NO792510L - Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivater - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivaterInfo
- Publication number
- NO792510L NO792510L NO792510A NO792510A NO792510L NO 792510 L NO792510 L NO 792510L NO 792510 A NO792510 A NO 792510A NO 792510 A NO792510 A NO 792510A NO 792510 L NO792510 L NO 792510L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- diallylamino
- oxadiazolo
- triazin
- mol
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 20
- WPKWHGVOPPARBM-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]triazine Chemical class C1=NN=NC2=C1N=NO2 WPKWHGVOPPARBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- -1 aralkyloxyalkyl Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- IUUQUQQXQOIUIY-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+]([O-])C(N)=NC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=NC(N2CC=CCC2)=N1 IUUQUQQXQOIUIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 294
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 36
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethylhexane Chemical group CC(C)CCC(C)C UWNADWZGEHDQAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VPLVWSPXDCSNQI-UHFFFAOYSA-N 6-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N2CC=CCC2)=N1 VPLVWSPXDCSNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YYTOMWHOMOJZDI-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=NC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CCOC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC)=NC(N2CC=CCC2)=N1 YYTOMWHOMOJZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXBVKISZZATSQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=NC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OCC(C)C)=NC(N2CC=CCC2)=N1 XIXBVKISZZATSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JANRZSKAEKXLKE-UHFFFAOYSA-N COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=NC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound COC(=O)NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=NC(N2CC=CCC2)=N1 JANRZSKAEKXLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- VIPHVHVAGBKHGR-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-2-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CC=N1 VIPHVHVAGBKHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloroacetate Chemical compound COC(=O)CCl QABLOFMHHSOFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N (e)-but-2-enoyl chloride Chemical compound C\C=C\C(Cl)=O RJUIDDKTATZJFE-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,6-tetrahydropyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC=CCN1 AFCYWWIZGOUXCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctylazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1CCCCCCC1 QUIJMHDIAFOPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl CEOCVKWBUWKBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl JBLIDPPHFGWTKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(Br)C(O)=O QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyacetyl chloride Chemical compound CCOCC(Cl)=O ZPMWWAIBJJFPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl carbonochloridate Chemical compound COCCOC(Cl)=O NDYYWMXJZWHRLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CS1 AJYXPNIENRLELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(Cl)=O)=C1 FTHPLWDYWAKYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRILMSKMWAKCC-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC1=CC=CO1 IMRILMSKMWAKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-3-oxopropanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CC(O)=O PQOCJONTQYLEFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEIMEGRSTXEMX-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl 3-methylbut-2-enoate Chemical compound CC(C)=CC(=O)OC(=O)C=C(C)C YQEIMEGRSTXEMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWCXEXKKYYNRF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-oxobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCC(O)=O KWWCXEXKKYYNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAQFUFHPCDFIOR-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-5-oxopentanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)CCCC(O)=O ZAQFUFHPCDFIOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDEOLQXBVGPPDR-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-6-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carbonyl chloride Chemical compound CC(=O)C1(O)C=CC=CC1C(Cl)=O QDEOLQXBVGPPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(Cl)=N1 FVFVNNKYKYZTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005013 aryl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003497 diloxanide furoate Drugs 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQDQZNOMOWUMH-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a][1,3,5]triazin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC)=NC=1N1CCC=CC1 UYQDQZNOMOWUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N isonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=C1 VFQXVTODMYMSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-M malonamate Chemical compound NC(=O)CC([O-])=O CGJMROBVSBIBKP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N methacryloyl chloride Chemical compound CC(=C)C(Cl)=O VHRYZQNGTZXDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N sodium;cyanoiminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].N#C[N-]C#N IXBPPZBJIFNGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-M succinamate Chemical compound NC(=O)CCC([O-])=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/98—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
- C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
- C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D251/40—Nitrogen atoms
- C07D251/54—Three nitrogen atoms
- C07D251/66—Derivatives of melamine in which a hetero atom is directly attached to a nitrogen atom of melamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye oksadiazolotriazinderivater med den generelle formel
1 2 hvor R betyr hydrogen og R en av gruppene
trr*7 10
-COOR og -CH(R )COOR eller R og R har samme betyd-
6 7 3 ning og betyr hydrogen eller gruppen -CH(R )COOR og R diallylamino eller 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, R<4>alkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, aryloksyalkyl, aralkyloksyalkyl, aralkyl, alkoksykarbonylalkyl, aryl, gruppen 8 9 -C(R )=CH(R ), alkoksykarbonylalkylkarbonyl eller en 4-til 7-leddet heterocyklisk rest som eventuelt er bundet
5
gjennom en metylengruppe, R alkyl, alkoksyalkyl, aral-6 7 kyl, aryl eller allyl, R hydrogen eller alkyl, R alkyl
8 9
og R og R alkyl, aryl, aralkyl eller en 4- til 7-leddet heterocyklisk rest,
samt salter derav;
Det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "alkyl" - alene eller i kombinasjon - refererer til rettlinjede eller forgren-ede, mettede hydrokarbonrester med 1-8 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl j|o.l. "alkoksy" refererer til alkyletergrupper, hvori uttrykketI"alkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "halogenalkyl" !refererer til alkylgrupper hvori ett eller flere av hydrogen-atomene er erstattet med "halogen". Uttrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, klor, brom og jod. Uttrykket "aryl" refererer til en- eller tokjernete aromatiske rester med opptil 12 karbonatomer hvori ett eller flere hydrogenatomer kan være erstattet med alkyl, alkoksy, halogen, cyan, nitro, alkanoyloksy eller alkoksykarbonyl, som f.eks. fenyl, halogenfenyl,
dihalogenfenyl, metoksyfenyl, dimetoksyfenyl, nitrofenyl, tolyl, metoksykarbonylfenyl, naftyl o.l. Uttrykket "aryloksy" refererer til aryletergrupper hvor uttrykket "aryl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "aralkyl" vedrører arylalkylgrupp-er som benzyl, fenetyl o.l. "aralkyloksy" vedrører arylalkyl-etergrupper så som benzyloksy, fenetyloksy o.l. Uttrykket
"4- til 7-leddet heterocyklisk rest" omfatter mettede og umett-ede heterocykliske rester med ett eller flere heterogenatomer hvor nitrogen, oksygen og svovel kommer på tale som heterogenatomer, så som f.eks. furyl, nikotinyl, isonikotinyl, pyridyl, tienyl, pyrrolinyl, piperidinyl o.l. Uttrykket "alkanoyloksy" vedrører acyloksydelen av en alkankarbonsyre. Alkyldelen av alkankarbonsyren inneholder 1-7, særlig foretrukket 1-3 karbonatomer. AcyIdelen av maursyre skal dog også omfattes. Det dreier seg altså om rester som formyloksy, acetyloksy, propionyl-oksy, butyryloksy o.l.
Av forbindelsene med formel I er de foretrukne hvori R 3 betyr diallylamino. Videre er de forbindélser med formel I fore-
1 2
trukket hvori R betyr hydrogen og R hydrogen eller gruppen
Særlig foretrukne er de hvori R 4 betyr aryl, alkoksy-
alkyl, gruppen -C(R 8 )=CH(R 9) eller en 4- til 7-leddet heterocyklisk rest, som eventuelt er bundet gjennom en metylengruppe. Helt spesielt foretrukket er de hvori R 4betyr fenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, gruppen -C(CH3)=CH2eller -G(CH3)=CH-CH3eller furyl.
Av det ovenstående følger at de forbindelser med formel I er
3 1
særlig foretrukne hvori R betyr diallylamino, R hydrogen og R 2hydrogen eller gruppen
4 og R fenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, gruppen
Uller -C(CH3)=CH-CH3eller furyl.
Helt spesielt foretrukne er: N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)benzamid, N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-metoksyacetamid,
2-etoksy-N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)acetamid,
N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-metylakrylamid,
N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-furamid,
7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on,
N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-metylkrotonamid.
Forbindelsene med formel I samt deres salter kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ved at man
a) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R 1 og R<2>betyr hydrogen og R 3 har ovennevnte betydning omsetter en forbindelse med den generelle formel
I hvor R.^ har ovennevnte betydning, |
I med fosgen, eller I
b) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor
1 2
R betyr hydrogen og R gruppen
og R har ovennevnte betydning omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor R 3 har ovennevnte betydning, med et acyleringsmiddel som avgir gruppen c) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R betyr 2 5 3 hydrogen og R gruppen -COOR og R har ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med formel Ia med en klormaursyreester med den generelle formel
hvor -R"* har ovennevnte betydning, eller .
d) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R"*" betyr 2 5 3
hydrogen og R gruppen -COOR og R har ovennevnte betydning, cykliserer en forbindelse med den generelle formel
3 5 ■
hvor R og R har ovennevnte betydning, eller
e) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R"*" be-
2 7 3 tyr hydrogen og R gruppen -CH(R )COOR og R har ovennevnte betydning omsetter en forbindelse med formel Ia med en forbindelse med den generelle formel
hvor X betyr halogen og R^ og R^ har ovennevnte betydning, eller f) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R"<*>" og 2 6 7 3 R betyr gruppen -CH(R )COOR og R har ovennevnte betydning,
omsetter en forbindelse med den generelle formel
3 6 7
hvor R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med formel V og,
g) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I
i et salt eller et salt i et annet salt.
Omsetningen av en forbindelse med formel II med fosgen skjer
på i og for seg kjent måte i nærvær av et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding. Som løsningsmidler kommer aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, dimetylformamid o.l. eller blandinger derav på tale. Reaksjonen utføres hensiktsmessig ved atmosfæretrykk og en temperatur mellom ca. -20° og<i>50°C, fortrinnsvis mellom ca. 0°C og romtemperatur, i nærvær avj
et syrebindende.middel. Egnede syrebindende midler er tertiære organiske baser som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f. eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater', f.eks. kalsiumkarbonat eller natriumkarbonat, bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat, o.l.
Acyleringen ifølge fremgangsmåtevariant b) skjer likeledes etter i og for seg kjente metoder. Egnede acyleringsmidler er særlig aktiverte syrederivater som syrehalogenider eller syreanhydrider med formlene R 4 -COX og (R 4-CO)Reaksjonen utføres i et inert løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding ved en temperatur mellom ca. 0° og 70°C, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 30°C, særlig foretrukket ved romtemperatur i nærvær av. et syrebindende middel. Som løsningsmidler kommer spesielt aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som tetrahydrofuran eller dioksan, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametyl-fosforsyretriamid o.l. på tale. Egnede syrebindende midler er tertiære organiske baser som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat o.l.
Omsetningen ifølge fremgangsmåtevariant c) skjer i et inert løsningsmiddel, eller en løsningsmiddelblanding i nærvær at'et syrebindende middel. For foreliggende formål egnede løsnings-midler er klorerte hydrokarboner som metylenklorid eller kloroform, etere som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, di-metylf ormamid o.l. eller blandinger derav. Omsetningen kan også utføres i et vannholdig løsningsmiddel hhv. i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Som syrebindende midler kommer baser som trietylamin, etyldiisopropylamin, dimétylamin, pyridin, alkalihydroksyder o.l. på tale. Ut-føres omsetningen i nærvær av en flytende base, kan denne også i tjene som løsningsmiddel. Omsetningen utføres hensiktsmessig'ved.temperaturer mellom ca. -10°C og romtemperatur, fortrinns- ! vis mellom ca. 0° og 10°C.
Cykliseringen av en forbindelse med formel IV skjer på i dg
for seg kjent måte ved oppvarming til en temperatur mellom ca. 50° og 200°C, fortrinnsvis, mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan utføres uten eller i nærvær av et løsningsmiddel eller en løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løs-ningsmiddel hhv. løsningsmiddelblanding, kommer som løsnings-midler på tåle aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, klorerte hydrokarboner som kloroform, alkoholer som butanol eller isobutanol, etere som dibutyleter, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd o.l. eller blandinger derav. Det er klart at man enten kan anvende et løsningsmiddel.hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjonstemperaturen, eller at man kan anvende et løsnings-middel som koker i det lenger ovenfor angitte temperaturområdet ved dets tilbakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løs-ningsmiddel. Reaksjonstiden avhenger av den anvendte reaksjons-temperatur og.ligger mellom ca. 1/4 og 18 timer. Arbeider man 1 det foretrukne temperaturområdet mellom ca. 100° og 150°C,
er reaksjonstiden ca. 1/4 til 12 timer, fortrinnsvis 1/4 til
2 timer. Anvender man en alkohol som løsningsmiddel, er det klart at man - hvis man ikke vil tilveiebringe noen omestring - må anvende den alkohol som tilsvarer alkoholkomponenten i det anvendte utgangsmaterialet. I en annen særlig foretrukken ut-førelsesform utføres reaksjonen i nærvær av en base, hvorved reaksjonstemperaturen kan holdes vesentlig lavere. I dette tilfellet arbeider man fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. 0° og 80°C, hensiktsmessig ved romtemperatur. Egnede baser er uorganiske baser som alkalihydroksyder, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder, f.eks. bariumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd, karbonater, f.eks. kaliumkarbonat, eller natriumkarbonat, eller bikarbonater, f.eks. natriumbikarbonat eller organiske baser som dimetylamin, trietylamin, etyldiisopropylamin o.l. Arbeider man i nærvær av en base, utføres reaksjonen i et egnet inert løsningsmiddel I eller en løsningsmiddelblanding. Som løsningsmidler kommer dej foran angitte løsningsmidler på tale. Anvender man en uorganisk base arbeider man hensiktsmessig i en vannholdig løsningsmiddel-blanding, hhv. i nærvær av vann i et tofasesystem som f.eks. metylenklorid/vann. Vil man frembringe den ovenfor nevnte omestring med hensikt, arbeider man fortrinnsvis i nærvær av en base.
Reaksjonen av en forbindelse med formel Ia hhv. Ib med en forbindelse med formel V skjer etter i og for seg kjente metoder i et inert løsningsmiddel så som aceton, metanol, tetrahydrof uran, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid.o.1. i nærvær av et syrebindende middel så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, trietylamin, etyldiisopropylamin o.l. ved en temperatur mellom ca. 0° og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. I en foretrukken utførelsesform utføres oméstringen i aceton i nærvær av kaliumkarbonat ved romtemperatur.
Utgangsstoffene med formel II er delvis kjente og delvis nye.
Således er den forbindelse hvori R 3 betyr diallylamino kjent. Forbindelsen med formel II hvor R 3 betyr 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl, er ny og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. Den kan fremstilles analogt med fremstillingen av den kjente forbindelse. To fremstillingsmetoder er skissert i det etterfølgende skjema I. Med hensyn til de nøyaktige reaksjonsbetingelser henvises til .eksempeldelen.
' Forbindelsene med formel IV er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse. De kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel II med klormaursyreester med formel III. Omsetningen skjer under de for omsetningen av forbindelsene med formel Ia med en klormaursyreester med formel.III angitte reaksjonsbetingelser.
Forbindelsene med formel I kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base så som et alkalihydroksyd, eksempelvis natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, et jord-alkalihydroksyd, eksempelvis kalsiumhydroksyd eller med en organisk base som et monoalkylamin, f.eks. metylamin, et dial-kylamin, f.eks. dimetylamin, et trialkylamin, f.eks.trietylamin, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, piperidin, et aza-bicyklooktan- eller -nonan, f.eks i 3-azabicyklo[3.2.1.]oktan eller 3-azabicyklo[3.2.2.]nonan o.l. Salter av forbindelsene med formel I kan også fremstilles ved omsaltning av et egnet salt. Blant saltene av forbindelsene med formel'I er de far-masøytisk anvendelige foretrukne.
Forbindelsene méd formel I samt deres salter har langvarige verdifulle blodkarutvidende og/eller blodtrykksenkende egen-skaper og kan derfor finne anvendelse for behandling av blod-karbetingete hypertonier eller også som vasodilatorer ved perifere blodgjennomstrømningsforstyrrelser.
Den blodtrykksenkende virkning kan bestemmes ved følgende metode på våkne tisper: Det arterielle blodtrykket måles oscillometrisk og hjertefrekvensen palpatorisk på en kirurgisk forberedt carotis-slynge. Etter bestemmelse av grunnverdiene gis substansen som skal undersøkes til hundene med en magesonde, hvilke hund-er har fastet natten over. De enkelte doser gis kumultativt med avstand på en dag. Det arterielle blodtrykk og hjertefrekvensen måles 0,5, 1, 1,5, 3,6 og 22 timer etter hver applikasjon. Forsøksdyrene observeres under forsøkets varig-het samt ytterligere 2 dager over tidspunktet for siste sub-stansavgivelse med hensyn til sin adferd.'
I i Den blodtrykksenkende virkning kan også bestemmes etter følg-ende metode på våkne spontant hypertone rotter: Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles to ganger før substansavgivelsen. Substansavgivelsen skjer ved hjelp av spiserørsonde to ganger daglig, morgen og ettermiddag. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 24 timer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes.
Det systoliske blodtrykket måles direkte på halearterien til. rotten etter metoden til Gerold et al. (Heiv. Physiol. Acta 2 4: 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968).
I de etterfølgende tabeller er de erholdte resultater for N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)benzamid sammenstillet, hvorved middelverdiene av 5 forsøk alltid er angitt. Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytisk anvendelige salter kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farma-, søytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med en for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale, så' som f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stiv-else, magnesiumstearat,.talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaseliner osv. "De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f .eks. som løsninger, suspensjoner eller emul-sjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings-, fukte-eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer. De kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer.
Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 10
og 500 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 1 og 50 mg. De angitte doseringer er dog bare å forstå som eksempler og kan varieres avhengig av tilfellet som skal behandles og den behand-lende leges vurdering.
De etterfølgende eksempler belyser oppfinnelsen. Alle tempera-turer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunktene er ikke korri-gert.
I
i EKSEMPEL. 1 75 g (0,337 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin-3-oksyd
oppslemmes i 800 ml metylenklorid og avkjøles under røring til 0°. Ved denne temperatur tildryppes så samtidig 180 ml (0,34 6 mol) 20%'ig fosgen i toluen og så mye 10%'ig natronlut i løpet ,av 45 minutter, at pH holdes ved 7-7,5. Blanding røres deretter ytterligere 1 time. Deretter tilsetter man metylenklorid og metanol for å løse det utfelte produkt. De to faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres ennå to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk, hvorved man får 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on med smeltepunkt 211-213°.<v>>
EKSEMPEL 2
6 g (0,016 mol dietyl-6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd oppslemmes i 120 ml dimetylformamid og oppvarmes i 20 minutter under argonatmosfære og omrøring til 140°. Oppløsnings-midlet dampes deretter av under redusert trykk, og resten omkrystalliseres fra metylenklorid/etanol/dietyleter, hvorved man får rent etyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 172-174°.
På analog måte får man
- metyl 5-diallylamino-2-okso-2H- [1, 2 , 4] oksadiazolo[ 2 , 3- a]-s-triazin-7-karbamat, smp. 184-185° fra 4,4 g (0,013 mol) dimetyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd; - isobutyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamatet, smp. 160-162° fra 5,9 g (0,014 mol) diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd.
Det som utgangsmateriale anvendte dietyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd kan fremstilles som følger: 5,0 g (0,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin-3-oksyd oppslemmes i 200 ml metylenklorid og 20 ml tiretylamin og tilsettes ved 0° under omrøring 8 ml (0,084 mol) klormaursyreetylester i 25 ml metylenklorid. Etter 1 times røring ved 0° vaskes reaksjonsblandingen med vann, og den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk
til tørrhet. Resten, omkrystalliseres fra metylenklorid og etanol, hvorved man får rent dietyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 123-125°.
På samme måte får man
- dimetyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksydet, smp. 158-160°^ fra 5,0 g (0,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin-3-oksyd og 5 ml (0,063 mol) klormaursyremetylester;
diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksydet,
smp. 90-92° fra 5,0 g (0,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin-3-oksyd og 7 ml (0,053 mol) klormaursyreisobutylester.
' EKSEMPEL 3
18 g (0,043 mol) diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dikar-bamat-3-oksyd oppløses under omrøring i 560 ml metylenklorid og tilsettes 1800 ml vann og så mye konsentrert natronlut, at pH-verdien for reaksjonsblandingen er 12,7. Reaksjonsblandingen rø-res deretter i 75 minutter, og de to faser skilles deretter fra hverandre. Den alkaliske, vandige fase innstilles på pH 4 med
3N saltsyre og ekstraheres derpå tre ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent isobutyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 161-163°.
EKSEMPEL 4
4,0 g (0,016 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 50 ml metylenklorid og 5 ml trietylamin og avkjøles til 0°. Under omrøring tildryppes .langsomt 5 ml (0,035 mol) klormaursyrebenzylester. Blandingen røres deretter ytterligere i 1 time ved 0°, tilsettes deretter vann og innstilles på pH 4 med 2 N saltsyre. Den vandige fase ekstraheres to ganger med metylenklorid og de kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får
rent benzyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]J s-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 171-173°.
På analog måte får man:
- rent butyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat, smp. 135-137° fra 4,6 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2II- [1,2, 4]oksadiazolo [2, 3-a] -s-triazin-2-on og 4 ml (0,030 mol) klormaursyrebutylesterj - rent 2-metoksyetyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat, smp. 171-173°, fra 2,0 g (0,008 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2on og 3 ml (0,026 mol) klormaursyre-2-metoksyetylester. - rent allyl 5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat, smp. 173-175°, fra 4,0 g (0,016 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 ml (0,047 mol) klormaursyreallylester.
EKSEMPEL 5
4,5 g (0,013 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin. Under omrøring og avkjøling tildryppes 4,8 ml
(0,036 mol) fenylacetylklorid i 30 ml metylenklorid. Blandingen røres deretter ved romtemperatur i 70 minutter;tilsettes derpå vann og innstilles på pH 4 med 3N saltsyre. De to faser skilles og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid.
De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat
og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-fenylacetamid med smeltepunkt 165-167°.
På analog måte får man N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-(3,4-dimetoksyfenyl)acet-amid, smp. 139-141°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 10,8 g (0,05 mol) homoveratrumsyreklorid.
EKSEMPEL 6 j 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oksadiazolo-,[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin, avkjøles under røring til ca. 5° og tilsettes 2,5 ml (0,024 mol) 2,4-diklorbenzoylklorid i 20 ml metylenklorid. Etter 1 time ved 0° fortynnes blandingen med 100 ml vann og innstilles på pH 4 med saltsyre. De to faser skilles fra hverandre, og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av en blanding av kloroform og metanol (99:1) som elueringsmiddel. Krystallisasjon av resten fra kloroform og dietyleter gir 2,4-diklor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid med smeltepunkt 163-164°.
På analog måte får man
- rent 3,4-diklor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[i,2,4]oksadiazolo [2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid, smp. 190-191°, fra 4,3 g (0,017 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- [/, 2 , 4 ] oksadiazolo [2,3-a]—s-triazin-2-on og 4,8 g (0,023 mol) 3,4-diklorbenzoyl-... klorid; - rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-3,5-dimetoksybenzamid, smp. 161-164°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og. 7,2 g (0,036 mol) 3,5-dimetoksybenzoylklo-rid.
EKSEMPEL 7
5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on blandes med 150 ml kloroform, 10 ml trietylamin og 4,5 ml (0,032 mol) 2,6-diklorbenzoylklorid og oppvarmes i 7 timer under tilbakeløpskjøling. Blandingen avkjøles deretter, fortynnes med vann, innstilles på pK4 med. saltsyre og ekstraheres med kloroform. De forenete organiske ekstrakter tør-kes over natriumsulf at og inndampes under redusert trykk til tørr-r het. Resten kromatograferes over silikagel under anvendelse av en blanding av metylenklorid og metanol (99:1) sOm elueringsmiddel. Omkrystalllsasjon fra isopropyleter og metylenklorid
gir rent 2,6-diklor-N- [ 5-diallylamino-2-okso-2H- [1, 2 ,4 ] oksadia-j . zolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-benzamid med smeltepunkt 133-135°. 1
EKSEMPEL 8
5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[ 1, 2 , 4-] oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 7 ml trietylamin og 150 ml metylenklorid. Under røring og avkjøling til ca. 0° tildryppes 3,4 ml (0,026 mol) 4-klorbenzoylklorid i 35 ral metylenklorid. Blandingen røres deretter i 1 time ved ca.. 0°. Deretter tilset^-tes vann og pH innstilles på 4 med fortynnet saltsyreoppløsning. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent p-klor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-yl] benzamid med smeltepunkt 192-194°.
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:
- rent o-klor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid, smp. 179-181°, fra 3,5 g (0,014 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,2 ml (0,017 mol) 2-klorbenzoylklorid; - rent m-klor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid, smp. 172-173°, fra 4,5 g (0,013 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,2 ml (0,025 mol) 3-klorbenzoylklorid; - rent o-[(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)karbamoyl]fenylacetat, smp. 159-161 , fra 5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 g (0,025 mol) 2-acetylsalicylsyreklo-rid; - N-[5-diallylamino-2-okso-2H- [ 1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-p-toluamid, smp. 151-153°, fra 4,2 g (0,017 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,lg (0,019 mol) p-toluoylklorid; - N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-m-toluamid, smp. 159-160°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,4 g (0,022 mol) m-toluoylklorid;
- N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-tri-1
I
i : zin-7-yl]-p-anisamid, smp. 185-186°, fra 4,5 g (0,018 mol) i!
7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,0 g (0,023 mol) anissyreklorid;
- p-cyano-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid, smp. 197-199°, fra 4,5 g (0,018
mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,0 g (0,019 mol) 4-cyanbenzosyreklorid.
EKSEMPEL 9
7,0 g (0,028 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 250 ml metylenklorid og 10
ml trietylamin, avkjøles under røring til 0° og tilsettes 4,5
ml (0,039 mol) benzoylklorid i 35 ml metylenklorid. Blandingen røres deretter i 1 time ved 0°, fortynnes deretter med vann og innstilles på pH 4 med saltsyre. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter kombineres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk ved 20°. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent N-[5,diallylamino- 2-okso-2H- [1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benz-amid med smeltepunkt 182-183°.
EKSEMPEL 10
10,4 g (0,042 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 300 ml metylenklorid og 12
ml trietylamin, avkjøles under, omrøring til 0° og tilsettes 10
g (0,044 mol) benzosyreanhydrid og 1,1 g dimetylaminopyridin. Blandingen røres derpå 45 minutter ved 0° og vaskes deretter med vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres. Råproduktet omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid med smeltepunkt 182-183°.
EKSEMPEL 11
3,3 g (0,027 mol) benzosyre oppløses i 70 ml metylenklorid og 2,7 g (0,027 mol) trietylamin. Oppløsningen røres og tilsettes
ved 0° 3,5 g (0,027 mol) klormaursyreisobutylester i 25 ml mety-i lenklorid. Blandingen røres deretter først 30 minutter ved .0° j
' !og deretter 1 time ved romtemperatur. Denne oppløsning tilsettes en suspensjon av 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oksadiazolo [2 ,.3-a]-s-triazin-2-on i 200 ml metylenklorid, 12,5 g trietylamin og 0,6 g 4-dimetylaminopyridin. Den erholdte blanding røres deretter i 18 timer ved romtemperatur og vaskes derpå med 100 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Den erholdte rest renses søyle-kromatografisk, hvorved man får N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid med smeltepunkt 182-183°.
EKSEMPEL 12
4,5 g (0,0128 mol) N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-yl] benzamid oppløses i 100 ml acetonitril og tilsettes 12,8 ml (0,0128 mol) IN natronlut, Blandingen konsentreres under redusert trykk og den erholdte rest omkrystalliseres fra acetonitril/vann/dietyleter, hvorved man får det rene, tilsvarende natriumsalt med smeltepunkt 120-130°.
EKSEMPEL 13
.3,5 g (0,01 mol) N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid oppløses i 50 ml acetonitril og tilsettes 1,8 g dicykloheksylamin. Tilsetning av dietyleter fø-rer til utfelling av det rene dicykloheksylaminsalt med smeltepunkt 141-142°.
EKSEMPEL 14 3,52 g (0,010 mol) N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [2 , 3-a] -s-triazin-7-yl] benzamid i 50 ml acetonitril tilsettes 1,3 g N-etyldiisopropylamin i 50 ml acetonitril. Ved tilsetning av dietyleter feller det tilsvarende etyldiisopropylaminsalt ut, smeltepunkt 106-108°.
EKSEMPEL 15
3,52 g (0,01 mol) N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[ 2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid i 50 ml acetonitril tilsettes 1,2 g tris-(hydroksymetyl)aminometan i 20 ml acetonitril og 5 ml vann. Etter 3o minutters omrøring feller det tilsvarende salt ut, smeltepunkt 174-175?. I
i •>
i EKSEMPEL 16
5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 80 ml metylenklorid og 5
ml trietylamin. Ved 0° tildryppes 2,2 ml (0,024 mol) propion-syreklorid i 20 ml metylenklorid. Blandingen røres i 90 minutter, fortynnes deretter med vann, innstilles på pH 4 og ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel med kloroform som elueringsmiddel. Omkrystallisasjon fra metylenklorid og dietyleter gir rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]propionamid med smeltepunkt 157-159°.
Eå analog måte får man:
- rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1, 2 ,4 ] oksadiazolo [2 , 3-a]-s-triazin-7-yl]acetamid, smp. 164-165°, fra 4 g (0,016 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 ml (0,07 mol) acetylklorid; - rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]butyramid, smp. 156-158°, fra 3,6 g (0,014 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 ml (0,048 mol) smørsyreklorid; - rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-
■ s-triazin-7-yl]-pivalamid, smp. 129-131, fra 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,2 ml (0,026 mol) pivalinsyreklorid.
EKSEMPEL 17
6 g (0,024 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on røres i 18 timer ved romtemperatur med 60 ml absolutt pyridin og 8 ml (0,08 mol) eddiksyreanhydrid.
Oppløsningsmidlet destilleres fra ved 40°, og resten oppløses
i 220 ml metylenklorid. Den erholdte oppløsning vaskes med IN saltsyre, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-yl]acetamid med smeltepunkt 164-165°.
EKSEMPEL 18 j 6,0 g (0,024 mol) 7-amino-5-dially,iamino-2H- [1, 2 ,4 ] oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 200 ml metylenklorid og 10
ml trietylamin. Den til 0° avkjølte blanding tilsettes under om-røring 3 ml (0,030 mol) furan-2-karboksylsyreklorid i 50 ml me-, tylenklorid. Etter 1 times omrøring fortynnes blandingen med 100 ml vann og innstilles på pH 4 med saltsyre. De to faser skilles, den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man erholder rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-furamid med smeltepunkt 159-162°.
EKSEMPEL 19
4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 15
ml trietylamin. Ved 0° tildryppes langsomt en suspensjon av 4,5
g (0,025 mol) nikotinsyreklorid-hydroklorid i 50 ml metylenklorid. Den mørke oppløsning røres i 2 timer ved 0°, deretter ble den vasket to ganger med vann og tørket over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet destilleres av under reudsert trykk, og resten kromatograferes over silikagel. Det slik erholdte råprodukt tilsettes i metylenklorid med saltsyre i dioksan. hvorved man får rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]nikotinamid-dihydroklorid med smeltepunkt 135-140°.
På analog måte får man:
- N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]isonikotinamid-dihydroklorid, smp. 130-140°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,5 g (0,025 mol) isonikotinsyre-klorid-hydroklorid; - rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-.yl]-2-pyridinkarboksamid, smp. 213-215°, fra 3,6 g (0,014 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,3 g (0,024 mol) 2-pikolinsyreklorid-hydroklorid; - rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-tiofenkarboksamid, smp. 179-181°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1, 2 , 4 ] oksadiazolo [2 , 3r-a]-s-triazino-2-on og 4,3 g (0,024 mol) 2-pikolinsyreklorid-hydroklorid.
' : EKSEMPEL 20 5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 100 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin. Under omrøring og avkjøling til ca. 5° tildryppes 2,5 g (0,022 mol) metoksyeddiksyreklorid i 20 ml metylenklorid. Etter 1 time ved ca. 5° tilsettes blandingen vann og pH innstilles på 4 med 3N saltsyre. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får N-[5-diallylamino-2-okso--2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-metoksyacetamid med smeltepunkt 135-136°.
På analog måte får man:
- 2-klor-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]acetamid, smp. 159-162°, fra 7,5 g (0,03 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,9 ml (0,036 mol) kloracetylklorid?- 2-etoksy-N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]acetamid, smp. 111-113°, fra 5,2 g (0,021 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,6 g (0,021 mol) etoksyeddiksyreklorid; - N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-fenoksyacetamid, smp.' 164-166°, fra 4,8 g (0,019 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5,2 g (0,030 mol) fenoksyeddiksyreklorid.
EKSEMPEL 21
6,5 g (0,026 mol 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 120 ml metylenklorid og 8 ml trietylamin. Ved 0° ble under omrøring tildryppet 3 ml (0,037 mol) akrylsyreklorid i 35 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen rø-res deretter i 2 timer, fortynnes deretter med 100 ml vann og pH innstilles på 4 med 2N saltsyre.De to faser skiles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk til tørrhet. Resten kromatograferes
i over silikagel med. metylenklorid og metanol som elueringsmiddel,
j og den ønskede substans omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter., hvorved man får rent N- [5-dialiylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]akrylamid med smeltepunkt 157-161°.
På analog måte får man:
- rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-metylakrylamid, smp. 110-112°, fra 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,3 ml (0,024 mol metakrylsyreklorid; - N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]krotonamid, smp. 154-157°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,25 ml (0,023 mol) krotonsyreklorid; - N— 4-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl] -kanalsyreamid, smp. 215-216°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,5 g (0,028 mol) kaiens yreklorid; - N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]-2-furanakrylamid, smp. 224-226°, fra 5,2 g (0,021 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,0 g (0,025 mol) 3-(2-furyl)akrylsyreklorid.
EKSEMPEL 22
4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes med 10 ml trietylamin i 150 ml metylenklorid. Under omrøring avkjøles blanding og tilsettes 3,6 ml (0,026 mol) glutarsyremonometylesterklorid. Etter 4 5 minutters omrøring fortynnes blandingen med vann, pH innstilles på 4 med saltsyre og ekstraheres med metylenklorid. De kombinerte, organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørr-het under redusert trykk. Råproduktet kromatograferes med en blanding av kloroform og metanol (99:1) som elueringsmiddel over
silikagel. Krystallisasjon av resten fra metylenklorid og dietyleter ga rent metyl N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-yl ] glutararaat med smeltepunkt 164-165°.
på analog måte får man:
- rent metyl N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-7-yl]malonamat, smp. 138-14o°, fra 4,5 g j
(0,018 mol) 7-amino-5-dially lamino-2H-[1, 2 , 4 ] oksadiazolo [ 2 , 3-;
a]-s-triazin-2-on og 2,15 ml (0,019 mol) malonsyremonometyl- 1 esterklorid; - rent metyl N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]succinamat, smp. 129-131°, fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,6 ml (0,028 mol) ravsyremonometylesterklorid.
EKSEMPEL 2 3
3,0 g (0,012 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppløses i 100 ml aceton og tilsettes 4'ml (0,045 mol) kloreddiksyremetylester og. 4 g kaliumkarbonat. Blandingen røres kraftig om i 21 timer og inndampes deretter til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i metylenklorid og vann og ekstraheres to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter, tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Råproduktet kromatograferes over silikagel med en blanding av metylenklorid og metanol (99:1) som elueringsmiddel, hvorved man får rent N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-7-yl]glyeincmetylester, som omkrystalliseres fra aceton og petroleter, smp. 173-174°.
På analog måte får man:
- rent N- [ 5-diallylamino-2-okso-2H- [1, 2 ,_4 ] oksadiazolo [ 2 , 3-a]-s-triazin-7-yl]-DL-alaninetylester, smp. 135-137°, fra 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 7,8 ml (0,06 mol) 2-brompropionsyreetyl; - rent etyl rac-2-[(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-
[ 2 , 3-a]-s-triazin-7-yl)'amino] butyrat, smp. 94-95°, fra 5 g
(0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 8,9 ml (0,06 mol) 2-bromsmørsyreetyl-ester.
EKSEMPEL 2 4
3,0 g (0,012 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppløses i 120 ml aceton og tilsettes 6 ml (0,07 mol) kloreddiksyremetylester og 15 g kaliumkarbonat.
Blandingen røres i 52 timer og inndampes deretter til tørrhet. Resten oppløses i metylenklorid og vann og ekstraheres derpå to ganger med metylenklorid. De forenete, organiske ekstrakter
I
'tørkes over kaliumkarbonat og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes over silikagel med en 0,5 %'ig blanding av metanol i metylenklorid som elueringsmiddel, hvorved man får dimetyl [(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)imino]diacetat. Rent materiale utvinnes ved omkry-stallisasjon fra isopropyleter, smp. 93-95°.
Ytterligere fåes ennå renere N-[5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]glycinmetylester, smp. 173-174°.
På analog måte får man:
- rent dietyl-.[ (5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)imino]diacetat, smp. 103-104°, fra 8,2 g (0,033 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 22 ml (0>2 mol) bromeddiksyreetylester; - di~tert.-butyl[(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)imino]diacetat, smp. 93-95°, fra 3 g (0,012 mol 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4 ml (0,027 mol) bromeddiksyre-tert.-butylester.
EKSEMPEL 2 5
4,8 g (0,014 mol) dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd blandes med 100 ml absolutt dimetylformamid og røres i 30 minutter ved 140°. Oppløsningsmidlet inndampes deretter under redusert trykk, og resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent etyl 5-^3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 220-225° (spaltning).
På analog måte ble de følgende forbindelser fremstilt:
- metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-karbamat, smp. 217-220°, fra 4,8 g (0,015 mol) dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd; - isobutyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-karbamat , smp. 210-215° (spaltning), fra 6,5 g (0,016 mol) diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd.
Det som utgangsmateriale anvendte dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-j
pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd kan fremstilles som følger: 300 g (2,06 mol) 2-klor-4,6-diamino-s-triazin-, 180. g (2,16 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin og 170 g (2,02 mol) natriumbikarbonat blandes i 1700 ml n-butanol og oppvarmes i 18 timer under tilbake-løpsbehandling. Reaksjonsblandingen avkjøles og filtreres. Resten røres tre ganger med varm kloroform og etanol og filtreres. Filtra-
tene kombineres og konsentreres, hvorved man får rent 2,4-diami-no-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin med smeltepunkt 200-202°. 191 g (1 mol) m-klorperbenzosyre (90%'ig) oppløses i 800 ml di-metoksyetan og avkjøles til -5°. Dertil tilsettes 103 g (0,495 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin i fast form i løpet av 2,5 timer. Man lar oppvarme til romtemperatur og rører blandingen over natten. Oppløsningsmidlet konsentreres deretter under redusert trykk ved 20°, og 200 ml vann tilsettes. pH-verdien innstilles deretter på 10 med natronlut, og oppløsningen ekstraheres kontinuerlig med kloroform i 20 timer. Oppløsnings-midlet avdampes derpå, og råproduktet kromatograferes over silikagel, hvorved man får rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-<p>yri-dyl] -s-triazin-3-oksyd med smeltepunkt 261-265° (spaltning).
Denne forbindelse kan også fremstilles som følger: 40 g (0,335 mol) 1,2,5,6-tetrahydropyridin-hydroklorid og 30 g (0,337 mol) natriumdicyånamid oppslemmes i 400 ml n-butanol og 30 ml vann og oppvarmes over natten til tilbakeløp.Blandingen av-kjøles, filtreres og filtratet inndampes. Resten røres i 100 ml vann, faststoffet filtreres fra og omkrystalliseres frå o-xylen,
hvorved man får rent 1-[1,2,5,6-tetrahydropyridin]-3-cyanoguani-din med smeltepunkt 131-133°.
60 g (0,4 mol) 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridin)-3-cyano-guanidin
blandes med 1000 ml absolutt tetrahydrofuran og 46 g (0,41 mol) kalium-tert.-butylat og oppvarmes 5 minutter til tilbakeløp. Blandingen avkjøles til 5° og tilsettes 43 g (0,406 mol) brom-cyan, hvorved temperaturen stiger til 30°. Man tilsetter derpå|
I
I
I
46 g (0,41 mol) kalium-tert.-butylat og rører blandingen i
15 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes deretter under redusert trykk, og resten oppløses i 500 ml vann og tilsettes 28 g (0,403 mol) hydroksylamin-hydroklorid. Blandingen oppvarmes deretter i 45 minutter til tilbakeløp. Etter av-kjøling gjøres oppløsningen sur med saltsyre og ekstraheres to ganger med metylenklorid. Den vandige fase innstilles derpå på pH 9 med natronlut, og ekstraheres.over natten med kloroform. Etter inndampning av oppløsningsmidlet isolerer man rent 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-3-oksyd med smeltepunkt 260-265° (spaltning). 10 g (0,048 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-3-oksyd oppslemmes i 350 ml metylenklorid og 40 ml trietylamin og avkjøles til 5°. Under omrøring tildryppes langsomt 10 ml (0,105 mol) klormaursyreetylester i 60 ral metylenklorid.
Blandingen røres 1 time ved 5° og 1 time ved romtemperatur, vaskes med vann og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter tørkes over natriumsulf at og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd med smeltepunkt 143-148° (spaltning).
på analog måte ble de følgende, likeledes som utgangsstoffer anvendte forbindelser fremstilt: - dimetyl-6-t 3 , 6-dihydro-l (2H) -pyridyl ] -s-triazin-2 , 4-dikarbamat-3-oksyd, smp. 190-200° (spaltning) fra 6,2 g (0,030 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-3-oksyd og 6 ml (0,076 mol) klormaursyremetylester; - diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikar-bamat-3-oksyd, smp. 133-135°, fra 5,8 g (0,028 mol) 2,4-di-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-3-oksyd og 7 ml (0,0533 mol) klormaursyreisobutylester.
EKSEMPEL 2 6
8 g (0,019 mol) diisobutyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2 , 4-dikarbamat-3-oksyd oppløses i 300 ml metylenklorid og 1000 ml vann og innstilles på pH 12,7 med konsentfert saltsyre,.
I I I I
Blandingen røres i 75 minutter, den organiske fase skilles fra,!
og den vandige fase innstilles på pH 4 med 3N saltsyre. Den slik
erholdte sure, vandige oppløsning ekstraheres med metylenklorid.
De organiske ekstrakter tørkes over natriumsulfat og inndampes, hvorved man får rent isobutyl 5-f3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-a-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 210-215°.
På analog måte får man:
- etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-karbamat , smp. 220-225°, fra dietyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd; - metyl 5-[3,6-dihydro-l-(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo [ 2 , 3-a] -s-triazin-7-karbamat, smp. 217-220° fra dimetyl 6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-2,4-dikarbamat-3-oksyd.
EKSEMPEL 2 7
9,5 g (0,046 mol) 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin"-3-oksyd oppslemmes i 250 ml metylenklorid og avkjøles
til 5° under omrøring..Ved denne temperatur tildryppes derpå samtidig og i løpet av 30 minutter 25 ml (0,048 mol) 20%'ig fosgen i toluen og 10%'ig natronlut, slik at pH-verdien holdes ved 7-8. Blandingen røres ytterligere 1 time, og de to faser skilles. Den vandige fase ekstraheres ytterligere to ganger med metylenklorid og metanol og de organiske ekstrakter tørkes over magne-siumsulf at. Ved avdampning av oppløsningsmidlet får man rent
7-amino-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo- [2,3-a]-s-triazin-2-on med smeltepunkt 220-235° (spaltning) .
EKSEMPEL 28
6,9 g (0,029 mol) 7-amino-5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 200 ml metylenklorid og 8 ml trietylamin, og tildryppes ved 0° under omrøring 5,2 ml (0,055 mol) klormaursyreetylester i 70 ml metylenklorid .:Etter 1 time ved 0° innstilles pH-verdien til 4,5 med IN saltsyre, og de to faser skilles. Den organiske fase
I
tørkes over natriumsulfat, og oppløsningsmidlet destilleres av,' Resten omkrystalliseres fra metylenklorid og dietyleter, hvorved man får rent etyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-karbamat med smeltepunkt 218-225°
(spaltning).
' EKSEMPEL 29
5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oksadiazolo [2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes, i 100 ml metylenklorid og 10 ml trietylamin. Under omrøring og avkjøling til ca. 0° tilsettes dråpevis 5,8 ml (0,04 mol) tiofen-2-acetylklorid i 20 ml metylenklorid. Blandingen røres derpå ytterligere i 4 timer ved ca. 5°, deretter tilsettes vann og pH innstilles på 3,7 med 3N saltsyre. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid, De forenete, organiske faser tørkes over natriumsulf åt og inndampes under redusert trykk. Resten kromatograferes med metylenklorid og metanol på silikagel- Omkrystallisa-sjon fra metylenklorid/dietyleter gir rent N-(5-dia'llylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-tiofen-acet-amid med smeltepunkt 140-142°.
EKSEMPEL 30
4,5 g (6,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 100 ml trietylamin og 0,5 g 4-dimetylaminopyridin. Under omrøring og avkjøling til ca. 0° tildryppes 11,6 g (0,07 mol) tiofen-3-acetylklorid i 40 ml metylenklorid. Blandingen røres deretter ytterligere i 1 time ved ca. 5°, derpå tilsettes vann og pH innstilles på pH 4 med 3N saltsyre. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid. De forenete organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra litt metylenklorid og meget dietyleter, hvorved man får rent N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-tiofenacetamid med smeltepunkt 159-161°.
EKSEMPEL 31 15 g (0,06 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 300 ml metylenklorid, 30 ml trietylamin og 0,9 g 4-dimetylaminopyridin. Under omrøring av avkjøling til ca. 5° tildryppes 10,66 g (0,09 mol) 3,3-dime-tylakrylsyreklorid i 100 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen røres deretter ytterligere i 1 time ved 0°, tilsettes vann og pH innstilles på 4 med 3N saltsyre. De to faser skilles, og den vandige fase ekstraheres ytterligere med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inn-, dampes under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/dietyleter, hvorved man får rent N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-metylkrotonamid
med smeltepunkt 165-166°.
EKSEMPEL 32
22 g (0,089 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-2-on oppslemmes i 500 ml metylenklorid og 25 ml trietylamin. Under omrøring ved romtemperatur tilsettes 19,6 g (0,1 mol) 3,3-dimetylakrylsyreanhydrid i 400 ml metylenklorid. Blandingen røres ytterligere i 90 minutter, ved romtemperatur. Deretter vaskes oppløsningsmidlet med vann og''derpå med 3N saltsyre. Den erholdte organiske fase tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Resten omkrystalliseres fra metylenklorid/dietyleter hvorved man får rent N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-metylkro-tonamid med smeltepunkt 165-166°.
EKSEMPEL A
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siles og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelseklister II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og rystes sammen til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fase IV.
Den pressferdige blanding komprimeres til tabletter a 250 mg med 10 mm's diameter med bruddrille.
EKSEMPEL B
.Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene i fase I siles og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister II og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og sammenrystes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fa-^se IV. Blandingen ferdig til pressing komprimeres til tabletter å 250 mg med 10 mm's diameter med bruddrille.
EKSEMPEL C
Fremstilling av tabletter med følgende sammensetning:
Stoffene fra fase I siles og blandes. Denne blanding fuktes med maisstivelsesklister il og knaes. Den fuktige masse granuleres, tørkes og tilrystes til en egnet kornstørrelse. Fase III tilblandes. Denne blanding blandes ytterligere i kort tid med fa-se IV.
Blandingen ferdig til pressing■komprimeres til tabletter å
500 mg med 12 mm's diameter med bruddrille.
EKSEMPEL D
Fremstilling av injeksjonspreparater med følgende sammensetning:
o
'Sil fremstillingen av sprøyteferdige oppløsninger må innhol-det i en tørrampulle oppløses med 4,9 ml vann. 5,0 ml av denne løsning inneholder 50-250 mg virksomt stoff.
EKSEMPEL E
Når man arbeider ifølge den i eksemplene A-D beskrevne fremgangsmåte, kan fra de følgende eventuelt foretrukne forbindelser og deres farmasøytisk anvendbare salter fremstilles
tabletter henh. injeksjonspreparater: N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-metylkrotonamid.
N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-metylakrylamid.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av oksadiazolotriazinderivater med den generelle formel
1 2 hvor R betyr hydrogen og R en av gruppene
-COOR og -CH(R )COOR eller R og R har samme betydning og betyr hydrogen eller gruppen -CH(R 6 )COOR7 og R 3 betyr diallylamino eller 1,2 , 5 , 6- tetrahydrooyridin-l-
-yl, R 4 alkyl, halogenalkyl, alkoksyalkyl, arylo'ksyalkyl, aralkyloksyalkyl, aralkyl, alkoksykarbonylalkyl, aryl,
8 9
gruppen -C(R )=CH(R ), alkoksykarbonylalkylkarbonyl eller en 4- til 7-leddet heterocyklisk rest som eventuelt er 5 bundet gjennom en metylengruppe, R alkyl, alkoksyalkyl, 6 7 aralkyl, aryl eller allyl," R hydrogen eller alkyl, R alkyl og R 8 og R 9-alkyl, aryl, aralkyl eller en 4- til 7-leddet heterocyklisk rest,
samt av salter derav, karakterisert ved at mana) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R 1 og R <2> betyr hydrogen og R <3> har ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel
i
hvor R har ovenfor angitte betydning,
med fosgen, eller
b) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor
1 2 R betyr hydrogen og R gruppen
og R har ovennevnte
betydning, omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R 3 har ovenfor angitte betydning,
med et acyleringsmiddel som avgir gruppen
eller
c) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R be-
2 5 3
tyr hydrogen og R gruppen -COOR og R har ovennevnte betydning, omsetter en forbindelse med formel Ia med én klormaursyre-, ester med den generelle formel
hvor R^.har ovenfor angitte betydning,
eller
d) ved fremstilling av forbindelser med formel I, hvor R"'' be-
2 5 3
tyr hydrogen og R gruppen -COOR og R har ovenfor angitte
■ betydning, cykliserer en forbindelse med den generelle formel
3 5
hvor R og R har ovenfor angitte betydning,
eller
e) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor r\ be-2 6 7 3 tyr hydrogen og R gruppen -CH(R )COOR og R har ovenfor angitte betydning, omsetter en forbindelse med formel Ia med eh forbindelse med den generelle formel
6 7
hvor X betyr halogen og R og R har ovenfor .angitte betydning,
eller
1 2
f) ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor R og R betyr gruppen -CH(R 6 )COOR 7 og R 3 har ovenfor angitte betydning,
omsetter en forbindelse med den generelle formel
3 6 7
hvor R , R og R har ovenfor angitte.betydning,
med en forbindelse med formel V, og
1 g) om ønsket overfører.en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt. !
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at R 3 betyr diallylamino.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakteri-1 2 sert ved at'R betyr hydrogen og R hydrogen eller gruppen
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert
4 8 9 ved at R betyr aryl, alkoksyalkyl, gruppen -C(R )=CH(R ) eller en 4- til 7-leddet heterocyklisk rest som eventuelt er bundet gjennom en metylengruppe.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at R 4 betyr fenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, gruppen
-C (CH3 )=CH2 eller -C(CH3)=CH-CH3 eller furyl.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, k a r a k -3 1 terisert ved at R betyr diallylamino, R hydro
gen og R 2 hydrogen eller gruppen
4
og R fenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, gruppen -C(CH3 )=CH2 eller -C (CH3)=CH-CH3 eller furyl.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4] oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)benzamid.
8. ■ Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4] oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-metoksyacetamid.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-etoksy-N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)acetamid.
: 10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisertj i v e d at man fremstiller N- (5-diallylamino-2-okso-2H- [1,2,4]-!
oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-metylakrylamid.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-2-furamid.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2 , 4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller N-(5-diallylamino-2-okso-2H-[ 1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)-3-metylkrotonamid.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av legemidler, spesielt for anvendelse som antihypertensiver og/ellér vasodilatorer, karakterisert ved at man bringer et oksadia-zolotriazinderivat med den i kravl angitte formel I eller et farmasøytisk anvendelig salt derav i en galenisk administrerings-form.
15. Forbindelse med den generelle formel
karakterisert ved at R <3.> betyr diallylamino eller 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl og R 5 alkyl, alkoksyalkyl, aralkyl, aryl eller allyl.
16. 2,4-diamino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-s-triazin-3-oksyd.
i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH818478 | 1978-07-31 | ||
| CH450579 | 1979-05-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792510L true NO792510L (no) | 1980-02-01 |
Family
ID=25695645
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792510A NO792510L (no) | 1978-07-31 | 1979-07-30 | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4276417A (no) |
| EP (1) | EP0007643B1 (no) |
| AR (1) | AR226822A1 (no) |
| AU (1) | AU529907B2 (no) |
| CA (1) | CA1104134A (no) |
| DE (1) | DE2966658D1 (no) |
| DK (1) | DK158471C (no) |
| ES (1) | ES8106156A1 (no) |
| FI (1) | FI792311A (no) |
| GR (1) | GR72919B (no) |
| HU (1) | HU179986B (no) |
| IE (1) | IE48672B1 (no) |
| IL (1) | IL57885A (no) |
| MC (1) | MC1278A1 (no) |
| NO (1) | NO792510L (no) |
| NZ (1) | NZ190915A (no) |
| PH (1) | PH14560A (no) |
| PT (1) | PT70003A (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| ATE494289T1 (de) * | 2006-08-04 | 2011-01-15 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Substituierte pyrazolopyrimidine, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medizin |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1620637U (de) | 1951-01-18 | 1951-03-08 | Porenit Werke Dr Adolph K G | Mauerstein aus gips, zementgebundenem material o. dgl. |
| GB1025902A (en) | 1962-02-08 | 1966-04-14 | Upjohn Co | N-alkenylmelamine 5-oxides and pharmaceutical compositions containing them |
| GB1053113A (no) | 1963-04-19 | |||
| US3270018A (en) | 1964-02-13 | 1966-08-30 | Upjohn Co | 1, 3, 5-triazine ethers |
| US3270014A (en) * | 1965-07-01 | 1966-08-30 | Upjohn Co | 1, 2-dihydro-1-hydroxy-1, 3, 5-triazines |
| US3354159A (en) | 1965-12-02 | 1967-11-21 | Upjohn Co | Pyrimido-1, 3, 5-triazinols |
| US3475430A (en) * | 1966-01-07 | 1969-10-28 | Upjohn Co | 1,2-dihydro-1,3,5-triazine ethers |
| US3576805A (en) * | 1969-05-22 | 1971-04-27 | American Cyanamid Co | N**2,n**4,n**6-trisubstituted melamines |
| US3642720A (en) * | 1970-04-30 | 1972-02-15 | Ciba Geigy Corp | Triazine based polybenzimidazole |
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
-
1979
- 1979-07-04 NZ NZ190915A patent/NZ190915A/en unknown
- 1979-07-09 CA CA331,391A patent/CA1104134A/en not_active Expired
- 1979-07-24 AU AU49170/79A patent/AU529907B2/en not_active Ceased
- 1979-07-24 FI FI792311A patent/FI792311A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-07-25 IL IL57885A patent/IL57885A/xx unknown
- 1979-07-26 US US06/061,068 patent/US4276417A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-07-27 MC MC791398A patent/MC1278A1/xx unknown
- 1979-07-27 HU HU79HO2168A patent/HU179986B/hu unknown
- 1979-07-28 GR GR59717A patent/GR72919B/el unknown
- 1979-07-29 PH PH22823A patent/PH14560A/en unknown
- 1979-07-30 PT PT70003A patent/PT70003A/pt unknown
- 1979-07-30 NO NO792510A patent/NO792510L/no unknown
- 1979-07-30 DK DK322679A patent/DK158471C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-07-31 EP EP79102727A patent/EP0007643B1/de not_active Expired
- 1979-07-31 DE DE7979102727T patent/DE2966658D1/de not_active Expired
- 1979-07-31 AR AR277546A patent/AR226822A1/es active
- 1979-08-08 IE IE1438/79A patent/IE48672B1/en unknown
-
1980
- 1980-04-16 ES ES490617A patent/ES8106156A1/es not_active Expired
-
1981
- 1981-02-17 US US06/234,538 patent/US4336380A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU4917079A (en) | 1980-02-07 |
| IE791438L (en) | 1980-01-31 |
| PH14560A (en) | 1981-09-24 |
| DK158471B (da) | 1990-05-21 |
| AR226822A1 (es) | 1982-08-31 |
| MC1278A1 (fr) | 1980-05-23 |
| IL57885A (en) | 1982-08-31 |
| EP0007643B1 (de) | 1984-02-15 |
| GR72919B (no) | 1984-01-11 |
| DE2966658D1 (de) | 1984-03-22 |
| ES490617A0 (es) | 1981-07-16 |
| US4276417A (en) | 1981-06-30 |
| IL57885A0 (en) | 1979-11-30 |
| IE48672B1 (en) | 1985-04-17 |
| HU179986B (en) | 1983-01-28 |
| ES8106156A1 (es) | 1981-07-16 |
| NZ190915A (en) | 1984-07-31 |
| FI792311A (fi) | 1980-02-01 |
| AU529907B2 (en) | 1983-06-23 |
| PT70003A (en) | 1979-08-01 |
| CA1104134A (en) | 1981-06-30 |
| EP0007643A1 (de) | 1980-02-06 |
| DK158471C (da) | 1990-10-08 |
| US4336380A (en) | 1982-06-22 |
| DK322679A (da) | 1980-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175507B1 (da) | N-substituerede staurosporinderivater og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutisk præparat med indhold deraf samt anvendelse af de N-substituerede staurosporinderivater til fremstilling af farmaceutiske præparater | |
| GB2152048A (en) | New pyridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring | |
| KR19980703726A (ko) | cGMP-PDE 억제제로서의 인돌 유도체 | |
| NO317421B1 (no) | 4-hydroksykinolin-3-karboksamider og hydrazider som antivirale midler | |
| Stephens et al. | Synthesis and antiviral/antitumor evaluation of 2-amino-and 2-carboxamido-3-arylsulfonylthiophenes and related compounds as a new class of diarylsulfones | |
| NL193583C (nl) | Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan. | |
| NO162237B (no) | Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser. | |
| NO862408L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av thiazolidin-4(s)-karboksylsyrederivater. | |
| NO782399L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-acyl-2-cyanaziridiner | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| CS252480B2 (en) | Method of 1,3-disubstituted 2-oxindoles production | |
| NO820047L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karboksylsyreamider | |
| EP0111453A1 (de) | Amid-Verbindungen | |
| NO792510L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av oxadiazolotriazin-derivater | |
| NO844560L (no) | Nye amidforbindelser. | |
| NO792412L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye oxadiazolopyrimidinederivater | |
| NO780395L (no) | Oksadiazolpyrimidin-derivater. | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US3201414A (en) | New 1-heteroacyl-3-indolyl aliphatic acids | |
| NO170012B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider | |
| NO164352B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive, antivirale, substituerte isoksazolderivater. | |
| NO162156B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske tiadiazinonderivater | |
| JP4197649B2 (ja) | アデノシン受容体モジュレーターとしてのベンゾチオフェン | |
| AU2001293877B2 (en) | New derivatives of cyano-aryl (or cyanoheteroaryl)-carbonyl-piperazinyl-pyrimidines, their preparation and application as medication | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |