-aminoprotonsyre)-T,6-hexan-diylester omsettes med 50 mmol 2-cyanobenzylidenaceteddik-syreetylester analogt eksempel 3. Utbytte: 80 %. Eksempel 21 Bis-/ 2, 6-dime tyl - 5-etoksykar bonyl-4--(3-nitro -
fenyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-kar boksyl syrej -1, 6-hexandiyl-
25 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre omsettes analogt eksempel 2. med 12,5 mmol 1 ,6-diaminohexan. Utbytte: 27 %
(sm.p. 147-1 52°C).
Eksempel 22
Bis-]_ 2 ,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl--4- (2-klor-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre)-1,8-octandiylester
25 mmol bi s-(3-amino crotonsyre )-1 , 6-hexaridiyl - ester.' omsettes med 50 mmol 2-klorbenzylidenaceteddiksyremetyl-.-ester analogt eksempel 3. Utbytte: 80 % amorft stoff.
<1>H-NMR (CDCI3): 6 = 1,0-1,4- (m, 8H), 1,4-1,7 (m,-4H) 2,2 (2s,
12H), 3,6 (s, 6H), 4,0 .(t, 4H) 5,4 (s, 2H) 5,9 (s, NH), 6,9-7,5 (m,,8H).
Eksempel' 23
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre J-N,N'-bishydroksy-etylurin stoff-diester
Fremstilling analogt eksempel 2 av N,N<1->bishydroksy-etylurinstoff og 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro- ■ fenylJ-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre. Utbytte: 32 %, Sm. p. 178-187°G.
Eksempel' 24
Bis-/~2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(2-nitro-f enyl) - 1 , 4-dihydropyridin-3-karboksyl syre_7-bis- (2-hydroksy-etvl)-sulfid-die st er
Fremstilling analogt eksempel 3 av bis-(3~aminocrotonsyre)-bis-(2-hydroksyetyl)sulfid-diester og 2- nitrobenzylidenaceteddiksyremetylester. Utbytte: 80 % amorft stoff.
<1>N-NMR (CDC13): 6 2,3 (2s, 12H), 2,4-2,8 (m, 4H), 3,6 (s, 6H)
3,9-4,3 (m, 4H), 5,8 (s, 2H), 6,3 (s, NH),
7,1-7,8 (m, 8H).
Eksempel 25
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-(2-metoksy)-etoksykarbonyl-4-(2-klorfenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7~1,6-. hexandiyle st er
Fremstilling analogt eksempel 3 av 25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre )-1 ,'6-hexandiylester og 50 mmol 2-klor-benzylidenaceteddiksyre-2-metoksyetylester. Utbytte: 67 %.
(sm.p. 135-143°C).
Eksempel 26
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(2-tri-fluormetylfenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7-bis-(2-hydroksyetyl)-sulfid-diester
Fremstilling analogt eksempel 3 av 25 mmol bis-/"3 -aminocrotonsyre)-bis-(2-hydroksyetyl)sulfid-diester og 2-trifluormetylbenzylidenaceteddiksyreetylester. Utbytte: 79 % amorft stoff.
<1>H-NMR (CDC13):
6 = 1,2 (t, 6H) 2,2 (s, 12H) 2,4-2,8 (m, 4H), 3,9-4,5 (m, 8H), 5,6 (s, 2H), 6,7 (2, NH), 7,1-7,7 (m, 8H).
Eksempel 27
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-etoksykarbonyl-4-(3-nitro-f enyl) - 1 , 4-dihydropyridin-3-kar boksyl syre_7_bis - (2-hydroksy-etyl)-disulf id-diester .
12,5 mmol bis-(2-hydroksyetyle)-disulfid om-
settes analogt eksempel 2 med 25 mmol 2,6-dimetyl-5-etoksy-kårbonyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyrid in-3-karboksyl-
syre. Utbytte: 77 % amorft stoff.
<1>H-NMR (CDC13): 6 1,2 (t, 6H), 2,4 (s, 12H), 2,7-3,1 (m, 4H),
3,9-4,5 (m, 8H), 5,1 (s, 2H), 6,4 (s, NH )■, 7,2-8,2 (m, 8H).
Eksempel 28
Bis-/ 2,6-dimetyl-5-(2-metoksyetoksykarbonyl)-4-(3-nitrof enyl) -1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre_7-1 , 8-octan-
25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre)-1,8-octandiyl-ester omsettes sammen med 50 mmol 3-nitrobenzylidenaceteddikr " syre-2-metoks'yetylester analogt eksempel 3. Utbytte: 75 % (sm.p. U6-150°C). Eksemp el. 29 Bis-/ 2, 6-dimetyl-5- (2-metoksyetoksykarbonyl)-4-' (3-nitrofenyl)1, 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7-1 , 4-bis-(hydroksymetyl)-benzen-diester Fremstilling analogt eksempel 3 av .25 mmol bis-(3-aminocrotonsyre)-1,4_bis-(hydroksymetyl)-benzen-diester og ■ 50 mmol 3-nitrobenzylidenaceteddiksyre-2-metoksyetyle ster. Utbytte: '67 (sm.p. 1 59-162°C). Ekse mpel . 30 Bis-/. 2,6-dimetyl-5-(2-metoksyetoksykarbonyl)-4-(2-trifluormet<y>l-f en<yl>)-1 ,4-dih<y>dro<p>yridin-3-karboks<y>ls<y>re<_>7-bis-(2-hydroksyetyl)-sulfid-diester
Fremstilling analogt eksempel 3. Utbytte: 28$, (sm.p. 100-ri2°C) .
Eksempel 31
Bis -]__ 2, 6 - dimetyl - 5- me toksykarbonyl- 4- (1 -naf tyl) - 1 , 4-dihydropyridin-3-karboksylsyre7-1 >8-åctandiylester
Fremstilling analogt eksempel 3. Utbytte: 76 %. amorft stoff.
<1>H-NMR (CDC13): . 6 = 0,8-1,5 (m, 12H), 2,3 (2s, 12H), 3,5 (s, 6H),. .3,6-4,1 (ra, 4H), 5,8 (s, 2H), 6,1 (2, NH), 7,1-7,8 (m, 14H).
Claims (10)
1. C-3 sammenknyttet 1,4-dihydropyridiner med den'
hvori
R og R <1> er like eller forskjellige og hver betyr en
arylrest eller en tienyl-, furyl-, pyrryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl, naftyl-, chinolyl-, i sochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl- eller chinoksalyl-
.rest, idet arylrestene samt heterocyklene eventuelt inneholder 1 til 3 like eller for skj ellige
.substituenter fra gruppen fenyl, alkyl, alkenyl,
alkoksy, alkenoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, .monofluoralkoksy,
polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy,■karbon-amido, sulfonamido eller SO^ -alkyl (m = 0 til 2)
11!
R og R er like eller forskjellige og hver betyr en rett
linjet, forgrenet eller cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest som er avbrutt eventuelt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden og som eventuelt er substituert med halogen, hydroksy eller med en fenyl-, fenoksy-, fenyltio-, eller fenylsulfonylgruppe som på sin side igjen kan være substituert med halogen, cyan, dialkylamino, alkoksy, alkyl,. "brif luormet yl eller nitro,
2 2 ' L 41
R , R , R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, en rettlinjet eller forgrenet, cyklisk
mettet eller umettet hydrokarbonrest som eventuelt er. substituert med halogen, hydroksy, aryl eller amino, eller en aminogruppe som' på sin side eventuelt kan være substituert med en hydrokarbonrest idet denne hydrokarbonrest kan være rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller umettet, og på sin side eventuelt er substituert,
R 3 og R' 31 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen
eller en eventuelt substituert rettlinjet eller forgrenet alkylrest som eventuelt er avbrutt med ett eller to oksygenatomer i alkylkjeden, eller betyr en eventuelt substituert aryl- eller aralkylrest,
Y og Y' hver er like eller forskjellige og hyer har be
tydningen av
X betyr et broledd med minst en CH^ -gruppe, og maksi
malt ni naboplasserte CH^ -grupper, idet dette broledd i tillegg i vikårlig rekkefølge kan inne
holde 1 til 5 like eller forskjellige kjedeledd
c £ L fra gruppene 0, S, S02 _, CO, CS, NR , C(R ) 2> CR = CR^, C = C, CH = N, arylen, heteroarylen,- cykloalkylen, cykloalkenylen, piperazinylen, piperidylen, pyrrolidinylen eller morfolinylen, idet
R 5 betyr hydrogen, alkyl eller aralkyl, og.
R^ betyr hydrogen, aralkyl, aryl, heteroaryl, alkyl,
alkenyl, alkinyl, alkoksy,- alkenoksy, alkinoksy, alkylen, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl,
polyfluoralkyl, monofluoralkpksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro, cyano, azido, karboksy, karbalkoksy, karbonamido, sulfonamido eller S0n) -alkyl (m = 0 til 2), dg hvori på sin side aryl-, alkyl- og he teroarylrestene kan være substituert med 1 til 3 like eller forskjellige rester fra gruppen aryl, alkyl, alkoksy, aralkyl, dioksyalkylen, halogen, monofluoralkyl, polyfluoralkyl, monofluoralkoksy, polyfluoralkoksy, hydroksy, amino, alkylamino, nitro,. cyano, acido,. karboksy, karbalkoksy, karbonamido, sulfonamido
eller SO m -alky 0l (m =0 til 2), samt deres, farmakologisk ufarlige syreaddisjonssalter.
2. Forbindelser med den generelle formel I ifølge. krav 1 hvori
R og R' betyr en fenyl- eller naftylrest, eller en tienyl-, furyl-, pyryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, oksazolyl-, isoksazolyl-, tiazolyl-, pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidyl-, pyrazinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, ih dolyl-, benzimidazolyl-, chinazolyl eller cbinoksalylrest idet disse aryl- eller hetero-cykliske rester eventuelt har 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppene fenyl, alkyl med 1 til 8 C-atomer,' cykloalkyl med 3 til 7 C-atomer, alkenyl eller alkinyl med hver 2 til 6 karbonatomer, alkoksy, alkenoksy eller alkinoksy med hver inntil 4 karbonatomer, alkylenkjede ■ med 3 til 6 karbonatomer, dioksyalkylen med 1 eller 2 karbonatomer, halogen, trifluormetyl, trifluormetoksy, difluormetoksy, tetrafluor- . etoksy, nitro, cyano, azido, hydroksy, amino, mono- og dialkylamino med hver 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe, karboksy karbalkoksy med hver 2 til 4- C-atomer, karbonamido, sulfonamido, sulfonalkyl eller alkylmerkapto med hver 1 til 4 karbonatomer pr . alk.ylre st, 11'
..R og R er like eller forskjellige og hver betyr en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller' umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med 1 eller 2 oksygenatomer i kjeden, og som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl, fenoksy, fenyltio eller fenylsulfonyl, idet fenylrestene på sin side eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter fra gruppen nitro, triflurometyl, cyano, fluor,
klor, alkyl eller dialkylamino med hver 1 til 4 C-atomer i alkylrest en e,
R 2 ,- R 21 , Rl ' 1 og R 4-1 er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, en rettlinjet, forgrenet, cyklisk mettet eller umettet hydrokarbonrest med inntil 8 karbonatomer som på sin side eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl, amino, alkylamino eller cykloalkyl med inntil 6 karbonatomer,
3 31
R" og R er like eller forskjellige og hver betyr :..
hydrogen, eller en rettlinjet eller forgrenet alkylrest med inntil 8 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et oksygenatom i kjeden eller substituert med hydroksyl eller halogen eller betyr en fenyl-, benzyl- eller fenetylrest,
Y og Y' hver er like eller forskjellige og hver har betydningen -C00-, -CONH-, -CO-, -COS- eller- -SOg-, og
X betyr et broledd med minst en ikke ringbundet CH^-gruppe .og maksimalt 9 naboplasserte CH,-,-grupper som kjedeledd idet broleddet i tillegg i vikårlig rekkefølge kan inneholde 1 til L like eller forskjellige kj ed ele dd fra gruppene.
0, S, S02 , CO, CS, NR <5> , C(R <6> )2 , CR <6> =CR <6> , C=C/ CH=N, fenylen, 'naftylen, pyridylen, cykloalkylen eller cykloalkenylen med hver 3 til 7 karbonatomer, piperazinylen, piperidylen, pyrroli-5 dinylen eller morfolinylen idet R betyr hydrogen, benzyl eller alkyl med 1 til 4 karbonatomer, og R betyr hydrogen, benzyl, fenyl, fluor, klor, alkyl med 1 til i karbonatomer,- hydroksy, trifluormetyl, cyano, karboksy, amino, alkylamino med hver 1 til 4- karbonatomer i alkylresten eller karbalkoksy med 1 til A karbonatomer i alkoksyresten.
3. Forbindelse med den generelle formel I ifølge.krav 1 hvori
R.og R <1> er like eller forkjellige, og hver betyr en fenylrest eller en tienyl-, furyl-, naftyl-, eller pyridylrest. idet fenylresten eventuelt er substituert med 1 eller 2 like eller forskjéllige substituenter fra gruppene nitro,
cyano, acido, halogen, trifluormetyl, hydroksy, amino, alkyl, alkoksy, alkylamino eller alkylmerkapto med hver 1 eller 2 karbonatomer i alkylgruppen.
11' ' " i '•
R og R er like eller forskjellige og betyr hver en.rettlinjet eller forgrenet hydrokarbonrest med inntil 6 karbonatomer som eventuelt er avbrutt med et.oksygen i kjeden og som eventuelt er substituert med fluor, klor,, hydroksy,-fenyl eller fenoksy.
R <2> , R <2> ', R^ og R^ er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, rettlinjet eller forgrenet alkylrest . med inntil 4. karbonatomer som eventuelt er substituert med fluor, klor, hydroksy, fenyl eller amino.
R og R er like eller forskjellige og hver betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4- karbonatomer, fenyl, benzyl eller fenetyl, eventuelt substituert med hydroksy, fluor eller klor,
Yog Y' med hver like eller forskjellige, og har betydningen'-C00-, -CONH-, -CI- eller -S02 -, og
X betyr et broledd med minst en ikke ringbundet CH^ -gruppe og maksimalt ni naboplasserte CH^ -grupper som kjedeledd idet broleddet i tillegg i vilkårlig rekkefølge kan inne-' holde.1 til 3 like eller forskjellige kjedeledd fra gruppen 0, S, CO, CS, NR <5> , C(R <6> )2 . CH=N, fenylen, naftylen, pyrily-den, cykloalkylen med 5 til 7 karbonatomer, piperazinylen, piperidinylen, pyrrolidinylen, eller morfolinylen, idet R betyr hydrogen, benzyl eller alkyl med 1 til 4- karbonatomer,
og R^ betyr hydrogen, benzyl, fenyl, fluor, klor, alkyl med 1 til 4- karbonatomer, hydroksy, trifluormetyl, cyano, karboksy eller amino.
4.. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved atA) 1 , 4--dihydropyridinhydroksyderivater med den generelle formel
hvori 1 2 3 4- :
R, R , R , R" , R , Y og X har overnevnte betydning,
omsettes med et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av vannbindende midler med dihydropyridin-3-karboksyl syre -
derivater med den generelle formel III
hvori
-1 1 2 1 3 1 L 1 R, R , R~ , R" , R og Y har overnevnte betydning, idet Y ikke betyr en karbonylgruppe, i ekvivalente mengder under vannavspalting ved temperaturer mellom 0 og I80°C, eller B) 1 , <+-dihydropyridinkarboksylsyre med den generelle. formel
hvori 12 3/
R, R , R , R" og R ha.r overnevnte betydning,
omsettes i 'nærvær av et inert organisk opplø sningsmiddel og eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel med en bi-funksjonell forbindelse med den generelle formel V
hvori
X har overnevnte betydning, og
Z og Z' hver er like eller forskjellige og betyr hydroksy, merkapto, eller resten NR 5 H idet R 5 .har overnevnte betydning,
i et molart forhold på ca. 2:1 ved temperaturer mellom 0° og 180°C, idet det etter denne variant fåes bare forbindelse med den generelle formel I hvori Y og Y' ikke betyr en.karbonylgruppe eller C) Yliden-3-ketoestere med den generelle formel' VI
hvori12 R, R og R har overnevnte betydning, omsettes med en aminokarboksylsyreester med den generelle formel VII
hvori
R , R , R L , R l + ' , Y og Y' har overnevnte betydning,
i nærvær av inerte organiske oppløsningsmidler i m <p> 1are forhold på ca. 2:1 ved temperaturer mellom 0 og 180°C.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4-, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved temperaturer mellom 20° og 120°C.
6. Forbindelse med den generelle formel I■ifølge krav 1 til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
7. Forbindelser ifølge krav 5 til anvendelse ved bekjempelse av kretsløpssykdommer.
8. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1.
9.. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel karakterisert ved at minst en forbindelse med den.generelle formel I ifølge krav 1 eventuélt under tilsetning av hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjon sf orm .
10. Fremgangsmåte til behandling av kretsløpssykdommer karakterisert ved at forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1 i behovsfall appliseres på mennesker'og dyr. ■
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803042769 DE3042769A1 (de) | 1980-11-13 | 1980-11-13 | C-3 verknuepfte 1,4-dihydropyridine, ihre verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO813649L true NO813649L (no) | 1982-05-14 |
Family
ID=6116648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO813649A NO813649L (no) | 1980-11-13 | 1981-10-28 | C-3 sammenknyttede 1-4 dihydropyridiner, deres anvendelse i legemidler og fremgangsmaate til deres fremstilling |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0052300B1 (no) |
| JP (1) | JPS57109766A (no) |
| AT (1) | ATE11773T1 (no) |
| AU (1) | AU546605B2 (no) |
| CA (1) | CA1179342A (no) |
| DD (1) | DD201900A5 (no) |
| DE (2) | DE3042769A1 (no) |
| DK (1) | DK501881A (no) |
| ES (3) | ES8206477A1 (no) |
| FI (1) | FI813567L (no) |
| GR (1) | GR76338B (no) |
| HU (1) | HU186438B (no) |
| IL (1) | IL64253A (no) |
| NO (1) | NO813649L (no) |
| PT (1) | PT73920B (no) |
| ZA (1) | ZA817840B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3208628A1 (de) * | 1982-03-10 | 1983-09-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| EP0094159B1 (en) * | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
| EP0145956A1 (de) * | 1983-11-16 | 1985-06-26 | Ciba-Geigy Ag | Neue Amid-Verbindungen |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| US4672068A (en) * | 1984-05-04 | 1987-06-09 | Fujirebio Kabushiki Kaisha | Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester |
| US4757071A (en) * | 1984-12-14 | 1988-07-12 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases |
| IT1203900B (it) * | 1987-04-15 | 1989-02-23 | Lagor Spa | Poli 1,4-diidro-2,6-dimetilpiridine 3,5-dicarbossilesteri utili come stabilizzanti termici per polimeri sintetici |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| GB9002337D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Orion Yhtymae Oy | Compounds useful in treating inflammatory bowel disease |
| IL91382A (en) * | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Dicitons are converted into alkanyl or ethylmethylene, through their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| JP2002517440A (ja) * | 1998-06-08 | 2002-06-18 | アドバンスド メディスン インコーポレーテッド | 新規カルシウムチャンネル薬物および用途 |
| US6897305B2 (en) | 1998-06-08 | 2005-05-24 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| US7101909B2 (en) | 1998-10-12 | 2006-09-05 | Theravance, Inc. | Calcium channel drugs and uses |
| GB0225548D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1795788A1 (de) * | 1966-11-16 | 1975-07-31 | Astra Ab | Pyridinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| DE2117571C3 (de) * | 1971-04-10 | 1979-10-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE2847236A1 (de) * | 1978-10-31 | 1980-05-14 | Bayer Ag | Neue dihydropyridine mit substituierten estergruppierungen, mehrer verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1980
- 1980-11-13 DE DE19803042769 patent/DE3042769A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-10-28 NO NO813649A patent/NO813649L/no unknown
- 1981-10-31 DE DE8181109456T patent/DE3168955D1/de not_active Expired
- 1981-10-31 EP EP81109456A patent/EP0052300B1/de not_active Expired
- 1981-10-31 AT AT81109456T patent/ATE11773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-03 PT PT73920A patent/PT73920B/pt unknown
- 1981-11-05 AU AU77110/81A patent/AU546605B2/en not_active Ceased
- 1981-11-09 DD DD81234718A patent/DD201900A5/de unknown
- 1981-11-10 IL IL64253A patent/IL64253A/xx unknown
- 1981-11-10 CA CA000389828A patent/CA1179342A/en not_active Expired
- 1981-11-11 FI FI813567A patent/FI813567L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-11-11 GR GR66490A patent/GR76338B/el unknown
- 1981-11-12 DK DK501881A patent/DK501881A/da unknown
- 1981-11-12 ZA ZA817840A patent/ZA817840B/xx unknown
- 1981-11-12 JP JP56180437A patent/JPS57109766A/ja active Pending
- 1981-11-12 ES ES507080A patent/ES8206477A1/es not_active Expired
- 1981-11-13 HU HU813401A patent/HU186438B/hu unknown
-
1982
- 1982-03-09 ES ES510254A patent/ES8303337A1/es not_active Expired
- 1982-03-09 ES ES510253A patent/ES510253A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL64253A0 (en) | 1982-02-28 |
| ES507080A0 (es) | 1982-08-16 |
| ES510254A0 (es) | 1983-02-01 |
| AU546605B2 (en) | 1985-09-12 |
| PT73920B (en) | 1983-03-29 |
| CA1179342A (en) | 1984-12-11 |
| DE3042769A1 (de) | 1982-06-09 |
| JPS57109766A (en) | 1982-07-08 |
| ES8303336A1 (es) | 1983-02-01 |
| GR76338B (no) | 1984-08-04 |
| FI813567L (fi) | 1982-05-14 |
| DE3168955D1 (en) | 1985-03-28 |
| PT73920A (en) | 1981-12-01 |
| ATE11773T1 (de) | 1985-02-15 |
| ES8303337A1 (es) | 1983-02-01 |
| ZA817840B (en) | 1982-10-27 |
| HU186438B (en) | 1985-07-29 |
| DK501881A (da) | 1982-05-14 |
| EP0052300A1 (de) | 1982-05-26 |
| IL64253A (en) | 1985-03-31 |
| EP0052300B1 (de) | 1985-02-13 |
| DD201900A5 (de) | 1983-08-17 |
| ES510253A0 (es) | 1983-02-01 |
| AU7711081A (en) | 1982-05-20 |
| ES8206477A1 (es) | 1982-08-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0071819B2 (de) | Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US4492703A (en) | 4-(2-Substituted phenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid esters active on blood circulation | |
| NO813649L (no) | C-3 sammenknyttede 1-4 dihydropyridiner, deres anvendelse i legemidler og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| EP0176956B1 (de) | Neue Diarylverbindungen | |
| EP0094159B1 (en) | Dihydropyridine derivatives, their production and use | |
| JPH07600B2 (ja) | 新規な光学的活性の１，４−ジヒドロピリジン化合物の製造法 | |
| CA1086735A (en) | Piperidino-quinazolines | |
| FR2562892A1 (fr) | Nouveaux dihydropyridinyldicarboxylates amides et esters, utilisation de ces composes comme medicament, compositions pharmaceutiques comprenant de tels composes et procede pour la preparation de tels composes | |
| WO1988007525A1 (en) | 1,4-dihydropyridine enantiomers | |
| GB2140015A (en) | Derivatives of dihydropyridine and production thereof | |
| EP0001769A1 (de) | 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester mit schwefelhaltigen Estergruppen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4753936A (en) | Circulation-active substituted 1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid piperazides | |
| DK163733B (da) | Chromon- og thiochromonsubstituerede 1,4-dihydropyridinderivater, laegemidler indeholdende disse derivater og laegemidlernes fremstilling | |
| NO811424L (no) | 1,4-dihydropyridiner med forskjellige substiruenter i 2- og 6-stilling, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler | |
| CA1255660A (en) | Tetrahydrothienopyridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS62289578A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン化合物 | |
| DE3779813T2 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate. | |
| DD235867A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
| EP0242829A1 (de) | Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| US4791122A (en) | Circulation active novel 5-aryldihydropyridines | |
| US4798840A (en) | Coronary-active fluorine-containing 1,4-dihydropyridines | |
| EP0244595A2 (de) | Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| EP0220917B1 (en) | 1,4-dihydropyridine pharmaceutical derivatives and their salts, and the preparation thereof | |
| JPH0240383A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 | |
| EP0212107A1 (de) | 1,4-Dihydro-5-sulfamoyl-nicotinsäureester |