DK158471B

DK158471B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolotriazinderivater samt 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat-3-oxider til anvendelse som udgangsforbindelser ved denne fremgangsmaade

Info

Publication number: DK158471B
Application number: DK322679A
Authority: DK
Inventors: Jean-Claude Muller; Henri Ramuz
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1978-07-31
Filing date: 1979-07-30
Publication date: 1990-05-21
Also published as: AU4917079A; IE791438L; NO792510L; PH14560A; AR226822A1; MC1278A1; IL57885A; EP0007643B1; GR72919B; DE2966658D1; ES490617A0; US4276417A; IL57885A0; IE48672B1; HU179986B; ES8106156A1; NZ190915A; FI792311A; AU529907B2; PT70003A

Description

1 i, DK 158471 B,

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte oxadiazolotriazinderivater med den almene formel I

5 0 I I- R1— C— I T i

N

10 y'

V

hvor betegner halogenalkyl, aralkyl, aryl, en gruppe 2 3 4 nc -C(R )=C(R )(R ), eventuelt via en methylengruppe bundet ± 5 2 thienyl, furyl eller pyridyl eller en gruppe -OR , R be- 3 tegner hydrogen eller alkyl, R betegner hydrogen, alkyl, aryl, 4 thienyl, furyl eller pyridyl, R betegner hydrogen eller 5 methyl, og R betegner alkyl, alkoxyalkyl eller allyl, 20 idet alkyl- og alkoxygrupperne indeholder 1-8 carbon-

atomer, aryl, alene eller i kombination, angiver en enkelteller to-kernet aromatisk gruppe med højst 12 carbonatomer, i hvilken ét eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^g-alkyl, C^_g-alkoxy, halogen, cyano, nitro, C^_g-alkoxy-25 carbonyl eller C^_g-alkanoyloxy, eller salte deraf med baser samt 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat-3-oxider med den almene formel IV

Η O H

30 r500C JXJVs.N-COO R5 1/ lv xx 5 hvor R har ovennævnte betydning, hvilke forbindelser anvendes som udgangsforbindelser ved en variant af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

2 DK 158471B

I tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.620.637 er beskrevet 1,2-dihydro-l-hydroxy-6-amino-4-diallylamino-2-imino-l,3,5--triazinderivater, som kan være substitueret ved oxygenatomet i 1-hydroxygruppen og/eller ved nitrogenatomet i 2-iminogrup-3 pen med carboxyacyl, bl.a. 1,2-dihydro-l-hydroxy-6-acetamido--2-acetylimino-4-diallylamino-l,3,5-triazin og 1,2-dihydro-l--hydroxy-6-butyramido-2-butyrylimino-4-diallylamino-l,3,5-—triazin. Disse carboxyacylerede derivater har ganske vist farmakologisk aktivitet, idet de virker blodtrykssænkende 0g vasodilaterende, men de kan ikke anvendes i medicinen, da de på den ene side har en overordentlig stejl kurve for virkningens indtræden, idet de ved lave doser praktisk taget ingen blodtrykssænkning fremkalder, og på den anden side fremkalder en overordentlig udpræget og langvarig tachykardi. 13 Til forskel herfra har de ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser en væsentligt fladere kurve for virkningens indtræden og kan derfor lettere doseres? desuden bevirker de meget ringe tachykardi eller endog let bradykardi.

20

Det i nærværende beskrivelse anvendte udtryk "alkyl" betegner alene eller i kombination ligekædede og forgrenede, mættede carbonhydridradikaler med 1-8 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl og 25 tert.butyl. "Alkoxy" betegner alkylethergrupper, hvor udtrykket "alkyl" har den ovenfor anførte betydning. Udtrykket "halogenalkyl" betegner alkylgrupper, i hvilke,ét eller flere af hydrogenatomerne er erstattet med halogen. Udtrykket "halogen" omfatter de fire halogener fluor, chlor, brom og 30 iod. Udtrykket "aryl" betegner 1- eller 2-kernede aromatiske grupper med op til 12 carbonatomer, i hvilke grupper ét eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C-^g-alkyl, Cl-8-alkoxy' haiogen, cyano, nitro, C-^g-alkanoyloxy eller C-^_g-alkoxycarbonyl, f.eks. phenyl, halogenphenyl, dihalogen-35 phenyl, methoxyphenyl, dimethoxyphenyl, nitrophenyl, tolyl, methoxycarbonylphenyl og naphthyl. Udtrykket "C^g--alkanoyloxy" betegner åcyloxydelen af eh alkancarboxyl-syre. AlkyIdelen i alkancarboxylsyren indeholder 1-7,

3 DK 158471 B

særlig foretrukket 1-3, carbonatomer. Acyldelen af myresyre er dog også omfattet. Det drejer sig altså om grupper såsom formyloxy, acetyloxy, propionyloxy og butyryloxy.

5 Af forbindelserne med formlen I foretrækkes sådanne, hvor R^ er en gruppe -C(CH3)=CH2 eller -CH=C(CH3)2 eller furyl.

Der foretrækkes navnlig: I® N-(5-Diallylamino-2-oxo-2H-[1,2,4 ],oxadiazolo[2,3-a]-s--triazin-7-yl)benzamid, N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-[1,2,4J oxadiazolo [2,3-a]-s--triazin-7-yl)-2-methylacrylamid, N- (5-diallylamino-2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo [2,3-aj -s-l'* -triazin-7-yl)-2-furamid og N-(5-diallylamino-2-oxo-2H[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-s--triazin-7-yl)-3-methylcrotonamid.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af for-^0 bindeiser med formlen I eller salte deraf med baser er ejendommelig ved, at

a) en forbindelse med formlen II

o- 25 i Γ

H2N\^N\^N

omsættes med et acyleringsmiddel, som afgiver gruppen 0 jl π 11 -,c -C-R , hvor R betegner halogenalkyl, aralkyl, aryl, en 2 3 4 gruppe -C(R )=C(R )(R ) eller eventuelt via en methylen- 2 3 gruppe bundet thienyl, furyl eller pyridyl, idet R , R , 4

R , halogenalkyl, aralkyl og aryl har de ovenfor definerede betydninger, eller med en chlormyresyreester med den almene formel III

4 DK 158471 B

Cl-COOR5 III

5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller 5

b) en forbindelse med den almene formel IV

Η O H

R5OOC—N-v ΛΊ-COOR5 ΎΥ γ* y\ 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, cycliseres ved opvarmning til en temperatur på mellem ca. 50 og 200°C i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel eller 20 en opløsningsmiddelblanding eller ved tilsætning af en base ved en temperatur på mellem ca. 0 og 80 C i et egnet inert opløsningsmiddel eller en egnet inert opløsningsmiddelblanding , 25 hvorefter en vunden forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt deraf med en base, eller et vundet salt deraf med en base, om ønsket, omdannes til et andet salt deraf med en base. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Acyleringen ifølge fremgangsmådevariant a) foretages på 2 i og for sig kendt måde. Egnede acyleringsmidler, der af 3 giver gruppen -C(=0)-=-R'L1/ er især aktiverede syrederivater, 4 f.eks. syrehalogenider eller syreanhydrider med formlen 11 11 5 R -COX og (R -CO^O. Reaktionen udføres i et inert op- 6 løsningsmiddel eller i en inert opløsningsmiddelblanding 7 ved en temperatur, der ligger mellem ca. 0 og 70°C, for 8 trinsvis mellem ca. 0 og 30°C, navnlig ved stuetempera 9 tur, i nærværelse af et syrebindende middel. Som opløs 10 ningsmiddel kan især anvendes aromatiske carbonhydri-

5 DK 158471 B

der såsom benzen, toluen eller xylen, chlorerede carbonhydri-der såsom methylenchlorid eller chloroform, ethere såsom tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid eller hexamethylphosphorsyretriamid. Egnede syre-5 bindende midler er tertiære organiske baser såsom triethyl-amin, ethyldiisopropylamin eller pyridin, eller uorganiske baser såsom alkalimetalhydroxider, f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider, f.eks. bariumhydroxid eller calciumhydroxid, carbonater, f.eks.

10 kaliumcarbonat eller natriumcarbonat, eller hydrogencarbona-ter såsom natriumhydrogencarbonat.

Omsætningen med en chlormyresyreester III foretages i et inert opløsningsmiddel eller i en inert opløsningsmiddel-blanding i nærværelse af et syrebindende middel. Til det foreliggende formål egnede opløsningsmidler er chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform, ethere, f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller dimethylformamid eller blandinger deraf. Omsætningen 20 kan også udføres i et vandholdigt opløsningsmiddel eller i nærværelse af vand i et 2-fasesystem, f.eks. methylenchlorid/ vand. Som syrebindende midler kan anvendes baser, f.eks. triethylamin, ethyldiisopropylamin, dimethylamin, pyridin og alkalimetalhydroxider. Hvis omsætningen udføres i nærværelse 25 af en flydende base, kan denne også tjene som opløsningsmiddel. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved temperaturer mellem ca. -10°C og stuetemperatur, fortrinsvis mellem ca.

0 og 10°C. 1

Cycliseringen af en forbindelse med formlen IV foretages på 1 og for sig kendt måde ved opvarmning til en temperatur mellem ca. 50 og 200°C, fortrinsvis mellem ca. 100 og 150°C. Reaktionen kan udføres i fraværelse eller i nærværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding. Hvis

O C

reaktionen udføres i et opløsningsmiddel eller i en opløsningsmiddelblanding, kan der som opløsningsmiddel anvendes aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen eller xylen,

6 DK 158471B

chlorerede carbonhydrider, f.eks. chloroform, alkoholer, f.eks. butanol eller isobutanol, ethere, f.eks. dibutylether, dioxan eller diethylenglycoldimethylether, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid eller blandinger deraf. Det er klart, 5 at der enten kan anvendes et opløsningsmiddel, hvis kogepunkt ligger højere end reaktionstemperaturen, eller man kan anvende et i det ovenfor angivne temperaturområde kogende opløsningsmiddel ved dettes tilbagesvalingstemperatur. Reaktionen udføres fortrinsvis under anvendelse af dimethyl-10 formamid eller toluen som opløsningsmiddel. Reaktionstiden afhænger af den anvendte reaktionstemperatur og ligger mellem ca. 1/4 og 18 timer. Hvis der arbejdes i det foretrukne temperaturområde mellem ca. 100 og 150°C, ligger reaktionstiden mellem ca. 1/4 og 12 timer, fortrinsvis mellem 1/4 15 og 2 timer. Hvis der som opløsningsmiddel anvendes en alkohol, er det klart, at der, såfremt der ikke skal omesteri-ficeres, må anvendes den alkohol, der svarer til alkoholkomponenten i det anvendte udgangsmateriale. Ved en anden, særlig foretrukken udførelsesform udføres reaktionen i 20 nærværelse af en base, hvorved reaktionstemperaturen kan holdes væsentligt lavere. I dette tilfælde arbejdes der ved en temperatur mellem ca. 0 og 80°C, hensigtsmæsssigt ved stuetemperatur. Egnede baser er uorganiske baser, f.eks. alkalimetalhydroxider såsom natriumhydroxid 25 eller kaliumhydroxid, jordalkalimetalhydroxider såsom bariumhydroxid eller calciumhydroxid, carbonater såsom kalium-carbonat eller natriumcarbonat og hydrogencarbonater såsom natriumhydrogencarbonat, og organiske baser såsom dime-thylamin, triethylamin eller ethyldiisopropylamin. Hvis der 30 arbejdes i nærværelse af en base, udføres reaktionen i et inert egnet opløsningsmiddel eller i en egnet inert opløsningsmiddelblanding. Som opløsningsmidler kan anvendes de ovenfor nævnte opløsningsmidler. Hvis der anvendes en uorganisk base, arbejdes der hensigtsmæssigt i en vandholdig 35 opløsningsmiddelblanding eller i nærværelse af vand i et 2-fasesystem, f.eks. methylenchlorid/vand. Hvis det ønskes

7 DK 158471 B

at udføre den ovenfor omtalte omesterificering, arbejdes der fortrinsvis i nærværelse af en base.

Udgangsforbindelserne med formlen II er hidtil ukendte og ^ kan fremstilles ved, at forbindelsen med formlen V

0 10 Η2Ν'\χ/Ν·^ν^ΝΗ2 V ' “ J\ omsættes med phosgen.

Omsætningen af en forbindelse med formlen V med phosgen 20 foretages på i og for sig kendt måde i nærværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding. Som opløsningsmiddel kan anvendes aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, toluen eller xylen, chlorerede carbonhydrider, f.eks. methylenchlorid eller chloroform , eller dimethylform-amid eller blandinger deraf.

Reaktionen udføres hensigtsmæssigt ved atmosfæretryk og ved en temperatur mellem ca. -20°C og +50°C, fortrinsvis ^ mellem ca. 0°C og stuetemperatur, i nærværelse af et syrebindende middel. Egnede syrebindende midler er tertiære organiske baser, f.eks. triethylamin, ethyldiisopropylamin eller pyridin, eller uorganiske baser, f.eks. alkalimetalhydrox der såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, jordalkalimetal ^ hydroxider såsom bariumhydroxid eller calciumhydroxid, car-bonater såsom kaliumcarbonat eller natriumcarbonat og hydro-gencarbonater såsom natriumhydrogencarbonat.

g DK 158471B

Forbindelserne med formlen IV er hidtil ukendte og kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med formlen V med en chlormyresyreester med formlen III. Omsætningen foretages under de til omsætningen mellem forbindelserne med formlen II og en chlormyresyreester med formlen III anførte reaktionsbetingelser.

Forbindelserne med formlen I kan omdannes til salte deraf med en base, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, f.eks. et alkalimetalhydroxid såsom natriumhydro-xid eller kaliumhydroxid eller et jordalkalimetalhydroxid såsom calciumhydroxid, eller med en organisk base, f.eks. en monoalkylamin såsom methylamin, en dialkylamin såsom dimethylamin, en trialkylamin såsom triethylamin, en basisk aminosyre såsom arginin eller piperidin eller en aza-bicyclooctan eller -nonan såsom 3-azabicyclo[3.2.1]octan eller 3-azabicyclo[3.2.2]nonan. Basesalte af forbindelserne med formlen I kan også fremstilles ved omsaltning af et egnet salt med en base. Blandt saltene af forbindelserne med formlen I med en base foretrækkes de farmaceutisk tole- 20 rable·

Forbindelserne med formlen I samt salte deraf med en base har langvarige, værdifulde karudvidende og/eller blodtrykssænkende egenskaber og kan således anvendes til behandling af karbetingede hypertonier eller som vasodilatatorer ved perifere gennemblødningsforstyrrelser.

Den blodtrykssænkende virkning kan bestemmes på følgende metode på vågne hunhunde: 1 2 3 4 5 6 2

Det arterielle blodtryk måles oscillornetrisk, og hjertefre 3 kvensen måles palpatorisk på en kirurgisk forberedt carotis-slynge. Efter bestemmelse af basisværdierne administreres 4 det stof, der skal prøves, ved hjælp af en mavesonde til 5 hundene, som har fastet natten over. De enkelte doser ad- 6 ministreres kummulativt med én dags mellemrum. Det arterielle blodtryk og hjertefrekvensen måles 1/2, 1, 1 1/2, 3, 6 og 22 timer efter hver applikation. Forsøgsdyrene obser-

9 DK 158471B

veres i forsøgstiden samt i yderligere to dage efter det sidste administrationstidspunkt med henblik på deres tilstand.

5 Den blodtrykssænkende virkning kan også bestemmes på følgende metode på vågne, spontant hypertone rotter:

Det systoliske blodtryk og hjertefrekvensen måles to gange før indgivelse af stoffet. Indgivelsen af stoffet foretages 10 ved hjælp af mavesonde to gange dagligt, morgen og eftermiddag. De to parametre måles 1, 3, 6 og 24 timer efter applikationen, og de procentvise ændringer beregnes i forhold til kontrolværdierne.

15 Det systoliske blodtryk måles indirekte på halearterien på rotterne efter den af Gerold et al. (Helv. Physiol. Acta 24: 58 - 69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285 - 1287, 1968) angivne metode.

20 De vundne resultater opnået med N-(5-diallylamino-2-oxo--2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-a]-s-triazin-7-yl)benzamid er sammenfattet i nedenstående tabel I og II, idet hvert tal angiver middelværdien for 5 forsøg.

25 I tabel III er angivet de resultater, der er opnået på vågne, spontant hypertone rotter efter administration af nogle repræsentative forbindelser med formlen I. 1 nedenstående tabel IV er angivet sammenligningsresul-30 tater, der er opnået dels efter administration af N-5-(di-allylamino)-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7--yl]benzamid med formlen I, dels efter administration af de specifikt i eksempel 1 og 2 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 1.620.637 nævnte forbindelser, 1,2-dihydro-l-hydroxy-6-35 -acetamido-2-acetylimino-4-diallylamino-l,3,5-triazin og l,2-dihydro-l-hydroxy-6-butyramido-2-butyrylimino-4-diallyl-amino-l,3,5-triazin, til vågne hunhunde. I denne tabel er angivet de maksimale middelværdier fra fem forsøg.

10 DK 158471 B

£ S S W H S S U, H ' ’ I O

S S S S ' ' ' ' U £ ω o o o o oooo * £ 5' tn μ η

flj i-· H H H

w æ oo oo cx> w ω u ω

Dj oooo tn in tn tn H’ 1+ 1+ 1+ I + I + I + I + I + o I—1 [— I—1 I—1 !— I—1 I—1 l—* I-· > > Ί Ί ^ ^ > co od co co ω ω ω ω i i

-J ui to to I-* I I

to σι H to H tn oo to S N > > to to co to to to to to l+ i+ 1+ l+ i+ i + l+ 1+ o Η H U W H tn ό σι o to ^ ^ ^ > s oo ib o t n -Ο Η H to 11 ^ Ό tn to to Η i t Γ? H cn ~o co to oo to u C"

' ' ' ' „ ' " ' ^ S

o tn o o w to to to to “2

ui. tn |_i H

1+ 1+ 1+ 1+ 2 1+1+ Ϊ+ i+ t1 m ti o o ® H 5+ to oj σ to P? 5 - to tn ii. to ® rj rr ^ - -> - ' t? ω oo ^ oo « g ^ ro _ ?r i i ro ω O m H ^ to to i 1 t> S1 tn H to σ\ p ro <n o oo to 3 n > ^ ^ > h ^ ^ ^ ^ *2 μ.

oo tn to oo 05 to to to to p ^

is. H

l+ i+ i+ i+ i+ i+ i+ i+ * J5.

tn |+ H

H · ^ HtncnH c* o ootno^-i*) > ' > > 3 ro s s s s uo O to tn 3 ΓΓ to O to O M o II «0 3 si ot to to to i i w ro to UI U) U M to CO OJ p

•^ > > ·« ^ N S

to oo o oo to to to to to 1+ 1+ 1+ 1+ I+ 1+ 1+ I + " o

Hi to σι in co

Ot m to to > > > > s s s s si i» Ul 00

β W Ot N

I I I

Ό Ct Η Η Η I

tootovj oo tn o to s s s s s s s s £» in o to to to to σι 1+ |+ 1+1+ I + 1+ 1+ 1 + o HH it. in w to sj Ol <Jl ·> ' ·« - s s s s t n t n o t

tn Ό 00 LO

I I

tn σι tn H H H I I

Ό ΙΟ H Jt. to to 00 LO

S S S S S S S S

o to o CO oo to o to . to

1+ l!+ 1+ 1+ 1+ 1+ I + I + M

lOtOOlO P it UJ lO

^ ^ ^ > 00 LO LO LO moon

u : DK 158471 B

TABEL II

Dosis 5 mg/kg Δ % Blodtryk Δ % Hjertefrekvens Virkningstid p.o. i timer 1.0 -15,0% +7,2% >24 timer 3.0 - 21,6 % + 7,1 % >24 timer 10 10,0 - 32,8 % + 22,1 % >24 timer 30,0 -45,0% +26,5% >24 timer 15 20 25 30 35

DK 158471 B

12 ' p i 1 ro ru ororu uiy> iBt+i—>2 wryiri ¢(+-->2

τ’ o ro i i ·—-li i rn h 3 3 (- i i ae ,+ 3 3 (- i O

0 CD-OO I O Ct* I I—1 HH· — 1—' c+ I h* Η- H-- ’ hi ~ et- uo x 3" cnxcD-3 α o wm 3 >—-h a p ru un tf I O I—1 I O c-·· I-·- I—1 i— tsi-l Η Μ η N-l (->· 30)10 (+ I T P)- H· Jr 0) - I H Jr ^ 3 11 h· >—< ro 3 3 ru o n ru un d^o ni\jui 3 >—> σ pj m a i ae i h· æ x h— i i o h· h- i i o h· ro

m Cfl I Z 0) I *C 3 J=s~* -JX p 3 4=· -g x p H

μ : i 1 1 i n '—>ro i — a ι p π i -—j a i p h tn o C“t" !—·1 1 H· f—1 c+ -U O Η· << a Η -O Ο H OH ro μ 3 - un 3 - 3* ι x P μμ>< ιχρ η h <<: nj Η* ΓΟ I I |\)*<ί O P Η ^ P Η O P M 1-10)(-1 μ 0)- ^ -g- Η P OH ΙΝ0) P OH IND) H N Jr α I Jr 3 H^ U) O 3 3 H-VJ UO O 3 H·‘—' H· O 1—1 (J1 O' 0) (—1 I HH· σρ H I t—1 H· 300) 0)01 P N P C+OD P N P 303 IXM 3 X ^ 3 0 3 3"'— O 303 0^0 —g 0) i— σ P α p η η· η·μ^ p μμ· . o- ru ^

I 0.·< P a Η· er O 3 O- I et o 3 3"- I

<< Η- Η 3 Η P ΙΟ Ό U) ro lo ' X U)l\)

f—’ 0) D) 0) 0) I—1 1—y* I I .1—iw Μ I I

in3 t+ n h rot roo)0 roi oroo OH· θ·<3 - Γ0 3 1—> X -ru 3 >—i x

H1 3 HH UO I 0)10 UO I O I O

00 OO) ίο o ω ι ίο η-ωι 1 w 13 0)X roiru p x o i ru i ru h· >— o n- ae i—i o 3 tu

- 3 II II II II

uo o

I W

__I___ 3 σ

CR O

UO Μ Η H U0 Μ \ M

UO O O O O OOUJH ?ΓΗ·

05 CO P

tf •o ro

• H

o

• H

H

_ -¾¾ I I I I I I I I I . f+ txf ru ru uo iu uo uo uo i—1 h-1 uh

tu OO (Τ' OO Jr (T'UOOH V<J O

- - - .·«.«·«· «· Χ*Ρι —o U1 (Τ' 4=· UO O -g XT i J*

I + + + + ++ II Hl E

(- ru ru h ru Hu.

VO 4r 4r (Τ' θ' ΓΟ 00 (TOD (1) CD

** ** 'β Μ « «i ti oo oo un un w-gno < c+ ro ro 3 i 0) V V V V VvVVV (+H· ru ru ru ru rururoruiu h- hf J= J= Jr Jr jr jr Jr 4r 3 ϊί ro 3 3 H- ~ 3

iQ

en ri· H- a

13 DK 158471 B

ασκ-1 ajuM c+ ^ 2: h· c - h· o - B t-' 1 tu c-»- ro 03 cd ro h· - f—.

(-“< 1 m i oj ro σι Η,.

m b σ Μωο n-ι nJ

<<1 J) H· << 3 Η- H- Jr —s H

H 3 3^ I—’ H· ES' 3 ·—· O ίγ £13 Η·*< ¢3 CL << I O H· X.

3 a a soa s x pi 5 H- o B H- 1 b 1 o m q.

es i o es rvi o *< a μ m

0 ro 1 Oli H H- << I_I

1 I Η I 03 H •—(Uh-· w.

Heri moi σ·Ν0) Φ -CES' »(DB" CD O 3 OJ c+<C 00 (Γ+ ·<; 3 I—1 H· - ·< a - << cl n o es um uimb os·—>o i *c o i η· o 3 ro w

C+ Η X rf 3 X μ. -I

B Η·*< B H· << a U) M

H· 3 I H· 3 I II

03 H· ON 03 O ON 030

N 3 I Nil ^ X

H· O H· Jr I O

31 es i ω i

Jr I ro

I EC

3 Ό TO' O \ M

U3 Η H t—' X" H· t3 OOU3 O O TOM g, ^ μι

? H

< > ·&% 03 III I I £ Μ K £ .

« > 03 + + + + + J_|.

H H C3 H1 ON m

Η Η ON O U1 K

MU3 ( U3 - (+

0° (D

Hl H

, CD

* <

(D

' S

01 , > ιΛ

14 DK 158471 B

De ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse . fremstillede forbindelser og de farmaceutisk tolerable salte deraf kan anvendes som lægemidler, f.eks. i form af farmaceutiske præparater, som indeholder dem eller salte deraf i 5 blanding med et til enteral eller parenteral applikation egnet farmaceutisk, organisk eller uorganisk inert bærestof, f.eks. vand, gelatine, gummi arabicum, lactose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske olier, polyalkylen-glycoler eller vaseline. De farmaceutiske præparater kan 10 foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier eller kapsler, eller i flydende form, f.eks. som opløsninger, suspensioner eller emulsioner. De er eventuelt steriliserede og/eller indeholder hjælpestoffer såsom konserverings-, stabiliserings-, befugtnings- eller emulgerings-15 midler, salte til ændring af det osmotiske tryk eller pufferstoffer. De kan også indeholde andre terapeutisk værdifulde stoffer.

Den daglige dosis ved oral administration ligger mellem ca.

2Ό 10 og 500 mg; ved intravenøs administration ligger den daglige dosis mellem ca. 1 og 50 mg. De anførte doseringer skal dog kun forstås som eksempler og kan ændres alt efter alvoren i den tilstand, der skal behandles, og efter den behandlende læges skøn.

25

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, i hvilke alle temperaturangivelser er ukorrigerede: 30

Eksempel 1.

6 g (0,016 mol) diethyl-6-diallylamino-s-triazin-2,4--dicarbamat-3-oxid suspenderes i 120 ml dimethylformamid og opvarmes til 140°C i 20 minutter under argonatmosfære

OC

og under omrøring. Opløsningsmidlet afdampes derefter under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseres med methylenchlorid/ethanol/diethylether, hvorved der fås rent

15 DK 158471 B

ethyl 5-diallylamino-2-oxo-2H[1,2,4]oxadiazolo[2, 3-a]-s--triazin-7-carbamat, smeltepunkt 172 - 174°C.

På analog måde fås: 5

Ud fra 4,4 g (0,013 mol) dimethyl 6-diallylamino-s^triazin--2,4-dicarbamat-3-oxid methyl 5-diallylamino-2-oxo-2H--[1,2,4]oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-7-carbamat, smeltepunkt 184 - 185°C; og 10 ud fra 5,9 g (0,014 mol) diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin--2,4-dicarbamat-3-oxid isobutyl 5-diallylamino-2-oxo-2H--[1,2,4] oxadiazolo[2,3-aj-s-triazin-7-carbamat, smeltepunkt 160 - 162°C.

15

Det som udgangsmateriale anvendte diethyl 6-diallylamino-s--triazin-2,4-dicarbamat-3-oxid kan fremstilles på følgende måde: 20 5,0 g (0 ,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin- -3-oxid suspenderes i 200 ml methylenchlorid og 20 ml tri-ethylamin, og ved 0°C tilsættes under omrøring 8 ml (0,084 mol) chlormyresyreethylester i 25 ml methylenchlorid. Efter 1 times omrøring ved 0°C vaskes reaktionsblandingen med 25 vand, og den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og ethanol, hvorved der fås rent diethyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat-3--oxid, smeltepunkt 123 - 125°C.

30 På analog måde fås:

Ud fra 5,0 g (0,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s--triazin-3-oxid og 5 ml (0,063 mol) chlormyresyrernethyl-35 ester dimethyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat-3--oxid, smeltepunkt 158 - 160°C; og ud fra 5,0 g (0,0225 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s--triazin-3-oxid og 7 ml (0,053 mol) chlormyresyreisobutyl-

16 DK 158471 B

ester diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat--3-oxid, smeltepunkt 90 - 92°C.

5 Eksempel 2.

18 g (0,043 mol) diisobutyl 6-diallylamino-s-triazin--2,4-dicarbamat-3-oxid opløses under omrøring i 560 ml methylenchlorid og tilsættes 1800 ml vand og så meget 10 koncentreret natriumhydroxidopløsning, at reaktionsblandingens pH-værdi bliver på 12,7. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 75 minutter, hvorefter de to faser adskilles. Den alkaliske, vandige fase indstilles ved hjælp af 3N saltsyre på pH-værdi 4 og ekstraheres derefter 3 15 gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og diethyl-ether, hvorved der fås rent isobutyl 5-diallylamino-2-oxo--2H- [1,2,4'Joxodiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-carbamat, smelte- O Λ punkt 161 - 163°C.

Eksempel 3.

25 A) 75 g (0,337 mol) 2,4-diamino-6-diallylamino-s-triazin-3- -oxid suspenderes i 800 ml methylenchlorid og afkøles under omrøring til 0°C. Ved denne temperatur tildryppes i løbet af 45 minutter samtidig 180 ml (0,346 mol) 20%'s phosgen i toluen og så meget 10%'s natriumhydroxidopløs-30 . „, nmg, at pH-værdien holdes ved 7 - 7,5. Blandingen omrøres derefter i yderligere 1 time. Derefter tilsættes methylenchlorid og methanol for at opløse det udfældede produkt.

De to faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere 2 gange med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk, hvorved der fås 7-amino-5-diallyl-amino-2H- fl,2,4]oxadiazolo C2,3-a]-s-triazin-2-on, smeltepunkt 211 - 213°C.

17 „ DK 158471B

B) 4,6 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oxa- diazolo [2,3-a] -s-triazin-2-on suspenderes i 50 ml methylen-chlorid og 5 ml triethylamin og afkøles til 0°C. Under omrøring tildryppes langsomt 4 ml (0,030 mol) chlormyresyre-5 butylester. Blandingen omrøres derefter i yderligere 1 time ved 0°C, hvorefter der tilsættes vand og ved hjælp af 2N saltsyre indstilles på pH-værdi 4. Den vandige fase ekstraheres 2 gange med methylenchlorid, og de samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddam-10 pes. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent butyl 5-diallylamino--2-OXO-2H-[1,2,4j oxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-7-carbamat, smeltepunkt 135 - 137°C.

15 På analog måde fås:

Ud fra 4,0 g (0,016 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-20 -[l,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 ml (0,047 mol) chlormyresyreallylester rent allyl 5-diallylamino--2-OXO-2H-Cl,2,4]oxadiazolo Γ2,3-aJ-s-triazin-7-carbamat, smeltepunkt 173 - 175°C.

25

Eksempel 4.

4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4]--oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on suspenderes i 100 ml gø methylenchlorid og 10 ml triethylamin. Under omrøring og afkøling tildryppes 4,8 ml (0,036 mol) phenylacetylchlorid i 30 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 70 minutter, hvorefter der tilsættes vand og ved hjælp af 3N saltsyreopløsning indstilles på pH-værdi 2^ 4. De 2 faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres endnu en gang med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af

18 DK 158471B

methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås N-[5--diallylamino-2-oxo-2H-Li,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin--7-yl]-2-phenylacetamid, smeltepunkt 165 - 167°C.

5

Eksempel 5.

4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4]oxa-diazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on suspenderes i 100 ml methylen-q chlorid og 10 ml triethylamin, afkøles til ca. 5°C og tilsættes 2,5 ml (0,024 mol) 2,4-dichlorbenzoylchlorid i 20 ml methylenchlorid. Efter 1 times forløb ved 0°C fortyndes blandingen med 100 ml vand og indstilles med saltsyre på pH-værdi 4. De 2 faser adskilles, og den vandige fase eks-traheres yderligere 2 gange med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes under anvendelse af en blanding af chloroform og methanol i forholdet 99:1 som elueringsmiddel over silicagel. Ved krystallisation af remanensen af chloroform og diethylether fås 2,4-dichlor-N-[5-diallylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo-[2,3-a] -s-triazin-7-yl] benzamid, smeltepunkt 163 - 164°C.

På analog måde fås: 25

Ud fra 4,3 g (0,017 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-Il,2,4]-oxadiazolof2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,8 g (0,023 mol) 3,4--dichlorbenzoylchlorid rent 3,4-dichlor-N-[5-diallylamino--2-OXO-2H-[1,2,4J oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl]benzamid, smeltepunkt 190 - 191°C; og ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4]-oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-2-on og 7,2 g (0,036 mol) 3,5--dimethoxybenzoylchlorid rent N- [5-diallylamino-2-oxo-2H- -[1,2,4] oxadiazoloΓ2,3-a]-s-triazin-7-yl]-3,5-dimethoxy- 35 o benzamid, smeltepunkt 161 - 164 C.

19 DK 158471 B

Eksempel 6.

5.0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- [1,2,4 J — -oxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-2-on blandes med 150 ml 5 chloroform, 10 ml triethylamin og 4,5 ml (0,032 mol) 2,6-dichlorbenzoylchlorid og opvarmes til kogning under tilbagesvaling i 7 timer. Derefter afkøles blandingen, fortyndes med vand, indstilles på pH-værdi 4 med saltsyre og ekstraheres med chloroform. De samlede organiske 10 ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes over silicagel under anvendelse af en blanding af methylen-chlorid og methanol i forholdet 99:1 som elueringsmiddel.

Ved omkrystallisation af isopropylether og methylenchlorid 15 fås rent 2,6-dichlor-N-t5-diallylamino-2-oxo-2H- [1,2,4]-oxadiazolo £2,3-å]-s-triazin-7-yl] benzamid, smeltepunkt 133 - 135°C.

20 Eksempel η.

5.0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4] -oxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-2-on suspenderes i 7 ml triethylamin og 150 ml methylenchlorid. Under omrøring og 25 afkøling til ca. 0°C tildryppes 3,4 ml (0,026 mol) 4-chlor-benzoylchlorid i 35 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres derefter i 1 time ved ca. 0°C. Derpå tilsættes vand, og pH--værdien indstilles på 4 ved hjælp af fortyndet saltsyreopløsning. De 2 faser adskilles, og den vandige fase eks-30 traheres yderligere 2 gange med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent p-chlor-N-[5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4] -35 oxadiazolof2,3-a]-s-triazin-7-yl] benzamid, smeltepunkt 192 - 194°C.

20

DK 158471B

På analog måde fremstilles følgende forbindelser:

Ud fra 3,5 g (0,014 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- - [l,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-2-on og 2,2 ml 5 (0,017 mol) 2-chlorbenzoylchlorid fås rent o-chlor-N- - [5-diallylamino-2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s--triazin-7-yl]benzamid, smeltepunkt 179 - 181°C; ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5~diallylamino-2H-10 -[l,2,4] oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,2 ml (0,025 mol) 3-chlorbenzoylchlorid fås rent m-chlor-N- - [5-diallylamino-2-oxo-2H- [l,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s--triazin-7-yl] benzamid, smeltepunkt 172 - 173°C; 15 ud fra 5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4j-oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 5 g (0,025 mol) 2--acetylsalicylsyrechlorid fås rent o-[(5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-yl)carbamoyl] -phenylacetat, smeltepunkt 159 - 161°C; 20 ud fra 4,2 g (0,017 mol) 7-amino-5-diallylaminO“2H-LI/2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,1 g (0,019 mol) p--toluoylchlorid fås N-C5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4j-oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-7-yl]-p-toluamid, smeltepunkt 25 151 - 153°C; ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-2-on og 3,4 g (0,022 mol) m--toluoylchlorid fås N-[5-diallylamino-2-oxo-2H-[1,2,4]-30 oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-7-yl] -m-toluamid, smeltepunkt 159 - 160°C; ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4]-oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,0 g (0,023 mol) 35 anissyrechlorid fås N-[5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4]- oxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-7-yl] -p-anisamid, smeltepunkt 185 - 186°C; og

2i DK 158471 B

ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-- Il,2,4l oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-2-on og 3,0 g (0,019 mol) 4-cyanbenzosyrechlorid fås p-cyano-N-[5--diallylamino-2-oxo-2H- [l, 2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s-5 -triazin-7-ylJbenzamid, smeltepunkt 197 - 199°C.

Eksempel 8.

10 7,0 g (0,028 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4]- oxadiazolo[2,3-aJ-s-triazin-2-on suspenderes i 250 ml methylenchlorid og 10 ml triethylamin, afkøles under omrøring til 0°C og tilsættes 4,5 ml (0,039 mol) ben-zoylchlorid i 35 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres 15 derefter i 1 time ved 0°C, hvorefter der fortyndes med vand og indstilles på pH-værdi 4 med saltsyre. De 2 faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere 2 gange med methylenchlorid. De organiske ekstrakter sammenhældes, tørres over magnesiumsulfat og inddampes ved 20°C 2o under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent N- [5-diallylamino-2-oxo-2H- [l, 2,4J oxadiazolo j.2,3-a] -s--triazin-7-yl]benzamid, smeltepunkt 182 - 183°C.

25

Eksempel 9.

10,4 g (0,042 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4]-oxadiazolo[2,3-aJ-s-triazin-2-on suspenderes i 300 ml 30 methylenchlorid og 12 ml triethylamin, afkøles under omrøring til 0°C og tilsættes 10 g (0,044 mol) benzoesyre-anhydrid og 1,1 g 4-dimethylaminopyridin. Blandingen omrøres derefter i 45 minutter ved 0°C og vaskes med vand.

Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddam-35 pes. Råproduktet omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent N-£5-diallylamino-2-oxo--2H-Cl,2,41 oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-7-yl] benzamid, smeltepunkt 182 - 183°C.

Eksempel 10.

22 DK 158471 B

3/3 g (0,027 mol) benzoesyre opløses i 70 ml methylen-chlorid og 2,7 g (0,027 mol) triethylamin. Opløsningen 5 omrøres ved 0°C og tilsættes 3,5 g (0,027 mol) chlor- myresyreisobutylester i 25 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres først i 30 minutter ved 0°C og derefter i 1 time ved stuetemperatur. Til opløsningen sættes en suspension af 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,43-10 oxadiazolo£2,3-a^ -s-triazin-2-on i 200 ml methylenchlorid, 12.5 ml triethylamin og 0,6 g 4-dimethylaminopyridin. Den resulterende blanding omrøres derefter i 18 timer ved stuetemperatur og vaskes derpå med 100 ml vand. Den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduce- 15 ret tryk. Den vundne remanens renses søjlechromatografisk, hvorved der fås N-£5-diallylamino-2-oxo-2H-Il,2,4] oxadiazolo-[2,3-å3-s-triazin-7-yl3benzamid, smeltepunkt 182 - 183°C.

20 Eksempel 11.

4.5 g (0,0128 mol) N-£5-diallylamino-2-oxo-2H-£l,2,4] -oxadiazolo[2,3-a!l -s-triazin-7-yl]benzamid opløses i 100 ml acetonitril og tilsættes 12,8 ml (0,0128 mol) IN natrinm- 25 hydroxidopløsning. Blandingen inddampes under reduceret tryk, og den vundne remanens omkrystalliseres af acetonitril/ vand/diethylether, hvorved der fås det rene natriumsalt, smeltepunkt 120 - 130°C.

30

Eksempel 12.

3.5 g (0,01 mol) N-[j5-diallylamino-2-oxo-2H-£l,2,4] oxadia-zolo[2f3-aJ-s-triazin-7-yl]benzamid opløses i 50 ml aceto- 35 nitril og tilsættes 1,8 g dicyclohexylamin. Ved tilsætning af diethylether udfældes det rene dicyclohexylaminsalt, smeltepunkt 141 - 142°C.

Eksempel 13.

23

DK 158471 B

Til 3,52 g (0,010 mol) N-[5-diallylamino-2-oxo-2H-- [l, 2,4loxadiazolo C2,3-a] -s-triazin-7-yi] benzamid i 5 50 ml acetonitril sættes 1,3 g N-ethyldiisopropylamin i 50 ml acetonitril. Ved tilsætning af diethylether udfældes det tilsvarende ethyldiisopropylaminsalt, smeltepunkt 106 - 108°C.

10

Eksempel 14.

Til 3,52 g (0,01 mol) N-L5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4J-oxadiazolof2,3-a"| -s-triazin-7-ylJbenzamid i 50 ml aceto-15 nitril sættes 1,2 g tris(hydroxymethyl)aminomethan i 20 ml acetonitril og 5 ml vand. Efter 30 minutters omrøring udfældes det tilsvarende salt, smeltepunkt 174 - 175°C.

20 Eksempel 15.

6,0 g (0,024 mol) 7-amino-5-diallylamiuo-2H-[l,2,4]oxadia-zolo[2,3-a3-s-triazin-2-on suspenderes i 200 ml methylen-chlorid og 10 ml triethylamin. Den til ca. 0°C afkølede 25 blanding tilsættes under omrøring 3 ml (0,030 mol) furan--2-carboxylsyrechlorid i 50 ml methylenchlorid. Efter 1 times omrøring fortyndes blandingen med 100 ml vand og indstilles på pH-værdi 4 med saltsyre. De 2 faser adskilles, og den organiske fase tørres over magnesiumsulfat og ind-30 dampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent N- jj?-diallylamino-2-oxo-2H- Cl,2,4j oxadiazolo {2,3-a3 -s--triazin-7-yljf-2-furamid, smeltepunkt 159 - 162°C.

35

Eksempel 16 - 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5~diallylamino-2H- [i,2,43oxadiazolo [2,3-al~s-triazin-2-on suspenderes i 100 ml methylen-

24 DK 158471 B

chlorid og 15 ml triethylamin. Ved 0°C tildryppes langsomt en suspension af 4,5 g (0,025 mol) nicotinsyrechlorid--hydrochlorid i 50 ml methylenchlorid. Den mørke opløsning omrøres i 2 timer ved 0°C, hvorefter den vaskes 2 gange med 5 vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afde-stilleres under reduceret tryk, og remanensen chromatogra-feres over silicagel. Det således vundne råprodukt i methylenchlorid tilsættes saltsyre i dioxan, hvorved der fås rent N- [5-diallylamino-2-oxo-2H- Q., 2,4] oxadiazolo [2, 3-a] -10 -s-triazin-7-yl] nicotinamid-dihydrochlorid, smeltepunkt 135 - 140°C.

På analog måde fremstilles: 15 Ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[1,2,4] -oxadiazolo(2,3-a] -s-triazin-2-on og 4,5 g (0,025 mol) iso-nicotinsyrechlorid-hydrochlorid N-[5-diallylamino-2-oxo--2H-[1,2,4] oxadiazolo{2,3-aJ-s-triazin-7-yl]isonicotinamid--dihydrochlorid, smeltepunkt 130 - 140°C; 20 ud fra 3,6 g (0,014 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- - j[l,2,4] oxadiazolo£2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,3 g (0,024 mol) 2-picolinsyrechlorid-hydrochlorid rent N- - [5-diallylamino-2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s-25 -triazin-7-yl] -2-pyridincarboxamid, smeltepunkt 213 - 215°C; og ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- - [1,2,4] oxadiazolo [2,3-a]-s-triazin-2-on og 2,4 ml 30 (0,0225 mol) thiophen-2-carboxylsyrechlorid rent N—£s- -diallylamino-2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s--triazin-7-yl]-2-thiophencarboxamid, smeltepunkt 179 -181°C.

35

Eksempel 17.

6,5 g (0,026 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4J-oxadiazolo£2,3-a]-s-triazin-2-on suspenderes i 120 ml

25 DK 158471B

methylenchlorid og 8 ml triethylamin. Ved 0°C og under omrøring tildryppes 3 ml (0/037 mol) acrylsyrechlorid i 35 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 2 timer, hvorpå der fortyndes med 100 ml vand, 5 og pH-værdien indstilles på 4 med 2N saltsyre. De 2 faser adskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes over silicagel med methylen-10 chlorid og methanol som elueringsmiddel, og det ønskede stof omkrystalliseres af methylenchlorid og diethylether, hvorved der fås rent N-[j5-diallylamino-2-oxo-2H-|ri,2,4j -oxadiazolo £2,3-aj -s-triazin-7-ylj acrylamid, smeltepunkt 157 - 161°C.

15 På analog måde fås:

Ud fra 5 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- [l,2,4j-oxadiazolo[l,3-aj-s-triazin-2-on og 2,3 ml (0,024 mol) 20 methacrylsyrechlorid rent N-13-diallylamino-2-oxo-2H- - [l,2,4] oxadiazolo Γ.2,3-aj -s-triazin-7-yl]-2-methylacryl-amid, smeltepunkt 110 - 112°C; ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- [1,2,4] -25 oxadiazolo [2,3-aj -s-triazin-2-on og 2,25 ml (0,023 mol) crotonsyrechlorid N-L5-diallylamino-2-oxo-2H- [l, 2,4j -oxadiazolo [β, 3-aj -s-triazin-7-ylj -crotonamid, smeltepunkt 154 - 157°C,* 1 2 3 4 5 6 ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- [l,2,4j - 2 oxadiazolo L2,3-a]-s-triazin-2-on og 4,5 g (0,028 mol) ka- 3 nelsyrechlorid N- [5-diallylamino-2-oxo-2H- jjL, 2,4j oxadiazolo- 4 L2,3-a]-s-triazin-7-yl]kanelsyreamid, smeltepunkt 215 - 216°C; 5 og 6 ud fra 5,2 g (0,021 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4l-oxadiazolo [2,3-al-s-triazin-2-on og 4,0 g (0,025 mol) 3--(2-furyl)acrylsyrechlorid N- [5-diallylamino-2-oxo-2H- £1,2,41-oxadiazolo[2,3-al -s-triazin-7-yij-2-furanacrylamid, smeltepunkt 224 - 226°C.

Eksempel 18.

26 DK 158471B

4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-]l,2,4l oxadiazolo C2,3-å3-s-triazin-2-on suspenderes med 10 ml triethyl-5 amin i 150 ml methylenchlorid. Under omrøring afkøles blandingen, og der tilsættes 3,6 ml (0,026 mol) glutarsyremono-methylesterchlorid. Efter 45 minutters omrøring fortyndes blandingen med vand, indstilles på pH-værdi 4,5 med saltsyre og ekstraheres med methylenchlorid. De samlede orga-10 niske ekstrakter tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed under reduceret tryk. Råproduktet chromatografe-res over silicagel med en blanding af chloroform og methanol i forholdet 99:1 som elueringsmiddel. Ved krystallisation af remanensen af methylenchlorid og diethylether fås rent 15 methyl N-C5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo[2,3-aJ--s-triazin-7-yl]glutaramat, smeltepunkt 164 - 165°C.

På analog måde fås: 20 fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- - Γΐ,2,4] oxadiazoloD ,3-al -s-triazin-2-on og 2,15 ml (0,019 mol) malonsyremonomethylesterchlorid rent methyl N- D>-diallylamino-2-oxo-2H- £1,2,4l oxadiazolo [2,3-a] -s--triazin-7-yl]malonamat, smeltepunkt 138 - 140°C? og 25 ud fra 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- - [1,2,4] oxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-2-on og 3,6 ml (0,028 mol) ravsyremonomethylesterchlorid rent methyl N-fci-diallyl-amino-2-oxo-2H- [Ί , 2,4l oxadiazolo [2,3-al -s-triazin-7-yl] - 30 succinamat, smeltepunkt 129 - 131 C.

Eksempel 19.

35 5,0 g (0,02 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-D-/2,4]oxadiazolo- <— _ L2,3-aj-s-triazin-2-on suspenderes i 100 ml methylenchlorid og 10 ml triethylamin. Under omrøring og afkøling til ca.

0°C tildryppes 5,8 ml (0,04 mol) thiophen-2-acetylchlorid

27 DK 158471 B

i 20 ml methylenchlorid. Blandingen videreomrøres derefter i 4 timer ved ca. 5°C, hvorefter der tilsættes vand og indstilles på pH-værdi 3,7 med 3N saltsyre. De 2 faser skilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med me-5 thylenchlorid. De samlede organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen chromatograferes på silicagel med methylenchlorid og methanol. Ved omkrystallisation af methylenchlorid/ diethylether fås rent N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-[l,2,4j-10 oxadiazolo [2,3-a3 -s-triazin-7-yl)-2-thiophen-acetamid, smeltepunkt 140 - 142°C.

Eksempel 20.

15 4,5 g (0,018 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-[l,2,4loxadiazolo f2, 3 -å] -s -triazin-2 -on suspenderes i 100 ml triethyl-amin og 0,5 g 4-dimethylaminopyridin. Under omrøring og afkøling til ca. 0°C tildryppes 11,6 g (0,07 mol) thiophen-20 -3-acetylchlorid i 40 ml methylenchlorid. Blandingen omrø res derefter yderligere i 1 time ved ca. 5°C, hvorefter der tilsættes vand og indstilles på pH-værdi 4 med 3N saltsyre. De 2 faser skilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere med methylenchlorid. De samlede organiske ekstrakter 25 tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af lidt methylenchlorid og meget diethylether, hvorved der fås rent N-(5-diallyl-amino-2-oxo-2H-fl,2,4] oxadiazolo [2,3-a’J -s-triazin-7-yl) -3--thiophenacetamid, smeltepunkt 159 - 161°C.

30

Eksempel 21.

15 g (0,06 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H-fl,2,4joxadiazolo-35 [2,3-aJ-s-triazin-2-on suspenderes i 300 ml methylenchlorid, 30 ml triethylamin og 0,9 g 4-dimethylaminopyridin. Under omrøring og afkøling til ca. 5°C tildryppes 10,66 g (0,09 mol) 3,3-dimethylacrylsyrechlorid i 100 ml methylenchlorid.

Claims

28 DK 158471B Reaktionsblandingen omrøres derefter i yderligere 1 time ved 0°C, tilsættes vand og indstilles på pH-værdi 4 med 3N saltsyre. De 2 faser skilles, og den vandige fase ekstraheres igen med methylenchlorid. De samlede organi-5 ske ekstrakter tørres over magnesiumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af me-thylenchlorid/diethylether, hvorved der fås rent N-(5--diallylamino-2-oxo-2H- £l, 2,4] oxadiazolo [2,3-aj -s-triazin--7-yl)-3-methylcrotonamid, smeltepunkt 165 - 166°C. 10 Eksempel 22. 22 g (0,089 mol) 7-amino-5-diallylamino-2H- £l,2,4j-25 oxadiazolo £2,3-aj -s-triazin-2-on suspenderes i 500 ml methylenchlorid og 25 ml triethylamin. Under omrøring ved stuetemperatur tilsættes 19,6 g (0,1 mol) 3,3-dimethylacryl-syreanhydrid i 400 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres derefter i yderligere 90 minutter ved stuetemperatur. Op-2q løsningsmidlet vaskes med vand og derefter med 3N saltsyre. Den resulterende organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres af methylenchlorid/diethylether, hvorved der fås rent N-(5-diallylamino-2-oxo-2H-£l,2,4J oxadiazolo [2,3-a] -s-25 -triazin-7-yl)-3-methylcrotonamid, smeltepunkt 165 - 166°C. 3o 1· Analogifremgangsmåde til fremstilling af oxadiazolotria- zinderivater med den almene formel I o-1^° ° h y
35 R-C— r\
29 DK 158471 B hvor R1 betegner halogenalkyl, aralkyl, aryl, en gruppe 2 3 4 -C(R )=C(R )(R ), eventuelt via en methylengruppe bundet 5 2 thienyl, furyl eller pyridyl eller en gruppe -OR , R be- 3 tegner hydrogen eller alkyl, R betegner hydrogen, alkyl, aryl, 4 5 thienyl, furyl eller pyridyl, R betegner hydrogen eller methyl, og R~* betegner alkyl, alkoxyalkyl eller allyl, idet alkyl- og alkoxygrupperne indeholder 1-8 carbon-atomer, aryl, alene eller i kombination, angiver en enkelteller to-kernet aromatisk gruppe med højst 12 carbonatomer, 10. hvilken ét eller to hydrogenatomer kan være erstattet med C^_g-alkyl, C^_g-alkoxy, halogen, cyano, nitro, C^_g-alkoxy-carbonyl eller C1-8-alkanoyloxy, eller salte deraf med baser, kendetegnet ved, at 15 a) en forbindelse med formlen II o- Γ v 25 omsættes med et acyleringsmiddel, som afgiver gruppen O -C-R·*··*·, hvor R^ betegner halogenalky 1, aralkyl, aryl, 2 3 4 en gruppe -C(R )=C(R )(R ) eller eventuelt via en me- 1 2 3 4 5 6 thylengruppe bundet thienyl, furyl eller pyridyl, idet 2 2 3 4 3 R , R , R , halogenalkyl, aralkyl og aryl har de i kra 4 vets indledning definerede betydninger, eller med en 5 chlormyresyreester med den almene formel III 6 Cl-COOR5 III 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning, eller DK 158471 B b) en forbindelse med den almene formel IV 5 Η O H 5. t I R5OOC-Nv J\L Jvl-COOR5 YY V i° [ YY 5 hvor R har den ovenfor anførte betydning/ cycliseres ved opvarmning til en temperatur på mellem ca. 50 og 200°C 15 i fraværelse eller nærværelse af et opløsningsmiddel eller en opløsningsmiddelblanding eller ved tilsætning af en base ved en temperatur på mellem ca. 0 og 80 C i et egnet inert opløsningsmiddel eller en egnet inert opløsningsmiddelblanding , 20 hvorefter en vunden forbindelse med formlen I, om ønsket, omdannes til et salt deraf med en base, eller et vundet salt deraf med en base, om ønsket, omdannes til et andet salt deraf med en base. 25
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er en gruppe -C(CH3)=CH2 eller -CH=C(CH3)2 eller furyl.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(5-diallyl-amino-2-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]-s-triazin-7-y1)ben za-mid. OC
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(5-dial-lylamino-2-oxo-2H-fl,2,4Joxadiazolo[2,3-a] -s-triazin-7-yl)--2-methylacrylamid.
31 DK 158471 B
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(5-dial-lylamino-2-oxo-2H- [l,2,4] oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-7-yl) --2-furamid. 5
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(5-dial-lylamino-2-oxo-2H- [l,2,4J oxadiazolo [2,3-a] -s-triazin-7-yl) --3-methylcrotonamid. 10 7. 6-Diallylamino-s-triazin-2,4-dicarbamat-3-oxider med den almene formel IV Η O H
15. I t I R5OOC'Nv .n. jm-coor5 YT K.H 20 5 hvor R betegner C^g-alkyl, C-^g-alkoxy-C^g-alkyl 25 eller allyl, til anvendelse som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge krav 1, b). 1 35