CS256395B2 - Method of n-substituted aziridine-2-carboxylic acid's derivatives preparation - Google Patents
Method of n-substituted aziridine-2-carboxylic acid's derivatives preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS256395B2 CS256395B2 CS859547A CS954785A CS256395B2 CS 256395 B2 CS256395 B2 CS 256395B2 CS 859547 A CS859547 A CS 859547A CS 954785 A CS954785 A CS 954785A CS 256395 B2 CS256395 B2 CS 256395B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carboxylic acid
- compounds
- methoxy
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N aziridine-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CN1 WBGBOXYJYPVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- -1 N-substituted aziridine-2-carboxylic acid Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N oxomethyl Chemical compound O=[CH] CFHIDWOYWUOIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxy-6-methylpyridin-3-yl)methyl]aziridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1CN1C(C#N)C1 KOYMTVWMCXDJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMPIGRYBIGUGTH-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-2-enenitrile Chemical compound BrC(=C)C#N CMPIGRYBIGUGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSNSWWCPJYINQR-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-6-ethoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN SSNSWWCPJYINQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKFOKDPFANICQA-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN IKFOKDPFANICQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDHWPCZSQRWYMP-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1C#N CDHWPCZSQRWYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950003453 ciamexon Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- FQUCJDIGQIESAR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methyl-1h-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)(C#N)N1 FQUCJDIGQIESAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIPEASEZNGTSV-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(C)=CC=C1C#N DEIPEASEZNGTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDUHMLQSIWHQKZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=CC=C1C#N IDUHMLQSIWHQKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZLMBSZFIPPNLS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=NC(C(O)=O)=CC=C1CN1C(C#N)C1 SZLMBSZFIPPNLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPFRRFSZFAUSRO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3-methylpyridine-2-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C)C(C=O)=N1 QPFRRFSZFAUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEULPHXLUHRHID-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1N(C1)C=1C=C(C(=NC1OC)C(=O)O)C Chemical compound C(#N)C1N(C1)C=1C=C(C(=NC1OC)C(=O)O)C VEULPHXLUHRHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXWNINPFDBTIT-UHFFFAOYSA-N C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[Mn+2] Chemical compound C(CCC)[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.[Mn+2] WNXWNINPFDBTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010024769 Local reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009838 combustion analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- PLAZZEMQCLWSSA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(aminomethyl)-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CN)C(OC)=N1 PLAZZEMQCLWSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIDXRLXSKMXLJO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[(2-cyanoaziridin-1-yl)methyl]-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC1=NC(C(=O)OC)=CC=C1CN1C(C#N)C1 QIDXRLXSKMXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQGAHULDJSYQTR-UHFFFAOYSA-N methyl 5-cyano-6-methoxypyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C(OC)=N1 AQGAHULDJSYQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
Předmětem vynálezu je způsob přípravy derivátů N-substituované aziridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kde
znamená alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku, R2 znamená hydroxymethylový, karboxylový, alkoxykarbonylový s 1 až 2 atomy uhlíku nebo formylový zbytek# a jejich farmakologicky nezávadných solí.
Předmětem vynálezu jsou dále stereoisomerní sloučeniny, které vznikají například na základě asymetrického atomu uhlíku, přičemž štěpení stereoisómerních forem se provádí podle známých způsobů, a dále jejich použití jako imunomodulátory.
Pod alkoxyskupinou s 1 až 2 atomy uhlíku se rozumí s výhodou methoxy- a ethoxyskupina. Jako alkoxykarbonylové zbytky s 1 až 2 atomy uhlíku se rozumí obzvláště methoxykarbonylový a ethoxykarbonylový zbytek.
Způsob přípravy sloučenin vzorce I se vyznačuje tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
CH2 = C (Hal2) - CN kde Hal2 znamená chlor nebo brom, s aminem obecného vzorce III (II) ,
(III)# kde a Rg mají výše uvedený význam, a potom se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění na sloučeniny, kde R2 značí hydroxymethyl a formyl, tím způsobem, že se sloučeniny, kde R2 značí karboxyl, nechají reagovat s redukčním činidlem jako například borohydridem sodným a případně se převedou sloučeniny obecného vzorce I na farmakologicky nezávadné soli.
Způsob přípravy aziridinových derivátů obecného vzorce I je známý z literatury (viz např. Gundermann et al., Chem. Ber. 105, 312 (1972) a Wagner-Jauregg Helv. Chim. Acta 44 , 1 237 (1961)). S výhodou se použijí inertní rozpouštědla, jako například ether, dioxan, benzen, toluen, atd., mohou se však také použít nízké alkoholy jako methanol, ethanol, atd. Reakční teplota je v rozmezí 0 až 80 °C, s výhodou se pracuje při teplotě místnosti. Reakční doba je v rozmezí 3 hodin až 10 dnů.
Další přeměna sloučeniny obecného vzorce I na jinou sloučeninu obecného vzorce I se může provádět přeměnou substituentu R2.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, se mohou připravit redukcí příslušné sloučeniny, kde R2 je karboxyl, formyl nebo alkoxykarbonyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 je karboxyl, se mohou připravit oxidací sloučenin obecného vzorce I, kde Rg je hydroxymethyl nebo formyl, nebo zmýdelněním sloučenin obecného vzorce I, kde R2 je alkoxykarbonyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 znamená alkoxykarbonyl nebo formyl, se mohou proto také použít jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R2 znamená hydroxymethylovou nebo karboxylovou skupinu.
Přeměna sloučenin obecného vzorce I s alkoxykarbonylovou nebo kyanovou skupinou na karboxylovou sloučeninu se zpravidla provádí zmýdelněním podle způsobu popsaného v literatuře.
Přeměna alkoxykarbonylové, formylové nebo karboxylové skupiny na hydroxymethylovou skupinu se s výhodou provádí hydroboritany, přičemž se karboxylová skupina případně předem může aktivovat, například reakcí na směsný anhydrid. Může se například použít hydroboritan lithný, směs hydroboritan sodný/chlorid lithný, hydroboritan sodný v polyethylenglykolu, směs hydroboritan sodný/chlorid hlinitý nebo směs boran/tetrahydrofuran. Jako rozpouštědlo se především použijí nízké alkoholy jako methanol nebo ethanol, tetrahydrofuran, diethylenglykoldimethylether nebo polyethylenglykol. Redukce se provádí v teplotním rozmezí 0 až 60 °C, s výhodou 20 až 30 °C.
Oxidace hydroxymethylové nebo formylové skupiny na karboxylovou skupinu se může provádět pomocí dostupných oxidačních činidel jako například manganistanu draselného, tetrabutylamoniummanganistanu, bis(tetrabuthylamonium) dvojchromanu, peroxidu niklu nebo pyridiniumdvojchromanu. Jako rozpouštědlo se použije podle oxidačního činidla voda, halogenované uhlovodíky, ether nebo dimethylformamid, přičemž se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 až 100 °C.
Pro přípravu farmaceutických přípravků s imunomodulačním účinkem se smíchají sloučeniny obecného vzorce I známým způsobem s vhodným farmaceutickým nosičem a vytvarují se například jako tablety nebo dražé nebo se suspendují nebo rozpustí za přídavku příslušných pomocných látek ve vodě nebo oleji jako například olivovém oleji, a naplní se do tvrdých kapslí.
Protože je účinná látka v kyselém prostředí labilní, opatří se přípravek povlakem rozpustným teprve v alkalickém prostředí tenkého střeva nebo se přimíchá příslušný nosič, jako například vyšší mastná kyselina nebo karboxymethylcelulóza. Jako mastný nosič se může například uvést škrob, laktóza, mannit, methylceluloza, talek, vysoko disperzní kyselina křemičitá, výše molekulární mastné kyseliny (jako kyselina stearová), želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky a mastné vysokomolekulární polymery (jako polyethylenglykoly), přípravky vhodné pro orální aplikaci mohou případně obsahovat chuťové látky a sladidla.
Jako injekční prostředí se například použije voda, která obsahuje přísady obvyklé u injekčních roztoků, jako stabilizátory, činidla usnadňující rozpouštění nebo slabě alkalický pufr. Takovou přísadou je například dimethylsulfoxid, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, fosforečnanový nebo uhličitanový pufr, ethanol, komplexotvorná látka (jako kyselina ethylendiamintetraoctová a její netoxické soli), vysoko molekulární polymery (jako kapalný polyethylen-oxid) к regulaci viskozity.
К léčení onemocnění, která jsou spojena s oslabením imunosystému, se použijí farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I v jednotlivé dávce 1 až 600, s výhodou 50 až 500 mg, přičemž se tyto jednotlivé dávky mohou podávat podle potřeby jednou nebo víckrát za den.
Následující příklady ukazují některé z četných variant způsobu, které se mohou použít к syntéze sloučenin podle vynálezu, aniž by byl omezen rozsah vynálezu.
Struktura všech látek popsaných v následujících příkladech byla potvrzena mikrospalovací analýzou, nukleárně magnetickým rezonančním spektrem a hmotovým spektrem.
Příklad 1
5-^(2-kyano-l-aziridinyl)methyl]-6-methoxy~pyridin-2-karboxylová kyselina (sodná sůl)
2,33 g (44 mmol) akrylnitrilu se zředí 1 ml diethyletheru a za míchání a osvitu se přikape 7,05 g (44 mmol) bromu. Příležitostným ochlazením se dosáhne, že vnitřní teplota nepřestoupí 40 °C. Míchá se dále 5 minut, zředí se 60 ml methanolu a přikape se roztok 6,55 g (44 mmol) triethanolaminu v 60 ml methanolu. Po další hodině se přikape současně roztok 6,55 g (44 mmol) triethanolaminu v 60 ml methanolu a roztok 8 g (44 mmol) 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny (t.t. 269 až 270 °C roz.), v jednom litru methanolu a 200 ml vody. Roztok se nechá stát 24 hodiny, zahustí se na rotačním odpařováku, vodný roztok se upraví 2 N kyselinou solnou na pH 4,5 a nepřetržitě se extrahuje 2 dny methylenchloridem. Methylenchloridová fáze se suší a zahustí. Získá se 4,8 g oleje, který se rozpustí v 50 ml ethanolu. Za chlazení se přidá roztok 440 mg sodíku v 15 ml ethanolu.
Vyloučí se sodná sůl 5-f(2-kyano-l-aziridinyl)methyl]-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny, po přídavku 100 ml isopropanolu se odsaje, suší se a promyje se diethyletherem. Získá se 3,7 g (33 % teorie) žádané sloučeniny o t.t.: 230 až 232 °C.
Z methylenchloridového extraktu se může po oddestilování methylenchloridu a rozpuštění olejovitého zbytku v trošce isopropanolu izolovat diethyletherem 5-Q2-kyano-l-aziridinyl)methyl -6-methoxy-pyridin-2-karboxylová kyselina o t.t. 96 až 97 °C.
5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-karbo:iylová kyselina použitá jako výchozí látka se získá následujícím způsobem: i
3-kyano-2-methoxy-6-methylpyridin se oxiduje manganistanem draselným ve vodném roztoku na 5-kyano-6-methoxypyridin-2-karboxylovou kyselinu (t.t.: 235 až 237 °C). Následující hydrogenací na palladiu na uhlí ve směsi isopropanol/voda/kyselina solná se získá žádaná sloučenina .
Analogickým způsobem se získá reakcí 2-bromakrylnitrilu vzniklého bromací akrylnitrilu a odštěpením bromovodíku s methylesterem 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny (t.t. HCl-soli: 224 až 226 °C) methylester 5-[j2-kyano-l-aziridnyl)methyl]-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny; t.t. (z isopropanolu): 156 až 158 °C; výtěžek: 57 %.
Methylester 5-aminomethyl-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny použitý jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
5-kyano-6-methoxy-pyridin-2-karboxylová kyselina (jak uvedeno výše) se nechá reagovat v methanolu pomocí trimethylchlorsilanu na methylester 5-kyano-6-methoxy-pyridin-2-karboxylové kyseliny (t.t.: 124 až 125 °C). Následující hydrogenací v methanolu na palladiu na uhlí za přítomnosti kyseliny solné se získá žádaná aminomethylová sloučenina (t.t. HCl-soli: 224 až 226 °C. Hydrogenační roztok se upraví přídavkem několika kapek triethanolaminu na pH 7 a přímo se použije pro následující reakci.
Příklad 2 l-£(6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)methyl]-2-aziridin-karbonitril
7 mg (1 mmol) methylesteru 5-£(2-kyan-l-aziridinyl)methyl]-6-methoxyrpyridin-2-karboxylové kyseliny (viz příklad 1) se rozpustí v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu а к roztoku se přidá 74 mg (2 mmol) hydroboritanu sodného a 84 mg (2 mmol) chloridu lithného. Po dvanáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá ještě jednou stejné množství hydroboritanu sodného a chloridu lithného a po dalších 12 hodinách se přidá 5 ml vody. Zahustí se, zbytek se dá do ethanolu, filtruje se, filtrát se zahustí, zbytek se dá do acetonu, filtruje se a zahustí se. Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (rozpouštědlo: aceton/toluen i.v. 1/3; Rf-hodnota cca 0,3). Získá se 120 mg (55 % teorie) žádané látky o t.t.: 68 až 70 °C.
Příklad 3
5-f(2-kyano-1-aziridiny1)methylj-6-ethoxy-pyridin-2-karboxylová kyselina
Analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 1, se získá reakcí 2-bromakrylnitrilu vzniklého bromací akrylnitrilu a odštěpením bromovodíku s 5-aminomethyl-6-ethoxy-pyridin-2din-2-karboxylová kyselina (t.t.; 108 až 111 °C) v 35% výtěžku.
5-aminomethyl-6-ethoxy-pyridin-2-karboxylová kyselina použitá jako výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
2-chlor-6-methyl-pyridin-2-karbonitril se nechá reagovat s ethylátem sodným v ethanolu na 2-ethoxy-6-methylpyridin-3-karbonitril (t.t.: 90 až 92 °C) a potom se oxiduje manganistanem draselným na 5-kyano-6-ethoxy-pyridin-2-karboxylovou kyselinu (t.t.: 185 až 190 °C). Katalytickou hydrogenací na palladiu na uhlí se potom získá 5-aminomethyl-6-ethoxy-pyridin-2-karboxylová kyselina.
Příklad 4
5-[j 2-kyano-l-aziridinyl)methyl -6-methoxy-pyridin-2-karboxaldehyd
2,4 g 1-Jj6-hydroxymethyl-2-methoxy-3-pyridinyl)methyl]-2-aziridin-karbonitrilu popsaného v příkladu 2 se rozpustí v 80 ml methylenchloridu a přidá se 6 g aktivovaného burelu. Míchá se 24 hodiny při teplotě místnosti, přidá se ještě jednou stejné množství aktivovaného burelu a nechá se opět 24 hodiny míchat při teplotě místnosti. Potom se odsaje, filtrát se zahustí a zbytek se čistí na silikagelovém sloupci (rozpouštědlo: dioxan/ligroin i.v. 1/3). Frakce’ se žádanou sloučeninou se zahustí a zbytek se překrystaluje z toluenu.
Výtěžek: 1,4 g (59 % teorie), t.t. 104 až 105 °C.
Imunosupresivní účinek sloučenin podle vynálezu byl zkoušen v následujících testech.
Vliv ciamexonu na místrfí reakce Graft-versus-Host (GvH) a Host-versus-Graft (HvG) u myší
1) Ciamexon působí jako imunosupresivní farmaceutická látka, jak bylo ukázáno na základě zkušebního modelu (viz dále, tabulka 1) , ve kterém byl srovnáván účinek ciamexonu s již známým účinkem cyclosporinu.
Místní GvH- reakce se indukují injekcí 5x10^ parentálních (Balb/c) slezinných buněk do zadní tlapky (C57Bl/6x Balb/c) F..- u hybridních myší. Stejný počet F, slezinných buněk se podá i -* £ injekcí do kontrolní tlapky kontralaterální strany. Pro HvG reakce se podá injekcí 5x10 buněk (Balb/c x C 5781/6)F^- hybridních myší do tlapky parentálních myší (Balb/c). Stejný počet Balb/c slezinných buněk se podá injekcí do kontralaterální tlapky (kontrola). Měření GvH nebo HvG reakcí se provádí pomocí testu podkolenních lymfatických uzlin. Po 5 dnech (GvH) nebo 3 dnech (HvG) po injekci buněk se odstraní a zváží podkolenní uzliny. Hmotnostní přírůstek uzlin zkoušené části oproti kontrolní straně slouží jako míra reakce GvH/HvG. Zvířatům se podá orálně ciamexon nebo cyclosporin v denní dávce 0,1 až 100 mg/kg. Doba léčení se počítá ode dne injekce buněk (den 0 - doba 0) až ke dni + 4 (GvH) nebo + 2 (HvG).
Tabulka 1
| Látka | Dávka mg/kg | Δ Hmotnost lymfatických uzlin (mg χ 101) | |||
| GvH | HvG | ||||
| X | S X | X | S X | ||
| Kontrola | PBS | 45,2 | 8,3 | 35,5 | 10,3 |
| Ciamexon | 0/1 | 36,3 | 6,1 | 35,5 | 4,8 |
| 1,0 | 25,7 | 10,5 | 21,5 | 4,8 | |
| 10,0 | 11/3+ | 4,1 | 12,7+ | 3,1 | |
| 100,0 | 3,.5+ | 1,9 | 7,5+ | 3,7 | |
| Kontrola | olivový olej | 36,3 | 8,5 | 43,3 | 9,4 |
| Cyclosporin | 0,1 | 35,7 | 10,8 | 36,2 | 6,0 |
| 1,0 | 17,7+ | 4,2 | 26,7+ | 11,4 | |
| 10,0 | 8,5+ | 3,8 | 10,7 + | 5,7 | |
| 100,0 | 2,3+ | 1,6 | 2,5 + | 1,9 |
+ p 0,05 (pokusný t-test)
Příklad srovnávacího pokusu ukazuje, že ciamexon a také cyclosporin zřetelně potlačují . jak reakci GvH tak také analogicky prováděnou reakci HvG.
2) 2-kyan-l-£(2-methoxy-6-karboxypyridin-3-yl)-methyl] aziridin (příklad 1) a 2-kyan-l-[j2-methoxy-6-hydroxymethylpyridin-3-yl)methylJ-aziridin (příklad 2) byly zkoušeny za stejných experimentálních podmínek vzhledem к jejich imunosupresivnímu účinku ve srovnání s ciamexonem. Denní dávka byla v rozmezí 0,01 až 10 mg/kg.
Tabulka 2
Místní reakce Graft-versus-Host
| Látka | Dávka | Hmotnost lymfatických uzlin | |
| mg/kg | (mg χ 10“1) | ||
| syngen allogen | Δ | ||
| x s— — — XX s— X | sx |
| Kontrola | 9,9 | 0,3 | 42,6 | 1,9 | 32,7 | 1,8 | |
| Ciamexon | 0,01' | 10,9 | 0,8 | 38,9 | 3,5 | 28,0 | 3,3 |
| 0,1 | 9,0 | 0,7 | 26,4‘г | 2,3 | 17,4+ | 2,1 | |
| 1,0 | 9,9 | 0,4 | 23,6 | 1,0 | 13,7+ | 1,2 | |
| 10,0 | 9,9 | 0,3 | 14,1 | 0,6 | 4,2+ | 0,6 | |
| 2-kyan-l- | |||||||
| -£(2-methoxy- | 0,01 | 9,5 | 0,7 | 27,2 | 1,1 | 17,7 + | 1,3 |
| -6-karboxypy- | 0,1 | 9,2 | 0,4 | 22,2 | 1,1 | 13,0+ | 1,1 |
| ridin-3-yl)- | 1,0 | 10,2 | 0,6 | 24,2 | 1,3 | 14,0 + | 1,2 |
| methyl]-azi- | 10,0 | 10,2 | 0,5 | 21,6 | 0,9 | И,4 + | 0,6 |
ridin syngen pokračování tabulky 2
Látka
Dávka mg/kg
Hmotnost lymfatických uzlin (mg x ÍO1) , allogen
| X | X | Sx | X | ||||
| 2-kyan-l- | 0,01 | 10,7 | 0,6 | 29,1 | 1,3 | 18,1+ | 1,2 |
| “£(2-methoxy- | 0,1 | 9,6 | 0,5 | 21,9 | 1,1 | 12,2 + | 0,9 |
| -6-hydroxyme- | 1,0 | 10,5 | 0,5 | 21,5 | 1,0 ‘ | 11,0+ | 0,8 |
| thylpyridin- | 10,0 | 11,0 | 0,4 | 20,9 | 1,0 | 9,9 + | 0,9 |
-3-yl)methyl]azíridin + P5 0,05 pokusný t-test
Srovnání (tabulka 2) ukazuje, že 2-kyan-l-£(2-methoxy-6-karboxypypridin-3-yl)-methy^Q-aziridin a 2-kyan-l-[j 2-methoxy-6-hydroxy-methylpyridin-3-yl)-methy^-aziridin mají lOnásobně vyšší účinek než ciamexon.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy derivátů N-substituované aziridin-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I kdeR^ znamená alkoxyskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku,R2 znamená hydroxymethylový, karboxylový, alkoxykarbonylový s 1 až 2 atomy uhlíku nebo formylový zbytek, a jejich farmakologičky nezávadných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IICH2 = C (Hal2)- CN (II) , kde Hal2 znamená chlor nebo brom, s aminem obecného vzorce III (III) , kde R^ a R2 mají výše uvedený význam, a potom se získané sloučeniny obecného vzorce I přemění na sloučeniny, kde R2 značí hydroxymethy1 a formyl, tím způsobem, že se sloučeniny, kde R2 značí karboxyl, nechají reagovat s redukčním činidlem jako například borohydridem sodným a případně se převedou sloučeniny obecného vzorce I na farmakologičky nezávadné soli.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19843446713 DE3446713A1 (de) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | N-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese substanzen enthaltende arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS954785A2 CS954785A2 (en) | 1987-08-13 |
| CS256395B2 true CS256395B2 (en) | 1988-04-15 |
Family
ID=6253432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS859547A CS256395B2 (en) | 1984-12-21 | 1985-12-19 | Method of n-substituted aziridine-2-carboxylic acid's derivatives preparation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4826858A (cs) |
| EP (1) | EP0186049B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61152678A (cs) |
| CN (1) | CN85108698B (cs) |
| AT (1) | ATE54315T1 (cs) |
| AU (2) | AU578335B2 (cs) |
| CS (1) | CS256395B2 (cs) |
| DD (1) | DD246299A5 (cs) |
| DE (2) | DE3446713A1 (cs) |
| DK (1) | DK591685A (cs) |
| ES (1) | ES8800198A1 (cs) |
| FI (1) | FI854985L (cs) |
| GR (1) | GR853057B (cs) |
| HU (1) | HU194869B (cs) |
| IL (1) | IL77357A (cs) |
| NO (1) | NO855210L (cs) |
| NZ (1) | NZ214596A (cs) |
| PH (1) | PH23039A (cs) |
| PL (1) | PL148867B1 (cs) |
| PT (1) | PT81702B (cs) |
| SU (1) | SU1431676A3 (cs) |
| YU (1) | YU199985A (cs) |
| ZA (1) | ZA859592B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100738229B1 (ko) * | 2001-12-31 | 2007-07-12 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤리디닐피리딘 유도체 |
| MXPA06006428A (es) * | 2003-12-12 | 2006-08-23 | Syngenta Participations Ag | Nuevos herbicidas. |
| CA2728054A1 (en) | 2008-06-16 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine derivatives as nk2 receptor antagonists |
| CN105272896A (zh) * | 2015-10-19 | 2016-01-27 | 山东国润生物医药有限公司 | (（2s）-2-氮丙啶基)二苯基甲醇的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2833986A1 (de) * | 1978-08-03 | 1980-02-21 | Boehringer Mannheim Gmbh | Immunstimulierende n-substituierte aziridin-2-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| DE3211254A1 (de) * | 1982-03-26 | 1983-09-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zum nachweis des vorliegens einer allergie und zum spezifischen nachweis des fuer die allergie verantwortlichen allergens |
-
1984
- 1984-12-21 DE DE19843446713 patent/DE3446713A1/de not_active Withdrawn
-
1985
- 1985-12-11 EP EP85115785A patent/EP0186049B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 DE DE8585115785T patent/DE3578563D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-11 AT AT85115785T patent/ATE54315T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 DD DD85284394A patent/DD246299A5/de unknown
- 1985-12-16 AU AU51265/85A patent/AU578335B2/en not_active Ceased
- 1985-12-16 FI FI854985A patent/FI854985L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-12-16 PH PH33180A patent/PH23039A/en unknown
- 1985-12-16 IL IL77357A patent/IL77357A/xx unknown
- 1985-12-17 ZA ZA859592A patent/ZA859592B/xx unknown
- 1985-12-17 NZ NZ214596A patent/NZ214596A/xx unknown
- 1985-12-17 JP JP60282177A patent/JPS61152678A/ja active Pending
- 1985-12-18 DK DK591685A patent/DK591685A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-12-18 PT PT81702A patent/PT81702B/pt unknown
- 1985-12-18 GR GR853057A patent/GR853057B/el unknown
- 1985-12-19 CS CS859547A patent/CS256395B2/cs unknown
- 1985-12-19 YU YU01999/85A patent/YU199985A/xx unknown
- 1985-12-19 PL PL1985256941A patent/PL148867B1/pl unknown
- 1985-12-20 HU HU854938A patent/HU194869B/hu unknown
- 1985-12-20 ES ES550285A patent/ES8800198A1/es not_active Expired
- 1985-12-20 SU SU853991691A patent/SU1431676A3/ru active
- 1985-12-20 NO NO855210A patent/NO855210L/no unknown
- 1985-12-21 CN CN85108698A patent/CN85108698B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-11-25 US US07/125,353 patent/US4826858A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-02-01 AU AU49015/90A patent/AU625355B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4194045A (en) | 1-(3,3-Diaryl-3-oxadiazolalkyl)-4-phenyl-4-piperidinomethanols and related compounds | |
| US3966746A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| US4435391A (en) | Dibenzoxazepine derivative, and pharmaceutical composition comprising the same | |
| FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| US4814345A (en) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5965600A (en) | 3-(bis-substituted phenylmethylene) oxindole derivatives | |
| US4342871A (en) | Benzo(a)quinolizidine derivatives | |
| GB1568398A (en) | Triazolo pyridazine derivatives | |
| CS256395B2 (en) | Method of n-substituted aziridine-2-carboxylic acid's derivatives preparation | |
| GB1588352A (en) | Indoleacetic acid ester derivatives | |
| US4012373A (en) | Pyrazolo[3',4'-2,3]pyrido[4,5-e]b-benzo-1,5-diazepinones | |
| RUBAT et al. | Synthesis and analgesic effect of N-substituted 5-arylidene-6-methyl-3-(4H)-pyridazinones | |
| EP0123700A1 (de) | Substituierte Picolinsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| JPS61218571A (ja) | 新規ラクタム誘導体及び新規チオラクタム誘導体並びに抗炎症剤 | |
| CH653336A5 (de) | Kondensierte as-triazin-derivate. | |
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| EP0101951A1 (en) | 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| DE69818988T2 (de) | 9,10-diazatryclo[4.2.11 2,5]decan- und 9,10-diazatricyclo[3.3.1.1 2,6]decanderive mit analgetischer wirkung | |
| Korytnyk et al. | Chemistry and biology of vitamin B6. 32. Selective modification of the. alpha. 4 position of pyridoxol. 4-Vinyl analog of pyridoxal, a potent antagonist of vitamin B6 | |
| US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
| US3988371A (en) | Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides | |
| US3935221A (en) | Substituted fusaric acid derivatives |