HU186438B

HU186438B - Process for the preparation of dimer 1,4-dihydro-pyridine derivatives

Info

Publication number: HU186438B
Application number: HU813401A
Authority: HU
Inventors: Siegfried Goldmann; Andreas Knorr
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1980-11-13
Filing date: 1981-11-13
Publication date: 1985-07-29
Also published as: IL64253A0; ES507080A0; ES510254A0; AU546605B2; PT73920B; CA1179342A; DE3042769A1; JPS57109766A; ES8303336A1; GR76338B; FI813567L; DE3168955D1; PT73920A; ATE11773T1; ES8303337A1; ZA817840B; DK501881A; EP0052300A1; IL64253A; EP0052300B1

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képietű (dimer-l,4-dihidro-piridin)származékok előállítására, amelyben a piridin-csoporlok a 3-as helyzetben vannak egymással összekötve. A találmány szerinti vegyületek a vérkeringést befolyásoló hatással rendelkeznek, és ezért a gyógyászatban nyernek alkalmazást.

Az (I) általános képletben R és R' jelentése egymástól függetlenül halogénalommal, nitro-, ciano-, vagy tri— fluor-metilcsoportlal mono- vagy diszubszlituált fenilcsoport, továbbá naftilcsoport,

Π¹ és R¹' jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoporl,

R³, R¹', R’ és R⁴' jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Y és Y’ jelentése azonos vagy eltérő (a), (b) képietű csoport, illetve abban az esetben, ha X jelentése -(CHj-CHjO)i,képlelű csoport Y vagy Y’ jelentése (d) képietű csoport is lehet,

X jelentése 1-10 szénatomos alkilidéncsoport,

-(CHj-CILjO)^, -(Cnp_a-O-^Jy>-^O-(^CnA->

-<CH₂)„-S-(CH₂)n-, -(CH₂)₂-S-S-(CH₂)₂-,

-(CH₂)n-NH-CO-NH-(CHz)n- általános képietű csoportok, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4.

Ismeretes, hogy bizonyos 1,4-dihidro-piridin-származékok figyelemre méltó farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek (Bossert és társai; Nalurwissenschaften 58, 578 (1971) és 2 117 571 számú NSZK-beli közrebocsátási irat)

Az (I) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) valamely (II) általános képietű 1,4-dlhidro-piridin-ezármazékot, ahol R, R¹, R’, R·, Y és X jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószerben, valamely vízmegkőlő szer jelenlétében egy (III) általános képletü dihidro-piridin-3-karbonsav-származékkal - ahol a képletben R’, R¹', R⁴' és Y’ jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy Y’ jelentése karbonil-csoporttól eltérő kell hogy legyen - ekvivalens mennyiségben, vízle hasadás közben, 0 és 180 ®C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képietű 1,4-dihidro-piridin-karbonsaval, ahol a képletben R, R¹, R’ és R⁴ jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képietű kétfunkciÓB vegyülettel, ahol X jelentése a fenti, továbbá Z és Z' jelentése azonos vagy eltérő hidroxil-, merkapto-csoport vagy NR⁵általános képietű csoport, ahol R^s jelentése a fenti, 2:1 mólarányban, 0 és 180 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikoris olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Y és Y’ jelentése karbonil-csoporttól eltérő vagy

c) valamely (VI) általános képietű Iliién- 3-keto-észtert, ahol R, R* és R³ jelentése a fenti, valamely (VII) általános képletü enamino-karbonsav-észterrel, ahol a képletben R⁴, R⁴’, Y és Y’ jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószerben, 2:1 mólarányban, 0 és 180 ®C hőmérséklet tartományban reagáltatunk.

A c) eljárás szerint célszerűen szimmetrikus vegyületeket, azaz olyan vegyületeket állíthatunk elő, ahol Y és Y’, továbbá R⁴ és R⁴’ jelentése azonos. A c) eljárással az Y helyében karbonil-csopcrtot tartalmazó (1) általános képietű vegyületeket állíthatunk dó.

Az (1) általános képietű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonsággal rendelkeznek, vérnyomás csökkentő szerként, vérereket tágító szerként, agyérre, szívkoszorúérre ható szerként nyernek nlkalmazást. Kiemeljük a találmány szerinti vegyületek tartós hatását, amely elősegíti, hogy a betegek kezelési ideje csökkenthető lágyén; ily módon az új vegyületek a technika állását gazdagítják.

A felhasznált kiindulási anyagtól függően az (I) általános képietű vegyületeket az

A), B) és C) reakcióvázlat szerint, az a), b) és c) eljárással állíthatjuk elő.

A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képietű 1,4-dihidro-piridin-hidroxi-származékok és a (III) általános képletü dihidro-piridin-3-karbonsav-származékok ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő 2 117 571 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat.

Λ (IV) általános képietű 1,4-dihidro-piridin-karbonsavak ismertek vagy ismert módon állíthatók elő (11 706 sz. közrebocsátott európai bejelentés).

Λζ (V) általános képietű bifunkcioriális vegyületek szintén ismerlek, illetőleg ismert módon állíthatók elő (Beilstein Bánd 1, 464502).

A (VI) általános képletü iHidén-3-keloészlerek ismert vegyületek vagy ismeri módon állíthatók elő (G. Jones: The ..Knoeveriugol-CornJensntion”, Org. Reactions XV, 204. /1967/).

A kiindulási anyagként alkalmazott (Vll) általános képletü enatnino-karbonsav-észterek ismertek, vagy az irodalomban leírt eljárással állíthatók elő (A. C. Cope: J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 /1945/).

Az a) és b) eljáráshoz higítószerként bármely nprotonos, szerves oldószer figyelembe vehető. Ezek között megemlítjük az élereket, mint dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, glikoldimelil-éter vagy széahidrogé3

186138 neket, mini benzol, toluol, xilol vagy dimetilformamid, dimetil-Bzulfoxid, acetonitril, piridin vagy hexametil-foszforsav-diamid.

A c) eljárásnál ezen kívül használhatunk alkoholokat is, így pl. metanolt, etanolt vagy izo-propanolt.

Vizmegkötő szerként Ta) és c) eljárási a szokásos reagenseket alkalmazhatjuk; célszerű a reakciói diciklo-hexil-karbo-diimid jelenlétében, valamely katalizátor, mint pl. 1,1-dinietil-amino-piridin hozzáadásával, végezni.

A reakció hőmérsékletét széles tartományban változtathatjuk; általában 0 és 180 °C, célszerűen 10 és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót normál nyomáson vagy magasabb nyomáson végezhetjük; általában normál nyomáson dolgozunk.

Az (I) általános képletű vegyületek jelentős biológiai tulajdonsággal rendelkeznek, e vegyületek széles és sokoldalú farmakológiai spektrummal rendelkeznek, a vegyületek figyelemre méltó tartós hatást biztosítanak. A vegyületek az alábbi hatást mutatják:

1. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan, orálisan vagy perlingválisan beadva, azok jelentős és tartós, a koszorúérre kifejtett hatást mutatnak. Ez a hatás egyidejűleg egy, a nitritek állal kifejtett hatáshoz hasonló, a szívet tehermentesítő hatással erősödik.

E vegyületek befolyásolják, illetve kedvezően megváltoztatják a szív anyagcseréjét, amennyiben energiatakarékosságot idéznek elő.

2. A szíven belüli ingerképzés és vezetés érzékenysége ceökken, Így egy gyógyászati dózis beadása után kimutathatóan antifibrilláris hatást érhetünk el.

3. A vérerek sima izomzalának tónusa a találmány szerinti vegyületek hatására erősen csökken, ez a görcsoldó hatás az egész érrendszerben megmutatkozhat vagy pedig többé-kevésbé izolálva jelentkezik meghatározott érterületeken (mint például) a központi idegrendszerben).

4. A találmány szerinti vegyületek csökkentik a hipertóniás és normótóniás állatok vérnyomását, így vérnyomás csökkentő szerként alkalmazhatók.

5. A találmány szerinti vegyületek intenzív izomgörcs-oldó hatással rendelkeznek, a gyomor, béltraklus, az urogenilális traktus és a légzőszervek sima izoinzalára egyaránt görcsoldó hatást fejtenek ki.

A találmány szerinti vegyületek csökkentik a vérnyomást. Hipertóniás patkányok esetében legalább 15 Hgmm-rel csökkenthető volt o vérnyomás az alábbi dózisok beadása után:

1. példa szerinti vegyületből

3,15 mg/kg p. o.

2. példa szerinti vegyületből

10,00 mg/kg p. o.

11. példa szerinti vegyületből

3,15 mg/kg p. o.

22. példa szerinti vegyületből 10,00 mg/kg p. o.

26. példa szerinti vegyületből

3,15 mg/kg p. o.

Hasonló kedvező hatást észleltünk kutyáknál is. A 2. példa szerinti vegyületből 10 mg/kg-ot (p. o.), a 16. példa szerinti vegyületből 3,15 mg/kg-ot (p. o.) beadva a vérnyomás 15 Hgmm-rel csökkent.

Az űj hatóanyagokat ismert módon szokásos készítményekké alakíthatjuk; tablettákat, kapszulákat, drazsét, pirulát, granulál, aeroszolt, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat, oldatokat készíthetünk; e készítmények előállításához közömbös, gyógyászatilag megfelelő hordozó vagy segédanyagokat használhatunk. A készítmények halóanyagtartalma 0,5-90 suly% között van.

A gyógyászati készítményekhez oldószereket és/vagy hordozóanyagot, adott esetben emulgeálószert használunk. Oldószerként használhatunk vizet, adott esetben oldást elősegítő anyagként valamely szerves oldószert alkalmazva.

Segédanyagok közül az alábbiakat említjük meg: víz, nem toxikus szerves oldószer, így pl. paraffinok, (pl. kóolajfrakciók); növényi olaj (így pl. főldiniogyoró/szezámolaj); alkoholok (így pl. etilalkohol, glicerin); glikolok (mint pl. propilén-glikol, polielilén-glikol); szilárd hordozóanyagok (mint pl. természetes kózetzüzalék, mint kaolin, agyag, talkum, kréta); szintetikus kőzelzúzalék (mint pl. nagydiszperzitású kovasav, szilikátok); cukrok (mint pl. nád-, tej- vagy szőlőcukor); emu'geálószerek (mint pl. polioxietilén-zsírsav- észterek, polioxi-etilén-zsiralkohol-éterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok); diszpergálószerek (mint pl. lignin, szulfit szennyhig, metilcellulóz, keményítő vagy polivinil-piroiidon); csúsztalóanyagok (mint pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav vagy nálriumlauril-szulfát).

A készítményeket ismeri módon célszerűen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan vagy intravénásán adjuk be. Az orális alkalmazás esetén a tabletták természetesen az ismert hordozóanyagok melleit egyéb adalékanyagot, mint nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot, dikelcium-foszfátot, keményítőt, célszerűen burgonya keményítőt, továbbá zselatint és hasonló anyagokat tartalmazhatnak. Csúsztalóanyagkénl figyelembe jöhet pl. a magnézium-sztearát, nálrium-lauril-szulfál vagy talkum; ezen anyagokat a tablettázásnál használják. A vizes szuszpenziók és/vagy elixírek előállításánál (amelyeket orális célra szánnak), a fent nevezett segédanyagokon kívíil különféle ízanyagokat vagy festékanyagokat használhatunk fel.

-3181,438

Általában intravénás alkalmazás esetében a napi dózis 0,01-10 m/kg, célszerűen 1,055 m/kg testsúly között van. Az orális felhasználásnál a hatásos napi dózis értéke 0,05-20 mg/kg, célszerűen 0,5-5 mg/kg testsúly között van.

Némely esetben azonban szükség lehet arra, hogy a fent nevezett mennyiségektől eltérjünk. A kezelt állal vagy személy súlyától, a készítmény alkalmazásának módjától, az állat fajtájától, az egyéni magatartásban mutatkozó eltérésektől függően változhat a dózis értéke, ezen kívül figyelembe jönnek olyan tényezők is, mint a készítmény fajtája, a beadás időpontja illetve intervalluma stb.

Egyes esetekben kielégítő lehet az is, ha a fent említett dózisértékeknél alacsonyabb értéket használunk; más esetekben a fenti határértéket túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos az egyes dózisok értékét elosztani.

I. példa

I 2,6-dimetil-5-eloxi-karbonil.4-(3-nilrofenil)- 1,4 dihidi'opiridin-3-karbonsav |-| 2,6di me til-5-metoxi-kar bon il-4-(2-klór-fenil)-1,4dihid ropirid in-3-karbonsav 1-1,4-buta ndiilészter - (1) képletü vegyület

A) eljárás mól 2,6-dimetil-5-(4-hidroxi-butoxi)karbonil-4-(3-nilro-fenil)-1,4-dihidropiridin3-karb<>nsav-elil-é8zLer, 25 mól diciklohexilknrbodiimid és 25 mól (2,6-dimet.il-5-metoxi)karbonil-4-(2-klór-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3karbonsavat 50 ml vízmentes dimetil forinamidhun oldunk, 0,2 g -4-dimeliI-annnopiridin-hozzáadása melletL. Az elegyet 4 óra hosszat 100 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, a szürletet metilén-kloriddal hígítjuk, majd az elegyet vizes nátrium-hidroxiddal és sósavval kirázzuk; a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk. Ezt követően a kapott anyagot szilikagélen éter segítségével kromatografáljuk.

Hozam: 25%; amorf, habszerű anyagot kapunk.

Ή-MMR spektrum: 4 = 1,2 ft. 3H), 1,41,8 (ni, 411, 2,4(s, J2H), 3,6 (s, 3H), 3,9-4,4 (in, 6H), 5,2 (s, IH), 5,4 (s, IH), 5,8 (s, NH), 6,3 (s, NH), 6,9-8,3 <m, 8H).

2. példa

Hiszi 2,6-dimetil-5-eloxi-karbotiil-4-(3nilro-fenil) -1,4-diáid ropirid in-3-kar bon sav |1,6-hexándiil-észLer

B) eljárás- (2) képletü vegyület mmól 2,6-dimelil-5-etoxi-karboni)-4-(3 nilro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsavut, 50 mmól diciklohéxil-karbodiimidet. és 25 mmól hexándiol-1,6-ot 50 ml vízmentes dimet il—fór— mamid bari oldunk, majd 0,2 g 4-dimetil-amino-piridin hozzáadásn után az elegyel 4 óra hosszat 100 ’C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük, a szürletet metilén-kloriddal hígítjuk, majd vizes nálriuiii-hidroxiddal és sósavval kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, metanol ból ál.k r istái yositjuk.

O. p.: 177-179 ’C

Hozam: 37%

3. példa

Biszl 2,6-dimelil-5-metoxi-karboniJ-4(klór-fenil)-l ,4-dihid ropirid iri-3-karbonsav 11,3-propándiil-észter

C) eljárás- (3) képletü vegyület mmól bisz(3-niiiinokrolonsnv)-1,3-propándiil-észtert, 50 mmól 2-klór-benzilidén'icelecclsav-melil-észlerl. 100 ml abszolút etanolban 14 óra hosszal nitrogénárambari forralunk.

Az oldószert lehűlés után vákuumban ledesztilláljuk, majd 50%-os vizes etanollal felvesszük. Λ félszilárd maradékot, metanolból átkristályositjuk.

O. p.: 200-203 ’C

Hozam: 50%

4. példa

Hiszi 2,6-dime ti 1-5-metoxi-kar bon il-4-(3nitro-fcnil)- 1,4-dihidropiridin-3-kart>onsnv |lrietilénglikol-diészter-(l) képletü vegyület

100 mmól 2,6-dimel.il-5-oloxi-karbonil-4(3-nilro-funil)-1,4-di hid ropiridi n-3-kar bonsavat a 2. példához hasonlóan 50 inrnól trietitén-glikollid reagáltatunk, majd fiddolgozzuk.

Ο. ρ.: 113-120 C

Hozam: 32%

5. példa

Biszl 2,6-diiiiet.il-5-etoxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidropi ridin-3-knrbons»v 1I.JO-dekáridiil-észter - (5) képletü vegyidet

100 mmól 2,6-dimedl-5-etoxi-karbonil-4í 3-nitro-fenil )-1,4-dihid ropiridi n-3-kar bonsavat 50 mmól 1,10-dekári-diollal reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint.

O. p.: 121-125 ’C

Hozam: 35%

6. példa

Biszi 2,6-dinietil-5-etoxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonRav |1,8-oktándiÍi-ósztei·- (6) képleLű vegyület

100 mmól l,6—dimetii—5 etoxi-karbonil.4(3-nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-kar bonsavat. 50 πιηιόΐ 1,8-oklándiollal reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint.

0. p.: 170-184 ’C

Hozam: 47%

7. példa

Biszi 2,6-dimetil-5-eloxi-karbonil-4-(3nilro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karboiisav 11,5-penlándiil-éez.ler - (7) képletü vegyület

100 mmól 2,6-dinietil-5-eLoxi-karbonil-4(3-nitro-fenil)-l ,4-dihid ropiridin-3-kar bonsavat 50 mmól 1,5-pentándiollal reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint.

O. p: 145 ’C

Hozam: 11%

8. példa

Biszi 2,6-dimetil-5-eloxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav |1,4-bisz(2-hidroxi-eLoxi)-benzol-diészter - (8) képletü vegyület

100 minól 2,6-dinietil-5-etoxi-karbonil-4(3-nitro-fenil)- 1,4-dihidropir idin.3-karbonaaval 50 mmól 1,4-bisz (2-hidroxi-etoxi)-benzollal reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint.

Ο. p.: 160-190 °C (bomlás)

Hozam: 49%

9. példa

Biszi 2,6-dimelil-5-etoxi-karbontl-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-kar bonsav |tetraetilén-glikol-diészter - (9) képletü vegyület

100 mmól 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil.4(3-niti'o-fnnil)-l ,4-dili idropiri din-3-karbonsavat. 50 nimól tetraetilén-glikollul reagáltatunk a 2. példában leírtak szerint. A kapott elegyet a 2. példa szerint dolgozzuk fel.

0. p.: 93-98 ’C

Hozam: 16%

10. példa

Hiszi 2,6-dimetil-5-izopropoxi-karbonil-4 (3-nitro-foiiil)-1,4-dili idropiridin-3-karbonsav 1-1,6-hexándiil-észter - (10) képletü vegyület mmól bisz(3-aiiiino-krotonsav )-1,6hexi’ndiil-észt.ert 50 mól 3-nitro-benzilidénacetecetsav-diizopropil-észlerrel reagáltatunk a 3. példáburi leírtak szerint.

O. p.: 120-136 ’C

Hozam: 83%

11. példa

Biszi 2,6-dinietil-5-nietoxi-karbonil.4-(2nitro-fenil )-l,4-dih idropiridin-3-kar bonsav 11,6-hexándiil-észter - (11) képletü vegyület mmól biez-(3-ainirio-kroLonsav)-J ,6hexándiil-észtert 50 mmól 2-nitro-benzilidénacetecetsav-metil-észterrel a 3. példában leírtak szerint reagáltatunk.

O. p.: 88-95 ’C

Hozam: 82%

12. példa

Biszi 2,6-diinetil-5-inetoxi-karbonil-4(2-klór-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsavl-hexándiil-észter - (12) képletü vegyület mmól bisz-(3-amino-krotonsnv)-1,6bexándiil-észl.ert 50 mmól 2-klór-benzilidénHcolocetsav-iiiolil-ÓRzlerrcI reagáltatunk a 3. példában leírtak szerint.

Ο. ρ.: 152-158 ’C

Hozam: 27%

13. példa

Biszí2,6-dÍHietil-5-eloxi- knrboriil-4-(3nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav |N,N,-bÍ8Z-(2-hidroxi-etil)-piperazin-diészter (13) képletü vegyület

100 mmól l,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4(3-nitro-fenil) -1,4-dihid ropj rid in-3-kar bon savat a 2. példában leírtak szerint reagáltatunk 50 mmól N,N,-bÍKZ-(2-hidroxi-elil)-piperazinnal.

<). p.: 203-208 ’C

Hozam: 18%

14. példa

Hiszi 2,6-dimetil-5-eloxi--karbonil-4-(3nitro-fenil)-) ,4-dihidropiridin-3-karboriHav |bisz (hidroxi-etil)szulfid-diészter - (14 képiéin vegyület)

100 in mól 2,6-diiiiet.il-5-etoxi-karboriil-4(nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsavat a 2. példábnn leírlak szerint 50 mmól bisz(hidroxi—etil)szuIfiddel reagáltatunk.

Hozam: 70%

-5ll

15. példa

Biszl 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidrOpiridin-3-kar bonsav I1,6-liexándÍil-észter - (15 képletü vegyület) mmól bisz (3-aniino-kr'olon.sav)-1,6hexándiil-észtert a 3. példában leírlak szerint 50 nunól 2-trifluór-metil-benzilÍdén-ae.etecel.Knv-el.il-észl.orrel reagálta! unk.

U. p.: 129-139 C

Hozam: 49%

16. példa

Biszl 2,6-dimetil-5-(2-meloxi)-eloxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil )-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsavl-1,6-hexándiil-észler - (16) képletű vegyület mmól bisz(3-amino-krotonsav)-l ,6hexándiil-észtert a 3. példában leírtak szerint reagáltatunk 50 mmól 3-nitro-bcnzilidéiiacetecol8av-2-metoxi-etil-észter rel.

O. p.: 144-156 ’C

Hozam: 50%

17. példa

Bisz| 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-1,4-di hid ropiridin-3-kar bonsav |Η- 1,4-hisz-(hid roxi-inetil)-cik lohexán-diészler - (Ifi) képletü vegyület mmól 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4(3-nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-kar bonsavat a 2. példában leírtak szerint 25 mmól ΙΊ-1,4-bisz(hidroxi-nietil)-ciklohexánnal reagáltatunk.

O. p.: 172-188 ’C

Hozam: 15%

18. példa

Biszl 2,6-dimet.il-5-etoxi-karbonil-4-(3nitro-fenil)-] ,4-dihidropiridin-3-karbonsav |1,4,bisz-(hidroxi-nielil)-benzol-diészler - (19) képletű vegyület mmól 2,6-dimeliI-5-etoxi-karboníl-4(3-nitiO-fenil)-] ,4-dihidropiridin-3-kar bonsavai a 2. példábun leírtak szerint 25 mmól

1,4-bisz(hidroxi-metil)-henzollal reagáltatunk.

ü. p.: 244-259 ’C

Hozam: 30%

19. példa

Biszl 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4-(2eiano-feniD-l ,4-diíiidropiridin-3-karbonsuv |1,6-liexándiil-észler - (20) képletű vegyület mól biez-(3-ninino-krolonsav)-1,6hexándiil-észtert 50 mmól 2 eiano-benzilidénaeetsav-etilészterrel reagáltatunk a 3. példában leírtak szerint.

Hozam: 80%

20. példa

Biszl 2,6-dimetil-5-eloxi-karbordl-4-(3nitro-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav |1.6- hexóndiil-aniid - (21) képletű vegyület mmól 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4(3-nitro-fenil )-l,4-dihidropiridin-3-kar bonsavat a 2. példában leírtak szerint 12,5 mmól

1.6- dianiino-hexánnni reagáltatunk.

Hozam: 27%

Ο. p.: 147-152 ’C

21. példa

Hiszi 2,G-dimel.il-5-metoxi-kar bonil-4-(2klór-fonil)-1,4-dihidropiridin-3-kar bonsav IJ ,8-oktán-diil-észl.er - (22) képletü vegyüld.

mmól bÍBz(3-amino-krotonsav)-l ,6-hexán-diil-észtert a 3. példában leírtak szerint 50 mmól 2-klór-benzilidén-acelecetsav-metil-észlerrel reagáltatunk.

Hozam: 80%, a kapott termék amorf anyag

HI-MMR-spektrum (CDCb) = 1.0-1,4 (m, 8H), 1,4-1,7 (m, 4H), 2,2 (2s, 12H), 3,6 (s, 6H), 4,0 (t, 4H), 5,4 (β, 211), 5,9 (s, NH), 6,9-7,5 (in, 811).

22. példa

Biszl Z,6-diii»etil-5-etoxí-karboniI-4-(3nitro-fenil)-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav |N,N,-bÍ8z-(hidroxi-etil)-karbamid-diészler (23) képletü vegyület

A 2. példában leírtak szerint Ν,Ν,-bisz(hidroxi-etil)-karbainidot 2,6-dimelil-5-etoxikarboriil-4-(3-nitro-feni))-l ,4-dihidropiridin3-karbonsavval reagáltatva a cím szerinti vegyületet kapjuk.

0. p.: 178-187 ’C

Hozam: 32%

23. példa

Hiszi 2,6-diiitelil-5-meLoxi-knrbonil-4- (2nitro-fenil)-1,4-dibidropiridin-3-karbonsav |bisz.(2-hidroxi-elil)-szulfjd-diészter - (24) képletű vegyület

Λ 3. példában leírtak szerint. bisz-(3a mi no-k ro tori sav )-bisz( 2-hid roxi-el.il)- szulf iddiészlcrl 2 nitro- benzilidén-aceteoelsnvmetil-észlerrel reagáltatunk.

-613

Hozam: 80%, a kapott termék amorf anyag H-MMR-spektruni (CDCh): i = 2,3 (2s,

12H), 2,4-2,8 (ni, 4H), 3,6 (s, 6H), 3,9-4,3 (ni, 4H), 5,8 (2H), 6,3 (s, NH), 7,1-7,8 (m, 8H>.

24. példa

Biszl 2,6-dimetil-5-(2-metoxi)-etoxi-karborii 1-4-( 2-k Jór-fenil)-1,4-di híd ropiridin-3-karbonsav |-1,6-hexándiil-észter - (25) képietű vegyület

A 3. példában leírtak szerint 25 mmól bisz(3-aniino-krotori8nv)-l,6-hexándiil-észterl 50 mmól 2-klör-benziÍlidén-acetecetsav-2-meloxi-etil-észterrel reagáltatunk.

O. p.: 135-143 ’C

Hozam: 67%

25. példa

Biszí 2,6-dimetil-5-etoxi-karbonil-4-(2Irifluor-melil-feniD-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav|-bÍ8z(2-hidroxÍ-etÍl)-szulfid-dié3zler (26) képietű vegyület

A 3. példában leírlak szerint. 25 mmól bisz(3-amino-krotonsav )-bisz(2-hidroxi-etil)szulfid-diéezlert 2-lrifluor-melil-benzilidénacetecelsav-etil-észlerrel reagáltatunk.

Hozam: 79%, amorf anyagot kapunk.

Ή-MMR-spektrum (CDClj): & = 1,2 (t,

6H), 2,2 (s, 12H), 2,4-2,8 (m,4H), 3,9-4,5 (m, 811), 5,6 (s, 211), 6,7 (s, NH), 7,1-7,7 (m, 8H).

26. példa

BÍ8zr2,6-dimetil-5-eloxi-karbonil-4-(3nilro-fenil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav |biez(2-hidroxi-elil)-diszulfid-diéBzler - (27) képletü vegyület

12,5 mmól bisz(2-hidroxi-etil)-diszulfidot a 2. példában leírtak szerint 25 mmól 2,6-dime til-5-eloxi kar bon il-4-(3-nitrof enil) -1,4-dili idropiridin-3-karbonsavval reagáltatunk.

Hozam: 77%, amorf anyagot kapunk.

’H-MMR-spektrum (CDClj): é = 1,2 (l,

611), 2,4 (s, 12H), 2,7-3,1 (in, 4H), 3,9-4,5 (ni, 8H), 5,1 (b, 211), 6,4 (s, NH), 7,2-8,2 (ni, 8H).

27. példa

Biszl 2,6-dinielíl-5-(2-nieLoxi-eloxi-karboni 1,-4-(3-nitro-fenil)-] ,4-dihirdopiridin-3karbonsav 1-1,8-oklándiil-ÓBzler - (28) képletü vegyület uiniöl bisz(3-aniino-krotonsav)-l ,8-oklándiíl-észtert 50 inmól 3-nilrci-benzilidénaceleselsav-2-iiietoxi-etil-észterrel reagáltatunk a 3. példában megadottak szerint.

Hozam: 75%

O. p.: 146-150 ’C

28. példa

Biezl 2,6-dinielil-5-(2-meloxi-eloxi-kar Honi 1)--4-(3-nitro-fenil)-J ,4-di Ilid ropiridin-3karbonsav |-l,4-bisz(hidroxi-nielil)-benzol-diészter - (29) képietű vegyület

A 3. példában leírlak szerint eljárva 25 mól bisz(3-amino-krotonsav)-l,4-bisz(hidroxi-melil)-benzol-diészterl 50 mmól 3-nitro-benzilidén-acelecetsav-2-nietoxi-etilészterrel reagáltatunk.

H Hozam: 67%

0. p.: 159-162 ’C

29. példa

Bisz[ 2,6-dimetil-5-(2-nietoxi-etoxi-karbonil)- 4-(2-lrifluor-meliI-fenil)-l ,4-dihidropiridin-3-karbonsav |-bisz(2-hidroxi-eti))-szulfidészter - (30) képletü vegyület

A 3. példában leírtak szerint járunk el.

Hozam: 28%

O. p.: 100-112 ’C

30. példa

Biszl 2,6-diinetil-5-nietoxi-kai'bonil-4-( 1naftil)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav 1-1,8oktándiil-észter - (31) képietű vegyület

A 3. példában leírtak szerint járunk el.

Hozam: 76%, amoiT anyagot kapunk ¹ ll-MMR-spektruin (DClj): A = 0,8- 1,5 (iii, 1211), 2,3 (2s, 1211), 3,5 (s, 6H), 3,6-4,1 (in, 4H), 5,8 (s, 211), 6,1 (s, NH), 7,1-7,8 (in, 14H).

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Kijárás az (I) általános képietű vegyületek előállítására, ahol

Ii és R, jelentése egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, ciano-, vagy tri fluor-inelilcsoporltnl mono- vagy diszubsztiluált fenilcsoport, továbbá naftilcsoport,

R¹ és li¹’ jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-4 szénátomos alkoxicsoporllal szubsztituált J-5 szénatomos alkilcsoport, li² li²’, R’ és R⁴’ jelentése 1-4 szénaíomos alkilcsoport,

-7J5

JG

Y ée Y' jelentése azonos vagy eltérő (a), (b) képletű csoport, illetve abban az esetben, ha X jelentése -(Cll2-CH2O)nképlotü csoport Y vagy Y” jelentése (d) képletű csoport is lehet,

X jelentése 1-10 szénatomos alkilidénesoport,

- ( CH₂ -CHj,0 ) _n-, - ( ch₂ ) _o-0- -o- (cu₂) _n-,

-(^Cn2>n-<^2> '^(Cn2)“’

-(Clhín-S-lCHi)»-, -(CH₂)₂-S-S(CH₂)₂-, -(CH₂)n-NH-CO-Nlí-(CH₂)n- általános képletű csoportok, ahol n értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletü 1,4 dihídro-piridin-származékot, ahol R, R¹, R², R⁴,

Y és X jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószerben, valamely vízmegkötő szer jelenlétében egy (III) általános képletü dihidro-piridin-3-karbonsav-szárniazékkal ahol a képletben R', R¹', R²’, R⁴’ és Y’ jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy Y’ jelentése karbonil-csoporltól eltérő kell hogy legyen - ekvivalens mennyiségben, vizIehaRadás közben, 0 és 180 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű .1,4— dihidro-piridin-karbonsavat, ahol a képletben R, H¹, R² és R⁴ jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű kétfunkciós vegyülettel, ahol X jelentése a fenti, továbbá Z és Z’ jelentése azonos vagy eltérő hidroxil-, merkaplo-csoport vagy -NR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése a fenti, 2:1 mólarányban, 0 és 180 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, amikoris olyan (I) általános képletű vegyületei kapunk, ahol Y és Y’ jelentése karbonil-csoportlól eltérő vagy

c) valamely (VI) általános képletű ilidén-ö-kelo-észtert, ahol R, R¹ és R² jelentése a fenti, valamely (Vll) általános képletü enamino-karbonsa v-észterrel, ahol a képletben H³, R⁴, R⁴’, Y és Y’ jelentése a fenti, valamely szerves közömbös oldószerben, 2:1 mólarány bari, 0 és 180 ’C közötti hőmérséklet tartományban reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1981. 11. 13.)
2. Eljáráe az (I) általános képleLű vegyületek előállítására, ahol

R és R' jelentése egymástól függetlenül halogénatommal, nitro-, ciano-, vagy Lrif luor-rnetilcsoporttal nrono- vagy diszubsztiluáltfenilcsoport, továbbá nafl.ilcsoport,

11' és R', jelentése egymástól függetlenül adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoportlal szubsztituált 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R², II²’, R’ ós R*’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

Y Y’ jelentése azonos vagy eltérő (a), (b) képletű csoport, illetve abban az eset ben, bu X jelentése - (CH₂-CH₂O)nképlelü csoport V vagy Y' jelentése (d) képleLű csoport is lehel,

X jelentése 1-6 szénatomos alkilidéncsoport,

- (CHg-Cn^O)^-, -(CH_a)_n-O-(^~^> -O-(CILj )„-,

-<^ca2V· -(^cHz>n-^h;^y^r-<^CHA--(CH₂)„-S-(CH₂)„-, -(CH₂)₂-S-S(Clh)₂-,

-(CH₂)_B-NH-CO-N11-(CH₂)_B - általános képletü csoportok, ahol n értéke 1,2,3, vagy 4, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (II) általános képletű 1,4-dili idro-piridin-származékokát, ahoi R, R¹, R²,

11’, Y és X jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószerben, valamely vizmegköLö szer jelenlétében egy (111) általános képletű R’, R¹’, R²’, R⁴’ és Y’ jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy Y* jelentése kurbonil-csoporttól eltérő kell hogy legyen akvivalens mennyiségben, vízlehasadás közben, 0 és J80 ’C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, vagy

b) valamely (IV) általános képletű 1,4lihidro-piridin-karbonsavat, uhol a képletben Ί, R', R² és R⁴ jelentése a fenti, valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében és adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében valamely (V) általános képletű kétfunkc.iós vegyülettel - ahol X jelentése a fenti, továbbá 7, és Z’ jelentése azonos vagy eltérő hidroxil-, merkapto-csoport vagy -NR⁵ általános képletű csoport, ahol R⁵ jelentése a fenti, 2:1 mólarányban 0 és 180 ’C közötti hőmérsékleten reagállalunk, amikoris olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol Y és Y’ jelentéire karbonil-csoportlól eltérő ”agy

c) valamely (VI) általános képletű ilidén-fl-kelo-észtert, ahol R, R¹ és H² jelentése a fenti, valamely (Vll) általános keletben R³, R⁴, R⁴’, Y és Y' jelentése a fenti, valamely szerves közömbös oldószerben, 2:1 mól— arányban 0 és 180 ’C közötti hőmérséklet tartományban reagál LnLunk. (Elsőbbsége: 1980. 11. 13.)
3. Λζ 1. igénypont szerinli eljárás foganatosítást módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20-120 ’C közötti hőmérsékleten végezzük. (Elsőbbsége: 1980. 11. 13.)
4. Eljárás vérkeringés! zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállit ísára, azzal jellemezve, hogy valamely az

I. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vegyületei - ebben a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban rregadoLl - a gyógyászatban ismert segéd9

-817 anyagok és adalékanyagok segítségével orális, rektális vagy purentáJís beadásra alkalmas készítménnyé alakíthatunk.

(Elsőbbsége: 1981. 11. 13.)
5. Eljárás vérkeringési zavarok keze- 5 lésért; alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a

2. igénypont szerint - ebben a képletben a helyetesítök jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyászatban ismert segédanyagok és adalékanyagok segítségével órái s, rektális vagy parenlálÍH beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.