CS225819B2 - Způsob výroby nových .6-aminopenamderivátů - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových terapeuticky cenných 6-aminopenamderivátů.

Nové ó-aminopenamderiváty odpovídají obecnému vzorci I

M fji

R-j—CH=N—i—J--^S o>_N-CH, ch₃ ³

Rj (I) v němž

Rj znamená azatricykloalkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy v kruhu a &2 znamená alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupninu se 3 až 16 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 16 atomy uhlíku, a zahrnují rovněž soli sloučenin vzorce I.

Azatricykloalkenylová skupina s 8 až 11 atomy v kruhu je představována například azatricyklodecenylovou skupinou, zejména 4-azatrioyklo[5,2,1,0²’®]dec-8-en-4-ylovou skupinou, jakož i azatricykloundekanylovou skupinou, zejména 4-azatricyklo[5,3,2,0^2,®]undec-8-en-4-ylovou skupinou nebo 8-azatricyklo[4,3,2,0¹’^]undec-3-en-8-ylovou skupinou.

Pojmenování shora uvedených sloučenin je prováděno podle toho času platných pravidel IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), kterážto nomenklatura je komentována například v publikaci D. Hellwinkela Die systematische Nomenklatur der organischen Chemie, Springer-Verlang, Berlin, 1974, str. 23 až 28.

Jako zvláStě výhodné zbytky R₁ lze uvést zbytky vázaná přes atom dusíku v kruhu, které jsou odvozeny od azatricykloalkenu, jako od 7-azatricyklo-{5,2,2,o2’6]undee-8-enu.

Fyziologicky štěpitelným alkanoyloxyalkoxykarbonylovým zbytekm Rg se 3 až 16 atomy uhlíku je napří.clad pivaloyloxyraethoxykarbonyl nebo pivaloyloxyethoxykarbonyl.

Fyziologicky štěpitelným alkoxykarbonyloxy alkoxykarbonylovým zbytkem Rg se 4 až 16 atomy uhlíku je například methoxykarbonyloxymethoxykarbonyl nebo ethoxyksrbonyloxyethoxykarbonyl.

Sloučeniny vzorce I mají bazickou amidinoskupinu R,-CH=N- a mohou tvořit soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonVvými kyselinami jako s alifatickými mono-, di- nebo trikarboxylovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina citrónová, kyselina 4-(N,N-dipropylsulfemoyl)benzoová (Probenecid), kyselina p-toluensulfonová, kyselina alfa- nebo beta-naftalensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová zejména kyselina naftalen-1,5-disulfonová nebo s katexy.

Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě směsi isomerů, například jako racemáty, nebo jako čisté isomery, například jako opticky aktivní antipody nebo jako syn- nebo anti-deriváty.

Nové sloučeniny vzorce I a jejich soli mají cenné farmakologické, zejména zvláště výrazné antimikrobiální, zejména antibakteriální účinky. Tak jsou například účinné proti mikroorganismům, jako proti gram-positivním bakteriím, jako je například Staphylococcus aureus, v minimálních inhibičních koncentracích (MHK) in vitro od asi'0,0125 mg/ml, především však proti grsm-negativním, zejména entero-bakteriím, jako jsou uvedeny dále v rozsahu dávek od asi 0,0002 do asi 0,5 mg/ml.

Tak jsou uvedené sloučeniny účinné in vitro proti následujícím gram-negativním mikroorganismům od asi dále uvedených MHK-hodnot: Klebsiella pneumonieae ¢0,0008 mg/ml), Salmo- nella typhimurium (0,004 mg/ml), druhy Neisseria, například Neisseria gonorrhoeae (0,0002 mg/ml), Neisseria menigitiďis (0,0004 mg/ml), druhy Aerobacter,, například Aerobacter cloacae (0,0008 mg/ml) a zejména proti pathogenním kmenům Escherichia coli ¢0,0004 mg/ml). Uvedené látky jsou účinné in vivo například v případě myší infikovaných E. coli, v rozsahu dávek od asi 10 do asi 70 mg/kg (subkutánně), popřípadě od asi 20 asi 150 mg/kg (perorálně).

Další vynikající vlastností nových sloučenin je výtečný účinek proti virům Influenza, prokázaná na myši in vivo zejména proti virům Influenza typu A, například proti kmeni Victoria 3/75 a Hongkong 1/68, v rozsahu dávek od asi 1 mg/kg zejména v rozsahu od 10 mg/kg až 250 mg/kg (perorálně) popřípadě při 30 minut trvající inhalaci 1% aerosolu oož odpovídá 0,5 mg/myš (perinhalačně).

Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují dále tím, že ve směsích se známými antimikrobiál nimi, jako antibekteriálními, antimykotickými a antivirálními látkami, například se známými antibioti.-cy zejména s antibiotiky beta-laktamového typu jako antibiotiky penamové nebo esfetnové řady, jakož i s aminoglykoaidy, nebo dalšími antibekteriálními účinnými látkami, například dále uvedenými, v rozsahu dávek od asi 0,1 áž 500 mg/kg perorálně nebo 0,1 až 500 mg/kg parenterálně, například i.v., i.p., s.c. nebo i.m., sloučeniny vzorce I a ve směsném poměru 1:29 až 29:1 výhodně ve směsném poměru 1:5 až 5:1, vykazují účinnost projevující se doplněním antimikrobiálního spektra účinku nebo vykazují popřípadě synergickou účinnost.

iak se například mohou sloučeniny vzorce I, zejména pivaloyloxymethylester 6beta3 , y 2 6

-[4-(4-azatricyklo-[5,2,2,0 ’ ]undec-8-enyl)methylenamlno] penicilanové kyseliny, mísit a společně aplikovat s antibiotiky beta-laktamového typu jako je některý z řady penicilinů, ze skupiny tvořené· amoxycilinem, ampicilinem, azlocilinem, bacampilinem, mezlocilinem, penicilinem G, penicilinem V, piperacilinem, pivampicilinem, některé z antibiotik cefalosporinu ze skupiny tvořené cefacetrilem, cefalexinem, cefamandolem, cefaeulbamidem, cefazolinem, cefoxitinem, cefuroximem, 7beta-( 1,4-cykl<íhexadienglycylamido)-3-niethoxy-3-cefeni-4-karboxylovou kyselinou nebo 7beta-[4-(2-iminothiazolidinyl)acetamido]-3-[l-(2-dimethylaminoethyl)tetrazoiylthiomethylj-3-oefem-4-karboxylovou kyselinou, 7beta- [3-(methylsulfonylaminofenyl)glycylamido]-3-methoxy-3-cefem-4-karboxylovou kyselinou nebo antibiotikem aminoglykosidového typu jako je amikacin, gentamycin, sisomyoin, netilmycin nebo tobramycin, nebo s antibiotikem makrolidového typu jako je erythromycin, se sulfonamidem jako je sulfamethoxazol, sulfametrol, sulfamethizol, nebo se směsí sulfonamidu s trimethoprimem například se směsí sulfamethoxazolu a trimethoprimu (5:1) nebo sulfametrolu a trimethoprimu (5:1), jakož i s dalěím syntetickým antimikrobiálním prostředkem jako je trimethoprin nebo s antivirálním prostředkem jako jsou prostředky adsmantového typu jako je například 1-aminoadamantanhydrochlorid.

Zvláště pro léčení chorob z nachlazení, zejména chřipky a infekcí, které ji předcházejí, doprovázejí nebo na ni navazují, a které jsou bakteriálního typu, se mohou používat sloučeniny vzorce I podle vynálezu, zejména pivaloyloxymethylesteř 6beta-l~(4-endo-azatrioyklo [5,2,2,O²’6]undex-8-enyl)methylenamino]penicilanové kyseliny ve směsi s jednou nebo několika při takových infekcích obvyklých a účinných antimikrobiálních účinků látek, jako jsou shora uvedené nebo/a navíc látek zmírňujících příznaky těchto chorob nebo směsí účinných látek především ve směsném poměru 1:10 až 10:1. Pro tento účel zvláště vhodnými antimikrobiálními účinnými látkami jsou například další antivirálně účinné sloučeniny, jako sloučeniny adamantanového typu, například 1-aminoadamantan, 1-(l-aminoethyl)adamantan, '-methylspiro [adamantan-2,3-pyrrolidin] , 1-(ethoxymethylkarbonylamino>adamantan nebo 1-(2é>dimethylaminoethoxymethylkarbonylamino)adamantan nebo netoxické soli, například hydrochloridy, těchto sloučenin, jakož i proti infekcím dýchpcích cest účinné antimikrobiální účinné látky, jako ampicilin, bacampicilin, dihydroampicilin, amoxicilin, penicilín G, penicilín V, cefamandol, 7beta-Q4-(2-iminothiazolidinyl)acetamido]-3-[j-(2-dimethylaminoethyl)tetrazol-5-ylthiomethylJ -3-cefem-4-karboxylová kyselina, erythromycin, netilmycin, tobramycin, sulfamethoxazol, trimethoprim nebo směs sulfamethoxazolu a trimethoprimu (5:1) popřípadě jejich fyziologicky použitelné soli. Jako látky zmírňující příznaky se hodí zejména sloučeniny používané při infekcích dýchacích cest, které usnadňují dýchání, nebo jejich směsi.

Antivirálně účinná sloučenina vzorce I se popřípadě ve směsi s dalšími antimikrobiálními účinnými látkami nebo se sloučeninou zmírňující příznaky choroby nebo/a s vhodnými farma oeutickými nosnými látkami smísí na kombinované přípravky, které se mohou aplikovat při infekcích dýchacích cest obvyklým způsobem, například také jako nosní kapky, inhalační sprsy, sirup nebo pastilky.

Jako látky zmírňující příznaky choroby lze uvést látky, které jsou známé a které usnadňují dýchání, především methol, jako 1-memthol, které přicházejí při aplikaci v úvahu především ve formě sprayů (inhalace).

Předložený vynález se týká výhodně takových sloučenin vzorce I, v němž R, znamená azatricyklodecenyl, například 4-azatricJřklo[5,2,1,0²’^]dec-8-en-4-yl nebo azatricykloundecenyl, například 4-azatricyklo[5,2,2,0²’^]-undec-8-en-4-yl nebo 8 azatrioyklo[4,3,2,θ'’^]unde«-3-en-8-yl a Rg znamená pivfcloyloxymethoxykarbonyl nebo ethoxykarbonylethoxykarbonyl.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se získají tím, že se ve sloučenině obecného vzorce la

v němž má shora uvedený význam, přiSemž případně přítomné funkční skupiny ve zbytku R, jsou popřípadě chráněny,

Rg znamená karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, esterifikuje skupina Rg působením alkanoyloxyalkanolu nebo alkoxykarbonyloxyalkanolu odpovídajícího symbolu Rg nebo jeho derivátu, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla nebo báze, načež se získaná sloučenina vzorce 1 popřípadě převede na sůl nebo se získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce 1 nebo/a získaná směs isomerů se rozdělí na jednotlivé isomery.

Zvláště jednoduchým způsobem se dají fyziologicky štšpitelné esterifikované ksrboxylové skupiny Rg získávat z odpovídajících karboxylových sloučenin a příslušného alkoholu kondenzaci v přítomnosti obvyklého kondenzačního činidla, jako karbodiimidu, například dicyklohexylkarbodiimidu, nebo reaktivní Ν,Ν'-bis-heterooyklylmočoviny, například karbonyldiimidazolu, například v inertním, polárním rozpouštědle.

Dále ae získají takovéto estery například reakcí s Ν,Ν'-disubstituovanou 0- popřípadě S-substituovanou isomočovinou nebo isothiomočovinou, kde substituentem atomu kyslíku a síry je například nižší alkylový zbytek, zejména terc.butylový zbytek nebo fenyl(nižší)alkylový zbytek a substituenty atomů N popřípadě N'jsou například nižší alkylový zbytek, zejména isopropylový zbytek, cykloalkylový zbytek, nebo fenylový zbytek, nebo libovolnými jinými známými a vhodnými esterifikačními postupy, jako reakcí soli kyseliny s reaktivním esterem alkoholu a silné anorganické kyseliny nebo silné organické áulfonové kyseliny.

Výchozí látky vzorce Ia se získají tím, že se nechá reagovat popřípadě aktivovaný formamid nebo thioformamid obecného vzorce II

Η,-ΟΗ=Χ (II) y němž

X znamená kyslík nebo síru a

R₁ má význam uvedený pod vzorcem I, a v němž funkční skupiny přítomné v Rj jsou popřípadě chráněny, nebo reaktivní derivát takového formamidu nebo thioformamidu, s 6-aminopenamderivátém obecného vzorce III

v němž je aminoskupina v poloze 6 přítomna popřípadě v chráněné formě a Rg znamená volnou nebo chráněnou karboxylovou skupinu, nebo s anorganickou nebo organickou solí taková sloučeniny, načež se popřípadě v získané sloučenině v jedná nebo} v několika chráněných funkčních skupinách odštěpí nacházející se funkční skupina či skupiny, nebo/a pokud je to žádoucí přemění se v rámci významu obecných symbolů konečných látek získaná sloučenina vzorce la na jinou sloučeninu vzorce la, nebo/a získaná sloučenina vzorce la se popřípadě přemění na tůl nebo se získaná sůl přemění na sloučeninu vzorce la nebo na jinou sůl, nebo/a získaná směs isomerů se popřípadě rozdělí na jednotlivá isomery.

Výhodnými sloučeninami používanými k reakci s 6-aminopenamderiváty vzorce III jsou dále definované reaktivní deriváty formamidu nebo thioformamidu Vzorce II.

2Ž5819

Reaktivními deriváty sloučenin obecného vzorce II jsou například formiminiové soli vzorce Ha [R_]=CH.X]® Z® (Ila) v němž

R| má shora uvedený významy přičemž volné funkční skupiny, které jsou popřípadě přítomny v R₁, jsou výhodně přechodně chráněny,

Ϊ znamená halogen, zejména chlor, nebo popřípadě fenylovou skupinou, nižěí alkaxyskupinou nebo halogenem, jako chlorem, substituovanou nižší alkoxyskupinu, především methoxyskupinu, ethoxyskupinu, nebo benzyloxyskupinu, a

Z znamená halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo anionický zbytek alkylačního činidla, zejména monoalkylsulfátový, jako monomethylsulfátový, nebo monoethylsulfátový, dialkylfosfátový, jako dimethylfosfátový, nebo tetrafluorborátový zbytek.

Y znamená ve sloučenině vzorce Ha především halogen, zejména chlor, jakož i nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a Z znamená především halogen, zejména chlor, dále metho- nebo ethosulfátový zbytek.

Výhodnými příklady výchozích látek vzorce Ila jsou formiminiumhalogenidy vzorce [R,=CH-Hal]® Hal® které možno posuzovat také jako formamiddihalogenidy vzorce R^-CH(Hal)₂, jakož i ,adukty s alkylačním činidlem vzorce [R,=CH-O-Alk]® Z® v němž

R, má shora uvedený význam, zejména význam uvedený shora pro zbytky Rj,

Hal znamená halogen, zejména chlor,

Alk znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a

Z znamená halogen, jako chlor, brom nebo jod, jakož i monomethyl- popřípadě monoethylsulfátový zbytek.

Reaktivními deriváty formamidu nebo thioformamidu vzorce II jsou například také acetaly formamidu nebo thioacetaly formamidu vzorce lib ^^-X-Alk

R,-CH (lib) \-X-Alk v němž

R₁ a X mají shora uvedený význam a

Alk znamená popřípadě halogenem, fenylem nebo nižší alkoxyskupinou substituovaný nižší alkylový zbytek, zejména methyl nebo ethyl.

Ve sloučeninách vzorce IX popřípadě lib mohou být volné funkční skupiny popřípadě přítomné ve zbytku Rp pokud je to nutné nebo pokud je to žádoucí, přechodně chráněny.

Výchozí látky vzorce III, v němž Rg znamená volnou nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jsou známé a jsou popsány například v DOS č. 2 055 531, 2 132 111, 2 404 587 a 2 530 299, jakož i v japonském zveřejněném spisu 039958/1976 (Derwent - č. 89 393 X/48).

Chránící skupiny karboxylové skupiny nebo aminoskupiny popřípadě používaná ve výchozích látkách, například výchozích látkách obecného vzorce III, jsou známé a jsou popsány v mnoha patentních spisech, například ve shora uvedených, nebo v publikaci J. W. F. McOmie,

Protective Groups in Orgsnic Chemistry, Plenům Press, New York, N.Y., 1973· Tak se nacházejí příklady chránících skupin aminoskupiny v této publikaci v kapitole 2, chránících skupin hydroxylové skupiny v kapitole 3 a chránících skupin karboxylové skupiny v kapitole

5.

Volné chránicí skupiny tohoto typu jsou uvedeny také v publikaci E. Schróder a Lůbke, The Peptides, sv. I, Academie Press, 1965, například na str. 72 až 75·

Chráněnou karboxylovou skupinou Rg ve výchozí látce vzorce III je především snadno štěpitelná, esterifikovaná karboxylové skupina nebo karboxylové skupina přítomná ve formě anhydridu.

Snadno štěpitelnou esterifikovanou karboxylovou skupinou je například výhodně, především v alfa, dále také v beta-poloze substituovaná nebo/a v- alfa-poloze rozvětvená nižší alkoxykarbonylová skupina. Substituenty takové skupiny jsou například karbocyklický arylový zbytek, jako popřípadě, například nižším alkylem, jako tero.butylem, fenylem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou j'ko methoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou substituovaný fenylový zbytek, aryloxyskupina, jako popřípadě, například nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, substituovaná fenyloxyskupina, arylkarbonylová skupina, jako popřípadě, například halogenem, jako bromem, substituovaná benzoylová skupina, kyanoskupina nebo acylaminoskupina, jako diacylaminoskupina, například ftaliminoskupina, nebo sukcinyliminoskupina; takovéto substituenty se nacházejí výhodně v alfa-poloze nižší alkoxykarbonylová skupiny, přičemž tato skupina, vždy podle druhu substituentů, může obsahovat jeden, dva nebo více takovýchto zbytků. Dalšími substituenty, které se výhodně nacházejí v beta-poloze nižší alkoxykarbonylové skupiny, jsou halogen, například chlor, brom nebo jod, přičemž se v takovýchto zbytcích jednotlivý atom chloru nebo bromu dá před uvolněním takto chráněné karboxylové skupiny snadno převést na jod.

Příklady takovýchto vhodných nižších alkylových zbytků jako substituentů ve shora uvedených popřípadě substituovaných nižších alkoxykarbonylových skupinách jsou terč.nižší alkylový zbytek, například terč.butylový zbytek, popřípadě ve fenylovém zbytku, například jak uvedeno shora, substituovaný alfa-fenyl(nižší)alkylový zbytek, jako benzyl, 4-methoxybenzyl nebo 4-nitrobenzyl, popřípadě ve fenylových zbytcích, například jak uvedeno, zejména nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, substituovaný difenylmethylový zbytek, jako benzhydrylový zbytek, nebo 4,4'-dimethoxydifenylmethylový zbytek, tritylový zbytek, jakož i tris-(p-methoxyfenyl)methylový zbytek, popřípadě ve fenylových zbytcích, například jak uvedeno, zejména nižší alkoxyskupinou, substituovaný bis-fenyloxymethylový zhytek, jako bis-(4-methoxyfenyloxy)methylový zbytek, popřípadě, zejména halogenem, substituovaný fenacylový zbytek, jako fenecylový zbytek nebo 4-bromfenacylový zbytek, déle kyanmethylový zbytek, diacyliminomethylový zbytek, jako ftalyliminomethylový zbytek nebo sukcinyliminomethylový zbytek, nebo 2-halogen(nižší)alkylový zbytek, jako 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl nebo 2-jodethyl.

Dále může snadno štěpitelná esterifikovaná karboxylové skupina znamenat také cykloalkoxykarbonylovou skupinu, jejíž alfa-poloha představuje výhodně uhlíkový atom tvořící hlavu můstku. Odpovídajícím cykloalkylovým zbytkem je například 1-adamantylový zbytek.

Dalšími chráněnými karboxylovými skupinami Rg jsou organické silyloxy- nebo stannyloxykarbonylové skupiny, které obsahuji 1 až 3 organické, zejména alifatické uhlovodíkové zbytky, jako nižší alkylový zbytek, například methyl, ethyl, propyl nebo butyl nebo terc.butyl, nebo halogen(nižší)alkylový zbytek, například chlormethyl nebo 2-chlorethyl, jakož i popřípadě substituované cykloalifatické, aromatické nebo aralifetické uhlovodíkové zbytky, jako cykloalkylový zbytek, fenylový zbytek nebo fenyKnižší) alkylový zbytek, dále etherifikované hydroxylové skupiny, například nižší alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu, a které mohou popřípadě jako další substituenty obsahovat halogen, jako chlor.

Výhodnými příklady takovýchto krycích skupin karboxylové skupiny jsou tri(nižší)alkyl7 silylová skupina, například triaethylsilylová skupina nebo terc.butyldimethylsilylová skupina, fenylem substituová tri(nižší)alkylsilylová skupina, například trietyldimethylsilylová skupina, nižší alkoxy(nižší)alkylhalogensilylová skupina, například chlormethoxymethylsilylová skupina, nebo tri(nižší)alkyletannylová skupina, například tri-n-butylstannylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou Rg může být také karboxylové skupina esterifikovaná záporně substituovaným fenylovým zbytkem. Zápornými zbytky jsou halogen, zejména chlor, jakož i nitroskupina. Vhodným zbytkem tohoto typu je pentachlorfenylová chránící skupina popsaná v britském patentním spisu č. 1 442 435·

Další vhodnou chráněnou karboxylovou skupinou je v belgickém patentním spisu číslo 851 576 popsaná, organickými, například shora u silylovýoh chránících skupin uvedenými zbytky, substituovaná beta-silylethoxykarbonylová skupina, zejména beta-trimethylsilylethoaykarbonylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou Rg přítomnou v anhydridové formě je výhodně popřípadě esterifikovaná fosforyloxykarbonylová skupina, například 0,0'-difenylfosforyloxykarbonylová skupina nebo dlfenylfosfinyloxykarbonylová skupina.

Výhodnými esterovými chránícími skupinami jsou takové, které se dají štěpit již ve slabě kyselém až slabě zásaditém rozmezí za zvláště šetrných podmínek pro skelet panamového kruhu, jako jsou například solvolyticky snadno štěpitelné esterové chránící skupiny, které se odvozují od tris-organosilylalkoholů, jako trimethylsilylalkoholu, nebo beta-trimethylsilylethanolu. Takové skupiny jsou popsány například v britském patentním spisu č. 1 073 530, v DOS 1 800 698 a ve shora uvedeném belgickém patentním spisu.

Přechodně chránit se může’také primární aminoskupina sloučeniny vzorce III, výhodně snadno odštěpitelnými chránícími skupinami aminoskupiny známými z chemie peptidů nebo pe- j nicilinů. Takovými chránícími skupinami mohou být například acylové, arylmethylové, 2-karbonyl-1-vinylové, arylthio- nebo aryl(nižší)alkylthio-, dále arylsulfonylové, jakož i shora uvedené organické silylové nebo stannylové skupiny.

Ve zvláště snadno štěpitelné formě chráněnými aminoskupinsmi jsou aminoskupiny acylované zbytkem poloesteru uhličité nebo thiouhličité kyseliny, například 2-jodethoxykarbonylovým zbytkem (DOS 2 126 277), 6-nitrovaratryloxykarbonylovým zbytkem a 2-nitrobenzyloxykarbonylovým zbytkem (J. Amer. Chem. Soc. 92. 6 333 (1970)), 2-methylthioethoxykarbonylovým zbytkem (Chem. Ber. 109. 3 693 (1976) nebo terč.butyloxykarbonylovýra zbytkem, dále 2-acyloxymethylbenzoylovým zbytkem, například 2-benzoyloxymethylbenzoylovým zbytkem (J. Org.

Chem. 4J 2 029 (1976)) nebo zbytkem aromatické fosfinové kyseliny, například difenylfosfinylovým zbytkem (Tetrahedron Letters 1976. 3 623).

Postup používaný pro výrobu sloučenin vzorce Ia je o sobě znám a provádí se analogickým způsobem jako je popsán v DOS 2 055 531, 2 123 11', 2 404 587 a 2 530 299.

Přitom se ve vzájemnou reakci uvádějí popřípadě aktivované formamidy popřípadě thioformamidy vzorce II nebo jejich reaktivní deriváty a sloučenina vzorce III, výhodně v přítomnosti inertního ředidla, například inertního, výhodně polárního rozpouštědla, a pokud je to nutné, v přítomnosti dalších přísad podporujících reakci, jako například silných organických bází, kondenzačních činidel nebo/a katalyzátorů, při reakčních teplotách mezi -80 a +80 °C, výhodně v rozmezí teplot pod +30 °C, zejména za počátečního silného chlazení na teploty pod 0 °C, pokud je to nutné, v atmosféře inertního plynu, jakož i obecně za vyloučení vlhkosti.

Při provádění tohoto postupu se mohou reaktivní deriváty formamidu popřípadě thioformamidu vzorce II uvádět ve vzájemnou reakci s penamderivátém vzorce III jak po předchozí

I

22581 9

Izolaci tak i po jejich vzniku in altu z jejich výchozích látek bez předchozího čištění nebo/· izolace. Tak je možno například formamid nebo thioformamid vzorce II nechat reagovat nejdříve s halogenačním činidlem, jako dále uvedeným, pro výrobu halogenformiminiumhalogenidů vzorce Ha použitelným halogenačním činidlem, zejména s fosgenem nebo oxalylchloridem, popřípadě v přítomnosti silná báze, nebo nejdříve s o sobě známým aktivním acetalizačním činidlem, například s reaktivním orthoesterem, jako s dále uvedeným orthoesterem, kyseliny mravenčí, vhodným esterem pětivazného fosforu nebo s reaktivním acetalem amidu, výhodně 8 dimethylacetalem dimethylformamidu, a potom intermediérně vzniklou surovou reakční směs, které obsahuje aezipodukty vzorce Ila nebo lib, nechat déle reagovat současně, poté nebo za delší dobu ln šitu s případně chráněným aminem vzorce HI analogickým způsobem jako při použití předtím izolovaných sloučenin za vzniku sloučenin vzorce Ia.

Konečně je možno také nechat reagovat výhodně ekvimolémí směs aminů vzorce Rj-H a HI, přičemž aminoskupina nebo/a karboxylové skupina ve vzorci HI jakož i popřípadě ve sloučenině R,-H přítomná volná funkční skupiny.e výjimkou aza-aminoskupiny se mohou přechodně bhrénit, s kondenzačním činidlem poskytujícím amidlnový atom uhlíku. Kondezačními činidly, které poskytují amidinový atom uhlíku, jsou především reaktivní deriváty orthomravenčí kyseliny, například estery orthomravenčí kyseliny, zejména alifatické, jako tri(nižší)elkylestery orthomravenčí kyseliny, odpovídající estery kyseliny thioorthomravenčí, diacetaly dl(nižší)alkylformamidu, jakož i 1,1-dlhalogenmethyl(nlžší)alkylether. Výhodným derivátem tohoto typu je trimethylester nebo triethylester orthomravenčí kyseliny, trimethylester nebo triethylester thiootthomravenčí kyseliny, dimethylaoetal dimethylformamidu a 1,1-dichlordimethylether.

Reakční varianta probíhající přes výchozí látky vzorce Ha za použití 1,1-dichlordimethyletheru jako kondenzačního činidla se provádí účelně v přítomnosti silné organické báze a v inertním organickém rozpouštědle, Barienta postupu probíhající přes výchozí sloučeniny vzorce lib za použití esteru orthomravenčí kyseliny nebo esteru thioorthomravenčí kyseliny jako kondenzačního činidla probíhá výhodně v přítomnosti alkylačního katalyzátoru, jako Lewisovy kyseliny, například chloridu zinečnatého nebo bortrifluorid-etherétu.

Reakce izolované nebo in šitu vyrobené výchozí látky vzorce Ha s penamderivétem vzorce HI se provádí výhodně za přechodného chránění volných funkčních skupin a v přítomnosti silné organické béze. Používá se například alespoň přibližně ekvimolárního množství imidhalogenidu vzorce Ha a báze, přesto je možno použít bázi taká výhodně v nadbytku, například asi 2 až 3násobném ekvivalentním množství. Pro každou volnou karboxylovou skupinu, která je přítomna popřípadě v meziproduktu, se musí použít další ekvivalent báze. Vhodnými silnými organickými bázemi jsou zejména obvyklá, v organické syntéze používané kyseliny vázající, solitvorné, terciární aminy, například terciární alifatické mono- nebo diaminy, jako tri(nižší)alkylaminy, například trimethylamin, triethylamin, tripropylsmin nebo diisopropylamin, déle N,Ν,Ν',Ν'-tetra(nižší)elkyl(nižěí)alkylendiaminy, například Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraethylethylendiamin, cyklické mono- nebo diaminy', jako N-substituované, například N-(nižší)alkylovené alkylen-, azaalkylen- nebo oxaalkylehaminy, například N-methylpiperidin nebo N-methylmorfolin; výhodně vhodnými solitvornými terciárními aminy jsou zejména tri (nižší )alkylsminy, například triethylamin nebo dllsopropylethylamin, dále N-methylmorfolin.

Jako inertní rozpouštědla nebo ředidla jsou vhodná všechna absolutní, výhodně polární rozpouštědla, která neobsahují žádné funkční skupiny. Jako reakční prostředí jsou vhodné především halogenované uhlovodíky, zejména methylenchlorid nebo chloroform, déle také ketony, jako aceton, ethery, jako diethylether, anisol nebo tetrahydrofuran, jakož 1 aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen nebo za hydrolýzy stélé estery jako ethylacetét.

Obecně se vychází při shora uvedené raakci od předtím izolovaných výchozích látek vzorce Ha popřípadě Hb, které se rozpustí nebo suspendují v některém z uvedených inertních rozpouštědel nebo ředidel a k roztoku se přidá - v případě poůžití výchozích látek vzorce

Ha - zprvu na karboxylové skupině Rg, například sily lácí, chráněná sloučenina vzorce III, načež se směs ochladí na uvedenou reakční teplotu a reakce se uvede v činnosti nebo se urychlí přídavkem silné organické báze.

Za účelem výroby sloučenin vzorce Ia se mohou, jak již bylo uvedeno, výchozí látky vzorce Ila vyrábět také in šitu a^použíVat se déle přímo, bez předchozího čistění nebo izolování. Přitom se dodržují stejné reakční podmínky jako jsou zmíněny shora, s výjimkou toho, že se reakční teplota volí výhodně poněkud nižší. Tak je možno provádět reakci například při teplotách na začátku -30 až 70 °C, načež se nechá teplota pomalu zvýšit.

Reakce výchozích látek vzorce lib se sloučeninami vzorce HI se vyznačuje zvláštní výhodou, která spočívá v tom, že při pracovním postupu, který sám o sobě odpovídá postupu shora popsanému, se volné karboxylové skupina ve sloučenině vzorce III nemusí obecně chránit, a dále v tom, že reakce optimálně probíhá při poněkud vyšších teplotách, počínajících při asi 0 °C a stoupajících až na asi +20 až +40 °C.

Te sloučenině vzorce Ia, získané shora popsaným způsobem se může popřípadě karboxylové skupina R2, pokud je to žádoucí nebo potřebné, uvolnit o sobě známým způsobem, například solvolyticky, redukčně nebo fotolyticky, avšak také enzymaticky.

Tak je možno k ochraně karboxylové skupiny, hydroxylové skupiny nebo/a aminoskupiny používanou silylovou krycí skupinu, například trimethylsilylovou krycí skupinu, odstranit solvolyticky, například hydrolyticky nebo alkoholýticky, pokud k tomuto odštěpení nedošlo již úplně při zpracování reakční směsi. Karboxylové skupina chráněná halogen(nižší )alkylovou skupinou, zejména 2,2,2-trichlorethylovou skupinou se může převést například působením chemického redukčního činidla, jako kovu, například chloridu nebo octanu chromnatého, obvykle v přítomnosti kyseliny, například vodné kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí, nebo výhodně vhodného alkoholu, na kahoxylát, a karboxylové skupina esterifikovaná arylkarbonylmethylovou skupinou se může převést na karboxylát působením nukleofilního štěpícího činidla,j jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného. Karboxylové skupina esterifikovaná vhodným arylmethylovým seskupením se může štěpit například ozařováním, výhodně ultrafialovým světlem, například pod 290 nm, jestliže arylmethylová skupina je představována například popřípadě v poloze 3,5 nebo/a 5, například nižší alkoxyskupinou nebo/a nitroskupinou substituovanou benzylovou skupinou, nebo dlouhovlnným ultrafialovým světlem, například nad 290 nm, (Jestliže je arylmethylová skupina představována například v poloze 2 nitroskupinou substituovanou benzylovou skupinou.

Karboxylové skupina, která je esterifikovéna vhodně substituovanou methylovou skupinou, jako terč.butylovou skupinou nebo dlfenylmethylovou skupinou, se uvolňuje ze zvláště šetrných podmínek, například působením vhodného kyselého činidla, jako trifluoroctové kyseliny, popřípadě za přídavku nukleofilní sloučeniny, jako fenolu nebo anisolu. Aktivovaná esterifikovaná karboxylové skupina nebo karboxylové skupina přítomná ve formě anhydridu se může štěpit hydrolýzou v neutrálním až slabě kyselém nebo slabě zásaditém popřípadě vodu obsahujícím prostředí, jako je kyselina octové, vodný hydrogenuhličitan sodný nebo vodný roztok kaliumfosfétového pufru o pH asi 7 až 9, a hydrogenolyticky štěpitelná esterifikovaná, například benzylovou skupinou, p-nitrobenzylovou skupinou nebo p-methoxybenzylovou skupinou esterifikovaná karboxylové skupina, se může štěpit výhodně hydrogenolýzou, například působením vodíku v přítomnosti paladlového katalyzátoru.

Karboxylové skupina nebo hydroxylové skupina chráněná popřípadě substituovanou, jako fanylem, methoxyskupinou nebo nitroskupinou jednou až několikráte substituovanou benzylovou krycí skupinou, se může štěpit působením aktivního vodíku, nebo popřípadě slabě kyselým štěpícím činidlem a to vždy podle druhu stabstituentů více či méně snadno. Tak se benzylesterová skupina popřípadě p-methoxybenzylesterová skupina štěpí působením aktivního vodíku v inertním, výhodně alkoholickém rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například ethanolu při normální nebo mírně zvýšené teplotě a trityl- nebo tris-(p-methoxyfenyl)methyl22581 9 esterová skupina se štěpí již působením případně vodu obsahující kyseliny mravenčí, například při teplotě místnosti.

Karboxylová skupina chráněná nižší alkoxykarbonylovou skupinou rozvětvenou v poloze alfa, jako terč.butyloxykarbonylovou skupinou nebo adamantyloxykarbonylovou skupinou, se může uvolnit rovněž ecidolyticky, například působením nižších alkankarboxylových kyselin, například kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí.

Vedle shora uvedených slabě kyselých štěpitelných činidel jsou jako štěpicí činidla vhodné další slabé anorganické nebo organické kyseliny nebo další slabě kyzelé organické nebo anorganické sloučeniny.

Tak jsou jako kyselá štěpicí činidla vhodné také polymery případně adsorbenty s kyselý·» mi skupinami, jakož i kyseliny adsorbované na polymerech, například Kyselé iontoměniče, kyselé adsorbenty, jako silikagel nebo kyselý kysličník hlinitý, například metafosforečné kyseliny nebo kyselé soli kyselin fosforu, jakož i Lewisovy kyseliny v inertních rozpouštědlech. I

Karboxylová skupina chráněná negativně substituovaným arylovým zbytkem, například penteehlorfenylovým zbytkem, ee může zbavit chránící skupiny mírným působením elkálií nebo organické báze, například shora uvedené.

Beta-silylethylová, například beta- trlmethylailylethylová chránící skupina se ětěpí mírným, specifickým způsobem fluoridem rozpúětěným v organickém prostředí, například fluoridem draselným v přítomnosti erown-etheru, například 18-crown-6-etheru, tetraethylmoniumfluoridu nebo působením pyrldinhydrofluoridu, výhodně v inertním polárním rozpouštědle, například dimethylformamidu.

Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět o sobě známým způsobem.

Adiční soli s kyselinami odvozené od sloučeniny vzorce 1 s bazickým amidinovým zbytkem se získají obvyklým způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu.

Soli se mohou obvyklým způsobem převádět na volné sloučeniny. Tak ee mohou převádět soli kovů a amoniové soli například působením vhodných kyselin nebo katexů, a adiční soli s kyselinami se mohou převádět působením vhodných bazických činidel nebo anexů.

Získané směsi isomerů se mohou o sobě známými metodami rozdělit na jednotlivé isonery, směsi diastereomerů nebo stereolsomerů, například syn- a antl-isomery, například frakční krystalizací, adosrpční chromatografií na tenké vrstvě nebo jinými známými dělicími postupy. Získané racemáty se mohou obvyklým způsobem, popřípadě po zavedení vhodných sálitvorných skupin, například tvorbou směsi diastereoisomerních solí, působením Apticky aktivních solitvorných činidel, dělením směsi na diastereoisomernl soli a převedením rozdělených solí na volné sloučeniny nebo frakční krystalizací, z opticky aktivních rozpouštědel, dělit na antipody.

Postup zahrnuje také takové formy provedení, při nidhž se jako východí látky používají sloučeniny, které byly získány jako meziprodukty, a zbývající reakční stupně se provedou s těmito sloučeninami, nebo takových provedení, při kterých se postup na libovolném stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů nebo se mohou tvořit během reakce.

Výhodně ee používá takových výchozích látek a reakční podmínky se volí tak, aby se dospělo ke sloučeninám, které byly uvedeny shora jako zvláětě výhodná.

Výchozí látky vzorce Π, v němž je aminoskupína popřípadě substituována skupinou umožňující acylaci, jsou známá nebo se mohou získat známými metodami.

22581 9

Tak je možno sloučeniny vzorce Ila, v němž Y a Z znamená halogen, zejména chlor, získat tím, Se se amin vzorce Rj-QH nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny mravenčí, jako s 1,1-dihalogenmethylalkyletherem, například 1,1-dichlordimethyletherem, nebo tím, že se jako výchozí látky použije formamidu nebo thioformamidu vzorce II a ten se známým způsobem nechá reagovat s halogenačním činidlem a halogenformiminiumhalogenid vzorce Ila získaný jak v prvém tak i v. druhém případě se izoluje nebo se používá dále in šitu.

Jako halogenační činidla jsou vhodná obvyklé halogenační činidla, jako anorganická nebo organické halogenidy kyselin, výhodně takové, které se rozkládají na těkavé nebo na snadno oddělitelné reakční produkty, zejména příslušné chloridy, jako oxalylchlorid, fosgen, difosgen (trichlormethylester chlormravenčí kyseliny), oxychlorid fosforečný, chlorid fosforečný nebo thionylchlorid.

Reakce se provádí obecně v inertním ředidle nebo rozpouštědle, jako ve shora uvedeném zejména v methylenchloridu, chloroformu, diethyletheru nebo toluenu, při teplotách mezi -10a +30 °C. Sloučeniny vzorce Ila, v němž Y znamená nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyakupinu nebo ethoxyskupinu a Z znamená zbytek alkylačního činidla, zejména halogen, mono(nižšííalkylsulfátový zbytek nebo tetrafluorborátový zbytek, se získají tím, že se na formamid nebo thioformamid vzorce II působí alkylačním činidlem. Jako alkylační činidla jsou vhodné obvyklá alkylační činidla, například nižší alkylhalogenidy, zejména methyljodid, di (nižší) alkyl sulfáty, například dimethylsulfét, a diethylsulfát, jakož i oniové soli, například kyseliny fluorborité nebo kyseliny fluorkřemičité, například triethyloxoniura-tetrafluorborát. Tato reakce se může provádět v některém z uvedených inertních rozpouštědel při teplotě místnosti nebo při teplotách až do teploty varu rozpouštědla.

Získané iminiumetherové popřípadě iminiumthloetherové soli vzorce Ila se mohou izolovat a čistit nebo se mohou jak je popsáno shora vyrábět in šitu a dále používat.

Acetaly popřípadě thioacetaly formamidu vzorce Hb se dají získat tím, že se shora popsané iminiumetherové popřípadě iminiumthioetherové soli alkoholů, jako nižších alkanolů, například methanolu, nebo ethanolu, výhodně nechají reagovat v přítomnosti bazických činidel, například shora uvedených terciárních aminů nebo alkox.idů, například methoxidu sodného, nebo tím, že se na amin vzorce R^-H působí aktivovaným reaktivním derivátem orthomravenčí nebo thioorthomravenčí kyseliny, jako jejím esterem nebo acetalem amidu například orthoesterem mravenčí kyseliny nebo thiomravenčí kyseliny, výhodně v přítomnosti Lewisových katalyzátorů, například trimethylesterem orthomravenčí kyseliny nebo triethylesterem orthothiomravenčí kyseliny a chloridu zinečnatého nebo bortrifluorid-etherátu, nebo diacetalem dimethylformamidu, například dimethylacetalem dimethylformamidu, nebo tím, že se formamid nebo thioformamid vzorce II nechá reagovat o sobě známým způsobem s acetálizačním činidlem, jako trialkyloxonium-tetrafluorborétem, například triethyloxoniumtetrafluorborátem a popřípadě poté s alkalickým činidlem, například s methoxidem sodným.

Reakční podmínky jsou známé a řídí se především podle prudkosti očekávané reakce. Tak se reakce iminiumetherové soli s methoxidem sodným nebo s alkoholem provádí v přítomnosti terciární báze výhodně za chlazení, například při teplotách od asi -70 °C do asi +10 °C, přičemž se však může pracovat také při vyšších teplotách, tj. například při teplotách až do asi 75 °C, jestliže stálost výchozích látek a reakčních produktů doválí zvýšenou teplotu.

Ostatní reakce, například 'reakce dimethylacetalu dimethylformamidu s aminem vzorce R,-H, se provádí výhodně v inertním rozpouštědle nebo v nadbytku derivátu orthomravenčí kyseliny jako ředidla, a popřípadě za účelem urychlení reakce, při jeho teplotě varu.

Formamidy popřípadě thioformamidy vzorce H používané popřípadě jako výchozí látky lze získat také z aminů vzorce R,-H, působením obvyklých formylačních činidel, například chloralu, například několikahodinovým zahříváním v inertním rozpouštědle, jako chloroformu.

22581 9

Aminy vzorce B,-H jsou známé nebo se mohou vyrábět ze známých výchozích látek o sobě známým nebo analogickým způsobem.

řarmakologicky použitelná sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou používat například pro výrobu farmaceutických přípravků, která obsahují účinná množství látky nebo aktivní látky nebo směsi, jako některá ze shora uvedených směsí účinných látek, společ ně nebo ve směsi s obvyklými anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami nebo pomocnými látkami, která jsou vhodná pro enterál ní nebo výhodně perenterální aplikaci, popřípadě u přípravků k léčení Infekcí dýchacích cest zejména také k místní aplikaci (například ve formě nosních kapek), k inhalaci (například jako aerosolový spray) nebo k bukální aplikaci (například ve formě pastilek). Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s pomocnými látkami, jako s nosnými látkami a plnidly nebo ředidly, například sacharázou, laktózou, dextrózou, mannltolem, sorbitolem, celulózou, nebo deriváty celulózy, jako je methylcelulóza, fosforečnany vépanetýml jako je například fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý nebo/a glyčinem, a lubrikétory, jako ja například kyselina křemičité, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyethylenglykol.

Tablety obsahují rovněž pojidla, například křemičitan hořečnatohlinitý, Škroby, jako kukuřičný Škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo marantový^škrob, želatinu, tragant, methylcelulózu, natřiumkarboxymethýlcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon, a popřípadě látky umožňující rozpad tablet jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová nebo její sůl například alginát sodný, nebo/a směsi .ěumldel, nebo adsorpční činidla, barviva, chuíové přísady a sladidla.

Dále je možno používat nové farmakologieky účinná sloučeniny ve formě injekčně aplikovatelných, například intravenózně aplikovatelných přípravků nebo ve formě roztoků vhodných pro infúzl, pro aplikaci ve formě kapek nebo pro inhalaci. Takovýmito roztoky jsou výhodně isotonická vodná roztoky nebo suspenze, přičemž tyto přípravky se mohou vyrábět před upotřebením popřípadě z lyofilizovaných přípravků, která obsahují samotnou účinnou látku nebo její směs a nosným materiálem, například s manftitem.

Farmaceutická přípravky se mohou sterilovat nebo/a obsahují pomocná látky, například láťky konzervační, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgétory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotiokáho tlaku nebo/a pufry. Předložená farmaceutická přípravky, která pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmakologieky cenné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouštěních nebo lyofillzačních postupů a obsahují asi 0,1 až 100 %, zejména asi 1 až 50 $ účinná látky a v případě lyofilizátu až přibližně 100 % účinné látky.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Jako rozpouštědlový systém se při chromatografli na tenká vrstvě používá:

Systém A = směs isopropanolu, kyseliny mravenčí a vody (77:4:19); jako nosné prostředí slou ží silikagel, jako referenční látka slouží empicilin.

Příklad 1

Pivaloyloxymethylester 6beta-fU-endo-azatrlcyklo,2,2,0²’®Jundec-8-enyl)methylenaminoj pěnic liánová kyseliny se získá tím, že ae 5,0 g (0,013 mol) 6bete- [(4-endo-azatricykloj5,2,2,0®’®Jundec-8-enyl)methylamino]penicilanové kyseliny a 2 ml (0,015 mol) triethylamAnu míchá ve 40 ml dlmethylformamidu až vznikne téměř čirý roztok, potom ae najednou přidá 1,95 g (0,013 mol) pivaloyloxymethylchloridu a reakční směs se déle míchá přes noc pod dusíkem jako ochranným plynem při teplotě místnosti, načež se rozpouštědlo odpaří vé ýakuu, odparek ae rozmíchá v ethylacetátu, vzniklá suspenze se zfiltruje, fitrát se dvakrát

22581 9 extrahuje ledem ochlazeným nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a jednou ledovou vodou, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se a ve formě pěny ztuhlý zbytek se překrystaluje z 20 ml diethyletheru. Teplota tání 115 až 118 °C; fa] p°= 210 - 1° (1 ,0 % v chloroformu).

Za účelem převedení na hydrochlorid se shora uvedená sloučenina rozpustí v methylenchlořidu, přidá se vypočtené množství etherického chlorovodíku a hydrochlorid se přídavkem dalšího etheru přivede ke krystalizaci a potom se vysuší. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 127 až 129 °C (rozklad), [o] = 173° i 1° (1 % v chloroformu).

IČ spektrum (v methylenchloridu): pásy při 5,60, 5,ě8 a 5,90 ^im.

Příklad 2

K suspenzi 9,85 g (25 maol) hemihydrátu 6beta-C(4-endoezatricyklo[5,2,2,0^2,^Jundec)_8-enyl)methylenamino] penicilanové kyseliny ve 100 ml dlmethylformamidu se přidají 4 ml (29 mmol) triethylaminu a reakční směs se míchá 15 minut při teplotě 22 °C. Při teplotě -10 °C se přikape roztok 25 mmol 1-ethyloxykarbonyloxy-1-ethyljodiflu ve 25 ml methylenchloridu a potom se reakční směs míchá 30 minut při teplotě -10 °C a 45 minut při teplotě 0 °C. Za účelem zpracování se reakční směs vylije do 1 litru vody (ledové), hodnota pH se přidáním 2N roztoku hydroxidu sodného upraví na 7,5 a potom se dvakrát provede extrakce vždy 1 litrem směsi toluenu a ethylacetátu 9:1. K extraktům promytým 1M fosfátovým pufrem o pH 7,5 se přidá 1 litr vody a míchaná směs se koncentrovanou fosforečnou kyselinou upra- . ví na pH 3,0* Vodná fáze se oddělí, zneutrallzuje se 2N roztokem uhličitanu sodného na pH 7,5 a provede se extrakce 0,5 litru ethylacetátu. Po vysušení extraktu síranem sodným a po odpaření ve vakuu se získá surový ester. Digerováním s etherem a poté s heptaném se Získá 1 -ethoxy-karbonyloxy-1 -ethylester 6beta- C(4-ando-azatricyklo-1~5,2,2,0² ’ ^]undex-8-enyl)methylenaminoj penicilanové kyseliny ve formě světle béžového prášku. Vzhledem k tomu, že použitý 1-ethoxykarbonyloxy-1-ethyljodid je racemickou látkou, je produkt směsí diastereomerů asi

Claims (7)

1. Způsob výroby nových 6-eminopenemderiváťů obecného vzorce I «1

CH=N·

O' •CH, 'CH, r₂ (I) v němž

R¹ znamená azatricykloalkenylovou skupinu s 8 až 11 atomy v kruhu a

R2 znamená alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 3 až 16 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 16 atomy uhlíku, a solí sloučenin vzorce I, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce la (Ia) v němž

R, má shora uvedený význam,

R^ .znamená karboxylovou skupinu nebo chráněnou karboxylovou skupinu s až 18 atomy uhlíku, esterifikuje skupina H£ působením alkanoyloxyalkanolu nebo alkoxykarbonyloxyálkanolu odpovdajícího symbolu Rj nebo jeho derivátu, popřípadě v přítomnosti kondenzačního činidla nebo

22581 9 báze, načež se získaná sloučenina vzorce 1 popřípadě převede na sůl nebo ea získaná sůl popřípadě převede na volnou sloučeninu vzorce 1 nebo/a získaná směs isomerů se rozdělí na jednotlivé isonery.

2. způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce 1, v němž R, znamená azatricykloundecenylovou skupinu a znamená alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu e3 až 16 atomy uhlíku nebo alkoxykarbonyloxyalkoxykarbonylovou skupinu se 4 až 16 atomy uhlíku a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině vzorce Ia, v němž R, má význam uvedený shora a Rj znamená karboxylovou skupinu, esterifikuje skupina Rj alkanoyloxyalkanolem nebo alkoxykarbonyloxyalkanolem odpovídajícím zbytku uvedenému shora nebo jeho derivátem v přítomnosti báze, načež se popřípadě získaná sloučenina vzorce 1 převede na sůl.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako derivátu alkanoyloxyalkanolu používá chloridu tohoto alkoholu v přítomnosti báze.

4. Způsob podle bodu 2, vyznačující ee tím, že se jako derivátu alkoxykarbonyloxyalkanolu používá jodidu tohoto alkoholu v přítomnosti báze.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako báze používá triethy laminu.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5, k výrobě pivaloyloxymethylesteru 6beta-ff4-endo-azatrlcykloj5,2,2,0^’®Jundex-8-en-4-yl)methylenaminq]penioilanové kyseliny, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá 6beta-C.(4-endo-azatricyklo^5,2,2,0^’®Jundec-8-eii-4-yl)methylenamino]penicilanové kyseliny a pivaloyloxymethylchloridu.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 5 k výrobě l-ethoxykarbonyloxy-1-ethýlesteru 6beta- Q(4-endo-azatricyklor5,2,2,0 ’^Jundec-8-en-4-yl)methylenamino] penicilanové kyseliny, vyznačující se tím, že se jako výchozích látek používá 6beta-Γ(4-epdo-aaatric.vkloJ5.2.2.0*»undec-8-en-yl)methylaminq] pěnici lanové kyseliny a 1 -ethoxykarbonyloxy-1 -ethyl jodidu.