NO743980L

NO743980L -

Info

Publication number: NO743980L
Application number: NO743980A
Authority: NO
Inventors: H G Greve; K Resag
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1973-11-10
Filing date: 1974-11-05
Publication date: 1975-06-09
Also published as: AT343671B; ZA747120B; FR2250522B2; CS176286B2; RO63798A7; JPS5134136A; ATA888874A; ATA888674A; BE821920R; ES431699A2; CH590211A5; SU520039A3; IE40626B1; DK575874A; DD117068A6; FI322574A; CS176287B2; ATA888974A; AR203127A1; FR2250522A2

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye

benzofenonderivater.

Det er kjent fremgangsmåter til fremstilling av farmakologisk verdifulle benzofenonderivater med den generelle formel I

og deres syreaddisjonssalter, hvor

R^ og R2betyr hydrogen eller en mettet eller umettet alkylrest med 1 til 4 C-atomer, . R3 betyr gruppene -CN, -CONH~2, -COOCH^, -COOC2H~5,

-COOH eller -COOMe, idet Me betyr et metallkation,

n betyr tallene 1 eller 2 og

m betyr tallene 1, 2 eller 3

.og kjernen av A og B kan være substituert.

Kjernen A kan f.eks. være substituert med halogen, spesielt klor, nitro-, trifluormetyl,. metyl, metoksy eller metyl-merkapto, spesielt i 5-stilling og kjernen B kan fortrinnsvis være substituert i 2'-stilling, f.eks. med fluor eller klor. Restene R-^og R2betyr derved fortrinnsvis hydrogen og metylgruppen, videre kan R2også fortrinnsvis bety n-butylgruppen. For metallkationet Me foretrekkes farmakologisk godtagbare metallkationerf.eks. natrium-, kalium-, ammonium- eller kalsiumionet.

De overnevnte forbindelser med den generelle formel I fremstilles idet

a) et benzofenonderivat med den generelle formel II

(omsettes med en forbindelse med den generelle formel III idet i formlene II og III en X eller Y betyr resten gjenblivende X eller Y betyr halogen, fortrinnsvis brom- eller kloratom, under avspaltning av H-halogen til en forbindelse med den generelle formel I eller b) i tilfellet at m betyr 2 eller 3 og Rx, R2,.R^og n har overnevnte betydning, tilleires et benzofenonderivat med den generelle formel II, idet X betyr resten til en forbindelse som har en alifatisk dobbeltbinding og som har den generelle formel IV

hvori m betyr tallene 2 eller 3, eller

c) i tilfellet at R-^ betyr CN og -står i a-stilling til

amin<p>gruppen, omsettes en forbindelse med den generelle formel II, idet X betyr resten formel

med et aldehyd eller keton med den generelle og blåsyre eller et alkalicyanid, fortrinnsvis kaliumcyanid. Dessuten kan forbindelsene med formel I fremstilles idet .d) i- tilfellet at FU = -CONF^ - omsettes en forbindelse med

hvori R f.eks. tjetyr -CH, eller - C~ EC med ammoniakk.

I en ytterligere utførelse er det nå funnet at denne fremgangsmåte også er egnet til fremstilling av ytterligere analogt oppbyggede benzofenonderivater, som likeledes har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Disse nye forbindelser er forbindelser med den generelle formel I, hvori imidlertid R^. betyr -COOC-^Hy, -COOC^H^, -COOCgH^,~<C>6<H>5>

idet R^betyr en alifatisk rest med 1 til 4 C-atomer eller

fenyl og Y betyr 0 eller S og de øvrige symboler i formel I har de ovenfor nevnte betydninger samt også forbindelser med den generelle formel I, hvori for det tilfellet at R^betyr en -COOCH^, -COOC^H^,

-COOC3H7, -COOC^Hg, - COOCgH5, -CgH^ eller

m betyr tallet 0 eg de øvrige symboler h^r ovenfor nevnte

betydning.

Oppfinnelsen vedrører altså en fremgangsmåte til fremstilling av nye benzofenonderivater med den generelle formel Ia

samt deres syreaddisjonssalter,. hvori

R-j. og R2betyr hydrogen eller en mettet eller umettet alkylrest med 1 til 4 C-atomer,

R3betyr en -COOC^Hy, -COOC^Hg, -COOCgH5, -CgH5eller

Y

-C-NH-R^-rest, hvori R^betyr en alifatisk rest med 1 til 4 C-atomer eller fenyl og Y betyr -0 eller = S, eller R^ betyr i det tilfellet at m betyr tallet 0 dessuten også en -COOCH^,, -C00C2H^-rest,

n betyr tallene 1 eller 2 og

m betyr tallene 0, 1, 2 eller 3

og kjernene A og B kan være substituert, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat

a) et benzofenonderivat med den generelle formel II

med en forbindelse med den generelle formel Illa idet i formlene II og Illa en X eller Y betyr resten

og de

gjenblivende'X eller Y betyr halogen, fortrinnsvis et brom- eller kloratom, under avspaltning av H-Hal til en forbindelse med den generelle formel Ia eller

b) i tilfellet at m betyr 2 eller 3 og R-^,'R2, R^ og n har overnevnte betydning tilleires et benzofenonderivat med den generelle

formel VIII

til en forbindelse som har en alifatisk dobbeltbinding og som hår den generelle formel VII

hvori m betyr tallene 2 eller 3, eller Y

c) i tilfellet, at betyr -C-NH-R^og m betyr 0 omsettes et benzofenonderivat med den generelle formel VIII

med en forbindelse med den generelle formel IX

eller

d) for det tilfellet at

omsettes en forbindelse med den generelle formel X hvori Rcjbetyr en alkylrest, spesielt med 1 til 4 C-atomer, eller en arylrest, spesielt en fenylrest, med et amin med den generelle formel XI

De ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel Ia kan spesielt være substituert på følgende måte: Kjernen A kan spesielt være substituert med halogen, fortrinnsvis klor, nitro, trifluormetyl, metyl, metoksy eller metyl-merkapto, idet en substituent er foretrukket i 5-stilling. Kjernen B kan f.eks. være substituert med fluor eller klor, fortrinnsvis i 2'-stilling. Fortrinnsvis betyr R]_ og R2hydrogen og metylgruppen, R'2 betyr også fortrinnsvis, n-butylgruppen.

Omsetningen foretas etter fremgangsmåte a i et egnet inert oppløsningsmiddel, .f.eks. en eter, et keton, et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon eller halogenhydrokarbon. Egnede etere er f.eks. dioksan og tetrahydrofuran; egnede ketoner er f.eks. aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon; egnede aromatiske hydrokarboner er f .eks. benzen, toluen og xylen; et egnet alifatisk hydrokarbon er f.eks. petroleter; egnede halogenhydrokarboner er f-.eks. kloroform og tetraklorkarbon. Omsetningen kan gjennomføres ved temperaturer på 5°C inntil oppløsningsmidlets kokepunkt, idet véd de normalt til anvendelse kommende høyere reaksjonstemperaturer forkortes reaksjonstiden. Som oppløsningsmiddel kan det også anvendes en blanding av forskjellige oppløsningsmidler.

Omsetningens gjennomføring foretrekkes ved oppløsnings-midlets tilbakeløpstemperatur. •

Det avspaltede halogenhydrogen bindes hensiktsmessig ved tilsetning av et syrebindende middel. Som sådant syrebindende middel kan det anvendes et molart overskudd av et amin, f.eks. det for omsetningen anvendte amin eller f.eks. trietylamin, dimetylanilin eller f.eks. et alkalikarbonat eller -bikarbonat som kalium- eller natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. Aminkomponenten kan også anvendes i form av et syreaddisjonssalt. For frigjøring av aminet som skal omsettes er det da nødvendig med et ytterligere mol trietylamin, dimetylanilin etc. Det kan være hensiktsmessig å gjennom-føre reaksjonen under inertf atmosfære, f.eks. under nitrogen.

Utgangsproduktene med den generelle formel II, hvori X betyr et halogenatom, lar seg f.eks. lett fremstille av aminobenzo-fenonet med den generelle formel XII ved omsetning med et halogenacylhalogenid med den generelle formel V

Hal betyr halogen, eksempelvis brom eller klor.

Utgangsforbindelser med den generelle formel II, hvori

X betyr resten

som fremstilles ved at en forbindelse med den omsettes med et amin med den generelle formel

Omsetningen kan fortrinnsvis gjennomføres ved en temperatur mellom 5 og 50°C ved en omsetningsvarighet på få timer inntil.flere dager, fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel.

De ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel Ia, hvor m bare betyr 2 eller 3 og , F?2, R^og n har den angitte betydning, lar seg fremstille etter fremgangsmåte b, også ved at et benzofenonderivat med den generelle formel VIII (det er en forbindelse med den generelle formel II hvori X

betyr

tilleires til en forbindelse som inneholder en alifatisk dobbeltbinding og som har den generelle, formel VII

hvori m betyr tallene 2 eller 3.

Omsetningen gjennomføres i et egnet inert oppløsnings-middel, som f.eks. en eter, et keton, et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon, halogenhydrokarbon eller syreamid. Egnede etere er f.eks. dioksan, t-etrahydrof uran; egnede ketoner er f.eks. aceton, metyletylketon og metylisobutylketon; egnede aromatiske hydrokarboner er f.eks. benzen, toluen, xylen; et egnet alifatisk hydrokarbon er f.eks. petroleter; egnede halogenhydrokarboner er f.eks. kloroformbg karbontetraklorid; egnede syreamider er f.eks. dimetylformamid og dimetylacetamid. Omsetningen kan gjennomføres ved temperaturer ' fra 5°C inntil oppløsningsmidlets kokepunkt, idet de normalt anvendte høyere reaksjonstemperaturer nedsetter reaksjonstiden. Gjennomfør-ingen av omsetningen ved tilbakeløpstemperatur av oppløsningsmidlet foretrekkes. Som oppløsningsmiddel kan det også anvendes en blanding av forskjellige oppløsningsmidler.

Ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel Ia hvor m betyr 0 og FU betyr

Y

ti

-C-NH-R^, lar seg meget vanskelig fremstille etter overnevnte første fremstillingsfremgangsmåte a og overhodet ikke fremstille etter oven-nevnte annen fremstillingsfremgangsmåte b. Slike forbindelser kan imidlertid på enkel måte fremstilles ifølge fremgangsmåte c ved at et benzofenonderivat med den generelle formel VIII

omsettes med en forbindelse med den generelle formel IX

Omsetningen gjennomføres i et egnet inert oppløsnings-middel, som f.eks. en eter, et keton, et aromatisk eller alifatisk hydrokarbon eller halogenhydrokarbon. Egnede etere er f.eks. dioksan og tetrahydrofuran; egnede ketoner er f.eks. aceton, metyletylketon

og metylisobutylketon; egnede aromatiske hydrokarboner er f.eks. benzen, toluen og xylen; et egnet alifatisk hydrokarbon er f.eks. petroleter; egnede halogenhydrokarboner er f.eks. kloroform og karbontetraklorid. Med et egnet inert oppløsningsmiddel er det også å forstå et slikt oppløsningsmiddel, som ved andre reaksjonsbetingelser absolutt kan reagere med en reaksjonsdeltager i henhold til forelig-gende omsetning, men ikke reagerer med de'angjeldende reaksjonsbetingelser. Således kan f.eks. alkoholer som metanol reagere med isocyanater eller sennepsolje med den generelle formel IX ved nærvær av en

forbindelse med-den generelle formel VIII foregår det imidlertid ingen reaksjon mellom isocyanatet og sennepsoljen med den generelle formel IX og den som oppløsningsmiddel anvendte alkohol. Omsetningen, kan gjennomføres ved temperaturer på 5°C til oppløsningsmidlets kokepunkt, idet ved de høyere reaksj.onstemperaturer som normalt kommer til anvendelse nedsettes reaksjonstiden. Som oppløsningsmiddel kan det også anvendes en blanding av forskjellige oppløsningsmidler.

Det foretrekkes gjennomføring av omsetningen ved oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel VIII er allerede nevnt i sammenheng med forbindelsene med den generelle formel II. Den foregår ved omsetning av en forbindelse Ila med en forbindelse VI. Forbindelser med den generelle formel IX er for Y = 0 isocyanater og for Y = S sennepsoljer. Disse isocyanater og sennepsoljer er kjente forbindelser.

Forbindelser med.den generelle formel Ia, hvori FUbetyr

0,

tt

-C-NHR^, kan også fåes ved .at den forbindelse med den .generelle

formel X

RI ■ Ro 0

I I ■W

N-C0-CnH2n-N-CmH2m-C-0R5'

<Q>— co-/a\ X

hvori R^betyr en alkylrest, spesielt med 1 til 4 C-atomer eller en arylrest, spesielt fenylresten, omsettes med et amin med den generelle formel XI

Ved denne omsetning avspaltes en alkohol med formel HOR^. Reaksjonen tilsvarer enammonolyse, bare at•det ikke avspaltes ammoniakk, men et amin. Reaksjonen forløper for m = 0 og R^=~CgH^allerede spesielt lett ved værelsestemperatur. I andre tilfeller gjennomføres den ved for høy temperatur.

Som egnet inert oppløsningsmiddel kan det f.eks. anvendes etere, ketoner, aromatiske eller alifatiske hydrokarboner eller halogenhydrokarboner.. Egnede etere er f.eks. dioksan og tetrahydrofuran. Egnede ketoner er f.eks. aceton, metyletylketon og metylisobutylketon;

egnede aromatiske hydrokarboner er f.eks. benzen, toluen og xylen;

et egnet alifatisk hydrokarbon er f.eks. petroleter; egnede halogen-

hydrokarboner er'f.eks. kloroform og karbontetraklorid. Det kan også anvendes en blanding av forskjellige oppløsningsmidler. Gjennom-føring av omsetningen gjennomføres ved oppløsningsmidlets tilbakeløps-temperatur.

Normalt er de ifølge oppfinnelsen fremstillbare for-, bindelser oljeaktige stoffer, som på vanlig måte lar seg overføre i krystallinske syreaddisjonssalter.

Farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter er eksempelvis hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, laktater, maleinater, malater, fumarater, oksalater, glykolater, citrater, tartrater, acetater osv.

Forbindelser med den generelle formel Ia og deres farmasøytisk godtagbare salter utmerker seg ved verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt en utpreget dempende virkning på sentral-nervesystemet. Mange av disse forbindelser har også muskelrelak-serende og aggresjonshemmende egenskaper. Forbindelser med den generelle formel Ia ifølge oppfinnelsen og deres farmasøytisk godtagbare salter er derfor verdifulle legemidler, de kan anvendes såvel umiddelbart som også i form av deres farmasøytisk godtagbare salter som legemidler. De farmasøytiske preparater kan eksempelvis fremstilles, som tabletter, suppositorier, kapsler, emulsjoner eller sus-pensjoner på i og for seg kjent måte ved anvendelse av farmasøytiske bærestoffer, som ikke reagerer med forbindelsene. Som farmasøytiske bærestoffer kan det anvendes ethvert, for det foreskrevne forhold, egnet stoff, eksempelvis talkum, stivelse, planteolje, vaselin osv. Eventuelt kari de farmasøytiske preparater dessuten også inneholde andre terapeutisk virksomme stoffer.

Den farmakologiske undersøkelse av den sentraldempende (sederende) virkning ble gjennomført ved hjelp av den av P.K. Kneip: Arch. int. pharmacodyn. 126, 238.(1960) og R. Domenjoz og W. Theobald: Arch. int. pharmacodyn 120, 450 (1959) omtalte klatreprøve på albino-mus.

I følgende tabell er det oppstillet resultatene av de gjennomførte farmakologiske undersøkelser. I tabellens siste spalte er det under overskriften "Sentraldempende virkning i %" angitt prosenttallene av forsøksdyrene, som ikke mere opptar det normalt gjerne opptatte klatrearbeide.

Benzofenonderivatene er undersøkt i form av deres hydroki orider.

Eksempel 1.

7j3 .g 2-(bromacet-N-metylamido)-5-klor-benzofenon oppvarmes i 200 ml vannfri xylen med 2,2 g trietylamin og 2 g uretan (NH2C00C2H^) i 12 timer under omrøring og tilbakeløp. Det utfelte trietylamin-hydrobromid frasuges etter avkjøling, filtratet utrystes tre ganger med hver gang 250 ml vann, den organiske fase tørkes

over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet oppløses i 400 ml vannfri dietyleter, filtreres og ved innføring av tørr klorhydrogengass i den eteriske oppløsning fåes 6,5 g 2-(3-etoksykarbonyl-N-metyl-3-aza-propanamido)-5-klorbenzo-fenon-hydroklorid (79$ av det teoretiske) med smeltepunkt 156 - 158°C.

På analog måte som i eksempel 1 fåes de i følgende tabell angitte forbindelser:

c

Ved de i ovenstående tabell for FUangitte rester CO-OCjH,-,, -CO-OC^Hg dreier det seg om n-propoksykarbonyl- resp.

om n-butoksykarbonylrester.

Eksempel 2.

En blanding av 16,1 g 2-(kloracet-metylamido)-5_klor-benzofenon, 10 g trietylamin og 7,6 g 3-metylamino-propionsyre-metylamid-hydroklorid i 500 ml vannfri xylen oppvarmes 12 timer under omrøring til tilbakeløp. Det utfelte trietylamin-hydroklorid frasuges etter avkjøling og den organiske fase tørkes etter tre gangers utrystning med vann over vannfritt kaliumkarbonat, filtreres og inndampes i vakuum. Den således dannede oljeaktige råbase (18 g) oppløses i 800 ml vannfri dietyleter og filtreres, og ved innføring av tørr klorhydrogen i oppløsning fåes 17,0 g 2-(5-metylamino-karb onyl-N-metyl-3-mety1-3-aza-pentanamido)-5-klor-benzofenon-hydroklorid (77% av det teoretiske) med smeltepunkt 151-153°C.

På analog måte som angitt i eksempel 2 fremstilles

de i følgende tabell oppførte forbindelser.

Eksempel 3.

8 g 2-(kloracet-metylamido)-5-klor-benzofenon og 6,8 g DL-amfetamin (= DL 1-feny1-2-aminopropan) i 150 ml vannfri dioksan oppvarmes 4 timer under omrøring og tilbakeløp. Den uklare oppløs-ning filtreres etter avkjøling og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet utrives tre ganger med hver gang 100 ml vann og tørkes i vakuum. Den således dannede oljeaktige råbase (8,3 g) oppløses i 400 ml vannfri dietyleter og filtreres. Ved innføring av tørr klor-.'hydrogengass får man 6,5 g DL-2-(5-fenyl-N-metyl-4-metyl-3-aza-pentan-amido)-5~klor-benzofenon-hydroklorid (58$ av det teoretiske) av smeltepunkt 132 til 135°C.

På analog måte ble det oppnådd: DL-2-(5-feny1-N-metyl-4-metyl-3-aza-pentanamido)-5-nitro-benzof enon-hydroklorid av smeltepunkt 134-137°. DL-2-(5-fenyl-N-metyl-4-metyl-3-aza-pentanamido-2 *,5-diklor-benzofenon-hydroklorid. av smeltepunkt 94-96°.

Eksempel 4.

3 g 2-(metylamino-acetamido)-5-klor-benzofenon oppløses i 30 ml absolutt etanol, blandes med 2,6 g akrylsyre-n-butylester og etter tilsetning av 3 dråper■piperidin lar man blandingen omrøre i 3 timer ved værelsestemperatur og deretter i 6 timer under tilbake-løp. Etter avkjøling tilsettes' ytterligere 2,6 g akrylsyre-n-butylester og 3 dråper piperidin og omrøres igjen 10 timer under til-bakeløp. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes i vakuum. Det oljeaktige residuet oppløses i 2 N saltsyre, utetres og gjøres deretter alkalisk med kaliumkarbonat under god avkjøling. Det ekstraheres med metylenklorid, de forenede organiske uttrekk vaskes med vann og tørkes deretter over vannfri kaliumkarbonat.

Den tørre oppløsning filtreres og inndampes i vakuum og det oljeaktige residuet tørkes i vakuum. Den således dannede råbase (3,3 g) oppløses i 100 ml vannfri dietyleter og filtreres. Etter innføring av tørr klorhydrogengass i oppløsningen fåes 2,8 g 2-(5-n-butoksy-karb ony1-3-aza-3-mety1-pentånamido)-5~klor-benzofenon-hydroklorid

( 60% av det teoretiske) av smeltepunkt 92°C under spaltning. Eksempel 5.

3 g 2-(metylamino-acetamido)-5-klor-benzofenon, oppløses i 50 ml absolutt benzen, filtreres og blandes med 1,2 g fenylisocyanat., Etter tilsetning av 3 dråper piperidin oppvarmes 1 time under omrøring av tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges de utfelte krystaller, vaskes med petroleter og tørkes i vakuum ved 50°C. Man får således 3,1 g 2-(3-fenylaminokarbonyl-3-aza-3-metyl-propanamido)-5-klor-benzofenon (74$ av det teoretiske) av smeltepunkt l45-l47°C

På analog måte ble det fremstillet: 2-£3-metallylaminokarbonyl-3-aza-3-mety1-propanamido)-5-klorbenzo-fenon av smeltepunkt 100-101°C,

2-(3-etylaminokarbonyl-3-aza-3-mety1-propanamido)-5-klor-benzofenon

■av smeltepunkt 170-171°C,

2-(3-isopropylaminokarbony1-3-aza-3-mety1-propanamido)-5-klor-benzofenon av smeltepunkt 122-123°C.

På analog måte ble det i et oppløsningsmiddel bestående av 80$ benzen og 20$ kloroform med fenyIsennepsolje dannet 2-(3~fenylaminotiokarbony1-3-aza-3-mety1-propanamido)-5-klorbenzofenon av smeltepunkt l60-l6l°C.

Eksempel 6.

3 g 2-(metylamino-acetamido)-5-klor-benzofenon oppløses i 30 ml absolutt etanol og filtreres. Etter tilsetning av 1,2 g fenylisocyanat oppvarmes 45 minutter under omrøring og tilbakeløp. Etter avkjøling frasuges de dannede krystaller, vaskes med petroleter og tørkes i vakuum ved 50°C. Man får således 3,4 g 2-(3-fenylamino-karbonyl-3-aza-3-metyl-propanamido)-5-klorbenzofenon (80$ av det teoretiske) av smeltepunkt l47-l48°C.

På analog måte ble det med fenyIsennepsolje i absolutt etanol som oppløsningsmiddel dannet: 2- ( 3-f eny laminot i okarb ony l-3-aza-3-mety_l-propanamido) -5-klor-benzo-fenon av smeltepunkt 159-l60°C.

På analog måte ble det fremstillet: 2-(3-allylaminotiokarb ony1-3-aza-3-mety1-propanamido)-5-klor-benzofenon av smeltepunkt l43-l45°C,

2-(3-fenylaminotiokarbonyl-3-aza-propanamido)-2',5-diklor-benzofenon av smeltepunkt l85-l87°C,

2-(3-allylaminotiokarbony1-3-aza-propanamido)-2',5-diklor-benzofenon av smeltepunkt 178-l80°C.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzofenonderivater

samt deres syreaddisjonssalter, hvorR-^ og R2 betyr hydrogen eller en mettet eller umettet alkylrest med 1 til 4 C-atomer, R3 betyr en -COOC^ Hy, -COOC^ Hg, -COOCgH^, -CgH5 eller

-rest, hvori R^ betyr en alifatisk rest med 1 til 4 C-atomer eller fenyl og Y betyr 0 eller S, eller R^ betyr for det tilfellet at m betyr tallet 0 dessuten også en -COOCH^, -COOC2 H^ -rest, n betyr tallene 1 eller 2 og m betyr tallene 0, 1, 2 eller 3 og kjernene A og B kan være substituert, karakterisert ved at entena) et benzofenonderivat med den ^generelle formel II

omsettes med en forbindelse med den generelle formel Illa

idet i formlene II og Illa betyr en X eller Y resten

og den gjenblivende X eller Y betyr halogen, fortrinnsvis et brom- eller kloratom, under avspaltning av H-Hal til en forbindelse med den generelle formel Ia eller b) i tilfellet at m betyr 2 eller 3. og R-^ , R2, R^ og n har ovenfor angitt betydning, tilleires et benzofenonderivat med den generelle formel VIII

til en forbindelse som har en alifatisk dobbeltbinding og som har. den generelle formel VII

hvori m betyr tallene 2 eller 33 eller Y c) i tilfellet at FU betyr -C-NH-R^ og m betyr 0 omsettes•et benzofenonderivat med den generelle formel VIII

med en forbindelse med den generelle formel IX

ellerd) for det tilfellet at R^ betyr

omsettes en

hvori R^ betyr en alkylrest, spesielt med 1 til 4 C-atomer eller en arylrest, spesielt fenylresten med et amin med den generelle formel XI

og de dannede forbindelser overføres eventuelt på i og for seg kjent måte i syreaddisjonssaltet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v e d at utgangsproduktene velges således at kjernen A er substituert i 5-stilling.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og/eller 2, karakterisert ved at utgangsproduktene velges således at kjernen B er substituert i 2'-stilling.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 35karakterisert ved at utgangsproduktene velges således at kjernen A er substituert med halogen, nitro, trifluormetyl, metyl, metoksy eller metyImerkapto.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at utgangsproduktene velges således at kjernen -B er substituert med fluor eller klor*

;6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til 5, karakterisert ved at utgangsproduktene velges således at resten R-^ betyr hydrogen eller.metyl og resten R~ betyr hydrogen, 'metyl eller butyl.