NO855210L - Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte aziridin-2-carboxylsyrederivater. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte aziridin-2-carboxylsyrederivater.Info
- Publication number
- NO855210L NO855210L NO855210A NO855210A NO855210L NO 855210 L NO855210 L NO 855210L NO 855210 A NO855210 A NO 855210A NO 855210 A NO855210 A NO 855210A NO 855210 L NO855210 L NO 855210L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- methyl
- carboxylic acid
- pyridine
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- -1 N-SUBSTITUTED AZIRIDIN-2-CARBOXYLIC ACID Chemical class 0.000 title abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SSNSWWCPJYINQR-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-6-ethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN SSNSWWCPJYINQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZLMBSZFIPPNLS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN1C(C#N)C1 SZLMBSZFIPPNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-ethylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(CC)C1CCCCC1 XRKQMIFKHDXFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 description 3
- ZLRDQJALIHIIBC-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-methoxypyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(CO)=CC=C1CN1C(C#N)C1 ZLRDQJALIHIIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMPIGRYBIGUGTH-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enenitrile Chemical compound BrC(=C)C#N CMPIGRYBIGUGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKFOKDPFANICQA-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN IKFOKDPFANICQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEOYOLCFQXJOKL-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-ethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN1C(C#N)C1 KEOYOLCFQXJOKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDHWPCZSQRWYMP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1C#N CDHWPCZSQRWYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CN1 WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMGNWYYUNSETFU-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxy-6-methoxycarbonylpyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 GMGNWYYUNSETFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1CN1C(C#N)C1 KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDQMWULDLUDQI-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-carbamoyl-2-methoxypyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(N)=O)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 MTDQMWULDLUDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKAYUHFZBCEKBJ-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-carbamoyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=NC(C(=O)N)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 AKAYUHFZBCEKBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEHCMZZWKIWBAP-UHFFFAOYSA-N 1-[(6-methoxycarbonyl-2-oxo-1h-pyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 DEHCMZZWKIWBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYUPLQUAWSBZAW-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-methoxypyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carboxamide Chemical compound COC1=NC(CO)=CC=C1CN1C(C(N)=O)C1 WYUPLQUAWSBZAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWLELRLAZHSMO-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-methoxypyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(CO)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 RXWLELRLAZHSMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVSTSMRZKROIN-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1h-pyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound OC1=NC(CO)=CC=C1CN1C(C#N)C1 VLVSTSMRZKROIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJPOAMJDBDVDS-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1h-pyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CN1CC1=CC=C(CO)N=C1O KXJPOAMJDBDVDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBYYPIBQUSRYFM-UHFFFAOYSA-N 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1h-pyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=NC(CO)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 VBYYPIBQUSRYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQUCJDIGQIESAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1h-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)(C#N)N1 FQUCJDIGQIESAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIPEASEZNGTSV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(C)=CC=C1C#N DEIPEASEZNGTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUHMLQSIWHQKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1C#N IDUHMLQSIWHQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADHHNNSFWEIPS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-carbamoylaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN1C(C(N)=O)C1 OADHHNNSFWEIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQQBEDIPGVROX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-carbamoylaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1O XKQQBEDIPGVROX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZSUMTBRXAPSDS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-carboxyaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN1C(C(O)=O)C1 NZSUMTBRXAPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQIGIQIJRUIIZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-carboxyaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1O PZQIGIQIJRUIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEKFKWUQAHSNTO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=NC(C(=O)O)=CC=C1CN1C(C#N)C1 LEKFKWUQAHSNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTKVSSZIXZCPA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethoxycarbonylaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1OC YRTKVSSZIXZCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSMGYGLKUFPTF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-ethoxycarbonylaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1O FSSMGYGLKUFPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBKRIVQNAKSKBL-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-ethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC(C(O)=O)=CC=C1C#N FBKRIVQNAKSKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- KQPGCIIYXNRIMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(6-carbamoyl-2-methoxypyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(N)=O)N=C1OC KQPGCIIYXNRIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYBWWLQHJIGQM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[6-(hydroxymethyl)-2-oxo-1h-pyridin-3-yl]methyl]aziridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN1CC1=CC=C(CO)N=C1O SJYBWWLQHJIGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- KSXQRYUHBMAREL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=NC=CC=C1OC KSXQRYUHBMAREL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLAZZEMQCLWSSA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(aminomethyl)-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C(OC)=N1 PLAZZEMQCLWSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCBCVDKEUXBCJ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-carbamoylaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound OC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C(N)=O)C1 VYCBCVDKEUXBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDXRLXSKMXLJO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C#N)C1 QIDXRLXSKMXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPRMKWASWNGSG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound OC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C#N)C1 LCPRMKWASWNGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSGKPWGNFVPZFP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-ethoxycarbonylaziridin-1-yl)methyl]-6-oxo-1H-pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN1CC1=CC=C(C(=O)OC)NC1=O VSGKPWGNFVPZFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGAHULDJSYQTR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C(OC)=N1 AQGAHULDJSYQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;tetrabutylazanium Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC MMKQSIQNDMIVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 125000004954 trialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
I DE-OS 28 33 986 er det beskrevet N-alkylerte aziri-din-2-carboxylsyrederivater med immunostimulereride virkning, bl.a. også 2-cyan-l-[(2-methoxy-6-methyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin. Det er nå funnet at også andre N-pyri-dinyl-methyl-aziridincarboxylsyrederivater som delvis er metabolitter av den ovenfor angitte forbindelse, er forbindelser med god immunostimulerende virkning.
I tillegg utviser de nye forbindelser en fremragende immunoundertrykkende virkning slik at de kan finne anvendelse som immunomodulatorer.
Disse forbindelser er virksomme for behandling av sykdommer ved hvilke den forhøyede grad av antistoffproduk-sjon eller monocytt/lymfocyttaktivitet som resultat av hyper-reaktiviteten av det immunoregulerende nettverk henger nøye sammen med utvikling av autoimmune sykdommer slik som reumatisk arthritis (Mellbye, O.J. og Natvig, J.B. Clin. Exp. Immunol., 8, 889 (1971)), multippel sklerose (Tourtellotte, W.W. og Parker, J. A. Science, 154, 1044
(1966)), Lupus erythematoder (Abdou, N.I., et al., Clin.
Immunol. Immunopath., 6, 192 (1976)), Thyroiditis (Witebsky, E., et al., J. Immunol., 103, 708 (1969)), vevssykdommer
(Sharp, G.C., et al., Am. J. Med., 52, 148 (1972)), hud-polymigositis (Venables, P.J.W., et al., Ann. Rheum. Dis., 40, 217 (1981)), insulin-avhengig diabetes (Charles, M.A., et al., J. Immunol., 130, 1189 (1983)) og hos pasienter med organtransplantasjoner.
Gjenstand for oppfinnelsen er aziridin-2-carboxylsyre-derivater av generell formel (I)
hvori
X betegner en nitril-, carboxyl-, alkoxycarbonyl- eller carbamoylgruppe,
betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe,
R2betegner hydroxymethyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, formyl- eller carbamoylresten,
deres salter og N-oxyder, såvel som fremstilling og anvendelse av disse som legemiddel med immunomodulerende virkning.
Oppfinnelsen angår enn videre samtlige stereoisomere forbindelser som dannes på grunn av asymmetriske carbonatomer, hvorved separeringen av de stereoisomere former utføres etter i og for seg kjente metoder, såvel som deres anvendelse som immunomodulatorer.
Blant alkoxy skal forstås rester med 1-4 carbonatomer, fortrinnsvis methoxy og ethoxy. Som alkoxycarbonylrester X og R2skal forstås rester med 2-5 carbonatomer, i særdeleshet methoxycarbonyl- og ethoxycarbonylresten.
Forbindelsene av generell formel (I) fremstilles etter i og for seg kjente metoder, idet
a) en forbindelse av generell formel (II)
hvori X har den ovenfor angitte betydning, Hal^og Ha^ betegner klor eller brom, L betegner hydrogen, hvorved Hal^og L sammen også kan være en valensstrek, omsettes med et amin av generell formel (III) eller dets pyridin-N-oxyd hvori R^og R2har de ovenfor angitte betydninger, eller b) en forbindelse av generell formel (IV), dens salt eller dens pyridin-N-oxyd
hvori X, og R^nar de ovenfor angitte betydninger, og M betegner klor, brom eller gruppen A-Z, hvor A betegner oxygen eller svovel og Z betegner hydrogen eller sammen med oxygen hhv. svovel, betegner en lett avspaltbar gruppe, behandles med et M-H-avspaltende reagens, eller
c) en forbindelse av generell formel (V)
hvori X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse av generell formel (VI) eller dens N-oxyd hvori R1og R2har den ovenfor angitte betydning, og Hal betegner klor, brom eller jod, eller d) et azid av generell formel (VII) eller dens N-oxyd
hvori R1og R^har den ovenfor angitte betydning, omsettes
med en forbindelse av generell formel (VIII)
hvori X har den ovenfor angitte betydning, til en forbindelse av generell formel I, hvorved det som mellomprodukt kan dannes et triazolin av generell formel (IX) eller dens pyridin-N-oxyd
hvori R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, som ved termolyse eller fotolyse under nitrogenavspaltning kan omvan-dles i en forbindelse av generell formel I, eller
e) et epoxyd av generell formel (X)
hvori X har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et amin med generell formel (III) eller dets pyridin-N-oxyd, eller f) et oxazolidinon av generell formel (XI) eller dets pyridin-N-oxyd hvori R^, R2 og X har de ovenfor angitte betydninger, underkastes termolyse, eller g) en forbindelse av generell formel (XII) eller dens pyridin-N-oxyd
hvori R^, R^°9x har de ovenfor angitte betydninger, og G betegner hydrogen eller Hal og E betegner Hal, en tri-alkylaminogruppe eller en arylsulfonsyreesterrest, hvorved Hal betegner klor eller brom, behandles med et E-G-avspaltende reagens, hvorved de erholdte forbindelser av generell formel I deretter omdannes til andre forbindelser av generell formel I, og, om ønsket, at forbindelsene av generell formel I omdannes i deres farmakologisk akseptable salter.
Fremgangsmåte a) for fremstilling av aziridinderivatet av generell formel I er litteraturkjent (se f.eks. Gundermann et al., Chem. Ber. 105, 312 (1972) og Wagner-Jauregg, Heiv. Chim. Acta £4, 1237 (1961)). Fortrinnsvis anvendes et inert løsningsmiddel slik som f.eks. ether, dioxan, benzen, toluen etc, men man kan også anvende en lavere alkohol slik som methanol, ethanol etc. Reaksjons-temperaturen ligger mellom 0 og 80°C, men er fortrinnsvis rundt romtemperatur. Reaksjonstiden svinger mellom 3 timer og 10 dager.
Ved fremgangsmåte b) anvendes som M-H-avspaltende reagens baser, fortrinnsvis tertiære aminer slik som triethylamin, triethanolamin, dicyclohexylethylamin o.l. Herved kan man anvende inerte løsningsmidler slik som ether, dioxan, benzen eller toluen, men også alkoholer slik som methanol eller ethanol. Enn videre kan det i enkelte tilfeller anvendes fremfor alt alkoholater slik som natrium-methylat eller natriumethylat i den tilsvarende alkohol.
Når gruppen A-Z betegner OH-gruppen, har det fremfor alt vist seg at det som vannavspaltende middel kan anvendes trifenylfosfin i nærvær av tetraklorcarbon og triethylamin, og hvor det som løsningsmiddel kan anvendes methylenklorid eller kloroform. Denne vannavspaltning skjer imidlertid også med svovelsyre. Reaksjonstiden ligger mellom 3 og 24 timer.
Alkyleringsreaksjonen ved fremgangsmåte c) utføres fortrinnsvis i vann, alkoholer slik som methanol eller ethanol, eller i alkohol/vann-blandinger i nærvær av en base. Ved siden av organiske baser kan også uorganiske baser slik som f.eks. alkalicarbonater eller alkalibicarbon-ater anvendes som syreakseptorer. Reaksjonen utføres generelt ved temperaturer på 20-60°C. For å akselerere reaksjonen kan eventuelt faseoverføringskatalysatorer slik som f.eks. triethylbenzylammoniumklorid, tilsettes.
Termolysen av triazolinet ved fremgangsmåte d) ut-føres ved 80-150°C, fortrinnsvis ved 100-120°C. Det kan arbeides uten løsningsmiddel, og det dannede aziridinderivat kan renses ved destillasjon eller omkrystallisering. Imidlertid kan det også anvendes et løsningsmiddel hvor det som inert løsningsmiddel kan anvendes benzen, toluen eller xylen. Fotolysen utføres generelt ved romtemperatur i opp-løsning hvor det fremfor alt anvendes benzen, toluen eller også acetonitril. Fotolysen kan utføres med eller uten sensibilisatorer slik som f.eks. benzokinon eller aceto-fenon (se f.eks. J. Am. Chem. Soc. 90, 988 (1968)).
Ved fremgangsmåte e) kan et epoxyd av generell
formel X omsettes med aminer av generell formel III eller deres pyridin-N-oxyder, og den derved dannede aminoalkohol kan dehydratiseres til et aziridinderivat av generell formel I som beskrevet for fremgangsmåte b).
Oxazolidinoner av generell formel XI termolyseres generelt uten løsningsmiddel i nærvær av baser, slik som f.eks. triethanolamin eller dicyclohexylethylamin. Termo-lysetemperaturen ligger mellom 170 og 250°C.
Ved fremgangsmåte g) vil det som E-G-avspaltende reagens i de tilfeller hvor G betegner hydrogen, fortrinnsvis anvendes alkoholater slik som alkalimethylat eller alkaliethylat i den tilsvarende alkohol. Det kan imidlertid også anvendes tertiære aminer slik som triethylamin, tri ethanolamin eller dicyclohexylethylamin i løsningsmidler slik som methanol, ethanol, benzen, toluen, ethér eller dioxan. For det tilfelle hvor G og E betegner Hal, kan det for avspaltningen anvendes egnede dehalogeneringsmidler, fortrinnsvis sink eller natrium.
Den etterfølgende omvandling av forbindelser av generell formel I til andre forbindelser av generell formel I kan på den ene side skje ved omvandling av substituentene X og R2»Herved kan eksempelvis forbindelser hvor X hhv. R2= alkoxycarbonyl, overføres til forbindelser hvori X hhv. R2= carbamoyl ved omsetning med ammoniakk, hvorved disse når X = carbamoyl, kan overføres til forbindelser hvor X = nitril med dehydratiseringsmidler.
Forbindelsene av generell formel I hvori X = alkoxycarbonyl eller carbamoyl, kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori X = nitril.
Forbindelser av generell formel I hvori R2betegner hydroxymethylgruppen, kan fremstilles ved reduksjon av de tilsvarende forbindelser hvoriR2= carboxyl, formyl hhv. alkoxycarbonyl.
Forbindelser av generell formel I hvori R2= carboxyl, kan fremstilles ved oxydasjon av forbindelser av generell formel I hvori R2= hydroxymethyl eller formyl, ved forsåpning av forbindelsene av generell formel I hvori R2= alkoxycarbonyl hhv. carbamoyl.
Forbindelser av generell formel I hvori R2= alkoxycarbonyl, formyl eller carbamoyl, kan også anvendes som mellomprodukter for fremstilling av forbindelser av generell formel I hvori R2betegner hydroxymethyl- hhv. carboxylgruppen.
Den etterfølgende omvandling av forbindelser av generell formel I til andre forbindelser av generell formel I kan på den annen side også skje ved overføring i de tilsvarende N-oxyder hhv. ved reduksjon av N-oxydet til den tilsvarende nitrogenbase. Oxydasjonen til N-oxydet skjer etter litteraturkjente metoder, fortrinnsvis ved omsetning med et peroxyd slik som f.eks. hydrogenperoxyd, hvorved generelt eddiksyre anvendes som løsningsmiddel. Reduksjonen av N-oxydet utføres vanligvis ved hydrogenering med Raney-nikkel som katalysator. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol.
Omvandlingen av estergruppen til amidgruppen kan ut-føres med gassformig ammoniakk i et organisk løsningsmiddel fortrinnsvis i methanol eller ethanol, eller med vandig ammoniakk ved 0 til +25°C. Detønskede amid utfelles eller kan isoleres fra reaksjonsblandingen f.eks. ved søyle-kromatografi.
For omdannelse av carbamoylgruppen til nitrilgruppen anvendes litteraturkjente dehydratiseringsmidler hvorved det i første rekke anvendes en blanding av trifenylfosfin, tetraklorcarbon og triethylamin. Som løsningsmiddel kan det anvendes halogenerte hydrocarboner slik som f.eks. methylenklorid hhv. kloroform, men også acetonitril.
Omdannelse av forbindelsene av generell formel I med en alkoxycarbonyl-, carbamoyl- eller cyanogruppe til en carboxylforbindelse skjer generelt ved forsåpning etter litteraturkjente fremgangsmåter.
Omdannelse av en alkoxycarbonyl-, formyl- hhv. carboxyl-gruppe til hydroxymethylgruppen skjer fortrinnsvis med bor-hydrider hvori carboxylgruppen eventuelt på forhånd kan aktiveres eksempelvis gjennom omsetning til et blandet anhydrid. Eksempelvis kan lithiumborhydrid, natriumborhydrid/lithiumklorid, natriumborhydrid i polyethylenglycol, natriumborhydrid/aluminiumklorid eller boran/tetrahydrofuran anvendes. Som løsningsmiddel kan det anvendes lavere alkoholer slik som methanol eller ethanol, tetrahydrofuran, diethylenglycoldimethylether eller polyethylenglycol. Reduksjonen utføres i et temperaturområde på 0-60°C, fortrinnsvis ved 20-30°C.
Oxydasjonen av hydroxymethyl- eller formylgruppen til carboxylgruppen kan utføres med vanlige oxydasjonsmidler slik som f.eks. kaliumpermanganat, tetrabutylammoniumper-manganat, bis-(tetrabutylammonium)-dikromat, nikkelperoxyd eller pyridiniumdikromat. Som løsningsmiddel anvendes alt etter oxydasjonsmidlet vann, halogenerte hydrocarboner,
ether eller dimethylformamid, hvorved reaksjonen kan utføres ved temperaturer på 20-100°C.
For fremstilling av farmasøytiske midler med immunomodulerende virkning blandes forbindelsene av generell formel I på i og for seg kjent måte med egnede farmasøytiske bærersubstanser og utformes eksempelvis som tabletter eller dragéer eller oppløses eller suspenderes under tilsetning av tilsvarende hjelpestoffer i vann eller oljer slik som f.eks. olivenolje, og fylles i kapsler.
Da virkestoffet er syrelabilt, utstyres tilberedelsen med et belegg som først er løselig i det alkaliske tynntarm-miljø, eller blandes med et tilsvarende bærerstoff slik som f.eks. en høyere fettsyre eller carboxymethylcellulose.
Faste bærerstoffer er f.eks. stivelse, lactose, mannitol, methylcellulose, talkum, høydisperse kiselsyrer, høymolekylære fettsyrer (slik som stearinsyre), gelatin, agar-agar, calciumfosfat, magnesiumstearat, animalske og vegetabilske fett og faste høymolekylære polymerer (slik som polyethylen-glycoler), og for oral administrering kan egnede tilbered-elser inneholde, om ønsket, smaks- og søtemidler.
Som injeksjonsmedium kommer fortrinnsvis vann i betrakt-ning som kan inneholde vandige tilsetningsstoffer slik som stabiliseringsmidler, løsningsformidlere eller svakt alkaliske puffere, hvilket er vanlig for injeksjonsløsninger.
Slike tilsetningsstoffer er f.eks. dimethylsulfoxyd, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon,. fosfat- eller carbonatpuffer, ethanol, kompleksdannere (slik som ethylendiamintetraeddik-syre og dens ikke-toksiske salter), høymolekylære polymerer (slik som flytende polyethylenoxyd) for viskositetsregulering.
For bekjempelse av sykdommer som er forbundet med en svekkelse av immunsystemet, anvendes de farmakologisk aktive forbindelser av generell formel I i enkeltdoser på 1 til 600, fortrinnsvis 50 til 500 mg, hvorved disse enkeltdoser alt etter behov kan administreres én eller flere ganger pr. dag.
Foretrukne forbindelser i tillegg til de som er illus-trert i eksemplene, er følgende forbindelser for anvendelse ved fremstilling av legemidler med immunomodulerende virkning: 1- [(6-hydroxymethyl-2-hydroxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carbonitril
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxyl-syre
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxyl-syrernethylester
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carbox-amid
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carbox-amid
5-[(2-carboxy-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre
5-[(2-carboxy-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydruxy-pyridin-2-carboxylsyre
1- [(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxylsyre
1- [(6-hydroxymethyl-2-hydroxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxylsyre
5-[(2-carboxy-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxamid
5-[(2-carboxy-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxamid
5-[(2-ethoxycarbonyl-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre
5-[(2-ethoxycarbonyl-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxylsyre
1-[(2-methoxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxylsyre
1-[(2-hydroxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxylsyre
l-[(2-methoxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxylsyreethylester
1- [(2-hydroxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxylsyreethylester
5-[(2-ethoxycårbonyl-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2- carboxamid
5-[(2-ethoxycarbonyl-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxamid 1- [(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxylsyreethylester
1- [(2-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxylsyreethylester
1-[(6-carboxy-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxamid
1-[(6-carboxy-2-hydroxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxamid
1- [(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxamid
1- [(2-hydroxy-6-hydroxymethyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2- carboxamid
1-[ (2-methoxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyli «-methyl] - aziridin-2-carboxamid
1- [(2-hydroxy-6-methoxycarbonyl-3-pyridinyl)-methyl]-aziridin-2-carboxamid
5-[(2-carboxamido-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2- carboxamid
5-[(2-carboxamido-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-2-carboxamid
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-N-oxyd-2-carboxylsyre
5-[(2-carboxamido-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-N-oxyd-2-carboxylsyre
5-[(2-carboxamido-l-aziridinyl)-methyl]-6-hydroxy-pyridin-N-oxyd-2-carboxylsyre
De etterfølgende eksempler illustrerer enkelte av de tallrike fremgangsmåtevarianter for fremstilling av de nye forbindelser.
Strukturen av de substanser som er beskrevet i de etterfølgende eksempler, ble bekreftet ved mikroforbrennings-analyse, NMR- og massespektra.
Eksempel 1
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre ( natriumsalt)
2,33 g (44 mmol) acrylonitril ble fortynnet med 1 ml diethylether og ble under omrøring og belysning dråpevis tilsatt 7,05 g (44 mmol) brom. Ved hjelp av leilighetsvis avkjøling ble det sikret at den indre temperatur ikke over-skred 40°C. Blandingen ble omrørt i 5 minutter, ble fortynnet med 60 ml methanol og dråpevis tilsatt en løsning av 6,55 g (44 mmol) triethanolamin i 60 ml methanol. Etter ytterligere 1 time ble dråpevis tilsatt en løsning av 6,55 g (44 mmol) triethanolamin i 60 ml methanol og en løsning av 8 g (44 mmol) 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre (smp.: 269-270°C spaltn.) i 1 liter methanol/200 ml vann. Løsningen fikk stå i 24 timer, ble deretter inndampet på en rotasjonsfordamper, den vandige løsning ble brakt til pH 4,5 med 2 N saltsyre og ble ekstrahert kontinuerlig i 2 dager med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble tørket og inndampet. Det ble erholdt 4,8 g av en olje som ble løst i 50 ml ethanol. Under avkjøling ble løsningen tilsatt en løsning av 4 40 mg natrium i 15 ml ethanol.
Natriumsaltet av 5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre ble utfelt som etter tilsetning av 100 ml isopropanol ble fraskilt, tørket og vasket med diethylether. Det ble erholdt 3,7.g = 33% av teoretisk av den ønskede forbindelse med et smeltepunkt på 230-232°C.
Fra methylenkloridekstraktene kan det etter fjerning
av methylenkloridet og etter opptagelse av det oljeaktige residuum i litt isopropanol isoleres 5-[(2-cyan-l-aziridin-yl) -methyl] -6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre med diethylether, med et smeltepunkt på 96-97°C.
Det som utgangsmateriale anvendte 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre kan erholdes på følgende måte: 3-cyan-2-methoxy-6-methylpyridin oxyderes med kaliumpermanganat i vandig løsning til 5-cyan-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre (smp.: 235-237°C). Etterfølgende hydrogenering på palladium/carbon i isopropanol/vann/saltsyre gir den ønskede forbindelse. På analog måte kan det ved omsetning av det via bromering av acrylonitril og bromhydrogenavspaltning dannede 2-bromacrylonitril med a) 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyremethylester (smp. av HCl-saltet: 224-226°C) erholdes 5-[(2-cyan-l-aziridinyl )-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre-methylester; smp. (fra isopropanol): 156-158°C;
utbytte: 57%
Den som utgangsmateriale anvendte 5-amino-methyl-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyremethylester, ble fremstilt på følgende måte: 5-cyan-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyre (se side 12) ble i methanol ved hjelp av trimethylklorsilan dannet til 5-cyan-6-methoxy-pyridin-2-carboxylsyremethylester (smp.: 124-125°c). Den etterfølgende hydrogenering i methanol på palladium/carbon i nærvær av saltsyre ga den ønskede aminomethylforbindelse (smp. av HCl-saltet: 224-226°C). Hydrogeneringsløsningen ble under tilsetning av noen få dråper triethanolamin bragt til pH = 7 og ble direkte anvendt for den etterfølgende reaksjon. Eksempel 2 1-[(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-2-aziridin- carbonitril 247 mg (1 mmol) 5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6- .
methoxy-pyridin-2-carboxylsyremethylester (se eksempel 1) ble oppløst i 10 ml absolutt tetrahydrofuran, og løsningen ble tilsatt 74 mg (2 mmol) natriumborhydrid og 84 mg (2 mmol) lithiumklorid. Etter 12 timers omrøring ved romtemperatur ble ytterligere tilsatt den samme mengde natriumborhydrid og lithiumklorid, og blandingen ble ytterligere omrørt i 12 timer med 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble inndampet, residuet ble tatt opp i ethanol, filtrert, filtratet ble inndampet,
residuet ble tatt opp i aceton, filtrert og inndampet. Residuet ble renset over en kiselgelsøyle (elueringsmiddel: aceton/toluen i.v. 1/3; Rf-verdi ca. 0,3). Det ble erholdt 120 mg = 55% av teoretisk, med et smeltepunkt på" 68-70°C.
Eksempel 3
5- [(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-ethoxy-pyridin-2-carboxyl-syre
På analog måte som beskrevet i eksempel 1, ble det ved omsetning av det ved bromering av acrylonitril og bromhydrogenavspaltning dannede 2-bromacrylonitril med 5-aminomethyl-6- ethoxy-pyridin-2-carboxylsyre (smp.: 226-228°C) erholdt 5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-ethoxy-pyridin-2-carboxyl-syre (smp.: 108-111°C) i et utbytte på 35%.
Den som utgangsmateriale anvendte 5-aminomethyl-6-ethoxy-pyridin-2-carboxylsyre ble fremstilt på følgende måte: 2-klor-6-methyl-pyridin-2-carbonitril ble med natriumethylat i ethanol omsatt til 2-ethoxy-6-methyl-pyridin-3-carbonitril (smp.: 90-92°C) og ble deretter oxydert med kaliumpermanganat til 5-cyan-6-ethoxy-pyridin-2-carboxylsyre (smp.: 185-190°C). Ved katalytisk hydrogenering på palladium/carbon ble det deretter erholdt 5-aminomethyl-6-ethoxy-pyridin-2-carboxylsyre.
Eksempel 4
5-[(2-cyan-l-aziridinyl)-methyl]-6-methoxy-pyridin-2-carbox-aldehyd
2,4 g av det i eksempel 2 beskrevne 1-[(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)-methyl]-2-aziridin-carbonitril ble løst i 80 ml methylenklorid og tilsatt 6 g aktivert mangandioxyd. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur, den samme mengde aktivert mangandioxyd ble tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, filtratet ble inndampet, og residuet ble renset over en kiselgel-søyle (elueringsmiddel: dioxan/ligroin 1/3). Fraksjonen med den ønskede forbindelse ble inndampet, og residuet ble om-krystallisert fra toluen.
Utbytte: 1,4 g = 59% av teoretisk, smp. 104-105°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av generell formel I
hvori
X betegner en nitril-, carboxyl-, alkoxycarbonyl- eller en carbamoylgruppe,
betegner en hydroxy- eller alkoxygruppe,
R2 betegner en hydroxymethyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl-, formyl- eller carbamoylrest,
og deres salter og N-oxyder,
karakterisert ved at en forbindelse av generell formel II
hvori X har den ovenfor angitte betydning, Hal^ og Hal2 betegner klor eller brom,-L betegner hydrogen, hvorved Hal^ og L sammen også kan betegne en valensstrek, omsettes med et halogen av generell formel III eller dets pyridin-N-oxyd
hvori R1 og R2 har de ovenfor angitte betydninger, og at en erholdt forbindelse av generell formel I deretter omdannes til andre forbindelser av generell formel I, og, om ønsket, at forbindelser av generell formel I omdannes i sine farmakologisk akseptable salter.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843446713 DE3446713A1 (de) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO855210L true NO855210L (no) | 1986-06-23 |
Family
ID=6253432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO855210A NO855210L (no) | 1984-12-21 | 1985-12-20 | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte aziridin-2-carboxylsyrederivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826858A (no) |
| EP (1) | EP0186049B1 (no) |
| JP (1) | JPS61152678A (no) |
| CN (1) | CN85108698B (no) |
| AT (1) | ATE54315T1 (no) |
| AU (2) | AU578335B2 (no) |
| CS (1) | CS256395B2 (no) |
| DD (1) | DD246299A5 (no) |
| DE (2) | DE3446713A1 (no) |
| DK (1) | DK591685A (no) |
| ES (1) | ES8800198A1 (no) |
| FI (1) | FI854985L (no) |
| GR (1) | GR853057B (no) |
| HU (1) | HU194869B (no) |
| IL (1) | IL77357A (no) |
| NO (1) | NO855210L (no) |
| NZ (1) | NZ214596A (no) |
| PH (1) | PH23039A (no) |
| PL (1) | PL148867B1 (no) |
| PT (1) | PT81702B (no) |
| SU (1) | SU1431676A3 (no) |
| YU (1) | YU199985A (no) |
| ZA (1) | ZA859592B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100738229B1 (ko) * | 2001-12-31 | 2007-07-12 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤리디닐피리딘 유도체 |
| US20070167631A1 (en) * | 2003-12-12 | 2007-07-19 | Christoph Luthy | Novel herbicides |
| AU2009259493A1 (en) | 2008-06-16 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as NK2 receptor antagonists |
| CN105272896A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 山东国润生物医药有限公司 | (（2s）-2-氮丙啶基)二苯基甲醇的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833986A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| DE3211254A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zum nachweis des vorliegens einer allergie und zum spezifischen nachweis des fuer die allergie verantwortlichen allergens |
-
1984
- 1984-12-21 DE DE19843446713 patent/DE3446713A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-11 DE DE8585115785T patent/DE3578563D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 AT AT85115785T patent/ATE54315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-11 EP EP85115785A patent/EP0186049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-16 AU AU51265/85A patent/AU578335B2/en not_active Ceased
- 1985-12-16 FI FI854985A patent/FI854985L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-16 DD DD85284394A patent/DD246299A5/de unknown
- 1985-12-16 IL IL77357A patent/IL77357A/xx unknown
- 1985-12-16 PH PH33180A patent/PH23039A/en unknown
- 1985-12-17 NZ NZ214596A patent/NZ214596A/xx unknown
- 1985-12-17 JP JP60282177A patent/JPS61152678A/ja active Pending
- 1985-12-17 ZA ZA859592A patent/ZA859592B/xx unknown
- 1985-12-18 DK DK591685A patent/DK591685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-18 PT PT81702A patent/PT81702B/pt unknown
- 1985-12-18 GR GR853057A patent/GR853057B/el unknown
- 1985-12-19 YU YU01999/85A patent/YU199985A/xx unknown
- 1985-12-19 CS CS859547A patent/CS256395B2/cs unknown
- 1985-12-19 PL PL1985256941A patent/PL148867B1/pl unknown
- 1985-12-20 SU SU853991691A patent/SU1431676A3/ru active
- 1985-12-20 ES ES550285A patent/ES8800198A1/es not_active Expired
- 1985-12-20 HU HU854938A patent/HU194869B/hu unknown
- 1985-12-20 NO NO855210A patent/NO855210L/no unknown
- 1985-12-21 CN CN85108698A patent/CN85108698B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-11-25 US US07/125,353 patent/US4826858A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-01 AU AU49015/90A patent/AU625355B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1244418A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| US4423044A (en) | 3,4-Dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutical use thereof | |
| NO760401L (no) | ||
| IE57057B1 (en) | Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US4210660A (en) | Benzamide derivatives | |
| Yu et al. | A convenient synthesis of 3-polyfluoroalkyl pyrazoles and 6-polyfluoroalkyl pyrimidines from β-polyfluoroalkyl enaminones | |
| EP0040860A1 (en) | Dibenzoxazepine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same | |
| FR2751649A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| NO855210L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte aziridin-2-carboxylsyrederivater. | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| HU182670B (en) | Process for preparing alpha-carbamoyl-pyrrole-propionitriles | |
| EP0001601A1 (en) | Lactam compounds and methods for their preparation | |
| NO743980L (no) | ||
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| US4251659A (en) | Polyfluorohydroxyisopropyl-heterocyclic compounds | |
| EP0083222B1 (en) | New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| Johnson et al. | Syntheses of amine derivatives of phencyclidine | |
| US3884928A (en) | Imidazole derivatives | |
| JPS597168A (ja) | カルボスチリル誘導体 | |
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| EP0084292B1 (en) | N,n-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| US3449348A (en) | Alpha-halomethyl-1-pyridine or quinoline carbonyl-3-indolylacetic acids |