HU179986B

HU179986B - Process for preparing oxadiazolo-triazine derivatives

Info

Publication number: HU179986B
Application number: HU79HO2168A
Authority: HU
Inventors: Jean-Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-27
Publication date: 1983-01-28
Also published as: AU4917079A; IE791438L; NO792510L; PH14560A; DK158471B; AR226822A1; MC1278A1; IL57885A; EP0007643B1; GR72919B; DE2966658D1; ES490617A0; US4276417A; IL57885A0; IE48672B1; ES8106156A1; NZ190915A; FI792311A; AU529907B2; PT70003A

Description

Eljárás oxadiazolo-tríazin-származékok előállítására

Találmányunk (I) általános képletű új oxadiazolo-triazin-származékok és sóik előállítására vonatkozik [mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése valamely —CO—R⁴, —COOR⁵ vagy —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

vagy R¹ és R² azonos és jelentésük hidrogénatom vagy egy —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

R³ jelentése dialliiamino- vagy 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-il-csoport;

R⁴ jelentése Cj_7 alkil-, halogén-(Cr4)-alkil-, (Cj^4)-alkoxi-tC^ j-alkii-, fenoxi-(C]_4)-alkil-, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(Cj_4)-alkil-, adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy ciano-csoporttal helyettesített fenilcsoport (C^^-alkoxikarhonil-tCi-jj-alkil-csoport, valamely —C(R⁸)=C(R⁹,R¹⁰) általános képletű csoport, C,_4 alkoxikarbonil-C^. j alkilkarbonil-cso- 20 port, vagy 5- vagy 6-tagú, egy kén-, oxigén- vagy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó heterociklikus csoport;

R⁵ jelentése 1—6 szénatomos alkil-, (C₍„₄)-alkoxi-ÍCj_₄)-alkil-, fenil-íCj-^-alkil- vagy allilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy Cj_₄ alkilcsoport;

R⁷ jelentése C, _₄ alkilcsoport;

R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy furilcsoport és 30

R¹⁰jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport].

A leírásban egyéb helyen használt „alkilcsoport” kifejezés — önmagában vagy kombinációkban — egyenes- vagy elágazóláncú, 1—7 szénatomos alkilcsoportok5 ra vonatkozik (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-buii-, izobutil-, tercier butilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport” a fenti értelmezésnek megfelelő alkilcsoportokat tartalmazó alkiléter csoportokra vonatkozik. A „halogénalkilcsoportok” egy vagy több hidrogénatomja 10 halogénatommal (vagy atomokkal) van helyettesítve.

A „halogénatom” kifejezés mind a négy halogénatomot — azaz fluor-, klór-, bróm- és jódatomot — felöleli. A fenil-alkil-csoport pl. benzil- vagy feniletilcsoport stb. lehet. Az 5—6-tagú heterociklikus csoport pl. furil-, 15 nikot nil-, izonikotinil-, piridil-, tienil-, pirrolinil-, piperidinil-csoport stb. lehet. Az „alkanoiloxicsoport” kifejezés alkánkarbonsavak aciloxi-maradékára vonatkozik. Az alkánkarbonsavak alkil-része előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazhat. E kifejezés a hangyasav acilmaradékát is magában foglalja. Az alkanoiloxi-csoport pl. formiloxi-, acetiloxi-, propioniloxi-, butiriloxi-csoport síb. lehet.

Az < I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az R³ helyén diallilamino-csoportot tartalmazó szár25 mazékok. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R^! jelentése hidrogénatom és R² jelentése hidrogénatom vagy valamely —COR⁴általános képletű csoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R⁴ jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, alkoxialkil-cso179986

-1179986 port, egy —C(R⁸)=CR⁹,R¹⁰ általános képletű csoport vagy 5—6-tagú, adott esetben metilén-csopofton keresztül kapcsolódó fent említett heterociklus. Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R⁴ helyén fenil-, metoximetil-, etoximetil-csoportot, —C(CH₃)=CH₂vagy —CH=C(CH₃)₂ csoportot vagy furilcsoportot tartalmazó származékok.

Fentiekből következik, hogy az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselőiben R³ diallilamino-csoportot, R¹ hidrogénatomot, és R² hidrogénatomot vagy egy —COR⁴ általános képletű csoportot jelent, ahol R⁴ jelentése fenil-, metoximetil-, etoximetil-, —C(CH₃)=CH₂ vagy —CH=C(CH₃)₂ csoport vagy furilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid; N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamid;

2-etoxi-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo- [2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamid; N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-metil-akriloilamid; N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-furánkarbonsavamid; 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on:

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonoilamid.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³jelentése fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R³ a fenti jelentésű) foszgénnel reagáltatunk; vagy

b) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³és R³ a fenti jelentésű), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ és R⁵ a fenti jelentésű) mintegy 50—200 C°-ra való melegítés vagy valamely bázissal történő kezelés útján ciklizálunk; vagy 45

c) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁴ a fenti jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely R⁴—COX általános képletű savhalogeniddel vagy (R⁴—CO)₂O általános képletű savanhidriddel (mely képletekben X jelentése halogénatom és R⁴jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy

d) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁵ a fenti jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely (III) általános képletű klórhangyasav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R⁵ a fenti jelentésű); vagy

e) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶, R⁷ és X 5 j elentése a fent megadott); vagy

f) R¹ és R² helyén valamely —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és R⁷jelentése a fent megadott), valamely (Ib) általános képit) letű vegyületet (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagál- _v * tatunk (mely képletben X, R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy, az a)—f) eljárások bármelyike 15 szerint kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy egy sót másik sóvá alakítunk.

Eljárásunk a) változata szerint a (II) általános képletű vegyületek és foszgén reakcióját önmagában ismert módon oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végez20 hetjük el. Oldószerként aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroform, metilénklorid, dimetilformamidot stb.) vagy ezek elegyét alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen atmoszferikus nyomáson és kb. —20 C° és 50 C° közötti 25 hőmérsékleten, előnyösen kb. 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként tercier szerves bázisokat (pl. trietilamin, etildiizopropilamin vagy piridin) vagy szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidok, 30 mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidok pl. báriumhidroxid vagy kalciumhidroxid; karbonátok pl. káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát; hidrogénkarbonátok pl. nátriumhidrogénkarbonát stb.) alkalmazhatunk.

Eljárásunk c) változata szerint az acilezést önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Acilezőszerként különösen előnyösen aktivált savszármazékokat pl. R⁴—COX általános képletű savhalogenideket vagy (R⁴—CO)₂O általános képletű savanhidrideket alkal40 mazhatunk. A reakciót iners oldószerben vagy oldószerelegyben kb. 0—70 C°-os hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Adott esetben savmegkötőszer jelenlétében dolgozhatunk. Oldószerként elsősorban aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. metilénklorid vagy kloroform), étereket (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforsavtriamidot stb. alkalmazhatunk. Savmegkötőszerként előnyösen tercier szerves bázisokat (pl. trietilamin, etildiizopropilamin vagy piridin) vagy szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföídfémhidroxidok pl. báriumhidroxid vagy kalciumhidroxid; karbonátokat pl. káliumkarbonát vagy nátri55 umkarbonát; hidrogénkarbonátokat pl. nátriumhidrogénkarbonát stb.) alkalmazhatunk.

Eljárásunk d) változatát iners oldószerben vagy oldószerelegyben savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket 60 (pl. metilénklorid vagy kloroform), étereket (pl. dietiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán), dimetilformamidot stb. vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót víztartalmú oldószerben vagy víz jelenlétében kétfázisú rendszerben (pl. metilénklorid—víz elegy) is elvégez65 hetjük. Savmegkötőszerként bázisokat (pl. trietilamin,

-2179986 etildiizopropilamin, dimetilamin, piridin, alkálifémhidroxidok stb.) alkalmazhatunk.

Amennyiben a reakciót folyékony bázis jelenlétében végezzük el, ez az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót célszerűen kb. —10 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 0—10 C'-on hajthatjuk végre.

Eljárásunk b) változata szerint a (IV) általános képletű vegyületek ciklizációját önmagában ismert módon kb. 50—200 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 100— 150 C°-on végrehajtott melegítéssel végezhetjük el.

' A reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Amennyiben a reakciót oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végezzük el, reakcióközegként aromás szénhidrogéneket (pl. benzol, toluol vagy xilol), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroform), « alkoholokat (pl. butanol vagy izobutanol), étereket (pl.

dioxán-dibutiléter vagy dietilénglikoldimetiléter), dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot stb. vagy ezek ele- * gyeit alkalmazhatjuk. Nyilvánvalóan olyan oldószereket alkalmazhatunk, melyek forráspontja a reakcióhőmérsékletnél magasabb vagy az oldószer forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazás mellett történő forralás közben dolgozunk. Oldószerként előnyösen dimetilformamidot vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő az alkalmazott hőmérséklettől függ és általában 15 perc és 18 óra közötti érték. Amennyiben az előnyös kb. 100—150 C°-os hőmérséklet-tartományban dolgozunk, a reakcióidő kb, 0,25—12 óra, előnyösen 0,25—2 óra. Amennyiben oldószerként valamely alkoholt alkalmazunk, az átésztereződés elkerülése céljából olyan alkoholt kell alkalmaznunk, mely a kiindulási anyag alkoholkomponensének megfelel. Az eljárás másik előnyös foganatosítási módja szerint a reakciót bázis jelenlétében végezzük el; ily módon a hőmérséklet lényegesen alacsonyabb értéken tartható. A reakciót ekkor kb. 0—80 C°-on végezhetjük el. Bázisként szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidok mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxíd; alkáliföldfémhidroxidok pl. báriumhidroxid vagy kalciumhidroxid; karbonátok pl. káliumkarbonát vagy nátriumkarbonát; vagy hidrogénkarbonátok pl. nátriumhidrogénkarbonát) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamin, trietilamin, etildiizopropilamin stb.) alkalmazhatunk. Amennyiben bázis jelenlétében t dolgozunk, a reakciót megfelelő oldószerben vagy oldó- 45 szer-elegyben végezzük el. Szervetlen bázisok felhasználása esetén célszerűen víztartalmú oldószer-elegyben, illetve víz jelenlétében kétfázisú rendszerben (pl. metilén- * klorid—víz-elegy) dolgozhatunk. Amennyiben a fentiekben említett észterezést szándékosan elő kívánjuk idézni, előnyösen bázis jelenlétében dolgozhatunk.

Eljárásunk e) és f) változata szerint az (la) illetve (Ib) általános képletü vegyületek és az (V) általános képletü vegyületek reakcióját önmagukban ismert módszerekkel iners oldószerben (pl. aceton, metanol, tetrahidrofurán, 55 dimetilformamid, hexametilfoszforsavtriamid stb.) savmegkötőszer (pl. nátriumkarbonát, káliumkarbonát, trietilamin, etildiizopropilamin stb.) kb. 0—50 C°-on, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. Ezen eljárásváltozatok előnyös foganatosítási módja szerint acetonban káliumkarbonát jelenlétében szobahőmérsékleten dolgozhatunk.

A (II) általános képletü kiindulási anyagok részben új és részben ismert vegyületek. Ismertek az R³ helyén diallilamino-csoportot tartalmazó (II) általános képletü 65 vegyületek. Az R³ helyén 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-ilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E vegyületek előállítása ismét vegyületek előállí5 fásával analóg módon történik. Két előállítási eljárást az A-reakciósémán tüntetünk fel. A részletesebb reakciókörülményeket a példákban ismertetjük.

A (IV) általános képletü vegyületek szintén újak és előállításuk találmányunk tárgyát képezi. E vegyületeket 10 oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet valamely (III) általános képletü klórhangyasavészierrel reagáltatunk. A reakciót az (la) és (III) általáros képletü vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között végezhetjük el.

Az (I) általános képletü vegyületek sóikká alakíthatók. A sóképzéshez szervetlen bázisokat (pl. alkálifémhidroxidokat mint pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid; alkáliföldfémhidroxidokat pl. (kalciumhidroxid) vagy szerves bázisokat (pl. monoalkilaminok mint pl. metil20 amin; dialkilaminok pl. dimetilamin; trialkilaminok pl. trietilamin; bázikus aminosavak pl. arginin; piperidin; aza-b ciklo-oktánok vagy -nonánok pl. 3-aca-bicikIo-[3.2. Ijoktán vagy 3-azabiciklo[3.2.2]nonán) alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek sóit továbbá 25 más sókká is alakíthatjuk. A sók közül az (I) általános képletü vegyületeknek gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói különösen előnyösek.

Az (I) általános képletü vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő ha30 fással rendelkeznek és a véredények állapotával összefüggő hipertónia kezelésére vagy perifériás vérátáramlási zavarok esetében értágítószerként alkalmazhatók.

A vérnyomáscsökkentő hatást az alábbi teszttel igazolhatjuk:

Az artériás vérnyomást oszcillometriásan és a szívfrek /enciát palpatoriásan mérjük.

Az alap-értékek meghatározása után a teszt-vegyületet gyomorszondán keresztül egy éjjelen át éheztetett 40 kutyáknak beadjuk. Az egyes dózisokat egy napos időközökben kumulatívan adagoljuk. Az artériás vérnyomást és a szívfrekvenciát az egyes adagok beadagolása után 0,5,1,1,5, 3, 6 és 22 órával megmérjük. A kísérleti állatok viselkedését a kísérlet ideje alatt, majd az utolsó adagolás után 2 napig megfigyeljük.

A vérnyomáscsökkentő hatást az alábbi módszerrel ébren levő spontán hipertóniás patkányokon is meghatározzuk.

A szisztolés vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer megmérjük. A tesztvegyületet nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — adagoljuk. Mindkét paramétert az adagolás után 1, 3, 6 és 24 órával megmérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított százalékos változást kiszámítjuk.

A szisztolés vérnyomást patkányok farok-artériáján közvetett módon, Gerold és tsai módszerével [Helv.

Physiol. Acta 24, 58—69 (1966); Arzneimittelforschung 18,1285—7 (1968)] mérjük.

Az alábbi táblázatokban az N-(5-diallilamino-2-oxo-2 H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidra kapott eredményeket foglaljuk össze, melyek 5 kísérlet állagértékei.

-3179986

I. táblázat

Dózis, mg/kg, p.o.	Teszt-vegyület beadása után eltelt órák száma
⁰¹	0,5	I 1,0 \| 1,5 \|	3,0	6,0	22
Vérnyomás, % (Hgrnm)

1,0	135 ±1,3	-2,2 ±1,5	-3,2 ±2,8	-2,2 ±1,5	—3.2 ±3,8	-3,2 ±2,6	-3,2 ±2,1
3,0	135 + 1,3	-8,2 ±5,7	-9,2 ±6,4	-8,2 ±6,3	-8,2 ±5,5	-10,2 ±3,5	-8,0 ±3,0
10,0	135 ±1,3	-15,2 ±3,4	-18,2 ±3,8	-20,2 ±5,0	-22,2 ±6,4	-15,2 ±5,5	-13,2 ±4,0
30,0	135 ±1,3	-21,2 ±1,3	-22,2 ±2,3	-26,2 ±1,9	-21,2 ±3,7	-18,2 ±4,4	-13,8 ±1,5

Szívfrekvencia %

1,0	80 ±1,8	2,2 ±3,2	3,0 ±2,3	1,8 ±3,0	3,8 ±2,2	7,0 ±6,3	14,8 ± 9,9
3,0	80 ±1,8	21,8 ±10,1	27,0 ± 14,6	26,2 ± 14,3	29,0 ±13,6	43,4 ± 16,3	51,0 ±7,9
10,0	80 ±1,8	56,2 ±6,1	56,5 ±5,6	62,5 ±5,0	65,8 ±6,3	60,5 ± 14,7	69,2 ±2,3
30,0	80 ±1,8	72,2 ±7,7	71,0 ±9,6	71,0 ±9,6	72,2 ±6,9	73,4 ±7,5	57,0 ±9,8

Bázisérték

II. táblázat

Dózis, mg/kg, p.o.	Vérnyomás,	Szívfrekvencia,	Hatás időtartama órában
1,0	-15,0%	+7,2%	24
3,0	-21,6%	+7,1%	24
10,0	-32,8%	+22,1%	24
30,0	-45,0%	+26,5%	24

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Iners hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. használhatunk.

A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony alakban (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak.

A napi hatóanyag-dózis orális adagolás mellett általában kb. 10—500 mg, míg i. v. adagolás esetében kb.

1—50 mg. A fenti értékek azonban csupán tájékoztató jellegűek és a mindenkor alkalmazandó dózis az adott eset súlyosságától és az orvos előírásaitól függ.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A megadott olvadáspontok nem-korrigált értékek.

1. példa g (0,337 mól) 2,4-diamino-6-diallilamino-sz-triazin-3-oxidot 800 ml metilénkloridban szuszpendálunk és keverés közben 0 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten egyidejűleg 180 ml (0,346 mól) 20%-os toluolos foszgénoldatot és annyi 10%-os nátriumhidroxid-oldatot cse25 pegtetünk hozzá 45 C°-on, hogy a pH Ί és 7,5 közötti érték legyen. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd metilénkloridot és metanolt adunk hozzá a kiváló termék feloldása céljából. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk. 30 Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on 211—213 C°-on olvad. Kitermelés: 74,5 g (90%).

2. példa g (0,016 mól) dietil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-di40 karbamát-3-oxidot 120 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában 20 percen át 140 C°-on melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénklorid etanol-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 45 etil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 172—174 C°-on olvad. Kitermelés:

3,1 g (57%).

A fenti eljárással analóg módon

4,4 g (0,013 mól) dimetil-6-diallilamino-sz-triazin-2,450 -dikarbamát-3-oxidból kiindulva 184—185 C°-on olvadó metil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot (kitermelés: 47%) és

5,9 g (0,014 mól) diizobutil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 160—162 C°-on 55 olvadó izobutil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot állítunk elő.

A kiindulási anyagként felhasznált dietil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen állítjuk elő:

5,0 g (0,0225 mól) 2,4-diamino-6-dianilamino-sz-triazin-3-oxidot 200 ml metilénklorid és 20 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk és 0 C°-on keverés közben 8 ml (0,084 mól) klórhangyasavetilésztert 25 ml metilénkloridban adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C°-on 1 órán át keverjük, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátri-4179986 klórhangyasavallilészter reakciójával tiszta alliI-5-diaIlilaminc-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot (op.: 173—175 C°, kitermelés: 78%) állítottunk elő.

umszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridból és etanolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta dietil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxid 123—125 C°-on olvad.

Kitermelés: 6,8 g (82%).

A fenti eljárással analóg módon

5,0 g (0,0225 mól) 2,4-díamino-6-diallilamino-sz-triazin-3-oxid és 5 ml (0,063 mól) klórhangyasavmetilészter reakciójával dimetil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 158—160 C°, kitermelés: 73%) és 5,0 g (0,0225 mól) 2,4-diamino-6-diallilamino-sz-triazin-3-oxid és 7 ml (0,053 mól) klórhangyasavizobutilészter reakciójával diizobutil-ő-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 90—92 C°, kitermelés: 75%) állítunk elő.

3. példa ? 18 g (0,043 mól) diizobutil-6-diallilamino-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot keverés közben 560 ml metilénkloridban oldunk és 1800 ml vízzel és annyi tömény nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, hogy a reakcióelegy pH-ja 12,7 legyen. A reakcióelegyet 75 percen át keverjük és a két fázist elválasztjuk. A lúgos vizes réteg pH-ját 3 n sósavval 4-re állítjuk be, majd metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta izobutil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 161—163 C°-on olvad. Kitermelés: 10,1 g (68%).

5. példa

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml metilénklorid és 10 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. Ezután keverés és hűtés közben 4,8 ml (0,036 mól) fenilacetilkloridot és 30 ml metilénkloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 70 percen át keverjük, majd vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályositjuk. A kapott N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin -7 -il)-2-fenil-tcetamid 165—167 C°-on olvad. Kitermelés: 3,5 g (53%)

A fenti eljárással analóg módon 4,5 g (0,018 mól) 7-amir o-5-diallilamino-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 10,8 g (0,05 mól) homoveratrumsavklorid reá kciójával 139—141 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-cxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-tríazin-7-il)-2-(3/-dimetoxi-fenil)-acetamidot állítunk elő. Kitermelés: 42%.

4. példa

4,0 g (0,016 mól) 7-amino-5-diallilatnino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 50 ml metilénklorid és 5 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk és 0 C°-ra hűtjük. Az elegybe keverés közben lassan 5 ml (0,035 mól) klórhangyasavbenzilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd vízzel elegyítjük és 2 n sósavval pH =4 értékre állítjuk be. A vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridból i és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta benzil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 171—173 C°-on olvad. Kitermelés:

4,5 g (73%).

A fenti eljárással analóg módon

4,6 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4 ml (0,030 mól) klórhangyasavbutilészter reakciójával tiszta butil-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triaζίη-7-karbamátot (op.: 135—137 C°; kitermelés: 83%),

2,0 g (0,008 mól) 7-amino-5-dialIilamino-2H-[l,2,4joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3 ml (0,026 mól) klórhangyasav-2-metoxi-etilészter reakciójával tiszta (2-metoxietil)-5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a)-sz-triazin-7-karbamátot (op.: 171—173 C°, kitermelés: 75%) és

4,0 g (0,016 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 5 ml (0,047 mól)

6. példa

4,5 (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml metilénklorid és 10 ni trietilamin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben kb. 5 C°-ra hűtjük és 2,5 ml (0,024 mól) 2,4 diklór-bcnzoilklorid és 20 ml metilénklorid elegyével elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on tartjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 99:1 arányú kloroform—mctanol-eJeggyel eluáljuk. A maradékot kloroformból és dietiléterből kristályosítva 163—164 C°-on olvadó 2,4-diklór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot kapunk. Kitermelés: 5,4 g (71%).

A fenti eljárással analóg módon

4,3 g (0,017 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,8 g (0,023 mól)

3.4- diklór-benzoilklorid reakciójával 190—191 C°-on olvadó tiszta 3,4-diklór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[1,2.4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot (kitérni elés: 60%); és

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4] oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 7,2 g (0,036 mól)

3.5- dimetoxi-benzoilklorid reakciójával 161—164 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-íl)-3,5-dimetoxi-benzamidot állítunk elő. Kitermelés: 73%.

-5179986

7. példa

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 150 ml kloroformmal 10 ml trietilaminnal és 4,5 ml (0,032 mól) 2,6-diklór-benzoilkloriddal elegyítünk és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk, a pH-t sósavval 4-re állítjuk be és kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen krömatografáljuk és 99: 1 arányú metilénklorid—metanoleleggyel eluáljuk. A terméket izopropiléter és metilénklorid elegyéből átkristályosítva 133—135 C°-on olvadó tiszta 2,6-diklór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot kapunk. Kitermelés : 2,6 g (31 %).

8. példa

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 7 ml trietilamin és 150 ml metilénklorid elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és kb. 0 C°-ra való hűtés közben

3,4 ml (0,026 mól) 4-klór-benzoilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át kb. 0 C°-on keverjük, majd vizet adunk hozzá és a pH-t híg sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot metilénkloridból és dietiléterből át kristályosítjuk. A kapott tiszta p-klór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid 192—194 C°-on olvad. Kitermelés: 5,6 g (72%).

A fenti eljárással analóg módon

3.5 g (0,014 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,2 ml (0,017 mól) 2 klór-benzoilklorid reakciójával tiszta o-klór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot (op.: 179—181 C°, kitermelés: 44%);

4.5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,2 ml (0,025 mól)

3-klór-benzoilklorid reakciójával 172—173 C°-on olvadó tiszta m-klór-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot (kitermelés: 43%);

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 5 g (0,025 mól)

2-acetil-szalicilsavklorid reakciójával 159—161 C°-on olvadó tiszta o-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-karbamoil}-fenil-acetátot (kitermelés: 37%);

4,2 g (0,017 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4) oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,1 g (0,019 mólp-toluoilklorid reakciójával 151—153 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-p-toluamidot; kitermelés: 48%;

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,4 g (0,022 mól) m-toluoilklorid reakciójával 159—160 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-

-triazin-7-il)-m-toluamidot (kitermelés: 53%);

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4J- oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,0 g (0,023 mól) ánizssavklorid reakciójával 185—186 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-p-ánizsamidot (kitermelés: 45%); és

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,0 g (0,019 mól)

4-cián-benzoesavklorid reakciójával 197—199 C°-on olvadó p-ciano-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot (kitermelés: 69% állítunk elő.

9. példa

7,0 g (0,028 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 250 ml metilénklorid és 10 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 0 C°-ra hűtjük és 4,5 ml (0,039 mól) benzoilklorid és 35 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd vízzel hígítjuk és sósavval pH 4 értékre állítjuk be. A két fázist elválasztjuk, a vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban 20 C°-on bepároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid 182—183 C°-on olvad. Kitermelés: 6,0 g (60%).

10. példa

10,4 g (0,042 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 300 ml metilénkloridban és 12 ml trietilaminban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót keverés közben 0 C°-ra hűtjük és 10 g '0,044 mól) benzoesavanhidriddel és 1,1 g 4-dimetilamiuo-piridinncl elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át 3 C°-on keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nagnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers‘erméket metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H [1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid 182— 183 C°-on olvad. Kitermelés: 10,7 g (75%).

11. példa

3,3 g (0,027 mól) benzoesavat 70 ml metilénklorid és

2,7 g (0,027 mól) trietilamin elegyében oldunk. Az oldatot 0 C°-on keverés közben 3,5 g (0,027 mól) klórhangyasavizobutilészter és 25 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. Az elegyet 30 percen át 0 C°-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot 5 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on, 200 ml metilénklorid,

12,5 ml trietilamin és 0,6 g 4-dimetilamino-piridin szuszpenziójával elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot cszlopkromatográfiás úton tisztítjuk. A kapott tiszta

-6179986

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid 182—183 C°-on olvad. Kitermelés: 3,4 g.

12. példa

4.5 g (0,0128 mól) N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot 100 ml acetonitrilben oldunk és 12,8 ml (0,0128 mól) 1 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonitril—víz—dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta nátriumsó 120—130 C°-on olvad. Kitermelés: 4,5 g.

13. példa

3.5 g (0,01 mól) N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot 50 ml acetonitrilben oldunk és 1,8 ml g diciklohexilaminnal elegyítjük. A tiszta diciklohexilamin-sót dietiléterrel csapjuk ki. Op.: 141—142 C°.

14. példa

3,52 g (0,10 mól) N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot 50 ml acetonitrilben 1,3 g N-etil-diizopropilamin és 50 ml aceto- 30 nitril oldatával elegyítjük. Az etil-diizopropilamin-sót dietiléter hozzáadásával kicsapjuk. Op.: 106—108 C°.

15. példa 35

3,52 g (0,01 mól) N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamidot 50 ml acetonitrilben 1,2 g trisz-(hidroximetil)-aminometán, 20 ml acetonitril és 5 ml víz oldatával elegyítjük. Az elegyet 30 percen át keverjük. A kiváló só 174—175 C°-on olvad.

16. példa g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 80 ml metilénklorid •és 5 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. Az elegyhez 0 C°-on 2,2 ml (0,024 mól) propionsav-klorid és 20 ml metilénklorid elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 90 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk, a pH-t 4-re állítjuk be és metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk.

A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Metilénkloridból és dietiléterből történő átkristályosítás után 157—159 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-propionamidot kapunk. Kitermelés: 4,5 g (74%).

A fenti eljárással analóg módon g (0,016 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 5 ml (0,07 mól) acetilklorid reakciójával 164—165 C°-on olvadó tiszta

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz- 65

-triazin-7-il)-acetamidot (op.: 164—165 C°, kitermelés: 53%);

3,6 g (0,014 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 5 ml (0,048 mól) vajsavklorid reakciójával 156—158 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-butiramidot (kitermelés: 43%); és g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,2 ml (0,026 ml) pivalinsavklorid reakciójával 129—131 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-pivalamidot (kitermelés: 36%) állítunk elő.

17. példa g (0,024 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 60 ml vízmentes piri- dinben és 8 ml (0,08 mól) ecetsavanhidridben 18 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldószert 40 C°-on ledesztilláljuk és a maradékot 220 ml metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot 1 n sósavval mossuk, nátriumszu’fát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és dietiléter között megosztjuk átkristályositjuk. A kapott N-(5-diallilamino-2-oxo-2H -[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamid 164—165 C°-on olvad. Kitermelés: 5,5 g (78%).

18. példa

6,0 g (0,024 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 200 ml metilénkloridbar és 10 ml trietilaminban szuszpendálunk. Az elegyet kb. 0 C°-rahűtjük, majd keverés közben 3 ml(0,030 mól) furán-2-karbonsavklorid és 50 ml metilénklorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk és sósavval pH =4 értékre sava40 nyitjuk. A két fázist elválasztjuk, a szerves réteget magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-[5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-furánkarbon45 savimid 159—162 C°-on olvad. Kitermelés: 7,4 g (89%).

19. példa

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml metilénkloridbar és 15 ml trietilaminban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 C°-on lassan 4,5 g (0,025 ml) nikotinsavklorid55 -hidrokloridnak 50 ml metilénkloriddal képezett szuszpenzióját csepegtetjük. A sötétszínű oldatot 2 órán át 0 C“-on keverjük, vízzel kétszer mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 60 A kapott nyersterméket metilénkloridban sósavas dioxánnal elegyítjük. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-ox3-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-nikotinsavimid-dihidroklorid 135—140 C°-on olvad. Kitermelésiig (55%).

A fenti eljárással analóg módon

-7179986

4.5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,5 g (0,025 mól) izonikotinsavklorid-hidroklorid reakciójával N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-izonikotinsavamid-dihidrokloridot (op.: 130—140 C°, kitermelés: 30%);

3.6 g (0,014 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,3 g (0,024 mól) 2-pikolinsavklorid-hidroklorid reakciójával tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-piridin-karboxamidot (op.: 213—215 C°, kitermelés : 91%) és

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4] oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,4 ml (0,0225 mól) tiofén-2-karbonsavkIorid reakciójával tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-tiofén-karboxamidot (op.; 179—181 C°, kitermelés: 73% állítunk elő.

20. példa

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml metilénkloridban és 10 ml trietilaminban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben kb. 5 C°-on 2,5 g (0,022 mól) metoxiecetsavklorid és 20 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át kb. 5 C°-on tartjuk, majd vízzel hígítjuk és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott N-(5-dialliIamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-metoxi-acetamid 135—136 C°-on olvad. Kitermelés: 4,8 g (75%).

A fenti eljárással analóg módon

7,5 g (0,03 mól) 7-amino-5-diallilamíno-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,9 ml (0,036 mól) klóracetilklorid reakciójával 159—162 C°-on olvadó 2-klór-N-(5-díallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamidot (kitermelés: 33%);

5,2 g (0,021 mól) 7-amino-5-dia]lilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,6 g (0,021 mól) etoxiecetsavklorid reakciójával 2-etoxi-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamidot (op.: 111—113 C°, kitermelés: 48%) és

4,8 g (0,019 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 5,2 g (0,030 mól) fenoxiecetsavklorid reakciójával N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-fenoxi-acetamidot (op.: 164—166 C°. kitermelés: 65%) állítunk elő.

21. példa

6,5 g (0,026 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 120 ml metilénklorid és 8 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 3 ml (0,037 mól) akrilsavklorid és 35 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, 100 ml vízzel hígítjuk és 2 n sósavval pH =4 értékre savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extrahál- juk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal és metanollal eluáljuk. A célvegyületet metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo(2,3-a]-sz-triazin-7-il)-akriloilamid 157—161 C°-on olvad. Kitermelés: 6,6 g (83%).

A fenti eljárással analóg módon g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,3 ml (0,024 mól) metakrilsavklorid reakciójával 110—112 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiázolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-metil-akriloilamidot (op.: 110—112 C°, kitermelés: 31%);

4,5 g (0,118 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,25 ml (0,023 mól) krotonsavklorid reakciójával 154—157 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-krotonamidot (op.: 154—157 C°, kitermelés: 61%);

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,5 g (0,028 mól) fahéjsavklorid reakciójával 4,9 g 215—216 C°-on olvadó N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-fahéjsavamidot;

5,2 g (0,021 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4,0 g (0,025 mól)

3-(2-furil)-akrilsavklorid reakciójával 224—226 C°-on olvadó N-(5-diallilalamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-furil-akriloilamidot (kitermelés: 66%) állítunk elő.

22. példa

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazo!o[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 10 ml trietilamin és 150 ml metilénklorid elegyében szuszpendálunk. Az elegyet keverés közben lehűtjük és 3,6 ml (0,026 mól) glutársav-monometilészter-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet 45 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és a pH-t sósavval 4,5-re állítjuk be. Ezután metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban száraz- » ra pároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 99: 1 arányú kloroform—metanol-eleggyel eluáljuk. A maradék metilénklorid-dietiléter-elegyből kristályosítva 164—165 C°-on olvadó tiszta metil-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-glutáramid-félésztert kapunk. Kitermelés: 4,7 g (69%).

A fenti eljárással analóg módon

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 2,15 ml (0,019 mól) malonsav-monometilészterklorid reakciójával 138—140 C°-on olvadó tiszta metil-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-malonamid-félésztert (kitermelés: 32%) és

4,5 g (0,018 mól) 7-amino-5-dialIilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 3,6 ml (0,028 mól) borostyánkősav-monometilészterklorid reakciójával 129—131 C°-on olvadó tiszta metil-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7 -il)-szukcinamid-félésztert (kitermelés: 41%) állítunk elő.

-8179986

23. példa

3,0 g (0,012 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazint 100 ml acetonban oldunk és 4 ml (0,045 mól) klórecetsav-metilésztert és 4 g káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 21 órán át erőteljesen keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénklorid és víz elegyében oldjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 99: 1 arányú metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-glicin-metilészter acetonból és petroléterből történő átkristályosítás után 173—174 C°-on olvad. Kitermelés: 40%).

A fenti eljárással analóg módon g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo [2,3-a]-sz-triazin-2-on és 7,8 ml (0,06 mól) 2-bróm-propionsav-etilészter reakciójával 135—

137 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-DL-alanin-etilésztert (kitermelés: 59%);

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Joxadiazolo [2,3-a]-sz-triazin-2-on és 8,9 ml (0,06 mól) 2-bróm-vajsavetilészter reakciójával 94—95 C°-on olvadó tiszta etil-racém-2-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-amino}-butirátot (kitermelés: 19%) állítunk elő.

24. példa

3,0 g (0,012 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 120 ml acetonban oldunk és 6 ml (0,07 mól) klórecetsavmetilésztert és 15 g káliumkarbonátot adunk hozzá. Az elegyet 52 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban és vízben oldjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat káliumkarbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 0,5% metanolt tartalmazó metilénklorid-metanol-eleggyel eluáljuk. A kapott dimetil-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-imino}-diacetát izopropiléteres átkristályosítás után 93—95 C°-on olvad. Kitermelés: 55%.

Ezenkívül 173—174 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-glicin-metilésztert nyerünk ki. Kitermelés: 32%.

A fenti eljárással analóg módon

8,2 g (0,033 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 22 ml (0,2 mól) brómecetsavetilészter reakciójával 103—104 C°-on olvadó tiszta dietil-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-(l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-imino}-diacetátot (kitermelés; 80%) és g (0,012 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on és 4 ml (0,027 mól) brómecetsav-tercier butilészter reakciójával 93— 95 C°-on olvadó di-tercier butil-{(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-imino}-diacetátot (kitermelés: 71%) állítunk elő.

25. példa

4,8 g (0,014 mól) dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-tr-azin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 100 ml vízmentes 5 dimei ilformamiddal elegyítünk és 30 percen át 140 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta etil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát

220—225 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés:

1,5 g (36%).

A fenti eljárással analóg módon

4,8 g (0,015 mól) dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-tjiazin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva 217— 15 220 C°-on olvadó metil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo2H[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot és

6,5 g (0,016 mól) diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-karbamát-3-oxidból kiindulva 20 izobutil-5-[3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot (op.: 210— 215 C°, bomlás, kitermelés: 39%) állítunk elő.

A kiindulási anyagként felhasznált dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 25 a következőképpen állíthatjuk elő:

300 g (2,06 mól) 2-klór-4,6-diamino-sz-triazin, 180 g (2,16 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridin és 170 g (2,02 mól) nátriumhidrogénkarbonát 1700 ml n-butanollal képezett elegyét 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása 30 mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a maradékot etanollal digeráljuk, majd szűrjük. A szűrleteket egyesítjük és bepároljuk. A kapott tiszta 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin 200— 202 C°-on olvad. Kitermelés: 229,4 g (58%).

191 g (1 mól) 90%-os m-klór-perbenzoesavat 800 ml dimetoxietánban oldunk és az oldatot —5 C°-ra hűtjük. Ezután 2,5 óra alatt 103 g (0,495 mól) szilárd 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-sz-triazint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk 40 felmelegedni és egy éjjelen át keverjük. Az oldószert vákuumban 20 C°-on bepároljuk és 200 ml vizet adunk hozzá. A pH-t nátriumhidroxiddal 10-re állítjuk be és az oldatot kloroformmal 20 órán át folyamatosan extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott tiszta 2,4-di.tmino-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-sz-triazín-3-oxid (kitermelés: 10,6 g, 9%) 261—265 C°-on olvad (bomlás). Ezt a vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk:

4(1 g (0,335 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-hidrokloridot és 30 g (0,337 mól) nátriumdiciánamidot 400 ml π-butanolban és 30 ml vízben szuszpendálunk és egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepárol55 juk. A maradékot 100 ml vízben digeráljuk, a szilárd anyagot szűrjük és o-xilolból átkristályosítjuk. A kapott tiszta 1-(1,2,5,6-tetrahidro-piridil)-3-ciano-guanidin 131—133 C°-on olvad. Kitermelés: 45 g (85%).

g (0,4 mól) 1-(1,2,5,6-tetrahidro-piridil)-3-ciano60 -guanidint 1000 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 46 g (0,41 mól) káliumtercier-butiláttal elegyítünk és 5 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A < elegyet 5 C°-ra hűtjük és 43 g (0,406 mól) brómciánn; 1 elegyítjük, miközben a hőmérséklet 30 C°-ra emel65 kedik. Ezután 46 g (0,41 mól) kálium-tercier butilátot

-9179986 adunk hozzá és a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml vízben oldjuk és 28 g (0,403 mól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Az elegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal kétszer extraháljuk.

A vizes fázist nátriumhidroxiddal 9-re állítjuk be és egy éjjelen át kloroformmal extraháljuk. Az oldószer ledesztillálása után tiszta 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-3-oxidot izolálunk. Op.: 260— 265 C° (bomlás), kitermelés: 17,1 g (20%).

g (0,048 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-3-oxidot 350 ml metilénklorid és 40 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk és 5 C°-ra hűtjük. Keverés közben lassan 10 ml (0,105 mól) klórhangyasavetilészter és 60 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 5 C°-on és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta dietil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxid 143—148 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 15,3 g (91%).

A fenti eljárással analóg módon

6,2 g (0,030 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-3-oxid és 6 ml (0,076 mól) klórhangyasavmetilészter reakciójával dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 190—200 C°, bomlás, kitermelés: 49%) és

5,8 g (0,028 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-3-oxid és 7 ml (0,0533 mól) klórhangyasavizobutilészter reakciójával diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot (op.: 133—135 C°, kitermelés: 59%) állítunk elő.

26. példa g (0,019 mól) diizobutil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidot 300 ml metilénklorid és 1000 ml víz elegyében oldunk és a pH-t tömény nátriumhidroxid-oldattal 12,7-re állítjuk be. A reakcióelegyet 75 percen át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteg pH-ját 3 n sósavval 4-re állítjuk be.

Az ily módon kapott savas vizes oldatot metilénkloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott tiszta izobutil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 210— 215 C°-on olvad. Kitermelés: 4,23 g (44%).

A fenti eljárással analóg módon díetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva etil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot (op.: 220—225 C°) és dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-2,4-dikarbamát-3-oxidból kiindulva metil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamátot (op.: 217—220 C°) állítunk elő.

27. példa

9.5 g (0,046 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-sz-triazin-3-oxidot 250 ml metilénkloridban szuszpendálunk és a szuszpenziót keverés közben 5 C°-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten egyidejűleg 25 ml (0,048 mól) 20%-os toluolos foszgén-oldatot és 10%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá 30 perc alatt olyan ütemben, hogy a pH-t 7 és 8 közötti értéken tartjuk. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük és a két fázist elválasztjuk. A vizes réteget metilénkloriddal és metanollal kétszer extraháljuk és a szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott tiszta 7-amino-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin 230—235 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés:

8,9 g (83%).

28. példa

6,9 g (0,029 mól) 7-amino-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-tria2Ínt 200 ml metilénklorid és 8 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk és 0 C°-on keverés közben 5,2 ml (0,055 mól) klórhangyasavetilészter és 70 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on tartjuk, majd a pH-t 1 n sósavval 4,5 értékre állítjuk be és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metilén-kloridból és dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta etil-5-[3,6-dihidro-l(2H)- piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-karbamát 218—225 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 5,5 g (61%).

29. példa

5,0 g (0,02 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4Jcxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml metilénklorid és 10 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. Az elegyhez kb. 0 C°-ra való hűtés és keverés közben 5,8 ml (0,04 mól) tiofén-2-acetilklorid és 20 ml metilénklorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 4 órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 3,7 értékre állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfí t felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és metilénkloriddal és metanollal eluáljuk. Metilénklorid-dietiléterel egyből történő át kristályosítás után 140—142 C°-on olvadó tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazclo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-tiofén-acetamidot kapunk. Kitermelés: 4,1 g (55%).

30. példa

4.5 g (0,018 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 100 ml trietilamin és 0,5 g 4-dimetilamino-piridin elegyében szuszpendálunk. Az elegyhez keverés és kb. 0 C°-ra való hűtés közben

11.6 g (0,07) mól tiofén-3-acetilklorid és 40 ml metilén-10179986 klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk 5 és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés metilénkloridból és sok dietiléterből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-tiofén-acetamid 159—161 C°-on olvad. Kitermelés: 2,7 g (40%). 10

31. példa g (0,06 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4J- 15 öxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 300 ml metilénklorid, 30 ml trietilamin és 0,9 g 4-dimetilamino-piridin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés és kb. 5 C°-ra való hűtés közben 10,66 g (0,09 mól) 3,3-dimetiI-akrilsavklorid és 100 ml metilénklorid oldatát csepeg- 20 tétjük. A reakcióelegyet további 1 órán át 0 C°-on keverjük, vízzel elegyítjük és a pH-t 3 n sósavval 4-re állítjuk be. A két fázist elválasztjuk és a vizes réteget metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepá- 25 roljuk. A maradékot metilénklorid-dietiléter-elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-dialIilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonoilamid 165—166 C°-on olvad. Kitermelés:

14,2 g (71%). 30

32. példa g (0,089 mól) 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]- 35 oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-ont 500 ml metilénklorid és 25 ml trietilamin elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 19,6 g (0,1 mól) 3,3-dimetil-akrilsavanhidrid és 5400 ml metilénklorid oldatát adjuk. A reakcióelegyet további 40 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel és utána 3 n sósavval mossuk. A kapott szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és dietiléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott tiszta N-(5-diallilamino-2-oxo- 45 -2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-me t il-krotonoilamid 165—166 C°-on olvad. Kitermelés:

22,9 g (78%).

33. példa

3,22 g (0,01 mól) N-[5-diallilamino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il]-glicin-metilésztert 100 ml acetonban oldunk, majd 4 ml (0,045 mól) klór- 55 ecetsavmetilészterrel és 12 g kálium-karbonáttal elegyítünk. A reakcióelegyet 30 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 60 kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-klorid és metanol 199 : 1 arányú elegyével eluáljuk. A kapott tiszta dimetil-((5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7- 65

-il)-imino}-diacetát izopropiléteres átkristályosítás után 93—95 C°-on olvad.

34. pé da

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

N-(5 diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I -benzamid (mikronizált) 50,0 mg

Tejcukor pulv. 91,8mg

Fehér kukoricakeményítő 75,0mg {Dioktilnátriumszulfoszukcinát 0,2mg

Fehér kukoricakeményítő 8,0mg

Vízq.s.

III Fehér kukoricakeményítő 20,0mg

ÍTalkum 4,0mg (Mag iéziumsztearát 1,0mg

Összsúly 250,0 mg

Az I. sz. keverék anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapoti keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nyert nedves maszszát granuláljuk, szárítjuk, és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. sz. anyagot hozzákeverjük. Az ily módon nyert terméket a IV. sz. keverékkel rövid ideig összekeverjük. Az ily módon nyert keverékből törőszegéllyel ellátott, 250 mg súlyú, 10 mm átmérőjű (tablettákat préselünk.

35. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

N-(5 -diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I -benzamid (mikronizált) 100,0 mg

Tejcukor pulv. 66,8mg

Fehér kukoricakeményítő 50,0mg {Dioktilnátriumszulfoszukcinát 0,2mg

Fehér kukoricakeményitő 8,0mg

Vízq.s.

III Fehér kukoricakeményítő 20,0mg

ÍTalkum 4,0mg (Magnéziumsztearát 1,0mg

Összsúly 250,0mg

Az I. sz. keverék anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapót keveréket a II. sz. kukoricakeményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nyert nedves maszszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A ΙΠ. sz. anyagot hozzákeverjük. Az ily módon nyert terméket a IV. sz. keverékkel rövid ideig összekeverjük. Az ily módon nyert keverékből törőszegéllyel ellátott, 250 mg súlyú, 10 mm átmérőjű tablettákat préselünk.

36. példa

Alábbi összetételű tablettákat készítünk:

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[ 1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)I -benzamid (mikronizált)

Tejcukor pulvis

Feh< r kukoricakeményítő

250,0 mg

83,6 mg

100,0 mg

-11(79986 {Dioktilnátriumszulfoszukcinát 0,4mg

Fehér kukoricakeményítő 16,0mg

Vízq.s.

III Fehér kukoricakeményítő 40,0mg

ÍTalkum 8,0mg

IV (Magnéziumsztearát 2,0mg

Összsúly 500,0 mg

Az I. sz. keverék anyagait szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. sz. kukoricakeményítőcsirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nyert nedves maszszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. sz. anyagot hozzákeverjük. Az ily módon nyert terméket a IV. sz. keverékkel rövid ideig összekeverjük. Az ily módon nyert keverékből törőszegéllyel ellátott, 500 mg súlyú, 12 mm átmérőjű tablettákat préselünk.

37. példa

Alábbi összetételű injekciós készítményt állítunk elő:

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid 50—250mg

Mannit 180—80mg n nátriumhidroxid-oldat ad pH 12,3 q.s.

n sósav ad pH 9,3q.s.

Injekciós célokra alkalmas víz ad 5,0ml

Befecskendezésre alkalmas adagokat oly módon készítünk, hogy egy száraz ampulla tartalmát 4,9 ml vízben feloldjuk. 5,0 ml oldat 50—250 mg hatóanyagot tartalmaz.

38. példa

A 33—36. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként az alábbi (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat alkalmazzuk: N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonamid;

N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-aJ-sz-triazin-7-il)-2-metil-akrilamid

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletű oxadiazolo-triazinszármazékok és sóik előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom és

R² jelentése valamely —CO—R⁴, COOR⁵ vagy —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

vagy R¹ és R² azonos és jelentésük hidrogénatom vagy egy —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

R³ jelentése diallilamino- vagy 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-il-csoport;

R⁴ jelentése C₄_₇ alkil-, halogén-(C]_₄)-alkil-, (Cj_₄)-al koxi-(C! _ ₄)-alkil-, fenoxi-(C j _₄)-alkil-csoport, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(C_t_₄)-alkil-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxl- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport, (C_l_₄)-alkoxikarbonil-(Cj_₅)-alkilcsoport, valamely —C(R⁸)=C(R⁹R¹⁰) , általános képletű csoport, C_1-4 alkoxikarbonilC| 5 alkílkarbonil-csoport, vagy 5- vagy 6-tagú, egy kénatomot, egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó heterociklikus csoport;

R⁵ jelentése 1—6 szénatomos alkil-, (Cj_4)-alkoxi-(C^j-alkil-, fenil-ÍQ-^-alkil- vagy allilcsoport; R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C,_4 alkilcsoport; R⁷ jelentése C, _₄ alkilcsoport;

R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy furilcsoport és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport), azzal jellemezve, hogy

a) R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³jelentése fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R³ a fenti jelentésű) foszgénnel reagáltatunk; vagy

b) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³és R⁵ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ és R⁵a fenti jelentésű) mintegy 50—200 C°-ra való melegítés vagy valamely bázissal történő kezelés útján ciklizálunk; vagy

c) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁴ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely R⁴—COX általános képletű savhalogeniddel vagy (R⁴—CO)₂O általános képletű savanhidriddel (mely képletekben X jelentése halogénatom és R⁴ jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy

d) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁵ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely (III) általános képletű klórhangyasav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R⁵ a fenti jelentésű); vagy

e) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott és X halogénatomot jelent); vagy

f) R^l és R² helyén valamely —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű ve-12179986 gyülettel reagáltatunk (mely képletben X, R⁶ és R⁷ jelentése az e) eljárásnál megadott), majd kívánt esetben egy, az a)—f) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy egy sót másik sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
2. Eljárás (I) általános képletű oxadiazolo-triazinszármazékok és sóik előállítására (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom és

R² jelentése valamely —CO—R⁴, —COOR⁵ vagy . — CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

vagy. R¹ és R² azonos és jelentésük hidrogénatom vagy egy —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoport;

R³ jelentése diallilamino- vagy 1,2,5,6-tetrahidro-piridiml-il-esoport;

R⁴ jelentése Ci_7-alkil-, halogén-íCj^j-alkil-, (Cj_4)-alkoxi-(C.1_4)-alkil-, fenoxi-(Cj_4)-alkil-csoport, adott esetben egy vagy két 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(C|_4)-alkil-csoport, adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport, (Ci_4)-alkoxikarbonil; -(CI_5)-alkilcsoport, valamely—C(R⁸)=C(R⁹,R¹⁰) általános képletű csoport, Cj_4 alkoxikarbonil, -Cj_₅ alkilkarbonil-csoport, vagy 5- vagy 6-tagú, egy kénatomot, egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot tartalmazó, adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó heterociklikuscsoport;

R⁵. jelentése 1—6 szénatomos alkil-, (Cj^j-alkoxi>' -(Cj _₄)-alkil-, fenil-(C|_₄)-alkil- vagy allilcsoport;

R⁶ jelentése hidrogénatom vagy C, ₄ alkilcsoport;

R⁷ jelentése C,. ₄ alkilcsoport;

R⁸ és R⁹ jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy furilcsoport és

R¹⁰ jelentése hidrogénatom), azzal jellemezve, hogy

a) R¹ és R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³jelentése a fent megadott), valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R³ a fenti jelentésű) foszgénnel reagáltatunk; vagy

b) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (ahol R³és R⁵ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ és R⁵ a fenti jelentésű) mintegy 50—200 C°-ra való melegítés vagy valamely bázissal történő kezelés útján ciklizálunk; vagy

c) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁴ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely R⁴—COX általános képletű savhalogeniddel vagy (R⁴—CO)₂O általános képletű savanhidriddel (mely képletekben Xjelentése halogénatom és R⁴ jelentése a fent megadott) reagáltatunk; vagy

d) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely —COOR⁵ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³ és R⁵ a tárgyi körben megadott jelentésű), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képlet ben P³ a fenti jelentésű) valamely (III) általános képletű klórhingyasav-észterrel reagáltatunk (mely képletben R⁵ a ‘eníi jelentésű); vagy

e) R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén valamely

5 —CE(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott), valamely (la) általános képletű vegyületet (mely képletben R³ a fenti jelentésű) valamely (V) álta10 lános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben

R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott és X halogénatomot jelent); vagy

f) R¹ és R² helyén valamely —CH(R⁶)COOR⁷ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű

15 vegyületek előállítása esetén (mely képletben R³, R⁶ és

R⁷ jelentése a tárgyi körben megadott) valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R³, R⁶ és R⁷ a fenti jelentésű) valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk [mely képletben X, R⁶ és R⁷20 jelentése az e) eljárásnál megadott], majd kívánt esetben egy, az a)—f) eljárások bármelyike szerint kapott (I) általános képletű vegyületet sójává vagy egy sót másik sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)

25
3. Az 1. igénypont szerinti a)—f) eljárás foganatosítási módja R³ helyén diallilamino-csoportot tartalmazó (I) ál· alános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat

30 alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
4. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c),vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R¹ helyén hidrogénatomot és R² helyén hidrogénatomot vagy —COR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) álta-

35 lános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R³ é.' R⁴ jelentése az 1. igénypontban megadott), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
5. Xz 1. és 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja R⁴ helyén adott esetben egy vagy két halogénatommal, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alko’i-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoportot, (C₁_₄)-alkoxi-(Cj. ₄)-alkil-csoportot, valamely —C(R⁸)=C(R⁹,R¹⁰)

45 általános képletű csoportot — ahol R⁸, R⁹ és Kijelentése f z 1. igénypontban megadott — vagy 5—6-tagú, egy kénatomot, egy oxigénatomot vagy egy nitrogénatomot tarta'mazó, adott esetben metiléncsoporton keresztül kapcsolódó heterociklikus csoportot tartalmazó (I) álta50 lánoí képletű vegyületek előállítására — ahol R² és R³jelentése a 4. igénypont szerinti —, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-

55 ja R* helyén fenil-, metoximetil-, etoximetil-csoportot vagy egy — C(CH₃)=CH₂ vagy —CH=C(CH₃)₂ csoportot vagy furilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R² és R³ jelentése az 5. igénypont szerinti —, azzal jellemezve, hogy a meg60 felelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979 V. 15.)
7. Az 1. igénypont a) vagy c) eljárása és a 3—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R³ helyén diallilamino-csoportot; R¹ helyén

65 hidrogénatomot és R² helyén hidrogénatomot vagy egy

-13179986 —COR⁴ általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben R⁴ jelentése fenil-, metoximetil-, etoximetil-csoport, egy —C(CH₃)=CH₂ vagy —CH=C(CH_t)₂ csoport vagy furilcsoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
8. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
9. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-metoxi-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
10. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja 2-etoxi-N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-acetamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
11. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-metil-akrilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
12. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-2-furánkarbonsavamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anya- 30 gokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja 7-amino-5-diallilamino-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-2-on előállítására, azzal jellemezve, hegy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

5 (Elsőbbség: 1978. VII. 31.)
14. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja N-(5-diallilamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-sz-triazin-7-il)-3-metil-krotonamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat

10 alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1979. V. 15.)
15. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen antihipertenzív és/vagy értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárások bármelyikével elő-

15 állított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyó20 gyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1979. V.

15.)
16. Eljárás gyógyászati készítmények, különösen antihipertenzív és/vagy értágító hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely,

25 a 2. igénypont szerinti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R.² és R³ jelentése a 2. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség; 1978. VII. 31.)

2 lap képletekkel