NO781713L - Azacyklyl-fobindelser og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrorer nye terapeutisk verdifulle 6-amino-penamforbindelser, fremgangsmåte til deres fremstilling og farmasøytiske preparater som inneholder de nye forbindelser samt deres anvendelse.

De nye 6-amino-penamforbindelser er slike med formel

hvori betyr én over ringnitrogenatomet bundet og minst ett endo-broatom og tilsammen 7-12 ringatomholdige azaoligocyklo-alkylrest som eventuelt inneholder en dobbeltbinding og/eller eventuelt som ytterligere ringheteroatom et oksygenatom eller et hydrogenatom som eventuelt binder resten X-^, idet X-^betyr hydrogen eller laverealkyl og/eller eventuelt en til et ringkarbonatom bundet', eventuelt forestret eller foretret hydroksyl, og hvori Rp betyr en eventuelt med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl, samt salter av slike forbindelser.

Resten R-^er spesielt tilsvarende aza-bi- og aza-tri-cykloalkyl med tilsammen 8-11 ringatomer.

Rester av denne type er spesielt tilsvarende azabicykloalkyl eller azabicykloalkenyl som tilsvarende azabicyklooktyl, f.eks. 8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl (f.eks. spesielt en i 8-stilling bundet nortropanrest) og 2-azabicyklq/2.2.g7okt-2-yl eller tilsvarende azabicyklononyl, spesielt 3-azabicyklo- ^3.2.27non-3-yl og 9-azabicyklo/3.3.l7non-9-yl (f.eks. en i 9-stilling bundet granataninrest) tilsvarende oksaazabicykloalkyl eller diazabicykloalkyl som tilsvarende oksaaza- eller

diazabicyklononyl, spesielt 3,7-diazabicyklo/3.3.l7non-3-yl (f.eks. en i 3-stillingbundet bispidinrest), tilsvarende azatricykloalkyl som azatricyklodecyl, spesielt 2-azatricyklo/3.3.1.1.<3>,<7>7dec-2-yl, 4-azatricyklo/5.2?l.oi-i-^ec-4-yl eller 3-azatricyklo/5.2.1.0 ' 7dec-3-yl eller azatricykloundecyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0 ' 7undec-4-yl eller 8-azatricyklo/4.3.2.0 ' 7undec-8-yl, tilsvarende azatricykloalkenyl, som

— — ? azatricyklodecenyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.1.0 '_7dec-8-en-4-yl, samt azatricykloundecenyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0<2>'^7undec-8-en-4-yl eller 8-azatricyklo/4".3. 2.01'f7-undec-3-en-8-yl, tilsvarende oksaazatricykloalkyl som oksaazatricyklodecyl, spesielt 10-oksa-3-azatricyklo/5.2.1.0 ' 7dec-3-yl eller 10-oksa-4-azatricyklo/5.2.1.0~'-_7dec-4-yl og tilsvarende diazatricykloalkyl, f.eks. 3,l°-diaza-tricyklo/5.2.1.0<1>'^7dec-3-yl.'

Benevningen av de ovennevnte forbindelser foregikk tilsvarende den dengang gyldige fastlagte nomenklatur av IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) som f.eks. kommenteres i D. Hellwinkel ("Die systematische Nomenklatur der organischen Chemie", Springer-Verlag, Berlin, 1974, side 23 - 28).

Som spesielt foretrukkede rester R-^skal nevnes de over ringnitrogen brunde rester avledet fra eventuelt substituert nortropan, granatanin, bispidin, 2-azabicyklo/2.2.27oktan, 3-azabicyklo/3•2.27nonan samt spesielt de avledet fra et aza-tricykloalkan som fra 7-azatricyklo/5.2.2.0 ' 7undecan og restene avledet fra ét azatricykloalken som fra 7-azatricyklo/B•2.2.0 '_7~ undec-8-en.

Et eventuelt tilstedeværende ekstra ringnitrogen er enten bundet med alle 'tre valenser i ringsystemt, idet det foreligger som brohodeatpm eller kan det kan være delaktig

i en ring-dobbeltbinding'eller det binder sin tredje valens en ringekstern rest X-^som betyr hydrogen eller laverealkyl.

Ovenfor og i det folgende inneholder rester beteg-

net med "lavere" fortrinnsvis 1-4 karbonatomer.

Laverealkyl er f.eks. i forste rekke metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, tert.butyl, videre n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl eller n-oktyl.

Resten X-^ betyr fortrinnsvis metyl. Azaoligocykloalkylresten R-^ kan være substituert med en til et onsket ringkarbonatom bundet eventuelt forestret eller foretret hydroksyl eller ringkarbonatomet,. som ikke er brohodeatom, er fortrinnsvis slike som er atskilt med 1-3 ringatomer fra azanitrogenatomet som binder resten R-^til peni-cilliminometylenresten, eksempelvis befinner den eventuelt forestrede eller foretrede hydroksyl seg i 8-azabicyklo^3«2.l7-okt-8-yl fortrinnsvis i 3-stilling, i 3,7-diazabicyklo/3.3.l7-non-9-yl fortrinnsvis i 3-stilling og i 9-azabicyklo(/3.3-l7-non-9-yl fortrinnsvis i 3- respkektive 7-stilling.

En forestret hydroksyl er acyloksy eller med en halo-genhydrogensyre forestret hydroksy, altså halogen.

Halogen er i forste linje klor eller brom, videre

jod eller fluor.

Acyl er den enverdige acylrest av en karboksylsyre, et karbonsyrehalvderivat eller en sulfonsyre, fortrinnsvis med inntil 18 karbonatomer, spesielt den enverdige acylrest av en eventuelt substituert, alifatisk karboksylsyre, en eventuelt

substituert aromatisk-alifatisk, aromatisk, heterocyklisk-alifatisk eller heterocyklisk karboksylsyre samt den enverdige

acylrest av et karbonsyrehalvderivat eller en substituert alifatisk eller aromatisk sulfonsyre.

Eventuelt substituerte alifatiske karboksylsyrer er spesielt eventuelt med lavkarboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, med laverealkyl substituert karbamoyl og/eller med eventuelt substituert basisk amino substituert laverealkan-karboksylsyre. Eventuelt substituert^ basisk amino er i forste rekke amino, mono- eller dilaverealkylamino eller med laverealkylen eller med en gruppe 0, NH, eller N-laverealkyl avbrutt laverealkylen cyklisk disubstituert amino. Derved inneholder laverealkylen inntil 6, fortrinnsvis 4-5 karbonatomer og er f.eks. tetrametylen, pentametylen eller heksametylen, mens med en heterogruppe avbrutt laverealkylen spesielt er oksa-laverealkylen, f.eks. 3-oksa-pentametylen og azalaverealkylen, f.eks. 3-azapentametylen eller 3-metyl-3-aza-pentametylen.

Eventuelt substituert aromatisk-alifatisk karboksylsyre er spesielt eventuelt i fenylresten med laverealkyl, halogen, laverealkoksy eller spesielt karboksyl, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl eller i laverealkansidekjeden eventuelt med amino eller hydroksy substituert fenyllaverealkan-karboksylsyrer. Eventuelt substituerte aromatiske karboksylsyrer er spesielt eventuelt i fenylresten som ovennevnte aromatisk-alif atiske karboksylsyrer substituerte benzosyrer. Eventuelt substituerte heterocyklisk-alifatiske karboksylsyrer er spesielt tilsvarende cc-amino-syrer.

Eventuelt substituerte heterocykliske karboksylsyrer avleder seg spesielt fra eventuelt med hydroksy én eller to ganger substituerte mono-, di- eller triazacykliske seks-ringer som pyridin, pyrimidin, pyrazin, pyridazin eller tria-zin, videre fra tiofen eller furan.

Den énverdige acylrest av et karbonsyrehalvderivat er f.eks. eventuelt substituert, som med halogen, spesielt klor én til tre ganger subsituert laverealkoksykarbonyl samt eventuelt med laverealkyl mon- eller di-substituert karbamoyl.

Eventuelt substituerte alifatiske sulfonsyrer er spesielt tilsvarende laverealkansulfonsyrer, samt herav avledede eventuelt med amino eller substituert basisk amino, som definert ovenfor, substituert laverealkansulfonsyrer som metan-sulfonsyre eller taurin. Aromatiske sulfonsyrer er eventuelt substituerte benzen- eller naftalensulfonsyrer som f.eks. benzensulfonsyre, toluen- som o- eller p-toluensulfonsyre eller naftalin-,som a- eller |3-naf talinsulfonsyrer.

Eksempler for forestrede hydroksylgrupper er halogen, f.eks. klor eller brom, laverealkanoyloksy, f.eks. for-myloksy, acetoksy eller pivaloyloksy, samt substituert laverealkanoyloksy som med karboksy, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller 'eventuelt med laverealkyl disubstituert amino, f.eks. dimetylamino, substituert laverealkanoyloksy, f.eks. karboksyacetoksy, 'metoksykarbonylacetoksy, dimetylamino-acetoksy, videre fra naturlige aminosyrer samt deres D- og D,L-stereoisomere avledede substituerte laverealkanoyloksyrester, f.eks. glycyloksy, alanyloksy eller (3-alanyloksy, videre eventuelt med amino eller hydroksy substituert fenyllaverealkanoyl-oksy, f.eks. fenylacetoksy, fenylglycyloksy eller mandeloyloksy,

eventuelt med karboksyl substituert benzyloksy, f.eks. benzoyl-• oksy, o- eller p-karboksylbenzoyloksy, eventuelt med hydroksy én til. to ganger substituert pyridin-, pyrimidin- eller pyridazin-karbonyloksy, f.-eks. pyridylkarbonyloksy, som niktoinoyl-oksy, 2,6-dihydroksy-4-pyrimidylkarbonyloksy, 2,4-dihydroksy-5-pyrimidylkarbonyloksy, 3-hydroksy-6-pyridazinylkarbonyloksy, samt de sistnevnte hydroksysybstituerte rester også kan foreligge i én av deres tautomere hydroksyokso- eller okso-former eventuelt med klor én til tre ganger substituert laverealkoksykarbonyloksy, f.eks. metoksykarbonyloksy eller trikloretoksy-karbonyloksy, eventuelt med laverealkyl mono- eller di-substituert karbamoyloksy, f.eks. karbamoyloksy eller N,N-di-metyl-karbamoyloksy, eventuelt substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metansulfonyloksy, og aromatisk sulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy, o- resp. p-toluensulfonyloksy eller a-resp. (3-naf talinsulf onyloksy.

En foretret hydroksylgruppe er eventuelt substituert laverealkoksy, som eventuelt substituert metoksy eller etoksy, eller fenoksy. Substituert laverealkoksy er f.eks. med laverealkoksy , med halogen, med karboksyl, med de ovenfor definier-te eventuelt substituerte basiske aminorester, såvel substituert med inntil tre fenyl- eller anisylrester.

Eksempler for foretrede hydroksygrupper er metoksy, etoksy, benzoyloksy, benzhydryloksy, trityloksy samt karbonyl-laverealkoksy, som 2-karboksymetoksy eller 2-karboksylpropok-sy, eller med en av de ovenfor,definerte basiske aminogrupper substituert laverealkoksy, som 2-aminoetoksy, 2-aminoisopro-poksy, dimetylaminoetoksy, 2-piperidinoetoksy, 2-morfolinoiso-propoksy eller 2-(4-metylpipérazino)-etoksy.

Resten R2kan være karboksyl eller en med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl.

En.med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksylgruppe kan være en vilkårlig, i og for seg kjent, fysiologisk avspaltbar og fysiologisk tålbar forestret karboksylgruppe og er eksempelvis med amino, dilaverealkylamino eller acylamino substituert laverealkoksykarbonyl, f.eks. B-aminoetoksykarbonyl, (3-dimetylaminoetoksykarbonyl, B-acetamido-etoksykarbonyl eller B-karbamoyletoksykarbonyl, fortrinnsvis imidlertid en gruppe med den generelle formel

hvori R, betyr hydrogen eller en laverealkylrest med 1-3 karbonatomer, spesielt hydrogen og metyl, R^betyr acylresten av en eventuelt substituert karboksylsyre, som en tilsvarende mono-, di- eller polykarboksylsyre av et karbonsyrehalvderivat eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre med inntil 18 karbonatomer, samt med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, amino eller dilaverealkylamino, som dimetylamino, substituert laverealkyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, eventuelt med klor, hydroksy eller metoksy'substituert fenyl eller tilsvarende substituert fenyllaverealkyl, som tilsvarende benzyl eller a-fenyletyl eller eventuelt hydrogenert og eventuelt benzo-kondensert fem- eller seks-leddet heterocyklyl med 1-2 ring-oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer i nabostilling til bindende karbonatom, Z betyr en eter-, tioeter-, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-, laveralkylimino-, acylimino-gruppe eller en gruppe med formel -N-CH9-0-CO-W, hvori -0-CO-W betyr resten av en over karboksylgruppen bundet antibiotisk eller antibakteriell virksom karboksylforbindelse, spesielt resten av en tilsvarende antibiotikum fra penam-eller cefem-rekken, f.eks. en tilsvarende rest av en forbindelse med formel'I, eller resten av amoxycillin eller ampicillin eller hvori grupperingen -CH(R^)-Z-R^eller -Z-R^ er bestanddel av et heterocyklisk ringsystem.

Eksempler for slike under fysiologiske betingelser lett avspaltbare og fysiologisk tålbare forestrede karboksylgrupper med formel (A) er kjent fra tallrike patenter.

Foretrukkede grupper (A) er f.eks. slike hvori R^betyr hydrogen eller metyl, Z betyr oksygen eller svovel og R^ betyr en eventuelt substituert acylrest av en monokarboksyl— syre, eksempelvis eventuelt med hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, halogen, som klor, laverealkyltio, som metyltio, amino eller dilaverealkylamino som dimetylamino, substituert lavere-åkanoyl, f.eks. acetyl, pivaloyl, glycyl, L-valyl, L-leucyl, L-seryl, metoksyacetyl eller metyltioacetyl, cyklopropylkarbo-nyl, benzoyl, klorbenzoyl, p-(N,N-diisopropylaminosulfonyl)-benzoyl, tienylkarbonyl, furylkarbonyl, aryloyl, resten av.

et karbonsyrehalvderivat som en karbonsyrehalvester eller-halv-amid, f.eks. karbaoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbohyl eller etoksykarbonyl, laverealkyl-tiokarbonyl, som etyltiokarbonyl, eller acylresten -CO-W av en antibiotisk eller antibakteriell virksom karboksylforbindelse, f.eks. av en tilsvarende penam- eller cefemforbindelse som'en av de som er nevnt i DOS 2.713.683, belgiske patenter nr. 781.659 og 853.607, samt i fransk patent nr. 2.290.443, eller hvor R^eventuelt er som ovenfor substituert laverealkyl, som tilsvarende metyl eller etyl, f.eks. metoksymetyl, etoksy-metyl, 6-hydroksyetyl, B-aminoétyl eller (3-dimetylaminoetyl.

En ytterligere foretrukken gruppe av under fysiologiske betingelser lett avspaltbare forestrede karboksylgrupper (A) er de hvor R^betyr hydrogen eller metyl, Z betyr imino, laverealkylimino eller gruppen -Ni -CH <9--0-C0-¥ med ovennevnte betydning og R^ betyr resten av en karbonsyrehalvester eller -tio-ester, f.eks. en av de ovennevnte eller en eventuelt som ovenfor substituert laverealkanoylrest, f.eks. tilsvarende acetyl. Slike grupper er eksempelvis kjent fra britiske patenter nr. 1.454.726 og 1.458.234.

En ytterligere foretrukket gruppe (A) er den hvori grupperingen -CH(R^)-Z-R^er bestanddel av et heterocyklisk ringsystem som sammen med oksykarbonylgruppen danner en gruppe

(A), eksempelvis 5-okso-dihydro-2-furfuryloksykarbonyl, 5-okso-tetrahydro-2-furfuryloksykarbonyl, ftalidyloksykarbonyl eller

5,6-dimetoksyftalidyloksykarbonyl.

Grupperingen -Z-R^kan eventuelt være bestanddel av et heterocyklisk ringsystem og er da eksempelvis en diacyl-iminogruppe, som en succinylimino-, sakkarimido- eller ftalimido-gruppe, som med resten -CO-O-CH(R^)- danner en gruppe (A), f.eks. succinyliminometoksykarbonyl-, sakkarimidometoksykar-bonyl- eller ftalimidometoksykarbonylgruppe.

En ytterligere foretrukket gruppe (A) er den hvori R^betyr hydrogen eller metyl, Z betyr sulfinyl eller sulfonyl og R^har ovennevnte betydning og spesielt eventuelt som ovenfor substituert laverealkyl, spesielt tilsvarende metyl eller etyl. Slike rester (A) er eksempelvis omtalt i de belgiske patenter 788.720, 827-858 og 831.941.

Forbindelser med formel I kan foruten den basiske amidinogruppe R^-Cf^N- og en fri karboksylgruppe R2 innehol-

de ytterligere saltdannende, f.eks. basiske og/eller sure rester hvori gruppen R-^eventuelt inneholder substituerte, forestrende eller foretrende hydroksygrupper og ifolge hvilke det samlede molekyl har hver gang overveiende noytral,

basisk eller sur karakter, danner indre zwitterioniske sal-

ter og/eller eksterne salter med syrer eller baser.

Forbindelser med formel I med sure og. basiske grupper foreligger ved fravær av eksterne saltdannende anioner eller kationer i form av indre salter, dvs. zwitterionisk form. Forbindelser med formel I, som overveiende har basisk karakter, f.eks. de hvpri Rg danner en med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl, kan danne stabile syreaddisjonssalter f.eks. med uorganiske, syrer, som saltsyre,, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, som med alifatiske mono-, di-

eller trikarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, malonsyre, vin-syre, embonsyre, sitronsyre, 4-(N,N-dipropylsulfamoyl)-benzo-syre (probenecid), med p-toluensulfonsyre, oe- eller G-nafta-linsulf onsyre eller naftalin-disulfonsyre, spesielt naftalin-1,5-di-sulfonsyre eller med kationutvekslere. Forbindelser med formel I som overveiende har sur karakter kan danne stabile salter med baser. Foretrukne salter av denne type er spesielt farmasbytisk anvendbare, ikke-toksiske salter som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, videre ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, idet i forste rekke det kommer på tale alifatiske, cykloalifatiske, cyklo-alifatisk-alifatiske eller aralifatiske, primære,, sekundære eller tertiære mono-, di- eller polyaminer samt heterocykliske. baser for saltdannelsen,'som laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-(2-hydroksyetyl)-amin eller tris-(2-hydroksyetyl)-amin, basiske alifatiske estere av karboksylsyrer, f.eks. 4-aminobenzosyre-(2-dietylaminoetyl)-ester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etyl-

piperidin, cykloalkylaminer, f.eks. dicykloheksylamin, eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, videre "båer av pyridintypen, f.eks. pyridin, kollidin eller kinolin som salter med ahioneutvekslere.

De nye forbindelser kan foreligge i form av blandinger av isomere, f.eks. som racemater, eller som rene isomere, f.eks. som optisk aktive antipoder eller som syn-eller anti-forbindelser.

De nye forbindelser med formel I og deres salter

har verdifulle farmakologiske, spesielt en spesielt utpreget antimikrobiell, spesielt antibakteriell, virkning. Eksempelvis er de virksomme mot mikroorganismer,som overfor gram-positive bakterier, f.eks. Staphylococcus aureus, i minimale hemkonsentrasjoner (NHK) in vitro fra ca. 0,0125 mg/ml, fremfor alt imidlertid mot gram-negative, spesient Entero-bakterier, som de nedenfor nevnte i dosisområdet fra ca. 0,0002 til ca. 0,05 mg/ml.

Eksempelvis er de virksomme in vitro overfor nedenfor nevnte gram-negative mikroorganismer fra omtrent de nedenfor angitte MHK-verdier: Klebsiella pneumoniae (0,0008 mg/ml), Salmonella typhimurium (0,0004 mg/ml), Neisseria-typer, f.eks. Neisseria gonorrhoeae (0,0002 mg/ml), Neisseria meningitidis (0,0004 mg/ml), Aerobacter-typer, f.eks. Aerobacter cloacae (0,0008 mg/ml) og spesielt overfor patogene stammer av Escherichia coli (0,0004 mg/ml). Også in vivo.,er de virksomme eksempelvis i med Escherichia coli infiserte mus i dosisområdet fra ca. 10 til ca. 70 mg/kg (subkutant), respektive fra ca. 20 til ca. 150 mg/kg (per os).

En ytterligere fremragende egenskap av de nye forbindelser er den på mus in vivo påviste utmerkede virkning overfor influensavirus, spesielt slike av typen A, eksempelvis overfor stammen Vfctoria 3/75 og Hongkong 1/68, i konsen-trasjonsområdet fra 1 mg/kg, spesielt i området fra 10 mg/kg til 250 mg/kg (pr. os), respektivt ved 30 minutters lang inhalasjon av en 1%-ig aerosol tilsvarende 0,5 mg pr. mus (pr. inhalasjon).

Forbindelsene ifolge oppfinnelsen utmerker seg videre ved at de i blanding med kjente antimikrobielle, som antibakterielle, antimykotiske eller antivirale stoffer, eksempel vis som kjente antibiotika, spesielt B-laktam-antibiotika, som slike av penam- eller cefem-rekken, samt med aminoglykosid-eller andre antibakterielle virksomme stoffer, eksempelvis' de nedenfor nevnte, i doseringsområdet fra ca. 0,1 - 500 mg/kg p.o. eller 0,1 - 500 mg/kg parenteralt, f.eks. i.v.,i.p.,

s.c. eller i.m., av en forbindelse med formel I, og i blandingsforhold fra 1:29 til 29:1, fortrinnsvis i blandingsforhold 1:5 til 5:1, har en i det antimikrobielle virkningsspektrum kom-pletterende eller eventuelt synergistisk virkning.

Eksempelvis kan forbindelsene med formel I, spesielt p6e8n-/ilc4i-llenandosy-raze atorg i6cyBk-/l"o[^4-5" a.2za.t2r.0 icp y' k_ f.7l-ou/n5d.e2c.-28.0 -en'y_7l u)'n-mdeetcy-8l-enenamylin)-o7-

metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester blandes og administreres sammen med et 8-laktamantibiotikum som et av penicillinene amoxycillin, ampicillin, azlocillin, bacampicillin, mezlocillin, penicillin G, penicillin V, piperacillin, pivampicillin, et av cefalosporin-antibiotika cefacetril, cefalexin, cefamandol, cefasulbamid, cefazolin, cefoxitin, cefuroxim, 7(3-(1,4-cykloheksadienylglycylamido)-3-metoksy-3-cefem-4-karboksylsyre eller 7(3-/4-(2-imihotiazolidinyl)-acet-amido7-3-/I-(2-dimetylaminoetyl)-tetrazolyltiometyl7-3-cefem-4-karboksylsyre, 76-^3-(metylsulfonylaminofenyl)-glycylamido7-3-metoksy-3-cefem-4- arboksylsyre eller et aminoglycosid-antibiotikum som amikacin, gentamicin, sisomicin, netilmicin eller tobramycin, et makrolidantibiotikum som erytromycin, et sulfonamid som sulfametoksazol, sulfametrol, sulfametizol, eller en blanding av et sulfonamid med trimetoprim, f.eks. en blanding av sulfametoksazol og trimetoprim (5:1) eller av sulfametrol og trimetoprim (5:l), såvel med et annet syntetisk antibakterielt middel som trimetoprim eller et antiviralt middel som slike av adamantantypen, f.eks. 1-aminoadamantan-hydroklorid.

Spesielt for behandling av forkjolelsessykdommer, spesielt av influensa og'de forutgående, medfolgende eller etterfølgende bakterielle infeksjoner kan det anvendes forbindelsene med formel I ifolge oppfinnelsen, spesielt 68-/X4-endo-azatricyklo^5- .2.2.0 2 '_67undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre eller deres fysiologisk tålbare salter eller deres fysiologisk spaltbare estere som pivaloyloksymetylesteren, i blanding med én eller flere ved slike infeksjoner vanlige og virksomme antimikrobielle virksomme stoffer, som de oven-'nevnte og/eller i'tillegg symtommildnende stoffer eller virksomme stoffblandinger, fremfor alt i blandingsforhold 1:10 til 10:1. Dertil spesielt egnede antimikrobielle virksomme stoffer er eksempelvis andre antivirale virksomme forbindelser som slike av adamantantypen, f.eks. 1-aminoadamantan, 1-(1-aminoetyl)-adamantan, l'-metyl-spiro^adamantan-2,3'-pyrrolidin7, l-(etoksy-metylkarbonylamino)-adamantan eller l-(2-dimetylamino-etoksy-metylkarbonylamino)-adamantan eller ikke-toksiske salter, f.eks. hydroklorider herav samt,overfor luftveisinfeksjoner virksomme antibakterielle virksomme stoffer som ampicillin, bacampicillin, dihydroampicillin, amoxicillin, penicillin G, penicillin V, cefamandol, 7(3-^4-(2-imino-tiazolidinyl)-acetamido7-3-^I-(2-dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-yl-tiometyl7-3-cefem-4-karboksylsyre, eryromycin, netilmycin, tobramycin, sulfametoksazol, trimetoprim eller en blanding.av sulfametoksazol og trimetoprim (5:1) respektive deres fysiologisk tålbare salter. Som symptommildnende stoffer egner det seg forbindelser eller blandinger derav som har vist . seg egnet ved luftveisinfeksjoner og som letter åndedrettet.

De antiviralt virksomme forbindelser med.formel I forenes eventuelt med i blanding med ytterligere antimikrobielle virksomme stoffer av en symptommildnende forbindelse og/eller egnede farmasbytiske bærestoffer til kombinasjons-preparater som kan administreres på ved infeksjonssykdommer av åndedrettet vanlig måte, f.eks. også som nesedråper, inhala-sjonsspray, sirup eller sugetabletter.

Som.symptommildnende stoffer er å nevne kjente åndedrettlettende stoffer, i forste rekke mentol, som t - mentol, som spesielt kommer på tale ved spray-(inhalasjons-)-. applikasjon.

Oppfinnelsen vedrbrer fortrinnsvis slike forbindelser med formel I, hvori R-^betyr eventuelt med hydroksyl eller forestret eller foretret hydroksyl substituert, samt eventuelt som ytterligere ring-heteroatom oksygen, eller en eventuell rest X-^ bindende nitrogen og/eller en dobbeltbinding-holdig azabi- eller -tri-cykloalkyl fra fblgende nevnte foretrukne grupper med 8-11 ringatomer, og R2betyr eventuelt med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl, spesielt karboksyl eller med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksylgruppe med formel (A), fremfor alt med de foretrukket nevnte betydninger, eller salter, spesi-

elt farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper. I de ovennevnte foretrukkede grupper av forbindelser med formel I betyr azaoligocyklylresten

et tilsvarende bi- eller tricyklisk ringsystem med 8-11 ringledd, spesielt tilsvarende azabicykloalkyl eller azabicykloalkenyl, som tilsvarende azabicyklooktyl,. f.eks. 8-aza-bicyklo/3.2.l7okt-8-yl (f.eks. spesielt en i 8-stilling bundet nortropanrest) og 2-azabicyklo/2.2.27okt-2-yl, eller tilsvarende azabicyklononyl, spesielt 3-azabicyklo/3.2.27non-3- yl og 9-azabicyklo(/3.3.l7non-9-yl (f.eks. en i 9-stilling bundet granataninrest), tilsvarende oksaazabicykloalkyl eller diazabicykloalkyl, som tilsvarende oksaaza- eller diazabicyklononyl, spesielt 3,7-diazabicyklo£3•3•l7non-3-yl (f.eks. en i 3-stilling bundet bispidinrest): tilsvarende azatricykloalkyl som azatricyklodecyl, spesielt 2-azatricyklo/3.3.1.1.^'77-dec-2-yl, 4-azatricyklo/5.2.1.0 ' 7dec-4-yl eller 3-azatricyklo-£5.2.1.0 ■1 '_c 7dec-3-yl,eller azatri—cykloundecyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0<2>'^7undec-4-yl eller 8-azatricyklo/4.3.2.0<1,>^7-undec-8-yl, tilsvarende azatricykloalkenyl, som azatricyklodecenyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.1.02'^7dec-8-en-4-yl, samt azatricykloundecenyl, spesielt 4-azatricyk— lo£5.2.2.0 Q '_Ci7undec-8-en-4-yl eller 8-azatricyklo/4.3.2.0<1>'^7undec-3-en-8-yl, tilsvarende oksaazatricykloalkyl, som oksaazatricyklodecyl, spe-— 15

sielt 10~oksa-3-azatricyklo/5.2.1.0 '_7dec-3-yl eller 10-oksa-4- azatricyklo/3.2.1.02'^7dec-4-yl og tilsvarende diazatricykloalkyl, f.eks. 3,10-diaza-tricyklo£5.2.1.0<1>,^7dec-3-yl.

Oppfinnelsen vedrbrer spesielt slike forbindelser

med formel I, hvori R-^betyr over ringnitrogenatomet bundet,

med hydroksyl forestret hydroksyl, som med halogenhydrogen forestret hydroksyl, f.eks. klor eller brom, eventuelt med karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, eller med eventuelt substituert basisk amino substituert laverealkanoyloksy, eventuelt med karboksyl substituert benzoyloksy, eventuelt med én eller to hydroksylrester substituert pyridin-, pyrimidin-

eller pyridazinkarbonyloksy, eventuelt med klor mono- til trisubstituert laverealkoksykarbonyloksy, eventuelt med laverealkyl mono- eller disubstituert karbamoyloksy, laverealkansulfonyloksy, elldr aromatisk sulfonyloksy eller foretret hydroksyl, som med laverealkoksy, fenoksy, halogen, spesielt klor eller brom, karboksyl eller de ovenfor definerte basiske aminorester, som med inntil tre fenyl- eller anisylrester sub-• stituert laverealkoksy substituert azabicykloalkyl med 8-11 ringledd, som en tilsvarende azabicyklooktyl, spesielt 8-aza-bicyklo^B•2.l7okt-8-yl, og R^betyr karboksyl eller en ovenfor som foretrukket nevnt, under fysiologiske betingelser lett spaltbar forestret karboksylgruppe med formel (A), hvori R-^ betyr hydrogen eller metyl, Z betyr oksygen og R^ betyr eventuelt med amino eller laverealkylamino substituert laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, B-aminoetyl eller B-dimetylaminoetyl, eventuelt med amino eller dilaverealkylamino substituert laverealkanoyl, f.eks. acetyl, pivaloyl, glycyl, L-vale-ryl eller L-leucyl, laverealkoksykarbonyl, f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl eller karbamoyl, eller hvori resten (A) betyr ftalidyloksykarbonyl som salter, spesielt farmakologisk tålbare salter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrorer likeledes fremfor alt forbindelser med formel I, hvori R-^betyr en over. azaringnitrogenatomet bundet og 8 - 11 ringleddholdig azabicykloalkyl, som tilsvarende azabicyklooktyl, f.eks. 8-azabicyklo£3.2.l7okt-8-yl (f.eks. spesielt en i 8-stilling bundet nortropanrest) og 2-azabicyklo/2.2.27okt-2-yl, eller tilsvarende azabicyklononyl, spesielt 2-azabicyklo/3•2.£7non-3-yl og 9-azabicyklo£3.3•17-non-9-yl (f.eks. en i 9-stilling bundet granataninrest), tilsvarende oksaazabicykloalkyl eller diazabicykloalkyl, som tilsvarende oksaaza eller diazabicyklononyl, spesielt 3,7-diazabicyklo/3.3.l7non-3-yl (f.eks. en i 3-stilling bundet bispidinrest), tilsvarende azatricykloalkyl, som azatricyklodecyl, spesielt 2-azatricyklo/3— .3.1.1 3 77dec-2-yl, eller azatricykloundecyl, spesielt 4'-azatricyklo/— 5 .2.2.0 o ' _ f-\7undéc-4-yl, tilsvarende azatricykloalkenyl, som azatricykloundecenyl, spesielt 4-endo-azatricyklo^5•2.2.0 '_7undec-8-en-4-yl, tilsvarende oksaazatricykloalkyl, som oksaazatricyklodecyl, spesielt 10-oksa-3-azatricyklo/3.2.1.0 X '_*57dec-3-yl og tilsvarende diaza tricykloalkyl, f.eks. 3,10-diaza-tricyklo/5.2.1.0<1>,^7dec-3-yl, idet det annet nitrogertatom i ovennevnte diazaforbindelser fortrinnsvis har en rest X-p spesielt metyl, og R2betyr karboksyl, eventuelt substituert laverealkanoyloksymetoksykarbonyl, som acetyloksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, oc-pivaloyletoksykarbonyl, glycyloksymetoksykarbonyl, L-valyl-oksymetoksykarbonyl, L-leucyloksymetoksykarbonyl, eventuelt substituert laverealkoksymetoksykarbonyl, som metoksymetoksykarbonyl, etoksymetoksykarbonyl, a-metoksyetoksykarbonyl, metoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, a-(etoksykarbonyloksy-etoksykarbonyl, karbamoyloksymetoksykarbonyl eller ftalidyl-oksymetoksykarbonyl samt salter, spesielt farmakologisk tålbare salter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrorer spesielt forbindelser med formel I, hvori betyr en over azaringnitrogenatomet bundet 8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl, 3-azabicyklo£3.2.27non-3-yl, 9-azabicyklo^B.3.l7non-9-yl, 7-metyl-3,7-diazabicyklo/3.3.17-non-3-yl, og i forste rekke azatricykloalkyl- og azatricykloalkenyl, som 2-azatricyklo/3.3«l.l^<f7>7dec-2-yl, 4-azatricyklo-15•2.2.0<2>'f7undec-4-yl, 4-endo-azatricyklo/5.2.2.0<2>'^7undec-8-en-4-yl, 10-oksa-3-azatricyklo/5.2.1.01,57dec-3-yl og 10-— 1 5 "" * metyl-3,10-diaza-tricyklo(/5.2.1.0 '_7dec-3-yl samt 3-hydroksy-8-azabicyklo£3.2.1-<7>bkt-8-yl (resp. nortropinyl), hvis hydroksyl eventuelt er forestret med laverealkanoyl, karboksylaverealkanoyl, di-laverealkylaminolaverealkanoyl, eventuelt med klor én til tre ganger substituert laverealkoksykarbonyl, benzoyl, nikotinoyl, karbamoyl eller toluensulfonyl eller er foretret eventuelt med laverealkoksy, karboksyl, de ovennevnte basiske aminorester, spesielt dilaverealkylamino, eller med fenyl eller anisyl 1-3 ganger substituert laverealkyl og R2 betyr karboksyl, acetyloksymetoksykarbonyl, metoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, glycyloksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, laverealkoksymetoksykarbonyl, spesielt metoksymetoksykarbonyl eller ftalidyloksykarbonyl, samt fysiologisk tålbare salter av slike

forbindelser.

Fremfor alt vedrorer oppfinnelsen 6B-£"(3-azabicyklo-13. 2.. 27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 66-/{4-azatricyklo/5.2.2.0 ,_7undec-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 6B- /"C4-endo-azatri-cyklo/5.2.2.0 2 '_67undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre, 6(3-£3-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre samt 6(3-(/{7-metyl-3,7-diaza-bicyklo/3.3.l7non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre og 6(3-/"[4-endo-azatricyklo/5.2.2.0 ' _7undec-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester, samt fysiologisk tålbare salter av disse.

De nye forbindelser med formel I kan fås idet et eventuelt aktivert formamid eller tioformamid med formel II

hvori X betyr oksygen eller svovel og R-j_ har den under formel I nevnte betydning, og hvor_.i.;R-^tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt formamid eller tioformamid, bringes til reaksjon med et 6-aminopenamderivat méd formel III

hvori R£ har den ovenfor for R^angitte betydning, eller betyr et beskyttet karboksyl eller et uorganisk eller organisk salt av en slik forbindelse, og hvis onsket eller nodvendig, i en dannet forbindelse overfore en fra R^forskjellig gruppe R£ til gruppen R2 og/eller, hvis onsket eller nodvendig, avspalte i én eller flere beskyttede funksjonelle grupper befinnende beskyttelsesgruppe*eller -grupper og/eller, hvis bnskelig eller nodvendig, omdannes innen definisjonen av sluttstoffene en dannet forbindelse i en annen forbindelse og/eller, hvis onsket eller nodvendig, omdannes en dannet forbindelse med formel I i et salt eller et dannet salt i en forbindelse med formel I eller i et annet salt, og/eller hvis onsket eller nodvendig, oppdeles en dannet blanding av isomerer i enkelt-isomere.

Foretrukne reaksjonsdeltagere av 6-aminopenamderi-vater med formel III er de nedenfor definerte reaksjonsdyktige derivater av et formamid eller tioformamid med formel II.'

Reaksjonsdyktige derivater av forbindelser med den generelle formel II er eksempelvis forminiumsalter med formel:

hvori R^har den ovennevnte betydning, idet eventuelt i foreliggende frie funksjonelle grupper fortrinnsvis forbigående er beskyttet, Y betyr halogen, spesielt klor, eller en eventuelt med fenyl, laverealkoksy eller halogen, som klor, substituert laverealkoksy, fremfor alt metoksy, etoksy eller benzyloksy, og Z betyr halogen som klor,brom eller jod, eller den anioniske rest av et alkyleringsmiddel, spesielt et monoalkylsulfat-, som monometyl- eller -etylsulfat-, en dialkyl-fasfat-, som dimetylfosfat- eller tetrafluorborat-rest.

Y betyr i en forbindelse med formel Ila i forste rekke halogen, spesielt klor, samt laverealkoksy, spesielt metoksy eller etoksy og Z betyr i forste rekke halogen, spesielt klor, videre meto- eller etosulfatresten.

Foretrukne eksempler på utgangsforbindelser med formel Ila er formiminiumhalogenider med formel

som man også kan betrakte som formamiddihalogenider med formel R-^-CHtHal^ samt alkyleringsmiddel-addukter med formel

hvori R^ har den ovennevnte, spesielt ovenfor for foretrukne rester R^ angitte betydning, Hal betyr halogen, spesielt klor, Alk betyr metoksy eller etoksy og Z betyr halogen, som.klor-brom eller jod samt monometyl- resp. -etylsulfatresten.

Reaksjonsdyktige derivater av et formamid eller tioformamid med formel II er eksempelvis også formamidacetaler eller formamidtioacetaler med formel

hvori FL og X har ovennevnte betydning og Alk betyr eventuelt med halogen, fenyl eller laverealkoksy substituert laverealkyl, spesielt metyl eller etyl.

I forbindelsene med formel Ila resp. Ilb kan eventuelt i resten R^tilstedeværende frie funksjonelle grupper, hvis det er nodvendig eller onskelig, forbigående være be-, skyttet.

Utgangsforbindelsene med formel III, hvori R^ betyr en fri, en under fysiologiske betingelser spaltbar forestret eller beskyttet karboksylgruppe, er kjent og eksempelvis omtalt i DOs 2.055.531, 2.123.111, 2.404.587 og 2.530.299, samt i japansk utlegningsskrift nr. 039958/1976 (Derwent-nr. 89393 X/48).

De i utgangsforbindelsene,eksempelvis slike med formel Ila, Ilb og III, eventuelt anvendte karboksyl-, amino^

og hydroksylbeskyttelsesgrupper er kjent og omtalt i tallrike patentskrifter, eksempelvis i de ovennevnte, eller ved J.W.F. McOmie "Protective Groups in Organic Chemi-stry", Plenum Press, New York, N.Y., 1973. Såldedes befinner det seg eksempler for aminobeskyttelsesgrupper der i kapitel 2, for hydroksylbeskyttelsesgrupper i kapitel 3 og for karboksylbeskyttelsesgrupper i kapitel 5.

Egnede beskyttelsesgrupper av denne type omtales også ved E. Schrbder og LUbke, "The Peptides", vol. 1, Academic Press, 1965, eksempelvis på sidene 72-75.

En beskyttet karboksylgruppe R£ i et utgangsmateriale med formel III er i forste rekke en lett spaltbar, forestret karboksylgruppe eller en karboksylgruppe som foreligger i anhydridform.

En lett spaltbar forestret karboksylgruppe er f.eks. en fortrinnsvis, i forste rekke en i a-, videre også i B-stilling substituert og/eller i a-stilling forgrenet laverealkoksykarbonyl. Substituenten av en slik gruppe er f.eks. karbo-cyklisk aryl, som eventuelt, f.eks. med laverealkyl, som tert.-butyl, fenyl, hydroksy, laverealkoksy, som metoksy, og/eller nitro substituert fenyl, aryloksy, som eventuelt f.eks. med lavere alkoksy, som metoksy, substituert fenyloksy, arylkar-bonyl, som eventuelt, f.eks. med halogen, som brom, substituert benzoyl, cyan eller aoylamino, som diacylamino, f.eks. ftal-imino eller succinylimino, slike substituenter befinner seg fortrinnsvis i a-stilling av laverealkoksykarbonylgruppen, idet disse, alt etter typen av substituenten, kan inneholde

én, to eller flere slike rester. Ytterligere substituenter, som befinner seg fortrinnsvis i (3-stilling av laverealkoksykarbonylgruppen, er halogen, f.eks. klor, brom eller jod, idet i slike rester lar et enkelt klor eller brom for frigjorihgen av en således beskyttet karboksylgruppe lett seg overfore i jord. Eksempler for egnede laverealkylsubstituenter i de ovennevnte eventuelt substituerte laverealkoksykarbonylgrupper er tert.-laverealkyl, f.eks. tert.butyl, eventuelt i fenylresten, f.eks. som angitt, substituert a-fenyllaverealkyl, som benzyl, 4-metoksy-benzyl eller 4-nitro-benzyl, eventuelt i fenylrestene, f.eks. som angitt, spesielt med laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert difenyImetyl, som benzhydryl eller 4,4'-dimetoksydifenylmetyl, trityl, som tris-(p-metoksyfenyl)-metyl, eventuelt i fenylresten, f.eks. som angitt, spesielt med laverealkoksy, substituert bis-fenyloksy-metyl, som bis-(4-metoksyfenyloksy)-metyl', eventuelt, spesielt med halogen, substituert fenacyl, som fenacyl eller 4-brom-fenacyl, videre cyanmetyl, diacyliminometyl, som ftalyliminometyl eller suc-cinyliminometyl, eller 2-halogen-laverealkyl, som 2,2,2-triklor-etyl, 2-brometyl eller 2-jodetyl.

Videre kan en lett spaltbar forestret karboksylgruppe også bety en cykloalkoksykarbonylgruppe hvis a-stilling fortrinnsvis danner et brohodekarbonatom. Tilsvarende cykloalkyl er f.eks. 1-adamantyl.

Ytterligere beskyttede, karboksylgrupper R^- er organiske silyloksy- eller stannyloksykarbonylrester, som har 1-3 organiske, spesielt alifatiske hydrokarbonrester,. som laverealkyl, f.eks. metyl, etyl, propyl eller butyl eller tert.butyl, eller halogenlaverealkyl, f.eks. klormetyl eller 2-kloretyl, samt eventuelt substituerte cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester, som cykloalkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, videre foretrede hydroksygrupper, f.eks. laverealkoksy, som metoksy eller etoksy, som eventuelt.som ytterligere substituenter kan inneholde halogen, som klor. Foretrukne eksempler for slike karboksylbeskyttelsesgrupper

er trilaverealkylsilyl, f.eks. trimetylsily eller tert.-butyl-dimetylsilyl, med fenyl substituert trilaverealkylsilyl, f.eks. trityl-dimetylsilyl, laverealkoksy-laverealkyl-halogen-sily, f.eks. klor-metoksymetyl-silyl eller trilaverealkyl-stannyl, f.eks. tri-n-butylstannyl.

En beskyttet karboksylgruppe R£ kan også være en med negativerende substituert fenylrest forestret karboksyl. Negativerende rester er halogen, spesielt klor samt nitro. En egnet rest av denne type er den i britisk patent nr. 1.442.435 omtalte pentaklorfenyl-beskyttelsesgruppe.

En ytterligere egnet beskyttet karboksyl er de i belgisk patent nr. 851.576 omtalte med organiske, f.eks. ved de ovenfor ved silylbeskyttelsesgrupper nevnte rester substituert B-silyletoksykarbonyl, spesielt B-trimetylsilyletoksykarbonyl.

En i anhydridform foreliggende beskyttet karboksylgruppe R£ er fortrinnsvis en eventuelt forestret fosforyl-oksykarbonyl-, f.eks. 0,0'-difenylfosforyloksykarbonyl-. eller en difenylfosfinyloksykarbonylgruppe.

Foretrukkede esterbeskyttelsesgrupper er slik som allerede i svakt surt eller svakt basisk område under de for penam-ringstrukturer spesielt skånende betingelser lar seg avspalte, som eksempelvis tris-organo-silylalkoholer, som trimetylsilylalkohol, eller S-trimetylsilyletanol avledede solvolytisk lett avspaltbare esterbeskyttelsesgrupper. Slike er f.eks. omtalt i britisk patent 1.073-530, i DOS 1.800.698 eller i ovenevnte belgiske patent.

Også én i resten R-^eventuelt tilstedeværende karboksylgruppe kan være beskyttet på den ovenfor for R^ omtalte måte, nemlig med samme eller andre karboksyl-beskyttelsesgrupper.

Også den primære aminogruppe av en forbindelse med formel III, samt en i resten av forbindelsen med formel Ila resp. Ilb eventuelt foreliggende primære eller sekundær aminogruppe kan eventuelt fortrinnsvis være forbigående beskyttet med en av de i peptid- eller penicillinkjemien kjénte, lett avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper. Slike beskyttelsesgrupper kan eksempelvis være acyl-, arylmetyl-, 2-karbo-nyl-l-vinyl-, aryltio- eller aryllavereålkyltio-, videre arylsulfonyl-, samt de ovennevnte organiske silyl- eller stannylgrupper.

På spesielt lett spaltbar form beskyttede amini-grupper er aminogrupper acylert med en halvesterrest av karbon- eller tiokarbonsyre, f.eks. 2-jodetoksykarbonyl (DOS 2.126.277), 6-nitroveratryloksykarbonyl og 2-nitrobenzyl-oksykarbonyl (J.Amer.Chem.Soc. 92, 6333 (1970)), 2-metyltio-etoksykarbonyl (Chem. Ber. 109, 3693 (1976)), eller tert.-butyloksykarbonyl, videre med 2-acyloksymetylbenzoyl, f.eks. 2-benzoyloksymetylbenzoyl (J. Org. Chem. 41, 2029 (1976)) eller med en aromatisk fosfinsyrerest, f.eks. difenylfosfinyl (Tetrahedron Letters 1976, 3623).

Også en i en rest R-^eventuelt tilstedeværende hydroksylgruppe kan foreligge forbigående beskyttet, spesielt i lett spaltbar foretret eller forestret form, f.eks. i form av en eventuelt med laverealkoksy eller laverealkyltio substituert laverealkoksy-, som metoksygruppe, f.eks. som met-oksymetoksy-, metyltiometoksy- eller 8-metoksyetoksymetoksy-gruppe eller i form av en 2-oksacykloalkoksy-, f.eks. 2-tetra-hydropyranyloksygruppe, resp. en acyloksy-, som en laverealkanoyloksy-, f.eks. acetyloksy-, eller i form av en lett spaltbar foretret hydroksykarbonyloksy-, som laverealkoksykarbonyloksy-, f.eks. tert.-butyloksykarbonyloksygruppe.

Fremgangsmåten anvendt til fremstilling av forbindelsene ifolge oppfinnelsen med formel I er i og for seg kjent og omtales på analog måte i DOS 2.055.531, 2.123.111, 2.404.587 og 2.530.299.

Derved omsettes eventuelt'aktiverte formamider

resp. tioformamider méd formel II eller reaksjonsdyktige derivater herav og forbindelsen med formel III med hverandre, fortrinnsvis i nærvær av et"inert fortynningsmiddel, f.eks. et inert fortrinnsvis polart opplosningsmiddel og, hvis nodvendig, i nærvær av ytterligere reaksjonsbefordrende tilsetning, f.eks. sterke organiske baser, kondensasjonsmidler og/eller katalysa-torer, ved reaksjonstemperaturer mellom -80 og +80°C, for-

trinnsvis i temperaturområdet under +30°C, spesielt ved begynnende sterk avkjbling til temperaturer under 0°C, hvis nodvendig, i en inertgassatmosfære såmt vanligvis under ute-lukkelse av fuktighet.- -

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen kan de reaks jonsdyktige derivater av et formamid resp.-/ tioformamid med formel II omsettes såvel etter foregående isolering som også etter in situ foretatt dannelse av deres utgangsprodukter uten foregående rensing og/eller isolering med penamforbindelsen med formel III. Således kan man f.eks. omsette formamidet eller tioformamidet med formel II.i forste rekke med et halogeneringsmiddel, som et av de nedennevnte, for fremstilling av halogenformiminiumhalogenider med formel Ila anvendbare halogeneringsmidler, spesielt fosgen eller oksalylklorid, eventuelt i nærvær av en sterk organisk base, eller i forste rekke med et i og for seg kjent aktivt aceta-liseringsmiddel, f.eks. en reaksjonsdyktig ortoester, som en av de nedennevnte ortoestere av maursyre, en egnet ester av pentavalent fosfor eller et reaksjonsdyktig amidacetal, fortrinnsvis dimetylformamiddimetylacetal og la den.intermedi-ært dannede rå reaksjonsblanding inneholdende mellomproduk-tene med. formel Ila eller Ilb samtidig, deretter eller på et senere tidspunkt in situ viderereagere med et eventuelt beskyttet amin med formel III på analog måte som ved anvend-elsen av de på forhånd isolerte forbindelser under dannelse av forbindelser ifblge oppfinnelsen med formel I.

Man kan endelig også omsette en fortrinnsvis ekvi-molar blanding av aminet med formel R-^-H og III, idet amino-og/eller karboksylgruppen i III samt eventuelt i R-^-H tilstedeværende frie funksjonelle grupper med unntak av aza-aminogruppen kan .forbigående være beskyttet med et amidin-karbonatom leverende kondensasjonsmiddel. Kondensasjonsmidler som gir amidin-karbonatomet er i forste rekke reaksjonsdyktige derivater av ortomaursyre, f.eks. ortomaursyreester, spesielt alifatiske, som ortomaursyre-trilaverealkylestere, tilsvarende tioortomaursyreestere, dilaverealkylformamiddiacetal-er, samt 1,1-dihalogenmetyllaverealkyleter. Foretrukne derivater av denne type er ortomaursyretrimetyl- eller -trietyl estere, tioortomaursyretrimetyl- eller -trietylestere, dimetylformamiddimetylacetal og 1,1-di-klordimetyleter.

De over utgangsforbindelsene med formel Ila for-løpende fremgangsitfåtevarianter under anvendelse av 1,1-diklordimetyleter som kodensasjonsmiddel gjennomforer man hensikts-messig i nærvær av en sterk organisk base og i et inert organisk opplbsningsmiddel, de over utgangsforbindelsene med formel Ilb forlopende fremgangsmåtevarianter under anvendelse av ortomaursyreester eller tioortomaursyreester som konden-sas jonsmiddel forloper fortrinnsvis i nærvær av en alkyler-ingskatalysator, som en Lewissyre, f.eks. sinkklorid eller, bortrifluorideterat.

Omsetningen av en isolert eller in situ fremstilt utgangsforbindelse av formel Ila med.en penamforbindelse med formel III foregår fortrinnsvis under forbigående beskyttelse av de frie funksjonelle grupper og i nærvær av en sterk organisk base. Man anvender f.eks. en minst tilnærmet ekvivalent mengde av imidhalogenidet med formel Ila og basen, imidlertid kan sistnevnte også fortrinnsvis være tilstede i overskudd, f'.eks. i omtrent 2-3 ganger ekvivalent mengde. For hver i et mellomprodukt eventuelt tilstedeværende fri karboksylgruppe må det anvendes en ytterligere ekvivalent av basen. Egnede sterke organiske baser er spesielt die vanlige, i den organiske syntese anvendte syrebindende, saltdannende, tertiære aminer, f.eks. tertiære alifatiske mono- eller diaminer, som trilaverealkyl-aminer, f.eks. trimetyl-, trietyl-, tri-propyl- eller diisopropyletyl-amin, videre N,N,N',N'-tetra-laverealkyl-laverealkylen-diaminer, f.eks. N,N,N'N'-tetra-etyl-etylendiamin, cykliske mono- eller diaminer, som N-substituerte, f.eks. N-laverealkylerte, Alkylen-, azaalkylen-eller oksaalkylenaminer, f.eks. N-metyl-piperidin eller N-metyl-morfolin, fortrinnsvis egnede saltdannende tertiære aminer er spesielt trilaverealkylaminer, f.eks. trietylamin . eller diisopropyletylamin, videre N-metylmorfolin.

Som inerte oppløsnings- eller fortynningsmidler egner det seg alle absolutte, fortrinnsvis polare opplosningsmidler, som ikke har frie funksjonelle grupper. I forste rekke er det som reaksjonsmedium egnet halogenerte hydrokarboner, spesielt metylenklorid eller kloroform, videre også ketoner som aceton, etere som dietyleter, anisol eller tetrahydrofuran, samt aromatiske hydrokarboner, f.eks. bezen eller toluen eller hydrolysestabile estere, som eddiksyreetylester.

Vanligvis går man ved den forestående omsetning

ut fra på forhånd isolerte utgangsforbindelser med formel.Ila resp. Ilb, som opploses eller suspenderes i et av de nevnte inerte opplosnings- eller fortynningsmidler og setter til en opplosning av - i tilfelle anvendelse av utgangsstoffer med formel Ila - på forhånd ved karboksylgruppen R^,f.eks. ved silylering, beskyttede forbindelser med formel III, hvorpå man avkjoler blandingen til den nevnte reaksjonstemperatur og starter eller akselererer reaksjonen under tilsetning av sterke organiske baser.

Til fremstilling av forbindelser med formel I kan,

som nevnt, utgangsproduktene med formel Ila også fremstilles in situ eller videreanvendes direkte uten foregående rensing eller isolering. Derved overholdes de samme som ovenfor nevnte reaksjonsbetingelser med det unntak at reaksjonstempera-turen fortrinnsvis velges noe lavere. Således kan man eksempelvis gjennomfore reaksjonen ved temperaturer til å be-

gunne med fra -30 til -70°C, hvorpå man lar temperaturen langsomt stige.

Omsetningen av utgangsforbindelsene med formel Ilb

med forbindelsene med formel III utmerker seg ved den spe-sielle fordel at ved en i og for seg til ovennevnte tilsvarende arbeidsmåte og en fri karboksylgruppe i forbindelse med formel III vanligvis ikke beskyttes, og at reaksjonen fra be-gynnelsen også forlbper optimalt ved noe hoyere temperaturer, begynnende, ved ca. 0°C og stigende til ca. +20 til +40°C.

I en etter den omtalte fremgangsmåte dannet forbindelse med formel I kan eventuelt karboksylgruppen Rg samt en eventuelt i resten R-^ tilstedeværende funksjonell gruppe dess-uten ha en beskyttelsesgruppe som, hvis onsket eller nodven-

dig, på i og for seg kjent måte kan avspaltes f.eks. solvolytisk, reduktivt eller fotolytisk, men også enzymatisk.

Således kan en til beskyttelse av en karboksyl-, hydroksyl- og/eller aminogruppe anvendt silylbeskyttelsesgruppe, eksempelvis trimetylsilylbeskyttelsesgrauppen, fjernes solvo lytisk, f.eks. hydrolytisk eller alkoholytisk,.hvis denne av-spaltning ikke allerede har inntrådt fullstendig ved opparbeid-elsen av reaksjonsblandingen. En ved et halogenlaverealkyl-, spesielt 2,2,2-trfkloretylgruppe beskyttet karboksylgruppe kan f.eks. ved behandling med et kjemisk reduksjonsmiddel, som et metall, f.eks. sink, eller et reduserende metallsalt, f.eks. brom-II-klorid eller -acetat, vanligvis i nærvær av en syre, f.eks. vandig eddiksyre eller maursyre, eller en fortrinnsvis vandig alkohol, eller ved en arylkarbonylmetylgruppe forestret karboksylgruppe ved behandling med en nukleofil spaltreagens, som natriumtiofenolat eller natriumjorid, overfores i karbok-sylatet. En egnet arylmetylgruppering forestret karboksylgruppe kan f.eks. spaltes ved bestråling, fortrinnsvis med ultrafiolett lys, f.eks. under 290 n<y>u, når arylmetylgruppen, f.eks. danner en eventuelt i 3-, 4- og/eller 5-stilling, f.eks. med laverealkoksy- og/eller nitrogruppe substituert benzyl— rest, eller med langbolget ultrafiolett lys, f.eks. over 290. nyu når arylmetylgruppen f.eks. betyr en i 2-stilling med en nitrogruppe substituert benzylrest. En med en egnet substituert metylgruppe, som tert.-butyl eller difenylmetyl, forestret karboksylgruppe frigjbres på spesielt skånende måte, f.eks. ved behandling med et egnet surt middel, som trifluor-eddiksyre, eventuelt under tilsetning av en nukleofil forbindelse som fenol eller anisol. En aktivert forestret eller i anhydridform forliggende karboksylgruppe kan spaltes ved hydrolyse med et nbytralt til svakt surt eller svakt basisk eventuelt vannholdig middel som eddiksyre, vandig natriumhyri.-' rogenkarbonat eller vandig kaliumfostbuffer av pH ca. 7 til ca. 9, og en hydrogenolytisk spalt forestret, eksempelvis ved benzyl, p-nitrobenzyl eller p-metoksybenzyl forestret karboksylgruppe fortrinnsvis ved hydrogenolyse, f.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en palladiumkatalysator

En ved en eventuelt substituert, som med fenyl,..metoksy eller nitro en- til-flere ganger substituert benzylbe-skyttelsesgruppe beskyttet karboksyl- eller hydroksylgruppe kan spaltes ved innvirkning av aktivert hydrogen, eller eventuelt ved et svakt azid spaltemiddel, alt etter typen av sub-stituentene mer eller mindre lett. Således spaltes benzyl-estergruppen resp. p-metoksybenzylestergruppen ved innvirkning av aktivert hydrogen i et inert, fortrinnsvis alkoholisk, opplosningsmiddel, som en lavere alkanol, f.eks. etanol ved normal eller en lett forhoyet temperatur og trityl- eller tris-(p-metoksyfenyl)-metylestergruppen allerede med eventuelt vannholdig maursyre, f.eks. ved værelsetemperatur.

En med en i a-stilling forgrenet laverealkoksykarbonyl, som tert.-butyloksykarbonyl eller ved adamantyl-oksykarbonyl beskyttet karboksyl kan eventuelt frigjores acidolytisk, f.eks. med laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre eller maursyre.

Ved siden av de ovennevnte svakt azide spaltemidler er ..det egnet ytterligere svake organikse eller uorganiske syrer eller andre svakt azide organiske eller uorganiske forbindelser som spaltemidler. Således egner det seg også polymerer, f.eks. adsorbenter med sure grupper, som til polymerer adsorberte syrer for dette formål, eksempelvis - sure ioneutvekslere, sure adsorbenter, som kiselgel eller surt aluminiumoksyd eller uoppløselige eller adsorbertefos-forsyrer, f.eks. metafosforsyrer eller sure salter av syrer av fosfor samt Lewissyrer i inerte opplosningsmidler som azide spaltemidler.

En med en negativerende substituert arylrest, f.eks. med pentaklorfenyl,beskyttet karboksylgruppe kan ved mild behandling med alkali eller en organisk base, f.eks. de ovennevnte, befris for beskyttelsesrest.

En 6-silyletyl-, f.eks. (3-trimetylsilyletylbeskyt-telses.gruppe spalter på mild, spesifikk måte ved et i organiske medier opploselig fluorid, f.eks. KF, i nærvær av en kroneeter, f.eks. 18-kroneeter-6, ved tetraetylammoniumfluor-id eller ved HF-pyridin, fortrinnsvis i et inert polart opplosningsmiddel, f.eks. dimetylformamid.

Også en av de ovenevnte fysiologisk spaltbare ester-grupper, f.eks. laverealkyloksymetyl-, f.eks. metoksymetyl-eller laverealkanoyloksymetyl-, f/eks. pivaloyloksymetylestergruppe kan hvis onsket også avspaltes in vitro enzymatisk eller ved et av de nevnte, spesielt ved hjelp av et svakt azid spaltemiddel, f .eks. et av de. ovennevnte, og' forsåvidt hvis onskelig også anvendes til forbigående beskyttelse av karbok sylgruppen. Forbindelser med de ovennevnte, spesielt de sistnevnte fysiologisk spaltbare beskyttelsesgrupper, fremfor alt slik med en pivaloyloksymetylestergruppe er også in vivo lett omdannbar i de tilsvarende frie karboksylsyrer med formel I

og egner seg derfor fortrinnsvis også direkte for en anvendelse som antibakterielle og/eller antivirale virksomme stoffer.

Også de til karboksyl-beskyttelsesgruppene svarende hydroksyl-beskyttelsesgrupper lar seg fjerne på i og for seg kjent, f.eks. på ovennevnte, måte.

Således kan man eksempelvis avspalte en med aryl substituert metylgruppe, som eventuelt substituert, som med / metoksy substituert trityl, ved innvirkning av den ovennevnte svakt azide agenser, eventuelt i organiske opplosningsmidler som iseddik eller på spesielt skånende måte ved behandling, med sure ioneutvekslere eller sure adsorbenter som silikagel eller aktivt aluminiumoksyd under milte betingelser, f.eks. ved flere timers henstand ved værelsetemperatur. Foretrukkede lett avspaltbare hydroksylbeskyttelsesgrupper er trityl-.og tris-(p-metoksyfenyl)-metyl-beskyttelsesgrupper.

Videre spesielt lett fjernbare hydroksylbeskyttelsesgrupper avleder seg fra silylalkoholer. Således kan en trimetylsilyloksygruppe avspaltes på i og for seg kjent måte allerede fra lavere vandige alkanoler, f.eks. metanol, ved normal eller svakt fo.rhbyet temperatur.

Også en tetrahydropyranylbeskyttelsesgruppe, som er spesielt foretrukket, når beskyttelsesgruppen må tåle innvirkning av basiske eller reduserende midler, avspaltes lett i nærvær av sure midler, f.eks; de ovennevnte.

Ved foretring med laverealkoksylaverealkyl beskyttede hydroksylgrupper lar seg eksempelvis spalte ved behandling med sinkbromid eller titantetraklorid i metylenklorid ved værel-■ setemperatur, tilsvarende laverealkyltiolaverealkyletere også med kvikksolv-II-klorid i vandig acetonitril eller med metyljodid og natriumkarbonat i aceton ved værelsetemperatur.

De til de nevnte beskyttelsesgrupper svarende aminobeskyttelsesgrupper lar seg på vanlig måte spalte, spesielt hydrogenolytisk eller solvolytisk, fortrinnsvis acidolytisk. Således kan eksempelvis en fortrinnsvis forgrenet laverealkoksykarbonyl-beskyttelsesgruppe, f.eks. tert.-butyloksykarbonyl-gruppe på i og for seg kjent måte avspaltes ved behandling'med azide spaltemidler, f.-eks. de ovennevnte, eventuelt i et fortrinnsvis eterisk fortynningsmiddel, ved eller under værelsetemperatur.

En 2-(benzoyloksymetyl)-benzoylaminogruppe lar seg spalte i svakt surt eller alkalisk opplbsning og/eller også hydrogenolytisk i nærvær av en Pd-C-katalysator og en difenyl-fosforylaminogruppe i svakt surt trifluoraceton.

Ytterligere også på annen måte spesielt lett avspaltbare aminobeskyttelsesgrupper er de nedenfor angitte. Således kan f.eks. halogenetoksy-, spesielt jodetoksykarbonyl-beskyttelsesgruppen fjernes ved innvirkning av sblv-.eller kvikk-sblv-I-salter, som tilsvarende nitrater, i et vandig eller organisk medium, f.eks. i aceton, og metyltioetoksykarbonyl-beskyttelsesgruppen, etter metylering til dimetylsulfonioetoksy-karbonyl eller etter oksydasjon til metylsulfinyl- eller metyl-sulfonyletoksykarbonyl-, lett ved milde alkalikse betingelser og 2,2'-dinitrodifenylmetoksykarbonylamino-, 6-nitroveratryloksy-kabonylamino- resp. 2-nitrobenzyloksykarbonylamino-gruppen spaltes kvantitativt ved innvirkning av lys av bblgelengde over 3200 Ångstrbm.

Hvis onsket eller nodvendig kan innen definisjonen

av sluttstoffene en dannet forbindelse med formel I omdannes i en annen forbindelse med formel I.

Således kan i en dannet forbindelse med formel I-en fri eller forbigående beskyttet karboksylgruppe R^omdannes på i og for seg kjent måte i en under fysiologiske betingel-

ser lett spaltbar forestret karboksylgruppe R^. Den til etter-følgende forestring eller omestring anvendte fremgangsmåte er kjent.

På spesielt enkel måte lar de fysiologisk spaltbare forestrede karboksylgrupper R^ seg fremstille av de tilsvar-

ende karboksylforbindelser og den tilsvarende alkohol ved kondensasjon i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel, som et karbodiimid, f.eks. dicykloheksylkarbodiimid, eller et reaksjonsdyktig N,N'-bis-heterocyklylurinstoff, f.eks. karbonyldi-

imidazol, f.eks. i et inert polart opplbsningsmiddel.

Videre'får man slike estere 'f .eks. ved behandling med en egnet diazoforbindelse,som et diazolaverealkan, f.eks. diazometan eller diazobutan, eller et fenyldiazolaverealkan, f.eks. difenyldiazometan, hvis nodvendig i nærvær av en Lewissyre, som f.eks. bortrifluorid, eller ved omsetning med en N,N'-disubstituert 0- resp. S-substituert isourinstoff eller isotiourinstoff, hvori en 0- og S-substituent f.eks. er laverealkyl, spesielt tert'.-butyl eller fenyllaverealkyl og N- respk. N'-substituenter f.eks. er laverealkyl, spesielt isopropyl, cykloalkyl eller fenyl, eller etter en eller annen kjent og egnet forestringsfremgangsmåte, som reaksjon av et salt av syren med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol og en sterk uorganisk syre eller en sterk organisk sulfonsyre.

I en dannet forbindelse med formel I kan videre en i, r esten R-^tilstedeværende fri eller forbigående beskyttet hydroksylgruppe på i og for seg kjent måte omdannes til en ifolge oppfinnelsen definert forestret eller foretret hydroksylgruppe. Forestringsreaksjoner av denne type kan eksempelvis foretas ved omsetning av hydroksylforbindelsen med den tilsvarende karboksyl- eller sulfonsyre i nærvær av et av de ovennevnte kondensasjonsmidler ved omsetning av hydroksylforbindelsen med et isocyanat, syreanhydrid eller syrehalogenid, eventuelt i nærvær av ovennevnte baser, tilsvarende foretring-. er f.eks. ved anvendelse av de vanlige alkyleringsmidler.

De nevnte forestrede eller foretrede hydroksylgrupper, laverealkylsubsituenten X-^og/eller den fysiologisk lett spaltbare forestrede karboksylgruppe R^er fortrinnsvis allerede tilstede i utgangsproduktene i denne form, hvis de er tilstrekkelig stabile dvs. ikke endrer seg under gjennomfbr-ingen av fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen.

Salter av forbindelser med formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av slike forbindelser med sure grupper f.eks. ved behandling med metallforbindelser, som alkalimetallsalter av egnede karboksylsyrer, f .eks. natriumsaltet av oe-etylkapr onsyre eller med et fortynnet alkalihydroksyd med ammoniakk,eller et egnet organisk amin, idet man fortrinnsvis anvender stbkiometriske meng-der eller bare et mindre overskudd av det saltdannende middel.

Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med basiske grupperinger.får man på vanlig måte, f.eks. ved behandling med en syre eller en egnet ioneutveksler. Indre salter av forbindelser med formel I,- som inneholder en saltdannende aminogruppe og en fri karboksylgruppe kan f.eks. dannes ved nøy-tralisering av salter, som syreaddisjonssalter, på det iso-elektriske punkt, f.eks. med svake<*>baser eller ved behandling med flytende ioneutvekslere.

Salter kan på vanlig måte overfores i de frie forbindelser, metall- og ammoniumsalter f.eks. ved behandling med egnede syrer eller kationutvekslere og syreaddisjonssalter ved behandling med egnet basisk middel eller anioneutvekslere.

Dannede blandinger av isomerer kan oppdeles etter

i og for seg kjente metoder i de enkelte isomere, blandinger • av diastereomerer eller stereoisomerer, f.eks. syn- og anti-isomere, f.eks. ved fraksjonert krystallisering, adsorbsjons-kromatograf (kolonne- eller tynnsjiktskromatografi) eller andre kjente skillefremgangsmåter. Dannede racemater kan skilles på vanlig måte, eventuelt etter innføring av egnede saltdannende grupperinger, f.eks. ved .dannelse av en blanding av diastereoisomere salter, med optisk aktive saltdannende midler, atskil-lelse av blandingen i de diastereoisomere salter og overforing av de atskilte salter i de frie .forbindelser eller ved fraksjonert krystallisering fra optisk aktive opplosningsmidler, til antipodene.

Fremgangsmåten omfatter også de utforelsesformer ifolge hvilke det anvendes som mellomprodukter dannede pro-dukter som utgangsstoffer og de resterende fremgangsmåtetrinn gjennomføres med disse, eller fremgangsmåten avbrytes på et eller annet trinn, videre kan utgangsstoffer anvendes i form av derivater eller dannes under reaksjonen.

Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reak-■ sjonsbetingelsene velges således at man kommer til de ovenfor som spesielt foretrukne oppforte forbindelser.

Utgangsstoffer med formel II, hvori aminogruppen eventuelt er substituert med en gruppe som muliggjør acylering er kjent og kan fås etter kjente metoder.

Således kan man få forbindelsen med formel Ila, hvori Y og Z betyr halogen, spesielt klor, idet man omsetter et amin med formel R-^-OH med et reaks jonsdyktig derivat av maursyre, som 1,1-dihalogenmetylalkyleter, f.'eks. 1,1-diklordimetyleter, og idet man som utgangsforbindelse anvender et formamid eller tioformamid med formel II og omsetter disse på kjent måte med et halogeneringsmiddel og isolerer eller videreanvender in situ det i det ene som i det andre tilfelle dannede halogen-formiminium-halogenid med formel Ila.

Som halogeneringsmiddel egner det seg vanlige halogeneringsmidler, som uorganiske eller organiske syrehalogenid-er, fortrinnsvis slike, som nedbryter i flyktige og lett at-skillbare reaksjonsprodukter, spesielt tilsvarende klorider som oksalylklorid, fosgen, difosgen (klormaursyre-triklormetyl-ester), fosforoksyklorid, fosforpentaklorid eller tionylklorid.

Omsetningen foregår vanligvis i et inert fortynnings-eller opplosningsmiddel, som de ovennevnte, spesielt i metylenklorid, kloroform, dietyleter eller toluen, ved temperaturer mellom -10 og +30°C. Forbindelser med formel Ila, hvori Y betyr laverealkoksy, spesielt metoksy eller.etoksy og Z betyr resten av et alkyleringsmiddel, spesielt halogen, monolaver-alkylsulfatresten eller tetrafluorborat, får man idet man omsetter et formamid eller tioformamid med formel II medet alkyleringsmiddel. Som alkyleringsmiddel egner det seg vanlige alkyleringsmidler, eksempelvis laverealkylhalogenider, spesielt metyljodid, di-laverealkylsulfater som f.eks. dimetyl-og dietylsulfat samt oniumsalter, f.eks. fluorbor- eller fluor-kiselsyre, f.eks. trietyloksonium-tetrafluorborat. Denne reaksjon kan gjennomfores i et av de nevnte inerte opplosningsmidler ved normal temperatur eller ved temperaturer inntil opp-losningsmidlets kokepunkt.

De dannede iminiumeter- resp. iminiumtioetersalter med formel Ila kan isoleres og renses eller, som nevnt ovenfor, frembringes og videreånvendes in situ.

Formamidacetaler resp. -tioacetaler med formel Ilb lar seg oppnå idet man på de ovennevnte iminiumeter- resp. iminiumtioetersalter lar det innvirke alkoholer, som lavere-alkanoler, f.eks. metanol eller etanol, fortrinnsvis i nærvær av basiske stoffer, f.eks. de ovennevnte tertiære aminer eller alkoholater, f.eks. natriummetylat, eller idet man behandler et amin med formel R-^-H med et aktivert eller reaks jonsdyktig derivat av ortoraaur- eller tioortomaursyre, som en ester eller amidacetal herav, eksempelvis med en ortoester av maursyre-eller tiomaursyre, fortrinnsvis i nærvær av Lewis-katalysator-er, f.eks. med ortomaUrsyretrimetylester eller ortotiomaur-syretrietylester og ZnCl2eller bortrifluorid-eterat, eller med et di.metylformamiddiacetal, f.eks. dimetylformamiddimetylacetal, eller idet man behandler et formamid eller tioformamid med formel II på i og for seg kjent måte med et acetali-seringsmiddel, som trialkyloksonium-tetrafluorborat, f.eks. trietyloksonium-tetrafluorbort og eventuelt etterfølgende med et alkalisk stoff, som f.eks. med natriummetylat.

Reaksjonsbetingelsene er kjent og retter seg i forste rekke etter heftigheten av den reaksjon som er ventet. Således gjennomføres omsetningen av et iminiumetersalt med natriummetylat eller en alkohol i nærvær av en tertiær base fortrinnsvis under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -70 til ca. +10°C, idet man imidlertid også kan arbeide ved hoyere temperaturer, dvs. f.eks. til ca. 75°C, hvis utgangsstoffet og reaksjonsproduktenes stabilitet muliggjør en forhøyet temperatur.

De ovrige reaksjoner, eksempelvis omsetningen av di-metylf ormamiddimetylacetal med et amin med formel R-j^-H, gjennom-føres fortrinnsvis i et inert opplosningsmiddel, eller i et overskudd av ortomaursyrederivatet som fortynningsmiddel og eventuelt for akselerering av reaksjonene ved dens kokepunkt.

De som utgangsmaterialer eventuelt anvendte formamider resp. tioformamider med formel II kan man også få fra aminer med formel R-|_-H, med vanlige formyleringsmidler, f.eks. kloral, eksempelvis ved flere timers oppvarming i et inert opplosningsmiddel, som kloroform.

Aminene med formel R-^-H er kjent eller kan fremstilles fra kjente utgangsstoffer på i og for seg kjent eller analog måte.

Ved fremgangsmåten ifolge oppfinnelsen samt ved even-tuelle tilleggsforholdsregler som skal gjennomføres, videre ved fremstilling av utgangsstoffene kan hvis nodvendig i reaksjonen ikke deltagende frie funksjonelle grupper i utgangsstoffene eller i de i fremgangsmåten oppnåelige forbindelser som nevnt ovenfor forbigående beskyttes, f.eks. frie aminogrupper ved acylering, tritylering eller silylering, frie hydroksy-eller merkaptogrupper f.eks. ved fdretring eller forestring, og frie karboksylgrupper f.eks. ved forestring, inkl. silylering, på i og for seg kjent måte og hver gang etter foretatt reaksjon, hvis onsket på i og for seg kjent måte, f.eks. frigjbres som nevnt ovenfor, spesielt ved solvolyse eller reduk-sjon.

De farmakologisk anvendbare forbindelser fremstilt ifolge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av fårmasbytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det aktive stoff eller en blanding, som en av de ovennevnte virksomme stoffblandinger, sammen eller i blanding med vanlige uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasbytisk anvendbare bære- eller hjelpestoffer, som egner seg til enteral eller fortrinnsvis parenteral, resp. preparater til behandling av luftveisinfeksjoner spesielt også til topikal (f.eks. som nesedråper), inhalatorisk (f.eks. som aerosolspray) eller buccal (f.eks. som sugetabletter) administrering. Således anvender man til tabletter eller gelatinkapsler som inneholder det virksomme stoff sammen med hjelpestoffer, som bærer- og fyllstof-fer eller fortynningsmidler, f.eks. sakkarose, laktose, deks-trose, mannitol, sorbitol, cellulose eller cellulosederivater, som metylcellulose, kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat og/eller glycin, og smbremidler, f.eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol; tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesium-aluminiumsilikat, stivelser, som mais-, hvete-, ris- eller pilrotstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkar-boksymetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og, hvis onsket, sprengmidler, f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat,og/eller bruseblandinger, eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og sbt-ningsmidler. Videre kan'man anvende de nye.farmakologisk virksomme forbindelser i form av injiserbare, f.eks. intravenbst administrerbare preparater eller av infusjons-, dråpe- eller inhalasjonsopplbsninger. Slike opplbshinger er fortrinnsvis isotoniske vandige opplbshinger eller suspensjoner, idet disse eventuelt av lyofiliserte preparater som inneholder de virksomme stoffer alene, som blanding eller sammen med bærer-material, f.eks. mannitt, kan fremstilles for bruk. De farma-søytiske preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabilierings-, fukte-og/eller emulgeringsmidler, opploselighetsformidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller buffere. De foreliggende farmasøytiske preparater som, hvis onsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blande-, granulerings-, dragerings-, opplosnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholder fra ca. 0,1% til 100%, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater til inntil 100% av det aktive stoff.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. Temperaturene angis i grader celsius. Som eluer-ingsmidler i tynnsjiktskromatografi anvendes: System A = Isopropanol-maursyre-vann (77:4:19) (Som hærer-medium tjener kiselgel, som referansestoff ampicillin). Eksempel 1

6B-£'[3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre fås idet man til en oppløsning av 6,8 g 3-di-metoksymetyl-3-azabicyklo/3.2.27nonan og 4,3 ml diisopropyletylamin i 100 ml absolutt metylenklorid ved 0 - 5°C under nitrogen som beskyttelsesgass setter 5 g 6-aminopenicillansyre med én gang, omrbrer blandingen ved 0 - 5°C ca. 10 minutter, videre omrbrer den dannede klare opplosning ved værelsetemperatur i 3 timer, fjerner opplbsningsmidlet i vakuum, opplbser det skumaktige, stivnede residuum i 70 ml aceton, idet det starter krystallisasjon, hvorpå man innstiller opp-løsningens pH-verdi ved hjelp av toluen-4-sulfonsyre til 7,0, frafiltrerer krystallene, ettervasker med aceton, og krystalli-serer fra etanol.

Forbindelsen foreligger i form av dens indre salt, smeltepunkt 169 170°C (under spalting), /a7<20>+281 + 1°

(0,5 normal natriumbikarbonat), Rf 0,37 i system A (ampicillin =0,53), IR-spektrum (i nujol), bånd ved 5,62 (skulder), 5,67, 5,97 og 6,28/u.

Monohydrokloridet av 6B-i/,('3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre fås som folger: Man opploser 3,51 g (10 mmol) av det indre salt i 50 ml absolutt kloroform, blander denne opplosning med den ekvimolare mengde av en ca. 5 '%ig absolutt eterisk HCl-opplbsning, frasuger ;etter avkjoling og henstand det utfelte krystallinske produkt og vasker flere ganger med absolutt eter.

Som utgangsstoff anvendt 3-dimetoksymetyl-3-azabi-cyklo/3.2.27nonan kan fås som folger: 25 g handelsvare aza-bicyklononan og 25 ml dimetylformamiddimetylacetal kokes 2 timer under tilbakelop og deretter avdestilleres flyktige bestanddeler ved normaltrykk inntil destillatets temperatur når 60°C, det gjenblivende klartflytende residuum destilleres

under N2i oljepumpevakuum. K/Dq ^ 70°.

Eksempel 2

6B-£(2-azatricyklo/~3 • 3.1. 1^' ^7dec-2-yl) -metylenamino/- penicillansyre fås som monohydrat idet man omsetter .5,4 g 2-dimetoksymetyl-2-azatricyklo/3.3.1.1^'^7decan og 3,9 ml diisopropyletylamin som i eksempel 1 med 4,6 g 6-aminopenicillansyre. Det utkrystalliserte produkt ettervaskes med 1,4-dioksan og omkrystalliseres fra isopropanol. Smeltepunkt 172 - 174°C, /a7p° = +236 1° (0,5 normal NaHCO^), Rf 0,35 i system A (ampicillin = 0,50), IR-spektrum (i nujol) med bånd ved 5,65, 5,94, 6,16, 6,26 (skulder)7u.

Det anvendte 2-dimetoksymetyl-2-azatricyklo^— 3.3.1•1 'S _77~ decan kan fås analogt eksempel 1 idet det gås ut fra 4,6 g 2-azatricyklo/3.3.1.1^,^7decan (H. Stetter og K. Heckel, Chem. Ber. 106, 339 (1973)) og 9,5 ml dimetylformamiddimetylacetal.

K 80°C.

P° 0,1

Eksempel 3

6B-/r3-aza-10-oksatricyklo/5.2.1.0<1>'^7dec-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre fås som hemihydrat idet man omsetter 2,1 g 3-dimetoksymetyl-3-aza-10-oksatricyklo/5.2.1.0 _7-decan og 1,41 ml diisopropyletylamin som i eksempel 1 med 1,65 g 6-aminopenicillansyre. Reaksjonsopplosningen innstilles med toluen-4-sulfonsyre til pH 5,5 - 6,0, det utkrystalliserende produkt frasuges og ettervaskes med meget aceton. Smeltepunkt 163°C (under spalting), / a7^ ° = +246<±>;1° (0,5 normal NaHCO^),

Rf 0,25 i system A (ampicillin = 0,55), IR-spektrum (i nujol), bånd" ved 5,63 (skulder), 5,67, 5,97 og 6,27/u..

Utgangsmaterialet. får man som folger:

a) 18,7 g N-benzyl-2-furfurylamin (R.L. Hinmann og K.L. Hamm, J. Org. Chem. 23, 529 (1955)) opplost i 120 ml etanol

blandes med 16,6 g kaliumkarbonat, deretter tildryppes ved værelsetemperatur i lopetav 15 minutter 12,2 g allylbromid og blandingen kokes 20 timer under tilbakelop. Etter avkjoling filtreres, filtratet inndampes i vakuum, det flytende residuum opplbses i 250 ml eter, klarfiltreres, vaskes to ganger med hver gang 100 ml vann, torkes over natriumsulfat og eter fjernes i vakuum og residuet destilleres. Man får £~21,2 g = 93,4%7 N-allyl-N-benzyl-2-furfurylamin, Kp. QQ182 - 85°C

b) En opplosning av 1,4 g oksalsyredihydrat i 12 ml vann blandes med 2,3 g N-allyl-N-benzyl-2-furfurylamin, den

dannede hvite suspensjon filtreres og det klare filtrat oppvarmes i 20 timer under tilbakelop. Etter avkjoling i form av lett brunaktige krystaller dannet N-benzyl-3-aza-10-oksa-tricyklo/2.1.0 1 '^^7dec-8-en-monooksalat frasuges. Smeltepunkt 195 - 196°C.

i

c) En opplosning av 22,7 g av det av ovenstående mono-oksalat frigjorte base i 200 ml absolutt etanol blandes med

82,5 ml etanolisk saltsyre (4,88 g HCl/100 ml) og 2 g Pd-

kull (med 5% Pd) hydrogeneres ved 1-4 bar inntil et hydro-genopptak på 4,61 liter, frafilteres fra katalysatoren, filtratet inndampes i vakuum til 50 ml og ved ca. 40°C tilset-

tes ca. 30 ml eter. De utfelte krystaller av 3-aza-10-oks.a-tricyklo/5.2.1.0<1>'^7decan-hydroklorid av smeltepunkt 172 - 173°C frasuges og derav frigjores på vanlig måte basen. d) Analogt eksempel 1 får man, idet det gås ut fra 6,9 g (0,05 mol) av ovennevnte base og 15 ml (0,114 mol) N,N-dimetylformamid-dimetylacetal, 3-dimetoksymetyl-3-aza-10-oksa-tricyklo/5.2.1.0<1>'^7decan, kokepunkt Q 1 92°C.

Eksempel 4

ee-Z^-azatricyklo^. 2.2.02' ^7undec-4-yl) -metylen-amino7-penicillansyre fås som hemihydrat idet man omsetter

— — 2 6

9,2 g 4-dimetyoksymetyl-4-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undecan og 6 ml diisopropyletylamin som i eksempel 1 med 7,6 g 6-amino-

penicillansyre. Reaksjonsopplbsningen innstilles med toluen-4-sulfonsyre på pH 5,5 - 6,0, det utkrystalliserte produkt frasuges og vaskes med aceton. Smeltepunkt 166°C ( under spalting), [ aj<20>= 271° -- 1° (0,5 normal NaHCO^), Rf 0,36 i system A (ampicillin = 0,49), IR-spektrum (i nujol), bånd ved 5,65, 5,95 og 6,26^u.

Utgangsproduktet 4-dimetoksymetyl-4-azatricyklo/3.2.2.0 '_7undecan får man analogt eksempel 1 idet det gås ut fra 9,1 g 4-azatricyklo/5.2.2.02,^7undecan (M. Fumimoto og K. Okabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 714 (1962)) og .20 ml dimetylformamid-dimetylacetal, Kp. q^119°C.

Eksempel 5

6p-£(4-endo-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-8-enyl)-metyl-enamino7-penicillansyre fås som hemihydrat idet man omsetter 8,7 g - 4-dimetoksymetyl-4-endo-azatricyklo/3.2.2.0 2 '_67undec-8-en og 6 ml diisopropyletylamin som i eksempel 1 med 7,2 g 6-aminopenicillansyre, opploser inndampningsresiduet i 80 ml aceton, bringer oppløsningen med 5,6 g toluen-4-sulfonsyre til pH 5,5 - 6,0, frasuger krystallene og ettervasker med aceton. Smeltepunkt 166°C (under spaltning), [ aj^ 1 = +262 - 1° (0,5 normal NaHCO^), Rf 0,37 i system A (ampicillin = 0,49), IR-spektrum (i nujol), bånd ved 5,65, 5,95 og 6,26^u.-Utgangsproduktet 4-dimetoksymetyl-4-endo-azatricyklo/5.2.2.0 ' 7undec-8-en får man analogt eksempel 1, idet det gås ut fra — 10,8 g 4-endo-azatricyklo,/5_ • 2. 2.0 p ' _ c7undec-8-en (M. Fumimoto og K. Okabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 714 (1962))

og 24 ml dimetylformamid-dimetylacetal. Kp.Q ^ 116°C.

Eksempel 6

6B-^"(3-endo-benzhydryloksy-8-azabicyklo/3. 2. l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre fås idet man omrbrér en suspensjon av 1,3 g (6 mmol) 6-aminopenicillansyre i en opplosning av 2,4 ml (11,'5mmol) heksametyldisilazan og 50 ml torr metylenklorid i 15 timer under tilbakelop,'avkjoler den dannede klare opplosning,'tilsetter 2,7 g (7,2 mmol) 3-endo-benzhydryloksy-8-klor-formiminium-8-azabicyklo/3.2.l7oktan-klorid, opplost i 20 ml metylenklorid, omrbrer ennu en time ved værelsetemperatur, tildrypper 15 ml vann, ekstraherer blandingen tre ganger med kald fosfatbuffer av pH 7,8, tbrker det

organiske sjikt over magnesiumsulfat og inndamper i vakuum.

Residuet omkrystalliseres fra eter og smelter deretter ved 130°C (under spalting), [ a/^ 0 = 151 - 1° (1% i kloroform),' Rf 0,63 i system A (ami-cillin = 0,56), IR-spektrum (i nujol), bånd ved 5,67, 5,89 og 6,23/u.

Utgangsmaterialet kan fås som folger:

a) 3-benzhydryloksynortropan-hydroklorid (3,6 g, 0,9 mmol) (R. Banholzer, A. Heusner og W. Schulz, Annalen der

Chemie 1975, 2227) fordeles mellom hver 100 ml 2n-natronlut og 100 ml kloroform, kloroformopplbsningen torkes over mag-nesiumsulf at , inndampes til 50 ml, blandes med 1,1 ml (11,5 mmol) vannfri kloral, omrbres natten over under tilbakelop, inndampes, residuet utdrives med absolutt eter, det i eter uoppløselige material kasseres, den klare eteropplbsning inndampes og residuet omkrystalliseres fra cykloheksan. Det. dannede N-formyl-3-endo-benzyhydryloksynortropan smelter ved 116 - 118°C.

b) N-formyl-3-endo-benzhydryloksynortropan (2,6 g,

8,4 mmol) i 20 ml absolutt eter blandes ved 0 - 5°C dråpevis under omrbring med en opplosning av 0,72 ml (8,4 mmol) oksalylklorid i 5 ml absolutt eter, den dannede blanding omrbres deretter natten over ved værelsetemperatur og det sterkt hygroskopiske 3-endo-benzhydryloksy-8-klorformiminium-8-aza-bicyklo^3.2.l7oktan-klorid tbrkes i hbyvakuum over fosfor-V-oksyd.

Eksempel 7

6(3-^3-endo-benzyloksy-8-azabicyklo/3 • 2. l7okt-8-yl) - metylenamino7-penicillansyre fås idet man omrbrer en suspensjon av 1,09 g (5 mmol) 6-aminopenicillansyre i en opplosning av 2 ml (10 mmol) heksametyldisilazan og 50 ml torr metylenklorid i 15 timer under tilbakelop, avkjoler den dannede klare opplosning, tilsetter 1,7 g (5,7 mmol) 3-endo-benzyloksy-8-klor-formiminium-8-azabicyklo/3.2.l7oktanklorid, opplost i 20 ml metylenklorid, omrbrer ennu en time ved værelsetemperatur, tilsetter 12 ml vann, ekstraherer blandingen tre ganger med kald fosfatbuffer av pH 7,8, tbrker den organiske fase over vannfri magnesiumsulfat og inndamper i vakuum. Det med absolutt eter gjenutdrevne residuum smelter ved 128°C (under spalting),

Wd° = +217±<0>^ 1 kloroform), Rf 0,53 i system A (ampicillin = 0,56), IR-spektrum (inujol), bånd ved 5,63, 5,82 og 6,26 yu.

Utgangsproduktet kan fås som folger: a) I en torr rbrekolbe har man 4,1 g natriumhydriddis-person (60% NaH) i olje (0,102 mol), vasker det tre ganger med torr pentan, overskytter med absolutt dimetylformamid, tilsetter en opplosning av 6,81 g (0,048 mol) handelsvanlig tropin i 100 ml dimetylformamid, oppvarmer blandingen forsik-tig til 75°C, idet det starter en sterk hydrogenutvikling, rbrer deretter ennu 1 time ved 75°C, avkjoler til værelsetemperatur, tildrypper under kraftig omrbring 8,24 ml (0,07 mol) benzylbromid i 50 ml dimetylformamid, omrbrer blandingen natten over ved 80°C, inndamper på rotasjonsfordamper, tbrker det harpiksaktige residuum i hbyvakuum ved 0,1 torr, fordeler det mellom 2N HBr og metylenklorid, vasker den organiske fase to ganger med vann, tbrker over magnesiumsulfat og inndamper. idet man får et brunaktig residuum som krystallisert fra aceton gir 3-endo-benzyloksy-8-metyl-8-azabicyklo/3.2.l7oktan-hydrobromid med smeltepunkt 202 - 204°C.

b) Den av ovennevnte hydrobromid frigjorte base opplbses i 16 ml absolutt toluen, blandes med 30 ml fosgen i

toluen (20%) og omrbres 3 dager ved værelsetemperatur. En mindre mengde utfelt materiale frafiltreres og det klare filtrat inndampes fullstendig idet det fås 3-enco-benzyloksy-S-klorformyl-S-azabicyklo^B^.l/oktan som klar omtrent farge— Ibs olje.

c) Det ovennevnte mellomprodukt (1,6 g = 0,034 mol) oppslemmes i en 2 liters rbrekolbe i 500 ml vann, omrbres

30 minutter under tilbakelop, filtreres varmt og den klare

opplosning inndampes fullstendig, idet det fås fargelbse krystaller, som omkrystalliseres fra isopropanol og gir 3-enco-benzyloksynortropan-hydroklorid med smeltepunkt 223 - 225°C.

d) Den fra ovennevnte hydroklorid frigjorte base (2,4 g = 11 mmol) blandes i 40 ml kloroform med 1,07 ml (1,2 mmol)

vannfritt kloral, omrbres natten over under tilbakelop, inndampes og den dannede fargelbse olje opplbses i metylenklorid, filtreres gjennom 100 g kiselgel og inndampes, hvorpå man får

N-formyl-3-endo-benzyloksynortropan som fargelos olje.

e) Analogt eksempel 6b) vil man av 1,9 g (7,75 mmol) N-formyl-3-endo-benzyloksynortropan få 3-endo-benzyloksy-8-klorformiminium-S-azabicyklo/B•2.l7oktan-klorid.

Eksempel 8

50 ml av en iskald opplosning av 6-amino-penicil-lansyretrimetylsilylester i metylenklorid fremstilles analogt eksempel 7 av 4,32 g (20 mmol) 6-aminopenicillansyre som blandes med 8,4 ml (60 mmol) trietylamin og deretter med 6,6 g (20 mmol) 3-endo(N,N-dimetylaminoacetoksy)-8-klorformim-inium-8-azabicyklo/3.2.l7oktanklorid i 20 ml metylenklorid. Man omrbrer blandingen i 1 time ved værelsetemperatur, heller den på 100 ml iskald fosfatbufferopplosning av pH 7,8, atskiller den organiske fase, tbrker over MgSO^, inndamper i vakuum og utriver residuet med dietyleter idet man får 6(3-/Ø-endo-(N,N-dimetylaminoacetoksy)-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl)metylenamino7penicillansyre i krystallinsk form.

Utgangsmaterialet fremstiller man som folger:

a) 5,2 g (41 mmol) nortropin Findlay, J. Amer. Chem. Soc. 75, 3204 (1953)7 i 100 ml kloroform blandes med

6,05 g (41 mmol) kloral og blandingen omrbres natten over ved 50°C. Man inndamper i vakuum og omrbrer residuet med 20 ml vannfri dietyleter, idet man får N-formylnortropin med smeltepunkt 105 - H0°C.

b) 5 g N-formylnotropin (32 mmol) i 100 ml absolutt benzen blandes med 5,5 ml (32 mmol) diisopropyletylamin og

avkjbles til 0 - 5°C. Til denne blanding■drypper man ved 0 - 5°C en opplosning av 2,6 ml (32 mmol) kloracetylklorid 1 50 ml benzen og omrbrer deretter 20 timer ved værelsetemperatur. Blandingen ekstraheres med vann, den organiske fase tbrkes med MgSO^og inndampes i vakuum. Residuet ekstraheres med dietyleter, filtreres gjennom ca. 50 g kiselgel og inndampes, idet man får 3-endo-kloracetyloksy-8-formyl-8-aza-bicyklo/3.2.l7oktan som lysebrun oljé.

c) 2,3 g (10 mmol) av ovennevnte kloracetyloksyforbind-else og 2,5 ml av en opplosning av dimetylamin i benzen (20%)

oppvarmes i bomberbr natten over ved 80°C. Blandingen inndampes fullstendig i vakuum og residuet fordeles mellom hver gang 50 ml iskald fosfatbufferopplbsning av pH 7,4 og metylen-

klorid. Den organiske fase tbrkes og inndampes i vakuum idet. det fås 3-endo-(N,N-dimetylaminoacetoksy)-8-formyl-8-azabi-cyklo/3 • 2. l7oktan

d) 2,4 g (10 mmol) av denne forbindelse i 40 ml absolutt dietyleter blandes dråpevis ved 0 - 5°C med en opplosning av

0,86 ml (10 mmol) oksalylklorid i 5 ml dietyleter og blandingen omrbres deretter natten over ved værelsetemperatur.

Det utfelte 3-endo-(N,N-dimetylaminoacetoksy)-8-klorformimini-um-S-azabicyklo/3.2.l7oktan-klorid er sterkt hygroskopisk og anvendes derfor etter kort torking i hbyvakuum over fosfor-V-oksyd uten videre rensing.

Eksempel 9

Analogt eksempel 8 vil man av 4,32 g (20 mmol) 6-aminopenicillansyre og 7,48 g (20 mmol) 3-endo-(2-benzyloksykarbo-nylacetyloksy )-8-klorformiminium-8-azabicyklo/3 •2.l7oktan-klorid i nærvær av 5,6 ml (40 mmol) trietylamin få 6S-^X3-endo-(2-benzyloksykarbonylacetyloksy)-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-al)-metylamino7-penicillansyre som hydrogeneres med palladi-umkull (10% Pd) i metanol under normaltrykk. Man filterer katalysatoren fra, inndamper filtratet i vakuum og krystalli-serer residuet fra dietyleter idet man får 6B-/"(3-endo-malo-nyloksy-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre. a) Det hertil nbdvendige utgangsmateriale får man idet man blander 5 g (32 mmol) av det i eksempel 8 omtalte N-formylnortropin i 200 ml absolutt benzen i nærvær av 4,9 g (38 mmol) diisopropyletylamin ved 0 - 5°C med en opplosning av 7,1 g (33,6 mmol) benzylmalonsyreklorid i 50 ml benzen og deretter omrbrer natten over ved værelsetemperatur. Man isolerer det dannende 3-endo-(2-behzyloksykarbonylacetyloksy)-8-formyl-8-azabicyklo/3•2.l7oktan som brun olje, idet man heller opplbsningen på fortynnet natriumbikarbonatopplbsning og is, atskiller den organiske fase, tbrker over MgSO^og inndamper. Til ytterligere rensing kromatograferer man råmaterialet på 200 g kiselgel, idet man får en omtrent fargelbs olje (6,6 g = 20 mmol). b) Av 6,6 g (20 mmol) av det ovennevnte produkt fås 3-endo-(2-benzyloksykarbonylacetyloksy)-8-klorformiminium-8- azabicyklo/3•2.l7oktan-klorid analogt den i eksempel 8 omtalte metode idet det omsettes med 1,72 ml (20 mmol) oksalylklorid.

Eksempel 10

Analogt den-i- eksempel 8 omtalte metode vil man

av 4,32 g (20 mmol) 6-aminopenicillansyre og 5,44 g (20 mmol)'3-endo-(2-dimetylaminoetoksy)-8-klorforminium-8-azabicyklo-/3.2.l7oktan-klorid i nærvær av 5,6 g (40 mmol) trietylamin . få rent 66-^"(3-éndo-(2-dimetylaminoetoksy)-8-azabicyklo-[ 3•2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre.

Utgangsmaterialet fremstilles som folger:

a) Til 15 ml 50%-ig natronlut setter man 0,5 g tetra-butylammoniumbisulfat, 80 ml toluen og 2,5 g (21 mmol) 2-di-metylaminoetylklorid. Denne blanding blander man under omrbring ved værelsestemperatur porsjonsvis i lbpet av 1 time med 3,1 g (20 mmol) N-formylnortropin og lar det deretter omrbre ennu 1 time. Den organiske fase atskiller man,-ryster to ganger med hver gang 100 ml vann, tbrker med MgSO^og inndamper i vakuum. Det på denne måte dannede rå 3-endo-(2-dimetylaminoetoksy)-8-formyl-8-azabicyklo/3•2.l7-oktan omsetter man analogt den i eksempel 9b omtalte metode med 1,75 ml (20 mmol) oksalylklorid idet man får 3-endo-(2-dimetylaminoetoksy-8-klorformiminium-8-azabicyklo^3•2.l7oktan-klorid) som man tbrker over fosfor-V-oksyd i hbyvakuum.

Eksempel 11

I en under nitrogen tbrket apparatur innfores i en opplosning av 3,82 g (0,0115 mol) 3-endo-triklor-etoksykarbo-nyloksy-8-formyl-8-azabicyklo^3.2.l7oktan i 150 ml dietyleter ved 0 - 5°C fosgen, inntil det ikke mere kommer istand noen utfelling. Det på denne måte fremstilte 3-endo-triklor-etoksykarbonyloksy-8-klorformiminium-8-azabicyklo^3.2.l7oktan-klorid filtrerer man fra under nitrogen, opplbser i 50 ml kloroform og drypper denne opplosning ved 0 - 5°C i lbpet av 30 minutter til en opplosning av 6-aminopenicillansyre-trimetylsilylester fremstilt av 2,16 g (0,01 mol) 6-aminopenicillansyre og heksametyldisilazan i 100 ml kloroform (K.W. Glombitza, Annalen der Chemie 673, 166 (1964)). Blandingen avkjbler man til -10 til -15°C og inndrypper ved denne temperatur 3,75 ml trietylamin idet det farger seg svakt rbdt. Etter ytterligere 30 minutter ved denne temperatur inndampes blandingen full stendig ved 0°C og det gjenblivende faste skum utdrives med en opplosning av 0,5 ml 2-butanol i 100 ml dietyleter. Det omtrent fargelbse pulver frafiltreres og torkes over P2O5i vakuum. På denne måte får man 4,1 g 6B-^"[3-end6-trikloretok-sykarbonyloksy-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre med smeltepunkt 138°C (under spaltning).

Utgangsmaterialet fremstilles som folger:

a) 5,2 g (0,041 mol) nortropin i 100 ml kloroform blandes med 6,05 g (0,04 mol) kloral og blandingen omrbres 16 timer ved 50°C. Man inndamper i vakuum og utrbrer residuet med 20 ml vannfri dietyleter idet man får 4,4 g N-formylnortropin med smeltepunkt.105 - 110°C.

b) 12,7 g (0,081 mol) N-formylnortropin i 310 ml vannfri tetrahydrofuran blandes ved 0,5°C med 11 ml (0,081 mol)

klormaursyretrikloretylester. Deretter tilsettes i lbpet av

1 time ved 0 - 5°C 6,6 ml (0,081 mol) pyridin under omrbring

og blandingen videreomrbres ennu 1 time ved denne temperatur, deretter filtreres og filtratet inndampes i vakuum. Residuet fordeler man mellom vann og metylenklorid, atskiller den organiske fase og vasker den to ganger med vann. Ved tbrking over natriumsulfat og inndampning i vakuum får man en fargelbs olje som etter tilsetning av 50 ml dietyleter krystalliser-er. Man får på denne måte 11,1 g 3-endo-trikloretoksykarbonyl-oksy-8-formyl-8-azabicyklo^3•2.l7oktan med smeltepunkt 115 - 116°C.

Eksempel 12

500 mg (0,001 mol) 6B-/(3-endo-trikloretoksycarbo-nyloksy-8-aza-bicyklo/3.2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre opplbses i en blanding av 5. ml iseddik og 5 ml acetonitril og denne opplosning blandes ved 0 - 5°C med 650 mg (0,01 gramatom) sinkpulver, tilsatt i 100 mg prosjoner i lbpet av 6 timer. De fblgende operasjoner må utfores ved 0 - 5°C: Det overskytende sink frafiltreres sink frafiltreres og filtratet inndampes i hbyvakuum. Det gule harpiksaktige residuum opplbses i 20 ml vann og svovelhydrogen innfores i blandingen inntil det ikke mere' dannes ytterligere bunnfall. Man filtrerer og filtratet ekstraheres med.tre ganger 50 ml porsjoner metylenklorid. Ved lyofilisering av den vandige fase får man 135 mg 66-/^3-endo-hydroksy-8-azabicyklo,/3.2.17-

okt-8-yl.) -metylenamino7-penicillansyre. Eksempel 13

551 mg (0,00328 mol) N-formyl-N»<->metylbispidin 3-formyl-7-metyl-3,7-diazabicyklo/3.2.l7nonan) opplbses i en under nitrogen tbrket apparatur i 20 ml dietyleter og i denne opplosning innfores ved 0 - 5°C fosgen inntil det ikke mere dannes ytterligere bunnfall. Det på denne måte fremstilte N-klorformiminium-N'-metyl-bispidinklorid filtreres under nitrogen, det opploses i 5 ml kloroform og denne opplosning dryp-pes ved 0 - 5°C i lbpet av 15 minutter til en opplosning av 6-aminopenicillansyre-trimetylsilylester, fremstilt av 648 mg (3,0 mmol) 6-aminopenicillansyre og heksametyldisilazan i 20 ml kloroform (K.W. Glombitza, Annalen der Chemie 673, 166

(1964)). Blandingen lar man videre omrbre i 9 timer ved denne

temperatur og inndamper i vakuum. Det harpiksaktige residuum utrbrer med en blanding av 0,2 ml 2-butan'ol i 20 ml dietyleter og får 909 mg 66-j/(7-metyl-3,7-diazabicyklo/3.3.l7non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre med smeltepunkt 160°C under spaltning.

Utgangsmaterialet fremstilles som folger:

0,5 g (0,00358 mol) N-metylbispidin [ E. E. Smissman & P.C. Ruenitz, J. Org. Chem. 41, 1593 (1976)7, opplost i 10 ml kloroform, blandes med 0,527 g kloral og oppvarmes 15 timer ved 50°C. Man lar den avkjblte blanding passere gjennom en 2 cm sbyle av aluminiumoksyd (diameter 2 cm) og ettervasker

med 50 ml kloroform. Etter inndampning i vakuum får man 551 mg N-formyl-N'-metylbispidin, som anvendes uten ytterligere rensing.

Eksempel 14

6B-^(4-endo-azatricyklo/3.2.2.0 P '_ f.7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester fås idet 5,0 g (0,013 mol) 6B-/'(4-endo-azatricyklo/5.2.2.0<2>'^7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre (tilsvarende eksempel 5} og 2 ml (0,015 mol) trietylamin omrbres i 40 ml dimetylformamid inntil det oppstår en omtrent klar opplosning, 1,95 g (0,013

mol) pivaloyloksymetylklorid tilsettes på en gang og videre-omrbreres natten over under nitrogen som beskyttelsesgass ved værelsetemperatur, opplbsningsmidlet fjernes i vakuum, residuet opprbres i eddikester, den dannede suspensjon filtreres,

filtratet ekstraheres to ganger med isavkjblt mettet natriumbikarbonatopplbsning og en gang-med isvann, torkes over mag-nesiumsulf at, inndampes og det skumaktige stivnede residuum omkrystalliseres fra 20. ml dietyleter, smeltepunkt 177 - 178°C, Z«7d° 432 i l0 1 CHC13)» IR-spektrum (i CH2C12), bånd ved 1760, 1650 og 1608 cm-1.

Til overforing i hydrokloridet opplbses ovennevnte forbindelse i metylenklorid, blandes med den beregnede meng-

de av en eterisk HCl-opplbsning og hydrokloridet bringes til krystallisasjon ved tilsetning av ytterligere eter og torkes. Hvite krystaller med smeltepunkt 142°C under spaltning.

Eksempel 15

Tbrrampuller eller vials inneholdende 0,5 g av det indre salt av 6B-/'[3-azabicyklo^3.2. 27non-3-yl) -metylenamino7-penicillansyre fremstilles som folger:

En steril opplosning av det indre salt av 6B-^([,3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre og mannittet blir under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml vials underkastet frysetørking og ampullene resp. vialene forseglet og undersbkt.

På analog måte kan det fås tbrrampuller med de andre

i de foregående eksempler omtalte virksomme stoffer med formel . I, eksempelvis med 6B-(/'[4-azatricyklo^5.2.2.02'^7undec-4-ylO )-CLmetylenamino7-penicillansyre, 6B-(/{endo-azatricyklo/3.2.2.0 'J- undec-8-enyl)-metylenamino7-periicillansyre eller 66-^endo-2 6""

azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-piyaloyloksymetylester, eller et hydrat eller farmasøy-tisk godtakbart salt av disse forbindelser.

Eksempel 16

Kapsler inneholdende 0,25 g av det indre salt av 6p-^T3-azabicyklo/3.2. 27non~ 3- yl)-metylenamino7-penicillan— syre fremstilles som folger:

Sammensetning (for 1000 kapsler):

Det indre salt av 6B-^3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre og maisstivelsen blandes og fuktes med en opplosning av polyvinylpyrrolidon i 50 g etanol. Den fuktige masse trykkes gjennom en sikt med en maskevidde på 3 mm og torkes ved 45°C. Det torre granulat drives gjennom en sikt med en maskevidde på 1 mm og blandes med 5 g magnesiumstearat. Blandingen fylles i porsjoner på 0,320 g i stikkapsler.

På analog måte kan det fås kapsler med andre av de

i de foregående eksempler omtalte virksomme stoffer med formel I, f.eks. med 6B-/(2-azatricyklo^3.3.il.<5>'l7dec-2-yl)-metylenamino7-penicillansyre-monohydrat og 6B-^3-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3•2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 6B-/(4-azatricyklo/5.2.2.0 ' 7undec-4-yl)-metylen-

~ —O f\ amino7-penicillansyre, 6B-^"[endo-azatricyklo/5.2.2.0 '_7un-dec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre, eller éB-^endo-azatricyklo/5.2.2.02'^7undec-8-enyl)-metylamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester.

Eksempel 17

På folgende måte fremstilles kapsler som hver inneholder 0,200 g 6B-/(endo-azatricyklo/5.2.2.02'^7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester-hydroklorid og 0,04 g trimetoprim:

Bestanddeler:

6B-/Xendo-azatricyklo/5.2.2.0<2>'_7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester-hydroklorid og trimetoprim blandes og has gjennom en 0,84 mm sikt (20 US Standard mesh). Etter gjentatt blanding fuktes det dannede pulver med en opplosning av polyvinylpyrrolidon i 150 ml isopropanol. Den fuktige masse granuleres idet man

presser den gjennom en 0,84 mm sikt (20 US Standard mesh) og tbrker den deretter ved 30°C. For tbrkeoperasjonen kan det anvendes en vanlig^tbrkeovn med brett eller en annen egnet tbrkeinnretning som eksempelvis funksjonerer etter hvirvel-sjiktprinsippet.

Etter tbrkingen fores granulatet gjennom en 0,70 mm sikt (25 US Standard mesh) og blandes endelig med magnesium-stearatet.

Det ferdige granulat ifylles i hårdgelatinkapsler nr. 1, idet hver kapsel omtrent inneholder 0,260 g granulat av ovennevnte bestanddel, hvilket tilsvarer 1000 kapsler. Eksempel' 18

Tabletter S|om! hver inneholder 0,200 g 68-^endo-azatricyklo/5. 2. 2.02» ^7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester-hydroklorid og 0,020 g trimetoprim fremstilles på fblgende måte:

Bestanddeler:

6p-/(endo-azatricyklo^5.2.2.02'^7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester-hydroklorid og trimetoprim blandes som angitt i eksempel 17 og siktes. Etter gjentatt blanding fuktes det dannede pulver med 100 ml opplosning av polyvinylpyrrolidon i isopropanol. Den fuktede, blanding granuleres idet man sikter den gjennom en 0,84 mm sikt (20 US Standard mesh) og deretter torker ved. 30°C. Etter torking fores granulatet gjennom en 0,70 mm sikt (25 US Standard mesh( og blandes deretter med mikrokrystal-linsk cellulose,- stivelse og magnesiumstearat. Granulatet presses under anvendelse av presser med en diameter på 12 mm i tabletter som hver omtrent inneholder 0,500 g av ovennevnte bestanddeler, hvilket tilsvarer 1000 tabletter.

Eksempel 19

Ved å folge den i eksempel 17 omtalte arbeidsmåte fremstilles en tablett som har fblgende sammensetning: Bestanddeler for 1000 tabletter:

Hver tablett veier omtrent 0,625 g.

Eksempel 20

Til peroral administrering, som spesielt er bruk-bar til behandling av luftveisinfeksjoner, fremstilles fblgende blanding, som i form av en suspensjon i vann eller i en annen drikkbar væske umiddelbart gjbres ferdig for bruk. Blandingen består av dosis av fbleende bestanddeler:

Aroma, etter behov.

Denne dose er foreskrevet til suspendering i om-

trent 5 ml av en egnet væske.

.1 eksemplene 19 - 20 kan det istedenfor pivaloyloksymetylesteren også anvendes 6B-^{endo-azatricyklo/5.2.2.0 ' J-undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester-hydroklorid eller en av de bvrige i eksemplene 15 og 16 nevnte forbindelser, eller et salt herav.

Claims (1)

1. 6-amino-penamforbindelser med formel

hvori R-, betyr en over ringnitrogenatomet bundet og minst et endo-broatom og tilsammen 7 til 12 ringatomholdige azaoligo-cykloålkylrest, som eventuelt.har en dobbeltbinding og/eller eventuelt som ytterligere ringheteroatom et oksygenatom eller eventuelt et hydrogenatom som binder resten X-^, idet X-^betyr hydrogen eller laverealkyl, og/eller eventuelt inneholder et til et ringkarbonatom bundet, eventuelt forestret eller foretret hydroksyl, og hvori R2betyr et med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl, samt salter av slike forbindelser . 2. 6-amino-penam-forbindelser med formel I ifolge krav 1, hvori R-^betyr et over ringnitrogenatomet bundet og minst ett endo-broatom og tilsammen 8-11 ringatomholdig azabicykloalkyl, azabicykloalkenyl, oksabicykloalkyl, diazabicykloalkyl, azatricykloalkyl, azatricykloalkenyl, oksaazatricykloalkyl eller diazatricykloalkyl, hvori et ringkarbonatom kan være substituert med en eventuelt forestret eller foretret hydroksylgruppe og/eller et i en rest R-^eventuelt inneholdt annet nitrogenatom ved en rest X^ med betydningen, hydrogen eller laverealkyl, og hvori R2har den i krav 1 angitte betydning, samt salter av slike forbindelser. 3. 6-amino-penamin-forbindelser med formel I ifolge krav 1, hvori R-^betyr et over ringnitrogenatomet bundet og minst ett endo-broatomholdig azabicyklooktyl, f.eks. 8-aza-bicyklo^3-2.l7okt-8-yl, spesielt en i 8-stilling bundet nortropinyl eller 2-azabicyklo/2.2.27okt-2-yl, azabicyklononyl, spesielt 3-azabicyklo/3.2.27non-3-yl.og 9-azabicyklo/3.3.17-non-9-yl, f.eks. en i 9-stilling bundet granataninrest, oksaaza- eller diazabicyklononyl, spesielt 3,7-diazabicyklo/3•3•l7-non-3-yl, f.eks. en i 3-stilling bundet bispidinylrest, azatricyklodecyl, spesielt 2-azatricyklo/3•3.1•1 '_7dec-2-yl, 4-azatricyklo/5.2.2.0<2>'<6>7dec-4-yl eller 3-azatricyklo/5•2.1.0<1>'57-dec-3-yl, azatricykloundecyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0 '_ J- undec-4-yl eller S-azatricyklo/^^^.O^^undec-S-yl, azatricyklodecenyl, spesielt 4-azatricyklo/5• 2.1.02'^7dec-8-en-4-yl, azatricykloundecenyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-8-en-4-yi eller 8-azatricyklo/4". 3. 2.01' ^7undec-3-en-8-yl, oksaazatricyklodecyl, spesielt 10-oksa-3-azatricyklo/3.2.1.0^7-dec-3-yl eller lo-oksa-4-azatricyklo/5.2.1.0 ' 7cLec-4-yl — 15 ~ eller 3,10-diaza-tricyklo/5.2.1.0 '_7dec-3-yl, samt en til hydroksylgruppen eventuelt forestret eller foretret 3-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl (nortropinyl) eller en i 7-stilling med laverealkyl substituert 3,7-diazabicyklo-/3.3.l7non-3-yl og hvori Rp har den i krav 1 angitte betydning, samt salter av slike forbindelser. 4. 6-amino-penam-forbindelser med formel I ifolge krav 1, hvori R^betyr en over en azaringnitrogenatom bundet 8-aza-bicyklo/3.2.l7okt-8-yl, 3-azabicyklo,/5.2.27non-3-yl, 9-aza-bicyklo/3 • 3 • l7non-9-yl, 7-metyl-3,7-diazabicyklo(/3 • 3• l7non-3-yl, 2-azatricyklo/3.3.1.I<3>'^7dec-2-yl, 4-azatricyklo^5. 2.2.02' f 7-undec-4-yl, 4-endo-azatricyklo/5.2.2.0 2 ' 67undec-8-en-4-yl, 10- — 15 — oksa-3-azatricyklo/5.2.1.0 '-ydec-3-yl, 10-metyl-3,10-diaza- — 15 ™ tricyklo/5.2.1.0 '_7dec-3-yl eller 3-endo-hydroksy-8-azabi-cyklo/3•2.l7okt-8-yl (nortropinyl), hvis hydroksyl kan være forestret med laverealkanoyl, karboksylaverealkanoyl, dilavere-alkylaminolaverealkanoyl, eventuelt med klor en- til tre gang- er substituert laverealkoksykarbonyl, benzoyl, nikotinoyl, karbamoyl eller toluensulfonyl eller være foretret ved lavere- alkoksy, karboksyl, med basiske aminorester, spesielt dilaverealkylamino, fenyl eller anisyl en til tre ganger substituert laverealkyl og R^betyr karboksyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, laverealkoksymetoksykarbonyl som metoksymetoksykarbonyl, eller ftalidyloksykarbonyl, samt farmasbytisk godtakbare salter av slike forbindelser. 5. Ved 3-hydroksygruppen med benzyl,, benzhydryl eller •• dimetylaminoetyl foretrede eller ved dimetylaminoacetyl, malonyl eller trikloretoksykarbonyl forestrede SB-^^-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3 • 2. l7okt-8-y])-metylenamino7-penicillansyre, og farmasbytisk godtakbare salter herav, ifolge krav 1. 6. Fysiologisk spaltbare estere av SB-Z^-endo-azatricyklo/5.2.2.0 2 ' 67undec-8-en-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre og 6B-^(4-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-4-yl)-metylen- amino7penicillansyre og farmasøytisk godtakbare salter herav ifolge krav 1. 7. 6-amino-penam-forbindelser med formel I ifolge et av kravene 1 - 3, hvori R-j_ har den i krav 1 angitte betydning og hvori R2betyr en under fysiologiske betingelser lett spalt- bar forestret karboksylgruppe med formel hvori R^betyr hydrogen eller en laverealkylrest med 1-3 karbonatomer, spesielt hydrogen og metyl, R^betyr resten av en eventuelt substituert karboksylsyre, som en tilsvarende mono-, di- eller polykarboksylsyre, et karbonsyrehalvderivat eller en alifatisk eller aromatisk sulfonsyre med inntil 18 karbonatomer, samt med hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, amino eller dilaverealkylamino, som dimetylamino, substituert laverealkyl, cykloalkyl med 3-7 karbonatomer, eventuelt med klor, hydroksy eller metoksy substituert fenyl eller tilsvarende substituert fenyllaverealkyl, som tilsvarende benzyl eller oc-fenyletyl eller eventuelt hydrogenert og eventuelt benzo-kondensert fem- eller seksleddet heterocyklyl med. 1-2 ring-oksygen-, svovel- eller nitrogenatomer i nabostilling til det bindende karbonatom, Z betyr en eter-, tioeter-, sulfinyl-, sulfonyl-, imino-,laverealkylimino-, acylimino-eller en gruppe med formel -N-CH?-0-CC—W, hvori -0-CO-W betyr. resten av en over karboksylgruppen bundet antibiotisk eller antibakteriell virksom karboksylforbindelse, spesielt resten av et tilsvarende antibiotikum fra penam- eller cefem-rekken, som den over karboksylgruppen bundne rest av en annen, i og for seg kjent penam-3-> eller cefem-4-karboksylsyre, f.eks.. den tilsvarende rest av en forbindelse med formel I, eller resten av amoxycillin eller ampicillin, eller hvori grupperingen -CH(R^)-Z-R^ eller -Z-R^er bestanddeler av et heterocyklisk ringsystem, samt salter av slike forbindelser. 8. BB-ZØ-endo-hydroksy-S-azabicyklo/B.2.l/okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre og fysiologisk tåbare salter herav ifolge krav 1. 9. 6B-^'[3-azabicyklo/3 • 2.27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre og fysiologisk tålbåre salter herav ifolge krav 1. 10. 6p-/T7-metyl--3,7-diazabicyklo/3.3 • l7non-3-yl) - metylenamino7-penicillansyre og fysiologisk tålbare salter herav ifolge krav 1. 11. 6B-/(2-azatricyklo/3..3.1.1<3>,l7dec-2-yl)-metylen-amino7-penicillansyre og fysiologisk tålbare salter derav ifolge krav 1. 12. 6p-/(3-aza-10-oksatricyklo^3.2.1.01,37dec-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre og fysiologisk tålbare salter herav ifolge krav 1. 13. 6B-/X4-azatricyklo/3.2.2.02'^7undec-4-yl)-metylen-amino7-penicillansyre og fysiologisk tålbare salter herav ifolge krav 1. 14. 6B-/(4-endo-azatricyklo^3.2.2.0<2>,^7undec-8-en-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre og fysiologisk tålbare salter herav ifolge krav 1. 15. 6B-/(4-endo-azatricyklo/5.2.2.02,^7undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester og fysiologisk tålbare salter herav ifolge krav 1. 16. Fremgangsmåte til fremstilling av nye 6-amino- penam-f orbindelser med formel hvori R-^ betyr en over ringnitrogenatomet bundet og minst et endo-broatom og tilsammen 7-12 ringatomholdige azaoligocyklo-alkylrest, som eventuelt har en dobbeltbinding og/eller eventuelt som ytterligere ringheteroatom et oksygenatom eller et eventuelt nitrogenatom som binder resten X-^, idet X-^betyr hydrogen eller laverealkyl, og/eller har eventuelt et til et ringkarbonatom bundet, eventuelt forestret eller foretret hydroksyl, og hvori R2betyr en evntuelt med en fysiologisk avspaltbar gruppe forestret karboksyl, samt salter av slike forbindelser,karakterisert vedat et eventuelt aktivert formamid eller tioformamid med formel II hvori X betyr oksygen eller svovel og har den under formel I nevnte betydning, og hvori i R-^ tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt er beskyttet, eller et reaksjonsdyktig derivat av et slikt formamid eller tioformamid, bring- es til reaksjon med et 6-aminopenamderivat med formel III hvori R£ har den ovenfor for R^angitte betydning eller er et beskyttet karboksyl, eller et. uorganisk eller organisk salt av en slik forbindelse, og hvis onsket eller nodvendig, overfores i en dannet forbindelse en fra' R^ forskjellig gruppe R£ til en gruppe R2og/ eller, hvis onskelig eller nodvendig, avspaltes i én eller flere beskyttede funksjonelle grupper befinnende beskyttelsesgruppe(r) og/eller, hvis onsket eller nodvendig, omdannes innen definisjonen av s lutts t of f ene: en dannet forbindelse i en annen forbindelse, og/eller, hvis onskelig. eller nodvendig, omdannes en dannet forbindelse med formel I i et salt, eller et dannet salt i en forbindelse med formel I eller i et annet salt, og/eller hvis onskelig eller nodvendig, oppdeles en dannet blanding av isomere i de'enkelte isomere. 17. Fremgangsmåte ifolge krav 16,karakterisert vedat det som reaksjonsdyktig derivat av et formamid eller tioformamid med formel II anvendes formimi-niumsaltmed formel hvori,har den i krav 1 angitte betydning, idet eventuelt i R^foreliggende frie funksjonelle grupper fortrinnsvis forbigående er beskyttet, Y betyr halogen, spesielt klor, eller en eventuelt med fenyl,"laverealkoksy eller halogen substituert laverealkoksy, og Z betyr halogen, som klor, brom eller jod, eller anionisk rest av et alkyleringsmiddel, spesielt en monoalkylsulfat-, en dialkylfosfat- eller tetrafluorborat-rest eller et formamidacetal eller formamidtioacetal med formel hvori R^og X har den i krav 1 angitte betydning og Alk betyr en eventuelt med fenyl, laverealkoksy eller halogen substituert laverealkyl. 18. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16 - 17,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel I ifolge krav 16, hvori R^ betyr en over ringnitrogenatomet bundet og minst ett endo-broatom og tilsammen 8-11 ringatomholdige azabicykloalkyl, azabicykloalkenyl, oksaazabicykloalkyl, diazabicykloalkyl, azatricykloalkyl, azatricykloalkenyl, oksaazatricykloalkyl eller diazatricykloalkyl, hvori et ringkarbonatom kan være substituert med en eventuelt forestret eller foretret hydroksylgruppe og/eller et i en rest R^eventuelt inneholdt annet ringnitrogenatom kan være substituert med en rest C-^, med betydningen hydrogen eller laverealkyl, og hvori R^har den i krav 1 nevnte betydning, og salter av slike forbindelser. 19. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16 - 17,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel I ifolge krav'16, hvori R^ betyr en over ringnitrogenatomet bundet, og minst et endo-broatom inneholdende azabicyklooktyl, f.eks. 8-azabicyklo/3.2.l7-okt-8-yl, spesielt en i 8-stilling bundet nortropinyl eller 2-azabicyklo-[ 2.2.27okt-2-yl, azabicyklononyl, spesielt 3-azabicyklo- 13-2.27non-3-yl og 9-azabicyklo/3.3.l7non-9-yl, f.eks. en i 9-stilling bundet grnataninrest, oksåaza- eller diazabicyklononyl, spesielt 3,7-diazabicyklo/3-3.l7non-3-yl, f.eks. en' i 3-stilling bundet bispidinylrest, azatricyklodecyl, spesielt 2-azatricyklo/3.3.1•l<3>'<7>7dec-2-yl, 4-azatricyklo/5. 2.1.02' 67 — "IR ~ dec-4-yl eller 3-azatricyklo/3.2.1.0 ' 7dec-3-yl, azatricyklo- — — ?f\ undecyl, spesielt 4-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-4-yl, eller 8-azatricyklo/^.3.2.0''',^7undec-8-yl, azatricyklodecenyl, spesielt 4-azatricyklo/3_ .2— .1.0 2 ' 67dec-8-en-4-yl, azatricykloundecenyl, spesielt 4-azatricyk™ loj/5.2.2.0 p '_ fl7undec-8-en-4-yl, eller 8-azatricyklo/4.3•2.0 '_7undec-3-en-8-yl, oksaazatricyklodecyl, spesielt 10-oksa-3-azatricyklo/5.2.1.0<1>'<3>7dec-3- yl eller 10-oksa-4--azatricyklo/3•2.1.0 '_7dec-4-yl eller 3,10-diaza-tricyklo/5".2.1.0 'f7dec-3-yl, samt en ved hydroksylgruppen eventuelt forestret eller foretret 3-endo-hydroksy-S-azabicyklo^B•2.l7okt-8-yl (nortropinyl) eller en i 7-stilling med laverealkyl substituert 3,7-diaza-bicyklo/3.3.l7-non-3-yl og hvori R2har den i krav 1 angitte betydning, samt salter av slike forbindelser.'20. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16 - 17,karakterisert vedat det fremstilles forbindelser med formel I ifolge krav 16, hvori R-^betyr en over et azaringnitrogenatom bundet 8-azabicyklo/5.2.l7okt-8-yl, 3-aza-bicyklo^B.2.27non-3-yl, 9-azabicyklo/3.3.l7non-9-yl, 7-metyl-3,7-diazabicykloi/3.3.l7non-3-yl, 2-azatricyklo/3.3.1.13' J^-dec-2-yl, 4-azatricyklo^5.2.2.0<2>'^7yndec-4-yl, 4-endo-azatricyklo/5.2.2.02,^7undec-8-en-4-yl, 10-oksa-3-azatricyklo-[5- 2.1.0' 37dec-3-yl, 10-metyl-3,10-diaza-tricyklo/5. 2.1.01'J^-dec-3-yl eller 3-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3.2.l7okt-8-yl (nortropinyl), hvis hydroksyl kan være forestret med laverealkanoyl, karboksyllaverealkanoyl, dilaverealkylaminolavere-alkanoyl,'eventuelt méd klor én til tre ganger substituert laverealkoksykarbonyl, benzoyl, nikotinoyl, karbamoyl eller toluensulfonyl, eller være foretret eventuelt med laverealkoksy, karboksyl, med basiske aminorester, spesielt dilaverealkylamino, fenyl eller anisyl én til tre ganger substituert laverealkyl, og R2betyr karboksyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, laverealkoksymetoksykarbonyl, som metoksymetoksy karbonyl eller ftalidyloksykarbonyl, samt farmasøytisk godtakbare salter av slike forbindelser. 21. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16-17,karakterisert vedat det fremstilles ved 3-hydroksygruppen med benzyl, benzhydryl eller dimetylaminoetyl foretret eller med dimetylaminoacetyl, malonyl eller trikloretoksykarbonyl forestret 66-^{3-endo-hydroksy-8-azabicyklo/3.2.17-okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre og farmasøytisk godtakbare salter herav. 22. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16 .- 17,karakterisert vedat det fremstilles fysiologisk spaltbare estere av 66-/^4-endo-azatricyklP/;5.2.2.0 p *_ c7undec-8-en4-yl)-metylenamino7penicillansyre og 66-/"[4-azatricyklo/5.2.2.0 2 '_6 7undec-4-y—l)-metylenamino7-penicillansyre og farmasbytisk godtakbare salter herav. 23. Fremgangsmåte ifolge et av kravene 16-17,karakterisert vedat det fremstilles 68-^0-endo-hydroksy-8-azabicyklo^3.2.l7okt-8-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 6B-;/'[3-azabicyklo/3. 2. 27non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 68-/{7-metyl-3,7-diazabicyklo^3.3.l7non-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 68-/{2-azatricyklo/3.3.13' J' j-dec-2-yl)-metylenamino7<-penicillansyre, 68-^3-aza-lO-oksa-tricyklo/5.2.1.0<1>'^7dec-3-yl)-metylenamino7-penicillansyre, 68-/'[4-azatricyklo/5.2.2.0 '_7undec-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre eller 68-^4-endo-azatricyklo/5• 2.2.02'^7undec-8-en-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre eller fysiologisk tålbare salter herav. 24. Fremgangsmåte ifolge' et av kravene 16 - 17,karakterisert vedat det fremstilles 68-/T4-endo-azatricyklo/3.2.2.0 2 '_67undec-8-enyl)-metylenamino7-penicillin-syre-pivaloyloksymetylester og fysiologisk tålbare salter herav. 25. Den i eksemplene 1-14 omtalte fremgangsmåte. 26. De forbindelser som er fremstilt ifolge fremgangsmåten ifolge krav 16 - 24. 27. De' forbindelser som er fremstilt ved fremgangsmåten ifolge eksemplene 1 - 14. 28. Fysiologisk tålbare salter av forbindelser ifolge kravene 1 - 15, 16 og 27. 29. Farmasbytisk preparat inneholdende en forbindelse ifolge krav 1 - 15 og 28 og eventuelt vanlige farmasøytiske tilsetnings- og/eller-bærestoffer. 30. Stoff ifolge et av kravene 1 - 15 og 28 til anvendelse som middel mot infeksjonssykdommer. 31. Blanding inneholdende en forbindelse med formel I ifolge et av kravene 1 - 15 og 28 og eventuelt ytterligere antimikrobielle virksomme stoffer. 32. ' Farmasbytisk preparat inneholdende en blanding ifolge krav 31, og eventuelt vanlige farmasøytiske tilsetnings- og/eller bærestoffer. 33. Anvendelse av de i kravene 1 - 15, 28, 29, 31 og 32 nevnte stoffer og stoffblandinger bekjempelse av mikroorganismer. 34. Anvendelse av en forbindelse ifolge formel I ifolge krav 1-15, 28, 29, 31 og 32 til fremstilling av et legemid-del på ikke-kjemisk måte. 35. Farmasbytisk preparat inneholdende en forbindelse med formel I og eventuelt ytterligere antimikrobielle, spesielt antibakterielle eller antivirale virksomme stoffer eller en blanding av antibakterielle stoffer og/eller et i tillegg ved luftveisinfeksjoner symptommildnende stoff eller en blanding av slike stoffer, idet de_ virksomme stoffer også kan foreligge som fysiologisk tålbare salter. 36. Farmasbytisk preparat ifolge krav 35, inneholdende en forbindelse med formel I eller et fysiologisk tålbart salt herav, i blanding med en antiviralt virksom forbindelse av amantadintypen og/eller et antibakterielt virksomt stoff fra gruppen antibiotika, eller et sulfonamid alene eller i kombinasjon med trimetoprim og/eller et stoff som letter åndedrettet, idet de virksomme forbindelser eventuelt kan foreligge i fysiologisk godtakbare, ikke-toksiske syreaddisjons- salter resp. av fysiologisk tålbare, ikke-toksiske salter med baser. 37. Farmasbytisk preparat ifolge et av kravene 35 og 36, inneholdende en forbindelse med formel I eller et fysiologisk tålbart salt herav og en antiviralt virksom forbindelse av amantadintypen i kombinasjon med en forbindelse som letter åndedrettet. 38. Farmasøytisk preparat ifolge et av kravene 35 og 36, inneholdende en forbindelse med formel I eller et fysiologisk tålbart salt herav i kombinasjon med en 5:l-blanding av sulfametoksazol og trimetoprim. 39. Farmasbytisk'preparat ifolge et av kravene 35 - 38, inneholdende ytterligere farmakologisk virksomme forbindelser. 40. Farmasbytisk preparat ifolge et av kravene 35 og 36, inneholdende SB-^endo-azatricyklo/B*. 2. 2.0 '_7undec-8-en-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre eller 6B-/^endo-azatricyklo/5.2.2.02'^7undec-8-en-4-yl)-metylenamino7-penicillansyre-pivaloyloksymetylester eller et fysiologisk tålbart.'' salt herav og i tillegg som antiviralt virksom forbindelse 1-amino-adamantan eller et fysiologisk tålbart, ikke-toksisk syreaddisjonssalt herav og/eller som mot bakteriell luftveis-infeksjon virksom forbindelse ampicillin, bacamipicillin, dihydroamipicillin, amoxicillin, penicillin G, penicillin V, cefamandol, 78-/4-(2-iminotiazolidinyl)-acetamido7-3-/I-(2-dimetylaminoetyl)-tetrazol-5-yl-tiometyl7-3-cefem-4-karboksylsyre, eritromycin, sulfametoksazol, trimetoprim eller en 5:l-blanding av sulfametoksazol og trimetoprim resp. deres fysiologisk tålbare salter. 41. Farmasbytiske preparater ifolge et av kravene 35 - 40, eventuelt med bærestoffer og hjelpestoffer i en for den orale, nasale, buccale eller inhalatoriske administrering egnet.applikasjonsform. 42. Anvendelse av preparater ifolge et av kravene 35 - 41 til behandling av virussykdommer, spesielt influensavirus-sykdommer, samt av forutgående, medfblgende eller etterføl-gende bakterielle infeksjoner.