NO782650L - Fremgangsmaate ved fremstilling av diortosubstituerte benzen-derivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av diortosubstituerte benzen-derivater

Info

Publication number
NO782650L
NO782650L NO782650A NO782650A NO782650L NO 782650 L NO782650 L NO 782650L NO 782650 A NO782650 A NO 782650A NO 782650 A NO782650 A NO 782650A NO 782650 L NO782650 L NO 782650L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
group
stated
preparation
Prior art date
Application number
NO782650A
Other languages
English (en)
Inventor
Aake Nils Joensson
Ferenc Merenyi
Pinchas Moses
Lennart Olof Karlsson
Gunnar Hanshoff
Original Assignee
Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabi Ab filed Critical Kabi Ab
Publication of NO782650L publication Critical patent/NO782650L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Nærværende oppfinnelse vedrører nye di-ortosubstituerte ben-zener, fremgangsmåter for deres fremstilling, farmasøytiske blandinger som inneholder dem og deres anvendelse ved inhibering av aktiviteten til Faktor XIII (fibrinoligase) i blod.
Når blod koaguleres omdannes det vannoppløselige proteinfibri-nogen til en uoppløselig gel av aggregerte fibrin-molekyler. Denne gel, som er mekanisk svak, brytes lett ned av proteolytiske enzymer. I nærvær av Faktor XIII (fribrinoligase),slik som i normalt blod og plasma, omdannes fibrin-gelen til kryss-bundet, uoppløselig og mekanisk stabilt fibrin, som er betrak-telig mere motstandsdyktig overfor proteolytiske enzymer enn fibrin-gelen. Hvis Faktor XIII aktiviteten inhiberes forblir fibrinet i sin ikke-kryssbundné, lett oppløselige form, og på denne måte motvirkes dannelsen av blodpropp. Fysiologisk aksepterbare inhibitorer av Faktor XIII er derfor av stor terapeutisk interesse.
Det er kjent at visse forbindelser som inneholder en primær aminogruppe og en arylgruppe kan virke som konkurrerende inhibitorer av Faktor XIII, se eksempelvis L. Lorand & L.G. Nilsson, Molecular Approach for Designing Inhibitors to Enzymes Involved in Blood Clotting in Drug. Design, bind 3, E.J. Arens, utgiver Academic Press, N.Y. 1972. Et eksempel på denne type forbindelse er dansylkadaverin med den følgende struktur
Dansylk.adaverin og den tilsvarende analog med en 3-tiapentan J
sidekjede har vist seg å være temmelig aktiv. Det er imidlertid også kjent at naftylaminer kan være sterkt kreftfremkallende, og det er ikke tilrådelig å anvende naftylaminoforbindelser som droger, spesielt droger som administreres over en lengere tids-periode. Store anstrengelser er blitt gjort for å finne alter-native, toksikologisk aksepterbare forbindelser med den samme eller bedre aktivitet enn disse naftalenderivater, men inntil nå uten held. Det skal bemerkes i denne forbindelse at tilsvarende forbindelser som inneholder en vilkårlig substituert ben-zenrirg i stedet for naftalenringen er blitt prøvet og funnet å fremvise så lave aktiviteter at de ble betraktet å være uten terapeutisk interesse.
Det er nå overraksnede blitt funnet at forbindelser med formel (I) nedenfor som inneholder en di-ortosubstit.uert benzenring er betraktelig.mere aktiv enn de kjente benzenderivater, sam-tidig som de er mere akseptable sett fra et toksikologisk syns-punkt enn de forannevnte naftylaminderivater.
Nærværende oppfinnelse fremskaffer en ny di-ortosubstituert benzenforbindelse som er særpreget ved at den har den generelle formel (I)
hvor R<1>og R2 hver uavhengig betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller halogen, R representerer hydrogen, halogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en aminogruppe eller en nitrogruppe, A
som er bundet til benzenringen ved sitt svovel- el-A
ler nitrogenatom, og hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe
med 1 til 4 karbonatomer, sammen med salter derav med fysiolo-
i i I
I- gisk aksepterbare syrer og, når R<4>er hydrogen, med fysiologisk'1 aksepterbare baser. Når R"<*>",R<2>, R^ eller R<4>er en alkylgruppe kan denne alkylgruppe være rettkjedet eller forgrenet, f.eks..metyl, etyl, n-propyl, isopropyl eller tert.-butyl. Substituenten R 3 kan være i meta- eller fortrinnsvis para-stillingen på benzenringen. Sulfonamid- gruppen ; er bundet til benzenringen enten ved sitt nitro- ;gen- eller fortrinnsvis ved sitt svovelatom.;Spesielt aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er de i hvil-ke gruppe A er bundet til benzenringen direkte via dens svovel-4 ' ' ■ 3 atom, R er H, de to di-ortosubstituenter er hver metyl og R ;er H eller en para-metyl-, -propyl- eller -butylgruppe, og foretrukne forbindelser omfatter ;N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dimetylbenzensulfonamid, N-(5-amino-tiapentyl)-2,4,6-trimetylbenzensulfonamid, N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dimetyl-4-isopropylbenzensulfonamid og ;N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dirtletyl-4-tert.-butylbenzensulfonamid. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være tilstede som salter med enhver av de fysiologisk aksepterbare syrer som vanligvis anvendes i terapi, f.eks. som hydrokloridet, fosfatet, citra-tet, tartratet eller når R<4>er hydrogen, med enhver av de fysiologisk aksepterbare baser som vanligvis anvendes i terapi, f.eks. med natriumhydroksyd, ammoniumhydroksy, aluminiumhydrok-syd eller ikke-giftige aminer slik som trietylamin. Henvisninger i denne beskrivelse til forbindelser med formel I omfatter . henvisninger til salter av disse med mindre sammenhengen krever, annerledes. ;Oppfinnelsen vedrører også metoder for fremstilling av nye forbindelser med formel (I). Metodene inkluderer ;(a) syntetisering av sidekjeden -A-CH2-CH2-S-CH2-CH2-NH2;ved en i og for seg kjent metode i en aromatisk pre-;j kursor med en forbindelse med formel I, hvor sidekjeden er ufullstendig, ;elle(br ) innføring etter en i og for seg kjent metode av |! 12 3 minst en av gruppene R , R eller R i en aromatisk prekursor av en forbindelse med formel I som mangler 12 3 minst en av gruppene R , R eller R , (c) frigjøring av ende-aminogruppen etter en i og for seg kjent metode 'fra en aromatisk prekursor av en forbindelse med formel I som har en beskyttet ende-aminogruppe. ;Mere spesielt kan forbindelsene fremstilles ifølge en av de følgende metoder: ;(a) omsetning av en forbindelse med formel (II); 12 3 hvor R , R og R er som foran definert, og X betegner -S02Hal eller med en forbindelse med formel (III) hvor Z er en fri eller beskyttet aminogruppe og Y betegner'-S02Hal eller og deretter ;, Y er -S02Hal når X e avspaltning av enhver ; , og vice versa, tilstedeværende ;aminobeskyttelsesgruppe.;(b) omsetning av en forbindelse med formel (IV) ; hvorR1,R<2>,R<3>og R<4>er som definert foran, med en forbindelse med formel (V) hvor Z er som angitt ovenfor og W betegner en reaksjonsdyktig ;avgående gruppe,og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe, (c) omsetning av en forbindelse med formelen (VI) 12 3 6 hvor R , R , R og A er som definert foran og R representerer gruppen -CH2-CH2-W, hvor W er som foran angitt, eller, når nitrogenet for A er bundet til benzenringen, gruppen -CH=CH2, med en forbindelse med formelen (VII) hvor Z er som foran angitt, og deretter avspaltning av enhver aminobeskyttelsesgruppe som er tilstede; (d) omsetning av en forbindelse med formel (VIII) 19 3 hvor R ,R , R og A er som definert foran, med aziri- eller en forbindelse W-CH2-CH2~Z, hvor Z og W er som foran angitt, og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe; (e) reduksjon av en forbindelse med formel (IX) 12 3 7 hvor R , R , R og A er som foran angitt, og R representerer en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe ved behandling med et reduksjonsmiddel; (f) i en forbindelse med formel (X) ; hvor R1, R<2>, R3 og A er som foran definert, og R8 be-8 tegner -NH2, -N^eller -0H, omdannelse av gruppen GOR til en aminogruppe; ;(g) omdannelse av en forbindelse med formel (XI); ; 12 3 ;hvor R , R , R , A og W er som foran angitt, enten med ammoniakk, et amid eller et irnid, i hvilket tilfelle enhver tilstedeværende acylgruppe fjernes, eller med heksametylentetramin, i hvilket tilfelle tilleggs-produktet hydrolyseres; ;(h) i en forbindelse med formel (XII); ; 1' 2<1>3' hvor A og Z er som foran angitt og R , R og R ;12 3 ;har samme betydning som R , R henh. R eller betyr hydrogen, idet minst en av R , R og R er hydrogen, innfø-ring av en eller flere av gruppene R 1, R 2 og R 3, og derpå fjerning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe. ;(i) i én forbindelse med formel (XIII); ; hvor R"*", R2, R<3>og A er som foran angitt, og R^ og R betegner hydrogen eller en aminobeskyttelsesgruppe,
9 10
idet minst en av R og R er en slik gruppe, fjerning av aminobeskyttelsesgruppen eller -gruppene.
Eksempler på foretrukne avgående grupper W i de forannevnte utgangsmaterialer er halogen eller reaksjonsdyktige forestrede. hydroksylgrupper, slik som arylsulfonsyreestergrupper, fosfon-syreestergrupper og lignende.
Eksempler på o foretrukne funksjonelle grupper R 7 (formel IX) som kan reduseres til en primær aminogruppe er -CN, -CH=N0H, -CONH^, -CH=NH (aldehyd + ammoniakk), -CH=NHNH2(som kan være substituert med f.eks. alkyl), og lignende. Reduksjonen kan utføres på i og for seg kjent måte for å omdanne nevnte grupper R 7 til en aminogruppe. Eksempler på egnete reduksjonsmidler er komplekse metallhydrider slik som litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende, og reaksjonen utføres i et inert oppløsningsmiddel slik som eter, dioksan eller tetrahydrofuran. Et annet egnet reduksjonsmiddel er katalytisk' aktivert hydrogengass, i hvilket tilfelle reaksjonen utføres i nærvær av en katalysator slik som platina, palladium eller en nikkelkatalysator, fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel slik som vann eller en lavere alko-hol og ved et hydrogentrykk fra atmo.sfærestrykk til 100 atm.
Ved flere av forannevnte metoder kan reaksjonene utføres enten med en fri aminogruppe eller med aminogruppen beskyttet ved hjelp av en egnet beskyttende gruppe, som fjernes etter syn-tesen. En lang rekke slike beskyttelsesgrupper er velkjente for fagmannen vel bevandret i syntetisk kjemi og kan f.eks. fjernes ved hydrolyse (sur eller alkalisk) , hydrogenering, hy-drazinolyse, etc, avhengig av gruppens natur.
Når det er ønsket å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen i saltform kan saltet fremstilles ved å omdanne den frie baseform med den utvalgte fysiologisk aksepterbare syre, og når R 4 er H med den utvalgte fysiologisk aksepterbare base.
Hvor utvalgte utgangsmaterialer som er nødvendige for fremstillingen av forbindelsene med formel I etter foran beskrevne metoder ikke tidligere er angitt i litteraturen kan de fremstilles i analogi til de kjente utgangsmaterialer og/eller i analogi til fremgangsmåtene beskrevet i de følgende eksempler når det gjelder fremstillingen av utgangsmaterialer.
De nye forbindelser med formel (I) oppviser interessante farma-kodynamiske egenskaper. Spesielt har forbindelsene med formel (I) en inhiberende effekt på den fibrin-stabiliserende faktor (Factor XIII, fibrinoligase) i blodet, hvilket indikerer deres anvendelse ved inhibering av dannelsen av blodpropp, behandling av blodpropp som allerede er dannet og for støttebehand-ling i den fibrinolytiske terapi.
Factor XIII som inhiberer aktiviteten til forbindelsene ifølge nærværende oppfinnelse illustreres i tabell I nedenfor, og dansylkadaverin og tre para-substituerte benzenderivater medtas som referansesubstanser. Den sterke aktivitetsøkning forårsaket ved innføringen - ifølge oppfinnelsen - av substituentene i to orto-stillinger er åpenbar når. sammenligning foretas mellom forbindelsene 5 og 6 med referanseforbindelse 2, mellom forbindelsene 7 og 8 med referanseforbindelse 3 og mellom forbindelse 9 med referanseforbindelse 4.
Test-fremgangsmåten som anvendes var den beskrevet av Nilsson, Stenberg, Eriksson og Lunden i Acta Pharmaceutica Suecia 7, 441-448 (1970), og inhiberingsaktiviteten uttrykkes i % av den for dansylkadaverin.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske blandinger ved å inkludere forbindelsen med formel I sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Vanlige hjel-pestoffer kan også inkluderes. Blandingene.ifølge oppfinnelsen kan foreligge i fast eller flytende form, f.eks. tabletter eller oppløsninger, fortrinnsvis i doseenhetsform.
Oppfinnelsen omfatter også en metode for'inhibering av dannelse av blodpropp eller behandling av eksisterende blodpropp eller ved fibrinolytisk terapi, som omfatter administrering til en vert som har behov for slik behandling av en effektiv mengde av en forbindelse med formel I, og denne mengde ér normalt 5 mg til 2,5 g for voksne, men den nøyaktige mengde vil selvfølgelig avhenge av de individuelle omstendigheter.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL'1
a) N- mesityleten- sulfonamid
27,0 g (0,20 mol) mesitylamin ble oppløst i 80 ml dietyleter .
og blandet med 66,8 g (0,66 mol) trietylamin. Blandingen ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 45,6 g (0,22 mol) brometylsulfoklorid i 160 ml dietyleter. Blandingen ble derpå tilbakeløpsbehandlet i 5,5 timer og inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med kloroform og 2N saltsyre og rystet. Kloroformfasen ble skilt fra og ekstrahert med 2N natriumhy-droksydoppløsning. Den alkaliske, vandige fase ble vasket med kloroform, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Kloroformfasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til tørrhet. 15,5 g av den rå tittelforbindelse ble oppnådd, som etter omkrystallisasjon fra en blanding av diisopropyleter og heksan smeltet ved 117-120°C.
På analog måte ble de følgende sulfonamidmellomprodukter oppnådd fra de tilsvarende aminer og brornetylsulfoklorid:
1. N-2,6-dimetylfenyletensulfonamid; smp. 84°C
2. N-2,6-dietylfenyleténsulfonamid; smp. 60°C
3. N-2,6-diisopropylfenyleténsulfonamid; smp. 108°C.
b) N- mesityl- 5- amino- 3- thiapentansulfonamid
1,6 g (0,077 mol) .natrium ble oppløst i 200 ml absolutt etanol
for å danne en natriumetoksydoppløsning. 7,9 g (0,03 5 mol) N-mesityletensulfonamid og 2,7 g (0,035 mol) cysteamin ble tilsatt til etoksydoppløsningen. Oppløsningen fikk henstå ved ca. 20°C i 4 dager og ble deretter inndampet til tørrhet. Resten ble behandlet med vann, dietyleter og 2N saltsyre og rystet.
1,4 g uforandret utgangsmateriale ble erholdt fra eterfasen
etter tørking. Den vandige fase ble gjort alkalisk med mettet
natriumbikarbonatoppløsning og ble ekstrahert med kloroform.
Kloroformfasen ble tørket over vannfritt kaliumkarbonat og inndampet til tørrhet og ga 10,0 g rått amin. Det rå produkt ble oppløst i isopropanol behandlet med HCl-dietyleter og en stor mengde diisopropyleter. 6,8 g rått hydroklorid ble erholdt. Etter omkrystallisasjon fra diisopropyleter/isopropanol, smeltet tittelforbindelsen ved 160°C (hyd roklorid).
I På analog måte ble de følgende sluttprodukter erholdt fra de tilsvarende substituerte etensulfonamider og cysteamin:
1. N-2,6-dimetylfenyl-5-amino-3-tiapentansulfonamid; hydroklorid, smp. 17 5°C. . 2. N-2,6-dietylfenyl-5-amino-3-tiapentansulfonamid;. hydroklorid, smp. 112°C.. 3. N-2,6-diisopropylfenyl-5-amino-3-tiapentansulfonamid;
smp. 110°C (fritt amin).
EKSEMPEL 2
a) N- mesityl- N- mety1etensulfonamid
22,5 g (0,1 mol) N-mesityletensulfonamid, 37,2 g vannfritt
natriumkarbonat, 52 ml metyljodid og 1000 ml aceton ble blandet og tilbakeløpsbehandlet i 6 timer. Blandingen ble deretter filtrert og inndampet til tørrhet. Resten ble oppløst i dietyleter og ekstrahert med 2N natriumhydroksydoppløsning (for å fjerne gjenværende utgangsmateriale). Eteroppløsningen ble tørket over magnesiumsulfatbg inndampet til tørrhet. 24,0 g av den rå tittelforbindelse ble erholdt som en olje, som størk-ner langsomt. Smp. ca. 25°C.
På 'analog måte under anvendelse av N-2,6-dimetylfenyletensul-fonamid og metyljodid som utgangsmateriale ble N-2,6-dimetylfenyl-N-metyletensulfonamid erholdt; smp. 50°C.
b) N- mesityl- N- metyl- 5- amino- 3- tiapentansulfonamid 8,4 g (0,035 mol) av produktet i eksempel 2a ble omsatt med
2,7 g (0,035 mol) cysteamin ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb, hvilket ga tittelforbindelsen; smp. 123°C (hydroklorid).
På samme måte ble N-2,6-dimetylfenyl-N-metyletensulfonamid og cysteamin omsatt og gir N-2,6-dimetylfenyl-N-metyl-5-amino-3-tiapentansulfonamid; smp. 126°C (hydroklorid).
EKSEMPEL 3
a) N-( 2, 6- dimetyl- 4- nitrofenyl)- etensulfonamid
En oppløsning av 12,6 .g (0,06 mol) N-2,6-dimetylfenyleten-sulfonamid, 120 ml konsentrert eddiksyre og 0,4 5 g natrium
J 'ni tri t-t. ble langsomt tilsatt til en blanding av 15 ml salpeterj-syre og 120 ml vann ved 20 - 25°C. Reaksjonsblandingen ble til-bakeløpsbehandlet i 2 timer og kjølt til romtemperatur. Bunnfel-ling med 250 ml vann ga en olje, som ble ekstrahert med CHCI3, tørket og inndampet til.tørrhet. Tittelforbindelsen som ble erholdt smelter ved 132°C.
b) N-( 2, 6- dimetyl- 4- nitrofenyl)- 5- amino- 3- tiapentansulfonamid Det erholdte produkt fra eksempel 3a ble omsatt med cysteamin
ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb, og gir tittelforbindelsen; smp. 159°C. c) N-( 2, 6- dimetyl- 4- aminofenyl)- 5- amino- 3- tiapentansulfonamid 3,7 g (0,01 mol) av produktet erholdt i eksempel 3b ble hydro-genert (Pd/C 10%, i konsentrert eddiksyre) ved ca. 20°C og 760 mm Hg i 3 timer. 675 ml H2ble forbrukt. Katalysatoren ble filtrert fra og blandingen ble inndampet i vakuum og gir 3,7 g av tittelforbindelsen, tilsetning av HCl/dietyleter ga di-HCl-saltet som smelter ved 216°C.
EKSEMPEL 4
4- tert. butyl- 2, 6- dimetylbenzensulfonylklorid
85 ml klorsulfonsyre (1,3 mol) ble tilsatt til.en blanding av 81 g (0,5 mol) 3,5-dimetyl-tert.butylbenzen ved 0-2°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1,5 timer, helt på is og lagene ble skilt fra. Det organiske lag ble vasket med vann, natriumbikarbonat og vann og ble derpå tørket med natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir svakt gule krystaller av tittelforbindelsen, smp. 65°C.
EKSEMPEL 5
2, 4, 6- trimetoksybenzensulfonylklorid
16,8 g (0,1 mol) 1,3,5-trimetoksybenzen ble tilsatt porsjonsvis til 33 ml klorsulfonsyre og gir en klar svakt gul oppløsning. Oppløsningen fikk henstå ved ca. 20°C i 2 timer og ble deretter helt på is. De dannete krystaller ble samlet opp, vasket med vann, tatt opp i CHCl-., vasket med vann og tørket med natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 15
^ g. av den rå tittelforbindelse. Det rå produkt ble oppløst i et minimum av varm CHCl^ og diisopropyleter ble tilsatt. !
i Ette. r kjøling ble hvite krystaller av tittelforbindelsen .(9 g)
samlet opp; smp. 134-136°C.
EKSEMPEL 6
2 , 6- dimetyl- 4- nitrobenzensulfonylklorid
En blanding a<y>13,6 g (0,082 mol) 2,6-dimetyl-4-nitroanilin,
80 ml konsentrert HC1, og 6,3 g (0,09 mol) NaN03ble fremstilt
ved 0-2°C og derpå lagret i en kjøleanordning (5°C) i 1,5 timer. Blandingen ble filtrert og fellingen ble vasket 3 ganger med små mengder isvann.
Det vandige filtrat ble tilsatt til en blanding av 130 ml dioksan, 115 g S02, 60 ml benzen, 16 g M<g>Cl'2.6H2<0,>8 g KC1 og 14 g CuCl2.2H20. Reaksjonsblandingen ble rørt kraftig og forsiktig oppvarmet. Når temperaturen hadde nådd 20°C begynte gassutvikling, som ble meget kraftig ved 30°C. Omrøring ble fortsatt ved 30-40°C i 1 time, isvann ble tilsatt, og lagene ble separert. Det vandige lag ble ekstrahert med CH2C12og de forenete organiske lag ble vasket med.kold NaCl-oppløsning og tørket med Na2S04. Etter fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ble
14,5 g av tittelforbindelsen erholdt som en olje som krystal-liserte ved romtemperatur; smp. 77°C. En prøve omkrystallisert fra petroleter inneholdende en liten mengde diisopropyleter smeltet ved 82°C.
På analog måte ble 2,6-difluorbenzensulfonylklorid erholdt' som en rødlig olje som ble anvendt uten ytterligere rensning.
EKSEMPEL 7
N- ( 5- amino.- 3- tiapentyl) - mesitylensulfonamid
6,6 g (0,03 mol) mesitylensulfonylklorid i 75 ml CH2C12ble tilsatt dråpevis til en blanding av 30 ml 1,5-diamino-3-tiapentan, 150 ml CH2C1 og 6 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved ca. 20°C over natten. Etter tilsetning av Na2C03oppløsning ble blandingen vasket med vann og tørket med Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 10 g
hvite krystaller av tittelforbindelsen. Vasking med petroleter og tørking ga 8,4 g hvite krystaller, som ble omkrystal-|lisert to ganger fra diisopropyleter; smp. 89,5-93°C. Hydro-
I o i kloridet smeltet ved 136,5 - 139°C.
De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge en lignende fremgangsmåte.: A. N-(5-amino-3-tiapentyl)-4-tert.butyl-2,6-dimetylbenzen-sulfonamid; smp. 102°C; fumarat smp. 176°C. B. N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-diklorbenzensulfonamid; fumarat (lysegule krystaller), smp. 160°C tilnærmet. C. N- (5-amino-3-tiapentyl)-2,4, 6-trirnetoksybenzensulf onamid; fumarat smp. 161°C. D. N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dimetyl-4-nitrobenzensulfon-amid; smp. 139°C, hydroklorid smp. 205°C.
E. N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-difluorbenzensulfonamid; fumarat smp. 170°C.
F. N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dimetylbenzensulfonamdi;
hvite krystaller smp. 100°C.
G. N- (5-arnino-3-tiapentyl)-2 , 4 , 6-triisopropylbenzensulf onamid; hvite krystaller smp. 121°C, fumarat smp. 168-170°C.
H. N-(5-amino-3-tiapentyl)-2,6-dimety1-4-isopropylbenzen-sulf onamid ; hvite krystaller smp. 99°C, fumarat smp. 170°C. • I. N-(5-amino-3-tiapentyl)-3-klor-2,6-dimetylbenzensulfon-amid.
EKSEMPEL 8
N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- 4- amino- 2, 6- dimetylbehzen- sulfonamid ( dihydroklorid)
7,4 g (0,02 mol) av produktet ifølge eksempel 7D ble hydroge-nert over Raney-nikkel (2 skjeer) i etanol (200 ml) . Etter at 1160 ml H2var blitt absorbert (86 % av den teoretiske mengde) ble det ikke forbrukt mere H2. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble inndampet til tørrhet i vakuum og gir 6,3 g salt. V,ann og et overskudd av 2N HC1 ble tilsatt. Blandingen ble inndampet til tørrhet og resten ble oppløst i etanol, filtrert og kjølt. Krystallene ble samlet opp og vasket med etanol og eter og gir 5,8 g hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 150-160°C.
EKSEMPEL 9
a) N-( 2- hydroksyetyl)- mesitylensulfonamid- mesitylensulfonat 8,4 g (0,4 mol) mesitylensulfonylklorid i 50 ml pyridin ble
tilsatt dråpevis til en blanding av 12,2 g (0,2 mol) 2-amino-etanol og 20 ml pyridin ved 0-5°C. Reaksjonsblandingen ble lagret i en kjøler (4°C) over natten og derpå helt på is. 30 ml eddiksyre ble tilsatt. Det krystallinske produkt ble samlet opp, vasket med vann og tørket og gir 76 g svakt gule krystaller av tittelforbindelsen, smp. 94°C.
b) 6-( mesitylensulfonamido)- 4- tiaheksanoinsyré
60 g (0,14 mol) av produktet i eksempel 9a ble tilsatt porsjonsvis til 19 g (0,18 mol) 3-merkapto-propionsyre i 500 ml flytende ammoniakk og 8,3 g (0,36 mol) natrium. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i ca. 2 timer inntil det meste av ammo-niakken hadde fordampet. Resten ble oppløst i vann, nøytrali-sert med eddiksyre, surgjort med konsentrert HC1 og ekstrahert med dietyleter. Den eteriske oppløsning ble vasket omhyggelig med vann, tørket med Na2S04, avfarget med karbon og filtrert gjennom "Celite". Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 51,3 g av en olje, som størkner fort til en hvit krystallinsk masse. Vasking med petrdleter og tørking ga 41,8 g hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 80°C.
c) 6-( mesitylensulfonamido)- 4- tiaheksanoylklorid 4,8 g (0,0145 mol) av syren fra eksempel 9b ble blandet med
tionylklorid og blandingen fikk henstå ved ca. 20°C i 3 timer. Overskytende S0C19 ble fjernet i vakuum, hvilket ga 100%'s utbytte av en lysebrun olje, som NRM viste a . være tittelforbindelsen.
d) N-( 5- isocyanato- 3- tiapentyl)- mesitylensulfonamid
5,1 g (0,0145 mol) av syrekloridet fra eksempel 9c i 10 ml
aceton ble kjølt med isvann. 1,0 g (0,0155 mol) natriumazid i
3 ml vann ble tilsatt dråpevis og oppløsningen ble rørt i 0,5 timer. 20 g is ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i ytterligere 0,5 timer. Fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12. Den organiske fase ble vasket med isvann og tørket,med Na2S04. Oppløsningsmidlet ble fjernet i
' vakuum og gir en lysebrun olje. Azidet ble oppløst i 10 ml j
i natriumtørket benzen og den rørte oppløsning ble oppvarmet først ved 40-50°C, derpå ved 80°C.
IR-spektret viste en høy topp ved 2270 cm 1 og en svak topp ved 2140 cm 1. Oppløsningen av tittelforbindelsen ble anvendt i det neste trinn uten ytterligere rensning. e) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- mesitylensulfonamid Isocyanatoppløsningen fra eksempel 9d (0,0145 mol) ble behandlet med ren konsentrert saltsyre, hvoretter gassutvikling begynte. Etter at den hadde avtatt ble den rørte blanding oppvarmet forsiktig og deretter inndampet til tørrhet i vakuum. Den gjenværende brune olje ble tatt opp i vann og ekstrahert med dietyleter. Fasene ble separert og den vandige fase ble inndampet til tørrhet i vakuum, og gir 3,3 g av et brunt klebrig produkt. Dette ble oppløst i absolutt etanol, avfarget med aktivt karbon og behandlet med én stor mengde absolutt dietyleter. Krystallene ble samlet opp,'vasket med dietyleter og tørket og gir beige krystaller av tittelforbindelsen. Ved IR og blandet smeltepunkt ble produktet funnet å være identisk med produktet! eksempel 7.
EKSEMPEL 10
a) Bis- 2- mesitylensulfonamidoetyldisulfid
44 g (0,2 mol) mesitylensulfonylklorid i 500 ml CH2CI2 ved ca.
20°C ble tilsatt til 22,5 g (0,1 mol) cysteamindihydroklorid i 500 ml vann som inneholder 18 g (0,45 mol) NaOH. Reaksjonsblandingen ble rørt. over natten og det organiske lag ble separert, vasket med vann, fortynnet saltsyre og vann og tørket med Na2S0^. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 140°C.
b) N-( 2- merkaptoetyl)- mesitylensulfonamid
En blanding av 20,7 g (0,04 mol) av disulfidet fra eksempel 10a,
7,6 g (0,2 mol) NaBH^og 250 ml dioksan ble oppvarmet til 90-95°C og rørt om i 20 timer, deretter forsiktig surgjort med 20 ml 2N HC1 og filtrert. Filtratet ble inndampet til tørrhet
;i vakuum og gir 21 g av en grumset olje. Omkrystallisasjon fra diisopropyleter ga 16,6 g hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 73°C.. ' , ■ I c) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- mesitylensulfonamid 2,6 g (0,01 mol) av sulfonamidet fra eksempel 10b ble blandet
med 2 ml (ca. 0,04 mol) aziridin. Blandingen ble oppvarmet ved 45-50°C i 2 timer. Overskytende imin ble fjernet i vakuum og den gjenværende olje ble vasket ut med 3 x 5 ml varm diisopropyleter. Ekstraktet ble bragt til tørrhet i vakuum og gir 1,3
g av et halvfast produkt. Det rå produkt ble omkrystallisert fra diisopropyleter og gir 0,8 g hvite krystaller av tittelforbindelsen. IR og blandet smeltepunkt viste at produktet var identisk med forbindelsen fra eksempel 7.
EKSEMPEL 11
a) N-( 2- hydroksyetyl)- N- metylmesitylensulfonamid- mesitylensulfonat
66 g (0,3 mol) mesitylensulfonylklorid i 37,5 ml pyridin ble
tilsatt dråpevis ved -5°C til 11,2 g (0,15 mol) 2-metylamino-etanol. Reaksjonsblandingen ble holdt i en kjøler (4°C) over-natten og derpå helt på is. 20 ml eddiksyre ble tilsatt og produktet ble vasket med vann, tatt opp i dietyleter, vasket med vann og tørket med Na2S0^. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 55,7 g svakt gule krystaller av tittelforbindelsen, smp. 9 4°C.
b) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- N- metylmesitylensulfonamid 17,6 g (0,04 mol) av sulfonatet fra eksempel lia ble tilsatt
til 3,1 g (0,04 mol) 2-aminoetantien og 0,92 g (0,04 mol) natrium i 170 ml ammoniakk. Etter tilsetning av 15 ml dimetylformamid ble blandingen omrørt ved romtemperatur inntil alt ammoniakk hadde fordampet (ca. 1 1/2 time). Dietyleter og vann ble tilsatt og lagene ble separert. Det eteriske lag ble vasket med vann og deretter ekstrahert med 2N HC1- Et hvitt salt falt fort ut fra HCl-oppløsningen. Blandingen ble gjort alkalisk med 2N NaOH og ekstrahert med dietyleter. Den eteriske oppløsning ble vasket med vann og tørket med Na2S0^. Fjerning av oppløs-ningsmidlet i vakuum ga 4,3 g av en olje. 4,0 g av oljen i CH2CI2ble behandlet med et overskudd av eterisk HC1 og gir
3,9 g hvite krystaller av hydrokloridet fra tittelforbindelsen, smp. 165°C.
i . ■
EKSEMPEL 12
a) S-[ 2-( N- metylmesitylensulfonamidofetyl]- isotiouronium-mesitylensulfonåt
En blanding av 20,5 g (0,047 mol) N-(2-hydroksyetyl)-N-metyl-mesitylensulf onamid-mesitylensulfonat og 7,6 g (0,1 mol) tio-urea i 100 ml absolutt etanol ble omrørt under svak tilbakeløps-kjøling i 60 timer og deretter kjølt ved ca. 20°C. Krystallene som ble dannet ble samlet opp, vasket med etanol og tørket og gir 23,3 g hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 202°C.
b) N-( 4- cyano- 3- tiabutyl)- N- metylmesitylensulfonamid
En blanding av 23,2 g (0,045 mol) av isotiouroniumsaltet fra
eksempel 12a, 3,75 g (0,0495 mol) kloracetonitril, 1,4 g (0,0495 mol) natrium og 100 ml etanol ble omrørt og tilbakeløps-behandlet forsiktig i 2 timer, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble bragt til tørrhet og gir 14 g,(100%) av en brun olje som ble oppløst i dietyleter, vasket med vann, behandlet med aktivt karbon og Na2S04 og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 10,5 g av en svak lyserød olje. Olje ble kromatografert på silikagel og eluert med metylenklorid og gir 7,5 g av en.fargeløs grumset olje, hvis NMR viste seg å
være den rene tittelforbindelse.
c) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- N- metylmesitylensulfonamid 3,6 g (0,023 mol) AICI3i 50 ml absolutt dietyleter ble tilsatt
til 880 mg (0,023 mol) LiAlH^ i 25 mol absolutt dietyleter. Etter 5 minutter ble 7,4 g (0,023 mol) av cyanoforbindelsen fra eksempel 12b i 50 ml absolutt dietyleter tilsatt dråpevis. Blandingen klumpet seg fort sammen, mere eter ble tilsatt, klumpen, ble brutt opp mekanisk og blandingen fikk henstå ved ca. 20°C
i 3 timer. Oppløsningen ble helt fra og den faste rest ble vasket med dietyleter. Det gjenværende faste stoff ble tatt opp i CHCl-j og suspensjonen ble behandlet forsiktig med vann. Aktivt karbon ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom "Celite". Lagene ble separert og det organiske sjikt ble tørket med Na2S0^. Fjerning av oppløsningsmidlet ga .4,4 g rått pro-
dukt som ble vasket med dietyleter og omkrystallisert fra absolutt etanoldietyleter, og gir 2,7 g hvite krystaller- av hydrokloridet av tittelforbindelsen, smp. 153-155°C. j
En ytterligere mengde av produktet ble erholdt fra den opprinne-lige, vandige fase, som ble gjort alkalisk med fast NaOH, ekstrahert med CHCl^og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet ga én lysegul olje, som ble omdannet til hydrokloridformen. 2,1 g hvite krystaller, smp. 151-156°C.
EKSEMPEL 13
a) N-( 5- hydroksy- 3- tiapentyl)- N- metylmesitylensulfonamid 17,6 g (0,04 mol) N-(2-hydroksyetyl)-N-metylmesitylensulfonamid-mesitylensulfonat ble tilsatt til en blanding av 7,8 g (0,1 mol) 2-hydroksyetantien, 2,3 g (0,1 mol) natrium og 200 ml ammoniakk, og deretter ble 50 ml dimetylformamid tilsatt, idet reaksjons-karet ble kjølt i et aceton-C^ bad'. Kjølebadet ble fjernet og. blandingen ble omrørt ved ca. 20°C over natten. Vann og dietyleter ble tilsatt og den vandige fase ble ekstrahert med dietyl eter. De forenete eterfaser ble vasket med saltoppløsning og tørket med Na2S0^. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 12,3 g av en olje, som ble anvendt som sådan uten ytterligere rensning. NMR viste at den var tittelforbindelsen. b) N-( 5- klor- 3- tiapentyl)- N- metylmesitylen- sulfonamid 6,0 g (0,019 mol) av hydroksyforbindelsen fra eksempel 13a ble
blandet med 10 ml tionylklorid. Blandingen fikk henstå ved romtemperatur i 2 timer og deretter bragt til tørrhet i vakuum. Resten ble ekstrahert med petroleter og ayfarget med aktivt karbon. Fjerning av oppløsningsmidlet i vakuum ga 5,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
c) N- metyl- N-( 5- ftalimido- 3- tiapentyl)- mesitylensulfonamid En blanding av 5,4 g (0,016 mol) av klorforbindelsen fra eksempel 13b og 3,3 g (0,018 mol kaliumftalimid i 20 ml dimetylformamid ble omrørt i et kokende vannbad i 3 1/5 timer. Etter kjø-ling ble dietyleter og vann tilsatt. Den organiske fase ble vasket med vann, 0,4 N NaOH, vann og deretter tørket. Oppløs-ningsmidlet ble fjernet i vakuum og gir 5,0 g av en viskøs olje. Rivning med diisopropyleter og en liten mengde metanol ga 1,5
g hvite krystaller av tittelforbindelsen, smp. 95°C. Omkrystal-lisas jon fra etanol ga beige krystaller, smp. 104°C.
: 1
d) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- N- metylmesitylensulfonamid En blanding av 1,6 g (0,0036 mol) av ftalimidoforbindelsen fra
eksempel 13c og 0,2 ml (0,004 mol) hydrozinhydrat i 20 ml etanol ble omrørt i kokende vannbad i 2 timer og deretter bragt til tørrhet i vakuum.Resten ble omrørt i 15 minutter med 10 ml 1:1 HC1 i et vannbad og deretter bragt til tørrhet i vakuum,10 ml vann og aktivt karbon ble tilsatt. Etter filtrering og inndamp-ning til tørrhet i vakuum ble 1,1 g rått produkt erholdt, smp. 145°C. Omkrystallisasjon fra etanol ga beige krystaller av hydrokloridet av tittelforbindelsen, smp. 155°C.
• EKSEMPEL 14
a) N- etyl- N-( 2- hydroksyetyl)- mesitylensulfonamid- mesitylensulfonat
65,7 g (0,3 mol) mesitylensulfonylklorid i 37,5 ml pyridin ble tilsatt til 13,4 g (0,15 mol) 2-etylaminoetanol i 12,5 ml pyridin ved 0°C. Blandingen fikk henstå i en kjøler (4°C) over natten og deretter helt på is. Den dannet sirup ble vasket med vann og revet med dietyleter, hvoretter den ble krystallinsk. Petroleter ble tilsatt. Produktet ble samlet opp, vasket med
dietyleter/petroleter og tørket og gir 4 5 g brune krystaller av tittelforbindelsen, smp. 96<6>C. Omkrystallisasjon fra 100 ml metanol ga 31,2 g hvite■krystaller, smp. 9 8°C.
b) N-( 5- amino- 3- tiapentyl)- N- etylmesitylensulfonamid 27,1 g (0,06 mol) av sulfonatet fra eksempel 14a ble tilsatt
til en blanding av 5,4 g (0,07 mol) 2-aminoetåntien og 1,6 g (0,07 mol) natrium i 200 ml ammoniakk, fulgt av tilsetning av 20 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved ca.
20°C inntil all ammoniakk hadde fordampet (ca. 2 timer). Resten ble oppløst i vann og ekstrahert med CI^C]^. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket med Na2S04. Fjerning av oppløsningsmid-let i vakuum ga en gylden olje. NMR'viste at denne olje er tittelforbindelsen, praktisk talt ren. Omdannelse til•fumaratet
ga hvite krystaller, smp. 160°C.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av ortosubstituerte benzenderivater med formel I
2 hvor R og R hver uavhengig betegner en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller halogen, R <3> betegner hydrogen, halogen, en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en aminogruppe eller en nitrogruppe, A betegner
som er bundet til benzenringen ved sitt svovel- A eller nitrogenatom, og hvor R er hydrogen eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; sammen med salter derav med fysiologisk aksepterbare syrer; og når R4 er hydro gen, med fysiologisk aksepterbare baser, karakterisert ved at en forbindelse med formelen (II)
12 3 hvor R , R og R er som angitt ovenfor, og X er-S02 Hal eller omsettes med en forbindelse med formel (III) hvor Z er en fri eller beskyttet aminogruppe, ' og Y er -S09 Hal eller
idet Y er -SCUHal hår X er
og omvendt, og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som den er definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IV)
12 3 4 hvor R , R , R og R er som definert i krav 1, omsettes med en forbindelse med formel (V)
hvor Z er som angitt i krav 1, og W er en reaksjonsdyktig avgående gruppe,, og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe.
3. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som den er definert i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VI)
12 3 hvor R , R , R og. A er som angitt i krav 1, og R^ er gruppen -Cl^-Ct^-W, hvor W er som angitt i krav 2, eller når A's nitrogen er bundet til benzenringen, gruppen -CH^ CI^ , omsettes med en forbindelse med formel (VII)
hvor Z er som angitt i krav 1, og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe .
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som den er angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VIII)
12 3 hvor R , R , R og A er som angitt i krav 1, omsettes med aziridin
eller en forbindelse W-Cf^-CI^-Z, hvor Z og W er som angitt i krav 1 henh. 2, og deretter avspalt ning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe.
5. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som den er angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (IX)
12 3 hvor R , R , R og A er som definert i krav 1 og R er en gruppe som kan omdannes til en aminogruppe/ reduseres ved behandling med et reduksjonsmiddel.
6. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse.med formel I slik som den er angitt i krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formel (X) 12 3 hvor R , R , R og A. er som argitt i krav 1, og R8 er -NH2 , -N3 eller OH, omsettes med et reaksjonsmiddel for å omdanne gruppen COR <8> til en aminogruppe.
7. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som denne er angitt i krav 1, karakterisert ved . at en forbindelse med formel (XI)
12 3 hvor R , R , R og A er som angitt i krav 1, og W er som angitt i krav 2, omsettes enten med ammoniakk, et amid eller et imid, fulgt av fjerning av enhver tilstedeværende acylgruppe, eller med. heksametylentetramin, fulgt av hydrolyse av tilsetningsproduktet.
8. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som denne er definert i krav 1, karakt e-12 3 r i s e r t at minst en av gruppene R , R eller R innføresi.en forbindelse med formel (XII)
hvor A er som angitt i krav 1, Z er som angitt i 11 21 31 krav 1 og R , R og R har de samme betydninger 12 3 som R , R , R henh. eller betegner hydrogen, og i ' 2' 3' minst en av R , R eller R er hydrogen, og deretter avspaltning av enhver tilstedeværende aminobeskyttelsesgruppe. i j
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I slik som denne er angitt i krav 1, karakterisert ved fjerning av aminobeskyttelsesgruppen eller-gruppene i en forbindelse med formel (XIII)
12 3 hvor R , R , R og A er som angitt i krav 1, og 10 R og R hver er hydrogen eller en, aminobeskyttel-9 10 sesgruppe, idet minst en av R og R er en slik. gruppe.
10'. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 - 9 , karakterisert ved etterfølgende trinn å omdanne en fri baseforbindelse til et salt ved omsetning med en farmasøytisk aksepterbar syre og/eller, når R4 er H, danne et salt ved omsetning med en farmasøytisk aksepterbar base.
NO782650A 1977-08-05 1978-08-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av diortosubstituerte benzen-derivater NO782650L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3294677 1977-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO782650L true NO782650L (no) 1979-02-06

Family

ID=10346357

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO782650A NO782650L (no) 1977-08-05 1978-08-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av diortosubstituerte benzen-derivater

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4218476A (no)
EP (1) EP0000826A1 (no)
JP (1) JPS5444635A (no)
AU (1) AU3857778A (no)
DK (1) DK340178A (no)
ES (1) ES472290A1 (no)
FI (1) FI782383A (no)
IT (1) IT1099585B (no)
NO (1) NO782650L (no)
NZ (1) NZ188038A (no)
PT (1) PT68382A (no)
ZA (1) ZA784348B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4396628A (en) * 1981-06-18 1983-08-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Antiviral activities of dansylcadaverine and closely related compounds
US4968494A (en) * 1987-03-27 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for thrombolytic therapy
EP0294016A3 (en) * 1987-03-27 1991-06-26 Merck & Co. Inc. Factor xiiia inhibitor compounds useful for thrombolytic therapy
US5185149A (en) * 1987-03-27 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Methods for thrombolytic therapy
DE3821540A1 (de) * 1988-06-25 1989-12-28 Boehringer Mannheim Gmbh Neue sulfonamide, verfahren zu ihrer herstellung sowie solche sulfonamide enthaltende arzneimittel
US5077285A (en) * 1989-07-31 1991-12-31 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5021440A (en) * 1989-07-31 1991-06-04 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5030644A (en) * 1989-07-31 1991-07-09 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5019572A (en) * 1990-02-07 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Imidazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US5047416A (en) * 1989-07-31 1991-09-10 Merck & Co., Inc. Triazole compounds and their use as transglutaminase inhibitors
US4968713A (en) * 1989-07-31 1990-11-06 Merck & Co., Inc. Certain imidazole compounds as transglutaminase inhibitors
RU2662308C1 (ru) * 2017-12-25 2018-07-25 Феркат Адельзянович Халиуллин Средство для лечения и профилактики тромбоза

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1238350A (fr) * 1959-06-30 1960-08-12 Inst Nat Rech Chimique Procédé d'obtention d'amines sulfurées
US3895010A (en) * 1972-12-13 1975-07-15 Dow Chemical Co 1-(Arylthio)methanesulfonamides
JPS5829784B2 (ja) * 1975-08-22 1983-06-24 萬有製薬株式会社 オメガ − （ アリ−ルスルホンアミド ）− アルキルアミンノ セイホウ
US4098889A (en) * 1977-09-01 1978-07-04 The Dow Chemical Company Antithrombotic 2-(aminoalkylthio)-N,N'-p-phenylenebissulfonamides

Also Published As

Publication number Publication date
ES472290A1 (es) 1979-02-16
AU3857778A (en) 1980-02-07
PT68382A (en) 1978-09-01
DK340178A (da) 1979-02-06
IT1099585B (it) 1985-09-18
ZA784348B (en) 1979-07-25
IT7826405A0 (it) 1978-08-02
FI782383A (fi) 1979-02-06
JPS5444635A (en) 1979-04-09
US4218476A (en) 1980-08-19
NZ188038A (en) 1981-02-11
EP0000826A1 (en) 1979-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK170771B1 (da) N-(2&#39;-aminophenyl)-benzamid-derivater, deres fremstilling og anvendelse til fremstilling af et farmaceutisk præparat samt sådant præparat
EP0281459B1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l&#39;alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
DK2504334T3 (en) PROCEDURE FOR PURIFICATION OF METHYL- {4,6-DIAMINO-2- [1- (2-FLUOROBENZYL) -1H-PYRAZOLO [3,4-B] PYRIDIN-3-YL] PYRIMIDIN-5-YL} METHYL CARBAMATE
HU230154B1 (hu) Eljárás 2-es helyzetben fenil-szubszituenst hordozó imidazo-triazinon-származékok előállítására
NO782650L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av diortosubstituerte benzen-derivater
MXPA01012237A (es) Metodo para la produccion de tiazolidina.
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
FR2784678A1 (fr) Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP0000952A1 (en) Benzhydryl guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
KR930007846B1 (ko) 치환된 비스-(4-아미노페닐) 설폰의 제조방법
Bhat et al. Synthesis of novel thioureido derivatives of sulfonamides and thiosemicarbazido derivatives of coumarin as potential anticonvulsant and analgesic agents
JPH06312977A (ja) 二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのジアステレオ異性体塩
RU2228330C2 (ru) Омега-амиды n-арилсульфонил-аминокислот
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
HU191316B (en) Process for producing (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo /2,1-b/ quinazoline)-oxy-lakyl-amides and pharmacutical compositions containing them
CA1078847A (en) 4-(sulfamoyl-phenyl)-4-hydroxythiazolidine derivatives
FR2943057A1 (fr) DERIVES DE 10-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDROPYRIDO°2,1-a!ISOINDOL-6(10bH)- ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
EP0252682A2 (en) Tetrazines
RU2006141393A (ru) Производные 7н-пиррол[2,3-d]пиримидина, их фармацевтически приемлемые соли, содержащие их фармацевтические композиции и способ их получения
NO743980L (no)
JPS5834473B2 (ja) １，２，４↓−オキサジアゾ−ル誘導体
NO752972L (no)
KR100503518B1 (ko) 2-(4-알킬-1-피페라지닐)-벤즈알데하이드 및 -벤질리데닐화합물의 제조 방법
DK146064B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-polymethylen-5-sulfamoylbenzoesyrer eller basesalte eller estere deraf
JPS60105659A (ja) Ｎ−ベンゾイルスルフアメ−ト、ｎ−ベンジルスルフアメ−トおよびベンジルスルホンアミド抗高脂血症剤