KR19980703726A - cGMP-PDE 억제제로서의 인돌 유도체 - Google Patents

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아쯔시 노모토
나오미 호소가이
요시미추 나카지마
아키라 나가시마
게이조 소가베
고우이치 다무라
마사카즈 고바야시
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후지야마 아키라
후지사와 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 의약으로 유용한 하기 일반식 (I)의 신규한 인돌 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제의 신규한 용도에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실 등이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급알케닐, 아실 등이며,
R3는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 할로겐, 아릴, 저급알콕시 등으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 아릴에 의해 임의로 치환되며,
R4는 카복시, 보호된 카복시, 아실 등이고,
상기 정의 이외에 또한, R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4-내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타낸다.

Description

cGMP-PDE 억제제로서의 인돌 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 약제학적 활성을 갖는 신규의 화합물, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
보다 특히, 본 발명은 사이클릭 구아노신 3'-5--모노포스페이트 포스포디에스테라제(이하 cGMP-PDE 이라함)의 활성의 억제와 같은 약제학적 활성을 갖는 신규의 인돌 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 약제학적 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 cGMP-PDE의 억제 활성을 갖는 신규의 인돌화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 인돌 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 활성 화합물로서 인돌 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 다양한 질병을 치료 또는 예방하는 인돌 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(이하, 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 라함) 억제제로서의 새로운 용도에 관한 것이다.
보다 상세히는, 본 발명은 사구체 질병, 간질성 관상 질병 또는 신부전, 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제의 새로운 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 사구체 질병, 간질성 관상(tubulo-interstitial) 질병 또는 신부전, 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제의 새로운 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제를 포함하는, 사구체 질병, 관상-간질성 질병 또는 신장 부전증, 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 약제 및 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 사구체 질병, 간질성 관상 또는 신부전, 또는 당뇨병성 합병증을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 신규한 인돌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 하기 일반식(I)에 의해 나타내질 수 있다:
상기 식에서;
R1은 수소, 할로겐, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 하이드록시이미노(저급)알킬, 옥소에 의해 임의로 치환된 저급 알케닐, 또는 보호된 카복시, 카복시, 저급알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알케닐, 아실, 또는 보호된 카복시, 카복시, 저급 알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R3는 둘다 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고
(1) 옥소;
(2) 할로겐, 아릴, 저급 알콕시, 저급 알킬렌디옥시, 시아노, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 및 아실 또는 보호된 카복시로 임의로 치환된 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 아릴;
(3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환되며;
R4는 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹, 아실 또는 보호된 카복시로 임의로 치환된 아미노, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고;
상기 정의 이외에 또한;
R1및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4-내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 그들은 에난티오머 또는 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 또한 알케닐 그룹을 함유하는 일반식(I)의 특정 화합물은 시스-또는 트랜스-이성체로서 존재할 수 있다. 각 경우에, 본 발명은 둘다의 혼합물 및 분리된 개개 이성체를 포함한다.
일반식(I) 화합물은 또한 호변 이성체로서 존재할 수 있고, 둘다의 혼합물 및 분리된 개개의 호변 이성체를 포함한다.
일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 용매화물의 형태일 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화물은 바람직하게는 수화물 및 에탄올레이트를 포함한다.
또한 생물학적 연구에 적절한 일반식(I) 화합물의 방사성 표지된 유도체는 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식(I) 화합물의 바람직한 그룹은
R1은 시아노, 아실, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R2는 수소, 아실, 저급 알케닐, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R3는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 치환된 메틸이고, 여기에서 아릴은 할로겐, 저급 알킬렌디옥시, 보호된 카복시 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환되며;
R4는 아실, 시아노, 헤테로사이클릭 그룹이고;
상기 정의 이외에 또한;
R1및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타내는 것이다.
일반식(I)의 보다 바람직한 그룹은
R1이 저급 알킬, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알카노일이고;
R2는 수소, 저급 알케닐, 또는 저급 알콕시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R3는 할로겐 및 저급 알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)로 임의로 치환된 벤질이고;
R4는 아실, 시아노, 또는 헤테로사이클릭 그룹인 것이다.
일반식(I)의 특히 바람직한 그룹은
R1이 저급 알킬, 또는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급 알카노일이고;
R2는 수소, 저급 알케닐, 또는 저급 알콕시로 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R3는 할로겐 및 저급 알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 벤질이고;
R4는이며;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
R6는 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴설포닐, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 저급 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬이며;
상기 정의 이외에 또한
R5및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함게 헤테로사이클릭 그룹을 나타내는 것이다.
일반식(I)의 매우 특히 바람직한 그룹은
R1이 알콕시로 임의로 치환된 저급 알카노일이고;
R2는 저급알킬이며;
R3는 할로겐 및 저급 알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 벤질이고;
R4는 카바모일이다.
본 발명에 따르면, 목적하는 일반식(I)의 화합물은 하기 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
방법 2
방법 3
방법 4
방법 5
방법 6
방법 7
방법 8
방법 9
방법 10
방법 11
방법 12
방법 13
방법 14
방법 15
방법 16
방법 17
방법 18
방법 19
방법 20
방법 21
방법 22
방법 23
방법 24
상기 식에서;
R1내지 R6는 각각 상기 정의된 바와 같고;
R1 a는 보호된 카복시 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 저급 알카노일이고;
R1 b는 보호된 카복시 또는 카복시로 임의로 치환된 저급 알킬이며;
R1 c는 저급 알케노일, 아로일, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 아릴로 임의로 치환된 저급 알카노일이고;
R1 d는 클로로아세틸이며,
R1 e는
이고;
R1 f는 저급 알콕시로 치환된 저급 알카노일이며;
R1 g는 하이드록시로 치환된 저급 알카노일이고;
R1 h는 할로겐이며;
R1 i는 보호된 카복시 또는 카복시로 임의로 치환된 저급 알킬이고;
R1 j는 저급 알카노일이며;
R1 k는 히드록시이미노(저급)알킬이고;
R2 a는 보호된 카복시로 치환된 저급 알킬이며;
R2 b는 카복시로 치환된 저급 알킬이고;
R2 c는 1-하이드록시(저급) 알킬이며;
R2 d는 저급 알카노일을 나타내고;
R3 a는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 이들은 둘다 옥소로 임의로 치환되고 둘 모두 보호된 카복시로 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R3 b는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이, 이들은 둘다 옥소로 임의로 치환되고, 이들은 둘다 카복시로 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R3 c는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다로 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R3 d는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고 둘다 니트로에 의해 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R3 e는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고 둘다 아미노로 치환된 아릴로 치환되며;
R3 f는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고 둘다 아미노로 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R3 g는 저급 알케닐 또는 저급 알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고 둘다 아실로 치환된 아미노에 의해 치환된 아릴에 의해 치환되며;
R4 a는 보호된 카복시 또는 보호된 카복시로 치환된 저급 알킬이고;
R4 b는 카복시 또는 카복시에 의해 치환된 저급 알킬이며;
R4 C는또는로 치환된 저급 알킬이고;
R7은 수소, 보호된 카복시, 또는이며;
R8은 아실이고;
R9는 저급 알킬이며;
X1은 이탈 그룹이고;
X2및 X3는 각각 X1과 같고;
n은 1, 2, 3 또는 4이다.
본 명세서의 상기 및 이하 기술에서, 본 발명의 범위안에 포함되는 다양한 정의의 적절한 예는 하기에서 상세히 설명된다.
저급이란 용어는 달리 언급되지 않으면 1 내지 6개의 탄소 원자(들)를 갖는 그룹을 의미한다.
적절한 저급 알킬 및 용어 저급 알콕시 및 하이드록시이미노(저급) 알킬중의 저급 알킬 부위는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 직쇄 또는 측쇄 C1-C6알킬일 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸과 같은 C1-C4의 알킬이다.
적절한 저급 알케닐은 예를 들어 직쇄 또는 측쇄 C2-C6알케닐, 예로 에테닐, 프로페닐(즉, 알릴 또는 1-프로페닐), 부테닐, 이소부테닐 등일 수 있다.
적절한 저급 사이클로알킬은 탄소 원자수 3 내지 6의 것, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함할 수 있다.
적절한 아릴 및 용어 아릴설포닐, 아로일 및 아르(저급)알카노일중의 아릴 부위는 페닐, 나프틸, 톨릴, 메시틸, 크실릴 등을 포함할 수 있다.
적절한 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다.
적절한 저급 알킬렌디옥시는 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 포함할 수 있다.
적절한 보호된 카복시는 약제학적으로 허용되는 보통의 보호된 카복시, 예를 들어 에스테르화된 카복시 등 일 수 있고, 상기 에스테르화된 카복시중의 에스테르 부위의 구체적인 예는 아릴로 임의로 치환된 저급 알킬(예, 메틸, 에틸, 프로필, 3급 부틸, 벤질등)일 수 있다.
적절한 헤테로사이클릭 그룹은 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 하나의 해테로 원자를 함유하는 것일 수 있고, 포화 또는 불포화, 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어
(1) 질소 원자수 1 내지 4의 불포화 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 [예, 4H-1, 2, 4-트리아졸릴, 1H-1, 2, 3-트리아졸릴, 2H-1, 2, 3-트리아졸릴 등], 테트라졸릴 [예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등]등;
(2) 질소원자 수 1 내지 4의 포화 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹 [예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라진등];
(3) 질소원자 수 1 내지 5의 불포화 축합된 헤테로사이클릭 그룹, 예로 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐 [예, 테트라졸로 [1, 5-b]피리다지닐 등]등;
(4) 산소 원자를 함유하는 불포화 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로 피라닐, 푸릴등;
(5) 황 원자수 1 내지 2의 불포화 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예로 티에닐 등;
(6) 산소 원자수 1 내지 2 및 질소 원자수 1 내지 3의 불포화 3 내지 7원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 [예, 1, 2, 4-옥사디아졸릴, 1, 3, 4-옥사디아졸릴, 1, 2, 5-옥사디아졸릴 등]등;
(7) 산소 원자수 1 내지 2 및 질소원자수 1 내지 3의 포화 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹 [예, 모노폴리닐 등];
(8) 산소 원자수 1 내지 2 및 질소 원자수 1 내지 3의 불포화 축합된 헤테로사이클릭 그룹 [예, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴 등];
(9) 황 원자수 1 내지 2 및 질소 원자수 1 내지 3의 불포화 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴 [예, 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1, 3, 4-티아디아졸릴, 1, 2, 5-티아디아졸릴 등]등;
(10) 황 원자수 1 내지 2 및 질소 원자수 1 내지 3의 포화 3 내지 7-원, 바람직하게는 5 또는 6원의 헤테로모노사이클릭 그룹 [예, 티아졸리디닐등];
(11) 황 원자수 1 내지 2 및 질소 원자수 1 내지 3의 불포화축합된 헤테로사이클릭 그룹 [예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등];
(12) 황 원자수 1 내지 2 또는 산소 원자수 1 내지 2의 불포화 축합된 헤테로사이클릭 그룹(예, 벤조티오펜, 벤조 푸란 등]등을 포함할 수 있다.
상기 정의된 헤테로사이클릭 그룹은 적절한 치환체(들), 예를 들어 저급 알킬, 하이드록시, 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹 등(예, 3-하이드록시피롤리딘, 4-메틸 피페리딘, 4-하이드록시피페리딘, 1-메틸이미다졸, 4-(피리미딘-2-일)피페라진 등으로 치환될 수 있다.
적절한 아실은 카복실산 또는 카밤산으로부터 유도된 지방족 아실, 방향족 아실 또는 아릴로 임의로 치환된 지방족 아실 일 수 있다.
지방족 아실에는
(1) 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체(들), 예를 들어 하이드록시, 저급 알콕시, 카복시, 보호된 카복시, 할로겐, 저급 알킬티오, 헤테로사이클릭티오, 옥소, 사이클로(저급)알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 3, 3-디메틸부타노일, 3-하이드록시-3-메틸부타노일, 3-옥소-부타노일, 3-메톡시카보닐프로파노일, 3-카복시프로파노일, 4-메톡시카보닐부타노일, 4-카복시부타노일, 메틸티오아세틸, (1-메틸이미다졸릴-2-일)티오아세틸, 히이드록시아세틸, 메톡시아세틸, 에톡시아세틸, 3-메톡시부타노일, 클로로아세틸, 모르폴리노아세틸, 피페리디닐아세틸, 4-메틸피페리딘-1-일아세틸, 4-하이드록시피페리디닐, 피롤리디닐아세틸, 4-(피리미딘-2-일)피페리디닐아세틸, 3-하이드록시피롤리디닐아세틸, 옥솔란-4-일아세틸 등);
(2) 사이클로(저급)알칸카보닐(예, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐 등);
(3) 저급 알케노일(예, 아크릴로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 3-메틸부타노일 등);
(4)(여기에서, R5는 수소 또는 저급알킬이고, R6는 수소, 하이드록시, 저급 알콕시, 아릴설포닐, 헤테로사이클릭, 저급 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹으로 임의로 치환된 저급 알킬이며, 상기 정의 이외에 또한 R5및 R6는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼 수 있다), 예를 들어 카바모일, N-메틸카바모일, N, N-디에틸카바모일, N-에틸카바모일, N, N-디에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-페닐설포닐카바모일, N-메톡시카바모일, N-(테트라졸-5-일)카바모일, 1-피롤리디닐카보닐, 피페리디노카보닐, 4-메틸-1-피페라지닐카보닐, 4-사이클로헥실-1-피페라지닐카보닐, 모르폴리노카보닐, 4-티오모르폴리닐카보닐 등이 있다.
방향족 아실은 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체(들), 예를 들어 니트로(예, 벤조일, 나프토일, 니트로벤조일 등) 등으로 임의로 치환된 아로일을 포함할 수 있다.
아릴로 치환된 지방족 아실은 하나 또는 그 이상의 적절한 치환체(들), 예를 들어 저급 알콕시(예, 페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸 등)를 가질 수 있는 아르(저급)알카노일을 포함할 수 있다.
적절한 아릴설포닐은 페닐설포닐, 토실, 메톡시페닐설포닐 등을 포함할 수 있다.
적절한 이탈 그룹은 하이드록시, 할로겐, 아실옥시(여기에서 할로겐 및 아실 부위는 상기 예시된 바와 같은 것들일 수 있다) 등을 포함할 수 있다.
출발 화합물(II)은 하기 언급된 제조 실시예의 것과 유사한 방법으로 제조된다.
화합물(I), (I-I) 내지 (I-36) 및 (II) 내지 (VII)의 적절한 염은 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 염기성 염, 예로 알칼리 금속염(예, 나트륨 염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예, 칼슘 염, 마그네슘 염등), 암모늄염, 아민염(예, 트리에틸아민염, N-벤질-N-메틸아민염 등) 및 다른 통상의 유기염, 또는 산부가염, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 인산 수소염, 아세테이트, 벤조에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말리에이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 등을 포함할 수 있다.
목적 화합물(I)의 제조 방법이 하기에 상세히 설명된다.
방법 1
화합물(I) 또는 그의 염은 일반식(II)의 화합물 또는 그의 염을 일반식(III) 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 반응은 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 보통 수행된다.
적절한 무기 염기에는 알칼리 금속 [예, 나트륨, 칼륨 등], 수산화 알칼리 금속 [예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등], 탄산 수소 알칼리 금속 [예, 탄산 수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨 등], 탄산 알칼리 금속 [예, 탄산 나트륨 등], 탄산 알칼리 토금속 [탄산 칼슘 등]등이 있다.
적절한 유기 염기에는 트리(저급)알킬아민 [예, 트리에틸아민, N, N-디이소프로필에틸아민 등], 알킬 리튬 [예, 메틸 리튬, 부틸 리튬 등], 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디시라지도, 수소화 알칼리 금속 [예, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등]등이 있다.
반응은 보통 물, 알콜 [예, 메탄올, 에탈올, 이소프로필 알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역 영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매 또는 그들의 혼합물과 같은 종래의 용매에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행된다.
방법 2
목적 화합물(I-2) 또는 그의 염은 화합물(I-1)을 탈에스테르화시켜 제조할 수 있다.
반응은 가수분해, 환원등과 같은 종래의 방법에 따라 수행한다.
가수분해는 바람직하게는 염기, 산 또는 루이스 산 및 루이스 염기의 배합물의 존재하에서 수행된다.
적절한 염기는 무기 염기 및 유기 염기일 수 있다.
적절한 무기 염기는 방법 1에서 예시된 것과 같을 수 있다.
적절한 유기 염기는 트리(저급)알킬아민 [예, 트리메틸아민, 트리에틸아민 등], 피콜린, 1, 5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1, 4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄, 1, 8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 등을 포함할 수 있다.
적절한 산은 유기산 [예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등], 무기산 [예, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산 등]을 포함할 수 있다.
가수분해는 또한 루이스 산과 루이스 염기의 배합물의 존재하에서 수행된다.
적절한 루이스 산에는 할로겐화 금속 [예, 염화 알루미늄, 브롬화 알루미늄, 염화 티타늄(IV), 염화 주석(IV)등], 금속 알콕사이드[예, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 등] 등이 있다.
적절한 루이스 염기에는 저급 알킬 티올[예, 에탄티올, 에탄디티올 등], 디(저급)알킬 설파이드 [디메틸설파이드 등]등이 있다.
반응은 보통 물, 알콜 [예, 메탄올, 에탄올 등], 크실렌, 디에틸렌 글리콜모노에틸에테르, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 그의 혼합물 또는 반응에 역 영향을 주지않는 어떤 다른 용매와 같은 용매중에서 수행한다. 액체 염기 또는 산이 또한 용매로서 사용될 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행된다.
바람직하게는 4-니트로벤질, 2-요오도에틸, 2, 2, 2-트리클로로에틸 등과 같은 에스테르 부위의 제거를 위해 환원이 적용될 수 있다. 제거 반응에 적용할 수 있는 환원 방법은 화학적 환원 및 촉매적 환원을 포함할 수 있다.
화학적 환원에서 사용되는 적절한 환원제는 금속 [예, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속성 화합물 [예, 염화 크롬, 크롬 아세테이트 등] 및 상기 예시된 유기 또는 무기 산의 배합물이다.
촉매적 환원에서 사용하는 적절한 촉매는 백금 촉매 [예, 탄소상의 백금, 산화 백금 등], 팔라듐 촉매 [예, 팔라듐 블랙(black), 산화 팔라듐, 탄소상의 팔라듐 등] 또는 유기 합성 화학의 분야에서 보통 이용되는 어떤 다른 촉매와 같은 종래의 촉매이다. 촉매적 환원은, 수소, 또는 포름산, 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센 등과 같은 수소 공여자의 존재하에서 수행될 수 있다.
환원은 보통 물, 알콜 [예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등], N, N-디메틸포름 아미드 또는 그의 혼합물과 같은 반응에 역 영향을 주지 않는 종래의 용매에서 수행된다. 또한, 화학적 환원에서 사용하려는 상기 언급된 산이 액체인 경우에, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 더욱이, 촉매적 환원에서 사용하려는 적절한 용매는 상기 언급된 용매, 및 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등 또는 그의 혼합물과 같은 다른 종래의 용매일 수 있다.
상기 환원의 반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 보통 냉각 내지 가온하에서 수행된다.
방법 3
화합물(I-3) 또는 그의 염을 화합물(I-2) 또는 카복시 그룹에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물(IV) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 어떠한 잘 알려진 과정에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(IV)의 아미노 그룹에서의 적절한 반응성 유도체는 쉬프(Schiff) 염기형 이미노 또는 화합물(IV)와 알데히드, 케톤 등과 같은 카보닐 화합물과 반응시켜 형성된 그의 호변 이성체 엔아민형 이성체; 화합물(IV)와 트리메틸실릴 클로라이드, N, O-비스(트리메틸실릴아세트아미드, N-트리메틸실릴)아세트아미드 등과 같은 실릴화제와 반응시켜 형성된 실릴 유도체를 포함한다.
일반식(I-2)의 적절한 반응성 유도체는 산 클로라이드, 산 아지드, 산 무수물, 활성화된 아미드, 활성화된 에스테르 등을 포함할 수 있다.
적절한 산 무수물은 치환된 인산(예, 디알킬포스포릭 산, 페닐포스포릭산, 디페닐포스포릭산, 디벤질포스포릭산, 할로겐화 인산 등), 디알킬포스포러스 산, 황산, 티오황산, 알칸설폰산(예, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등), 황산 알카노산(예, 피발산, 펜타노산, 이소펜타노산 등), 방향족 카복실산(예, 벤조산, 클로로벤조산, 플루오로벤조산, 니트로벤조산)등과 같은 산과의 혼합된 산 무수물을 포함할 수 있다.
적절한 활성화된 아미드는 이미다졸릴아미드, 4-치환된 이미다졸릴아미드, 디메틸피라졸릴아미드, 트리아졸릴아미드, 테트라졸릴아미드 등일 수 있다.
적절한 활성화된 에스테르는 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파르길 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2, 4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메탄설포닐페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, 카복시메틸티오에스테르, 피라닐 에스테르, 피리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, N-하이드록시 화합물(예, N, N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2H-피리돈, N-하이드록시숙신이미도, N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시프탈린 등)을 갖는 에스테르일 수 있다.
이들 반응성 유도체는 사용하려는 화합물(I-2)의 종류에 따라 상기 것으로부터 임의로 선택될 수 있다.
화합물(I-2)가 반응에서 유리 산 형태 또는 그의 염 형태로 사용되는 경우, 바람직하게는 반응은 축합제의 존재하에서 수행된다.
적절한 축합제에는 카보디이미드(예, N, N-디사이클로헥실카보디이미드, N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 그의 하이드로클로라이드 등), 디페닐포스핀아지도, 디페닐포스핀 클로라이드, 디에틸포스포릴 시안나이드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스핀 클로라이드, N, N-카보닐디이미다졸, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1, 2-디하이드로퀴놀린, 사이누르 클로라이드 등이 있다.
반응은 또한 유기 염기 또는 무기 염기, 예를 들어 탄산 알칼리 금속, 트리(저급)알킬아민, 피리딘, N-(저급)알킬모르포린 등의 존재하에서 수행할 수 있다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 몰, 아세톤, 알콜 [예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역 영향을 끼치지 않는 어떤 다른 용매, 또는 이들의 혼합물중에서 수행된다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행된다.
방법 4
화합물(I-5) 또는 그의 염은 화합물(I-4) 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 제조할 수 있다.
이 탈에스테르화는 방법 2의 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 그러므로, 사용하려는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 방법 2의 것을 참조한다.
방법 5
화합물(I-6) 또는 그의 염은 화합물(I-5) 또는 카복실 그룹에서의 그의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물(IV) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 방법 3의 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 그러므로, 사용하려는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도 등)은 방법 3의 것을 참조할 수 있다.
방법 6
화합물(I-8) 또는 그의 염을 화합물(I-7) 또는 그의 염을 환원제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
적절한 환원제는 디보란, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 알루미늄 리튬 등일 수 있다. 반응은 종래의 용매, 예를 들어 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 반응에 역 영향을 주지 않는 어떤 다른 용매중에서 보통 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 7
화합물(I-10) 또는 그의 염을 화합물(I-9) 또는 그와 염과 아실화제(V)를 반응시켜서 제조할 수 있다.
적절한 아실화제(V)는 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화 반응에서 사용되는 종래의 것, 예를 들어 산 하라이드 [예, 염소화 산, 브롬화 산 등], 산 무수물 등일 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 루이스 산, 예를 들어 할로겐화 알루미늄 [예, 염화 알루미늄, 브롬화 알루미눔 등], 할로겐화 티타늄[예, 사염화 티타늄 등], 할로겐화 아연(예, 염화 아연), 트리플루오로화 붕소 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어, 이황화 탄소, 디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 벤젠 또는 반응에 역영향을 주지 않는 어떤 다를 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 8
화합물(I-12) 또는 그의 염을 화합물(I-11) 또는 그의 염을 카바모일 그룹에서 탈수시켜 제조할 수 있다.
탈수는 카바모일 그룹을 시아노 그룹으로 탈수시킬 수 있는 종래의 방법으로 수행하고, 적절한 탈수제는 인 화합물(예, 오산화 인, 오염화 인, 옥시염화 인, 피로카테칠, 삼염화 인 등); 티오닐 클로라이드; 또는 트리아릴 포스핀(예, 트리페닐 포스핀등)과 클로로포름 또는 사염화 탄소의 배합물일 수 있다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 물, 알콜 [예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화 탄소, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역영향을 주지않는 어떠한 다른 용매, 또는 그들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 9
목적 화합물(I-13) 또는 그의 염은 일반식(I-12) 또는 그의 염을 아지드 화합물과 반응시켜서 제조할 수 있다.
적절한 아지드 화합물은 알칼리 금속 아지드 [예, 나트륨 아지드, 칼륨 아지드 등], 알칼리 토금속 아지드[예, 칼슘 아지드 등], 알루미늄 아지드, 수소 아지드, 트리메틸틴 아지드 등일 수 있다.
반응은 바람직하게는 할로겐화 암모늄 [예, 염화 암모늄, 브롬화 암모늄 등], 저급 알킬암모늄 할라이드 [예, 트리메틸암모늄 클로라이드, 트리에틸암모늄 클로라이드 등] 등의 존재하에서 수행한다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역영향을 주지 않는 어떤 다른 유기용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 10
화합물(I-15) 또는 그의 염은 일반식(I-14) 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 제조할 수 있다.
이 에스테르화는 방법 2의 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있어, 사용하려는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도등)은 방법 2의 것을 참조할 수 있다.
방법 11
화합물(I-16) 또는 그의 염을 화합물(I-15) 또는 그의 염으로부터 유도된 산 클로라이드 또는 산 무수물을 분자내 아실화 반응을 시켜 제조할 수 있다.
이 분자내 아실화 반응은 방법 7의 것과 유사한 방법으로 수행할 수 있어, 사용하려는 시약 및 반응 조건(예, 용매, 반응 온도)은 방법 7의 것을 참조할 수 있다.
방법 12
화합물(I-18) 또는 그의 염을 화합물(I-17) 또는 그의 염을 화합물(IV)와 반응시켜서 제조할 수 있다.
이 반응은 바람직하게는 방법 1에서 예시된 유기 또는 무기 염기, 및/또는 요오도화 알칼리 금속(예, 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨 등)의 존재하에서 수행한다.
반응은 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역영향을 주지않는 어떤 다른 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 가온 내지 가열하의 주위 온도에서 보통 수행한다.
방법 13
화합물(I-19) 또는 그의 염을 화합물(I-9) 또는 그의 염과 포르밀화제와 반응시켜서 제조할 수 있다.
적절한 포르밀화제는 N, N-디메틸포름아미드; (CH3)2N+= CHCl·Cl2PO2 -(소위 N, N-디메틸포름아미드와 옥시염소화 인, 포스겐 등과 반응시켜 제조된 빌스마이어(Vilsmeier) 시약) 등일 수 있다.
포밀화제가 N, N-디메틸포름아미드일 때, 반응은 저급 알킬 알칼리 금속 [예, n-부틸 리튬, 에틸 마그네슘 브로마이드 등]등과 같은 염기의 존재하에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응은 보통 디옥산, 테트라하이드로푸란, N, N-디메틸포름아미드, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 또는 반응에 역영향을 주지않는 어떤 다른 유기 용매와 같은 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 14
화합물(I-20) 또는 그의 염은 화합물(I-19) 또는 그의 염을 산화 반응시켜 제조할 수 있다.
산화는 포밀 그룹을 카복시 그룹으로 산화시킬 수 있는 종래의 방법으로 수행하며, 적절한 산화제는 산소 산, 예를 들어 퍼요오데이트(예, 나트륨 퍼요오데이터, 칼륨 퍼요오데이트 등), 퍼옥시산벤조산과 같은 퍼옥시산(예, 퍼옥시벤조산, m-클로로퍼옥시벤조산 등), 과망간산 칼륨, 크롬산, 차아염소산 나트륨(sodium hypochlorite)등일 수 있다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등), 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로메탄, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 또는 반응에 역영향을 주지 않는 어떤 다른 유기 용매중에서 수행할 수 있다.
이들 용매중에서, 친수성 용매가 물과 혼합하여 사용할 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고, 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 15
화합물(I-22) 또는 그의 염은 화합물(I-21) 또는 그의 염을 재배열 반응시켜 제조할 수 있다.
카복시 그룹을 보호된 카복시 그룹을 보호된 카복시 또는 아실로 임의로 치환된 아미노 그룹(예, 저급 알킬 등으로 치환된 카바모일)으로 전환시킬 수 있는 재배열 반응은 커티우스(Curtius) 재배열, 호프만(Hoffman) 반응, 슈미트 반응(Schmidt) 반응, 또는 그의 변형과 같은 조건일 수 있다.
예를 들어, 커티우스 재배열은 산 아지드의 형성, 산 아지드의 이소시아네이트 및 질소로의 분해, 이소시아네이트와 물, 알콜 또는 아민과의 반응으로 각각 아민, 우레탄 또는 우레아를 제공하는 것으로 구성되어 있다.
산 아지드는 상승하는 산 히드라지드를 질산으로 처리하고, 상응하는 산 클로라이드를 알칼리금속 아지드로 처리하며, 카복실산을 디페닐포스포릴 아지드로 처리하는 등으로 제조할 수 있다.
산 아지드는 이소시아네이트가 단리될 수 있는 불활성 용매(예, 톨루엔, 디클로로메탄 등) 중에서, 또는 중간체 이소시아네이트와 반응하여 우레탄 또는 우레아를 형성하는 알콜 또는 아민과 같은 시약의 존재하에서 재배열시킬 수 있다. 아민 또는 그의 염은 이소시아네이트, 우레탄 또는 우레아를 가수분해하여 얻을 수 있다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 16
화합물(I-24) 또는 그의 염을 화합물(I-23) 또는 아미노 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물(VI) 또는 그의 염, 또는 화합물(VII) 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
유리 산을 화합물(VI)으로 사용할 때, 반응은 바람직하게는 방법 3에서 예시된 축합제의 존재하에서 수행한다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 몰, 알콜 [예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등], 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 17
화합물(I-26) 또는 그의 염은 화합물(I-25) 또는 그의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
화학적 환원에서 사용하려는 적절한 환원제는 금속[예, 주석, 아연, 철 등] 또는 금속성 화합물 [예, 염화 크롬, 크롬 아세테이트 등] 및 유기 또는 무기 산 [예, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화 수소산의 배합물이다.
촉매적 환원에서 사용하는 적절한 촉매는 백금 촉매 [예, 탄소상의 백금, 백금 블랙, 산화 백금 등], 팔라듐 촉매[예, 팔라듐 블랙(black), 산화 팔라듐, 탄소상의 팔라듐 등], 니켈 촉매 [예, 환원된 니켈, 산화 니켈, 라니 니켈 등], 코발트 촉매 [예, 환원된 코발트, 라니 코발트 등], 철 촉매 [예, 환원된 철, 라니 철 등], 구리 촉매 [예, 환원된 구리, 라니 구리, 울만(Ulman) 구리 등과 같은 종래의 촉매이다.
환원은 보통 반응에 역영향을 주지 않는 종래의 용매, 예를 들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등), N, N-디메틸포름아미드, 또는 그의 혼합물중에서 수행한다. 또한, 촉매적 환원에서 사용하려는 적절한 용매가 액체인 경우, 이들은 또한 용매로서 사용될 수 있다. 또한 촉매적 환원에서 사용되는 적절한 용매는 상기-언급된 용매, 및 디에틸 에테르, 메틸렌클로라이드, 디옥산, 테트라하이드로푸란 등, 또는 그의 혼합물과 같은 종래의 용매일 수 있다.
상기 환원의 반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 18
화합물(I-28) 또는 그의 염은 화합물(I-27) 또는 그의 염을 에테르 결합을 절단시켜 제조할 수 있다.
에테르 결합의 절단은 루이스 산 [예, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 삼브롬화 붕소, 사염화 붕소 등], 트리(저급)알킬실릴 요오다이드 [예, 트리메틸실릴요오다이드 등], 또는 유기 합성 분야에서 보통 사용되는 어떤 다른 방법의 존재하에서 수행한다.
반응은 보통 물, 아세트산, 메틸클로라이드, 테트라하이드로푸란, 반응에 역 영향을 주지않는 어떤 다른 용매와 같은 용매중에서 보통 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 19
화합물(I-30) 또는 그의 염은 화합물(I-29) 또는 그의 염을 산화시켜 제조할 수 있다.
상기 산화는 2급 알콜을 케톤으로 산화시킬 수 있는 유기 화학분야에서 보통 이용되는 일반적 과정에 따라 수행할 수 있고, 적절한 산화제는 예를 들어 6가 크롬(CrVI)의 유도체(예, 삼산화 크롬, 중크롬산 나트륨, 삼산화 크롬-디피리딘 복합체 등) 또는 7가 망간(MnVII )의 유도체(예, 과망간산 칼륨, 이산화 망간 등)이다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 물, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌 디클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 20
화합물(I-31) 또는 그의 염은 화합물(I-9) 또는 그의 염을 할로겐화시켜 제조할 수 있다.
이 할로겐화는 보통 종래의 할트겐화제, 예를 들어, 할로겐(예, 염소, 브롬 등), 삼할로겐화 인(예, 삼브롬화 인, 삼염소화 인 등), 오할로겐화 인(예, 오염소화인, 오브롬화인 등), 포스포러스 옥시클로라이드(예, 포스포릴 트리클로라이드, 포스포릴 모노클로라이드 등), 티오닐 할라이드(예, 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드 등), 옥살릴 할라이드(예, 옥살릴 클로라이드, 옥살릴 브로마이드 등), 설퍼릴 할라이드(예, 설퍼릴 클로라이드 등), 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 등을 사용하여 수행한다.
이 반응은 보통, 용매, 예를 들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등), 벤젠, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 메틸렌클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 클로로포름, 디메틸 에테르, 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 21
화합물(I-32) 또는 그의 염은 화합물(I-9) 또는 그의 염을 질화시켜 제조할 수 있다.
적절한 질화제는 질산, 증발하는 질산, 질산 칼륨, 니트로늄 테트라플루오로보레이트 등일 수 있다.
반응은 보통 산 또는 산 무수물, 예를 들어 황산, 아세트산, 아세트산 무수물 등에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 22
화합물(I-33) 또는 그의 염은 화합물(I-7) 또는 그의 염을 환원시켜 제조할 수 있다.
상기 환원은 케톤을 2급 알콜로 환원시킬 수 있는 유기 화학 분야에서 보통 이용되는 일반적인 과정에 따라 수행할 수 있고, 적절한 환원제는 예를 들어 수소화 알루미늄(예, 수소화 알루미늄 리튬, 리튬 디(저급)알킬알루미늄 하이드라이드, Red-Al등), 수소화 붕소(예, 수소화 붕소 나트륨, 나트륨 보로시아노하이드라이드 등)등이다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 몰, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 메틸렌, 디클로라이드, 클로로포름, N, N-디메틸포름아미드, 아세톤, 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매, 또는 그들의 혼합물중에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가온하에서 보통 수행한다.
방법 23
화합물(I-35) 또는 그의 염은 화합물(I-34) 또는 그의 염을 하이드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜서 제조할 수 있다.
반응은 보통 종래의 용매, 예를 들어 물, 알콜(예, 메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 데트라하이드로푸란, 에틸아세테이트, N, N-디메틸포름아미드, 디옥산 또는 반응에 역영향을 끼치지 않는 어떤 다른 유기 용매중에서 수행한다. 이들 종래의 용매는 물과의 혼합물로서 또한 사용될 수 있다.
반응은 바람직하게는 방법 1에서 예시된 무기 또는 유기 염기의 존재하에서 수행한다.
반응 온도는 중요하지 않고 반응은 냉각 내지 가열하에서 보통 수행한다.
방법 24
화합물(I-37) 또는 그의 염은 화합물(I-36) 또는 아미도 그룹에서의 그의 반응성 유도체, 또는 그의 염을 화합물(VI) 또는 화합물(VII)과 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 방법 16과 유사한 방법으로 수행할 수 있고, 그러므로, 사용하려는 시약 및 반응 조건(예, 반응 온도 등)은 방법 16의 것을 참조할 수 있다.
본 발명의 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 cGMP-PDE(특히 PDE-V)의 억제 활성, 평활근의 이완 활성, 기관지 확장 활성, 혈관 확장 활성, 평활근 세포 증식의 억제 활성, 앨러지의 억제 활성 등을 갖는다.
그러므로, 화합물(I) 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 다양한 질병, 예를 들어 협심증, 고혈압, 폐성 고혈압, 울혈성 심부전, 사구체 질환(예, 당뇨병성 사구체 경화증), 간질성 신세뇨관 질환(예, FK506, 사이클로스포린 등에 의해 유도된 신증)신부전, 아테롬성 경화증, 혈관 개존성이 감소된 상태(예, 후경피경관 관상 혈관 성형), 말초혈관 질환, 졸증, 만성 가역성 폐색 폐 질환(예, 기관지염, 천식(만성천식, 앨러지성 천식)), 앨러지성 비염, 담마진, 녹내장, 장운동성 질환으로 특징지워지는 질환(예, 피자극성 장 증후군), 음위(예, 기관 음위, 정신성 음위등), 또는 당뇨병성 합병증(예, 당뇨병성 괴저, 당뇨병성 관절증, 당뇨병성 사구체 경화증), 당뇨병성 피부병증, 당뇨병성 신경변증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 망막증 등)의 치료 및 예방에 유용하다.
일반식(I)의 화합물외에, 다양한 선행 문헌에 개시된 많은 화합물이 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
특히, 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE(특히, cGMP-PDE)의 억제 활성을 갖는 하기 일반식(VIII)의 화합물 및 그의 유사 화합물, 및 하기 일반식(IX) 및 그의 유사 화합물이 알려져 있고 국제 특허 공보 WO 93/07124 및 유럽 특허 공보 제 EP 0 526 004호에 개시되어 있다:
그리고, 다양한 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제(예, 파라베린, 디피리다몰 등)가 알려져 있고 문헌[Biochemical Pharmacology, vol 46 No. P 833-839]에 개시되어 있다.
또한, 지금까지 상기 예시된 cGMP-PDE 억제제가 다양한 질병 예를 들어 국제 공보 WO93/07124에 따르면 협심증, 심장 골굴절, 허혈성 심장 질병, 예를 들어 만성 및 급성 심부전, 코르 풀모날레(cor pulmonale)와 합병될 수 있는 폐성고혈압, 다양한 인자에 의해 야기되는 고혈압, 말초 순환계 장애, 뇌 기능부전, 기관지 천식 및 앨러지성 질환, 예를 들어 아토피성 피부염, 알레르기성 비염 등의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 또한 알려져 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 사이클릭 뉴클레오타이드-PED 억제제가 사구체 질병, 간질성 신세뇨관 질환 및 만성 신부전을 치료 또는 예방하는데에 유용한 것을 발견하였다.
질병의 국제 통계 분류 및 관련성 건강 문제(Related Health Problems)(10회 개정판)(W. H. O., 1992)에 따르면, 비뇨 생식기 시스템은 수개의 그룹, 예를 들어 사구체 질병, 간질성 신세뇨관 질병(renal tubulo-interstitial disease), 신부전 등으로 나뉜다.
사구체 질병은 수개의 하부 그룹, 예를 들어 급속 진전 신장염 증후군, 반복 및 지속성 헤마투리아(haematuria), 만성 신장염 증후군, 신장염 증후근 다른 질병에서의 사구체 질환으로 분리된다. 사구체 질환이 기인하는 질병은 예를 들어 감염성 및 기생성 질병; 신장염 질병; 혈액 질병 및 면역 메카니즘을 포함하는 질환; 당뇨병; 다른 내분비, 영향 및 대사성 질병; 전신 연결 조직 질환(예, 구드패스춰(Goodpasture) 증후군, 전신 홍반성 루프스, 웨게너(Wegener)의 육아종증등) 등으로 나뉜다.
간질성 신세뇨관 질병은 또한 수개 하부 그룹으로 나뉘고, 그하나가 약제 - 및 중금속 야기 간질성 관상 및 관상 증상이고, 또다른 하나는 다른 질병에서의 간질성 신세뇨관 질환이다. 전자 하부 그룹은 진통성 신증; 약제(예, FK506, 사이클로스포린 등), 약품 및 생물학적 물질에 의해 야기된 신증; 불특정화된 약제, 약물 및 생물학적 물질에 의해 야기된 신증; 중금속에 의해 야기된 신증; 및 독성 신증을 포함한다. 후자 하부 그룹에서, 간질성 신세뇨관 질환이 기인되는 질병은 예를 들어 감염성 및 기생성 질병, 종양 질병, 면역 메카니즘을 포함하는 혈액 질병 및 질환, 전신 연결 조직 질환(예, 시카(sicca) 증후군, 전신 홍반성 루프스), 이식 거절 등이다. 신부전은 세 개의 하부 그룹으로 나뉘고, 그 하나가 만성 신부전이다.
사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제는 사구체 질병, 특히 다른 질병에서의 사구체 질환, 보다 특히 당뇨병에서의 사구체 질환 및 전신 홍반성 루프스에서의 사구체 질환; 간질성 신세뇨관 질병, 특히 약제- 및 중금속 야기된 간질성 관상 및 관상 상태, 및 다른 질병에서의 간질성 신세뇨관 질환, 보다 특히 약제(예, FK506, 사이클로스폴린 등), 약물 및 생물학적 물질에 의해 야기된 신증, 및 전신 연결 조직 질환에서의 간질성 신세뇨관 질환; 및 만성 신부전을 치료 및 예방하는데에 유용하다.
사이클릭 뉴클레오타이드-PDE는 사이클릭 아데노신 3', 5'-모노포스페이트 포르포디에스테라제(이하 cAMP-PDE이라 함) 및 cGMP-PDE를 포함한다. cAMP-PDE 및 cGMP-PDE는 각각 cAMP 및 cGMP의 세포내 농도의 조절에 주요역할을 한다. 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE는 주로 1차 단백질 및 cDNA 서열정보를 기초로 하여 다음과 같이 5개 이소자임 패밀리로 구분된다.
Ca++-칼모둘린(CaM)-의존 패밀리(타입 1); cGMP-자극된 패밀리(타입II); 밀리논과 같은 많은 수의 양성 근수축성제에 의해 억제된 cGMP(타입 III); 롤리프람에 의해 선택적으로 억제된 cAMP-특이 패밀리(타입IV); 자프리나스트에 의해 선택적으로 억제된 cGMP-특이 패밀리(V).
용어 면역필린(immunophilin)은 FK506, 사이크로스포린, 라파마이신 등과 같은 면역 억제제를 인식하고 선택적으로 결합하며, 펩티딜-프로필 시스-트랜스이소머라제 활성을 갖는 활성을 갖는 거대 분자 단백질 또는 당단백질, 예를 들어 FK506 결합 단백질(이하 FKBP라 함) 및 사이클로스포린에 대한 세포내 수용체, 바람직하게는 FKBP-12 및 포유동물, 예를 들어 소 또는 사람에 의해 생성된 사이클로필린을 의미한다.
면역필린은 알려져 있고, 문헌[J. Am. Chem. Soc., 113, 1409-1411(1991), 문헌[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 88, 6229-6233(1991)], 문헌[Nature 346, 671-674(1991) and 337, 473-475, 476-478(1989)], 국제특허출원 제 91/17493, 92/01052 호, 일본 특허 출원 제 2-209897호 등의 실질적으로 같은 방법에 의해서 얻어진다.
FK506 (또는 FR-900506)으로 명명된 화합물 및 그의 유사 화합물은 효능있는 면역 억제 활성을 갖는 것으로 잘 알려져 있고, 속 스트렙토마이세스(streptomyses), 특히 스트렙토마이세스 투쿠벤시스(Streptomyses tukubaensis) 번호 9993(FERM BP-927) 또는 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스(Streptomyses hygroscopicus) 아종 vakusimaensis 번호 7238(FERM BP-928)(유럽특허 제 0184162-B1)의 발효에 의해 생성된다.
사이클로스포린, 예를 들어 사이클로스포린 A, B, C, D, E, F 및 G 및 그의 유도체가 미합중국 특허 제 4,117,118호, 4,215,199호, 4,228,431호, 4,388,307호, 문헌[Helv. Chem, Acta 60, 1568(1997) and 65, 1655(1982)], 문헌[Transplant. Proc., 17, 1362(1985)]등에 개시되어 있고, 면역억제 활성을 갖는 것으로 잘 알려져 있다.
그러나, FK506 및 사이클로스포린은 또한 간질성 신세뇨관 질병을 유도하는 것으로 알려져 있다.
사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제자는 순수 또는 비순수 형태로, 단일 화합물 또는 그의 혼합물로, 바람직하게는 약제학적 비히클 또는 담체와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적 제제 형태로, 예를 들어 외부, 소장, 정맥내, 근육내, 또는 비경구 적용에 적절한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 활성성분으로 사이클릭 뉴클레오타이드PDE 억제자를 함유하는 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은 연고, 크림, 고약, 정제, 펠릿, 캡슐, 좌약, 용액(예를 들어 염수), 유제, 현탁제(예를 들어 올리브유), 및 어떤 다른 사용하기에 적절한 형태용의 보통의 비독성 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 고체, 반고체, 또는 액체 형태로 물, 왁스, 글루코즈, 락토즈, 아카시아 검, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 파라핀, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 및 제제의 제조에 사용하기에 적절한 다른 담체일 수 있고, 추가로 보조제, 안정화제, 농후화제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 활성 화합물은 질병의 진전 또는 상태에 원하는 효과를 얻기에 충분한 유효량으로 약제학적 조성물에 포함된다.
본 발명으로 치료받을 수 있는 포유동물에는 소, 말 등의 가축 포유동물, 개, 고양이, 쥐 등의 가축 및 인간, 바람직하게는 인간을 포함한다.
인간에 본 조성물을 적용하는 경우, 그를 외부(국부성), 경구, 비경구, 소장, 정맥내, 또는 근육내 투여에 의해 적용되는 것이 바람직하다.
매크로리드(macrolide) 화합물의 치료 유효량의 투여량은 변할 수 있고, 치료하려는 각 개개 환자의 나이 및 상태에 따라 또한 의존할 수 있고, 전신 투여 경우에, 활성 성분의 약 0.01-1000mg, 바람직하게는 0.1-500mg 및 보다 바람직하게는 0.5-100mg의 1일 투여량이 일반적으로 질병을 치료하는데에 주어지고, 약 0.2-0.5mg, 1mg, 5mg, 10mg, 100mg, 250mg 및 500mg의 평균 단일 투여량이 일반적으로 투여된다. 인간에서 장기 투여용의 1일 투여량은 약 0.3mg/kg/1일의 범위이다. 또한 유럽 특허 공보 제 579,496호, 534,443호, 526,004호, 636,626호; 미합중국 특허 제 3,819,631호, 5,294,612호, 5,488,055호; 국제 특허 출원 제 93/07,124호, 94/19,351호; 일본 특허 공고 제 07-330,777호에 기술된 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제 활성을 갖는 화합물이 사구체 질병, 간질성 관상 질병 및 신부전을 치료 또는 예방하는데에 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 유용함을 나타내 보이기 위하여, 화합물(I)의 활성 및 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제자의 대표 화합물인 및 화합물(VIII) 또는 (IX), 파파베린, 또는 디피리다몰의 활성이 하기에 나타난다.
시험 1.
cGMP-PDE를 톰프슨(Thompson) 등의 방법(Cyclic Nucleotide Phosphodiesterase (PDE), in Method of Enzymatic analysis, Vol 4, p127-234, 1984)의 변형에 의해 인간 혈소판중의 다른 이소자임으로부터 분리했다. 효소 억제 분석에서, 시험 화합물을 10% DMSO에 용해시키고 분석 완충제(50mM 트리스-HCL, pH 8.0, 0.1mM 디티오트레이톨, 2mM EGTA 및 10u/ml 뱀 독)에 10-10내지 10-6M의 최종 농도로 용해시켰다. 분석은 0.1μM기질([3H]-cGMP) 농도에서 30℃에서 10분간 기질의 10-20% 가수분해를 하는 효소 희석물을 사용하여 수행하였다. 각 분석은 기질의 첨가에 의해 시작하고 음이온 교환수지(Dowex 1-X8, 25μg/mg)를 첨가하고 10분간 원심분리(3000 rpm, 4℃)하여 종결시켰다. 상등액(3H-GMP)의 방사성을 액체 신틸레이션 계수기로 분석하였다.
본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 실시예 3, 4, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 22-(2) 내지 22(4), 22-(6), 23, 24-(1), 25-(2), 26, 27-(2), 27-(5), 27-(8), 37-(3), 37-(4), 37-(6), 37-(7), 37-(9), 37-(11), 37-(12), 37-(14), 37-(17), 38-(2), 39, 42, 43, 58, 60, 63, 67-(2), 69, 70, 72, 73-(33), 73-(36), 73-(40), 75-(4), 75-(8), 75-(10), 75-(15), 75-(21), 75-(23), 75-(27), 75-(29), 75-(30), 75-(35), 75-(38) 및 75-(39)에서 제조된 화합물은 100nM 이하에서 IC50값을 가졌다.
시험 2
평활근 이완
대동맥을 수컷 위스타(Wistar) 래트에서 주의깊게 제거하고, 지방 및 외부 조직을 제거하였다. 대동맥의 나선형 절단된 스트립(strip)을 하기 조성(mM); NaCl, 137; KCl, 2.7; CaCl2, 1.8; NaH2PO4, 0.4; NaHCO3, 12.0; MgSO4, 1.1; 클루코즈 5.6의 티로드(Tyrode) 용액을 함유하는 25ml 기관 배쓰에 위치시킨다. 배쓰를 37℃로 유지하고 95% O2및 5% CO2로 버블링시켰다. 나선형으로 절단된 스트립을 1.0g의 정지 힘(resting force)으로 스트레칭시키고, 크기가 같은 수축을 잉크 라이팅 기록기상의 힘 발달 트랜스듀서상에 기록했다. 조직을 수축이 노르아드레날린(NA, 1μM)에 의해 유도되기 전에 60분간 평형화시켰다. 시험 화합물을 NA에 대한 최대 안정한 수축이 달성된 후 10-8내지 10-5M 범위로 농도를 증가시켜 기관 배쓰에 누적적으로 첨가하였다.
예를 들어 본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 본 실시예 6, 12, 27-(8), 37-(4), 37-(7), 37-(9), 37-(12), 43, 72, 73-(33), 73-(36) 및 75-(8)에서 제조된 화합물은 100nM 이하에서 IC50값을 가졌다.
시험 3
vSMC 증식
관 평활근 세포(vSMCs)를 로스(Ross)의 방법(J. Cell Biol., 50: 172,1971)의 변형에 의해 10주된 숫컷 위스타 래트의 흉부 대동맥의 외식으로부터 제조했다. 이들을 10% 송아지 태아 혈청, 1% 페니실린 G 및 1% 스트렙토마이신을 함유하는 DMEM에서 95% 공기, 5% CO2습윤화된 분위기에서 배양했다. vSMCs를 24웰 플레이트에 심고, 10% 소 태아 혈청의 존재하에서 3일 동안 배양했다. 이어서 세포 성장을 혈청이 없는 DMEA에의 전달에 의해 억제했다. 24시간후, 각 시험 화합물 또는 비히클을 배지에 1시간 동안 첨가하고 이어서 세포를 PDGF(10ng/ml)에 의해 자극했다. 24시간의 추가의 인큐베이션후, [3H]-티미딘(1μCi/ml)를 최종 4시간후의 인큐베이션 동안 첨가하고, 트리클로로아세트산 불용성 방사성을 액체 신틸레이션 계수에 의해 분석했다.
예를 들어, 본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 본 실시예 3, 9, 15, 22-(6), 23, 24-(1), 27-(5), 27-(8), 37-(14), 38-(2), 60, 67-(2), 75-(29) 및 75-(30)에서 제조된 화합물은 100nM 이하에서 IC50을 가졌다.
시험 4
바소프레신 유도된-혈관 경련 모델
무게 160-200g의 숫컷 돈류(Donryu) 래트를 바소프레신의 정맥내 투여 15분전에 나트륨 펜토바르비탈(60mg/kg)로 복강내 마취시키고, 대퇴골 정맥에 폴리에틸렌 튜빙(직경 0.8mm)을 꽂아 넣었다. 관 혈관 경련을 대퇴부 정맥안의 캐뉼라를 통해 염수에 용해된 바소프레신(0.2 iu/kg)으로 유도했다. 각 시험 화합물(10mg/kg)을 바소프레신 투여 30분전에 경구적으로 투여했다. 심전도의 표준 림브 리드(limb lead) II를 심전계로 기록했다. ST 부분의 억제를 바소프레신의 투여후 및 바로전 ST 부분에서의 증폭의 차이로서 측정했다. ST 부분의 증폭을 바소프레신을 투여하고 5분동안 0.5분의 간격으로 측정했다.
예를 들어, 본 발명의 실시예 3, 6, 12, 37-(12), 38-(1), 42 및 43에서 제조된 화합물은 각각 50% 이상의 억제 활성을 보였다.
시험 5
사이클로스포린 신장염 모델
250-300g의 자발성 고혈압 래트를 사용했다. 5% 에탄올을 함유하는 올리브유에 용해시킨 사이클로스포린을 2주동안 1일 kg당 50mg의 투여량으로 동물에 경구적으로 투여했다. 사이클로스포린의 마지막 투여후, 소변 분석을 위해 24시간 소변을 수집했다. 사이클로스포린의 마지막 투여후 24시간 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 혈액을 뽑고, 생화학적 분석을 위해 원심분리에 의해 혈장을 분리했다. 동물을 출혈시켜 죽게하고 조직 병리학적 조사를 위해 신장을 제거했다.
각 시험 화합물(3.2mg/kg)을 PEG 400에 용해시키고 2주동안 1일 2회 1ml/kg의 부피로 경구적으로 투여했다.
생화학 및 요검사: 소변 부피, 플라즈마 크레아티닌, 소변 크레아티닌, 혈액 우레아 니트로젠, 혈장 나트륨, 소변 나트륨, 플라즈마 칼륨 및 소변 칼륨을 자동 분석기(TBA-20R Toshiba, OM-6020 Daiichi Kagaku)로 측정했다.
조직 병리학 : 신장을 인산염 완충된 10% 포르말린에 고정시키고 그의 파라핀 표본을 준비하여 이들 부분을 헤마토크실린으로 염색했다.
화합물(VIII), 화합물(IX), 및 본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 실시예 3과 6에서 제조된 화합물은 각각 혈액 우레아 질소의 측정에서 50%이상의 회수를 보였고, 크레아틴 제거(ml/kg/분)의 측정에서 40% 회수를 보였다.
시험 6
FK506 신장염 모델
(a) 250-300g의 자발성 고혈압 래트를 사용했다. 5% 에탄올을 함유하는 올리브유에 용해시킨 FK506을 1주동안 1일 kg당 18mg의 투여량으로 동물에 경구적으로 투여했다. FK506의 마지막 투여하고 24시간후, 소변 분석을 위해 24시간 소변을 수집했다. FK506의 마지막 투여하고 24시간후 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 혈액을 뽑고, 생화학적 분석을 위해 원심분리에 의해 혈장을 분리했다.
각 시험 화합물(3.2 mg/kg)을 PEG 400에 용해시키고 2주동안 1일 2회 1ml/kg의 부피로 경구적으로 투여했다.
생화학 및 요검사 : 소변 부피, 플라즈마 크레아티닌, 소변 크레아티닌, 혈액 우레아 니트로젠, 혈장 나트륨, 소변 나트륨, 플라즈마 칼륨 및 소변 칼륨을 자동 분석기(TBA-20R Toshiba, OM-6020 Daiichi Kageku)로 측정했다.
화합물(VIII) 및 본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 실시예 6에서 제조된 화합물은 각각 소변 나트륨 배설에서 50%이상의 회수를 보였고, 크레아틴 제거(ml/kg/분)의 측정에서 45% 회수를 보였다.
(b) 사이클릭 뉴클레오타이드 조절 약제에 의한 실험적 FK506-유도된 신장염의 방지
FK506을 14일 동안 1일 10mg/kg/1일의 투여량으로 저나트륨 식품(0.05% 나트륨)을 공급 받은 숫컷 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(체중; 292-329g)에 경구적으로 투여했다. FK506은 고체 분산 제제로 제공되고 2mg/ml의 최종 농도로 증류수에 용해시켰다. 파파베린을 5mg/ml되게 염수에 용해시켰다. 디피리다몰(정맥내 제제; 5mg/ml)을 다이니폰 파마슈티컬주식회사(Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd)로부터 구입했다. 파파베린(20mg/kg) 또는 디피리다몰(20mg/kg)을 FK506 투여 30분전 근육내 주사했다. FK506의 최종 투여후, 소변 분석을 위해 24시간 소변을 수집했다. FK506의 마지막 투여하고 24시간후 에테르 마취하에서 복부 대동맥으로부터 혈액을 뽑고, 생화학적 분석 및 혈장 레닌 활성 측정을 위해 혈장을 분리했다. 신장을 각 동물로부터 제거하고 조직학적 분석을 위해 10% 포르말린 용액으로 고정시켰다.
파파베린 및 디피리다몰은 FK506 투여된 래트의 신장기능(renofunction)을 상당히 개선시켰다. 두 화합물은 혈액 우레아 질소의 측정에서 50% 이상의 회수를 보였고, 혈청 크레아티닌에서 50% 이상의 회수를 보였다.
시험 7
당뇨병성 사구체 경화증 모델
6주된 숫컷 SD 래트를 당뇨병을 유도하기 위하여 스트렙토조토신(60mg/kg 정맥내)으로 처리했다. 스트렙토조토신 처리하고 1주일 후, 시험 화합물, 3.2, 10mg/kg을 16주 동안 1일 2회 경구적으로 투여하기 시작하였다.
본 발명의 대표적 화합물로서 선택된 실시예 6에서 제조된 화합물은 당뇨병성 백내장의 시작을 지연시키고 주변 순환계의 비정상성을 반영하는 변수를 개선시켰다(귀에서의 혈류 감소를 개선하고 발바닥의 감소된 피부 온도를 상승시켰다.
상기 화합물, 10mg/kg은 소변에서의 단백질의 평균 37% 감소된 카디오 일렉트로그래피(cardioelectrography)에서의 RR 간격의 감소된 밸리언스(valiance)를 회복하고, 신장 피질에서의 증가된 4-하이드록시프롤린 함량을 완전히 억제했다.
시험 8
음위 모델
(a) 단리된 래트 해면체에 대한 니트로프루시드 또는 Ach-유도된 이완에 대한 시험 화합물의 효과
숫컷 SD 래트를 나트륨 펜토바르비탈 50mg/kg으로 복강내 마취시키고 해면체를 적출했다. 백막을 이탈리아노(Italiano et al.)등에 의해 기술된 방법(Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994)에 따라 절개하고 시험관내 약리학 연구에 사용하였다. 발기성 조직 스트립을 크렙스 링커(Krebs-Ringer) 용액을 함유하는 25ml 기관 배쓰에 위치시켰다. 배쓰를 37℃로 유지하고 95% O2및 5% CO2로 버블링시켰다. 스트립을 0.25g의 정지 힘(resting force)으로 스트래칭시키고 같은 크기의 수축을 기록기상의 힘 발달 트랜스듀서를 통해 기록했다.
스트립을 약 60분 동안 크랩스-링거 용액에서 평형화시키고 각 제제의 반응성을 확인하기 위하여 0.1mM 노르에피네프린에 의해 예비 구성시켰다. 스트립을 수회 세척하고 이어서 0.1mM 노르에피네프린으로 수축시켰다. 노르에피네프린에 대한 안정한 수축성 반응을 얻은 후, 나트륨 니트로프루시드 또는 Ach에 대한 1차 투여 반응 곡선을 얻었다. 60분 동안 수회 세척한 후, 스트립을 노르에피네프린으로 다시 수축시키고, 나트륨 니트로프루시드 또는 Ach에 대한 2차 투여 반응 곡선을 얻었다. 시험 화합물을 노르에피네프린을 첨가하기 30분전 첨가했다. 본 발명의 대표적 화합물로 선택된 실시예 6에서 제조된 화합물은 10-7M에서 해면체의 니트로프루시드-유도된 이완을 가능하게 했고, 니트로프루시드에 대한 투여량 반응의 ED50값은 약 50μM이었다.
10-7에서의 상기 화합물은 또한 해면체의 Ach-유도된 이완을 가능하게 했다. 10-4M 노르에피네프린에 의해 유도된 수축성 반응에 대한 100μM Ach-유도된 이완 반응은 대조용 제제에서 오직 11.0%이었으나, 상기 화합물의 10-7M의 존재하에서 Ach에 대한 상기 이완 반응이 18.7%로 증가됐다.
(b) 래트 해면체에서 전기장 자극에 의해서 유도된 이완에 대한 시험 화합물의 효과
이탈리아노 등에 의해 기술된 방법(Pharmacological Research, 30, No. 4, 1994)에 따라 제조된 래트 발기 조직 스트립을 크렙스 링커(Krebs-Ringer) 용액을 함유하는 25ml 기관 배쓰에 위치시켰다. 배쓰를 37℃로 유지하고 95% O2및 5% CO2로 버블링시켰다. 용액은 또한 아트로핀(1 μM) 및 구아니티딘(50 μM)을 함유한다. 발기 조직 스트립을 0.25g의 정지 힘(resting force)으로 스트래칭시키고 같은 크기의 수축을 기록기상의 힘 발달 트랜스듀서를 통해 기록했다. 전기 자극기에 연결된 이극성 백금 전극을 스트립 주위에 위치시켰다.
스트립을 약 60분 동안 크랩스-링커 용액에서 평형화시키고 각 제제의 반응성을 확인 하기위하여 0.1mM 노르에피네프린에 의해 예비 구성시켰다. 스트립을 수회 세척하고 이어서 0.1mM 노르에피네프린으로 수축시켰다. 노르에피네프린에 대한 안정한 수축성 반응을 얻은 후, 1차 전기장 자극(1 내지 45Hz, 20V, 0.5밀리초 지속, 90초 간격)을 전달했다. 시험 화합물을 첨가하고 30분후, 2차 전기장 자극을 전달했다.
본 발명의 대표적 화합물로 선택된 실시예 6에서 제조된 화합물은 10-7M에서 래트 해면체에서 전기장 자극에 의해 유도된 해면체의 이완을 가능하게 했다.
30Hz에 의해 유도된 이완 반응은 대조용 제제에서 오직 14.3%이었으나, 상기 화합물의 10-7M의 존재하에서 상기 이완 반응을 17.1%로 증가됐다.
(c) 8.0-12.0kg 무게의 숫컷 비글을 펜토바르비탈 나트륨(35mg/kg, 정맥내)으로 마취시켰다. 절개후, 동물을 부피-사이클된(volume-cycled) 통풍기로 인위적으로 공기를 유통시켰다. 대퇴골의 정맥에 연속적 혈압 및 심장 속도를 모니터링하기 위하여 캐뉼라를 꽂았다. 대퇴골 정맥에 마취의 유지 및 시험 화합물의 투여를 위해 캐뉼라를 꽂았다. 혈류를 기록하기 위하여 두 개의 레이저 도퍼(dopper) 프로브를 요도 해면체 및 음경 해면체에 위치시켰다. 모든 변수의 안정화 기간후, 시험 화합물을 다양한 농도로 정맥내 주입하였다. 본 발명의 대표적 화합물로 선택된 실시예 6에서 제조된 화합물의 투여는 혈류동태를 변화시키지 않고 요도 해면체 및 음경 해면체에서 혈류를 증가시켰다. 혈류에서의 증가는 베이스라인 보다 55% 높은 피크값에 도달했고, 상기 화합물을 1.0mg/kg으로 투여후 15분 이상 더 길게 계속되었다.
(d) 숫컷 마우스에서 성기 훈련(grooming) 및 음경 발기에 대한 시험 화합물의 효과
8주 째의 숫컷 ICR 마우스를 실험전에 온도, 조명 및 물 공급의 표준 조건하에서 수용시켰다.
시험 화합물을 PEG400에 용해시켰다. 시험 화합물을 경구 투여후, 각 마우스를 개개의 우리에 옮겼다. 1시간동안 성기 훈련 및 음경 발기를 관찰했다.
본 발명의 대표적 화합물로 선택된 실시예 27-(8)에서 제조된 화합물은 평균 266%로 성기 훈련의 빈도를 놀라웁게 증가시켰고 평균 171%(n=10)로 음경 발기의 지속을 길게했다.
시험 9
SD래트에서 본 발명의 대표적 화합물로 선택된 실시예 6 및 27-(8)에서 제조된 화합물의 반복적 경구 투여에 의한 독성에 대한 시험이 실시되고, 14일 동안 계속 1일에 한번 32mg/kg의 투여량에서 죽은 래트는 관찰되지 않았다.
본 발명의 예시를 위해 하기 제조 실시예 및 실시예가 주어진다.
[제조 실시예 1]
(1) 피리딘(5.6ml)와 디클로메탄(20ml)의 혼합물중의 2-아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.6g)의 용액에 벤질클로로설포네이트(2.08ml)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로메탄으로 희석시키고 희석된 염산, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 연속적으로 세척했다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.61g)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.92(3H, s), 5.23(2H, s), 6.89(1H, br s), 7.3-7.45(6H, m), 7.83(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.81(1H, s)
(2) 디옥산(24ml)중의 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.01g), 1-펜티닐(트리부틸)스탠난(1.02g), 염화 리튬(0.29g) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(80mg)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-펜티닐)벤조에이트(536mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.03(3H, t, J=7Hz), 1.67(2H, m), 2.44(2H, t, J=7Hz), 3.87(3H, s), 5.23(2H, s), 7.25-7.7(7H, m), 8.78(1H, s)
(3) 테트라하이드로푸란(24ml)중의 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-펜티닐)벤조에이트(949mg)의 용액에 아르곤 분위기하에서 염화나트륨 금(III)(24mg)을 첨가하고, 혼합물을 100분 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산, 디클로로메탄, 및 에틸 아세테이트(6:3:2)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 메틸 1-벤질옥시카 보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(852mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.98(3H, t, J=7Hz), 1.71(2H, m), 2.97(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 5.49(2H, s), 6.39(1H, s), 7.3-7.6(6H, m), 7.91(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.80(1H, s)
(4) 메탄올과 에틸아세테이트(1:1, 8ml)의 혼합물중의 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(200mg)의 용액에 탄소상의 10% 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기하에서 20분간 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 증발시켜 무색 결정으로서 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(112mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.78(2H, m), 2.76(2H, t, J=7Hz), 3.93(3H, s), 6.29(1H, s), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.04(1H, s), 8.15(1H, br s)
(5) 디클로로메탄(10ml)중의 염화 알루미늄(294mg) 및 아세틸 클로라이드(0.08ml)의 교반되는 현탁액에 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(200mg)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 상을 혼합하고 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소트로필 에테르로 연마하여 무색 결정으로서 메틸 3-아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(78mg)을 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.81(2H, m), 2.69(3H, s), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.96(3H, s), 7.93(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, d, J=1Hz), 8.88(1H, br s)
[제조 실시예 2]
메틸 3-이소프로필-2-프로필인돌-6-카복실레이트(474mg)를 제조 실시예 1 (5)의 것과 유사한 방법으로 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(700mg) 및 이소부티릴 클로라이드(1.01ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=8Hz), 1.28(6H, d, J=8Hz), 1.83(2H, 6중선, J=8Hz), 3.18(2H, t, J=8Hz), 3.52(2H, 7중선, J=8Hz), 3.96(3H, s), 7.92(2H, s), 8.16(1H, s), 9.13(1H, br s)
[제조 실시예 3]
메틸 3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(298mg)을 제조 실시예 1 (5)의 것과 유사한 방법으로 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(500mg) 및 프로피오닐 클로라이드(0.40ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=8Hz), 1.29(3H, t, J=8Hz), 1.83(2H, sextet, J=8Hz), 3.06(2H, q, J=8Hz), 3.20(2H, t, J=8Hz), 3.96(3H, s), 7.93(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.00(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=1Hz), 9.22(1H, s),
[제조 실시예 4]
(1) 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(4-메틸-1-펜티닐)벤조에이트(2.25g)를 제조 실시예 1 (2)의 것과 유사한 방법으로 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 틀리플루오로메탄설포네이트(3.0g) 및 (4-메틸-1-펜티닐(트리부틸)스탠난(2.7g)으로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(6H, d, J=8Hz), 1.88-2.02(1H, m), 2.40(2H, d, J=8Hz), 3.90(3H, s), 5.25(2H, s), 7.32-7.45(6H, m), 7.52(1H, s), 7.66(1H, d, J=8Hz), 8.78(1H, s)
(2) 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-이소부틸인돌-6-카복실레이트(1.67g)를 제조 실시예 1 (3)과 유사한 방법으로 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(4-메틸-1-펜티닐)벤조에이트(2.15g)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.90(6H, d, J=8Hz), 1.90-2.04(1H, m), 2.86(2H, d, J=8Hz), 3.90(3H, s), 5.48(2H, s), 6.38(1H, s), 7.40-7.56(6H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.82(1H, s)
(3) 메틸 2-이소부틸인돌-6-카복실레이트(752mg)를 제조실시예 1 (4)와 유사한 방법으로 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-이소부틸인돌-6-카복실레이트(1.5g)으로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.98(6H, d, J=8Hz), 1.95-2.08(1H, m), 2.66(2H, d, J=8Hz), 3.92(3H, s), 6.28(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.23(1H, br s)
(4) 메틸 2-이소부틸-3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(246mg)를 제조 실시예 1 (5)의 것과 유사한 방법으로 메틸 2-이소부틸인돌-6-카복실레이트(300mg) 및 이소부티릴 클로라이드(0.41ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.98(6H, d, J=8Hz), 1.27(1H, d, J=8Hz), 2.10-2.23(1H, m), 3.06(2H, d, J=8Hz), 3.52(2H, 7중선, J=8Hz), 3.96(3H, s), 7.92(2H, s), 8.16(1H, s), 9.02(1H, s)
[제조 실시예 5]
(1) 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-부티닐)벤조에이트(646mg)를 제조 실시예 1 (2)와 유사한 방법으로 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(1.82g) 및 1-부티닐(트리부틸)스탠난(1.51g)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(3H, t, J=7Hz), 2.50(2H, q, J=7Hz), 3.91(3H, s), 5.24(2H, s), 7.3-7.5(7H, m), 7.65(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.79(1H, br s)
(2) 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-에틸인돌-6-카복실레이트(551mg)를 제조 실시예 1 (3)과 유사한 방법으로 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-부티닐)벤조에이트(646mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.30(3H, t, J=7Hz), 3.05(2H, q, J=7Hz), 3.88(3H, s), 4.98(2H, s), 6.92(1H, s), 7.35-7.60(6H, m), 7.89(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.79(1H, s)
(3) 메틸 2-에틸인돌-6-카복실레이트(306mg)를 제조 실시예 1 (4)와 유사한 방법으로 메틸 3-벤질옥시카보닐-2-에틸인돌-6-카복실레이트(546mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.38(3H, t, J=7Hz), 2.82(2H, q, J=7Hz), 3.91(3H, s), 6.30(1H, s), 7.50(1H, d, J=8Hz), 7.75(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, s), 8.14(1H, br s)
(4) 메틸 2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(435mg)을 제조실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-에틸인돌-6-카복실레이트(660 mg)와 프로피오닐 클로라이드(0.62ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.39(3H, t, J=7Hz), 3.06(2H, t, J=7Hz), 3.26(2H, t, J=7Hz), 3.94(3H, s), 7.24(1H, s), 7.92(1H, d, J=8Hz), 7.98(1H, d, J=8Hz), 8.14(1H, s), 8.92(1H, br s)
[제조 실시예 6]
(1) 메틸 3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(618mg)를 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 인돌-6-카복실레이트(500mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(6H, d, J=7Hz), 3.35(1H, m), 3.96(3H, s), 7.93-8.06(2H, m), 8.19(1H, s), 8.46(1H, d, J=8Hz), 8.96(1H, br s)
(2) 테트라하이드로푸란(5ml)중의 메틸 3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(146mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(1.8ml)중의 브란(brane)-테트라하이드로푸란 복합체의 1M 용액을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 수성 염화 암모늄으로 반응 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트(2:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정의 메틸 3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(105mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.94(6H, d, J=7Hz), 1.98(1H, m), 2.62(2H, d, J=7Hz), 3.93(3H, s), 7.12(1H, s), 7.61(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.16(1H, br s)
(3) 메틸 2-아세틸-3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(43mg)를 제조실시예 1 (5)의 것과 유사한 방법으로 메틸 3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(99mg) 및 아세틸 클로라이드(0.073ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.01(6H, d, J=7Hz), 2.02(1H, m), 2.69(3H, s), 2.98(2H, d, J=7Hz), 3.96(3H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 9.09(1H, br s)
[제조 실시예 7]
(1) 메틸 3-아세틸인돌-6-카복실레이트(470mg)를 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 인돌-6-카복실레이트(655mg) 및 아세틸 클로라이드(0.27ml)로부터 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.46(3H, s), 3.88(3H, s), .7.79(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, s), 8.24(1H, d, J=8Hz), 8.52(1H, s)
(2) 메틸 3-에틸인돌-6-카복실레이트(327mg)를 제조실시예 6 (2)와 유사한 방법으로 메틸 3-아세틸인돌-6-카복실레이트(470mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.33(3H, t, J=7Hz), 2.78(2H, q, J=7Hz), 3.93(3H, s), 7.15(1H, s), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, s), 8.14(1H, br s)
(3) 메틸 3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(65.7mg)를 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 3-에틸인돌-6-카복실레이트(184mg) 및 프로피오닐 클로라이드(0.17mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.34(3H, t, J=7Hz), 3.03(2H, q, J=7Hz), 3.14(2H, q, J=7Hz), 3.94(3H, s), 7.73(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.13(1H, s), 9.10(1H, br s)
[제조 실시예 8]
(1) 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(853mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(935mg)로부터 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.95(3H, t, J=8Hz), 1.14(6H, d, J=8Hz), 1.72(2H, 6중선, J=8Hz), 3.08(2H, t, J=8Hz), 3.46(1H, 7중선, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=9Hz), 7.92(1H, dd, J=1, 9Hz), 8.00(1H, d, J=1Hz)
(2) 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(853mg)을 실시예 6의 것과 유사한 방법으로 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(935mg)으로부터 제조하였다.
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.95(3H, t, J=8Hz), 1.15(6H, d, J=8Hz), 1.70(2H, 6중선, J=8Hz), 3.07(2H, t, J=8Hz), 3.46(1H, 7중선, J=8Hz), 7.26(1H, br s), 7.72(1H, d, J=9Hz), 7.87(1H, dd, J=1, 9Hz), 7.94(1H, d, J=1Hz)
[제조 실시예 9]
메틸 3-벤조일-2-프로필인돌-6-카복실레이트(289mg)를 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(500mg) 및 벤조일 클로라이드(970mg)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.82(3H, t, J=8Hz), 1.66(2H, 6중선, J=8Hz), 2.78(2H, t, J=8Hz), 3.85(3H, s), 7.29(1H, d, J=8Hz), 7.49-7.54(2H, m), 7.60-7.64(4H, m), 8.02(1H, s)
[제조 실시예 10]
아세토니트릴(15ml) 중의 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(911mg)의 교반된 용액에 아세토니트릴(1.5ml)중의 클로로설포닐이소시아네이트(0.6g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 아세토니트릴(1.5ml)중의 N,N-디메틸포름아미드(0.35g)을 0℃에서 첨가하였다. 결과적인 혼합물을 20℃에서 40분간 교반하고, 이어서 물에 부었다. 혼합물을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하고, 유기상을 혼합하여 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산(1:3)의 혼합물로 용출하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산이 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 메틸 3-시아노-2-프로필인돌-6-카복실레이트(535mg)를 수득했다.
mp : 148.5-150℃
IR(KBr) : 3251, 2218, 1710, 1284, 1218 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.07(3H, t, J=7Hz), 1.89(2H, 6중선, J=7Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 3.99(3H, s), 7.70(1H, d, J=7.5Hz), 7.95(1H, d, J=7.5Hz), 8.19(1H, s), 9.05(1H, br s)
MASS(m/z) : 243(M++1), 76(bp)
[제조 실시예 11]
메틸 3-아세틸-2-에틸인돌-6-카복실레이트(106mg)을 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-에틸인돌-6-카복실레이트(237mg) 및 아세틸 클로라이드(0.19ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.42(3H, t, J=7Hz), 2.69(3H, s), 3.27(2H, q, J=7Hz), 3.96(3H, s), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.01(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, s), 8.93(1H, br s)
[제조 실시예 12]
메틸 2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(200mg)를 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-에틸인돌-6-카복실레이트(317mg) 및 이소부티릴 클로라이드(0.36ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.28(6H, d, J=7Hz), 1.38(3H, t, J=7Hz), 3.25(2H, q, J=7Hz), 3.51(1H, m), 3.94(3H, s), 7.92(2H, s), 8.13(1H, s), 8.92(1H, br s)
[제조 실시예 13]
(1) 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-프로피닐)벤조에이트(1.34g)을 제조 실시예 1 (2)와 유사한 방법으로 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(2.1g) 및 트리부틸(1-프로피닐)스탠난(2.49g)으로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.14(3H, s), 3.91(3H, s), 5.24(2H, s), 7.35-7.50(6H, m), 7.65(1H, d, J=8Hz), 8.82(1H, s)
(2) 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-메틸인돌-6-카복실레이트(1.2g)를 제조 실시예 1 (3)과 유사한 방법으로 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(1-프로피닐)벤조에이트(1.32g)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.63(3H, s), 3.89(3H, s), 5.50(2H, s), 6.38(1H, s), 7.35-7.56(6H, m), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.81(1H, s)
(3) 메틸 2-메틸인돌-6-카복실레이트(562mg)를 제조 실시예 1 (4)와 유사한 방법으로 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-메틸인돌-6-카복실레이트(1.18g)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.49(3H, s), 3.92(3H, s), 6.28(1H, s), 7.51(1H, d, J=8Hz), 7.77(1H, d, J=8Hz), 8.03(1H, s), 8.12(1H, br s)
(4) 메틸 3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복실레이트(142mg)을 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-메틸인돌-6-카복실레이트(305mg) 및 이소부틸 클로라이드(0.47ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(6H, d, J=7Hz), 2.81(3H, s), 3.47(1H, m), 3.93(3H, s), 7.92(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s), 8.85(1H, br s)
[제조 실시예 14]
(1) 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(3-메톡시-1-프로피닐)벤조에이트(4.23g)를 제조 실시예 1 (2)와 유사한 방법으로 2-벤질옥시카보닐아미노-4-메톡시카보닐페닐 트리플루오로메탄설포네이트(7.73g) 및 (3-메톡시-1-프로피닐)트리부틸 스탠난(6.67g)으로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.44(3H, s), 3.91(3H, s), 4.38(2H, s), 5.23(2H, s), 7.3-7.5(7H, m), 7.69(1H, d, J=8Hz), 8.82(1H, s)
(2) 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트(2.14g)를 제조 실시예 1 (3)과 유사한 방법으로 메틸 3-벤질옥시카보닐아미노-4-(3-메톡시-1-프로피닐)벤조에이트(4.23g)으로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.44(3H, s), 3.88(3H, s), 4.80(2H, s), 5.49(2H, s), 6.70(1H, s), 7.38-7.58(6H, m), 7.92(1H, d, J=8Hz), 8.80(1H, s)
(3) 메틸 2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트(0.42g)를 제조 실시예 1 (4)와 유사한 방법으로 메틸 1-벤질옥시카보닐-2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트(2.12g)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 3.41(3H, s), 3.94(3H, s), 4.64(2H, s), 6.47(1H, s), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 8.59(1H, br s)
(4) 메틸 3-이소부티릴-2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트(146mg)을 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 메틸 2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트(396mg) 및 이소부티릴 클로라이드(0.53ml)로부터 제조하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.26(6H, d, J=7Hz), 3.48(1H, m), 3.58(3H, s), 3.94(3H, s), 5.03(2H, s), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s), 9.45(1H, br s)
[제조 실시예 15]
(1) 디클로메탄(10ml) 중의 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(300mg)의 용액에 디클로로메탄(2.76ml)중의 염화 주석(IV)의 1M 용액을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하고, 이어서 메톡시아세틸 클로라이드(0.25ml)를 첨가하였다. 20℃에서 30분간 교반한 후, 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산(1:10-1:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 미황색 결정으로서 메틸 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(135mg)을 수득하였다.
mp : 127-129℃
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=8Hz), 1.83(2H, 6중선, J=8Hz), 3.02(2H, t, J=8Hz), 3.57(3H, s), 3.97(3H, s), 4.72(2H, s), 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.95(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s), 9.38(1H, br s)
(2) 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산(108mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(120mg)로부터 제조하였다.
mp : 250℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.97(3H, t, J=8Hz), 1.74(2H, 6중선, J=8Hz), 3.09(2H, t, J=8Hz), 3.38(3H, s), 4.61(2H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz), 7.91(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, s)
(3) 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드(89mg)을 실시예 6과 유사한 방법으로 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산(95mg)로부터 제조하였다.
mp : 165-167℃
NMR(DMSO-d6, δ) : 0.95(3H, t, J=8Hz), 1.74(2H, 6중선, J=8Hz), 3.06(2H, t, J=8Hz), 3.38(3H, s), 4.60(2H, s), 7.25(1H, br s), 7.70(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, s), 7.97(1H, br s)
[제조 실시예 16]
피리딘(2ml)중의 메틸 2-아미노-3-하이드록시벤조에이트(882mg)의 용액에 아세트산 무수물(1.2ml)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디이소프로필 에테르로 희석하고 결과적인 고형물을 수집하여 디이소프로필 에티르로 세척했다. 고형물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 고형물로서 메틸 2-아세트아미도-3-아세톡시벤조에이트(1.25g)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.18(3H, s), 2.26(3H, s), 3.90(3H, s), 7.27(1H, t, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 9.09(1H, br s)
[제조 실시예 17]
(1) 내지 (4)에서 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 16과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-아세트아미도-4-아세톡시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.21(3H, s), 2.37(3H, s), 3.93(3H, s), 7.22(1H, d, J=8Hz), 7.83(1H, d, J=8Hz), 8.22(1H, s)
(2) 메틸 4-아세트아미도-3-아세톡시벤조에이트
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.12(3H, s), 2.33(3H, s), 3.84(3H, s), 7.73(1H, d, J=2Hz), 7.82(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.22(1H, d, J=8Hz), 9.64(1H, s)
(3) 메틸 4-아세트아미도-2-아세톡시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.20(3H, s), 2.43(3H, s), 3.91(3H, s), 7.29(1H, t, J=8Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz), 8.51(1H, d, J=8Hz)
(4) 메틸 3-아세트아미도-4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐-아세테이트
mp : 68.5-70℃
IR(KBr) : 3341, 1727, 1699, 1437, 1425 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 2.24(3H, s), 3.68(3H, s), 3.73(3H, s), 7.11(1H, dd, J=8, 1Hz), 7.24-7.30(2H, m), 8.19(1H, s)
MASS(m/z) : 354(M+-1), 149(bp)
[제조 실시예 18]
메탄올(9ml)중의 메틸 2-아세트아미도-3-아세톡시벤조에이트(1.72g)의 용액에 분말화된 탄산 칼륨(1.4g)을 첨가하고, 혼합물을 20분간 교반하였다. 결과적인 고형물을 여과에 의해 제거하고 메탄올로 세척했다. 여액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르와 헥산의 혼합물로 연마하여 고형물로서 메틸 2-아세트아미도-3-하이드록시벤조에이트(1.21g)을 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.33(3H, s), 3.93(3H, s), 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=8Hz), 7.61(1H, d, J=8Hz), 9.88(1H, s)
[제조 실시예 19]
(1) 내지 (3)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 18과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-아세트아미도-4-하이드록시벤조에이트
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.11(3H, s), 3.80(3H, s), 6.93(1H, d, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=2Hz), 8.47(1H, s), 9.20(1H, s)
(2) 메틸 4-아세트아미도-3-하이드록시벤조에이트
NMR(DMSO-d6, δ) : 2.14(3H, s), 3.78(3H, s), 7.37(1H, dd, J=2, 8Hz), 7.45(1H, d, J=2Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 9.32(1H, s)
(3) 메틸 3-아세트아미도-2-하이드록시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.33(3H, s), 4.97(3H, s), 6.90(1H, t, J=8Hz), 7.56(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, br s), 8.57(1H, d, J=8Hz)
[제조 실시예 20]
피리딘(1.4 ml)과 디클로로메탄(2ml)의 혼합물중의 메틸 2-아세트아미도-3-하이드록시벤조에이트의 용액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.1ml)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 20℃에서 20분간 교반하였다. 결과적인 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기산을 1N 염산, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로메탄과 헥산의 혼합물로 연마하여 고형물로서 메틸 2-아세트아미도-3-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조에이트(1.78g)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.24(3H, s), 3.93(3H, s), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.99(1H, d, J=8Hz), 8.90(1H, br s)
[제조 실시예 21]
(1) 내지 (4)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 20과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1)메틸 3-아세트아미도-4-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.25(3H, s), 3.93(3H, s), 7.37(1H, d, J=8Hz), 7.92(1H, m), 8.86(1H, br s)
(2)메틸 4-아세트아미도-3-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.27(3H, s), 3.94(3H, s), 7.51(1H, br s), 7.94(1H, d, J=2Hz), 8.05(1H, dd, J=2, 8Hz), 8.47(1H, d, J=8Hz)
(3)메틸 3-아세트아미도-2-트리플루오로메탄설포닐옥시벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.23(3H, s), 3.93(3H, s), 7.40(1H, br s), 7.43(1H, t, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz), 8.39(1H, d, J=8Hz)
(4)메틸 3-니트로-4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐아세테이트
mp : 44-45℃
IR(KBr) : 1736, 1544, 1434, 1340 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.75(2H, s), 3.76(3H, s), 7.41(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, dd, J=8, 1Hz), 8.10(1H, d, J=1Hz)
MASS(m/z) : 343(M+), 135(bp)
[제조 실시예 22]
(1) 내지 (3)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 1 (2)와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 2-아세트아미도-3-(1-펜티닐)벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.06(3H, t, J=7Hz), 1.64(2H, m), 2.20(3H, s), 2.43(2H, t, J=7Hz), 3.88(3H, s), 7.16(1H, t, J=8Hz), 7.57(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz), 8.42(1H, br s)
(2) 메틸 4-아세트아미도-3-(1-펜티닐)벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.11(3H, t, J=8Hz), 1.68(2H, 6중선, J=8Hz), 2.24(3H, s), 2.52(2H, t, J=8Hz), 3.89(3H, s), 7.94(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.07(1H, d, J=1Hz), 8.12(1H, br s), 8.48(1H, d, J=8Hz)
(3) 메틸 3-아세트아미도-2-(1-펜티닐)벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.12(3H, t, J=7Hz), 1.73(2H, m), 2.22(3H, s), 2.59(2H, t, J=7Hz), 3.91(3H, s), 7.32(1H, t, J=8Hz), 7.63(1H, d, J=8Hz), 8.29(1H, br s), 8.62(1H, d, J=8Hz)
[제조 실시예 23]
디에틸아민(18ml)중의 메틸 3-아세트아미도-4-트리플루오로메탄설포닐 옥시벤조에이트(1.43g), 메틸 5-헥시노에이트(582mg), 염화 팔라듐(II)(14.9mg), 트리페닐포스핀(43.8mg) 및 염화 구리(I)(32mg)의 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트(1:2)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 메틸 3-아세트아미도-4-(5-메톡시카보닐-1-펜티닐)-벤조에이트(1.15g)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.02(2H, m), 2.27(3H, s), 2.53(2H, t, J=7Hz), 2.63(2H, t, J=7Hz), 3.68(3H, s), 3.90(3H, s), 7.41(1H, d, J=8Hz), 7.70(1H, d, J=8Hz), 8.00(1H, br s), 8.98(1H, br s)
[제조 실시예 24]
(1) 내지 (3)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 23과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-아세트아미도-4-(1-펜티닐)벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.12(3H, t, J=7Hz), 1.65(2H, m), 2.23(3H, s), 2.54(2H, t, J=7Hz), 3.90(3H, s), 7.43(1H, dd, J=1, 8Hz), 7.70(1H, m), 7.95(1H, br s), 8.98(1H, br s)
(2) 메틸 3-아세트아미도-4(4-메톡시카보닐-1-부티닐)벤조에이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.32(3H, s), 2.68(2H, m), 2.80(2H, m), 3.73(3H, s), 3.89(3H, s), 7.38(1H, d, J=8Hz), 7.67(1H, m), 8.28(1H, br s), 9.04(1H, br s)
(3) 메틸 3-아세트아미도-4-(1-펜티닐)페닐아세테이트
mp : 77-78℃
IR(KBr) : 3293, 1739, 1699, 1665, 1428 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.09(3H, t, J=7Hz), 1.69(2H, 6중선, J=7Hz), 2.22(3H, s), 2.49(2H, t, J=7Hz), 3.64(2H, s), 3.70(3H, s), 6.94(1H, d, J=7.5Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.93(1H, br s), 8.33(1H, s)
MASS(m/z) : 274(M++1, bp)
[제조 실시예 25]
(1) 내지 (7)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 1 (3)과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 1-아세틸-2-(3-메톡시카보닐프로필)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.08(2H, m), 2.43(2H, t, J=7Hz), 2.86(3H, s), 3.12(2H, t, J=7Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 6.49(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.47(1H, s)
(2) 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-7-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=7Hz), 1.78(2H, m), 2.39(3H, s), 2.79(2H, m), 3.91(3H, s), 6.38(1H, m), 7.23(1H, t, J=8Hz), 7.68(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz)
(3) 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.06(3H, t, J=7Hz), 1.77(2H, m), 2.82(3H, s), 3.03(2H, t, J=8Hz), 3.94(3H, s), 6.47(1H, s), 7.49(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.53(1H, s)
(4) 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-5-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=8Hz), 1.75(2H, 6중선, J=8Hz), 2.76(3H, s), 2.98(2H, t, J=8Hz), 3.94(3H, s), 6.48(1H, d, J=1Hz), 7.87(1H, d, J=8Hz), 7.95(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s)
(5) 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-4-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.07(3H, t, J=7Hz), 1.80(2H, m), 2.76(3H, s), 3.01(2H, t, J=7Hz), 3.97(3H, s), 7.18(1H, s), 7.28(1H, t, J=8Hz), 8.06(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, d, J=8Hz)
(6) 메틸 1-아세틸-2-(2-메톡시카보닐에틸)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.78(2H, t, J=7Hz), 2.87(3H, s), 3.39(2H, t, J=7Hz), 3.68(3H, s), 3.94(3H, s), 6.49(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.93(1H, d, J=8Hz), 8.46(1H, s)
(7) 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-6-일아세테이트
mp : 85-87℃
IR(KBr) : 1736, 1700, 1376, 1320, 1303 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, 6중선, J=7Hz), 2.75(3H, s), 2.96(2H, t, J=7Hz), 3.70(2H, s), 3.75(3H, s), 6.40(1H, s), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.43(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, s)
MASS(m/z) : 274(M++1), 74(bp)
[제조 실시예 26]
메탄올(20ml)메틸 1-아세틸-2-(3-메톡시카보닐프로필)인돌-6-카복실레이트(2.34g)의 용액에 분말화된 탄산 칼륨(1.04g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 10분간 교반하였다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시켜서 잔류물을 1N 염산으로 산성화시키고, 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜, 이어서 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연마하여 메틸 2-(3-메톡시카보닐프로필)인돌-6-카복실레이트(1.23g)을 고형물로서 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.07(2H, m), 2.42(2H, t, J=7Hz), 2.84(2H, t, J=7Hz), 3.68(3H, s), 3.92(3H, s), 6.31(1H, s), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.78(1H, d, J=8Hz), 8.07(1H, s), 8.39(1H, br s)
[제조 실시예 27]
(1) 내지 (5)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 2-프로필인돌-7-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.78(2H, m), 2.78(2H, t, J=7Hz), 3.98(3H, s), 6.28(1H, m), 7.09(1H, t, J=8Hz), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 9.58(1H, br s)
(2) 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트
(3) 메틸 2-프로필인돌-5-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.02(3H, t, J=8Hz), 1.76(2H, 6중선, J=8Hz), 2.74(2H, t, J=8Hz), 3.92(3H, s), 6.33(1H, d, J=1Hz), 7.28(1H, d, J=8Hz), 7.73(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, br s), 8.28(1H, s)
(4) 메틸 2-프로필인돌-4-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.03(3H, t, J=7Hz), 1.80(2H, m), 2.78(2H, m), 3.98(3H, s), 6.89(1H, s), 7.14(1H, t, J=8Hz), 7.48(1H, d, J=8Hz), 7.84(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, br s)
(5) 메틸 2-(2-메톡시카보닐에틸)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.78(2H, m) 3.10(2H, m), 3.73(3H, s), 3.93(3H, s), 6.30(1H, s), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.76(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, s), 8.88(1H, br s)
[제조 실시예 28]
(1) 내지 (19)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-7-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=7Hz), 1.27(6H, d, J=7Hz), 1.82(2H, m), 3.26(2H, m), 3.47(1H, m), 3.99(3H, s), 7.28(1H, t, J=8Hz), 7.85(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s)
(2) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=8Hz), 1.28(6H, d, J=8Hz), 1.78(2H, 6중선, J=8Hz), 3.15(2H, t, J=8Hz), 3.56(1H, 7중선, J=8Hz), 3.96(3H, s), 7.37(1H, d, J=1Hz), 7.93(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.66(1H, d, J=8Hz), 8.75(1H, br s)
(3) 메틸 3-(3-메톡시카보닐프로파노일)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.65(2H, t, J=7Hz), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.59(3H, s), 3.87(3H, s), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, s), 8.23(1H, d, J=8Hz), 8.59(1H, s)
(4) 메틸 3-아세틸-2-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.54(3H, s), 2.73(3H, s), 3.86(3H, s), 7.76(1H, d, J=8Hz), 7.97(1H, s), 8.12(1H, d, J=8Hz)
(5) 메틸 2-메틸-3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.12(3H, t, J=7Hz), 2.72(3H, s), 2.92(2H, q, J=7Hz), 3.86(3H, s), 7.75(1H, d, J=8Hz), 7.96(1H, s), 8.11(1H, d, J=8Hz)
(6) 메틸 3-(3,3-디메틸부타노일)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.11(9H, m), 2.33(2H, s), 3.94(3H, s), 7.92-8.0(2H, m), 8.19(1H, s), 8.52(1H, d, J=8Hz), 8.90(1H, br s)
(7) 에틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세테이트
IR(니트) : 3300, 1740, 1625 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=7Hz), 1.25(6H, d, J=7Hz), 1.26(3H, t, J=7Hz), 1.77(2H, 6중선, J=7Hz), 3.12(2H, t, J=7Hz), 3.41-3.55(1H, m), 3.72(2H, s), 4.16(2H, q, J=7Hz), 7.17(1H, d, J=7.5Hz), 7.30(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.5Hz), 8.40(1H, br s)
MASS(m/z) : 316(M++1), 74(bp)
(8) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세테이트
IR(니트) : 3290, 1730, 1625cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.03(3H, t, J=7Hz), 1.26(6H, d, J=7Hz), 1.76(2H, 6중선, J=7Hz), 3.12(2H, t, J=7Hz), 3.41-3.54(1H, m), 3.71(2H, s), 3.75(3H, s), 7.16(1H, d, J=7.5Hz), 7.30(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.5Hz), 8.40(1H, br s)
MASS(m/z) : 302(M++1, bp)
(9) 메틸 2-아세틸-3-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.66(3H, s), 2.67(3H, s), 3.94(3H, s), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.81(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 9.09(1H, br s)
(10) 메틸 3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.12(3H, t, J=7Hz), 2.89(2H, q, J=7Hz), 3.87(3H, s), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 8.28(1H, d, J=8Hz), 8.53(1H, s)
(11) 메틸 2-프로피오닐-3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.06(3H, t, J=7Hz), 1.29(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, m), 2.95-3.13(4H, m), 3.94(3H, s), 7.72(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, s), 9.11(1H, br s)
(12) 메틸 3-이소부티릴-3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.04(3H, t, J=7Hz), 1.29(6H, t, J=7Hz), 1.76(2H, m), 3.09(2H, m), 3.44(1H, m), 3.94(3H, s), 7.71(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.12(1H, s), 9.12(1H, br s)
(13) 메틸 3-사이클로프로판카보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 152.5-154℃
IR(KBr) : 3371, 1687, 1623, 1458 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.00-1.09(2H, m), 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.28-1.32(2H, m), 1.82(2H, 6중선, J=7Hz), 2.56-2.65(1H, m), 3.15(2H, t, J=7Hz), 3.96(3H, s), 8.00(2H, AB, J=8, 8Hz), 8.15(1H, s), 8.89(1H, br s)
MASS(m/z) : 286(M++1, bp)
(14) 메틸 3-사이클로부탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 159-160℃
IR(KBr) : 1692, 1645, 1623 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.06(3H, t, J=7Hz), 1.83(2H, 6중선, J=7Hz), 1.93-2.13(2H, m), 2.30-2.51(4H, m), 3.20(2H, t, J=7Hz), 3.95(3H, s), 3.99(1H, 5중선, J=7Hz), 7.93(2H, s), 8.15(1H, s), 9.08(1H, br s)
MASS(m/z) : 300(M++1), 74(bp)
(15) 메틸 3-사이클로펜탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 137-139℃
IR(KBr) : 1692, 1647, 1624 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.02(3H, t, J=7Hz), 1.64-1.82(6H, m), 1.94-2.05(4H, m), 3.17(2H, t, J=7Hz), 3.72(1H, 5중선, J=7Hz), 3.95(3H, s), 7.93(2H, ABX, J=8, 8, 1Hz), 8.15(1H, d, J=1Hz), 9.19(1H, s)
MASS(m/z) : 314(M++1, bp)
(16) 메틸 3-사이클로헥산카보닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 136-137℃
IR(KBr) : 1691, 1651, 1487, 1435 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.03(3H, t, J=7Hz), 1.25-2.04(12H, m), 3.14-3.25(1H, m), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.97(3H, s), 7.90(2H, q, J=7.5Hz), 8.17(1H, s), 9.16(1H, br s)
MASS(m/z) : 328(M++1), 74(bp)
(17) 메틸 3-(3-메틸-2-부테노일)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 146-147℃
IR(KBr) : 1715, 1464, 1433, 1220 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.82(2H, 6중선, J=7Hz), 2.05(3H, s), 2.20(3H, s), 3.18(2H, t, J=7Hz), 3.94(3H, s), 6.63(1H, s), 7.95(2H, AB, J=7.5, 7.5Hz), 8.11(1H, s), 8.88(1H, br s)
MASS(m/z) : 300(M++1), 74(bp)
(18) 메틸 3-크로토닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 153-154℃
IR(KBr) : 1715, 1650, 1583, 1567, 1459, 1432 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.83(2H, 6중선, J=7Hz), 2.04(3H, dd, J=7, 1Hz), 3.15(2H, t, J=7Hz), 3.96(3H, s), 6.89(1H, dd, J=15, 1Hz), 7.04(1H, dd, J=15, 7Hz), 7.94(2H, dq, J=7, 1Hz), 8.12(1H, s), 8.99(1H, br s)
MASS(m/z) : 286(M++1)
(19) 3-아세틸-6-클로로인돌
NMR(CDCl3, δ) : 2.44(3H, s), 7.19(1H, d, J=8Hz), 7.51(1H, s), 8.14(1H, d, J=8Hz), 8.35(1H, s)
[제조 실시예 29]
(1) 내지 (3)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 6 (2)와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-(3-메톡시카보닐프로필)인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.04(2H, m), 2.37(2H, t, J=7Hz), 2.81(2H, t, J=7Hz), 3.64(3H, s), 3.93(3H, s), 7.16(1H, s), 7.61(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, s), 8.22(1H, br s)
(2) 메틸 3-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 2.33(3H, s), 3.93(3H, s), 7.12(1H, s), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.80(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s), 8.10(1H, br s)
(3) 메틸 3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.00(3H, t, J=7Hz), 1.74(2H, m), 2.73(2H, t, J=7Hz), 3.93(3H, s), 7.14(1H, d, J=1Hz), 7.60(1H, d, J=8Hz), 7.79(1H, d, J=8Hz), 8.10(1H, s), 8.18(1H, br s)
[제조 실시예 30]
메탄올(24ml)중의 메틸 3-(3-메톡시카보닐프로필)-인돌-6-카복실레이트(656mg)의 용액에 1N 수성 수산화 나트륨(2.46ml)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 2일 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산(2.6ml)로 산성화시키며, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시키며, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에티르로 연마하여 고형물로서 메틸 3-(3-카복시프로필)인돌-6-카복실레이트(486mg)을 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.03(2H, m), 2.37(2H, m), 2.80(2H, m), 3.93(3H, s), 7.17(1H, s), 7.59(1H, d, J=8Hz), 7.74(1H, d, J=8Hz), 8.09(1H, s)
[제조 실시예 31]
1,2-디클로에탄(10ml)중의 메틸 3-(3-카복시프로필)인돌-6-카복실레이트(173mg), 트리페닐포스핀(191mg) 및 사염화 탄소(1.0ml)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 결과적인 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고 물, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제시키고 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 메틸 8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복실레이트(72.2mg)을 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 2.29(2H, m), 2.69(2H, t, J=7Hz), 3.03(2H, t, J=7Hz), 3.94(3H, s), 7.69(1H, d, J=8Hz), 7.82(1H, d, J=8Hz), 8.16(1H, s), 8.95(1H, br s)
[제조 실시예 32]
테트라하이드로푸란 (3) ml중의 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, vol. 35, page 2419(1992)]에 브라운(Brown)등에 의해 기술된 방법에 의해 제조된 메틸 (E)-4-[2-(디메틸아미노)비닐]-3-니트로벤조에이트(500mg), 및 피리딘(0.16ml)교반된 혼합물에 부티릴 클로라이드(0.21ml)를 20℃에서 첨가하였다. 반응혼합물을 40℃에서 24시간동안 교반하고 50℃에서 4시간동안 교반하였다. 20℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 희석시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기산을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물(1:1)로 용출시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색 비정질로서 메틸4-(1-디메틸아미노메틸렌-2-옥소펜틸)-3-니트로벤조에이트(426mg)을 수득하였다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.89(3H, t, J=7Hz), 1.52-1.65(2H, m), 2.30(2H, t, J=7Hz), 2.78(6H, s), 3.99(3H, s), 7.34(1H, d, J=7.5Hz), 7.56(1H, s), 8.18(1H, dd, J=7.5, 1Hz), 8.51(1H, d, J=1Hz)
MASS(m/z) : 321(M++1)
[제조 실시예 33]
디옥산(9ml)중의 메틸 4-(1-디메틸아미노메틸렌-2-옥소펜틸)-3-니트로벤조에이트(172mg)의 용액을 4일 동안 환류시켰다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(2:1)로 용출시키는 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-니트로-4-(옥소펜틸)벤조에이트(127mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.97(3H, t, J=7Hz), 1.69(2H, m), 2.60(2H, t, J=7Hz), 3.95(3H, s), 4.16(2H, s), 7.36(1H, d, J=8Hz), 8.22(1H, d, J=8Hz), 8.73(1H, s)
[제조 실시예 34]
테트라하이드로푸란(1.5ml), 에탄올(1.5ml) 및 물(2.1ml)의 혼합물 중의 메틸 3-니트로4-(옥소펜틸)벤조에이트(114mg)의 용액에 아황산 나트륨(3.0g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 30분간 교반하였다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트(2:1)의 혼합물로 용출시키는 박층 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(54.6mg)를 수득했다.
[제조 실시예 35]
테트라하이드로푸란(5ml)중의 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(331mg)의 교반된 용액에 벤질알콜(1.25ml), 디사이클로헥실카보디이미드(303mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(20mg)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 침전된 우레아를 여과해내고, 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 물로 2회 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산의 혼합물(1:4)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 벤질 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(215mg)을 수득했다.
mp : 102-104℃
IR(KBr) : 1700, 1655cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.28(6H, t, J=7Hz), 1.73-1.87(2H, m), 3.17(2H, t, J=7Hz), 3.45-3.53(1H, m), 5.40(2H, s), 7.32-7.50(5H, m), 7.95(2H, AB, J=9, 8Hz), 8.14(1H, s), 8.59(1H, br s)
MASS(m/z) : 364(M++1), 76(bp)
[제조 실시예 36]
하기 화합물을 실시예 32와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 3-포르밀인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 3.88(3H, s), 7.83(1H, dd, J=1, 8Hz), 8.12(1H, s), 8.16(1H, d, J=8Hz), 8.49(1H, s), 12.45(1H, br s)
[제조 실시예 37]
사염화 탄소(7ml)중의 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(201mg)의 용액에 N-브로모숙신이미드(187mg) 및 2,2-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴)(20mg)을 첨가하고 30분간 환류시켰다. 결과적인 혼합물을 여과하고, 여액을 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트(2:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔상에서 예비 박층 크로마토그래피하여 정제함으로써 메틸 2-(1-브로모프로필)3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(179mg)를 수득했다.
상기화합물을 정제없이 즉시 사용했다.
[제조 실시예 38]
1,2-디클로로에탄(8ml)중의 메틸 2-(1-브로모프로핀)-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(179mg)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.24ml)를 첨가하고 40분간 환류시켰다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 이어서 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시키고 희석된 염산, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 디에틸 에테르로 연마하여 메틸 3-이소부티릴-2-(1-프로페닐)인돌-6-카복실레이트(55.2mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 1.27(6H, d, J=7Hz), 2.01(3H, d, J=7Hz), 3.47(1H, m), 3.93(3H, s), 6.44(1H, m), 7.32(1H, d, J=16Hz), 7.89(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.11(1H, s), 8.94(1H, br s)
[제조 실시예 39]
아세트산(3ml)중의 메틸 2-(1-브로모프로필)-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(323mg)의 용액에 칼륨 아세테이트(345mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 이어서 잔류물을 에틸아세테이트로 희석시켜 물, 수성 증탄산 나트륨 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸아세테이트(2:1)의 혼합물로 용출시키는 실리카겔 상에서 예비 박층 크로마토그래피하여 정제함으로써 메틸 2-(1-아세톡시프로필)-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트(207mg)를 수득했다.
NMR(CDCl3, δ) : 0.99(3H, t, J=7Hz), 1.23(3H, d, J=7Hz), 1.29(3H, d, J=7Hz), 1.94(1H, m), 2.08(1H, m), 2.18(3H, s), 3.52(1H, m), 3.94(3H, s), 6.67(1H, m), 7.88(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, s), 9.09(1H, br s)
[제조 실시예 40]
1,2-디클로로에탄(45ml)중의 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(10g), 메톡시아세트산(4.6ml) 및 사염화탄소(13.4ml)의 혼합물에 1,2-디클로로에탄(30ml)중의 트리페닐포스핀(16.7g)을 환류하에서 1시간동안에 걸쳐 서서히 첨가하고, 결과적인 혼합물을 추가로 8시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 용출시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 디에틸 에테르로 연마하여 메틸 3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(8.11g)를 수득했다.
[제조 실시예 41]
하기 화합물을 제조 실시예 15 (1)과 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 3-에톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR(CDCl3, δ) : 1.05(3H, t, J=7Hz), 1.32(3H, t, J=7Hz), 1.84(2H, 6중선, J=8Hz), 3.22(2H, t, J=7Hz), 3.74(3H, q, J=7Hz), 3.97(3H, s), 4.75(2H, s), 7.83(1H, d, J=8Hz), 7.94(1H, d, J=8Hz), 8.15(1H, s), 9.27(1H, br s)
[제조 실시예 42]
아세트산(55ml)중의 메틸 4-하이드록시페닐 아세테이트(10.0g)의 교반된 용액에 질산(22.1ml)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 20℃로 가온후, 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석시키고, 침전된 결정을 수집했다. 결정을 클로로포름에 용해시키고, 용액을 물로 세척하여, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로포름과 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 황색 결정으로서 메틸 4-하이드록시-3-니트로페닐아세테이트(9.3g)을 수득했다.
mp : 64-69℃
IR(KBr) : 1734, 1540, 1534, 1263, 1170 cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 3.64(2H, s), 3.73(3H, s), 7.14(1H, d, J=8Hz), 7.52(1H, dd, J=8, 1Hz), 8.02(1H, d, J=1Hz)
MASS(m/z) : 210(M+-1)
[제조 실시예 43]
철 분말(2.5g)을 메탄올(22ml)중의 메틸 3-니트로-4-트리플루오로메탄 설포닐옥시페닐아세테이트(2.97g) 및 진한 염산(7.3ml)의 교반된 혼합물에 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 나트륨의 혼합물에 부었다. 유기상을 포화 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:4)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 메틸 3-아미노-4-트리플루오로메탄설포닐옥시페닐아세테이트(2.34g)을 수득했다.
mp : 66-69℃
NMR(CDCl3, δ) : 3.57(2H, s), 3.71(3H, s), 3.94(2H, s), 6.67(1H, dd, J=7.5, 1Hz), 6.79(1H, d, J=1Hz), 7.11(1H, d, J=7.5Hz)
[제조 실시예 44]
하기 화합물을 제조 실시예 26과 유사한 방법으로 메틸 1-아세틸-2-프로필인돌-6-일아세테이트로부터 제조하였다.
메틸 2-프로필인돌-6-일아세테이트
IR (Neat) : 3400, 1740 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.75 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 3.70 (3H,s), 3.72 (2H, s), 6.22 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, brs)
MASS (m/z) : 232 (M++1), 74 (bp)
에틸 2-프로필인돌-6-일아세테이트
IR (Neat) : 3400, 1735 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.74 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 3.69 (3H, s), 4.13 (2H, q, J=7Hz), 6.20 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, br s)
MASS (m/z) : 346 (M++1), 74 (bp)
2-프로필인돌-6-일아세트산
mp : 85-87℃
IR (KBr) : 3381, 1701, 1691 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.73 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.72 (2H, t, J=7Hz), 3.73 (2H, s), 6.21 (1H, s), 6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 7.21 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, br s)
MASS (m/z) : 216 (M+-1, bp)
제조 실시예 45
디클로로메탄(5 ml)중의 메틸 3-에틸인돌-6-카복실레이트(138 mg)의 교반된 용액에 설퍼릴 클로라이드(0.066 ml)를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 얼음에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 혼합하고 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 에틸아세테이트의 혼합물(4:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고형물로서 메탈 2-클로로-3-에틸인돌-6-카복실레이트(58.2 mg)를 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (3H, t, J=7Hz), 2.76 (2H, q, J=7Hz), 3.92 (3H, s), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz) 8.02 (1H, s), 8.19 (1H, br s)
[제조 실시예 46]
1,4-디옥산(10 ml)중의 메틸 3-포르밀인돌-6-카복실레이트(368 mg)의 교반된 용액에 아세틸메틸렌 트리페닐포스포란(1.15 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 12 시간동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시켜, 에틸 아세테이트로 재용해시키고 1N 염산 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과 에틸아세테이트(1:2)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고형물로서 메틸 3-(3-옥소-1-부테닐)인돌-6-카복실레이트(75 mg)을 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 2.39 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.79 (1H, d, J=15Hz), 7.71 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.14 (1H, s)
[제조 실시예 47]
하기 화합물을 제조 실시예 46과 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 3-(2-메톡시카보닐에테닐)인돌-6-카복실레이트
NMR (DMSO-d6, δ) : 3.72 (3H, s), 4.87 (3H, s), 6.44 (1H, d, J=15Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=15Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, s), 8.20 (1H, s)
[제조 실시예 48]
1,4-디옥산(2 ml)과 메탄올(3ml)의 혼합물중의 메틸 3-(2-메톡시카보닐에테닐)-인돌-6-카복실레이트(213 mg)의 용액에 탄소(40 mg)상의 10% 팔라듐(40 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소하에서 20℃에서 6.5 시간동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 메틸 3-(2-메톡시카보닐에틸)인돌-6-카복실레이트 (177 mg)을 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 2.72 (2H, t, J=7Hz), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 3.68 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.20 (1H, d, J=2Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, s), 8.21 (1H, br s)
[제조 실시예 49]
하기 화합물을 제조 실시예 30 과 유사한 방법으로 제조하였다.
3-(6-메톡시카보닐인돌-3-일)프로피온산
NMR (CDCl3, δ) : 2.72 (2H, t, J=7Hz), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 3.94 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, s)
[제조 실시예 50]
하기 화합물을 제조 실시예 31 과 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-6-카볼실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.05 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.97 (3H, s), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (1H, s)
[제조 실시예 51]
(1) 내지 (6)에서 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 8(1)과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 3-사이클로프로판카보닐-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 250.5-251.5℃ (dec.)
IR (KBr) : 1685, 1600, 1463, 1424, 1300 cm-1
NMR (CDCl3-CD3OD, δ) : 1.00-1.09 (2H, m), 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.25-1.29 (2H, m), 1.81 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.59-2.69 (1H, m), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 7.99 (2H, AB, J=7.5, 7.5Hz), 8.09 (1H, s)
MASS (m/z) : 270 (M+-1)
(2) 3-사이클로부탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 244-245℃
IR (KBr) : 1688, 1419, 1292 cm-1
NMR (CDCl3-CD3OD, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.80 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.92-2.15 (2H, m), 2.29-2.49 (2H, m), 4.01 (1H, 5중선, J=7Hz), 7.90 (2H, s), 8.08 (1H, s)
MASS (m/z) : 286 (M++1), 74 (bp)
(3) 3-사이클로펜탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 233-235℃
IR (KBr) : 1673, 1611, 1463, 1453 cm-1
NMR (CDCl3-CD3OD, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.51-1.79 (6H, m), 1.89-1.97 (4H, m), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 3.70 (1H, 5중선, J=7Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 8.05 (1H, s)
MASS (m/z) : 298 (M+-1, bp)
(4) 3-사이클로헥산카보닐-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 217-218℃
IR (KBr) : 1675, 1614, 1457 cm-1
NMR (CDCl3-CD3OD, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.19-1.56 (6H, m), 1.74 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.80-1.95 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 3.09-3.20 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, dd, J=8, 1Hz), 8.03 (1H, d, J=1Hz)
MASS (m/z) : 312 (M+-1, bp)
(5) 3-(3-메틸-2-부테노일)-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 246-248℃ (dec.)
IR (KBr) : 1669, 1465, 1423 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.75 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.00 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 6.60 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.95 (1H, d, J=7.5Hz), 7.99 (1H, s)
MASS (m/z) : 284 (M+-1, bp), 82 (bp)
[제조 실시예 52]
(1) 내지 (6)에서 기술된 하기 화합물을 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 3-사이클로프로판카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 120-122℃
IR (KBr) : 1670, 1623, 1598, 1394 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 0.99-1.04 (4H, m), 1.73 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.55-2.62 (1H, m), 3.07 (2H, t, J=7Hz), 7.22 (1H, br s), 7.69 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.93 (1H, d, J=1Hz), 7.96 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 269 (M+-1), 98 (bp)
(2) 3-사이클로부탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 253-255℃
IR (KBr) : 1675, 1624, 1605, 1456, 1397 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.97 (3H, t, J=7Hz), 1.66-1.89 (3H, m), 1.97-2.09 (1H, m), 2.23-2.30 (4H, m), 3.09 (2H, t, J=7Hz), 3.99 (1H, 5중선, J=7Hz), 7.24 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (1H, s), 7.97 (1H, br s)
MASS (m/z) : 285 (M++1), 85 (bp)
(3) 3-사이클로펜탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 213-215℃
Ir (KBr) : 1666, 1628, 1623, 1604 cm-1
NMR (CDCl3-CD3OD, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.61-1.83 (6H, m), 1.90-1.98 (4H, m), 3.13 (2H, t, J=7Hz), 3.69 (1H, 5중선, J=7Hz), 7.52 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.91 (1H, d, J=1Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 299 (M++1), 74 (bp)
(4) 3-사이클로헥산카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 245-247℃
IR (KBr) : 1663, 1627, 1595, 1459, 1402 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.16-1.30 (1H, m), 1.35-1.46 (4H, m), 1.70 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.75-1.88 (5H, m), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 3.10-3.17 (1H, m), 7.25 (1H, br s), 7.70 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.81 (1H, d, J=7.5Hz), 7.93 (1H, d, J=1Hz), 7.95 (1H, br s)
MASS (m/z) : 313 (M++1), 85 (bp)
(5) 3-(3-메틸-2-부타노일)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 179-181℃
IR (KBr) : 1669, 1648, 1591, 1458, 1394 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.72 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.99 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.05 (2H, t, J=7Hz), 6.59 (1H, s), 7.22 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (1H, s), 7.92 (1H, br s)
MASS (m/z) : 285 (M++1), 85 (bp)
(6) 3-(3-메톡시부탄오일)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 140-144℃
IR (KBr) : 1644, 1623, 1604, 1460, 1394 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, d, J=7Hz), 1.80 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.98 (1H, dd, J=15, 7Hz), 3.17 (2H, t, J=7Hz), 3.39 (1H, dd, J=15, 7Hz), 3.40 (3H, s), 7.10 (1H, 6중선, J=7Hz), 7.55 (1H, dd, J=8, 1Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, d, J=1Hz), 9.60 (1H, br s)
MASS (m/z) : 303 (M++1), 74 (bp)
[제조 실시예 53]
하기 화합물을 제조 실시예 8(1)과 유사한 방법으로 메틸 3-크로토닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트로 부터 제조하였다.
3-(3-메톡시부타노일)-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 286-288℃ (dec.)
IR9 (KBr) : 3288, 1685, 1645, 1620 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (3H, d, J=7Hz), 1.73 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.90 (1H, dd, J=15, 7Hz), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 3.13 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J=15, 7Hz), 3.91 (1H, 6중선, J=7Hz), 7.26 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 302 (M+-1), 98 (bp)
[실시예 1]
디메틸포름아미드(1.4 ml)중의 메틸 3-아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트 (74 mg)의 용액에 수소화 나트륨(60%, 15.4 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하고, 이어서 2-클로로벤질 브로마이드(0.045ml)를 첨가했다. 1시간동안 교반한후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켜 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켜 메틸 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(125 mg)를 고형물로서 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 2.74 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 2]
에탄올(6 ml)중의 메틸 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(125 mg)의 용액에 1N 수성 수산화 나트륨(0.7 ml)을 첨가하고, 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 교반했다. 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 1N 염산(0.75 ml)으로 산성화시켜 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 연마하여 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산(78 mg)을 고형물로서 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.61 (2H, m), 2.76 (3H, s), 3.08 (2H, m), 5.52 (1H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 3]
디메틸포름아미드(2 ml)중의 3-아세틸-1-(클로로벤질)2-프로필인돌-6-카복실산 (74 mg)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(38 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(98 mg) 및 암모니아의 3N 메탄올 용액(0.5 ml)을 첨가하였다. 20℃에서 14시간 동안 교반한후, 결과적인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 1N 염산, 물, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필 에테르로 연마하여 무색 결정으로서 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드(67 mg)을 수득했다.
mp : 208-211℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.61 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.06 (2H, m), 5.49 (2H, s), 6.22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.02 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.21 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.45 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.63 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 8.07 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 4]
메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(533 mg)을 실시예 1 과 유사한 방법으로 메틸 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(440 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(346 mg) 로부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (6H, d, J=8Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.58 (2H, 7중선, J=8Hz), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.05 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.24 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.46 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (2H, s)
[실시예 5]
1-(2-클로로벤질)-2-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산 (450 mg)을 실시예 2 와 유사한 방법으로 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(510 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=8Hz), 1.18 (6H, d, J=8Hz), 1.38-1.52 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.55 (2H, 7중선, J=8Hz), 5.68 (2H, s), 6.28 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.18 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.32 (1H, dt, J=1, 8Hz) 7.52 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.84 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.97 (1H, d, J=1Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 6]
디메틸포름아미드(3 ml)중의 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(150 mg)의 용액에 1-하이드록시벤조트리아졸(102 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(109 mg)를 첨가했다. 20℃에서 밤새 교반한후, 결과적인 혼합물을 28% 수성 암모니아(5 ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기상을 1N 염산과 염수로 세척하며, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정화시켜 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(123 mg)를 무색 결정으로서 수득했다.
mp : 185-186℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (6H, d, J=8Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.56 (2H, 7중선, J=8Hz), 5.49 (2H, s), 6.27 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.04 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.23 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.46 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.63 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.85 (1H, d, J=1Hz), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 7]
메틸 1-(2-클로로벤질)-3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(436mg)를 메틸 3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(260 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(215 mg)로 부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (3H, t, J=8Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 3.00-3.16 (4H, m), 3.90 (3H, s), 2.49 (2H, s), 6.22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.05 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.23 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.46 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8.03 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 8]
1-(2-클로로벤질)-3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실산(308 mg)을 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실레이트(425 mg)로 부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.14 (3H, t, J=8Hz), 1.49 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.00-3.10 (4H, m), 5.67 (2H, s), 6.27 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.18 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.32 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.56 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.83 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.96 (1H, d, J=1Hz), 8.09 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 9]
1-(2-클로로벤질)-3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드(81 mg)를 실시예 6 과 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-3-프로피오닐-2-프로필인돌-6-카복실산(100 mg)으로 부터 제조하였다.
mp : 151-152℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (3H, t, J=8Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.04-3.14 (4H, m), 5.50 (2H, s), 6.22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.03 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.22 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.45 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.64 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.84 (1H, d, J=1Hz), 8.06 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 10]
메틸 1-(2-클로로벤질)-2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트 (258 mg)를 메틸 2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트 (210 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(157 mg)로 부터 실시예 1 과 유사한 방법으로 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.97 (6H, d, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.96-2.10 (1H, m), 3.04 (2H, d, J=7Hz), 3.60 (1H, 7중선, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, t, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (2H, s)
[실시예 11]
1-(2-클로로벤질)-2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실산 (184 mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트 (213 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.88 (6H, d, J=8Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz), 1.82-1.95 (1H, m), 3.07 (2H, d, J=8Hz), 3.57 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 12]
1-(2-클로로벤질)-2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드(143 mg)을 실시예 6과 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-2-이소부틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실산(160 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.86 (6H, d, J=8Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz), 1.80-1.94 (1H, m), 3.02 (2H, d, J=8Hz), 3.57 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.62 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.30-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, s)
[실시예 13]
메틸 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(278 mg)을 실시예 1과 유사한 방법으로 메틸 2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트 (215 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(0.24 ml)로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.05-3.20 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 14]
1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실산 (417 mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트 (453 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.09 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 3.11 (2H, t, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.31 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 15]
1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복스아미드(242 mg)를 실시예 3과 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실산 (252 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 3.08-3.18 (4H, m), 5.49 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 16]
메틸 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(71.4 mg)를 실시예 1 과 유사한 방법으로 메틸 2-아세틸-3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(58 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(0.04 ml)로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (6H, d, J=7Hz), 2.02 (1H, m), 2.59 (3H, s), 3.01 (2H, d, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.84 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s)
[실시예 17]
2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸인돌-6-카복실산(45.3 mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸인돌-6-카복실레이트(67 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (6H, d, J=7Hz), 2.03 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.03 (2H, d, J=7Hz), 5.76 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s)
[실시예 18]
2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸인돌-6-카복스아미드(33.4 mg)을 실시예 3과 유사한 방법으로 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸인돌-6-카복실산(41.7 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (6H, d, J=7Hz), 2.02 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.03 (2H, d, J=7Hz), 5.54 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, s)
[실시예 19]
메틸 1-(2-클로로벤질)-3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(66 mg)를 실시예 1과 유사한 방법으로 메틸 3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(88 mg) 및 2-클로로벤질브로마이드(0.051 ml)로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 2.95 (2H, q, J=7Hz), 3.14(2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, s)
[실시예 20]
1-(2-클로로벤질)-3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실산(48.7 mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실레이트(59.4 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.37 (3H, t, J=7Hz), 2.94 (2H, q, J=7Hz), 3.15 (2H, q, J=7Hz), 5.72 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 8.01 (1H, s)
[실시예 21]
1-(2-클로로벤질)-3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복스아미드 (40.4 mg)을 실시예 3과 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-3-에틸-2-프로피오닐인돌-6-카복실산(46 mg)으로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.16 (3H, t, J=7Hz), 1.38 (3H, t, J=7Hz), 2.96 (2H, q, J=7Hz), 3.14 (2H, q, J=7Hz), 5.72 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 22]
(1) 내지 (6)에 기술된 하기 화합물을 실시예 2 또는 실시예 34-(19)에서 얻은 화합물(I-2)을 실시예 3과 유사한 방법으로 적절한 아민(IV)과 반응시켜서 제조하였다.
(1) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-N,N-디메틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 150-153℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 2.72 (3H, s), 2.98 (6H, br s), 3.09 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.26 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.03 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.20 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.29 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8.03 (1H, d, J=8Hz)
(2) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-N-사이클로프로필메틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 158-162℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.28 (2H, m), 0.55 (2H, m), 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.05 (1H, m), 1.60 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.04 (2H, m), 3.31 (2H, m), 5.49 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 6.28 (1H, m), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, d, J=1Hz), 8.05 (1H, d, J=8Hz)
(3) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-N-(2-피리딜메틸)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 172-175℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.07 (2H, m), 4.75 (2H, d, J=5Hz), 5.51 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.15-7.27 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.58-7.76 (3H, s), 7.88 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 8.56 (1H, m)
(4) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-6-(모르폴리노카보닐)-2-프로필인돌
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.09 (2H, m), 3.63 (8H, br s), 5.44 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=8Hz)
(5) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-N-페닐설포닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 206-208℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.54 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.02 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.5-7.7 (4H, m), 7.77 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8Hz), 8.13-8.18 (2H, m), 8.81 (1H, br s)
(6) 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀-N-페닐설포닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 242-245℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.87 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, m), 3.07 (2H, t, J=7Hz), 5.66 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.55-7.75 (4H, m), 7.88 (1H, m), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8Hz)
(7) 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀-2-프로필-N-(1H-테트라졸-5-일)인돌-6-카복스아미드
mp : 275℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.54 (2H, m), 3.13 (2H, t, J=7Hz), 5.69 (2H, s), 6.38 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=8Hz), 8.31 (1H, s), 8.32 (1H, d, J=8Hz), 10 (1H, s)
[실시예 23]
1-하이드록시벤조트리아졸(68 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(72 mg)를 디메틸포름아미드(3 ml) 중의 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카독실산(100 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하며, 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(35 mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.088 ml)을 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기상을 1N 염산 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중의 10% 메탄올로 용출시키는 예비 박층 크로마토그래피로 정제하고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카보하이드록스아믹 산(67 mg)을 미적색 결정으로서 수득했다.
mp : 185-186℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=8Hz), 1.28 (6H, d, J=8Hz), 1.60 (2H, sextet, J=8Hz), 3.02-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, 7중선, J=8Hz), 5.47 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 24]
(1) 내지 (2)에 기술된 하기 화합물을 실시예 5에서 얻은 화합물 (I-2)와 적절한 아민(IV)를 실시예 23과 유사한 방법으로 반응시켜 제조하였다.
(1) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-O-메틸-2-프로필인돌-6-카보하이드
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (6H, d, J=8Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.53 (1H, 7중선, J=8Hz), 3.86 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.22 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.03 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.23 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.46 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.56 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.75 (1H, d, J=1Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.82 (1H, s)
(2) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부틸-2-프로필-N-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복스아미드
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=8Hz), 1.30 (6H, d, J=8Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 3.57 (1H, 7중선, J=8Hz), 4.66 (2H, d, J=6Hz), 5.50 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.02 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.18-7.24 (2H, m), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.62-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.88 (1H, d, J=1Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.56 (1H, d, J=6Hz)
[실시예 25]
(1) 내지 (2)에 기술된 하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조 실시예 8 (2)에서 수득된 화합물(II)을 적절한 할로겐화물(III)과 반응시켜 제조하였다.
(1) 1-(4-클로로-2-플로오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 200-202℃
IR (KBr) : 3380, 3195, 1650, 1620 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 3.06-3.10 (2H, m), 3.49-3.59 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.34 (1H, ddd, J=8, 8, 1Hz), 6.94 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.19 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 415 (M++1), 76 (bp)
(2) 3-이소부티릴-(2-메톡시키보닐벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 170-172℃
IR (KBr) : 3420, 1720, 1650 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.69 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 4.02 (3H, s), 5.91 (2H, s), 6.69 (1H, d, J=7.5Hz), 7.24-7.36 (1H, m), 7.63 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.80 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 7.12-8.16 (1H, m)
MASS (m/z) : 421 (M++1)
[실시예 26]
디메틸포름아미드(2 ml)중의 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드 (100mg), 4-클로로벤질 브로마이드(113 mg) 및 탄산 칼륨(152 mg)의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하고, 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 용매의 증발후 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 결정화시켰다. 조결정을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜 무색 결정으로서 1-(4-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(97 mg)을 수득했다.
mp 183-184℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.50-1.64 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.55 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8Hz), 7.25 (2H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.87 (1H, d, J=1Hz), 7.95 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 27]
(1) 내지 (8)에 기술된 하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 제조 실시예 8 (2) 또는 제조 실시예 15 (3)에서 수득된 화합물(II)을 적절한 할로겐화물(III)과 반응시켜 제조하였다.
(1) 1-벤질-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 164-166℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.09-3.13 (2H, m), 3.55 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.46 (2H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8Hz)
(2) 1-(3-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 164-166℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.50-1.65 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.55 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J=1, 8Hz), 6.96 (1H, d, J=1Hz), 7.18-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8Hz)
(3) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-트리플루오로메틸벤질)인돌-6-카복스아미드
mp : 86-87℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 2.98-3.04 (2H, m), 3.56 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.62 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, t, J=1Hz), 7.38 (1H, t, J=1Hz), 7.64 (1H, d, J=8Hz), 7.75 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(4) 3-이소부티릴-1-(2-페닐벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 162-164℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.89 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz), 1.36-1.50 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.53 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.32 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=8Hz), 7.10-7.16 (1H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.42-7.84 (3H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=8Hz)
(5) 1-[(5-클로로티엔-2-일)메틸]-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 178-180℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz), 1.65 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.15-3.20 (2H, m), 3.54 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.46 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=2Hz), 6.72 (2H, d, J=2Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, s)
(6) 3-이소부티릴-1-펜에틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 180-181℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.26 (6H, d, J=7Hz), 1.61 (2H, 7중선, J=7Hz), 2.88-2.92 (2H, m), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 3.52 (2H, 7중선, J=7Hz), 4.42 (2H, t, J=7Hz), 7.05-7.09 (2H, m), 7.22-7.32 (3H, m), 7.52 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(7) 1-(2-클로로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 165-167℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=8Hz), 1.46 (2H, sextet, J=8Hz), 3.01-3.05 (2H, m), 3.42 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, br s), 8.01 (1H, s)
(8) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 204-206℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=8Hz), 1.50 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.02-3.06 (2H, m), 3.40 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.51 (1H, s), 5.98 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.32 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, br s), 8.02 (1H, s)
[실시예 28]
(1) 내지 (16)에 기술된 하기 화합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 제조 실시예 2 또는 제조 실시예 6 (1), 제조 실시예 9, 제조 실시예 10, 제조 실시예 12, 제조 실시예 13 (4) 또는 제조 실시예 14 (5)에서 수득된 화합물(II)을 적절한 할로겐화물(III)과 반응시켜 제조하였다.
(1) 메틸 1-(2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp ; 120-121.5℃
IR (KBr) : 1710, 1700, 1660 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.43 (1H, t, J=7.5Hz), 6.95 (1H, t, J=7Hz), 7.10-7.17 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.95 (2H, s), 8.02 (1H, s)
MASS (m/z) : 396 (M++1), 76 (bp)
(2) 메틸 1-(2-브로모벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 90-92℃
IR (KBr) : 1705, 1650 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.67 (2H, m), 3.04 (2H, t, J=7Hz), 3.52-3.61 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.06-7.18 (2H, m), 7.65 (1H, t, J=7.5Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (2H, s)
MASS (m/z) : 458 (M++1÷2), 458 (M++1), 76 (bp)
(3) 메틸 1-(2-요오도벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
IR (KBr) : 1710, 1650, 1430 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.67 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.16 (1H, t, J=7.5Hz), 6.99 (1H, t, J=7.5Hz), 7.12 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90-7.97 (4H, m)
MASS (m/z) : 504 (M++1)
(4) 메틸 3-이소부티릴-1-(2-메틸벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 99-102℃
IR (KBr) : 1705, 1650, 1285 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.69 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.00-3.06 (2H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.17 (1H, t, J=7.5Hz), 6.98 (1H, t, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.25 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (2H, s)
MASS (m/z) : 392 (M++1)
(5) 메틸 3-이소부티릴-1-(2-메톡시벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 103-105℃
IR (KBr) : 1710, 1650 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.98 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=7.5Hz), 6.74 (1H, t, J=7.5Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.95 (2H, s), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 408 (M++1), 76 (bp)
(6) 메틸 1-(2-시아노벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 159-161℃
IR (KBr) : 2220, 1730, 1660 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 3.03-3.08 (2H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.66 (2H, s), 6.44-6.49 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.76-7.80 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.98 (2H, s)
MASS (m/z) : 403 (M++1), 76 (bp)
(7) 메틸 3-이소부티릴-1-(2-니트로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 165.5-166.5℃
IR (KBr) : 1705, 1650, 1530, 1520 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.65 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7Hz), 3.54-3.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 5.89 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=7.5Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.00 (2H, s), 8.30 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 423 (M++1), 76 (bp)
(8) 메틸 1-(2,6-디클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 129.5-132℃
IR (KBr) : 1710, 1660, 1430- cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz), 1.38-1.50 (2H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.47-3.60 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.70 (2H, s), 7.17-7.39 (3H, m), 7.88 (2H, s), 8.03 (1H, s)
MASS (m/z) : 446 (M++1)
(9) 메틸 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 140-141℃
IR (KBr) : 1705, 1649, 1488, 1279 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.94 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.28 (1H, t, J=7.5Hz), 7.10 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.96 (1H, s)
MASS (m/z) : 476 (M++1), 474 (M+), 76 (bp)
(10) 메틸 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 110-111.5℃.
IR (KBr) : 1705, 1649, 1488, 1279 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.40 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.66 (2H, m), 3.01-3.06 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.79 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.97 (2H, s)
MASS (m/z) : 430 (M++1), 76 (bp)
(11) 메틸 3-벤조일-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.56-1.70 (2H, m), 2.93-2.98 (2H, m), 3.87 (3H, s), 5.55 (2H, s), 6.33 (1H, ddd, J=1, 8Hz), 7.08 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.21 (1H, d, J=8Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.46-7.52 (3H, m), 7.57-7.63 (1H, m), 7.72-7.82 (3H, m), 7.93 (1H, d, J=1Hz)
(12) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-시아노-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 132-133℃
IR (KBr) : 2215, 1709, 1284 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.70 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 3.92 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.28 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5Hz), 7.95-8.00 (2H, m)
MASS (m/z) : 367 (M++1), 76 (bp)
(13) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 3.08 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.93-7.98 (3H, m)
(14) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.32 (6H, d, J=7Hz), 2.71 (3H, s), 3.56 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.92-8.05 (3H, m)
(15) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-메톡시메틸인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.29 (6H, d, J=7Hz), 3.31 (3H, s), 3.55 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.91 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.95-8.02 (3H, m)
(16) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (6H, d, J=7Hz), 3.28 (1H, m), 3.93 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.10 (1H, s), 8.49 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 29]
(1) 내지 (2)에서 기술된 하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 제조 실시예 1 (5)와 제조 실시예 2에서 수득된 화합물(II)로 부터 제조하였다.
(1) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.12-3.16 (2H, m), 3.56 (2H, 7중선, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.55 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.94 (2H, s), 8.02 (1H, s), 8.63 (1H, dd, J=1, 5Hz)
(2) 메틸 3-아세틸-1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 210-212℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.37 (3H, s), 3.04-3.08 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, s), 5.70 (1H, s), 5.90 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 30]
테트라하으드로푸란(5 ml)중의 메틸 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복실레이트(110 mg)의 용액에 테트라하이드로푸란(0.6 ml)중의 1 M 보란 용액을 0℃에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 반응을 물로 정지시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(2:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 결정으로서 메틸 1-(2-클로로벤질)-2,3-디에틸인돌-6-카복실레이트(42 mg)를 수득하였다.
mp : 86-88℃
IR (KBr) : 1710, 1240 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.13 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.69 (2H, t, J=7Hz), 2.79 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, s)
MASS (m/z) : 356 (M+÷)
[실시예 31]
메틸 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(400 mg)을 실시예 1과 유사한 방법으로 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(350 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(364 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=8Hz), 1.74 (2H, sextet, J=8Hz), 2.60 (2H, t, J=8Hz), 3.87 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 6.43 (1H, s), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, s)
[실시예 32]
디메틸포름아미드 (3 ml) 및 옥시염화 인(0.056 ml)의 교반된 용액에 메틸 2-프로필인돌-6-카복실레이트(187 mg)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하였다. 결과적인 혼합물을 암모니아수 (3 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 염수로 세척하며, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀-2-프로필인돌-6-카복실레이트(153 mg)를 무색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.66 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8Hz), 8.37 (1H, d, J=8Hz), 10 (1H, s)
[실시예 33]
메틸 1-(2-클로로벤질)-3-페닐아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(230 mg)를 제조 실시예 1 (5)과 유사한 방법으로 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(380 mg) 및 페닐아세틸 클로라이드(189 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.97 (3H, t, J=8Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 3.02-3.07 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.42 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.20-7.40 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 34]
1) 내지 21)에 기술된 하기 화합물을 실시예 2와 유사한 방법으로 실시예 28, 실시에 29, 실시예 30, 실시예 32 또는 실시예 33에서 수득된 화합물(I-1)로 부터 제조하였다.
(1) 1-(2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 212-213℃
IR (KBr) : 1685, 1650 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.47 (1H, t, J=7.5Hz), 6.97 (1H, t, J=7.5Hz), 7.15 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.95-8.04 (2H, m), 8.08 (1H, s)
MASS (m/z) : 380 (M+-1)
(2) 1-(2-브로모벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 193-194℃
IR (KBr) : 1690, 1670 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 5.49 (2H, s), 6.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.07-7.18 (2H, m), 7.66 (1H, t, J=7.5Hz), 7.97-8.01 (3H, m)
MASS (m/z) : 442 (M+), 440 (M+-2)
(3) 1-(2-요오도벤질)3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 210℃
IR (KBr) : 1710, 1640, 1435, 1200 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=7.5Hz), 6.99 (1H, t, J=7.5Hz), 7.14 (1H, t, J=7.5Hz), 7.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.97-8.03 (3H, m)
MASS (m/z) : 488 (M+-1), 61 (bp)
(4) 3-이소부티릴-1-(메틸벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 186-188℃
IR (KBr) : 1690 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.69 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.02-3.09 (2H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 5.39 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, t, J=7.5Hz), 7.17 (1H, t, J=7.5Hz), 7.25 (1H, d, J=7.5Hz), 7.97 (1H, s), 8.00 (2H, s)
MASS (m/z) : 378 (M++1), 76 (bp)
(5) 3-이소부티릴-1-(2-메톡시벤질)2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 190-191℃
IR (KBr) : 1685, 1650, 1250 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.98 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 6.75 (1H, t, J=7.5Hz), 6.94 (1H, d, J=7.5Hz), 7.24 (1H, t, J=7.5Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.05 (1H, s)
MASS (m/z) : 394 (M++1), 76 (bp)
(6) 1-(2-시아노벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 213.5-215℃
IR (KBr) : 2220, 1717 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.67 (2H, m), 3.04-3.09 (2H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 5.69 (2H, s), 6.47-6.50 (1H, m), 7.39-7.44 2hm, 7.77-7.80 (1H, m), 7.99-8.04 (3H, m)
MASS (m/z) 389 (M+-1), 76 (bp)
(7) 3-이소부티릴-1-(2-니트로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 214-215℃
IR (KBr) : 1695, 1655, 1545 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.57-1.65 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7Hz), 3.54-3.63 (1H, m), 5.89 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=7.5Hz), 7.39-7.51 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (2H, s), 8.30 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 409 (M++1)
(8) 1-(2,6-디클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 241.5-243℃ (분해)
IR (KBr) : 1675, 1650 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.39-1.52 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 5.71 (2H, s), 7.24-7.28 (1H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.94 (2H, q, J=7.5Hz), 8.10 (1H, s)
MASS (m/z) : 432 (M++1), 76 (bp)
(9) 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 243-244℃
IR (KBr) : 1676, 1648, 1491 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.01-3.07 (2H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.49 (2H, s), 6.20-6.26 (1H, m), 6.79 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.23 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 414 (M+-1)
(10) 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 210-211℃
IR (KBr) : 1677, 1646, 1486 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.11 (1H, d, J=7.5Hz), 7.35 (1H, d, J=7.5Hz), 7.96-8.03 (3H, m)
MASS (m/z) : 460 (M+), 458 (M+-2)
(11) 3-벤조일-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=8Hz), 1.66 (2H, 6중선, J=8Hz), 2.98 (2H, t, J=8Hz), 5.55 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.09 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.48 (1H, t, J=8Hz), 7.57-7.62 (1H, m), 7.72-7.82 (3H, m), 7.98 (1H, s)
(12) 1-(2-클로로벤질)-3-시아노-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 239.5-241℃
IR (KBr) : 2224, 1671, 1287, 1264 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.70 (2H, sextet, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1H, ddt, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.25 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.78 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.99 (1H, d, J=1Hz), 8.01 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 351 (M+-1)
(13) 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 3.12 (2H, q, J=7Hz), 3.57 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.95-8.05 (3H, m)
(14) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.31 (6H, d, J=7Hz), 2.72 (3H, s), 3.56 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (3H, s)
(15) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-메톡시메틸인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.32 (6H, d, J=7Hz), 3.35 (3H, s), 3.58 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 8.0-8.05 (3H, m)
(16) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (6H, d, J=7Hz), 3.30 (1H, m), 5.52 (2H, s), 6.79 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=8Hz)
(17) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.16 (6H, d, J=7Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.12-3.17 (2H, m), 3.52 (2H, 6중선, J=7Hz), 5.72 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.76 (1H, t, J=8Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, t, J=8Hz), 8.06 (1H, s), 8.48 (1H, d, J=5Hz)
(18) 1-(2-클로로벤질)-2,3-디에틸인돌-6-카복실산
mp : 258-259℃ (분해)
IR (KBr) : 1675, 1290 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.14 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 2.71 (2H, q, J=7Hz), 2.80 (2H, q, J=7Hz), 5.45 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00 (1H, t, J=7.5Hz), 7.19 (1H, t, J=7.5Hz), 7.42 (1H, d, J=7.5Hz), 7.62 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (1H, s)
MASS (m/z) 340 (M+-1)
(19) 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.67 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 8.40 (1H, d, J=8Hz)
(20) (2-클로로벤질)-3-페닐아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=8Hz), 1.45 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.04-3.08 (2H, m), 4.43 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.23-7.35 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 8.19 (1H, d, J=8Hz)
(21) 3-아세틸-1-(6-클로로-3-,4-메틸렌디옥시벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 238-239℃
NMR (CDCl3-CD3OD = 1 : 1, δ) : 1.06 (3H, t, J=8Hz), 1.65 (2H, 6중선, J=8Hz), 2.76 (3H, s), 3.08-3.14 (2H, m), 5.48 (2H, s), 5.74 (1H, s), 5.92 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 35]
메틸 3-아세틸-1-(클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복실레이트(170 mg)를 실시예 1과 유사한 방법으로 메틸 3-아세틸-2-에틸인돌-6-카복실레이트 (100 mg) 및 2-클로로벤질 브로마이드(0.06 ml)으로 부터 제조하였다.
상기 생성물을 하기 언급된 실시예 36에서 정제없이 즉시 사용하였다.
[실시예 36]
3-아세틸-1-(클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복실산(137 mg)을 실시예 2와 유사한 방법으로 메틸 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복실레이트(170 mg)로 부터 제조하였다.
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.11 (3H, t, J=7Hz), 2.67 (3H, s), 3.11 (2H, q, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 37]
(1) 내지 (19)에서 기술된 하기 화합물을 실시예 3 과 유사한 방법으로 실시예 34 및 실시예 36으로 부터 수득된 화합물 (I-2)로 부터 제조하였다.
(1) 1-(2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 198℃
IR (KBr) : 3200, 1650, 1610 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.42 (1H, t, J=7.5Hz), 6.95 (2H, t, J=7.5Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.61 (1H, t, J=7.5Hz), 7.90 (1H, s), 7.96 (1H, t, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 381 (M++1)
(2) 1-(브로모벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 173-174℃
IR (KBr) : 3400, 1660, 1630 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.57-1.68 (2H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.05-7.18 (2H, m), 7.60-7.66 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, t, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 443 (M++2), 441 (M+), 76 (bp)
(3) 1-(2-요오드벤질)-3-이소부티릴-2-프로피인돌-6-카복스아미드
mp : 186-187℃
IR (KBr) : 3400, 1665, 1640 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 5.39 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=7.5Hz), 6.99 (1H, t, J=7.5Hz), 7.11 (1H, t, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=7.5Hz), 7.82 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7Hz), 7.99 (1H, d, J=7Hz)
MASS (m/z) : 489 (M++1), 76 (bp)
(4) 3-이소부티릴-1-(2-메틸벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 190-191℃
IR (KBr) : 3395, 1650, 1625, 1410 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.00-3.07 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=7.5Hz), 6.98 (1H, t, J=7.5Hz), 7.17 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.82 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 377 (M++1), 76 (bp)
(5) 3-이소부티릴-1-(메톡시벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 174-175℃
IR (KBr) : 3370, 1655, 1750, 1625 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.57-1.69 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.97 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=7.5Hz), 6.74 (2H, t, J=7.5Hz), 6.93 (1H, d, J=7.5Hz), 7.24 (1H, t, J=7.5Hz), 7.59 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 393 (M++1), 76 (bp)
(6) 1-(2-시아노벤질)-3-이소부티닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 143-144℃
IR (KBr) : 3377, 3190, 2227, 1645 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 5.68 (2H, s), 6.45-6.49 (1H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=7.5Hz), 7.74-7.78 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 388 (M++1), 62 (bp)
(7) 3-이소부티릴-1-(2-니트로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 181-182℃
IR (KBr) : 3190, 1670, 1610, 1535, 1400 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.58-1.67 (2H, m), 3.02 (2H, t, J=7Hz), 3.52-3.61 (1H, m), 5.89 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=7.5Hz), 7.39-7.50 (2H, m)), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz), 8.28 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 408 (M++1), 76 (bp)
(8) 1-(2,6-디클로로벤질)-3-이소부티닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 207.5-209℃
IR (KBr) : 3395, 1650, 1615 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 5.70 (2H, s), 7.22-7.25 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86-7.90 (2H, m), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 431 (M++1), 76 (bp)
(9) 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 192-193℃
IR (KBr) : 3336, 3180, 1650, 1494, 1411 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 5.47 (2H, s), 6.20 (1H, dd, J=8, 7.5Hz), 6.78 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.23 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz), 7.85 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 415 (M++1), 76 (bp)
(10) 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 197-198.5℃
IR (KBr) : 3377, 3189, 1652, 1617, 1487, 1408 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.64 (2H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 5.44 (2H, s), 6.29 (1H, t, J=7.5Hz), 7.09 (1H, d, J=7.5Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.62 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (1H, d, J=1Hz), 7.97 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 461 (M++2), 459 (M+), 76 (bp)
(11) 1-(2-클로로벤진)-3-시아노-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 222-223.5℃
IR (KBr) : 3443, 3183, 2215, 1679, 1394 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.70 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.89 (2H, t, J=7.5Hz), 5.50 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.61 (1H, d, J=7.5Hz), 7.77 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=1Hz)
MASS (m/z) : 352 (M++1), 76 (bp)
(12) 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드
mp : 178-180.5℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 3.09 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (1H, m), 5.51 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(13) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복스아미드
mp : 212-215℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.30 (6H, d, J=7Hz), 2.69 (3H, s), 3.53 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8Hz)
(14) 1-(2-클로로벤질)3-이소부티릴-2-메톡시메틸인돌-6-카복스아미드
mp : 204-206℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.32 (6H, d, J=7Hz), 3.34 (3H, s), 3.57 (1H, m), 4.92 (2H, s), 5.65 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8Hz)
(15) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드
mp : 235-237℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.16 (6H, d, J=7Hz), 3.40 (1H, m), 5.67 (2H, s), 6.70 (1H, d, J=8Hz), 7.2-7.4 (3H, m), (7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, br s), 8.04 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8Hz), 8.64 (1H, s)
(16) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.08-3.15 (2H, m), 3.52 (2H, 6중선, J=7Hz), 5.66 (2H, s), 7.08 (1H, d, J=8Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=5Hz)
(17) 1-(2-클로로벤질)-2,3-디에틸인돌-6-카복스아미드
mp : 185-187.5℃
IR (KBr) : 3400, 1650, 1610 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.15 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.69 (2H, q, J=7Hz), 2,80 (2H, q, J=7Hz), 5.44 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz),7.00 (1H, t, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.41 (1H, d, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.62 (1H, d, J=7.5Hz), 7.76 (1H, s)
MASS (m/z) : 341 (M++1), 76 (bp)
(18) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복스아미드
mp : 217-220℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.22 (3H, t, J=7Hz), 2.73 (3H, s), 3.12 (2H, q, J=7Hz), 5.49 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
(19) 1-(2-클로로벤질)-3-프로밀-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 245℃(분해)
NMR (DMSO-D6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 3.11 (2H, t, J=7Hz), 5.64 (2H, s), 6,32 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8Hz), 10 (1H, s)
[실시예 38]
(1) 내지 (3)에서 기술된 하기 화합물은 실시예 6과 유사한 방법으로 실시예 34-(11), 실시예 34-(20)에서 얻은 화합물 (I-2)로부터 제조하였다.
(1) 3-벤조일-1-(클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-D6, δ) : 0.78 (3H, t, J=8Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=8Hz), 2.88 (2H, t, J=8Hz), 5.66 (2H, s), 6.33 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.08 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.20-7.38 (3H, m), 7.52-7.72 (7H, m), 7.88 (1H, br s), 7.99 (1H, s)
(2) 1-(2-클로로벤질)-3-페닐아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.88 (3H, t, J=8Hz), 1.47 (2H, 6중선, J=8Hz), 2.98-3.03 (2H, m), 4.42 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.24-7.35 (6H, m), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8Hz)
(3) 3-아세틸-1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 220-223℃
NMR (DMSO-D6, δ) : 0.94 (3H, t, J=8Hz), 1.50 (2H, 6중선, J=8Hz), 2.65 (3H, s), 3.02-3.06 (2H, m), 5.52 (2H, s), 5.66 (1H, s), 5.99 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 8.01 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 39]
클로로포름(2㎖)중의 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복스아미드(80㎎)의 용액에 메탄올(1℃)중의 1M 염화 수소 용액을 25℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물로 부터 결정화시켜 무색 결정으로서 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-피리딜메틸)인돌-6-카복스아미드 하이드로클로라이드(80㎎)를 수득하였다.
mp : 230-235℃
NMR (DMSO-D6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (6H, d, J=7Hz), 1.45 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.52 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.74 (2H, s), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.46 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (H, t, J=8Hz), 8.12 (1H, s), .62 (1H, d, J=5Hz)
[실시예 40]
1-(2-카복시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(242㎎)를 실시예 2와 유사한 방법으로 3-이소부티릴-1-(2-메톡시카보닐벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드(265㎎)로 부터 제조하였다.
mp : 268-269℃(dec.)
IR (KBr) : 1740, 1690, 1625, 1620 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1,19 (6H, d, J=7Hz), 1.42-1.51 (2H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 5.96 (2H, s), 6.06-6.10 (1H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.79-7.82 (1H, m), 7.91-7.95 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.03-8.06 (1H, m)
MASS (m/z) : 407 (M++1), 86 (bp)
[실시예 41]
1-(2-카바모일벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(102㎎)를 실시예 3과 유사한 방법으로 1-(2-카복시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드(164㎎)로 부터 제조하였다.
mp : 273-274℃
IR (KBr) : 1690 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (6H, d, J=7Hz), 1.41-1.51 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 5.79 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz), 7.22-7.35 (3H, m), 7.61-7.68 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92-7.97 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8.13 (1H, s)
MASS (m/z) : 406 (M++1), 87 (bp)
[실시예 42]
디메틸포름아미드(1.2㎖)중의 옥시염화 인의 용액(0.031㎖)에 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카복스아미드(112㎎)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 암모니아수에 붓고 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산과 이소프로필 에테르의 혼합물로 연마하여 고형물로서 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카보닐니트릴(93㎎)을 수득했다.
mp : 115-118℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3.09 (2H, q, J=7Hz), 3.17 (2H, q, J=7Hz), 5.47 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz), 7.45-7.55 (3H, m), 8.09 (1H, d, J=7Hz)
[실시예 43]
1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카보니트릴(239㎎)을 실시예 42와 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드(280㎎)로부터 제조하였다.
mp : 132-134℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 3.13 (2H, q, J=7Hz), 3.50 (1H, m), 5.48 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, d, J=8Hz), 7.44-7.53 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 44]
크실렌(5㎖)중의 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐인돌-6-카보니트릴(107㎎)의 용액에 트리메틸틸아지드(190㎎)를 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 14시간 도안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 IN HCl에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름중의 20% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프로피오닐-6-(1H-테트라졸-5-일)인돌(77㎎)을 고형물로서 수득했다.
mp : 178-181℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.34 (3H, t, J=7Hz), 3.0-3.15 (4H, m), 5.42 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 45]
1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴-6-(1H-테트라졸-5-일)인돌(109㎎)을 실시예 44와 유사한 방법으로 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카보니트릴(130㎎)로부터 제조하였다.
mp : 160-163℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 3.04 (2H, a, J=7Hz), 3.52 (1H, m), 5.37 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=8Hz), 6.94 (1H, t, J=8Hz), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 46]
1) 내지 2)에 기술된 하기 화합물을 제조 실시예 30과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 2-(3-카복시프로필)-1-(2-클로로벤질)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.04 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7Hz), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 3.89 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=8Hz), 6.47 (1H, s), 7.01 (H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s)
(2) 2-(2-카복시에틸)-1-(2-클로로벤질)-인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.76 (2H, t, J=7Hz), 2.96 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (1H, s), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s)
[실시예 47]
(1) 내지 (2)에 기술된 하기 화합물을 제조실시예 31과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 9-(2-클로로벤질)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.24 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7Hz), 2.86 (2H, t, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.34 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.33 (1H, d, J=8Hz)
(2)
NMR (CDCl3, δ) : 2.9-3.15 (4H, m), 3.91 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.94-8.06 (3H, m)
[실시예 48]
(1) 내지 (2)에 기술된 하기 화합물을 제조실시예 1 (5)와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 메틸 3-클로로아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 143-145℃
IR (KBr) :1722, 1666 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.55-1.66 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.82 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 418 (M+-1), 76 (bp)
(2) 1-(2-클로로벤질)-3-크로토노일-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 185.5-186.5℃
IR (KBr) : 1648, 1614, 1443, 1414, 1388 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.64 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.04 (3H, d, J=7Hz), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 5.51 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 6.92 (1H, d, J=15Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.60 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 395 (M++1), 74 (bp)
[실시예 49]
메틸 3-클로로아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(123㎎)과 모르폴린(1㎖)의 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 20℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 1N 염산 및 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:2)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-모르폴린아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트(94㎎)을 무색 비정질로서 수득하였다.
IR (KBr) : 1712, 1657 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.60-1.65 (2H, m), 2.70-2.75 (4H, m), 3.06 (2H, t, J=7Hz), 3.84 (4H, t, J=7Hz), 3.90 (2H, s), 3.92 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H, d, J=7.5Hz), 7.94-7.98 (3H, m)
MASS (m/z) : 469 (M++1)
[실시예 50]
3급 부탄올(7㎖)과 물(1.3㎖)의 혼합물중의 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀-2-프로필인돌-6-카복실레이트(263㎎), 2-메틸-2-부텐(220㎎) 및 인산 이수소 나트륨 (!28㎎)의 혼합물에 아염소산 나트륨(219㎎)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 0℃에서 산성화 시키고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의혼합물(1:2)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1-(2-클로로벤질)-6-메톡시카보닐-2-프로필인돌-3-카복실산(94㎎)을 미황색 결정으로서 수득하였다.
mp : 229-231℃(dec.)
IR (KBr) : 1715, 1658, 1441, 1275, 1227 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.93 (3H, s), 5.54 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.06 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.95 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=8Hz), 8.33 (1H, d, J=8Hz)
MASS (m/z) : 384 (M+-1), 77 (bp)
[실시예 51]
N,N-디메틸포름아미드(6㎖)중의 60% 수소화 나트륨(470㎎)의 교반된 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 (12㎖)중의 메틸 2-에틸인돌-6-카복실레이트(1.99g)의 용액을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하였다.이 혼합물에 2-클로로벤질브로마이드(2.21g)을 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 5.5 시간동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시키며 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:8)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 얻고 이를 헥산으로 세척하여 무색 결정으로서 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-에틸인돌-6-카복실레이트(2.71g)을 수득하였다.
mp : 87-89℃
IR (KBr) : 1709, 1278, 1236 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.35 (3H, t, J=7Hz), 2.67 (2H, q, J=7Hz), 3.91 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7Hz), 6.46 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J=7, 7Hz), 7.19 (1H, dd, J=7, 7Hz), 7.44 (1H, d, J=7Hz), 7.62 (1H, d, J=7Hz), 7.72 (1H, d, J=7Hz), 7.93 (1H, s)
MASS (m/z) : 328 (M++1), 76 (bp)
[실시예 52]
하기 화합물을 실시예 32와 유사한 방법으로 제조하였다.
메틸 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-포름인돌-6-카복실레이트
mp : 168-169℃
IR (KBr) : 1715, 1650 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 3.06 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=7Hz), 7.05 (1H, t, J=7Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=7.5Hz), 7.95 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=7Hz), 8.28 (1H, d, J=7Hz), 10.25 (1H, s)
MASS (m/z) : 356 (M++1), 76 (bp)
[실시예 53]
3급 부탄올(4㎖)중의 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(100㎎), 디페닐포스포릴 아지드(97㎎) 및 트리에틸아민(53㎎)의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 이어서 에틸아세테이트와 희석된 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 환합물(2:1)로 용출시키는 실리카 겔 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-3급-부톡시카보닐아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(125㎎)을 미황색 오일로서 수득하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H, m), 2.96-3.02 (2H, m), 3.54 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=8Hz), 6.52 (1H, s), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.09 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 54]
에틸 아세테이트(1㎖)중의 6-3급-부톡시카보닐아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(110㎎)의 용액에 에틸 아세테이트중의 4N 염화수소를 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 같은 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 6-아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌 하이드로클로라이드(50㎎)를 분말로서 수득하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.49 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.02-3.08 (2H, m), 3.52 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.58 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.17-7.35 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 55]
에틸 아세테이트(5㎖)중의 6-3급-부톡시카보닐아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(581㎎)의 교반된 용액에 에틸 아세테이트(5㎖)중의 4N 염화수소를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 6.5시간 동안 교반하고, 이어서 1N 수성 수산화암모늄으로 희석하고 추출했다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:6 내지 1:4)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 오일로서 6-아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(361㎎)을 수득하였다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.51-1.64 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 5.34 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=7.5Hz), 6.46 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.85 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 369 (M++1)
[실시예 56]
디클로로메탄(2㎖)중의 6-아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(79㎎) 및 트리에틸아민 (0.065㎖)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드 (0.02㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 1N 염화수소, 물, 수성 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(2:3)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 얻고, 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 재결정화시켜 무색 결정으로서 6-아세트아미드-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(48㎎)을 수득하였다.
mp : 147-148℃
IR (KBr) : 1664, 1648, 1507, 1412 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.51-1.65 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.99-3.05 (2H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.44 (1H, d, J=7.5Hz), 7.72 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 411 (M++1)
[실시예 57]
클로로포름(2㎖)중의 6-아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(100㎎)의 교반된 용액에 메틸이소시아네이트(0.5㎖) 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 이어서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 수득하고 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정화시켜 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-6-(3-메틸우레이도)-2-프로필인돌(75㎎)을 무색결정으로서 수득하였다.
mp : 106-108.5℃
IR (KBr) : 1635, 1550, 1506 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.53-1.65 (2H, m), 2.78 (3H, d, J=7Hz), 3.00-3.06 (2H, m), 3.49-3.57 (1H, m), 4.61 (1H, d, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.29-6.32 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 426 (M++1), 76 (bp)
[실시예 58]
디클로로메탄(2㎖)중의 6-아미노-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌(147㎎)의 교반된 용액에 아세트산 포름산 무수물(acetic formic anhydride)(0.5㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기상을 물과 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:2)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 수득하고 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정화시켜 1-(2-클로로벤질)-6-포름아미도-3-이소부티릴-프로필인돌(85㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp : 113-115℃
IR (KBr) : 1666, 1647, 1508 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00, 1.03 (3H, t, 및 t, J=7Hz), 1.28, 1.30 (6H, d, 및 d, J=6Hz), 1.54-1.65 (2H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 5.43 (2H, d, J=4Hz), 6.31 (1H, d, J=7.5Hz), 6.82-7.10 (2H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.43-7.77 (2H, m), 7.90 (1H, dd, J=10, 7.5Hz), 8.37-8.58 (1H, m)
MASS (m/z) : 397 (M++1)
[실시예 59]
메탄올(10㎖)중의 3-이소부티릴-1-(2-니트로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드(316㎎)의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 20℃에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 클로로포름의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일을 얻고, 이를 클로로포름(10㎖)과 메탄올(20㎖)의 혼합물중에 용해시켰다. 이 용액에 메탄올(0.9㎖)중의 10% 염화 수소를 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물로 부터 재결정화시켜 1-(2-아미노벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드 하이드로클로라이드(415㎎)를 무색 결정으로서 수득했다.
mp : 255-257℃
IR (KBr) : 1650, 1550, 1455 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.46-1.59 (2H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 5.67 (2H, s), 5.89 (1H, d, J=7.5Hz), 6.87 (1H, br, t, J=7Hz), 7.19-7.34 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92-7.98 (2H, m), 8.03 (1H, s)
MASS (m/z) : 378 (M++1), 86 (bp)
[실시예 60]
디클로메탄(10㎖)와 메탄올(0.5㎖)의 혼합물중의 1-(2-클로로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스이미드(168㎎)의 용액에 디클로로메탄(2.5㎖)중의 삼브롬화 붕소의 1M 용액을 -53℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 -12℃까지 3시간 동안 점차적으로 가온시켰다. 이어서 디클로로메탄(2.5㎖)중의 삼염화 붕소 1M 용액을 첨가하고 혼합물을 -12℃에서 20분간 교반하였다. 반응혼합물을 물로 희석시키고 클로로포름중의 10% 메탄올로 추출하였다. 유기상을 수성 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 부터 결정화 시키고 헥산으로 세척하여 1-(2-클로로벤질)-3-하이드록시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드(120㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
mp : 231-233.5℃
IR (KBr) : 3405, 3159, 1673, 1647, 1616, 1395 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.52 (2H, m), 3.05 (3H, t, J=7Hz), 4.75 (2H, t, J=7Hz), 4.90 (1H, t, J=6Hz), 5.65 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.81 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92 (2H, d, J=7.5Hz), 8.01 (1H, s)
MASS (m/z) : 385 (M++1), 86 (bp)
[실시예 61]
디클로로메탄(6㎖)중의 벤질 3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(207㎎) 및 디이소프로필에틸아민(295㎎)의 교반된 혼합물에 2-클로로벤조일 클로라이드(299㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘(12㎎)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 1N 염산, 물, 포화 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:10)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 결정으로서 벤질 1-(2-클로로벤조일)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(300㎎)을 수득하였다.
mp : 67.5-70℃
IR (KBr) : 1780, 1710, 1700, 1300 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, t, J=7Hz), 1.74 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 3.39-3.48 (1H, m), 5.25 (2H, s), 7.33-7.45 (8H, m), 7.53-7.58 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.98-8.05 (1H, m)
MASS (m/z) : 502 (M++1)
[실시예 62]
메탄올(6㎖)중의 벤질 1-(2-클로로벤조일)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트(304㎎)의 용액을 탄소상의 10% 팔라듐상에서 20℃에서 9시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메톤올 및 클로로포름이 혼합물(1:30)의 혼합물로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 결정을 수득하고 이를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 부터 재결정화시켜 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산(189㎎)을 무색 결정으로서 수득하였다.
IR (KBr) : 1710, 1695, 1980, 1315 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.95 (3H, t, J=8Hz), 1.27 (6H, t, J=7Hz), 1.64-1.75 (2H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.58-7.67 (3H, m), 7.92 (2H, AB, J=8, 7.5Hz)
[실시예 63]
디메틸포름아미드(1.6㎖)중의 1-(2-클로로벤질)-3-포름인돌-6-카복스아미드(47㎎)의 교반된 용액에 크롬산 무수물(125㎎) 및 황산(0.05㎖)를 첨가하고, 결과적인 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 클로로포름과 메탄올의 혼합물(9:1)로 용출시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고형물로서 6-카바모일-1-(2-클로로벤질)인돌-3-카복실산(8.3㎎)을 수득하였다.
mp : 240℃(분해)
NMR (DMSO-d6, δ) : 5.64 (2H, s), 6.71 (1H, d, J=8Hz), 7.26 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, br s), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, br s), 8.06 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=8Hz), 8.20 (1H, s)
[실시예 64]
아세톤(3㎖)중의 1-(2-클로로벤질)-2-(1-하이드록시프로필)-3-이소부틸인돌-6-카복스아미드(19㎎)의 용액에 적색이 계속 존재할 때까지 존(Jone) 시약을 첨가하였다. 반응을 2-프로판올로 정지시키고, 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키며 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 연마하여 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로피오닐인돌-6-카복스아미드(9.3㎎)을 수득하였다.
mp : 145-147℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.15 (3H, t, J=8Hz), 1.33 (6H, d, J=7Hz), 2.60 (2H, q, J=7Hz), 3.46 (1H, m), 5.46 (2H, s), 6.50 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, s), 7.98 (1H, s)
[실시예 65]
하기 화합물을 제조 실시예 45와 유사하게 제조하였다.
3-클로로-1-(클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 163-166℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.58 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 5.43 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s)
[실시예 66]
디클로로메탄(3㎖)와 피리딘(1㎖)의 혼합물중의 메틸 1-(2-브로모벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드(52㎎)의 교반된 용액에 피리디늄 브로마이드 피브로마이드(50㎎)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 결과적인 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 희석된 염산, 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 이어서 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 및 디이소프로필 에테르의 혼합물로 연마하여 3-브로모-1-(브로모벤질)2-프로필인돌-6-카복스아미드(33㎎)을 고형물로서 수득하였다.
mp : 122-125℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.57 (2H, m), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 5.42 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 7.0-7.16 (2H, m), 7.5-7.65 (3H, m), 7.79 (1H, s)
[실시예 67]
(1) 내지 (2)에서 기술된 하기 화합물을 실시예 42와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카보니트릴
mp : 130-131℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.56-1.68 (2H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.51 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.46 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.46-7.52 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=8Hz)
(2) 9-(2-클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카보니트릴
mp : 173-176℃
NMR (CDCl3, δ) : 2.29 (2H, m), 2.69 (2H, t, J=7Hz), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 5.94 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=8Hz), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 68]
메탄올(2㎖)와 테트라하이드로푸란(2㎖)의 혼합물중의 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카보니트릴(70㎎)의 용액에 붕소 나트륨(21㎎)을 25℃에서 첨가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N 염산 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물로 디이소프로필 에테르로 부터 결정화시켜 미황색 결정으로서 수득하였다.
mp : 126-127℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.76 (3H, d, J=7Hz), 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.22 (3H, d, J=7Hz), 1.50-1.64 (2H, m), 1.87 (1H, d, J=2Hz), 2.32-2.44 (2H, m), 2.63-2.80 (2H, m), 4.58 (1H, dd, J=2, 8Hz), 5.38 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, d, J=8Hz), 7.38 (1H, s), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 69]
하기 화합물을 실시예 68과 유사한 방법으로 제조하였다.
1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-(1-하이드록시-2-메틸프로필)-인돌-6-카복스아미드
mp : 169-172℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.78 (3H, d, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.23 (3H, d, J=7Hz), 2.41 (1H, m), 2.74 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.43 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 70]
에탄올(5㎖)중의 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드(36.5㎎)의 현탁액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(70㎎) 및 나트륨 아세테이트(200㎎)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브안에서 100℃에서 가열하였다. 반응을 진공에서 증발시키고, 이어서 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키며 물 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류물로 디이소프로필 에테르로 연마하여 수득하였다.
mp : 212-216℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.56 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.80 (2H, m), 5.45 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, m), 7.70-7.78 (2H, m)
[실시예 71]
1-(2-아미노벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드 하이드로클로라이드(111㎎)를 클로로포름중에 용해시키고, 용액을 1N 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(3㎖)중에 용해시키고 이어서 메틸 이소시아네이트(15㎖)를 0℃에서 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란의 혼합물중에 용해시키고, 용액을 물 및 염수로 세척하여, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 결정성 잔류물을 1,4-디옥산과 헥산의 혼합물로 부터 재결정화시켜 3-이소부티릴-1-[2-(3-메틸우레이도)벤질]-2-프로필인돌-6-카복스아미드(74㎎)를 무색 결정으로서 수득했다.
mp : 222-223℃
IR (KBr) : 1648, 1617, 1557 ㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.42-1.50 (2H, m), 2.71 (3H, d, J=5Hz), 2.92-3.00 (2H, m), 3.50-3.56 (1H, m), 5.48 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=8Hz), 6.34-6.39 (1H, m), 6.86 (1H, t, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.28 (1H, s), 7.55 (1H, t, J=7.5Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92-7.97 (3H, m), 8.21 (1H, s)
MASS (m/z) : 435 (M++1), 86 (bp)
[실시예 72]
트리플루오로아세트산(2㎖)중의 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트(200㎎)의 용액에 진한 질산(0.3㎖)을 0℃에서 첨가했다. 0℃에서 30분간 교반한후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시켰다. 유기층을 수성 중탄산 나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물(1:3)로 용출시키는 실리카 겔상에서 예비 박층 크로마토그래피하여 정제하여 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-니트로-2-프로필인돌-6-카복실레이트(73㎎)을 미황색 결정으로서 수득했다.
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.68 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.14-3.18 (2H, m), 3.91 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.32 (1H, d, J=8Hz), 7.08 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8Hz), 8.43 (H, d, J=8Hz)
[실시예 73]
(1) 내지 (44)에 기술된 하기 화합물을 실시예1과 유사한 방법으로 제조하였다.
1) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-3-(메톡시카보닐프로필)-인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.04 (2H, m), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 2.69 (2H, t, J=7Hz), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.14 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (1H, s), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.59 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, s)
(2) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-(2-메톡시카보닐프로필)-인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.77 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.88 (3H, s) 5.45 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 6.41 (1H, s), 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 7.91 (1H, s)
(3) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴 2-프로필인돌-7-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.79 (6H, d, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.52 (1H, m), 3.56 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.45 (3H, m), 8.12 (1H, d, J=8Hz)
(4) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=8Hz), 1.34 (6H, d, J=8Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.06-3.10 (2H, m), 3.64 (1H, 7중선, J=8Hz), 3.96 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.29 (1H, d, J=8Hz), 8.68 (1H, d, J=1Hz)
(5) 메틸 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.05 (3H, t, J=8Hz), 1.32 (6H, d, J=8Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.06 (2H, t, J=8Hz), 3.63 (1H, 7중선, J=8Hz), 3.96 (3H, s), 5.36 (2H, s), 5.74 (1H, s), 5.88 (2H, s), 6.92 (1H, s) 7.20 (1H, d, J=10Hz), 7.82 (1H, d, J=10Hz), 8.76 (1H, s)
(6) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-4-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.78 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7Hz), 3.99 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.03 (1H, s), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.30 (1H, d, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=8Hz)
(7) 메틸 9-(2-클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.27 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7Hz), 3.11 (2H, t, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.95 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s)
(8) 메틸
NMR (CDCl3, δ) : 2.18 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 3.07 (2H, t, J=7Hz), 3.84 (3H, s), 5.68 (1H, s), 5.83 (2H, s), 5.96 (2H, s), 7.18 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, s)
(9) 메틸 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
mp : 65-67℃
IR (KBr) : 1715, 1705, 1656, 1456, 1433 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.52-1.64 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.92 (3H, s), 5.45 (2H, s), 6.09 (1H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1H, d, J=7.5Hz), 7.66 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.99 (2H, s)
MASS (m/z) : 492 (M++2)
(10) 1-(2-아세트아미도벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 235-236℃
IR (KBr) : 1693, 1656, 1457 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.91 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.92-2.99 (2H, m), 3.50-3.59 (1H, m), 5.49 (2H, s), 6.07 (1H, d, J=7.5Hz), 7.00 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21-7.29 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=7.5Hz), 7.79 (1H, d, J=7.5Hz), 7.92-7.96 (3H, m), 9.85 (1H, s)
MASS (m/z) : 420 (M++1), 86 (bp)
(11) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.93 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.21 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.32 (1H, dt, J=1, 8Hz), 7.49 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.82 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8.13 (1H, d, J=1Hz), 8.36 (1H, d, J=8Hz), 10.0 (1H, s)
(12) 메틸 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-메틸인돌-6-카복실레이트 본 화합물을 정제없이 즉시 사용됐다.
(13) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-메틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.31 (3H, t, J=7Hz), 2.70 (3H, s), 3.09 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.92-7.98 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
(14) 메틸 1-(2-클로로벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.14 (6H, d, J=7Hz), 2.72 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.81 (3H, s), 5.91 (2H, s), 7.3-7.5 (3H, m), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.06 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (1H, s)
(15) 메틸 1-(벤조티아졸-2-일메틸)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 3.24 (2H, q, J=7Hz), 3.53 (1H, m), 3.91 (3H, s), 5.82 (2H, s), 7.25-7.53 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.8-8.1 (3H, m), 8.18 (1H, s)
(16) 메틸 1-(벤조[b]티오펜-5-일메틸)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.62 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.57 (1H, m), 3.87 (3H, s), 5.57 (2H, s), 7.03 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=6Hz), 7.29 (1H, s), 7.44 (1H, d, J=6Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (2H, s), 8.02 (1H, s)
(17) 메틸 1-알릴-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.69 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.54 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.84 (2H, m), 4.87 (1H, m), 5.22 (1H, m), 5.98 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, s)
(18) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-(1-프로페닐)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (6H, d, J=7Hz), 1.93 (3H, d, J=7Hz), 3.51 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.41 (1H, m), 6.42 (1H, d, J=8Hz), 6.73 (1H, d, J=16Hz), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8Hz), 8.18 (1H, d, J=8Hz)
(19) 메틸 2-(1-아세톡시프로필)-1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.2-1.35 (9H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.61 (1H, d, J=17Hz), 5.79 (1H, d, J=17Hz), 6.04 (1H, d, J=8Hz), 6.71 (1H, m), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
(20) 메틸 3-(3,3-디메틸부타노일)-1-(2-클로로벤질)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.09 (9H, s), 2.69 (2H, s), 3.93 (3H, m), 5.50 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=8Hz)
(21) 에틸 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세테이트
IR (니트) : 1730, 1655 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.20 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.65 (2H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.69 (2H, s), 4.11 (2H, q, J=7Hz), 5.44 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.21 (2H, d, J=7.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 440 (M++1), 74 (bp)
(22) 메틸 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세테이트
mp : 119-120.5℃
IR (KBr) : 1744, 1735, 1732, 1644, 1508 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.65 (2H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.72 (2H, s), 5.33 (2H, s), 5.80 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 470 (M++1), 74 (bp)
(23) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.75 (2H, m), 2.62 (2H, t, J=7Hz), 3.87 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 642 (1H, s), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz). 7.42 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, t, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 8.92 (1H, s)
(24) 메틸 1-(2-브로모벤질)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.99 (3H, t, J=7Hz), 1.74 (2H, m), 2.59 (2H, t, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 5.37 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=8Hz), 6.42 (1H, s), 7.0-7.15 (2H, m), 7.52-7.65 (2H,m), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, s)
(25) 메틸 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-메틸인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.61 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 5.82 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s)
(26) 메틸 2-클로로-1-(2-클로로벤질)-3-에틸인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, s)
(27) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-프로피오닐-3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.07 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.78 (2H, m), 2.94 (2H, q, J=7Hz), 3.09 (2H, m), 3.89 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 6.98 (1H, t, J=8Hz), 7.15 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(28) 메틸 1-(2-클로로벤질)-2-이소부티릴-3-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (H, t, J=7Hz), 1.11 (6H, d, J=7Hz), 1.75 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.35 (1H, m), 3.89 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(29) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-(3-옥소-1-부테닐)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 2.38 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.7-6.8 (2H, m), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.54 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=15Hz), 7.96 (1H, s), 8.11 (1H, s)
(30) 메틸 4-(2-클로로벤질)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히으도로사이클로펜트[b]인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 3.06 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.92 (3H, s), 5.72 (2H, s), 6.59 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 8.04 (1H, s)
(31) 메틸
NMR (CDCl3, δ) : 3.06 (3H, m), 3.14 (2H, m), 3.94 (3H, s), 5.60 (2H, s), 5.88 (2H, s), 6.11 (1H, s). 6.88 (1H, s). 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, s)
(32) 1-(2-클로로벤질)-3-사이클로프로판카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 162-163.5℃
IR (KBr) : 1675, 1621, 1444, 1383 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (4H, d, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.65-2.72 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 5.62 (2H, s) 6.21 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
MASS (m/z) : 395 (M++1), 74 (bp)
(33)
mp : 162-163.5℃
IR (KBr) : 1675, 1612, 1444, 1383 ㎝-1
NMR (DMSO0-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.08 (4H, d, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.65-2.72 (1H, m), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 5.62 (2H, s), 6.21 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=7Hz)
MASS (m/z) : 395 (M++1), 74 (bp)
(34) 1-(6-클로로벤질)-3-사이클로부탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 162-165℃
IR (KBr) : 1660, 1654, 1445, 1437 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.95-2.14 (2H, m), 2.35-2.52 (4H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 4.05 (1H, 5중선, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz), 7.82 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 409 (M++1), 74 (bp)
(35)
mp : 240-241℃
IR (KBr) : 1658, 1636, 1503, 1482, 1451 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, 6중선, J=7Hz), 1.79-190 (1H, m), 1.96-2.07 (1H, m), 2.24-2.33 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=7Hz), 4.07 (1H, 5중선, J=7Hz), 5.51 (2H, s), 5.56 (1H, s), 6.00 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, br s), 7.79 (1H, d, J=7.5Hz), 7.94 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J=7.5Hz), 8.00 (1H, s)
MASS (m/z) : 453 (M++1), 85 (bp)
(36) 1-(2-클로로벤질)-3-사이클로펜탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 201.5-202.5℃
IR (KBr) : 1654, 1607, 1447, 1437, 1387 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.59-1.82 (6H, m), 1.99-2.07 (4H, m), 3.02-3.09 (2H, m), 3.79 (1H, 5중선, J=7Hz), 5.52 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.63 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 423 (M++1), 74 (bp)
(37) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌옥시벤질)-3-사이클로펜탄카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 236-237℃
IR (KBr) : 1662, 1506, 1477 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.50 (2H, m), 1.61-1.68 (4H, m), 1.81-1.95 (4H, m), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 3.73-3.82 (1H, m), 5.50 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.00 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.30 (1H, br s), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.95 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J=7.5Hz), 8.01 (1H, s)
MASS (m/z) : 467 (M++1), 85 (bp)
(38) 1-(2-클로로벤질)-3-사이클로헥산카보닐-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 208-210℃
IR (KBr) : 1686, 1625, 1609, 1444, 1410 ㎝-1
NMR (DMSO-d36, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.19-1.30 (1H, m), 1.39-1.49 (6H, m), 1.67-1.93 (5H, m), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 3.18-3.27 (1H, m), 5.61 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=7.5Hz), 7.18 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.80 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (2H, d, J=7.5Hz), 8.00 (1H, s)
MASS (m/z) : 437 (M++1), 85 (bp)
(39)
mp : 209-211℃
IR (KBr) : 1623, 1611, 1506, 1391 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.20-1.28 (1H, m), 1.39-1.51 (6H, m), 1.68-1.92 (5H, m), 2.96-3.01 (2H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 5.52 (2H, s), 5.64 (1H, s), 6.00 (2H, s), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, br s), 7.85 (2H, AB, J=7.5, 7.5Hz), 7.96 (1H, br s), 8.01 (1H, s)
MASS (m/z) : 481 (M++1), 85 (bp)
(40) 1-(2-클로로벤질)-3-(3-메틸-2-부테노일)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 187-188℃
IR (KBr) : 1680, 1648, 1614, 1598, 1446, 1384 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.49 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.99 (2H, t, J=7Hz), 5.61 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=7.5Hz), 6.66 (1H, s), 7.19 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J=7.5Hz), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.78 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (1H, br s), 7.97 (2H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 409 (M++1), 85 (bp)
(41)
mp : 227-229℃
IR (KBr) : 1654, 1606, 1505, 1482, 1449, 1388 ㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.50 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.01 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.00 (2H, t, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 5.67 (1H, s), 6.00 (2H, s), 6.66 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.30 (1H, br s), 7.77 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91-7.99 (3H, m)
MASS (m/z) : 453 (M++1), 85 (bp)
(42) 1-(2-클로로벤질)-3-(3-메톡시부타노일)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 155-157℃
IR (KBr) : 1656, 1610, 1447, 1437, 1389 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.63 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.01-3.09 (3H, m), 3.41 (3H, s), 3.47 (1H, dd, J=16, 7Hz), 4.14 (1H, 6중선, J=7Hz), 5.51 (2H, s), 6.22 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.05 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.23 (1H, ddd, J=7.5, 7.5, 1Hz), 7.46 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.5, 1Hz), 7.76 (1H, d, J=1Hz), 8.09 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 427 (M++1), 74 (bp)
(43)
mp : 190-192.5℃
IR (KBr) : 1654, 1652, 1608, 1505, 1482 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.33 (3H, d, J=7Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.00-3.09 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 (1H, dd, J=16, 7Hz), 4.12 (1H, 6중선, J=7Hz), 5.40 (2H, s), 5.70 (1H, s), 5.90 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 471 (M++1), 74 (bp)
(44) 3-아세틸-6-클로로-1-(2-클로로벤질)인돌
NMR (CDCl3, δ) : 2.49 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.75 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.2-7.33 (3H, m), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=8Hz)
[실시예 74]
(1) 내지 (43)에 기술된 하기 화합물은 실시예 2와 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 9-(2-클로로벤질)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 2.24 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 2.88 (2H, t, J=7Hz), 5.47 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.26 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (13, 8.04 (1H, d, J=8Hz), 8.37 (1H, d, J=8Hz)
(2) 4-(2-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라사이클로펜트[b]인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.87 (2H, m), 3.03 (2H, m), 5.64 (2H, s) 6.93 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 8.05 (1H, s)
(3) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-7-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.64 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.56 (1H, m), 5.75 (2H, s) 6.04 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (1H, t, J=8Hz), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.29 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, d, J=8Hz), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 8.19 (1H, d, J=8Hz)
(4) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=8Hz), 1.19 (6H, d, J=8Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=8Hz), 3.02 (2H, t, J=8Hz), 3.51 (1H, 7중선, J=8Hz), 5.64 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 8,58 (1H, s)
(5) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.62 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.66 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.36 (2H, s), 5.74 (1H, s), 5.90 (2H, s), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8.76 (1H, d, J=1Hz)
(6) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-4-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.80 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=7Hz), 5.43 (2H, s), 6.19 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.1-7.25 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=8Hz), 7.41 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, d, J=8Hz)
(7) 9-(2-클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 2.28 (2H, m), 2.68 (2H, t, J=7Hz), 3.13 (2H, t, J=7Hz), 5.95 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, s)
(8)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.19 (2H, m), 2.63 (2H, t, J=7Hz), 3.06 (2H, t, J=7Hz), 5.70 (1H, s), 5.82 (2H, s), 5.96 (2H, s), 7.16 (1H, s), 7.73 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s)
(9) 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
mp : 234-235℃
IR (KBr) : 1677, 1648, 1418 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.64 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 5.44 (2H, s) 6.10 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, dd, J=8, 1Hz), 7.65 (1H, d, J=1Hz), 7.94-8.05 (3H, m)
MASS (m/z) : 476 (M+)
(10) 1-(2-클로로벤질)-3-모르폴리노아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산
IR (KBr) : 1652, 1441, 1115 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.74 (4H, t, J=6.5Hz), 3.03-3.09 (2H, m), 3.86 (4H, t, J=6.5Hz), 3.93 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90-8.01 (3H, m)
MASS (m/z) : 455 (M+-1)
(11) 1-(2-클로로벤질)-3-(N,N-디메틸카바모일)-2-프로필인돌-6-카복실
IR (KBr) : 1704, 1596, 1219 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.52-1.63 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.13 (6H, s), 5.48 (2H, s) 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.44 (1H, d, J=7.5Hz), 7.50 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (1H, d, J=7.5Hz), 7.96 (1H, s)
MASS (m/z) : 399 (M+-1)
(12) 1-(2-클로로벤질)-3-모르폴리노카보닐-2-프로필인돌-6-카복실산
IR (KBr) : 3410, 1615, 1540, 1444, 1400 ㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.84 (3H, t, J=7Hz), 1.39-1.49 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.56 (6H, br s), 3.68 (2H, br s), 5.52 (2H, s) 6.24 (1H, d, J=7.5Hz), 7.16 (1H, t, J=7.5Hz), 7.29 (1H, t, J=7.5Hz), 7.40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, d, J=7.5Hz), 7.79 (1H, s), 7.81 (1H, s)
MASS (m/z) : 439 (M+-1), 99 (bp)
(13) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-3,6-디카복실산
mp : 241-243℃(분해)
IR (KBr) : 1669, 1525, 1443, 1385 ㎝-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.44-1.55 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 5.56 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=7.5Hz), 7.17 (1H, t, J=7.5Hz), 7.30 (1H, t, J=7.5Hz), 7.57 (1H, d, J=7.5Hz), 7.79 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 370 (M+-1), 99 (bp)
(14) 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-프르밀인돌-6-카복실산
mp : 241-242℃ (dec.)
IR (KBr) : 1675, 1650, 1295 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 3.09 (2H, q, J=7Hz), 5.52 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.08 (1H, t, J=7.5Hz), 7.25 (1H, t, J=7.5Hz), 7.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.97 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=7.5Hz), 8.35 (1H, d, J=7.5Hz), 10.25 (1H, s)
MASS (m/z) : 340 (M+-1)
(15) 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 5.73 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=8Hz), 7.23-7.4 (2H, m), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 8.15 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.1 (1H, s)
(16) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-메틸인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 2.71 (3H, s), 2.76 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.95-8.15 (3H, m), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
(17) 1-(2-클로로벤질)-2-메틸-3-프로피오닐인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.14 (3H, t, J=7Hz), 2.69 (3H, s), 3.04 (2H, q, J=7Hz), 5.67 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.99 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8Hz)
(18) 1-(2-클로로벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.25 (6H, d, J=7Hz), 2.71 (3H, s), 3.50 (1H, m), 5.61 (2H, s) 6.99 (1H, d, J=8Hz), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 7.95-8.02 (2H, m), 8.23 (1H, s)
(19) 1-(벤조티아졸-2-일메틸)-2-에틸-3-이소부티릴인돌--6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 3.24 (2H, q, J=7Hz), 3.58 (1H, m), 5.86 (2H, s), 7.39 (1H, t, J=8Hz), 7.52 (1H, t, J=8Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 7.9-8.06 (3H, m), 8.20 (1H, s)
(20) 1-(벤조[b]티오펜-5-일메틸)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.63 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.57 (1H, m), 5.58 (2H, s), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.19 (1H, d, J=6Hz), 7.31 (13, 7.43 (1H, d, J=6Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 7.9-8.02 (2H, m), 8.08 (1H, s)
(21) 1-(2,4-디클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.02-3.07 (2H, m), 3.54 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.76 (1H, d, J=2Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=8Hz)
(22) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(3-피리딜메틸)인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.63 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.15 (2H, t, J=7Hz), 3.57 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.51 (2H, s), 7.19-7.28 (2H, m), 7.95-8.01 (2H, m), 8.04 (1H, s), 8,52-8.56 (2H, m)
(23) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(1-나프틸메틸)인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.86 (3H, t, J=7Hz), 1.22 (6H, d, J=7Hz), 1.52 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.60 (1H, 7중선, J=7Hz), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 6.17 (2H, s), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.64 (1H, t, J=8Hz), 7.72 (1H, t, J=8Hz), 7.84 (2H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8Hz), 8.15 (1H, d, J=8Hz), 8.36 (1H, d, J=8Hz)
(24) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-나프틸메틸)인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.19 (6H, d, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.14-3.18 (2H, m), 3.57 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.81 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=8Hz), 7.45-7.52 (3H, m), 7.76-7.90 (4H, m), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, s)
(25) 1-알릴-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.08 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.69 (2H, m), 3.13 (2H, m), 3.56 (1H, m), 4.88 (2H, m), 4.90 (1H, m), 5.23 (1H, m), 5.98 (1H, m), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.13 (1H, s)
(26) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-(1-프로페닐)인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.26 (6H, d, J=7Hz), 193 (3H, d, J=7Hz), 3.51 (1H, m), 5.50 (2H, s), 5.92 (1H, m), 6.44 (1H, d, J=8Hz), 6.74 (1H, d, J=16Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.21 (1H, d, J=8Hz)
(27) 1-(2-클로로벤질)-2-(1-하이드록시프로필)-3-이소부티릴인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (3H, d, J=7Hz), 1.36 (1H, d, J=7Hz), 1.52 (1H, m), 1.88 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.73 (1H, m), 5.51 (1H, d, J=17Hz), 5.69 (1H, d, J=17Hz), 6.44 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, d, J=8Hz), 7.9-8.1 (3H, m)
(28) 1-(2-클로로벤질)-3-(3,3-디메틸부타노일)인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.08 (9H, s), 2.70 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.77 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=8Hz)
(29) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.45-1.58 (2H, m), 3.10 (2H, t, J=7Hz), 3.40 (3H, s), 4.69 (2H, s), 5.55 (2H, s), 5.76 (1H, s), 5.98 (2H, s), 7.23 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8Hz)
(30) 1-(2-클로로벤질)-3-에톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.08 (3H, t, J=7Hz), 3.62 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 5.68 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(31) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-3-프로필인돌-6-일아세트산
IR (KBr) : 1715, 1650 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.71 (2H, s), 5.47 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=7.5Hz), 7.01-7.08 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 412 (M++1), 74 (bp)
(32) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세트산
mp : 81-83℃
IR (KBr) : 1715, 1650 ㎝-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.67 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.75 (3H, s), 5.33 (2H, s), 5.79 (1H, s), 5.89 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.21 (1H, d, J=7.5Hz), 7.89 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 456 (M++1), 74 (bp)
(33) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.74 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 5.42 (2H, s) 6.19 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (13, 7.02 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.95 (1H, s)
(34) 1-(2-브로모벤질)-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.73 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 5.37 (2H, s), 6.12 (1H, d, J=8Hz), 6.46 (1H, s), 7.0-7.18 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(35) 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-메틸인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.62 (3H, s), 2.69 (3H, s), 5.82 (2H, s) 6.10 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.51 (1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(36) 2-클로로-1-(2-클로로벤질)-3-에틸인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.30 (1H, t, J=7Hz), 2.84 (2H, q, J=7Hz), 5.50 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.19 (1H, t, J=8Hz), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s)
(37) 1-(2-클로로벤질)-2-프로피오닐-3-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.06 (3H, t, J=7Hz), 1.14 (3H, t, J=7Hz), 1.76 (2H, m), 2.94 (2H, q, J-7Hz), 3.09 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.87 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s)
(38) 1-(2-클로로벤질)-2-이소부티릴-3-프로필인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.11 (6H, d, J=7Hz), 1.76 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.34 (1H, m), 5.64 (2H, s), 6.30 (1H, d, J=8Hz), 7.01 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s)
(39) 1-(2-클로로벤질)-3-(3-옥소-1-부테닐)인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.32 (3H, s), 5.67 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=15Hz), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.37 (1H, t, J=8Hz), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.83 (1H, d, J=15Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, s)
(40) 4-(2-클로로벤질)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]-인돌-6-카복실산
NMR (CDCl3, δ) : 3.07 (2H, m), 3.17 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.58 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 8.09 (1H, s)
(41)
NMR (CDCl3, δ) : 3.07 (2H, m), 3.16 (2H, m), 5.61 (2H, s), 5.88 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, s)
(42) 1-(2-클로로벤질)-3-니트로-2-프로필인돌-6-카복실산
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.55 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.18-3.22 (2H, m), 5.78 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=8Hz)
(43) 1-(2-클로로-4-카복시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.00-3.05 (2H, m), 3.55 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.33 (1H, d, J=8Hz), 7.30 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.92 (1H, s), 7.95-7.99 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=Hz)
[실시예 75]
(1) 내지 (41)에 기술된 하기 화합물을 실시예 3과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 9-(2-클로로벤질)-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복스아미드
mp : 295℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.13 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=7Hz), 2.92 (2H, t, J=7Hz), 5.62 (2H, s), 6.41 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, br s), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, br s), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
(2) 4-(2-클로로벤질)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]-돌-6-카복스아미드
mp : 300℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.88 (2H, m), 2.97 (2H, m), 5.61 (2H, s), 6.81 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, t, J=8Hz), 7.36 (1H, br s), 7.38 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1HH, d, J=8Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, br s), 8.05 (1H, s)
(3) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인들-7-카복스아미드
mp : 181-183 ℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz), 1.61 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.53 (1H, m), 5.34 (1H, br s), 5.46 (1H, br s), 5.69 (2H, s), 5.99 (1H, d, J=8Hz), 6.96 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.15-7.25 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=8Hz), 8. 07 (1H, m)
(4) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복스아미드
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=8Hz), 1.32 (6H, d, J=8Hz), 1.64 (2H, 7중선, J=8Hz), 3.06 (2H, t, J=8Hz), 3.62 (1H, 7중선, J=8Hz), 5.46 (2H, s), 6.26 (1H, d, J=8Hz), 7.05 (1H, t, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.2 (1H, d, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.65 (1H, d, J=8Hz), 8.55 (1H, s)
(5) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-5-카복스아미드
NMR (CDCl3, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.60-1.72 (2H, m), 3.04-3.10 (2H, m), 3.59 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.38 (2H, s), 5.74 (1H, s), 5.92 (2H, s), 6.29 (1H, s), 7.22 (1H, d, J=8Hz), 7.66 (1H, dd, J=1, 8Hz), 8.50 (1H, d, J=1Hz)
(6) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-4-카복스아미드
mp : 198-200℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.76 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=7Hz), 5.41 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 6.85 (1H, s), 7.1-7.3 (3H, m), 7.43 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (1H, d, J=8Hz)
(7) 9-(2-클로로벤질)-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로카바졸-2-카복스아미드
mp : 270℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.18 (2H, m), 2.56 (2H, t, J=7Hz), 3.07 (2H, t, J=7Hz), 5.88 (2H, s), 6.08 (1H, d, J=8Hz), 7.11 (1H, t, J=8Hz), 7.25 (1H, t, J-8Hz), 7.36 (1H, br s), 7.52 ( 1H, d, J=8Hz), 7.72 (1H, d, J=8Hz), 7.85 (1H, d, J=8Hz), 8..02 (2H, m)
(8)
mp : 225℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.17 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7Hz), 3.08 (2H, t, J=7Hz), 5.52 (1H, s), 5.78 (2H, s), 5.96 (2H, s), 7.17 (1H, s), 7.40 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, br s)
(9) 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 199-201℃
IR (KBr) : 3382, 1654, 1619, 1488, 1404cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 ( 3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.54-1.66 (2H, m), 3.00-3.05 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 5.45 (2H, s), 6.09 (1H, t, J=7.5Hz), 7.17 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 7.62 (1H, dd, J=7.5, 2Hz), 7.65 (1H, d, J=2Hz), 7.83 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 477 (M++2)
(10) 1-(2-클로로벤질)-3-모르폴리노아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
IR (KBr) : 1654, 1616, 1452 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 2.73 (4H, t, J=6.5Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.84 (4H, t, J=6.5Hz), 3.89 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=7.5Hz), 7.05 (1H, t, J=7.5Hz), 7.22 (1H, t, J=7.5Hz), 7.46 (1H, d, J=7.5Hz), 7.64 (1H, d, J=7.5Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=7.5Hz).
MASS (m/z) : 454 (M++1)
(11) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-(N, N-디메틸카바모일)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
IR (KBr) : 1703, 1610cm-1
NMR(CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.56-1.63 (2H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 3.11 (6H, br s), 3.90 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86 (1H, d, J=7.5Hz), 7.90 (1H, s)
MASS (m/z) : 413 (M++1)
(12) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-(모르폴리노카보닐)-2-프로필인돌-6-카복실레이트
IR (KBr) : 1715, 1617, 1277, 1227cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.85 (3H, t, J=7Hz), 1.56-1.63 (2H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.69 (6H, br s), 3.77 (2H, br s), 3.90 (3H, s), 5.48 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21 (1H, ddd, J=7.5, 2Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.54 (1H, d, J=7.5Hz), 7.88 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=2Hz)
MASS (m/z) : 455 (M++1), 76 (bp)
(13) 6-카바모일-1-(2-클로로벤질)-N, N-디메틸-2-프로필인돌-3-카복스아미드
mp : 213-214℃
IR (KBr) : 1676, 1601 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 3.12 (6H, br s), 5.47 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=7.5Hz), 7.03 (1H, t, J=7.5Hz), 7.20 (1H, t, J=7.5Hz), 7.44 (1H, d, J=7.5Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.78 (1H, s)
MASS (m/z) : 398 (M++1), 76 (bp)
(14) 1-(2-클로로벤질)-3-(모르폴리노카보닐)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 229-230℃
IR (KBr) : 3448, 3359, 3326, 1675, 1606cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.57-1.62 (2H, m), 2.82-2.89 (2H, m), 3.69 (6H, br s), 3.78 (2H, br s), 5.49 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04 (1H, t, J=7.5Hz), 7.21 (1H, t, J=7.5Hz), 7.45 (1H, t, J=7.5Hz), 7.55 (2H, s), 7.80 (1H, s)
MASS (m/z) : 440 (M++1), 76 (bp)
(15) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-3,6-디카복스아미드
mp : 296℃ (dec.)
IR (KBr) : 3376, 3188, 1644, 1613 cm-1
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.40-1.51 (2H, m), 2.98 (2H, t, J=7Hz), 5.57 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=7.5Hz), 7.14-7.35 (6H, m), 7.58 (1H, d, J=7.5Hz), 7.73 (1H, d, J=7.5Hz), 7.83-7.89 (1H, m), 7.95 (1H, s)
MASS (m/z) : 370 (M++1), 86 (bp)
(16) 1-(2-클로로벤질)-2-에틸-3-포르밀인돌-6-카복스아미드
mp : 260-261℃
IR (KBr) : 3400, 1685, 1635, 1615, 1390 cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.29 (3H, t, J=7Hz), 3.08 (2H, q, J=7Hz), 5.52 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H, t, J=7.5Hz), 7.24 (1H, t, J=7.5Hz), 7.49 (1H, d, J=7.5Hz), 7.69 (1H, d, J=7.5Hz), 7.86 (1H, s), 8.35 (1H, d, J=75Hz), 10.24 (1H, s)
MASS (m/z) : 341 (M++1)
(17) 1-(2-클로로벤조일)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 125-126.5℃
IP (KBr) : 1700, 1650cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 0.90 (3H, t, J=7Hz), 1.28 (6H, d, J=7Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.79 (2H, AB, J=8, 7.5Hz)
MASS (m/z) : 411 (M++1), 76 (bp)
(18) 1-(2-클로로벤질)-3-포르밀인돌-6-카복스아미드
mp : 237-240℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 5.68 (2H, s), 6.86 (1H, d, J=8Hz), 6.25-6.4 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.84 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8Hz), 8.46 (1H, s), 9.98 (1H, s)
(19) 3-아세틸-1-(2-클로로벤질)-2-메틸인돌-6-카복스아미드
mp : 272-276℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.63 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.17 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.27 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 8.11 (1H, s)
(20) 1-(2-클로로벤질)-2-메틸-3-프로피오닐인돌-6-카복스아미드
mp : 215-217℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.14 (3H, t, J=7Hz), 2.64 (3H, s), 3.04 (2H, q, J=7Hz), 5.62 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.29 (1H, br s), 7.32 (1H, t, J=8Hz), 7.57 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J=8Hz)
(21) 1-(2-클로로벤조[b]티오펜-3-일메틸)-3-이소부티릴-2-메틸인돌-6-카복스아미드
mp : 255℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 1.13 (6H, d, J=7Hz), 2.63 (3H, s), 3.47 (1H, m), 5.84 (2H. s), 7.2-7.42 (4H, m), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, br s), 7.95-8.0 (2H, m), 8.23 (1H, s)
(22) 1-(벤조티아졸-2-일메틸)-2-에틸-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드
mp : 188-190.5℃ (dec.)
NMR (CDCl3, δ) : 1.28 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 3.27 (2H, q, J=7Hz), 3.53 (1H, m), 5.82 (2H, s), 7.36 (1H, t, J=8Hz), 7.49 (1H, t, J=8Hz), 7.66 (1H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 7.97 (1H, d, J=8Hz), 8.02 (1H, d, J=8Hz), 8.07 (1H, s)
(23) 1-벤조[b]티오펜-5-일메틸)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 189-192℃ (dec.)
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.62 (2H, m), 3.14 (2H, m), 3.57 (1H, m), 5.58 (2H, s), 7.02 (1H, d, J=8Hz), 7.18 (1H, d, J-6Hz), 7.29 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=6Hz), 7.60 (1H, d, J-8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.97 (1H, d, J=8Hz)
(24) 1-(2,4-디클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 191-192℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J-7Hz), 1.45 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.00-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.60 (2H, s), 6.18 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.31 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=2Hz), 7.82 (1H, d, J-8Hz), 7.92 (1H, br s), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(25) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(3-피리딜메틸)인돌-6-카복스아미드
mp : 230-235℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 (3H, t, J-7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.08-3.16 (2H, m), 3.56 (2H, 7중선, J=7Hz), 5.48 (2H, s), 7.19-7.24 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.38 (1H, d, J=2Hz), 8.52 (1H, dd, J=2, 5Hz)
(26) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(1-나프틸메틸)인돌-6-카복스아미드
mp : 202-203℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.96 (3H, t, J=7Hz), 1.34 (6H, d, J=7Hz), 1.61-1.68 (2H, m), 3.08 (2H, dd, J=7, 8Hz), 3.61 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.90 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.58-7.69 (3H, m), 7.76 (1H, d, J-8Hz), 7.78 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8Hz), 8.00 (1H, d, J=8Hz), 8.08 (1H, d, J=8Hz)
(27) 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-나프틸메틸)인돌-6-카복스아미드
mp : 189-190℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.98 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.58 (1H, 7중선, J=7Hz)), 5.58 (2H, s), 7.15 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.28 (1H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.78 (2H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, d, J=1Hz), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(28) 1-알릴-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 155-158℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.06 (3H, t, J=7Hz), 1.27 (6H, d, J=7Hz), 1.71 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.51 (1H, m), 4.83 (2H, m), 4.86 (1H, m), 5.19 (1H, m), 5.96 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s)
(29) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-(1-프로페닐)인돌-6-카복스아미드
mp : 190-193℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.23 (6H, d, J=7Hz), 1.93 (3H, d, J=7Hz), 3.51 (1H, m), 5.48 (2H, s), 5.91 (1H, dq, J=15, 7Hz), 6.41 (1H, d, J=8Hz), 6.71 (1H, d, J=15Hz), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.23 (1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8Hz)
(30) 1-(2-클로로벤질)2-(1-하이드록시프로필)-3-이소부티릴인돌-6-카복스아미드
mp : 220-223℃
NMR (CDCl3, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (3H, d, J=7Hz), 1.39 (3H, d, J=7Hz), 1.52 (1H, m), 1.93 (1H, m), 3.69 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.48 (1H, d, J-17Hz), 5.66 (1H, d, J=17Hz), 6.33 (1H, d, J=10Hz), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 7.07 (1H, t, J=8Hz), 7.21 (1H, t, J=8Hz), 7.44 (1H, d, J=8Hz), 7.68 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8Hz)
(31) 1-(2-클로로벤질)-3-(3,3-디메틸부타노일)인돌-6-카복스아미드
mp : 202-205℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.08 (9H, s), 2.69 (2H, s), 5.50 (2H, s), 6.73 (1H, d, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.45 (1H, t, J=8Hz), 7.62 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=8Hz)
(32) 1-(2-클로로벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 174-177℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.74 (2H, m), 2.61 (2H, t, J=7Hz), 5.43 (2H, s), 6.15 (1H, d, J=8Hz), 6.44 (1H, s), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8Hz), 7.79 (1H, s)
(33) 1-(2-브로모벤질)-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 166-168℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.73 (2H, m), 2.59 (2H, m), 5.36 (2H, s), 6.10 (1H, d, J=8Hz), 6.42 (1H, s), 7.0-7.15 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.61 (1H, dd, J=1, 8Hz), 7.76 (1H, s)
(34) 2-아세틸-1-(2-클로로벤질)-3-메틸인돌-6-카복스아미드
mp : 234-236℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.58 (3H, s), 2.71 (3H, s), 5.79 (2H, s), 6.03 (1H, d, J=8Hz), 7.09 (1H, t, J=8Hz), 7.24 (1H, t, J=8Hz), 7.35 (1H, br s), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.70 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.98 (1H, s), 7.99 (1H, br s)
(35) 2-클로로-1-(2-클로로벤질)-3-에틸인돌-6-카복스아미드
mp : 195-198℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.27 (3H, t, J=7Hz), 2.83 (2H, q, J=7Hz), 5.49 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, t, J=8Hz), 7.42 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, s)
(36) 1-(2-클로로벤질)-2-프로피오닐-3-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 165-167℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.05 (3H, t, J=7Hz), 1.13 (3H, t, J=7Hz), 1.76 (2H, s), 2.93 (2H, q, J=7Hz), 3.08 (2H, m), 5.70 (2H, s), 6.23 (1H, d, J=8Hz), 6.97 (1H, t, J=8Hz), 7.12 (1H, t, J=8Hz), 7.47 (1H, d, J=8Hz), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=8Hz)
(37) 1-(2-클로로벤질)-2-이소부티릴-3-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 159-160.5℃
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 (3H, t, J=7Hz), 1.12 (6H, d, J=7Hz), 1.76 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.36 (1H, m), 5.66 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=8Hz), 6.99 (1H, t, J=8Hz), 7.14 (1H, t, J=8Hz), 7.38 (1H, d, J=8Hz), 7.56 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, s)
(38) 1-(2-클로로벤질)-3-(3-옥소-1-부테닐)인돌-6-카복스아미드
mp : 248-250℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.30 (3H, s), 5.61 (2H, s), 6.74 (1H, d, J=8Hz), 6.75 (1H, d, J=15Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.54 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=15Hz), 7.98 (1H, br s), 8.04 (1H, d, J=8Hz), 8.11 (1H, s), 8.14 (1H, s)
(39) 4-(2-클로로벤질)-3-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-6-카복스아미드
mp : 289℃ (분해)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.95 (2H, m), 3.10 (2H, m), 5.67 (2H, s), 6.37 (1H, d, J=8Hz), 7.16 (1H, t, J=8Hz), 7.28 (1H, t, J=8Hz), 7.40 (1H, br s), 7.53 (1H, d, J=8Hz), 7.74 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 8.01 (1H, br s), 8.07 (1H, s)
(40)
mp : 282℃ (분해)
NMR (DMSO-d6, δ) : 2.98 (2H, m), 3.09 (2H, m), 5.54 (2H, s), 5.97 (2H, s), 5.98 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.43 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, br s), 8.05 (1H, s)
(41)
mp : 147-150℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.88 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (6H, d, J=7Hz), 1.45 (2H, 6중선, J=7Hz), 2.98-3.03 (2H, m), 3.55 (1H, 7중선, J=7Hz), 5.68 (2H, s), 6.27 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, s), 7.60-7.64 (3H, m), 7.69 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.92-7.96 (4H, m), 8.06 (1H, s)
실시예 76
(1) 내지 (5)에 기술된 하기 화합물 실시예 6과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
(2) 1-(2-클로로벤질)-3-에톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.18 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.03 (3H, t, J=7Hz), 3.62 (2H, q, J=7Hz), 4.74 (2H, s), 5.63 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8Hz), 7.17 (1H, t, J=8Hz), 7.30 (1H, s), 7.33 (1H, t, J=8Hz), 7.58 (1H, d, J=8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s)
(3) 1-(2-클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세트아미드
mp : 146-148℃
IR (KBr) : 1715, 1650cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 (3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.57-1.67 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.66 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.29 (1H, d, J=7.5Hz), 7.04-7.09 (2H, m), 7.21 (2H, t, J=7.5Hz), 7.47 (1H, d, J=7.5Hz), 7.93 (1H, d, J=7.5Hz)
MASS (m/z) : 411(M++1), 74 (bp)
(4) 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-일아세트아미드
mp : 136-138℃
IR (KBr) : 1655, 1505cm-1
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 (3H, t, J=7Hz), 1.29 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.67 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.69 (2H, s), 5.33 (2H, s), 5.75 (1H, s), 5.90 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, d, J=7.5Hz), 7.91 (1H, d, J=7.5Hz),
MASS (m/z): 455 (M++1), 74 (bp)
(5) 1-(2-클로로벤질)-3-니트로-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.95 (3H, t, J=7Hz), 1.54 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.13-3.17 (2H, m), 5.72 (2H, s), 6.44 (1H, d, J=8Hz), 7.20 (1H, t, J=8Hz), 7.36 (1H, t, J=8Hz)7.42 (1H, s), 7.60 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.03 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8Hz)
실시예 77
(1) 내지 (13)에 기술된 하기 화합물을 실시예 26과 유사한 방법으로 제조하였다.
(1) 1-(4-클로로-2-플루오로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 192-193℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.44 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.09 (2H, t, J=7Hz), 3.41 (3H, s), 4.69 (2H, s), 5.64 (2H, s), 6.50 (1H, t, J=8Hz), 7.18 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.33 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.79 (1H, d, J=8Hz), 7.89 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 8.06 (1H, s)
(2) 1-(2,4-디클로로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 203-205℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.98 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.04 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (3H, s), 4.71 (2H, s), 5.60 (2H, s), 6.20 (1H, d, J=8Hz), 7.27 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.32 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=2Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 7.98 (1H, s)
(3) 1-(4-브로모-2-클로로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 178-180℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.04 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.57 (2H, s), 6.13 (1H, d, J=8Hz), 730 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.86 (1H, d, J=2Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 7.93 (1H, s), 7.97 (1H, s)
(4) 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 197-199℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.94 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.09 (2H, t, J=7Hz), 3.40 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.62 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.65 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.90 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, s)
(5) 1-(2-클로로-4-플루오로벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 174-176℃
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.93 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.04 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.25 (1H, d, J=8Hz), 7.06 (1H, dt, J=2, 8Hz), 7.32 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J=2, 8Hz), 7.80 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, d, J=8Hz), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, s)
(6) 1-(벤조[b]티오펜-5-일메틸)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복스아미드
mp : 197-199℃ (dec.)
NMR (DMSO-d6, δ) : 0.92 (3H, t, J=7Hz), 1.48 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.14 (2H, t, J=7Hz), 3.42 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.74(2H, s), 7.10 (1H, d, J=8Hz), 7.28 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=5Hz), 7.44 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=5Hz), 7.78 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8Hz), 8.12 (1H, s)
(7) 메틸 1-(2,4-디클로로벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 ( 3H, t, J=7Hz), 1.31 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.06 (2H, t, J=7Hz), 3.58 (2H, 7중선, J=7Hz), 3.93 (3H, s), 5.46 (2H, s), 6.16 (1H, d, J=8Hz), 7.04 (1H, d, J=8Hz), 7.50 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.93 (2H, s)
(8) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필-1-(3-피리딜메틸)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.02 ( 3H, t, J=7Hz), 1.30 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.12 (2H, t, J=7Hz), 3.56 (2H, 7중선, J=7Hz), 3.92 (3H, s), 5.48 (2H, s), 7.14-7.23 (2H, m), 7.92-7.95 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.42 (1H, d, J=2Hz), 8.54 (1H, d, J=5Hz)
(9) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필-1-(1-나프틸메틸)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 0.97( 3H, t, J=7Hz), 1.34 (6H, d, J=7Hz), 1.64 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.04-3.10(2H, m), 3.63 (1H, 7중선, J=7Hz), 3.84 (3H, s), 5.92 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.22 (1H, t, J=8Hz), 7.62 (1H, t, 8Hz), 7.69 (1H, t, J=8Hz), 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, s), 7.92 (1H, s)
(10) 메틸 3-이소부티릴-2-프로필-1-(2-나프틸메틸)인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.00 (3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.55-1.68 (2H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 3.60 (1H, 7중선, J=7Hz), 3.88 (3H, s), 5.62 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=8Hz), 7.29 (2H, s), 7.42-7.48 (2H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 7.80 (2H, d, J=2Hz), 7.96 (2H, s), 8.04 (1H, s),
(11) 메틸 1-(6-클로로-3,4-메틸렌디옥시벤질)-3-메톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.04 ( 3H, t, J=7Hz), 1.56-1.72 (2H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.73 (2H, s), 5.40 (2H, s), 5.70 (1H, s), 5.88 (2H, s), 6.92 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8Hz), 7.96 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(12) 메틸 1-(2-클로로벤질)-3-에톡시아세틸-2-프로필인돌-6-카복실레이트
NMR (CDCl3, δ) : 1.03 ( 3H, t, J=7Hz), 1.34 (3H, d, J=7Hz), 1.56-7.70 (2H, m), 3.10 (3H, t, J=7Hz), 3.77 (2H, q, J=7Hz), 3.92 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.24 (1H, d, J=8Hz), 7.03 (1H, t, J=8Hz), 7.22 )1H, t, J=8Hz), 7.46 (1H, d, J=8Hz), 7.92 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz)
(13) 1-(2-클로로-4-메톡시카보닐벤질)-3-이소부티릴-2-프로필인돌-6-카복스아미드
NMR (CDCl3, δ) : 1.01 ( 3H, t, J=7Hz), 1.32 (6H, d, J=7Hz), 1.60 (2H, 6중선, J=7Hz), 3.02-3.06(2H, m), 3.56 (1H, 7중선, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.28 (1H, d, J=8Hz), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.69 (1H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=8Hz), 8.14 (1H, s)

Claims (13)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 하이드록시이미노(저급)알킬, 옥소에 의해 임의로 치환된 저급알케닐, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급알케닐, 아실, 또는 보호된 카복시, 카복시, 저급알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며;
    R3는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다
    (1) 옥소,
    (2) 할로겐, 아릴, 저급알콕시, 저급알킬렌디옥시, 시아노, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 및 아실 또는 보호된 카복시에 의해 임으로 치환된 아미노로 구성된 그릅중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 아릴, 및
    (3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹
    으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환되며;
    R4는 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아실 또는 보호된 카복시에 의해 임의로 치환된 아미노, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고;
    상기 정의 이외에 또한,
    R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 시아노, 아실, 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고,
    R2는 수소, 아실, 저급알케닐, 또는 저급알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며,
    R3는 아릴 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 치환된 메틸이고, 여기에서 아릴은 할로겐, 저급알킬렌디옥시, 보호된 카복시 및 카복시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환되며,
    R4는 아실, 시아노 또는 헤테로사이클릭 그룹이고,
    상기 정의 이외에 또한,
    R1및 R2가 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4- 내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 저급알킬, 또는 하이드록시, 저급알콕시 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급알카노일이고,
    R2는 수소, 저급알케닐, 또는 저급알콕시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며,
    R3는 할로겐 및 저급알킬렌디옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 벤질인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R4가이고,
    R5가 수소 또는 저급알킬이며,
    R6가 수소, 하이드록시, 저급알콕시, 아릴설포닐, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 저급 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고,
    상기 정의 이외에 또한
    R5및 R6가 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼 수 있는 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 알콕시에 의해 임의로 치환된 저급알카노일이고,
    R2가 저급알킬이며,
    R4가 카바모일인 화합물.
  6. i) 하기 일반식 (II)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    ii) 하기 일반식 (I-1)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 하기 일반식 (I-2)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    iii) 하기 일반식 (I-2)의 화합물 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식 (I-3)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    iv) 하기 일반식 (I-4)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 하기 일반식 (I-5)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    v) 하기 일반식 (I-5)의 화합물 또는 그의 카복시 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식 (I-6)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    vi) 하기 일반식 (I-7)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 일반식 (I-8)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    vii) 하기 일반식 (I-9)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (V)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식 (I-10)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    viii) 하기 일반식 (I-11)의 화합물 또는 그의 염을 탈수시켜 하기 일반식 (I-12)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    ix) 하기 일반식 (I-12)의 화합물 또는 그의 염을 아지드 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (I-13)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    x) 하기 일반식 (I-14)의 화합물 또는 그의 염을 탈에스테르화시켜 하기 일반식 (I-15)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xi ) 하기 일반식 (I-15)의 화합물 또는 그의 염을 분자내 아실화시켜 하기 일반식 (I-16)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xii) 하기 일반식 (I-17)의 화합물 또는 그의 염을 하기 일반식 (IV)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식 (I-18)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xiii) 하기 일반식 (I-9)의 화합물 또는 그의 염을 포르밀화시켜 하기 일반식 (I-19)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xiv) 하기 일반식 (I-19)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 일반식 (I-20)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xv) 하기 일반식 (I-21)의 화합물 또는 그의 염을 전위반응시켜 하기 일반식 (I-22)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xvi) 하기 일반식 (I-23)의 화합물 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 일반식 (VI)의 화합물 또는 그의 염, 또는 하기 일반식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (I-24)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xvii) 하기 일반식 (I-25)의 화합물 또는 그의 염을 환원 하기 일반식 (I-26)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xviii) 하기 일반식(I-27)의 화합물 또는 그의 염을 탈알킬화시켜 하기 일반식 (I-28)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xix) 하기 일반식 (I-29)의 화합물 또는 그의 염을 산화시켜 하기 일반식 (I-30)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xx) 하기 일반식 (I-9)의 화합물 또는 그의 염을 할로겐화시켜 하기 일반식 (I-31)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xxi) 하기 일반식 (I-9)의 화합물 또는 그의 염을 니트로화시켜 하기 일반식 (I-32)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xxii) 하기 일반식 (I-7)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 하기 일반식 (I-33)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xxiii) 하기 일반식 (I-34)의 화합물 또는 그의 염을 하이드록실아민 또는 그의 염과 반응시켜 하기 일반식 (I-35)의 화합물 또는 그의 염을 수득하거나;
    xxiv) 하기 일반식 (I-36)의 화합물 또는 그의 아미노 그룹에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 일반식 (VI)의 화합물 또는 그의 염, 또는 하기 일반식 (VII)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (I-37)의 화합물 또는 그의 염을 수득함을 특징으로 하여, 하기 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    상기식에서
    R1은 수소, 할로겐, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 하이드록시이미노(저급)알킬, 옥소에 의해 임의로 치환된 저급알케닐, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고,
    R2는 수소, 할로겐, 저급알케닐, 아실, 또는 보호된 카복시, 카복시, 저급알콕시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며,
    R3는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다
    (1) 옥소,
    (2) 할로겐, 아릴, 저급알콕시, 저급알킬렌디옥시, 시아노, 니트로, 카복시, 보호된 카복시, 아실, 및 아실 또는 보호된 카복시에 의해 임의로 치환된 아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 아릴, 및
    (3) 할로겐에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릭 그룹
    으로 구성된 그룹중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환되며,
    R4는 카복시, 보호된 카복시, 아실, 시아노, 할로겐, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 아실 또는 보호된 카복시에 의해 임의로 치환된 아미노, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 아실에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고,
    상기 정의 이외에 또한,
    R1및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 옥소에 의해 임의로 치환된 4-내지 7-원 카보사이클릭 환을 나타내며,
    X1은 이탈그룹을 나타내고,
    R4 a는 보호된 카복시, 또는 보호된 카복시에 의해 치환된 저급알킬이며,
    R4 b는 카복시, 또는 카복시에 의해 치환된 저급알킬이고,
    R5는 수소 또는 저급알킬이며,
    R6는 수소, 하이드록시, 저급알콕시, 아릴설포닐, 헤테로사이클릭 그룹, 또는 저급사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환된 저급알킬이고,
    상기 정의 이외에 또한
    R5및 R6는 이들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 헤테로사이클릭 그룹을 나타낼 수 있으며,
    R4 c는, 또는에 의해 치환된 저급알킬이고,
    R3 a는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 보호된 카복시로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R3 b는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 카복시로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R3 c는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R1 a는 보호된 카복시 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 저급알카노일이고,
    R1 b는 보호된 카복시 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며,
    R1 c는 저급알케노일, 아로일, 또는 보호된 카복시, 카복시 또는 아릴에 의해 임의로 치환된 저급알카노일이고,
    X2는 이탈그룹이며,
    R2 a는 보호된 카복시에 의해 치환된 저급알킬이고,
    R2 b는 카복시에 의해 치환된 저급알킬이며,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고,
    R1 d는 클로로아세틸이며,
    R1 e는이고,
    R7는 수소, 보호된 카복시 또는이며,
    R8는 아실이고,
    X3은 이탈그룹이며,
    R9는 저급알킬이고,
    R3 d는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 니트로로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R3 e는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 아미노로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R1 f는 저급알콕시에 의해 치환된 저급알카노일이고,
    R1 g는 하이드록시에 의해 치환된 저급알카노일이며,
    R2 c는 1-하이드록시(저급)알킬이고,
    R2 d는 저급알카노일이며,
    R1 h는 할로겐이고,
    R1 i는 보호된 카복시 또는 카복시에 의해 임의로 치환된 저급알킬이며,
    R1 j는 저급알카노일이고,
    R1 k는 하이드록시이미노(저급)알킬이며,
    R3 f는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 아미노로 치환된 아릴에 의해 치환되며,
    R3 g는 저급알케닐 또는 저급알킬이고, 이들은 둘다 옥소에 의해 임의로 치환되고, 둘다 아실로 치환된 아미노에 의해 치환된 아릴에 의해 치환된다.
  7. 약제학적으로 허용되며 실질적으로 무독성인 담체 또는 부형제와 함께 활성성분으로서 제1항의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 의약으로 사용하기 위한 제1항의 화합물.
  9. cGMP-PDE 억제용 의약을 제조하기 위한 제1항의 화합물의 용도.
  10. 협심증, 고혈압, 폐성고혈압, 울혈성심부전, 사구체 질환, 간질성 신세뇨관 질환, 신부전, 아테롬성 경화즘, 혈관개존성이 감소된 상태, 말초혈관질환, 졸중, 기관지염, 만성천식, 앨러지성 천식, 앨러지성 비염, 담마진, 음위, 당뇨병성 합병증, 녹내장 또는 소화관 운동장애를 특징적으로 나타내는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
  11. 제1항의 화합물을 투여하여 협심증, 고혈압, 폐성고혈압, 울혈성심부전, 사구체 질환, 간질성 신세뇨관 질환, 신부전, 아테롬성 경화증, 혈관개존성이 감소된 상태, 말초혈관질환, 졸중, 기관지염, 만성천식, 앨러지성 천식, 앨러지성 비염, 담마진, 음위, 당뇨병성 합병증, 녹내장 또는 소화관 운동장애를 특징적으로 나타내는 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  12. 사구체 질환, 간질성 신세뇨관 질환, 만성 신부전 또는 당뇨병성 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 사구체 질환, 간질성 신세뇨관 질환, 만성 신부전 또는 당뇨병성 합병증의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 사이클릭 뉴클레오타이드-PDE 억제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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