PL122337B1 - Process for manufacturing novel derivatives of 6-aminopenane - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cennych terapeutycznie pochodnych 6-ami- no-penamu oraz lich soli.Nowe zwiazki 6-amino-penamu przedstawia wzór ogólny 1, w którym R2 oznacza zwiazana poprzez atom azotu pierscienia i co najmniej jeden endo- atom mostka, reszte azaoligocykloalkilowa zawie¬ rajaca lacznie 8—11 atomów w pierscieniu, ewen¬ tualnie podwójne wiazanie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom pierscienia atomu tlenku lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub rod¬ nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub za¬ wierajaca wiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl zestryfikowany nizszym rodnikiem kar- boksyalkanoilowym, dwualkiloaminoalkaTioilowym, nizszym rodnikiem alkoksytkarbonylowym ewen¬ tualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym chlorem lub zawierajaca hydroksyl zeteryfikowany rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, jedno-, dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualki- loaminowa lulb fenylowa, albo zawierajaca wolny hydroksyl, Ri oznacza grupe karboksylowa ewen¬ tualnie zestryfókowana fizjologicznie odszczepial- nym, nizszym rodnikiem alkanoiloksyalkilowym, i ich sole.Stosowane w niniejszym opisie okreslenie „niz¬ sza" przy grupach, jak np. nizsza grupa alkilowa, alkoksyfcwa, alkanoilowa i tym podobne, ozna¬ cza, ze kazda z tych grup o ile nie zaznaczono ina¬ czej zawiera 10 15 28 Nizsza grupa alkilowa jest np. przede wszystkim metyl, etyl, nnpTopyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, II-rzed. butyl, III-rzed. butyl, a nastepnie n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl lub n-oktyl.Reszta Rx jest zwlaszcza dwucykliczny lub trój- cykliczny uklad pierscieniowy o 8—11 atomach w pierscieniu, stanowiacy przede wszystkim azadwu- cykloalkil lub azadwucykloalkenyl, jak odopwiedni azadwucyklooktyl, np. 8-azadwucyklo[3.2.1]oktyl-8 (np. zwlaszcza zwiazana w polozeniu 8 reszte nor- tropanowa) i 2-azadwucyklo[2.2.2]-oktyl-2 lub od¬ powiedni azadiwucyklonony, np. 3-azadwucyklo [3.2.2]nonyl-3 i dwuazadwucyikloalkil, np. dwuaza- dwucyklononyl, np. SJ-dwuazadwucyklofS.S.llno- nyl-3 (np. zwlaszcza zwiazana w pozycji 3 reszte dwuspidynowa).; odpowiedni azatrójcykloailkil, jak np. azafcrójcyklodecyl, zwlaszcza 2-azatrójcyklo [3.3.1J.3»Tdecyl-2 lub np. azatrójcykloundecyl, np. 4-azatró}cyklo[5.2.2.02»8]undecyl-4, azatrójcykloalke- nyl, np. azatrójcyklounecyl, np. 4-azatrójcyklo [5.2.1.02,6]-undecen-8-yl-4 lub oksazatrójcyfcloalkil* np. oksaazatrójcyklodecyl, np. zwlaszcza 10-oksa-3- azatrójeyklo[5.Z1.01,8]decyl-3.Nazwy powyzszych zwiazków podane sa odpo¬ wiednio do obowiazujacej nomenklatury ustalonej przez JUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), która skomentowal D. Hell- winkel w „Die systematdsche Nomenklatur der or- ganischen Chemie,, Springer-Wyd. Berlki, 1974, str. 23^28. 122 337122 337 3 15 20 Szczególnie korzystnymi resztami Rx sa reszty zwiazane poprzez atom azotu w pierscieniu, jak od- szczepialne reszty ewentualnie podstawionego nor- tropanu, granataniiny, dwuspidyny, 2-azadwucyklo [2.2.2]oktanu, 3-azadwucyklo[3.2.2]nonanu, jak rów- 5 niez zwlaszcza odszczepialne z azatrójcykloalkanu, jak 7-azatr6jcyklo(5.2.2.02»6]undekanu i z azatrój- cykloalkenu, jak z 7-azatrójcyklo[5.2.2.026]undece.- nu-8.Znajdujacy sie ewentualnie dodatkowy atom azo- 10 tu w pierscieniu jest albo zwiazany z atomem wo¬ doru albo z nizszym alkilem.Reszta azaoligocykloalkilowa Rx moze byc pod¬ stawiona przez zwiazany z dowolnym atomem we¬ gla w ipiiftyBfiiciniu hydroksyl ewentualnie zestryfiko- wany lnlz&j5jhi rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwualtoiloaminfalkanoilowym lub alkoksykarbony- lawyra, ewentilalnie jedno-, dwu- lub trójpodsta- wona chlorenl nizsza reszta alkoksykarbonylowa TuTT gltry? -hydroksylowa lub hydroksyl, zeteryfiko- wany rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawnonym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylowa, przy czym korzystne sa takie grupy, w których atomy wegla w pierscieniu, nie posiadaja wierzcholkowe¬ go atomu wegla w mostku, a zwlaszcza takie, które sa oddzielone przez 1—3 atomy pierscienia od aza atomu azotu, wiazacego reszte Ri z reszta penicy¬ linoiminametylenowa. 30 Na przyklad grupa hydroksylowa ewentualnie ze¬ stryfikowana lub zeteryfikowana znajduje sie w 8- azadwucykk[3.2.1]oktylu-8, korzystnie w pozycji 3, w 3,7-dwuazadwucyklol[3,3.1]nonylu-3, korzystnie w pozycji 9 i w 9-azadwucyklo[3.3.1]nonylu-9, ko- 35 rzystnie w pozycji 3, wzglednie 7.Przykladem grup hydroksylowych stanowiacych podstawnik reszty azaoligocykloaClkilowej Ri, tj. grup hydroksylowych, które moga byc zestryfiko- wane nizsza reszta karboksyalkanoilowa, dwualki- 40 loaminoalkanoilowa, ewentualnie podstawiona chlo¬ rem nizsza reszta alkoksykarbonylowa sa grupy ta¬ kie, jak grupa karhoksyacetoksylowa, dwumetylo- ammoacetoksylowa lub trójchloroetoksyfcarfoonylo- ksylowa, 45 Przykladem grup hydroksylowych, stanowiacych podstawnik reszty azaoligocyfcloalkilowej Rt zetery- fikowanej nizszym rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla ewentualnie jedno- dwu- lub trójpod- stawionym nizsza reszta dwualkiloaminowa lub fe- 50 nylowa sa grupy takie jak grupa foenzyloksylowa, benzhydryloksylowa^ lub dwumetyloaminoetoksylo- 55 R2 oznacza grupe karboksylowa lufo fizjologicznie odszczepialna nizsza reszte alkanoiloksyalkilowa, np. piwalouoksymetoksykarfoonylowa.Zwiazki owzorze 1 moga zawierac oprócz zasa¬ dowej grupy amidynowej Ri—CH = N- i wolnej grupy karboksylowej R«, dalsze grupy tworzace so- eo le tzn. zasadowe i/lub kwasne reszty, w których grupa Rj zawiera ewentualnie podstawione zestry- fikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe i stosowanie do obojetnego, zasadowego lub kwaso¬ wego charaikteru czasteczki tworzyc wewnetrzne 65 amfoteryczne sole i/lub zewnetrzne sole z kwasami lub zasadami Zwiazki o wzorze 1 z kwasowymi i zasadowymi grupami istnieja, przy nieobecnosci zewnetrznych tworzacych sole anionów lufo kationów, w postaci wewnetrznych soli, tj. w postaci arrifoterycznej., Zwiazki o wzorze 1, które przewaznie maja cha¬ rakter zasadowy, np. takie w których R2 oznacza zestryfikowana, fizjologicznie odszczepialna grupe karboksylowa moga tworzyc stabilne sole addycyj¬ ne z kwasami np. z kwasami nieorganicznym-^ jak kwas solny, siarkowy lub fosforowy, albo z odpo¬ wiednimi kwasami karboksylowymi lufo sulfonowy¬ mi, jak z alifatycznymi kwasami jedno-, dwoi- lub trójkariboksylowymi np. kwasem octowym, malono- wym, winowym, emfoonowym, cytrynowym, 4-(N, N-dwupropylosulfamoilo)benzoesowym (Probene- cid), z kwasem p-toluenosulfonowym, a- lufo p-pa- ftalenosulfonowym lub naftaleno-dwusulfonowym^ zwlaszcza naftaleno-l,5-dwusulfonowym lub z wy¬ mieniaczami jonowymi. Zwiazki o wzorze J, w któ¬ rych przewaza charakter kwasowy, moga tworzyc stabilne sole z zasadami Korzystnymi solami tego rodzaju sa zwlaszcza farmakologicznie stosowane, nietoksyczne sole, jak metali alkalicznych, lub ziem alkalicznych np. so¬ du, potasu, magnezu lub wapnia, nastepnie sole amonowe z amoniakiem lub odpowiednia amina organiczna, przy czym przede wszystkim alifatycz¬ na, cykloalifaityczna, cykloalifatyczno- alifatyczna i aryloalifatyczna, pierwszorzedowa, drugorzedowa lub trzeciorzedowa mono-, dwu- lub poliamina, jak równiez zasadami heterocyklicznymi jak alkilo- amina o nizszej grupie alkilowej, np. trójetyloami- na hydroksyalkiloamina np. 2-hydroksyetyloamina, bis-'(2-hydroksyetylo)-amiina lub trój^(2-hydroksy- etylo)amina, z zasadowymi alifatycznymi estrami kwasów karboksylowych np. 2-dwuetyloamino-ety- loestrem kwasu 4-aminobenzoesowego, nziszymi al- kilenoaminami, jak np. 1-etylopiperydyna, cyklo- alkiloamina, np. dwucykloheksyloamina lub benzy- loamina, np. N,N'-dwufoenzyloetylenodwuamina, nastepnie zasadami typu pirydyny, kollidyny lufo chinoliny jak równiez sole z wymieniaczami anio¬ nowymi.Nowe zwiazki wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga wystepowac w postaci mieszaniny izomerów np. jako racematy lufo jako czyste izo¬ mery np. jako optycznie czynne antypody lub jako izomery syn- lufo anty-.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, zwlaszcza szczególnie wybitne wlasciwosci przeciwdrobno- ustrojowe, a zwlaszcza przeciwfoakteryjne, np. dzia¬ laja one przeciwko mikroorganizmom, jak np. prze¬ ciwko bakteriom Gram-dodatnim, np. Staphylo- coccus aureus, w minimalnych stezeniach hamuja¬ cych (MHK) in vhro od okolo 0,0125 mg/ml, jed¬ nak przede wszystkim przeciwko Gram-ujemnym, zwlaszcza bakteriom jelitowym w zakresie dawko¬ wania od okolo 0,0002 do okolo 0,05 mg/ml.Na przyklad dzialaja oiae in vitco jBrzeciwko na¬ stepujacym mikTOorgatnizmoznG^ara-ujemnym od okolo ponizej podanych wartosci MHK: Klebsiella122 337 5 pneumoniae (0,0008 mg/ml, Salmonella typhiimu- rium (0,0004 mg/ml, rodzaj Neisseria np. Neisseria gonorrhoeae (0,0002 mg/ml)i, Neisseria meningitidis {0,0004 mg/ml, rodzaj Aerobacter np. Aerobacter cloacae (0,0008 mg/ml a zwlaszcza przeciwko pato- gennym szczepom Escherichia coli (0,0004 mg/ml.Sa one takze aktywne in vivo np. u myszy zarazo¬ nych E. coli, w zakresie dawkowania od okolo 10 do okolo 70 mg/kg (podskórnie) wzglednie od okolo 20 do okolo 150 mg/kg (per os).Dzialanie to wykonano na podstawie opisanych nizej badan.Myszy szczepu MF2 SPF (samice) zakazono do- otrzewnowo 3—40 krotna dawka LDioo badanych zarazków, która po 24 godzinach powodowala zgon zwierzat kontrolnych, tj. tych które tnie otrzymaly badanego zwiazku. Kazda dawke badano na gru¬ pie obejmujacej 10 myszy i substancje badana po¬ dawano podskórnie w dawkach 1^ 3, 10, 30, 100 lub 300 mg/kg lub jednokrotnie bezposrednio po zaka¬ zeniu (szczepem Staphylococcus aureus) lub dwu¬ krotnie, bezposrednio po infekcji i po 3 godzinach (wszystkie inne szczepy bakteryjne). Wszystkie do¬ swiadczenia powtarzalno 2 do 50-krotniie lub jeszcze wieksza ilosc razy. W 5 dniu po zakazeniu i poda¬ niu badanej substancji obliczano wielkosc dawki ED50 w mg/kg tj. dawki która chroni przed zgonem 50% badanych zwierzat, wedlug metody w J. Phar- macol. Exp. Therap. 1949, 96, 99—113 przez Licht- fielda J. T. i Wilcoxona F.Badane zwiazki: I. Kwas 6 3-([(4-endo-azatricyklo[5,2,2,02»6]undece- nylo-8)-metylenoaminopenicylanowy (Przyklad V) II. Kwas 6-i[(heksahydro-lH-azepin-l-ylo mety- lenoaminol-penicylanowy, tj. Mecillinam — znany z polskiego opisu patentowego nr 90581.Otrzymane wartosci ED50 dla zwiazków I i II ze¬ stawiono w nastepujacej tabeli.Tabela Bakterie zakazajace Staphylococcus aureus 10 B Staphylococcus aureus 568 Staphylococcus aureus 1933 Streptococcus pneumoniae 3/84 Streptococcus pneumoniae' Cairo Streptococcus pyogenes Aronson Haemopbiaus influenzae 365 Proteus mirabilis 660 Salmonella typhimurftum 262 I ED50 (mg/kg podskórnie)i ¦ I 42 11 9,8 43 27 20 12,5 23 12 II 104 36 35 125 76 65 17 86 17 Zwiazek I, wytworzony sposobem wedlug wyna¬ lazku wykazuje wybitnie wieksza aktywnosc in vi- vo, niz dotychczas znamy zwiazek II.Dalsza wybitna wlasciwoscia nowych zwiazków jest wykazane na myszach m vivo wybitne dziala¬ nie przeciwko wirusom grupy, zwlaszcza typu A, 6 np. przeciwko szczepom Wiktoria 3/75 i Hongkong 1/68 w zakresie stezen od 1 img/kg, zwlaszcza w za¬ kresie od 10 mg/kg do 250 mg/kg (per os) wzgled¬ nie przy 30-minuitowej inhalacji 1%-owym aerozo- 5 lem, odpowiednio 0,5 mg/ mysz (przez inhalacje).Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku charakteryzuja sie nastepnie tym, ze w miesza¬ ninach ze znanymi substancjami przeciwdrobno- ustrojowymi jak przeciwbakteryjriymi, przeciw- io grzybnicznymi kub pirzeciwwirusowymi, np. ze zna¬ nymi antybiotykami, zwlaszcza antybiotykami (3- laktamowymi jak w szeregu penamu lub cefemu jak równiez z aminoglikozydem lub innymi srod¬ kami przeciwbakteryjnymi, np. wymienionymi da- rs lej, przy dozowaniu w zakresie od okolo 0,1—500 mg/kg doustnie lub 0,1—500 mig/itog pozajelitowo np. dozylnie, dootrzewnowo, podskórnie lub domies¬ niowo zwiazku o wzorze 1 i stosunku mieszaniny od 1 :29 do. 29 :1, zwlaszcza przy stosunku miesza- M niny 1:5 do 5:1 wykazuja poszerzone spektrum dzialania przeciwdrobnoustrojowego lub ewentual¬ nie dzialanie synergistyczne.Przykladowo zwiazki o wzorze 1 moga byc mie¬ szane lub razem przerabiane z nastepujacymi 25 zwiazkami, jak zwlaszcza kwas 6 p-i[(4-endo-aza- trójcyklo[5.2.2.02»6]undecenylo-8-metylenoamino]-pe- nicylanowy i ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6 P-i[i(4-azatrójcyklo[5.2.2.02»6]-undecenylo-8-metyle- noamino]-penicylanowy, 30 z antybiotykami p-laktamowymi jak penicylina¬ mi: amoksycylina, ampicylina, azlocylina, bakampi- cylina, mezlicylina, penicylina G., penicylina V, pi- peracylina, piwampicylina, antybiotykami cefalosporynowymi jak cefacetril, 35 cefaleksin, cefamandol, cefaisulbamid, cefazolin,* ce- foksityn, cefuraksym, kwas 7 P- nyloglicyloamido<-3-metoksy-3-cefemokarloiksylo- wy-4 lub kwas 7 P[4-;(2-iminotiazolidynylo-aceta- mido]-3-i[l-«(2-dwumetylóaminoetylo)-tetrazolilotio- 40 metylo-cefemokairboksylowy-4, kwas 7 P-[3- losulfonyloaminofenyloHgIicyloamido]-3-metoksy-3- cefemo-karboksylowy-4 lub z antybiotykami aminoglikozydowymi jak amikacyna, gentamicyna, sizomycyna, metilomycyna 45 lub tobramycyna, antybiotykami makrolidowymi jak erytromycyna, z sulfamidami jak sulfametoksazol, sulfametrol, sulfametizol lub z mieszanina sulfamidu z trójmetopsimem np. z mieszanina sulfometoksazolu i trójmetoprimu (5 : 1 lub sulfametrolu i trójmetoprimu (5 :1) jak równiez z innymi syntetycznymi srodkami przeciwbakteryjnymi jak trójmetopsim lub srodek 55 przeciwwiruisowy, jak tyjpu adamantanowego np. chlorowodorek 1-aminoadamantanu.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki o wzorze 1, zwlaszcza kwas 6 p-i[endo-azatrójcy- klofS^^.O^undecenylo-S^metylenoaminolpenicyla- 60 nowy lub jego farmakologicznie tolerowane sole lub fizjologicznie latwo rozszczepialne estry, jak np. ester piwaloiloksymetylowy powyzszego kwasu mo¬ ga byc stosowane do leczenia chorób zaziejbienio- wych, zwlaszcza grypy, jak i wywodzacych sie 65 z nich lub towarzyszacych im infekcji bakteryj-122 337 % 8 nych, przy czym zwiazki wedlug wynalazku moga byc wówczas stosowane równiez i w mieszaninie z jednym lub kilkoma innymi znanymi substancja¬ mi czynnymi o dzialaniu przeciwbakteryjnym, ogólnie stosowanymi pTzy takich infekcjach, takimi 5 jak wyzej wymienione i/lufo razem z dodatkowymi substancjami usmierzajacymi objawy chorobowe lub w mieszaninie z substancjami czynnymi przede wszystkim przy proporcji zmieszania jak 1:10 do 10:1. 10 Szczególnie odpowiednimi skladnikami przeciw- dróbnoustrojowymi sa np. inne zwiazki dzialajace przeciwirusowo, jak typu adamantanu np. 1-amino- adamiantan, l-(l-aminoetylo)-adamantan, T-metylo- spiro[adamantaoio-2,3ipirolidyna], Metoksymetylo- 15 karbonyloamino)^adaimantan lub l-(2-dwumetylo- ammo-etoksy-metylokarbonyloamino)-adamantan albo nietoksyczne sole np. chlorowodorki, jak rów¬ niez przeciwfoakteryjne skladniki dzialajace prze¬ ciwko infekcjom dróg odechowych jak ampicylina, 20 bekampicylina, dwuwodoroampicylina, amoksycyli- na, penicylina G, penicylina V, cefamandol, kwas 7 0-{4^(2-iminotiazolidynylo] 10 acetamido]-3-£l-(2- dwumetyloaminoetyloHetrazolilo-5-tiometylo]-3-ce- femokiarboksylowy41, erytromycyna, netilomycyna, 25 tobramycyna, sulfametoksazol, trójmetoprim lub mieszanina sulfometoksazolu i trójmetoprimu (5:1) wzglednie jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.Jako srodki usmierzajace objawy, nadaja sie zwla¬ szcza przy infekcjach dróg oddechowych, zwiazki 3& ulatwiajace oddychanie, lub ich mieszaniny.Dzialajace przeciwiwirusolwo zwiazki o wzorze 1 ewentualnie w mieszaninie z dalszymi skladnikami przeciwdrobnoustrojowymi zwiazku usmierzajacego objawy Vlufo odpowiednimi farmaceutycznymi nos- ^ w nikami moga byc laczone w preparaty o zlozonym zestawie, które mozna stosowac w chorobach infek¬ cyjnych ukladu oddechowego w zwykly sposób np. takze jako krople do nosa, spray do inhalacji, sy¬ rop lub tabletki do ssania* Jako skladniki usmierzajace objawy nalezy wy¬ mienic znane skladniki ulatwiajace oddychanie, a przede wszystkim mentol, Jak 1-mentol, który nadaje sie zwlaszcza do inhalacji w spray'u.Wynalazek dotyczy zwlaszcza tych zwiazków o wzorze 1, w którym Rx oznacza dwucykliczny lub trójcyklkzny uklad pierscieniowy o 8—11 czlono¬ wym pierscieniu wybrany sposród nizej wymienio¬ nych korzystnych grup i który ewentualnie zawiera 50 podwójne wiazanie lub jako dodatkowy heteroatom tlenu lub atom azotu, podstawiony atomem wodoru lub nizszym alfcilem albo w którym Rx podstawio¬ ny jest wymienionym wyzej zestryfikowanym lub zeteryfikowanym lub wolnym rodnikiem hydroksy- 55 lowym, a Rj oznacza grupe karboksylowa lub pi- woaliloksymetoksykarbonylowa, i ich soli zwlaszcza farmaceutycznie stosowalnych soli tych zwiazków z {grupami zdolnymi do tworzenia soli.W wyzej wymienionych korzystnych grupach 60 zwiazków o wzorze 1 reszta azaoligocykloalkiilowa Ri oznacza odpowiedni dwu- lub trójcyklkzny uklad pierscieniowy o 8^—11 czlonowym pierscieniu, zwlaszcza odpowiedni azadwucykloalkil lub aza- dwucykloalkenyl, przykladowo azadwucykioóktyl, 65 40 45 np. 8-azadwucyklo[3.2.1]oktyl-8, np .zwlaszcza zwia¬ zana w pozycji 8 reszte nortropanowa lub np. aza- dwucyklononyl, np. 3-azadwucyklo{3.2.2]nonyl-3, dwuazadwucykloalkil, np. dwuazadwucyklononyl, np. 3,7-dwuazadwucyklo[3.3.1]-nonyl-3, np. zwiaza¬ na w polozeniu 3 reszte dwupirynowa, azatrójcy- kloalkii, np. azatrójcyklodecyl, np. 2-azatrójcyklo [3.3.1.I8»7]-decyl-2 lub azatrójcykloundecyl, np. 4- azatrójcyklo[5.2.2.02»6]undecyl-4, azatrójcykloalkenyl, np. azatTÓjcykloundecenyl, np. 4-azatrójcyklo [5.2.2.0*»6]undecen-8-yl-4, lub oksaazatrójcyklo alkil, np. azatrójcyklodecyl, np. 10-oksa-3-aza-trój- cyklo [S.&l.O^Jdecyl-S.Wynalazek dotyczy zwlaszcza takich zwiazków o wzorze 1, w którym Rx oznacza zwiazana poprzez pierscieniowy atom azotu reszte azadwucyklookty- lowa* np. 8-azadwucyklo[3.2.1]oktylu-8 podstawiona gr-upa hydroksylowa ewentualnie zestryfikowana nizsza reszta karboksyalkanotilowa, dwualkiloami- noalkanoilowa, ewentualnie podstawiona chlorem nizsza reszta alkoksykarbonylowa lub grupa hydro¬ ksylowa zeteryfikowana nizszym rodnikiem alkilo¬ wym o 1—4 atomach wegla jedno-, dwu- lufo trój- podstawionym grupa fenylowa lub nizsza grupa dwualkiloaminowa, a R* oznacza grupe karboksylo¬ wa ewentualnie zestryfikowana tak jak grupa pi- walofloksymetoksykarbonylowa, a zwlaszcza far¬ maceutycznie odpowiednich soli tych zwiazków.Wynalazek dotyczy równiez zwlaszcza sposobu wytwarzania zwiazków O wzorze 1, w którym Ri oznacza zwiazana poprzez azarynowy atom azotu i zawierajaca 8—11 atomów w pierscieniu reszte azadwucyklononylowa taka jak np. 2-azadwucyklo [3.2.2 -nonyl-3, dwuazadwucyklononyl, np. 7-mety- lo-3,7-dwuazadwucyklo[3.2.1]-nonyl-3, azatrójcyklo¬ decyl, np. 2-azatrójcyklo[3.3,l.ls'7]-decyl-2, azatrój¬ cykloundecyl, np. 4-azatr6jcyklo[5j2.2.02.6]undecyl-4, azatTÓjcykloundecenyl, np. 4-endo-azatrójcyklo [5.2.2.0J.6]undecen-8-yl-4j lub oksazatrójcyklodecyl, np. 10-oksa-3-azatrójcyklo[5.2.1.01»5]-decyl-3, a Rj oznacza grupe karboksylowa lub piwaloiloksymeto- ksykarbonylowa, jak i ich soli, zwlaszcza farma¬ ceutycznie stosowanych soli tych zwiazków.Wynalazek dotyczy przede wszystkim sposobu wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym Rj oznacza zwiazany poprzez azarynowy atom azotu 3- azadwucyklo[3X2]nonyl-3, 7-metylo-3,7-d|wuaza- dwucyklo[3.3.1]nonyl-3, 2-azatrójcyklo[3.3.1.l3^de- cyl-2, 4-azatrójcyklo[5.2.2.02»6]undecyl-4, 4-endo-aza- trójcyklo[5.2.2.0*»6]undecen-8-yl-4, 10-oksa3-azatrój- cykloi[5!.2.1.01»5]decyl-3, 10-imetyl-3,lOdwuazatrójcy- klotS.&l.O.^Jdecyl-S lub 3-hydroiksy-7-azadwucyklo [3.2.1]oktyl-8, wzglednie nortropinyl, w którym grupa hydroksylowa jest ewentualnie zestryfikowa¬ na grupa karboksyniskoalkanoilowa, dwuniskoalki- loaminoniskoalkanoilowa, lub ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawiona chlorem grupa niskoal- koksykarbonylowa albo zeteryfikowana nizsza resz¬ ta alkilowa jedno-, dwu- lub trójpodstawiona niz¬ sza grupa dwualkiloamiinowa lub fenylowa a H* oznacza grupe karboksylowa lufo piwalofloksymeto- ksykarbonylowa jak i farmaceutycznie <$OEWolo- nych soli tych zwiazków.Przede wszystkim wynalazek dotyczy sposobu122 337 10 wytwarzania kwasu 6 P[i(3^azadwucyklo[3.2.2]nony- lo-3)imetylenoamino]-penicylanowego, kwasu ©P-[(4- azatrójcyklo[5.2.2.0*»8] imdecylo-4)-metylenoamfino] - penicylanowego, kwasu 6 |3-([4-endo-azatrójcyklo [5.2.2.0^-undecenylo-8)-metylenoamino]-penicyla¬ nowego, kwasu 6 |3-[3-endo-hydroksy-8-azadwucy- klo[3.2-l]oktylo-8)-metylanoaimino]-penicylanowego jak równiez kwasu 6 {M<7-metylo-3,7-dwuazadwu- cyiklOi[3 j3.l].nonylo-3)metylenoaminol^penicylamowe- go i estru piwaloilaksymetylowego kwasu 6 p-[-(4- endo-azatrójcyklol[5.,2.2.02»6]undecenylo-8)-metyleno- amino]-penicylanowego jak równiez ich farmakolo¬ gicznie dopuszczalnych soli.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie podda¬ jac reakcji ewentualnie aktywowany formamid lub tioformamid o wzorze ogólnym 2, w którym X ozna¬ cza atom tlenu lub siarki, Rx ma znaczenie takie samo jak we wzorze 1 i w którym grupy funkcyj¬ ne znajdujace sie w podstawniku Ri sa ewentual¬ nie chronione, albo zdolna do reakcji pochodna ta¬ kiego formamidu lub tioformamidu, z pochodna 6- aminopenamu o wzorze og61nym 3, w którym gru¬ pa aminowa wystepuje w postaci wolnej lub chro¬ nionej i w którym R'2 posiada znaczenie jak wy¬ zej podane dla R2, albo oznacza wolna lub chronio¬ na grupe karboksylowa, albo z sola takiego zwia¬ zku i ewentualnie w otrzymanym zwiazku chronio¬ na grupe karboksylowa przeprowadza sie w wolna grupe karboksylowa, która estryfikuje fizjologicz¬ nie odszczepialna nizsza reszta alkanoflcksynisko- allkilowa i ewentualnie odszczepia grupy ochronne wystepujace w podostawniku Rx i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 przeprowadza w sól, albo otrzyma¬ na sól przeprowadza w zwiazek o wzorze 1 lub in¬ na sól i/lub ewentualnie otrzymana mieszanine izo¬ merów rozdziela na pojedyncze izomery.Korzystnymi skladnikami reakcji pochodnych 6- aminopenamu o wzorze 3 sa nizej zdefiniowane zdolne do reakcji pochodne formamidu lub tiofor¬ mamidu o wzorze 2.Zdolnymi do reakcji pochodnymi zwiazków, o wzo¬ rze 2 sa np. sole formiminiowe o wzorze 2a, w któ¬ rym Rj oznacza zwiazana poprzez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, reszte azajoligocykloalkilowa zawierajaca lacznie 8—11 aitomów w pierscieniu, ewentualnie podwójne wiazanie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom pierscienia atom tlenu lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub zawierajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl ewentualnie zestryfi- kowany nizszym rodnikiem karbo^syalkanoilowym, dwualkiloaminoalfcanoilowym lub alkoksykarbony- lowym ewentualnie jedno-, dwu- lufb trójpodsta- wionym chlorem, lub zawierajaca hydroksyl zete- ryfikowany rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, jedno-, dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylowa, Y oznacza atom chlorowca albo nizsza grupe alkoksylowa ewentualnie podstawiona fenylem, nizsza grupa al¬ koksylowa lub chlorowcem, Z oznacza atom chlo¬ rowca albo reszte anionowa srodka alkilujacego, zwlaszcza reszte monoalkilosiarczanowa lub dwu- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 alkilofosfoiranowa lub reszte czterofluoroboranowa.Jako reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 2 stosuje sie korzystnie sole formiminiowe o wzorze 2a, w którym Rj oznacza zwiazany poprzez atom azotu w pierscieniu i co najmniej poprzez jeden atom mostka endo, zawierajacy lacznie 8—11 ato¬ mów w pierscieniu, reszte azadwucykloalkilowa, dwuazadwucykloalkilowa, azatrójcykloalkilowa, azatrójcykloaikenylowa lub oksaazatrójcykloalkilo- wa, w których jeden z atomów wegla w pierscieniu moze byc zwiazany z hydroksylem ewentualnie ze- stryfikowanym nizszym rodnikiem karboksyalka- noilowym dwualkiloaminoallkanoilowym,, nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym ewentualnie jed¬ no-, dwu- lub trój-podstawionym chlorem lub gru¬ pe hydroksylowa zeteryfikowana rodnikiem alkilo¬ wym o 1—4 atomach wegla jedno-, dwu- lub trój- podstawionym nizsza grupa alkiloammowa lub gru¬ pa fenylowa, przy czyni ewentualnie zawarty w pierscieniu podstawnika Ra drugi atom azotu jest podstawiony atomem wodoru lub rodnikiem alki¬ lowym o 1—4 atomach wegla, Y w zwiazku o wzo¬ rze 2a oznacza atom chloru, grupe metoksylowa, etoksylowa lub benzyloksylowa a Z oznacza atom chloru, bromu, jodu, grupe monometyiosiarczano- wa, monoetylosiarczanowa, dwumetylofosforanowa lub czterofluoroboranowa.Zdolnymi do reakcji pochodnymi formamidów lub tioformamidów o wzorze 2 sa np. takie acetale formamidu lub tioformamidu o wzorze 2b, w któ¬ rym Rj oznacza zwiazana poprzez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo reszte azaoligocykloalkilowa zawierajaca lacznie 8—11 atomów w pierscieniu ewentualnie podwójne wiazanie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom w pierscieniu, atom tlenu lub azotu podstawiony atomem wodoru lu/b rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub zawierajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl, ewentualnie zestryfi- kowany nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloaminoalkanoilowym lub nizszym rodni¬ kiem alkoksykarbonylowym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójjpodstawionym chlorem, lub zawiera¬ jaca hydroksyl zeteryfikowany rodnikiem alkilo¬ wym o 1—4 atomach wegla, jedno-, dwu- lub trój- podstawionym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki i alk oznacza nizszy alkil ewentualnie podstawiony fe¬ nylem, nizsza grupa alkoksylowa lub atomem chlo¬ rowca.Jako reaktywne pochodne zwiazków o wzorze 2 stosuje sie przede wszystkim formamidoacetale lub formimidoacetale o wzorze 2b, w którym B^ ozna¬ cza zwiazana poprzez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, zawieraja¬ cy lacznie 8^11 atomów w pierscieniu azadwucy- kloalkil, dwuazadwucykloalkil, azatrójcykloalkil, azatrójcykloalkenyl lub oksaazatrójcyikloalkil, w których jeden z atomów wegla w pierscieniu jest zwiazany z hydroksylem ewentualnie zestryfikowa- nym nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloaminoalkanoilowyim, nizszym rodnikiem alkoksykarbonylowym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym chlorem lub hydroksylem122 337 11 zeteryfikowanyim rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla podstawionym jedno-, dwu- lub trój- podstawionym nizsza girupa dwualkiloaminowa lub fenylem, przy czym ewentualnie wystepujacy w pierscieniu druigi atom azotu podstawiany jest ato- 5 mem wodoru lub rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, X oznacza atom tlenu lub siarki, a alk oznacza metyl lub etyl.W zwiazkach o wzorach 2a wzglednie 2ib, znajdu¬ jace sie w reszcie Ri wolne grupy funikcyjne moga 10 byc ewentualnie przejsciowo chronione.Produkty wyjsciowe o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym R'2 oznacza wolna, w warunkach fizjologicz¬ nych odszczepialna grupe karboksylowa, sa znane i np. opisane w opisach zgloszen patentowych RFN 15 DOS nr 2 055 531, 2123 111, 2 404 587 i 2 530 299 jak równiez w japonskim opisie wylozeniowym 039958/1976 (Derwent nr 89393 X/48.Zastosowane ewentualnie w produktach wyjscio¬ wych np. takich jak zwiazki o wzorach 2a, 2b i 3 20 grupy ochronne dla grup kanboksylawych, amino¬ wych i hydroksylowych sa znane i opisane w licz¬ nych opisach patentowych np. wyzej wymienionych lub przez J.W.F.MicGmie ,yprotective Groups in Or¬ ganie Chemistry", Plenum Press, New York, N.Y., 25 1975. Znajduja sie tam przyklady aminowych grup ochronnych w rozdz. 2 i hydroksylowych grup ochronnych w rozdz. 3 i karboksylowych grup ochronnych w rozdz. 5.Odpowiednimi grupami ochronnymi tego rodzaju 30 sa takze opisane przez E. Schródera i Liibkego w „The Peptides" tom 1, Academic Press, 1965 np. str. 72—75.Chroniona grupa karboksylowa R'2 w produkcie wyjsciowym o wzorze 3 jest przede wszystkim lat- 35 wo odszczepialna, zestryfikowana grupa karboksy¬ lowa lub grupa karboksylowa w postaci bezwodni- kowej.Latwo odszczepialna zestryfikowana grupa kar¬ boksylowa jest np. przede wszystkim podstawiona 40 w pozycji a, a nastepnie takze w pozycji |3 i/lub w pozycji a rozgaleziona nizsza grupa alkoksykar- bonylowa.Podstawnikami takiej grupy sa np. kairbocyklicz- ne aryl, jak ewentualnie podstawiony np. nizszym alkilem jak^ Ill-rzed.-foutylem, fenylem, hydroksy¬ lem, nizszym alkoksylem, jak metoksyl i/lub grupa nitrowa, podstawiony fenyl, grupa aryloksy, jak ewentualnie np. nizsza grupa alkotosy, jak metoksy 50 podstawiony rodnik fenyloksy, arylokarbonyl, jak ewentualnie np. chlorowcem jak brom podstawiony benzoil, cyjan lub grupa acyloammowa jak dwu- acyloaminowa np. ftaliminowa lub sukcynyloimino- wa, takze podstawniki znajduja sie zwlaszcza w pozycji a *- nizszej grupy alkoksykarbonylowej, przy czym w zaleznosci od rodzaju podstawników, moga zawierac jedna, dwie lub wiecej takich grup.Dalsze podstawniki, które przede wszystkim znajduja sie w pozycja p nizszej grupy aJkoksykar- 6(j bonylowej sa chlorowcami jak chlor, brom lub jod, przy czym w takich resztach przed uwolnieniem tak chronionej grupy karbotesylowej pojedynczy chlor lub brom latwo mozna przeprowadzic w jod.Przykladami odpowiednich nizszych podstawni- 65 12 ków alkilowych w wyzej wymienionych ewentual¬ nie podstawionych nizszych grupach ajkoksykarbo- nylowych sa nizsze III-rzed.-alkile, np. III-rzed.- butyl, ewentualnie podstawione w reszcie fenylo- wej, jak wyzej podano, podstawione nizsze a-feny- loalkdle, jak benzyl, 4-metoksy benzyl lub 4-nitro- benzyl, ewentualnie podstawiony w reszcie fenylo- wej np. jak podano, zwlaszcza nizsza grupa alko- ksy np. metoksydwufenylometyl jak benzhydryl lub 4,4'-dwumetoksydwufenylometyl, trityl, jak trój (jp-metoksyfenylojj-nietyl, ewentualnie podstawiony w reszcie fenylowej np. jak podano, a zwlaszcza nizszym alkoksylem dwu-fenyloksyninetyl jak dwu- (4-metoksyfenyloksy)metyl, ewentualnie podstawio¬ ny zwlaszcza chlorowcem fenacyl, jak fenacyl lub 4-tororno-fenacyl, a nastepnie cyjanometyl, dwuacy- loiminometyl jak ftaliloiiminometyl lub sukcynylo- iminometyl, lub 2-chlorowco-nizszy-alkil, jak 2,2,2- trójchloroetyl, 2-bromoetyi lub jodoetyl.Nastepnie latwo odszczepialna zestryfikowana grupa karboksylowa moze byc takze grupa cyklo- alkoksykarbonylowa, w której w polozeniu a — znajduje sie. szczytowy atom wegla mostka. Odpo¬ wiednim cykloalkilem jest np. 1-adamantyl.Dalszymi chroniacymi grupe karboksylowa R'2 sa organiczne reszty siiiloksy- i stainnyloksykarbony- lowe, które moga zawierac 1—3 organiczne zwlasz¬ cza alifatyczne reszty weglowodorowe jak nizszy alikil np. metyl, etyl, propyl lub butyl albo III- rzed.-butyl lub chlorowonizszyalkil np. chlorometyl lub 2-chloiroetyl jak równiez ewentualnie podsta¬ wione cykloalifatyczne,aromatyczne lub aryloalifa- tyczne reszty weglowodorowe jak cykloalkil, fenyl lub fenylonizszyalkii posiadaja dalsze zeteryfiko- wane grupy hydroksylowe np. nizsza grupe al- koksy jak metoksy- lub etoksy, które ewentualnie jako dalsze podstawniki moga zawierac chlorowce jak np. chlor.Przykladami takich korzystnych ochronnych grup karboksylowych sa nizsze grupy trójalkilosililowe, podstawione fenylem trójalkilosililowe np. tritylo- dwumetylosiiilowe, alkoksyalkilochlorowco-sililowe, np. chloro-metoksymetylo-sililowe, lub trójalkilo- stanylowa np. trój-n-butylostannylowa.Chroniona grupa karboksylowa R'2 moze byc tak¬ ze grupa karboksylowa zestryfikowana ujemnie pod¬ stawiona reszta fenylowa. Ujemnymi resztami sa chlorowce, zwlaszcza chlor oraz grupa nitrowa. Od¬ powiednia reszta tego rodzaju jest opisana w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 1442 435 ochronna grupa pieciochilorofenylowa.Dalszymi odpowiednimi grupami chroniacymi grupe karboksylowa sa opisane w belgijskim opisie patentowym nr 851 576 reszty organiczne np. wy¬ mienione wyzej przy ochronnych grupach siliiio- wych, podstawiony P-sililoetoksykarbonyl, zwlasz¬ cza P-trójmetylosililoetoksykarbonyl.Chroniaca grupe karboksylowa R'2 w postaci bezwodnikowej, jest zwlaszcza ewentualnie zestry¬ fikowana grupa fosfóryloksykarbonyilowai np. 0,0'- dwufenylofogforyiofogrkarbonylowa lufo dwufenylo- fosfinyloksykarbonyiowa.Korzystnymi estrowymi grupami ochronnymi sa takie, które daja sie latwo odszczepiac w zakresie122 337 13 14 od slabo kwasnego do slabo zasadowego w warun¬ kach szczególnie oszczedzajacych szkielet pierscie¬ nia penamu, jak np. w alkoholach trój-organosililo- wych, jak alkohol trójimetylosililowy lub etanol |3- trójmetylosililowy solwolityaznie latwo odszczepia- 5 jacy grupy ochronne. Takie grupy sa opisane np. w brytyjskim opisie patentowym nr 1073 530, w wylozeniowym opisie patentowym RFN DOS nr 1 800 698 lub w wyzej wymienionym belgijskim opi¬ sie patentowym. 10 Takze grupa karboksylowa znajdujaca sie ewen¬ tualnie w podstawniku Rx moze byc chroniona w powyzszy sposób podany dla podstawnika R'2, przez takie same lub inne grupy ochronne.Takze pierwszorzedowa grupa aminowa zwiazku 15 o wzorze 3 jak równiez ewentualnie znajdujaca sie w reszcie Rx zwiazku o wzorze 2a wzglednie 2b pierwszorzedowa lub drugonzedowa grupa aminowa moze byc ewentualnie, korzystnie, przejsciowo chroniona przez znane w chemii peptydów lub pe- 20 nicylin, latwo odszczepialne grupy ochronne. Taki¬ mi grupami ochronnymi moga byc np. grupy: acy- lowa, arylometylowa, 2-karbonylo-l-winylowa, ary- lotio lub arylonizszaalkilotio, nastepnie arylosulfo- ' nylowa, jak równiez wyzej wymienione organiczne 25 grupy sililowe i stannylowa.Postacia szczególnie latwo odszczepialnych grup oslaniajacych grupe aminowa sa grupy aminowe chronione przez acylowanie jak reszta pólestru kwaisu weglowego lub tioweglowego np. 2-jodoeto- 30 ksykarbonylowa (RFN opis wylozeniowy nr 2126 277), 6-nitroweratrylofesykarfoonylowa i 2-ni- trobenzyloksykarbonylowa (J. Amer. Chem. Soc. 92, 6333 (1970)), 2-metyiliotiioetoksyikarbonylowa (Chem.Ber. 109, 3693 (1976) lub Ill-rzed.-butyloksykarbo- 35 nylowa nastepnie 2-acyloksymetylobenzouowa np. 2-foenzoiloksymetylobenzoilowa (J. Org. Chem. 41, 2029 (1976) lub reszta aromatycznego kwasu fosfi- nowego np. dwufenylofosfinylowego (Tetrahedron Letters, 1976,3623). 40 Równiez ewentualnie znajdujaca sie w podstaw¬ niku Rx grupe hydroksylowa mozna przejsciowo chronic zwlaszcza w latwo odiszczepialnej postaci zeteryfikowanej lufo zestryfikowanej np. w postaci ewentualnie podstawianej nizsza grupa alkoksy lub 45 nizsza grupa alikilotio, nisze grupy alkoksy jak grupy metoksy, np. jak metoksymetoksy, metylotio- metokisy lub p-metoksy-epoksymetoksy lub w po¬ staci 2-oksacyloksyalkoksy, np. 2-czterowodoropi- ranyloksy wzglednie acyloksy jak nizsza grupa al- 50 kanoiloksy np. acetyloksy lub w postaci latwo od- szczepialnej zeteryfikowanej hydiroksyikarbonylak- sy jak nizsza grupa alkoksykarbonyloksy np. Ill- rzed.-fouityloksykairfoonyiloksy.Zastosowany do otrzymywania zwiazków wedlug 55 wynalazku o wzorze 1 sposób jako taki jest znany i analogicznie opisany w wylozeniowych opisach patentowych RFN DOS nr nr 2 055 531; 2123 111; 2 404 587 i 2 530 299. Ewentualnie aktywowany for¬ mamid wzglednie tioformamid o wzorze 2 1/ub jego 60 reaktywna pochodna poddaje sie reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze 3 korzystnie w obecnosci obojetne¬ go rozcienczalnika, np. obojetnego zwlaszcza polar¬ nego zwlaszcza polarnego rozpuszczalnika i ewen¬ tualnie w obecnosci dalszych dodatików przyispie- es sizajacych reakcje np. silnych zasad organicznych, srodków kondensujacych i/lub katalizatorów w temperaturze reakcji miedzy -=-80 i +80°C, korzyst¬ nie w temperaturze ponizej +30°C, zwlaszcza przy poczatkowo silnym chlodzeniu do temperatury po¬ nizej 0°C, ewentualnie w atmosferze gazu obojetne¬ go jak równiez na ogól bez dostepu wilgoci.Przy prowadzeniu procesu sposobem wedlug wy¬ nalazku reaktywne pochodne formamidu wzgled¬ nie tioformamiidu o wzorze 2 mozna poddawac re¬ akcji ze zwiazkiem penamu o wzorze 3 zarówno po uprzednim wydzieleniu, jak równiez in situ po wytworzeniu ich z produktów wyjsciowych, bez uprzedniego oczyszczania i/lub wyodrebniania.Mozna np. formamid lub tioforimaimid o wzorze 2 najpierw poddac reakcji ze srodkiem chlorowcu¬ jacym takim jak srodki chlorowcujace wymienione nizej, stosowane przy otrzymywaniu halogenków chlorowcoformimiiniiowych o wzorze 2a, zwlaszcza fosgen lub chlorek oksalilu, ewentualnie w obecno¬ sci silnej zasady organicznej lub najpierw ze zna¬ nym jako taki aktywnym srodkiem acetalizujacym np. reaktywnym ortoestreni, jak wymienionym ni¬ zej ortoestrem kwasu mrówkowego, odpowiednim estrem pieciowairtosciowego fosforu lub reaktyw¬ nym amidoacetalem, zwlaszcza dwumetyloforniami^ dodwumetyloacetalem i powstajaca mieszanina su¬ rowych produktów przejsciowych o wzorze 2a lub 2b równoczesnie, bezposrednio lub w pózniejszym momencie in situ poddaje sie reakcji z chroniona amina o wzorze 3 w analogiczny sposób jak przy dodawaniu uprzednio izolowanych zwiazków otrzy¬ mujac zwiazki wedlug wynalazku o wzorze 1.Wreszcie mozna równiez poddac kondensacji, w obecnosci srodka kondensujacego dostarczajacego amidynowego atomu azotu, równomolarna miesza¬ nine amin o wzorze Ri-H i o wzorze 3, z tym, ze we wzorze 3 moga byc chronione przejsciowo gru¬ py takie jak aminowa i/lub karboksylowa, jak i ewentualnie wystepujaca we wzorze Ri-H wolna grupa funkcyjna, wyjawszy grupe aza-aminowa.Srodkami kondensujacymi dostarczajacymi ami¬ dynowego atomu wegla sa przede wszystkim reak¬ tywne pochodne kwasu ortomrówkowego np. ester kwasu orto-mrówkowego, zwlaszcza alifatyczny ester trójnizszoalikilowy kwasu ortomrówkowego odpowiedni ester kwasu tioortomrówkowego, dwu acetale dwualkiloformamidu o nizszych grupach alkilowych, jak równiez nizszy ester 1,1-dwuchlo- rowcometylowoalkilowy. Korzystnymi pochodnymi tego rodzaju sa ester trójtmetylowy lub trójetylo- wy- kwasu orto-mrówkowego, ester trójmetylowy lufo trójetylowy- kwasu tioortomrówkowego, dwu- metyloacetal dwumetyloformamidu i eter lvl dwu- chlorodwiumetylowy.Warianty sposobu wynikajace ze stosowania ja¬ ko produktu wyjsciowego zwiazków o wzorze 2a i eteru 1,1-dwaichlorodwumetylowego jako srodka kondensujacego przeprowadza sie korzystnie w obecnosci silnej zasady organkami; i w obojetnym rozpuszczalniku organicznym; warianty sposobu wynikajace ze stosowania jako produktu wyjscio¬ wego zwiazków o wzorze 2b i estru kwasu orto¬ mrówkowego lub tioortomTÓwikowego jako srodka122 337 15 16 kondensujacego przeprowadza sie korzystnie w obecnosci katalizatora alkilowego jak kwasu Lewi¬ sa np. chlorku cynku lub trójfluoroboroesteru..Reakcja pomiedzy izolowanym lub otrzymanym in situ produktem wyjsciowym o wzorze 2a, 5 a zwiazkiem penamu o wzorze 3 przebiega korzy¬ stnie przy przejsciowej ochronie wolnych grup funkcyjnych i w obecnosci silnej zasady organicz¬ nej. Stosuje sie np. co najmniej prawie równomo- larne ilosci imidohalogenku o wzorze 2a i zasady, 10 jednakze ta ostatnia moze korzystnie znajdowac sie takze w nadmiarze np. w okolo 2 do 3 krotnej ilo¬ sci równowaznikowej.Dla kazdej znajdujacej sie ewentualnie w pro¬ dukcie przejsciowym wolnej grupy karboksylowej 15 musi byc zastosowany dalszy równowaznik zasady.Odpowiednimi silnymi zasadami organicznymi sa zwlaszcza zwykle, stosowane w syntezie organicz¬ nej do wiazania kwasu, tworzenia soli, trzeciorze¬ dowe aminy np. trzeciorzedowe alifatyczne jedno- 20 lub dwuaminy,jak trójalkilo-amina, o nizszych gru¬ pach alkilowych np. trójmetyiotrójetylo, trójpropy- lo-, lub dwuizopropyloetylo-amina nastepnie nizsza N,N,N', N^rateroalkUoalkilenodwuaminajnp.N,N,N', N'-czteroetylo-etylenodwuamina, cykliczne mono- 25 lub dwuaminy, jak N-podstawione, np. N-alkilo- wane, alkileno-, azaalkileno- lub oksaalkilenoami- ny, np. N-metylo-piperydyna lub N-metylo-morfoli- na, korzystnymi odpowiednimi tworzacymi sól trze¬ ciorzedowymi aminami sa zwlaszcza nizsza trójal- 30 kiloamina np. trójetyloamina lub dwuizopropylo- etyloamina, nastepnie N-metylomorfolina.Jako obojetne rozpuszczalniki lub rozcienczalniki nadaja sie wszystkie, bezwodne, zwlaszcza polarne, które nie posiadaja wolnej grupy funkcyjnej. Prze¬ de wszystkim sa to chlorowcowane weglowodory, zwlaszcza chlorek metylenu lub chloroform, nastep¬ nie równiez ketony, jak aceton, eter lub dwuetylo- eter, anizol lub czterowodorofuran, jak równiez weglowodory aromatyczne np. benzen lub toluen albo odporny na hydrolize ester, jak ester etylowy kwasu octowego.Na ogól stasuje sie wyodrebnione produkty wyj¬ sciowe o wzorze 2a wzglednie 2b, które rozpuszcza sie lub zawiesza w jednym z wymienionych obo¬ jetnych rozpuszczalników lub rozcienczalników i do roztworu, który w przypadku zastosowania jako produktów wyjsciowych zwiazków o wzorze 2a, najpierw dodaje sie zwiazku o wzorze 3, który grupe karboksylowa w podstawniku Ri ma chronio¬ na np. przez sililowanie, po czym mieszanine ozie¬ bia sie mieszanina oziebiajaca do wymienionej tem¬ peratury i przez dodanie sikiej zasady organicznej reakcje zapoczatkowuje sie lub przyspiesza. 55 Do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna, jak podano, stosowac produkty wyjsciowe o wzorze 2a otrzymywane in situ i poddawac je dalszym reak¬ cjom bez uprzedniego oczyszczania lub izolowania.Utrzymuje sie. fEfcr"tym takie same jak uprzednio «e warunki reakcji, za wyjatkiem, ze korzystnie sto¬ suje sie temperature reakcji troche nizsza. Tak wiec mozna np. reakcje prowadzic poczatkowo w temperaturze -5-30 do ^70°C, po czym pozwolic na powolne podwyzszanie sie temperatury. es 35 40 45 Reakcja produktu Wyjsciowego o wzorze 2ib, ze zwiazkiem o wzorze 3, wykazuje te korzysc, ze wol¬ na grupa karboksylowa w zwiazku o wzorze 3, w wyzej opisanych odpowiednich sposobach postepo¬ wania, na ogól nie musi byc chroniona i ze reakcja od razu przebiega przy nieco wyzszych temperatu¬ rach, poczynajac od okolo 0°C i osiaga optymalny przebieg przy wzroscie temperatury do okolo +2G do +0°C.W zwiazku o wzorze 1 otrzymanym jednym z opi¬ sanych sposobów grupy karboksylowe Rj jak rów¬ niez znajdujace sie w reszcie Ri grupy funkcyjne moga ewentualnie miec jeszcze grupy ochronne, które ewentualnie w znany sposób np. solwolitycz- nie, redukcyjnie lub fotolitycznie a takze enzyma¬ tycznie mozna odszczepic.Tak wiec mozna uzyte do ochrany grupy karbo¬ ksylowej, hydroksylowej i/lub aminowej grupy ochronne sililowe np. trójmetylosililowe odszczepiac za pomoca solwolizy, np. hydrolizy lub alkoholizy o ile odszczepianie nie zaszlo calkowicie podczas przerabiania mieszaniny reakcyjnej^ Grupe karboksylowa chroniona nizsza grupa chlorowco alkilowa, zwlaszcza 2*2,2-trójchloroetylo- wa mozna przeprowadzic w karboiksylan przez traktowanie srodkiem redukujacym, jak metal, np. cynk, lub redukujaca sola metalu np. chlorkiem, lub octanem chromu-II, w zwykly sposób w obec¬ nosci kwasu np. wodnego roztworu kwasu octowego lub mrówkowego lub korzystnie wodnego roztworu alkoholu, a grupe karboksylowa zestryfikowana grupa arylokarbonylometylowa przez traktowanie nukleofilowym reagentem odszczepiajacym, jak tio- fenolan sodu lub jodek sodu.Grupe karboksylowa zestryfikowana odpowied¬ nia girupa arylometylowa mozna odszczepic przez naswietlenie, korzystnie swiatlem ultrafioletowym np. ponizej 290 rum, jezeli grupa arylometylowa np. stanowi ewentualnie w pozycji 3-, 4- i/lub 5- pod¬ stawiona przez nizsza grupe alkoksy i/luJb nitrowa reszte benzylowa, albo dlugofalowym swiatlem ul¬ trafioletowym np. powyzej 290 nm jezeli grupa ary¬ lometylowa oznacza reszte benzylowa podstawiona w pozycji 2-grupa nitrowa.Grupa karboksylowa zestryfikowana odpowied¬ nio podstawiona grupa metylowa jak Ill-rzed.-bu- tylowa lub dwufenylometylowa moze byc uwolnio¬ na w szczególnie prosty sposób np. przez traktowa¬ nie odpowiednim srodkiem kwasowym jak kwas trójfluorooctowy ewentualnie z dodatkiem zwiazku nukleofilowego jak fenol lub anizol.Aktywna, zestryfikowana lub bedaca w postaci bezwodnika grupa karboksylowa moze byc odszcze- piona przez hydrolize ewentualnie wodnym roztwo¬ rem srodka slabo kwasnego lub slabo zasadowego, jak kwas octowy, wodoroweglan sodu lub buforu fosforanu potasu o pH od okolo 7 do okolo 9 i hy- drogenoiitycznie odszczepMna zestryfikowana np. grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa lub p-metofcsy- benzylowa grupa karboksylowa np. przez trakto¬ wanie wodorem w obecnosci katalizatora pallado¬ wego.Grupe karboksylowa lub hydroksylowa chronio-122 337 17 na grupa benzylowa ewentualnie jedno do wielo¬ krotnie podstawiona fenylem, girupa imatoksy lub nitrowa mozna odszczepic przez dzialanie aktywo¬ wanym wodorem lub slabo kwasnym srodkiem od- szczepiajacym w zaleznosci od rodzaju podstawnik mniej lub bardziej latwo. Tak wiec estrowa grupa benzylowa wzglednie p-rnetoksy-benzylowa mozna odszczepic przez dzialanie aktywowanym wodorem w obojetnym, korzystnie alkoholowym rozpuszczal¬ niku jak nizszym allkanolu np. etanolu w normalnej lub lekko podwyzszonej temperaturze, a grupy estrowe tritylo- lub trój-t(p-metoksyfenylo)-metylo- we juz ewentualnie wodnym roztworem kwasu mrówkowego np. w temperaturze pokojowej.Grupa karboksylowa chroniona w pozycji a-roz- galezionym nizszym alkoksykarbonylem, jak III- rzed.-butyloksykairbonylem lub adainantyloksykar- bonylem moze byc odszczepiona równiez acydoli- tycznie np. nizszymi kwasem alkanokarboksylowym np. octowym lub mrówkowym.Obok wyzej wymienionych slabo (kwasnych srod¬ ków odszczepiajacych odpowiednie sa dalsze slabe kwasy nieorganiczne lub organiczne albo inne sla¬ bo kwasne zwiazki organiczne i nieorganiczne. Tak wiac nadaja sie takze do tego celu polimery wzgled¬ nie adsorbenty z grupami kwasowymi jak równiez adsorbowane na polimerach kwasy np. kwasne wy¬ mieniacze jonowe, kwasne adsorbenty, jak ich zel krzemionkowy lub kwasny tlenek glinu lub nieroz¬ puszczalne albo zaadsorbowane kwasy fosforowe np. kwasy metafosforowe lub kwasne sole kwasów fosforowych jak równiez kwasy Lewisa w obojet¬ nych rozpuszczalnikach jako kwasne srodki od- szczepiajace.Grupa karboksylowa chroniona ujemnie podsta¬ wiona reszta aorylowa np. pieciochlorofenylowa mo¬ ze byc uwolniona od grupy ochronnej przez lagodne traktowanie alkaliami lub organiczna zasada np. wyzej wymieniona.Ochronna grupe p-sililoetylowa, np. 0-trójmety- losililoetylowa odszczepia sie w lagodnych warun¬ kach rozpuszczalnym w srodowiskach organicznych fluorkiem, np. KF w obecnosci koronowego eteru, np. fluorkiem czteroetyloamoniowym w 18-korono- wym eterze-6 lub HF-pirydyna, korzystnie w obo¬ jetnym polarnym rozpuszczalniku np. dwumetylo- forrnaimidzie.Równiez wyzej wymienione fizjologicznie odszcze- pialne grupy estrowe, jak np. grupe piwaloiloksy- metylowa moga byc in vitro enzymatycznie od- szczepiane, albo przy zastosowaniu jednego z wyzej wymienionych srodków rozszczepiajacych zwlaszcza slabo kwasnych srodków rozszczepiajacych i jesli to potrzebne ewentualnie stosowane do przejscio¬ wej ochrony grupy karboksylowej.Zwiazki z wyzei wymienionymi fizjologicznie od- szczepialnymi grupami ochronnymi, np. z estrowy¬ mi grupami piwaloiloksymetylowymi, sa równiej latwo przeksztalcalne in vivo w odpowiednie wolne kwasy karboksylowe o wzorze 1 i dlatego nadaja sie zwlaszcza takze do bezposredniego stosowania jako skladniki przeciwbakteryjne i/lub przeciwwi- rusowe.Takze grupy chroniace grupy karboksylowe od- 13 powiednio jak karboksylowe daja sie usuwac w znany sposób np. wyzej opisany. fTak wiec mozna odszczepic np. podstawiona ary- lem grupe metylowa, jak np. ewentualnie podsta- * wiona metoksylem grupe tritylowa, przez trakto¬ wanie wyzej wymienionymi slabo kwasnymi srod¬ kami ewentualnie w organicznych rozpuszczalni¬ kach T^p. lodowatym kwasem octowym lub szcze¬ gólnie lagodnym sposobem przez traktowanie kwa- 10 snymi wymieniaczami jonowymi lub kwasnymi ad¬ sorbentami, jak zel krzemionkowy lub aktywny tle¬ nek glinu; w lagodnych warunkach, np. przez wie¬ logodzinne odstanie w_temperaturze pokojowej. Ko¬ rzystnymi latwo odiszczepialnymi grupami ochron- 15 nymi grupy hydroksylowej sa grupy tritylo- i fcrój- -(-metoksyfenylo)-metylowa.Dalsze szczególnie latwo odszczepialne grupy ochronne grup hydroksylowych wywodza sie z al¬ koholi sililowych. Takwiec grupa trójmetylosililok- 20 sy moze byc odszczepiona w znany sposób w wod¬ nych roztworach nizszych alkanoli np. metanolu w normalnej lub lekko podwyzszonej temperaturze.) Takze grupa ochronna czterowodoropiranylowa, która jest szczególnie korzystna, jesli grupa ochron- 25 na musi byc odporna na dzialanie srodków zasado¬ wych lub redukujacych, latwo odszczepia sie w obecnosci srodków kwasnych np. wyzej wymienio¬ nych.Grupy hydroksylowe chronione przez zeteryfiko- 30 wanie nizszym alkoksyalkilem mozna latwo od¬ szczepic przez traktowanie bromkiem cynku lub czterochlorkiem tytanu w chlorku metylenu w tem^ peraturze pokojowej, odpowiednie nizsze alkilotio- alkiloetery, takze za pomoca chlorku rteci II w wodnym roztworze acetonitrylu lub jodkiem metylu i weglanem sodu w acetonie w temperaturze poko¬ jowej.Wymienione grupy chroniace grupe aminowa da¬ ja sie odszczepiac w podobny sposób zwlaszcza za pomoca hydrolizy lub solwolizy korzystnie acydolizy.Mozna np. odszczepic zwlaszcza rozgaleziona, niz¬ sza grupe ochronna alkoksykarbonylowa np. III- rzed.-butyloksykaiibonylowa w znany sposób, przez 45 traktowanie kwasnymi srodkami odszczepiajacymi iip. w.,zej WjiT.ienionymi, ewentualnie w rozcien¬ czalniku, korzystnie eterowym i/lub ponizej tempe¬ ratury pokojowej.Grupe 2- 50 mozna odszczepic w slabo kwasnym lub alkalicz¬ nym roztworze i/lub takze hydrogenolitycznie w obecnosci katalizatora Pd-C, a grupe dwufemylofas- foryloaminowa w slabo kwasnym trójfluoroaceto- nie. 55 Nizej opisane sa dalsze równiez latwo otJszcze- pialne grupy chroniace grupe aminowa. Grupy ochronne np. halogenoetoksy-, zwlaszcza jodcetok- sykarbonylowe moga byc odszczepiane przez dzia¬ lanie solami srebra lub rteci-I, jak odpowiednimi 60 azotanami w wodnym lub organicznym srodowisku np. acetonie, a grupy ochronne metylotioetoksykar- # bonylowe, po zmetylowaniu do dwumetyioSulfonio- etoksykarbonylowcj lub po utlenieniu do grupy me- tylosulfmylo- lub metylosulfonyloetoksykarbonylo- §5 wej, moga byc usuniete przez lagodne traktowanie122 337 19 20 alkaliami, a grupy 2,2'-dwuni'trodwufenylometokisy- karibonyloamiriowa, 6-nitro-weratryloksykarfoonylo- aminowa, wzglednie 2-nitrobenzyloksykarfoonylo- aminowa, przez dzialanie swiatlem o dlugosci fal 320 nm ilosciowo odszczepia sie.Jesli jest to pozadane lub konieczne, mozna w ra¬ mach definicji produkt koncowy o wzorze 1 prze¬ ksztalcic w inny zwiazek o wzorze 1.W otrzymanym zwiazku o wzorze 1 wolna lub przejsciowo ochroniona grupe karboksylowa R2 mozna w znany sposób przeksztalcic w latwo od- szczepialna w fizjologicznych warunkach zestryfT- kowana grupe karboksylowa R2- Zastosowane spo¬ soby estryfikowania i przeestryfikowania sa znane.W szczególnie latwy sposób mozna otrzymac fi¬ zjologicznie odszczepialne zestryfikowane grupy karboksylowe R2 z odpowiedniego zwiazku karfoo- ksylowego i odpowiedniego alkoholu przez konden¬ sacje w obecnosci zwyklego srodka kondensujace- go takiego jak karfoodwuimid; np. dwucykloheksy- lokarbodwuimid lub zdolny do reakcji N,N'-dwu heterocyklomocznik, np. karbonylodwuimidazol np. w obojetnym, polarnym rozpuszczalniku.Estry takie otrzymuje sie równiez np. przez trak¬ towanie odpowiednim zwiazkiem dwuazowym, jak nizszym dwuazoalkanem np. dwuazometamem lufo dwuazohutanem, lub fenylodwuazonizszymalkanem np. dwufenylodwuazometanem, ewentualnie w obecnosci kwasu Lewisa, jak np. trójfluoroborku lufo przez reakcje z N,N'-dwupodstawionym O- wzglednie S-izomocznikiem albo izotiomocznikiem, w którym podstawnikiem O- i S- jest np. nizszyal- kM, zwlaszcza Ill-rzed.-foutyl lub nizszy fenyloalkil, a podstawnikami N- wzglednie N' sa np. nizszy alkil zwlaszcza izopropyl, cykloalkil lub fenyl, albo jakimikolwiek innym znanym i odpowiednim spo¬ sobem zestryfikowania, jak reakcja soli kwasu z reaktywnym estrem alkoholu i mocnego kwasu nieorganicznego lub mocnego organicznego kwasu sulfonowego. jW otrzymanym zwiazku o wzorze 1 mozna na¬ stepnie znajdujaca sie w reszcie Rj wolna lub przejsciowo chroniona grupe hydroksylowa, w zna¬ ny sposób przeksztalcic wedlug wynalazku zdefi¬ niowana zestryfikowama lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa. Tego rodzaju reakcje estryfikacji mozna przeprowadzic np. przez potraktowanie zwiazku hydroksylowego odpowiednim; kwasem karfooksylowym lub sulfonowym w obecnosci jed¬ nego z wyzej wymienionych srodków kondensuja- cych, przez potraktowanie zwiazku hydroksylowego izocyjanianem, bezwodnikiem kwasowym lufo halo¬ genkiem kwasowym, ewentualnie w obecnosci wy¬ zej wymienionej zasady, przez odpowiednie zwery¬ fikowanie np. przez dodanie zwyklego srodka alki¬ lujacego.Wymienione zestryfikowane lub zeteryfikowane grupy hydroksylowe i/lufo fizjologicznie latwo od¬ szczepialne zestiryfikowane grupy karboksylowe R* wystepuja w tej formie przede wszystkim w pro¬ duktach wyjsciowych, o ile sa wystarczajaco stabil¬ ne tan. jesli nie zmieniaja sie podczas przeprowa¬ dzania sposobu wedlug wynalazku, Sole zwiazku o wzorze 1 mozna otrzymac w zna- 25 ny sposób. Tak wiec sole zwiazków z grupami kwa¬ sowymi mozna wytworzyc przez traktowanie zwiaz¬ kami metali, jak metali alkalicznych ^odpowiednich kwasów karboksylowych np. sól sodowa kwasu a- 5 etylokapronowego, lub z rozcienczonym wodorotlen¬ kiem alkalicznym z amoniakiem lub odpowiednia amina organiczna, przy czym korzystnie stosuje sie ilosci stechiometryczne lub tylko niewielki nadmiar srodka tworzacego sól. 10 iSole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z grupami zasadowymi otrzymuje sie w zwykly sposób np. przez traktowanie kwasem lub odpowiednim wy¬ mieniaczem jonowym.Sole wewnetrzne zwiazków o wzorze 1, które za- 15 wieraja tworzace sole grupy aminowe i wolna gru¬ pe karboksylowa, mozna otrzymac np. przez zobo¬ jetnienie soli, np. soli addycyjnych z kwasami, do punktu izoelektrycznego np. slabymi zasadami lub przez traktowanie cieklym wymieniaczem jonowym.Sole mozna w zwykly sposób przeprowadzic w wolne zwiazki, sole metali i amonowe np. przez traktowanie odpowiednimi kwasami lub wymienia¬ czami kationowymi, a sole addycyjne z kwasami przez traktowanie odpowiednimi srodkami zasado¬ wymi lub wymieniaczami anionowymi.Otrzymane mieszaniny izomerów mozna znanymi metodami rozdzielic na pojedyncze izomery, mie¬ szaniny diastereoizomerów lub stereoizomerów np. 30 izomerów syn- i anty- np. przez frakcjonowana krystalizacje, chromatografie adsorpcyjna (chroma¬ tografia kolumnowa lub cienkowarstwowa) lub in¬ ne znane sposoby rozdzialu.Otrzymane racematy mozna rozdzielic w zwykly 35 sposób, ewentualnie po wprowadzeniu odpowiedniej grupy tworzacej sól, np. przez utworzenie miesza¬ niny soli diastereoizomerów ze srodkami tworzacy¬ mi sole optycznie czynne, rozdzielenie mieszaniny na sole diastereoizomerów i przeprowadzenie iroz- 40 dzielonych soli w wolne zwiazki lub przez frakcjo¬ nowana krystalizacje z optycznie czynnych roz¬ puszczalników i rozdzielenie na antypody.Korzystnie stosuje sie takie produkty wyjsciowe i tak dobiera sie warunki reakcji, aby dojsc do 45 zwiazków uznanych za szczególnie korzystne.Produkty wyjsciowe o wzorze 2, w których gru¬ pa aminowa jest ewentualnie podstawiona przez grupe dajaca sie acylowac, sa znane lub mozna je otrzymac znanymi metodami. 50 Tak wiec mozna otrzymac zwiazki o wzorze 2a, w którym Y i Z oznaczaja chlorowiec, zwlaszcza chlor jesli jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie for¬ mamid lub tioformamid o wzorze. 2, który poddaje sie w znany sposób reackji ze srodkiem chlorow¬ cujacym i otrzymany halogenek chlorowcooformi- miiniowy o wzorze 2a wyodrebnia sie lub in situ poddaje dalszej reakcji.Jako srodki chlorowcujace stosuje sie zwykle oo srodki, takie jak nieorganiczne lub organiczne ha¬ logenki kwasowe, korzystnie takie, które rozpadaja sil na lotne lufo latwo oddzielajace sie produkty reakcji, zwlaszcza odpowiednie chlorki, takie jak chlorek oksalilu, fosgen, dwufosgen (ester trójchlo- 65 rometylowy kwasu chloromrówkowego) tlenochlo- 55122 337 21 22 rek fosforu, pieciochlorek fosforu, lub chlorek tio- nylu.Reakcja przebiega na ogól w obojetnym rozpusz¬ czalniku lub rozcienczalniku, takim jak wyzej wy¬ mienione, a zwlaszcza w chlorku metylenu, cMoro- 5 formie, eterze dwuetylowym lub toluenie, w tem- peperaturach miedzy —10 i +30aC.Zwiazki o wzoirze 2a, w którym Y oznacza niz¬ sza grupe alkoksy, zwlaszcza metoksy lub etoksy, a Z jest reszta srodka alkilujacego, zwlaszcza chlo- 10 rowcem, nizsza reszta monoaJkilosiarczanowa lub czterofluoroboranowa otrzymuje sie przez reakcje formamidu lub tioformamidu o wzoirze 2, ze srod¬ kiem aklikujacym.Jako srodki alkilujace 'stosuje sie zwykle srodki 15 np. nizsze alkilohalogenki, zwlaszcza jodek metylu, nizsze dlwualkilosiarczany np. siarczan dwumetylu i dwuetylu, jak równiez sole anionowe, mp. kwasu fluoroborowego lub fluorokrzemowego, np. cztero- fluoroboran trójetylooksoniowy. Ta reakcja moze 20 byc przeprowadzona w jednym z wymienionych, obojetnym rozpuszczalniku w normalnej tempera¬ turze lub w temperaturach do wrzenia rozpuszczal¬ nika.Otrzymane sole eteru iminiowego wzglednie imi- 25 niotio eteru o wzorze 2a mozna wyodrejbniac i oczy¬ szczac lub jak opisano wyzej, wytwarzac in situ i dalej stosowac.Formamidoacetale wzglednie — tioacetale o wzo- Tze 2b mozna otrzymac dzialajac na uprzednio opi¬ sane sole eteru iminiowego lub iminiotioeteru alko¬ holami, jak nizsze alkanole np. metanol lub etanol, korzystnie w obecnosci reagentów zasadowych np. wyzej wymienionych trzeciorzedowych amin lub alkoholanów, np. etylanu sodu, lub poddajac reak¬ cji amine o wzorze Rx-H z aktywowana lub reak¬ tywna pochodna kwasu ortomrówkowego lub tio- ortomrówkowego jak jego estrem lub amidoaceta- lem np. ortoestrem kwasu mrówkowego lub -tio- mrówkowego, korzystnie w obecnosci katalizatora — Lewisa np. estru trójmetylowego kwasu orto¬ mrówkowego lub estru trójetylowego kwasu 0- tiomrówkowego i ZnCl2 lub soli eteru trójfluorobo- rowego, albo z dwumetyloformamidodwuacetalem np. dwumetyloformamidodwumetyloacetalem, albo poddajac reakcji formamid lub tioformamid o wzo¬ rze 2, w znany sposób ze srodkiem acetalizujacym jak czterofluoroboran trójalkilooksaniowy np. czte- rofluoroboran trójetylooksaniowy i ewentualnie na koniec traktujac alkalicznym reagentem np. mety- lainem sodu.Warunki reakcji sa znane i odnosza sie przede wszystkim do szybkosci reakcji. Tak wiec reakcje soli eteru iminiowego z metylanem sodu lub alko¬ holem przeprowadza sie w obecnosci trzeciorzedo¬ wej zasady korzystnie podczas chlodzenia, np. w temperaturze od okolo —70° do okolo +10°C, przy czym mozna takze pracowac przy wyzszych tempe¬ raturach, tj. np. do okolo 75°C, poniewaz stabil- nosc produktów wyjsciowych i produktów konco¬ wych zezwala na podwyzszona temperature.Pozostale reakcje np. dwumetyloformamidodwu- metyloacetalu z amina o wzorze Ri-H przeprowa¬ dza sie korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku lub' 65 30 35 40 45 50 55 w nadmiarze pochodnej kwasu orto-mrówkowego jako rozcienczalnika i ewentualnie dla przyspiesze¬ nia reakcji w temperaturze jego wrzenia.Zastosowane ewentualnie jako produkty wyjscio¬ we formamidy wzglednie tioformamjdy o wzorze 2 mozna otrzymac z amin o wzorze Ri-H za pomoca zwyklych srodków formylujacych np. chloralu np. przez wielogodzinne ogrzewanie w obojetnym roz¬ puszczalniku jak.chloroform.Aminy o wzorze Ri-H sa znane liib moga byc ze znanych produktów w znany lub analogiczny spo¬ sób otrzymane.W sposobie wedlug wynalazku, jak i ewentual¬ nie w dodatkowych zabiegach, a takze przy otrzy¬ mywaniu produktów wyjsciowych, ewentualnie nie biorace udzialu w reakcji wolne grupy funkcyjne, w produktach wyjsciowych lub w otrzymywanych wedlug wynalazku zwiazkach, jak wyzej opisane, mozna przejsciowo w znany sposób chronic, jak np. wolne grupy aminowe przez acylowanie, tritylo- wanie lub sililowanie, wolne girupy hydroksylowe lub merkaptanowe, np. przez eterowanie lub estry¬ fikowanie i wolne grupy karboksylowe np. przez estryfikowanie wlacznie z siiilowaniem i kazdora¬ zowo po zakonczeniu reakcji, ewentualnie w znany sposób, np. jak wyzej opisano, uwalniac zwlaszcza prze solwolize lub redukcje.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, W których temperatury podano w stopniach CelsjuT sza. Jako srodek rozwijajacy w chromatografii cienkowarstwowej stosowano. W systemie A: izo- propanol (kwas mrówkowy) wody (77 :4; 19), jako srodowisko nosne stosowano zel krzemionkowy, a jako substancje porównawcza — ampicyline.Przyklad I. Kwas 6[fH3-azadwucyklo[3.2.2]- nonylo-3)-metylenoamino] npenicylanowy otrzymuje sie wprowadzajac do roztworu 6,8 g 3-dwumetoksy- metyilo-3-azadwucyklo[3.2.2]nonanu i 4,3 ml dwu- izopropyloetyloaminy w 100 ml absolutnego chlor¬ ku metylenu, w temperaturze 0—5°C, w atmosferze azotu jako gazu ochronnego, 5 g kwacu 6-amino- penicylanowego w jednym wlewie.Mieszanine miesza sie w temperaturze 0—5° w ciagu okolo 10 minut, powstajacy klarowny roz¬ twór w temperaturze pokojowej miesza sie przez dalsze 3 godziny, rozpuszczalnik usuwa pod zmniej¬ szonym cisnieniem, zestalona w postaci pianki po¬ zostalosc rozpuszcza sie w 70 ml acetonu, przy czym nastepuje krystalizacja, po czym pH roztworu doprowadza sie do wartosci 7,0 za pomoca kwasu tolueno-4-sulfonowego, krysztaly odsacza sie, prze¬ mywa acetonem i przekrystalizowuje z etanolu.Zwiazek w postaci soli wewnetrznej o temjperatu- rze topnienia 169^170° (z rozkladem); [ct§ =* 28li ±1°C (0,5 n dwuweglan sodu); R* 0,37 w systemie A (ampicylina = 0,53); widmo IR (w nujoluX pas¬ ma przy 5,62 (przegiecia 5,67, 5,97 i 6,28 Jim.Monochlorowodorek kwasu 0-i[azadwucyklo(3.2.2I nonylo-3-metylenoamino] -penicylanowego otrzymu^ je sie nastepujaco: rozpuszcza sie 3,50. g (10 mmoli) soli wewnetrznej -w 50 ml absolutnego chloroformu roztwór ten zadaje równomolarna iloscia okolo 5% absolutnego eterowego roztworu HO, po ozie¬ bieniu i odstaniu odsacza sie wytracony, krystalicz-122 337 23 24 ny produkt i przemywa kilkakrotnie absolutnym eterem.Zastosowany jako produkt wyjsciowy 3-dwume- tolkisymetylo-3-azadwucyklo[3.2.2]nonan mozna otrzymac nastepujaco: 25 g handlowego azadwucy- 5 klononanu i 25 ml ^wumetyloformamido-dwumety- loacetalu ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlod¬ nica zwrotna i nastepnie oddestylowuje ciekla czesc pozostalosci pod normalnym cisnieniem,, az do osiagniecia destylatu o temperaturze wrzenia 60°C 10 klarownie ciekla pozostalosc oddestylowuje sie pod azotem na olejowej pompie prózniowej. Otrzymuje sie produkt o temperaturze 70°C przy 13,33 Pa.Przyklad II. Kwas M(2-azatrójcyklo[3.3.1.13.T decylo-2(metyleno-amino]-penicylanowy w postaci 15 monohydratu otrzymuje sie poddajac reakcji 5,4 g 2-dwumetoksymetylo-2-azatr6jcyklo[3.3.1.1s'7] deka- nu i 3,9 ml dwuizopropyloetyloaminy jak w przy¬ kladzie I z 4,6 g kwasu 6-aminopenicylanowego.Wykrystalizowany produkt przemywa sie 1,4-dio- 20 ksanem i przekrystalizowuje z izopropanolu. Tem¬ peratura topnienia 172-^174°; [a]*|= +236±1° (0,5 n NaHCOs; R* 0,35 w systemie A (ampicylina = 0,50); widmo IR (w nujolu) pasma przy 5,65, 594^ 6,16, 6,26 (przegiecie)\im. 25 Zastosowany 2-dwumetoksy-2-azatrójcyklo [3.3.1.l^Jdekan mozna otrzymac analogicznie jak w przykladzie I wychodzac z 4,6 g 2-azatrójcyklo- [S.S.ld^dekanu (H. Stetter i K. Heckel, Chem. Ber. 106, 339 (1973)) i 9,5 md dwumetyloformainidu-dwu- M metyloacetalu. Otrzymuje sie produkt o tempera¬ turze wrzenia 80°C przy 13,33 Pa.Przyklad III. Kwas 6p[i(3-aza-10-oksatrójcy- klotS^.l.O^Jdecylo-S -metylenoamino]-penicylanowy w postaci pólwodzianu otrzymuje sie poddajac re¬ akcji 2,1 g 3-dwumetofcsymetylo-3-aza-10-oksatrój- cyklotS^l.O^l-dekanu i 1,41 ml dwuizopTopyloety- loaminy jak w przykladzie I z 1,65 g kwasu 6-ami¬ nopenicylanowego. Roztwór reakcyjny doprowadza sie do pH 5,5—6,0 za pomoca kwasu tolueno-4-sul- fonowego ,wykrystalizowany produkt odsacza sie i przemywa wielokrotnie acetonem. Temperatura topnienia 163° (z rozkladem); [ NaHCOa; Rf 0,25 w systemie A (ampicylina = 0,55); 4g widmo IR (w nujolu), pasma przy 5,63 (przegiecie), 5,67, 5,97 i 6,27 M-m.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: a) 18,7 g N-foenzyio-2-furfuryloaminy (R. L. Hin- mann i K. L. Ham) J. Org. Chem. 23, 529 (1955) roz- ^ puszcza sie w 120 ml etanolu i zadaje 16,6 g wegla¬ nu potasu, po czym w temperaturze pokojowej wkrapla sie w ciagu 15 minut 12,2 g bromku allilu i ogrzewa mieszanine w ciagu 20 godzin pod chlod¬ nica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie i przesacz M odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, ciekla pozostalosc rozpuszcza w 250 ml eteru, przesacza, dla sklarowania, dwukrotnie przemywa woda, porr cjami po 100 ml, suszy nad siarczanem sodu, usu¬ wa eter pod zmniejszonym cisnieniem i pozosta- w losc oddestylowuje. Otrzymuje sie. [21,2 g = 93,4%] N^alilloN-benzylo-2-furfuryloaminy o temperaturze wrzenia 82^85°C parzy 1,333 Pa. b Roztwór 1,4 g dwuwodzianu kwasu szczawio¬ wego w 12 ml wody zadaje sie 2,3 g N-aliilo-N- ^ 35 40 benzylo-2-furfuryloaminy, utworzona biala zawiesi¬ ne odsacza sie i jasny przesacz ogrzewa pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 20 godzin. Wytracony po ozie¬ bieniu w postaci jasno brunatnych krysztalów mo- noszczawian N-benzylo-3-aza-oksatrójcykloi[2.1 • O1.5] decenu-8 odsacza sie. Temperatura topnienia 195-— —196°. c) Rozitwór 22,7 g uwolnionej zasady z uprzednio otrzymanego monoszczawianu w 200 ml absolutnego etanolu zadaje sie 82,5 ml etanolowego roztworu HC1 (4,88 g HC1) 100 ml) i 2 ,g Pd-C (5%. Pd) i przy cisnieniu 1X105 do 4Xl05 Pa uwodarnia sie az do pobrania 4,61 litra wodoru, odsacza od katalizatora, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem do 50 ml i w temperaturze okolo 40° dodaje okolo 30 ml eteru. Wytracone krysztaly chlorowodorku 3-aza- lO-oksatrójcyklotS.^l.O^ldekanu o temperaturze topnienia 172—173° odsacza sie i z tego w zwykly sposób uwalnia zasade. a) Postepuje sie analogicznie jak w przykladzie I ale stosujac 6,9 g (0,05 M) uprzedniej zasady i 15 ml (0,114) N,N-dwumetyloformamido-dwume- tyloacetalu i otrzymuje 3-dwumetoksymetylo-3-aza- lO-oksatrójcyklotS^.l.O^dekan: o temperaturze wrzenia 92°C przy 13,33 Pa.Przyklad IV. Kwas GfMi(4-endo-azatrójcyklo- [5.2.2.02'6]undeeylo-4 -metylenoaminolpenicylanowy otrzymuje sie w postaci pólwodzian»u, poddajac re¬ akcji 9,8 g 4-dwumetoksyunetylo-4-azatrójcyklo [5.2.2.02'T-uindekanu i 6 ml dwuizopropyloetyloami¬ ny jak w przykladzie I z 7,6 g kwasu 6-aminope- riicylanowego. Roztwór reakcyjny doprowadza sie do pH 5,5—6,0 za pomoca kwasu tolueno-4-sulfono- wego, wykrystalizowany produkt odsacza sie i przemywa acetonem. Temperatura topnienia 166* (z rozkladem); [a]* = 271±1° (0,5 n NaHC03); Rf 0,36 w systemie A (ampicylina = 0,49)); widmo IR (w nujolu), pasma 5,65 5,95 i 6,26 H Produkt wyjsciowy 4-dwumetoksymetylo-4-aza- trójcyklofS.S^.O^Tundekan otrzymuje sie analogicz¬ nie jak w przykladzie I wychodzac z 9,1 g 4-aza- trójcyklo[5.2.2.02»6]undekanu (M. Fumimoto I K.Okabe, Chem. Pharm. Buli. 10, 714 (1962), i 20 ml dwumetyloformamidodwumetyloacetalu. Otrzymuje sie zwiazek o temperaturze wrzenia 119°C przy 119,989 Pa.Przyklad V. Kwas Qp-[(4-endo-azatrójcyklo- [5.2.2.02'6] undecenylo-8] -metylenoamino]-penicyla- nowy otrzymuje sie w postaci pólwodzianu, podda¬ jac reakcji 8,7 g 4-dwuimetoksymetylo-4-endo-aza- trójcyklo[5j2.2.02»6]-undecenu-8 i 6 ml dwuizopropy¬ loetyloaminy jak w przykladzie I z 7,2 g kwasu 6- aminopenicylanowego, pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 80 ml acetonu, roztwór doprowa¬ dza do pH 5,5—6,0 za pomoca 5,6 kwasu tolueno-4- sulfonowego, odsacza wytracone krysztaly i prze¬ mywa acetonem. Temperatura topnienia 166°C; (z rozkladem); [a]*J = +262±1° (0,5 n NaHC03); Rf 0,37 w systemie A (ampicylina = 0,49); widmo IR (w nujolu), pasma przy 5,65, 5,95 i 6,26 #Am.Produkt wyjsciowy 4-dwumetoksymetylo-4-endo- azatrójcykloIS^.O^undecen-S otrzymuje sie ana¬ logicznie jak w przykladzie I wychodzac z 10,8 g 4-endoazatrójcyklo{5.2.2.02'6]undecenu-9 (M. Fumi-122 337 25 26 moto i K. Okabe, Chem. Pharm. Buli. 10, 714 <1962) i 24 ml dwumetylofoirmamido-dwumetyloacetaiLu otrzymuje sie zwiazek o temperaturze wrzenia 116X1' przy 119,98 Pa.Przyklad VI. Kwas 6fP-[(3-endo-benzhydrylO- 5 ksy-8-azatrójcyklo[3.2.1]oktylo-8)-metylenoamino] penicylanowy otrzymuje sie mieszajac pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 15 godzin zawiesine 1,3 g (6 mmoli) kwasu -6-aminopenicylanowego w roztwo¬ rze 2,4 ml (11,5 mmola) szesciometylodwusilazanu 10 i 50 ml suchego chlorku metylenu.Powstajacy jasny roztwór oziebia sie, dodaje 2,7 g (7,2 mmola) chlorku 3-endo-toenzyhydryloksy-8- chloit)-formimimio-8-azadwawyMo[3.2.1]ok'tanu roz¬ puszczonego w 20 ml chlorku metylenu, miesza je- 15 szcze w ciagu godziny w temperaturze pokojowej, wkrapla 15 ml wody, mieszanine trzykrotnie eks¬ trahuje zimnym buforem fosforanowym o pH 7,8, warstwe organiczna suszy nad siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po- 20 zostalosc przekrystalizowuje sie z eteru, topnieje w 130° (z rozkladem); [a]^ = 151±1° (1% w chlorofor¬ mie)1; Rf 0,63 w systemie A (ampicylina = 0,56); widma IR (w nujolu), pasma przy 5,67, 5,89 i 6,23 n»m.Produkt wyjsciowy moze byc otrzymany naste- 25 pujaco: a) Chlorowodorek 34enzhydryloksytropanu (3,6 g; 0,9 mmola) R. Banholzer, A. Heusner i W.Schultz, Annalen der. Chemie 1975, 2227, rozdziela sie pomiedzy 100 ml 2 N lugu sodowego i 100 ml 30 chloroformu, roztwór chloroformowy suszy nad siarczanem magnezu, zateza do 50 ml, zadaje 1,1 ml (11,5 mmola) bezwodnego chloralu, miesza w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, odparowuje, pozosta¬ losc rozciera z absolutnym eterem, odrzuca czesc 35 nierozpuszczalna w eterze, jasny roztwór eterowy odparowuje, a pozostalosc przekrystalizowuje z cy¬ kloheksanu. Otrzymany N-formylo-3-endo-benzhy- dryloksynortropan topi sie w temperaturze 116— —.118°. b) N-formylo-3-endo^benzhydryloksynortropan (2,6 g; 8,4 mmola) w 20 ml absolutnego eteru zadaje sie w temperaturze 0—5° podczas mieszania krop¬ lami 0,72 ml (8,4 mmola) chlorku oksalilu w 5 ml absolutnego eteru. Otrzymana mieszanine nastepnie miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej i silnie higroskopijny chlorek 3-endobenzhydrylo- ksy-8-chlpiro-formiminio-8-azadwucyklo[3.2.1]- ok¬ tan suszy w wysokiej prózni nad pieciotlenkiem fo¬ sforu.Przyklad VII. Kwas 6P-Ii(3-endo-benzyloksy- -8-azad,wucyklo[3.2.1]-oktylo-8-)-metylenoaminol]- -penicylanowy otrzymuje sie mieszajac zawiesine 1,09 g (5 mmoli) kwasu 6-aminopenicylanowego , w w roztworze 2 ml (10 mmoli) szesciometylodwusi¬ lazanu i 50 ml suchego chlorku metylenu w ciagu 15 godzin pod chlodnica zwrotna.Powstajacy jasny roztwór oziebia sie, dodaje 1,7 g (5,7 mmoli) chlorku 3-endo-benzyloksy-8-chloro- 60 formiminio-8-azadwucyklo[3.'2.1]-aktanu rozpusz¬ czonego w 20 ml chlorku metylenu, jeszcze jedna godzine miesza w temperaturze pokojowej, dodaje 12 ml wody. Mieszanine trzykrotnie ekstrahuje zimnym buforem fosforanowym o pH 7,8, faze or- 45 40 45 50 ganiczna suszy nad bezwodnym siarczanem magne¬ zu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc roztarta z absolutnym eterem topnieje w temperaturze 128° (z rozkladem); [a]20= +216±1° (1% w chloroformie); Rf 0,53 w systemie A (ampi¬ cylina =0,58); widmo IR (w nujolu), pasma przy 5,63, 5,82 i 6,26 |im.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: a) Do suchej kolby z mieszadlem wprowadza sie 4,1 g zawiesiny wodorku sodu (60% NaH) w oleju (0,102 M), przemywa trzykrotnie suchym pentanem, zalewa absolutnym dwumetyloformamidem, dodaje roztworu 6,81 g (0,048 M) handlowej tropmy w 100 ml dwumetyloformamidu, ogrzewa ostroznie mieszanine do temperatury 75°, przy czym nastepu¬ je silne wywiazywanie sie wodoru, nastepnie mie¬ sza jeszcze 1 godzine w temperaturze 75°, oziebia do temperatury pokojowej, wtorapla podczas silnego mieszania 8,24 ml (0, 07 M) bromku benzylu w 50 ml dwuetyloformamidu, miesza mieszanine w ciagu nocy w temperaturze 80°, odparowuje na wy¬ parce obrotowej, suszy zywicowata pozostalosc w wysokiej prózni 13,332i2 Pa, rozdziela pomiedzy 2n HBr i chlorek metylenu, faze organiczna przemy¬ wa dwukrotnie woda, suszy nadsiarczanem magne¬ zu i odparowuje, przy czym otrzymuje sie brazowa pozostalosc, która po przekrysfcalizowaniu z acetonu daje bromowodorek 3-endo-benzyloksy-8-meitylo-8- -azadwucyklo[3.2.1]oktanu o temperaturze topnienia 202-^204°. b) Z otrzymanego bromowodorku uwolniona za¬ sade rozpuszcza sie w 16 ml absolutnego toluenu, zadaje 30 ml fosgenu w toluenie (20%) i miesza 3 dni w temperaturze pokojowej. Niewielka ilosc wytraconej substancji odsacza sie, jasny przesacz calkowicie odparowuje, przy czym otrzymuje sie 3-endo-benzyloksy-8-chloroformylo-8-azadwucyklo [3.2.1]oktan w postaci jasnego prawie bezbarwnego oleju. c) Uprzednio otrzymany produkt posredni (1,6 g = 0,034 m) przeprowadza sie w szlam za po¬ moca 500 ml wody w 2 litrowej kolbie z mieszad¬ lem, miesza 30 minut pod chlodnica zwrotna, na goraco odsacza i jasny roztwór calkowicie odparo¬ wuje otrzymuje bezbarwne krysztaly, które prze¬ krystalizowuje sie z izopropanolu uzyskujac chlo¬ rowodorek 3-endo-benzyloksynortropanu o tempe¬ raturze topnienia 223—22i5°. d).Z otrzymanego chlorowodorku uwolniona za¬ sade (2,4 g = 11 mmoli) zadaje sie w 40 ml chlo¬ roformu 1,07 ml (1,2 mmola) bezwodnego chloralu, miesza w ciagu nocy pod chlodnica zwrotna, odpa¬ rowuje i otrzymany bezbarwny olej rozpuszcza w chlorku metylenu, przesacza przez 100 g zelu krze¬ mionkowego i odparowuje, po czym otrzymuje sie N-formylo-3-endo-benzyloksynortropanu w postaci bezbarwnego Oleju. e) Analogicznie jak w przykladzie VIb) otrzymu¬ je sie z 1,9 g (7,75 mmoli) N-formylOn3-endo-benzy- loksynortropanu chlorek 3-endo-benzyloksy-8-chlo- ro-formiminio-8-azadwucyklo[3.2.1]oktan.P ratury okolo 0° roztworu estru metylosililowegc* kwasu 6-aminopencylanowego w chlorku metylenu,.122 337 27 28 otrzymanego analogicznie jak w przykladzie VII z 4,32 g (20 mmoli) kwasu 6-aminopenicylanowego zadaje sie 6,6 g (20 mmoli) chlorku 3-endo CN,N- dwumetyloaminoacetoksy -8-chloroformiminio-8- azadwucyklol3.2J]okitanu w 20 ml chlorku mety- 5 lenu.Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze pokojowej, wylewa do 100 ml lodowate¬ go zimnego roztworu buforu fosforanowego o pH 7,8 rozdziela fazy organiczne, suszy nad MgS04, od- w parowuje pod zmniejszonym cisnieniem, a pozo¬ stalosc rozciera z eterem dwuetylowym, po czym otrzymuje sie kwas 613-[(4-endo-)iN,N-!dwumetylo- aminoacetoksy)i-7-azadwucyklo[3-2.1]oktyllo-8)mety- lenoaminolpenicylanowy w postaci krystalicznej. 15 Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: a) 5,2 g (41 mmoli) nortropiny (S. P. Findlay, J.Amer. Chem. Soc. 75 (1953) w 100 ml chloroformu zadaje sie 6,05 g (41 mmolami) chloralu i mieszani¬ ne miesza przez noc w temperaturze 50°. Odparo- 20 wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc miesza sie z 20 ml bezwodnego eteru etylowego, otrzymujac N-formylonortropine o temperaturze topnienia 105—110°. b 5 ig N-formylonortropiny (32 mmoli) w 100 ml 25 absolutnego benzenu zadaje sie 5,5 ml (32 mmolami) dwuizopropyloetyloaminy i oziebia do temperatury 0—5°. Do tej mieszaniny o 0—'5° wkrapla sie roz¬ twór 2,6 ml (32 mmoli) chlorku chloroacetylu w 50 'ml benzenu i miesza nastepnie 20 igodzin w tern- 90 peraturze pokojowej. Mieszanine ekstrahuje sie wo¬ da, faze organiczna suszy MigS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ekstrahuje sie eterem etylowym, przesacza przez okolo 50 g zelu krzemionkowego i odparowuje otrzymujac 3- 35 endó-chloroacetyloksy-8-formylo-8-azadwucyklo [3.2.1]oktan w postaci jasnobrunatnego oleju. c) 2,3 g i(10 mM) uprzednio otrzymanego zwiazku chloroacetyioksy i 2,5 ml iroztworu dwumetyloami- ny w benzenie (20%i) ogrzewa sie w rurze do zata- 40 piania w ciajgu nocy w temperaturze 80°. Mieszani¬ ne odparowuje isie calkowicie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozdziela miedzy po 50 ml lodowato zimnego roztworu buforu fosforanowego o pH 7,4 i chlorek metylenu. Faze organiczna su- 45 szy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3-endo-i(N,N-dwumetylo-aminoacetok- sy)(-8-formylo-8-azadfwucyMoi[3.2J]-oktan. d) Do 2,4 g (10 mM) tego zwiazku w 40 ml abso¬ lutnego eteru etylowego, w temperaturze 0—5°, 50 wkrapla sie 0,86 ml (10 mM) roztworu chlorku oksalilu w 5 ml eteru etylowego i nastepnie miesza mieszanine w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej. Wytracony chlorek 3-endo-)N,N-dwumetylo- aniino-acetokisy)-8^Moroform'iiminjio-8-azadwucy- 55 kloIS.Zl]oktan jest silnie higroskopijny i dlatego stosuje sie go po krótkim suszeniu pod wysoka próznia nad pieciotlenkiem fosforu bez dalszego oczyszczania.Przyklad IX. Analogicznie jak w przykladzie 60 VIII otrzymuje sie z 4,32 g '(20 mlQ kwasu 6-ami- noHpenkylainowego i 7,48 g (20 mM) chlorku 3-en- do(2-benzyloksy,karbonyloacety!loksy)-8-chlorofor- mirnJniO'8-azadwucyklo(3Jll]0(ktanu w obecnosci 5,6 ml (40 mM) trójetyloaminy kwas 6|p-{l(3-endo-(2- 65 benzyloksykarbonyloacetyloksy)-8-azadwucyklo [3.2.1]oktylo-8-)-metylenoamino]-penicylanowy, któ¬ ry uwodarnia sie w obecnosci Pd-C i(10% Pd) w me¬ tanolu pod normalnym cisnieniem. Katalizator od¬ sacza sie, przesacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc krystalizuje z eteru etylo¬ wego, otrzymujac kwas 63nIJ(3-endomalonyioiksy-8- azadwucyklo[3.2.1]-oktylo-8)-metylenoa.mino]-peni- cylanowy., a) Stosowany w powyzszej reakcji zwiazek wyj¬ sciowy otrzymuje sie przez zadanie 5 g (32 mM), opisanej w przykladzie VIII, N-formylonortropiny w 200 ml absolutnego benzenu w obecnosci 4,9 g (38 mM) dwuizopropyloetyloaminy, w temperaturze 0—5°C, roztworem 7,1 g (33,6 mm) chlorku kwasu benzylowalonowego w 50 ml benzenu i nastepne mieszanie przez noc w temperaturze pokojowej. Wy¬ tworzony 3-endo(2-benzyloksykarbonyloacetyloksy)- 8-formylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktan wyodrebnia sie w postaci brunatnego oleju przez wlanie mie¬ szaniny reakcyjnej do rozcienczonego roztworu kwasnego weglanu sodu i nastepne wlanie na lód i oddzielenie fazy organicznej. Faze organiczna su¬ szy sie nad MgS04 i odparowuje. W celu dalszego oczyszczania chromatografuje sie surowy produkt na 200 g zelu krzemionkowego, otrzymujac prawie bezbarwny olej (6,6 g = 20 mM). b) Z 6,6 g (20 mM) powyzszego produktu otrzy¬ muje sie w sposób analogiczny jak w przykladzie VIII (chlorek 3-endo-(2-benzyloksylkarbonyloacety- loksy)i-8-chloroformiminio-azadwucyklo[3.2.1]okta- nu, który poddaje sie reakcji z 1,72 ml (20 mM) chlorku oksalilu.Przyklad X. Metoda analogiczna jak opisa¬ na w przykladzie VIII z 4,32 g (20 mM) kwasu 6- aminopenicylanoweigo i 5,44 g (20 mM) chlorku 3- endo-(2-dwumetyloaminoetokisy)-8-chloroformimi- nio-8-azadwucykla[3.,2.1]oktanu w obecnosci 5,6 g (40 mM) trójetyloaminy otrzymuje sie czysty kwas 6 3- [(3-endo-<2-dwumetyloaminoetoksy)-8-azadwu- cyklo{3.2.1]-oktylo-8)-metylenoamino]-penicylanowy.Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: a) Do 15 ml 50%-owego lugu sodowego dodaje sie 0,5 g kwasnego siarczanu czterobutyloamonowego, 80 ml toluenu i 2,5 g (21 mM) 2-dwumetyloamino- etylu i mieszajac w temperaturze pokojowej dodaje porcjami, w ciagu 1 godziny, 3,1 g (20 mM) N-for¬ mylonortropiny i nastepnie miesza jeszcze w ciagu godziny. Faze organiczna oddziela sie, wytrzasa z dwoma 100 ml porcjami wody, suszy MgS04 i od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzyma¬ ny w ten sposób surowy 3-endo-(2-dwumetyloami- noetoksy)-8-formylo-8-azadwucyklo[3.2.1]-oktan \za¬ daje sie, analogicznie jak w metodzie opisanej w przykladzie IXb, 1,72 ml (20 mM) chlorku oksalilu otrzymujac chlorek 3-endo-(2-dwumetyloamino- etoksy)-8-chloroformiminio-8-azadwucyklo[3.2.1] oktanu, który suszy sie pod wysoka próznia nad pieciotlenkiem fosforu.Przyklad XI. Do aparatury wysuszonej azo¬ tem w której znajduje sie roztwór 3,82 g (0,01115 M) 3-endotrójchloroetokisykarbonyloksy-«-iformylo-8- azadwucyklo{3.2.1]olktanu w 150 ml eteru etylowego wprowadza sie fosgen w temperaturze 0—5°, dopó-122 337 29 20 ki nie przestanie wytracac sie osad. Otrzymany w ten sposób chlorek 3-endo-trójchloroetofcsykarbony- loksy-8-chloroformiminio-8-azadwucyklo[3.,2.1]-ok- tanu odsacza sie pod azotem, rozpuszcza w 50 ml chloroformu i roztw6r ten wkrapla sie w tempera- 5 turze 0—5° w ciagu 30 minut do roztworu estru trójmetylosililowego kwasu 6-aminopenicylanowe- go, otrzymanego z 2,16 g (0,01 m) kwasu 6-amino- penicylanowego i szesciometylodwusilazanu w 100 ml chloroformu [K. W. Glanbitza, Annalen der Che- ie mie 673, 166 (1964}].'Mieszanine oziebia sie do temperatury —10 do —115° i w tej temperaturze wkrapla 3,75 ml trójety- olaminy, przy czym mieszanina zabarwia sie na sla¬ bo czerwono. Po dalszych 30 minutach w tej tern- 15 perafcurze odparowuje sie calkowicie mieszanine w temperaturze 0° i pozostala zestalona piane roz¬ ciera sie z roztworem 0,5 ml 2-foutanolu w 100 ml eteru etylowego. Prawie bezbarwny proszek osa¬ cza sie i suszy nad P205 pod próznia. W ten spo- M s6b otrzymano 4,1 g kwasu 6-[3-endo-trójichloroeto- ksyikarbonyloksy-8-azadwucyiklo[3.-2.1]oktylo-8-!(me- tylenoaminol-penicylanowego o temperaturze top¬ nienia 138° (z rozkladem). 25 Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: a) 5,2 g (0,041 M nortropiny w 100 ml chlorofor¬ mu zadaje sie 6,05 g (0.04 M) chloralu i miesza 16 godzin w temperaturze 50ó. Mieszanine odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem i pozo¬ stalosc miesza z 20 ml bezwodnego eteru etylowego.Otrzymuje sie 4,4 g N-formylonortropiny o tempe¬ raturze 105—110°. b) 12,7 g (0,081 M) N-formylonortroipmy w 310 ml bezwodnego czterowodorofuranu, w temperaturze 0—5°, zadaje sie 11 ml (0,081 M) estru trójchloroety- lowego kwasu chloromrówkowego* Nastepnie w ciagu 1 godziny, w temperaturze 0—5°, wkrapla sie podczas mieszania 6,6 ml (0,081 M) pirydyny i jeszcze miesza w tej temperaturze 40 w ciagu godziny, po czym odsacza i przesacz odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdziela pomiedzy wode i chlorek metylenu, od¬ dziela faze organiczna i przemywa ja dwukrotnie woda. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odpa- 45 rowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie bezbarwny olej, który krystalizuje po dodaniu 50 ml eteru etylowego. W ten sposób otrzymuje sie 11,1 g 3-endo-trójchloroetoksyikarbonyloksy-8-for- mylo-8-azadwucyklo[3*2.1]ofctanu o temperaturze topnienia 115—.116°.Przyklad XII. 500 g (0,001 m kwasu 6 0-['(4- endo-trójchloroetoksykarbonyloksy-8-azadwucyklo [3.2.1]-oktylo-8)l-metylenoamino]penicylanowego roz¬ puszcza sie w mieszaninie 5 ml lodowatego kwasu S5 octowego i 5 ml acetonitrylu i do tego roztworu do¬ daje w temperaturze 0—5° 660 mg (0,01 gramoato- mów) sproszkowanego cyniku w 100 mg porcjach w ciagu 6 godzin. Nastepujace operacje musza byc przeprowadzone w temperaturze0—5°; w nadmiar cynku odsacza sie, przesacz odparowuje pod wysoka próznia. Zólta zywicowaita pozostalosc rozpuszcza sie w 20 ml wody i przepuszcza siarko¬ wodór przez mieszanine, az do zaprzestania wydzie¬ lania sieosadu. 85 30 35 50 50 ml porcjami metylenu. Przez liofilizacje fazy wodnej otrzymuje sie 135 mg kwasu 6 P-(t(3-endo- hydroksy-S-azadwucyklo[3.2.1]-oktylo-8 -metyleno- amino]-penicylanowego.Przyklad XIII. W aparaturze wysuszonej _pod azotem, w 50 ml eteru rozpuszcza sie 551 mg (0,00328 M) N-formylo-N^metylodwuspidyny (= 3- formylo-7-metylo-3,7-dwiuazad|wucyiklo[3j2jllhonan) i do tego roztworu, w temperaturze 0—5°, wprowa¬ dza fosgen, az do zaprzestania dalszego wydzielania sie osadu.Otrzymany w ten sposób chlorek N-chloroformi- minio-N'-imetylodwuspidyniowy odsacza sie pod azotem, rozpuszcza w 5 ml chloroformu i roztwór ten w temperaturze 0—5° w ciagu 15 minut wkrap¬ la do roztworu estru trójmetylosililowego kwasu 6- aminopenicylanowego otrzymanego z 648 g (3,0 mM) kwasu 6-aminopenicylanowego i szesciometylodwu¬ silazanu w 20 ml chloroformu [K. W. Glambitza, Annalen der Chemie 673, 166 (1964)]. Mieszanine miesza sie jeszcze dalej w ciagu 9 godzin w tej temperaturze i odparowuje pod próznia. Zywkowa- ta pozostalosc miesza sie z mieszanina 02 ml 2-bu¬ tanolu w 20 ml eteru etylowego otrzymujac 909 mg kwasu 6 P-'[<7-metylo-3,7-dwuazadwucykIo{3.3.1lno- nylo-3-metyleno-amino]-penicylanowego o tempe¬ raturze topnienia 160° (z rozkladem)* Produkt wyjsciowy otrzymuje sie nastepujaco: 0,5 g (0,00358 m) N-metylodwuspidyny (E. El. Simiss- mann and P. O. Ruenitz, J. Org. Chem. 41, 1593 (1976)], rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu, zadaje 0,527 g chloralu i ogrzewa 15 godzin w temperatu¬ rze do 50°. Oziebiona mieszanine przepuszcza sie przez 2 cm wysokosci kolumne z tlenkiem glinu (srednica 2 cm) i przemywa 50 ml chloroformu. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ muje sie 551 mg N-formylo-N'-metylodwuispiidyny, która mozna stosowac bez dalszego oczyszczania.Przyklad XIV. Ester piwaloiloksymetylowy kwasu 6 iP-ft-endo-azatrójcyklaLS.&LO^undecenylo- (-metylenoamino]-penicylanowego otrzymuje sie mieszajac 5,0 g (0,013 M) kwasu 6 ,p-[(4-endo-aza- trójcyklo[5.2.2.0V]-undecenylo-8)-metylenoamino]- penicylanowego (odpowiednio jak w przykladzie V i 2 ml (0,015 m) trójetyloaminy w 40 ml dwumety- loformamidu, az do powstania prawie klarownego roztworu, do którego dodaje sie jednorazowo 1,95 g (0,013 M) chlorku piwaloiloksymetylu i dalej miesza w ciagu nocy, w atmosferze azotu jako gazu ochronnego, w temperaturze pokojowej, rozpusz¬ czalnik usuwa pod próznia, pozostalosc dodaje mie¬ szajac do estru octowego, powstala zawiesine odsa¬ cza, przesacz ekstrahuje dwukrotnie oziebionym lo¬ dem, nasyconym roztworem kwasnego weglanu so¬ du i raz wode z lodem; soiszy nad siarczanem ma¬ gnezu, odparowuje i pozostalosc zestalona w postaci piany przekrystalizowuje z 20 ml eteru; temperatu¬ ra topnienia 115—0% w CHC1); W celu przeprowadzenia w chlorowodorek powyz¬ szy zwiazek rozpuszcza sie w chlorku metylenu, za¬ daje wyliczona iloscia eterowego roztworu HCl, i przez dodanie dalszych ilosci eteru doprowadza do krystalizacji chlorowodorku, nastepnie suszy. Biale.122 337 31 32 10 15 krysztaly topia sie w temperaturze 127—129°C (roz¬ klad).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6- amino-penamu o wzorze 1, w którym Rx oznacza zwiazana poprzez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, reszte azaoligo- cykloalkilowa zawierajaca lacznie 8—Obi atomów w pierscieniu, ewentualnie podwójne wiazanie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom pierscienia atom tlenu lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub zawierajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl, ewentualnie zestryfikowany nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwual- kiloaminoalkanoilowym lub alkoksykarbonylowym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym chlorem, lub zawierajaca hydroksyl zeteryfikowany orodnikiem alkilowym o 1—4 atomachwegla, jedno-, dwu- lub trój- podstawionym nizsza grupe dwual¬ kiloaminowa lub fenylowa, Ra oznacza grupe kar¬ boksylowa oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, R2 ma znaczenie ta¬ kie samo jak we wzorze 1 i w którym grupy funk¬ cyjne znajdujace sie w podstawniku Rx sa ewen¬ tualnie chronione, albo zdolna do reakcji pochod¬ na takiego zwiazku poddaje sie reakcji z pochodna 3Q 6-aminopenamu o wzorze ogólnym 3, w którym grupa aminowa wystepuje w postaci wolnej lub ochronionej i w którym R'2 oznacza wolna lub chroniona grupe karboksylowa, albo z sola takiego zwiazku, ewentualnie odszczepia grupy ochronne 35 i otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza w sól, albo otrzymana sól przeprowadza w zwiazek o wzorze 1 lub w inna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ja¬ ko reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 2 stosu- M je sie sól formiminiowa o wzorze 2a, w którym Ri oznacza zwiazana poprzez atom azotu w -pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo reszte aza- oligocykloalkilowa zawierajaca lacznie 8-—11 ato- mófw w pierscieniu, ewentualnie podwójne wiaza- 45 nie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom pier¬ scienia atom tlenu lub azotu podstawiony atomem wodoru lub rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub zawierajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl, ewentualnie zestryfikowany 50 nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwual- kiloaminoalkanoilowym lub alkoksykarbonylowym ewentualnie jedno-, dwu-, lub trójpodstawionym chlorem, lub zawierajaca hydroksyl zeteryfikowany rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla jedno-, 55 dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualki- ¦*" loaminowa lub fenylowa, Y oznacza atom chlorow¬ ca lub nizsza grupe aJkoksylowa ewentualnie pod¬ stawiona fenylem, nizsza gnupa alkoksylowa lub atomem chlorowca, Z oznacza atom chlorowca lub $9 reszte anionowa srodka alkilujacego, zwlaszcza reszte monoalkilosiarczanowa,dwualkilofosforanowa lub czterofluoroboranowa. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze ja¬ ko reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 2 sto- 65 suje sie sól formiminiowa o wzorze 2a, w którym R2 oznacza zwiazana poprzez atom azotu w pier¬ scieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, za¬ wierajaca lacznie 8—ill atomów w pierscieniu resz¬ te azabicykloalkilowa, dwuazadwucykloalkilowa, azatrójcykloalkilowa, azatrójcykloalkenylowa lub oksaazatrójcykloalkilowa przy czym atom wegla w pierscieniu moze byc zwiazany z hydroksylem ewentualnie zestryfikowanym nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloaminoalkanoilo- wym lub nizszym rodnikiem alkoksykarbonylo¬ wym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawio¬ nym chlorem lub hydroksyl zeteryfikowany rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, ewentual¬ nie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym chlorem, przy czym drugi atom azotu ewentualnie wystepu¬ jacy w pierscieniu reszty R2 jest podstawiony ato¬ mem wodoru lub rodnikiem alkilowym o 1—4 ato¬ mach wegla, Y oznacza atom chloru, grupe meto- ksylowa, etoksylowa lub benzyloksylowa, a Z ozna¬ cza atom chloru, bromu, jodu, reszte monometylo- siarczanowa, monoetylosiarczanowa, dwumetylofos- foranowa lub czterofluoroboranowa. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 2 sto¬ suje sie formamidoacetal lub formamidotioacetal o wzorze 2b, w którym Rj oznacza zwiazana po¬ przez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, reszte azaoligocykloalkilowa za¬ wierajaca lacznie 8—11 atomów w pierscieniu ewentualnie podwójne wiazanie i/lub ewentualnie jako dalszy heteroatom w pierscieniu, atom tlenu lub azotu podstawiony atomem wodoru lub rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub zawie¬ rajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydro¬ ksyl, ewentualnie zestryfikowany nizszym rodni¬ kiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloaminoalka- noilowym, lub nizszym rodnikiem alkoksykarbony¬ lowym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodsta¬ wionym chlorem, lub zawierajaca hydroksyl zete¬ ryfikowany rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, jedno-, dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylowa, X oznacza atom tlenu lub siarki i alk oznacza nizszy alkil ewentualnie podstawiony fenylem, nizsza grupa al¬ koksylowa lub atomem chlorowca. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako reaktywna pochodna zwiazku o wzorze 2 sto¬ suje sie formamidoacetal lub formamidotioacetal o wzorze 2b, w którym Rx oznacza zwiazana po¬ przez atom azotu w pierscieniu i co najmniej jeden atom mostka endo, zawierajacy lacznie 8—11 ato¬ mów w pierscieniu azadwucykloalkil, dwuazadwu- cykloalkil, azatrójcykloalkil, azatrójcykloalkenyl lufo oksaazatrójcykloalkil, w których jeden z ato¬ mów wegla w pierscieniu jest zwiazany z hydro¬ ksylem ewentualnie zestryfikowanym nizszym rod¬ nikiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloaminoal- kanoilowym, nizszym rodnikiem alkoksykarbonylo¬ wym ewentualnie jedno-, dwu- lub trójpodstawio¬ nym chlorem lub hydroksylem zeteryfikpwanym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla podsta¬ wionym jedno-, dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylem, przy czym122 337 33 ewentualnie wystepujacy w pierscieniu drugi atom azotu podstawiony jest atomem wodoru lub rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, X oznacza atom tlenu lub siarki, a alk oznacza metyl lub etyl 6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 p-{i(3-endo-hy- droksy-8-azadwucyklo[3.2.1]oktylo-8)Hmetylenoami- noj-penicylanowego, który w grupie 3-hydroksylo- we} jest zeteryfikowany benzylem, benzhydrylem lub dwumetyolammoetylem albo zestryfikowany dwumetyloaminoacetylem, malonylem lub trójchlo- roetoksykarbonylem oraz jego farmakologicznie do¬ puszczalnych soli, poddaje sie reakcji pochodna kwasu 6-aminopenamowegó o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna lub chroniona grupe karboksy¬ lowa z chlorkiem 3-endo-hydroksy-8-chloroformi- mmio-8-azadwucyklo[3^2.1]oktanu, w którym grupa 3-hydroksylowa jest zeteryfifcowana grupa benzylo¬ wa, benzhydrylowa lub dwumetyloaminoetylowa albo zestryflkcwana grupa dwiurnetyloaminoacety- lowa, malonylowa lub trójchloroetoksykarbonylowa, ewentualnie odszczepia grupe ochronna chronionej grupy karboksylowej i otrzymany zwiazek prze¬ prowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w mna sól lub w wolny zwiazek. 7. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 iPr[(3-endo-hy- droksy-8-azadwucyklo(3.2.1]-oktylo-8-metyleno- amino]-penicylanowego i jego fizjologicznie dopusz¬ czalnych soli, poddaja sie; reakcji pochodna kwasu 6-aminopenampwego t o wzorze 3, w którym R'2 oznacza chroniona grupe karboksylowa z zawiera¬ jacym ochronna grupe trójchldroetoksykarbonyló- wa, chlorkiem 3-endo-hydroksy-8-chloroformimi- nlO-8-azadwucyklo [3.2.1]-oktanu, odszczepia grupy ochronne i otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w imna sól lub w wolny zwiazek. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 (P-[3-azadwu- cyklo[3.2.i2]-nonylo-3(-metylenoaminol-penicylano- wego i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, pod¬ daje sie reakcji pochodna kwasu 6-aminopenamo- wego o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna gru¬ pe karboksylowa z 3-dwumetoksymetylo-3-azadwu- cyfclo{3.2.2]-nonanem i otrzymany zwiazek przepro¬ wadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek. 9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 ip-f<7-metylo- 3,7-dwuazadwucyklo[3.3.1]nonylOH3)-metylenoami- no]-penicylanowego i m jego farmaikologicznie do¬ puszczalnych soli, poddaje sie reakcji pochodna kwasu 6-aminopenamowego o wzorze 3, w którym R'a oznacza chroniona grupe karboksylowa z chlor¬ kiem N-chloroformiminio-N/-ffnetylobiispirydyno- wym, odszczepia grupe ochronna i otrzymany zwia¬ zek przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza w irma sól lub wolny zwiazek. 10. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 0-lt(2-azatrój- cyklo[3.3J. A**7]-decylo-2)-metylenoamino]^penicyla- nowego i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, poddaje sie reakcji pochodna kwasu 6-aminopena- 34 mowego o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna grupe- karboksylowa z 2-dwumetoksymetylo-2-aza- tTÓjcyklo[3^.1.1s»7]decylem-2 i otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowa^ 5 dza w inna sól lub wolny zwiazek. 11. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 P-i[(3-aza-10- oksatrójicyklo(5.i2.!l.01.5]decylo-3)-imetylenoamino]-pe- nicylanowego i jego fizjologicznie dopuszczalnych 10 soli, poddaje sie reakcji pochodna 6-aminopenamu o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna grupe kar¬ boksylowa z 3-dwumetoksymetylo-3-aza-10-oksa- trójcyklo[5.2.1.01»5]dekanem i otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowa- 15 dza w inna sól lub w wolny zwiazek. 12. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 [P-i[(4-endo-aza- irójcyklo[5.z.2.0V]undecen-8-ylo-10-4)-metylenoami- no]-penicylanowego i jego fizjologicznie dópuszczal- 20 nyoh soli, poddaje sie reakcji pochodna 6-aminope- namu o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna gru¬ pe karboksylowa z 4-dwumetoksymetylo-4-endo- azatrójcyklo[5.2.2.0M]undecenem-8, odszczepia gru¬ py ochronne i otrzymana sól przeprowadza w inna 25 sól lub w wolny zwiazek. 13. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 6 jp-Ci(4-endo-aza^ trójcyklo[5.2.2.02'6! undecylo-4--imetyienoamino]pe- nicylanowego i jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, poddaje sie reakcji pochodna 6-aminopenamu o wzorze 3, w którym R'2 oznacza wolna grupe karboksylowa z 4-dwumetoksymetylo-4-endo-aza- trójcyklo[5.&2.0a6]undekanem i otrzymany zwiazek przeprowadza w sól lub otrzymana sól przeprowa¬ dza w inna sól lub w wolny zwiazek. 14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 6- amino-fpenamu o wzorze 1, w którym Ri oznacza zwiazana poprzez atom azotu w pierscieniu i co 40 najmniej jeden atom mostka endo, reszte azaoligo- cykloalkilowa zawierajaca lacznie 8—11 atomów w pierscieniu, ewentualnie podwójne wiazanie i/Hub jako dalszy heteroatom pierscienia atom tlenu lub atom azotu podstawiony atomem wodoru lub rod- 45 nikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub za¬ wierajaca zwiazany z atomem wegla pierscienia hydroksyl ewentualnie zestryfikowany nizszym rodnikiem karboksyalkanoilowym, dwualkiloamino- alkanoilowym lub alkoksykarbonylowym ewentual- so nie jedno-, dwu- lub trójpodstawionym chlorem, lu!b zawierajaca hydroksyl zeteryfikowany rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla, jedno-, dwu- lub trójpodstawionym nizsza grupa dwualkiloaminowa lub fenylowa, Ra oznacza fizjologicznie odszczepial- 56 na nizsza grupe alkanoiloksyalkoksykarbonylowa, oraz soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwia¬ zek o wzorze 2, w którym X oznacza aitom tlenu lub siarki, a Ri ma znaczenie takie samo jak we wzorze 1 i w którym grupy funkcyjne znajdujace 00 sie w podstawniku Ri isa wolne lub chronione, albo zdolna do reakcji pochodna takiego zwiazku, pod¬ daje sie reakcji z pochodna 6-aminopenaniu o wzo¬ rze 3, w którym grupa aminowa wystepuje w po¬ staci wolnej lub chronionej i w którym R'2 oznacza es wolna lub chroniona grupe: karboksylowa, albo sól122 337 35 takiego zwiazku i jesli trzeba, w otrzymanym zwiazku chroniona grupe karboksylowa przepro¬ wadza w wolna grupe karboksylowa, a te przepro¬ wadza w odszczepialna fizjologicznie grupe karbo¬ ksylowa zestryfikowana nizszym rodnikiem alkano- iloksyalkilowym i wystepujace w podstawniku Ri grupy ochronne odszczepia sie i tak otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w sól lub otrzymana sól przeprowadza w wolny zwiazek lub inna sól. 36 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze w przypadku otrzymywania estru piwaloiloksyme¬ tylowego kwasu 6 p-i[i(4-endo-azatrójcyklo[5.2.2.0*.6] undecen-8-ylo)i-metylenoamino]-penicylanowego i jego farmakologicznie dopuszczalnych soli, podda¬ je sie reakcji kwas 6p-'t(4-endo-azatrójcyklo [5.2.2.0***1 undecen-8-ylo)metylenoamrno]-penicylanowy z ha¬ logenkiem piwaloiloksymetylu, zwlaszcza chlorkiem piwaloiloksymetylu i otrzymany zwiazek przepro¬ wadza w sól lub otrzymana sól przeprowadza w in¬ na sól lub wolny zwiazek.R1-CH=N^^3 mór i Ri-CH=X YlzórZ [r,-ch-y] ltoflr 2a ©- 0 /X-dk ftzóf2b Wzór 3 ZGK 5, Btm. zam. 9154 — 99 egz.Cenaz zl 100,— PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.