CS225811B2 - The production of new 6-aminepenam derivates - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká způsobu výroby nových terapeuticky cenných 6-aminopenamderivátů obecného vzorce I

v němž'

R_] znamená azaoligocykloalkylový zbytek, vázaný přes atom dusíku v kruhu a obsahující nejméně jeden atom tvořící endo-můstek a celkem 7 až 12 atomů v kruhu, přičemž tento azaoligocykloalkylový zbytek popřípadě obsahuje dvojnou vazbu nebo jako další heteroatom v kruhu atom kyslíku nebo atom dusíku, na který je vázán zbytek X₁, přičemž X_] znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 - 4 atomy uhlíku, nebo na atom uhlíku v kruhu vázanou hydroxylovou skupinu, esterifikovanou karboxyalkenoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminoalkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové a alkanoylové části, či alkoxykarbonylovau skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, která je popřípadě substituována chlorem, nebo hydroxylovou skupinu, etherifikovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou až třikrát dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo fenylovou skupinou, nebo volnou hydroxylovou skupinu,

Rg znamená karboxylovou skupinu nebo alkanoyloxyalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové i alkoxylové části, a sol-í takovýchto sloučenin.

Zbytkem R| je zejména odpooídající aza-bi a aza-tri-cykloalkylový zbytek.s celkem 8 až 11 atomy v kruhu. .

Zbytky tohoto typu jsou zejména odpovvčlající ezabicykloalkylový zbytek nebo azebioykloalken^ylový zbytek jako odpoo^ající azabí.cyklookty^vý ztyte^k, napří^klad 8-azabicy^klo^Q,²,lJ-olota-O-yl (napří^klad zejména v poloze ⁸ vázaný nortropenový ztytety a ^azablcyklo ^[2,2»²]-okt-2-yl, nebo odpoo^daící ezabbcyklonony 1, zejm^éna 3-azabicy^klo [3,2,2]nm-3-yl a 9-azabicyklo [3,3,1] non-9-yl ·(například v poloze 9 vázaný granataninový zbytek; odpo^ídaící oxaeza- Μη^Ι^'Μ zbytek nebo diazabic1klralkyloíý ztytek, jako odpo^ídaící oxaaza- nebo ^azaS-^lonondový zb^ytek, zejm^éna ^V-^azattl.c^loΐ^,³, 1] non-3-yl C^i^i^^o^^řčk3^a^^d v poloze ³ vázaný iitoidinríý zbyitelc); odpo^ídaící azaaric1klralk1lríý zbytek, jako azatric1klrdec^ylrvý zbytek zejm^éna 2-aja^jric^yklr[^e>З,¹,¹^’?]-^dec-2-^yl, 4-jza^jric^yklrΓ^e,2,¹,0²’6^]dec-4-yl nebo 3-aaaaricyklo[5,2,^1,0¹^^⁵<^<^c^o-^3^-^¹.> nebo jza^jric¹lloun^pecyl^, zejménn^-aaatricyJčloC?,2,^2,0²»⁶lun^deeo4-yl nebo ⁸-aza^arⁱc¹k^lr ^[4,3,²,⁰' ’ °un^pρe-^-8yl^fOo^dtríí^pající os atri tyklo alkený.lový zbytek jako azatiicy^odecen^ový ztytek zejm^éna 4-aza^arⁱty^llr ^{[5,2,1,o2,Jjp}ec-^-8-en-4-yl, jatož ¹ azatricySuiímcle-enylový ztytek zejména 4-azz^jrityklrΓⁿ,² _t ^2,o2’^J]шlddn-^-8·θn-4-^yl . nebo ^aza^itykloE⁴^,²,⁰ *’undec — З-еп-^у!;} ^po^ídaící rxajaa^aric^yklrαlk^ylríý zbyinty ja^ko rxаjaа^аrityklr^pecyl^, zejm^éna 1()-oraj^-зaaaarⁱcyklr^[5^,2,1,0¹ ^^0-3-.yl nebo ^-oxa-A-aza^i^klot⁵,²,^1,ο2’⁶1^ροο-4-υ1 a rdpoo^íčpjící ^diaz81^10^1^1^1(^ zbyt-ek, napří^kla^d 3,^-^ a^t^tyoio ^d^^¹ ’⁵1р^пс^-3-у1.

Pojmenování shora uvedených sloučenin je prrvápénr oodle toho času olainých o^avidei IUPAC (Intnrnational Union of Pum and Apolied Chemissty), kterážto nomennkatura je komentována například v oubiiljci Heniwinkela Die .systemnais-hn ^omennllaur der organischen ' ^βη^β”, Springer-Verlag, Beeiin 1974, str. 23 až ,8.

Jako zvláStě výhodné zbytky R1 lže uvést zbytky vázané ořes atom dusíku v kruhu, které jsou odvozeny od přípαdně substitoovaného nortrooanu, granataninu, ЭД^^Р^м, 2-jajЫcyklr^[22^{2] ol}ranu^, 3-aajbicy^klr ^[3,^2,2J nonan^ jakož ¹ znjm^éna o^d jako 7-aza^10^1^5,2,2,0^2,6.lundnkanu a od jZ8^arity^llralkent^, jako o^d 7-aza^arⁱty^klo [5,²,²,^o2’^JJun^pec-8-enu.

Případně příOeImýe p^ídavrýeц atomem dusíku v kruhu je buň atom dusíku vázaný všemi třemi valencemi v kruhovém systému, ořččemž je pří0oenn jako atom tvořící hlavu můstku nebo sn o^c^dč-lč na dvojné vazbě v kruhu nebo jde o atom dusíku, který je vázán svo^ třetí valencí sn zbytkem χ , který je mimo kruh a který znamená vodík nebo nižší Stylovou skupinu.

V čásU přnPchesanjcí stejně tak jako v čássi následduí-í rbslαlhtjč zbytky označené nižší · 1 až 8, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku. .

Nižším alkylem je například menity!, ethyl, n-oiOpyl, i stropy!, n-buuyl, itriutyl, snk. terčety!, dále n-oennyl, n-hexyl, n-heptyl nebo n-oktyl.

Zbytek Xj znamená výhodně eenhel.

Azzaoigo cyklostylový zbytek R1 je popřípadě subSituován volnou hydroxidovou skupinou nnbo uvedeným i skupinami esierif i^vaznou nebo e^aeeriflrívanrt hydrrxylryou skupinou, vázanou na ϋ^^Ι^ atom uhlíku v kruhu, ořčCemž atomy uhlíku v kruhu, které nepPedsSаvíUí atom, který je hlavou můstku, a které jsou odděleny od stonu dusíku ezaskupiny, který vážn. zbytek χ na tenicilinii^rliroenre1lrvý. zbytek, 1 až 3 atomy v kruhu, jsou výhodné: tek na po íkl ad sn na^-hází případně est^ifktovará . ne^bo еиегШШй^ lupina v ^ezabicyklo ^[3^,2,11 okta-⁸-y^vém ztytku výh^nš v ^loze 3 v ^3,7-^pi^aaaⁱⁱc^1llr [k³ , í] non^-^ovém zty^u vý^hr^pně

225851 1 v poloze 3, v 3,7-diazabicyklo [3,3,1] non-3-ylovém zbytku výhodně v poloze 9 a v 9-azabicyklo[3,3, i] non-9-ylovém zbytku, výhodně v poloze 3, popřípadě v poloze 7.

Jako příklady hydroxylových skupin, které substituují azaoligocykloarkylový zbytek Rj a které jsou esterifioovénLy karbox (nižší) alkanoylovou skupinou, di (nižší )alkyl<mnino (nižší )alkanoylovou skupinou nebo nižší al^k^oxykar^bonylovou skupinou, které je popřípadě substituována chlorem, lze uvést karboxyacetoxyskupinu, dimethylaminoacetoxyskupinu, methoxyyurbonyloxyskupinu nebo trcchorrethoxkkarbonyloxyskupinu.

Jako příklady hydroxylových skupin, které subbtituují az&oligkcykLkelkylový zbytek R₁, a které jsou nttnriflkovány alkylovou skupinou s 1 - 4 atomy uhlíku, substituovanou di(nižší)alkylaminhtkupinhu nebo fenylovou skupinou, lze uvést benzylooyskupint, Senzhydrylhxyskupinu, trityOoxyskupinu nebo dimethylaminonthkoyskupinu.

Zbytkem Rg je karboxylová skupina nebo fyziologicky štěpitelná skupina obecného vzorce A

(A) v němž zněměná vodík nebo nižší alkylový zbytek s 1 až ' '3 atomy Uilíku, . zejména vodík a methylovou ·skupinu.

znamená alkanoylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,zejména acetylový nebo pivaloylový zbytek, a

Z znamená kyslík

Příklady takovýchto fyziologicky štěpiícl^-ch skupin vzorce A jsou pivaloykoymnttooykarbonyl nebo pivaloylooyettooykarSonyl.

Sloučeniny vzorce I mohou kromě bazické emidinhsltρiny R,-CH=N- a volné karboxylové skupiny Rg obsahovat další solivvorné, tj. bazické nebo/a kyselé zbytky ve skupině R^popřípadě яи^Шии^^ estediikovímou nebo etteriflkovεnlou hyd^roxylovou skupinu, a podle celkové molekuLy tvoří vždy převážně neutrální, bazické nebo kyselé vnitřní soli, soli obsaiutící otojetné ionty nebo/a soli s kyselinami nebo bázemi.

Sloučeniny vzorce I s kyselými a bazickými skupinami se v případě nepřítomnooti vnějších solitYo mých aniontů nebo kationtů vyskytují ve formě vnitřních solí, tj. v obojetné formě. Sloučeniny vzorce I, které mají převážně zásaditý charakter, například takové, ve kterých zbytek Rg znamená karboxylovou skupinu estedískupinou vzorce A, která je odštěpitelná za fyziologických podmínek, · mohou tvořit stabilní adiční soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami, j£ko je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo s vhodnými organickými karboxylovými nebo sulfonovýrni kyseliními jako s alifatikým mono-, di- nebo trkkaboi^zyloc^T^ý^mi kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina malonová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina citrónová, kyselina 4-(Ν,Ν-diprkpylsuLfímokl)benzoovv(Propennecd), kyselina p-tkLuenttLiknkvá, kyselina a- nebo i-n6rftalentulfonová nebo kyselina naftalendisuíoonová zejména kyselina ^1^101-1,5-^^ufonové nebo s katey. · Sloučeniny^rvzorce I, které mm Jí převážně kyselý charakter, mohou tvořit s bázemi stabilní sooi. Výhodnými solemi tohoto druhu jsou zejména farmaceuticky použitelné, netoxické soli, jako jsou soli s alkaicklými kovy nebo s · kovy alkalických zemin, například soli draselné, sodné, hořečnaté nebo vápenaté, dále amoniové soli s amoniskcem nebo s vhodnými anorganickými aminy, přičemž pro tvorbu solí · přicházejí v úvahu především alifatické, cykloalifetické, cykloalifaticko-alifatické a aralifatické, primární, sekundární nebo terciární mono-, di- nebo polyamidy, jakož i heterocyklické báze, jako jsou nižší likylcmioy, například tгleehy1ιmCi, hydroзχ(nižší)1lkyldioh, napPíkiad 2-hydroxy ethyl amin, bis-(2-hydroxyethyl)amin nebo tri--(--hddoo:yethyl)amin, bazické alifatccké estery karboxyiových kyaeein, napPíkiad (2-diethylřminoethyiyester 4-aminobeozoové kyseliny, nižší alkyl enimioy, například 1-ethyhpipelidin, cykloalkylaminy, napPíkiad 0^]11<^ιχ]1ιι1ο, nebo benzylaminy, napPíkiad N,N'-dibenzyhlthhllndiamin_l dále báze pyridinového typu, například pyridinu, kooidinu nebo chinolinu, jakož i sooi s сопху*

Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě směsi isomerů, . oappíkicd jako racemáty, nebo jako čisté isomery, například jako opticky aktivní antipody nebo jako syn- nebo nii-deriváty.

Nové sloučeniny vzorce I a jejich sooi maaí cenné f^a^ima^oo.oj^jLcké, zejména zvláště výrazné nitiH^rotíii^li^e;, zejména nOibikleriálií účinky. Tak jsou například účinné prooi mikroorgírnsenům, jako prooi gram-ppostivním bakteriím, jako je napPíkiad Staphyiococcus aureus, -v slnimááloích inhibičních koncennracích -MHK) ie viOro od asi 0,0125 m^gml, především však prooi gram-negaaivoím, zejména enOero-bCOeriís, jako jsou uvedeny dále v rozsahu dávek od asi 0,0002 do asi 0,05 mg/ml.

Tak jsou uvedené sloučeniny účinné in vitro proti následujícím gras-negaaivoís mikrooi^ga^nsm^ům od asi dále uvedených WK-Poodiot: KlebsseHc p^uss^^ (0,00C8 ss/rnli, Salsonieic typhimuriím (0,0004 sg/ml), druhy Ňeesseria, oa>říkicd Ňeesseria gonorrhoae (0,0002 ilgal), Ňeesseria тОпоКМ^ (0,0004 s^/ml), druhy AerobacOer, oapříkicd Aerobacter cloacae (0,0008 m^/ml) a zejména proti pcthogeooís kmenům Escheeichia cooi (0,0004 sg/ml). Uvedené iátky jsou účinné také in vivo - napříkiad v případě myší ^ί^ονθη^^ E. c^liL» v rozsahu dávek od asi 10 do asi 70 mg/kg (subkutáoně), popřípadě od asi 20 do asi 150 mg/kg (perorálnS).

Další v^í^O^I^í^Czící vlastností nových sloučenin je výtečný účinek prooi viůl chřipky prokázaný na myši in vivo zejména prooi viůl Influenza typu A, n^j^píki^id prooi kmeni VicOoiíc 3/75 a Hc^i^/Icoio/ 1/68, v rozsahu dávek od asi 1 m^kg zejména v rozsahu od 10 m/kg až 250 m#kg (perorálně) popřípadě při 30 sinuO trvající inhalaci 1% aerosolu, což odpovídá 0;5 (perioealcčnё).

Sloučeniny podle vynálezu se vyznačuj dále Oís, že ve sls1síce se známými спОСИгоbiáloísi, jcko Ш101ЬСс0пг1А].И, anOisikoOicCýsi c aiiiviráloíii i-á^Hcni, napPíkiad se známými - сШЬ^О^у zejména s μιΟ^^ΟΙ^ [l-Ckkamaového typu jcko μιΟΙΜοΟΙΙ] pencmové nebo cefemové řcdy jakož i s nebo dalšími anOibMcOeriáinísi účinnými iáOkcsi, například déle uvedenými, v rozsahu dávek od asi 0,1 až 500 m/kg peroгáinS nebo 0,1 cž 500 s/kg pcrenOerálně, například i. v., i.p., s.c. nebo i.s, sloučeniny vzorce I a ve směsném poměru 1 : 29 až 29 : 1 výhodně ve směsném poměru 1 : 5 cž 5 : 1, vykazuj účiooosO projevu jcí se doplněním cзtisikrobiáioíe- spektra účinku nebo vykazuj popřípadě sheergickou účinnost.

Tck se oappíkicd m^l^ou sloučeniny vzorce I, . zejména 6/7 [(4-^^0--18)^^^0/5.2.2.^o2,6/lndec-⁸peo^hí)meO^hyeencmino] ^nicileewiré kyselino s ^piv1l-^hloχ^hle.eh^elns0er ^-[U-czs't-^c^lo-^55,2^,2^,c2,6]lm^dec-⁸penyl)se0^hylen^aminq]pen^ecilιм-ové tyselio^ sís^ a s^letoě aplikovat s ciiibiotily Z-l1k01m-vée- typu, jcko je oěkOerý z řidy peeecilirů - ze skupiny tvořené шеo-yhClin<m, c^spcilines, - c^lociinees, bccnnsplinem, seelo-ilines, ^^r^icriien G, penicilin V, pip^acHim, pCvcspPcilines, některé z ciiibioltil cefal-iporiiů ze skupiny tvořené cefccetrUes, cefclexines, cefcmcndolem, cefisulbsidem, cefczolines, cef-xioines, οι^γοχΙπιι, 77-(,4-cykl-hexad0ennh/lycyicsi0o)p3pseeteoэχhЗ__cβfe_Ш_p4ka_Γb-χhlov-u kyselinou nebo 7β- [4-(2-Csioothiazoli0inyl)eeet£mi0-]-3- [J-(2odiπlltehl1sino-eOeh)tltr1z-lhlehOo1lteyl] p3pcefθs-4pkarb-χhlovol kyselinu, У^з-З-^еЮ^]-ycylímido] -3-meteoχhp3-cefβm-4pkarb-xylov-l kyselinou nebo спО^ИНее-1minoglhkoiidového typu, jcko je arnikc cín, gentamicin, sisomicin, netilmicin nebo tobramydin, nebo s antibiotikem mecrolidového typu, jako je crythromycin, se sulfoneraidem, jako je sulfamethoxazol, sulfamekrol, sulfamethizol, nebo se směsí sulfonsmidu s trimehhoprimem například se směsí sulfamethoxezolu a trimmthoprimu (5:1) nebo suJ-fam-trolu a trimethoprimu (5:1), jaiož i s dalším syntetCilým antimikrobiálním prostředkem, jeko jsou prostředky edamantanového typu, jako je ' například 1-aminoadaminttrtflhУdrchlorid.

ZvVáště pro léčení chorob z nachlazení, zejména chřipky a ínfekcC', které jí předcházejí, doprovázejí nebo na ni navazují a která jsou bakteriálního typu, se mohou používat slouo £ čeniny vzorce I podle vynálezu, zejména 60- [([5,2, 2,0‘* ^DJundec-8-enyl)me^y^n^-mino] penicilanová kyselina nebo její fyziclcgrcky použivatelné sdi, nebo její 'fyziologicky snadno štěpitelné estery vzorce A, jako například prvalcylcxymiChhlecter, ve směsi s jednou nebo několika při takovýchto infekcích obvyklých a účinných anti-mikrobiálních účinných látek, jako jsou shora uvedené, nebo/a nevíc látek zmírňujících příznaky těchto chorob nebo směsí účinných látek především ve směsném poměru 1 : 10 až 10 í 1. Pro tento úěel zvláště vhodnými antimikrobiálními účinnými látkami jsou například dOLší antivirálně účinné sloučeniny, jako sloučeniny ' adamantanového typu, například 1-aminoadamantan, 1-(1-aminoethyDadamantan, 1 '-ietΊspirc (adaminnGn-2,3*-pyrrclidin], 1-(elhoэymethylkarbcnylamino)adamantan nebo 1-(2-dimethylamrnccthoxykαrbonylEminc)αdamantαý nebo nctcxrcké soli, například hydrocH_oridy, těchto sloučenin, jakož i proti infekcím dýchacích cest účinné ní účinné látky, jako arnipiciin, bei^ia^ip:ci^:in, eilydroιamPcirin, ^0^0^. in, penicilín G, pěnicilin V, ccfemandel, 70- [4-( 2-amiri-hlazoCidrnyl )acctamidoC-3- [l-( 2-drmethylamini)oC^цrl)tctraz-15‘--₍ltlhiimelhyl]зЗhCeCim-4-karb-)xylcvá kyselina, erythroiýcin, netilmycin, tobrimycíí, sulfemethoxazol, triшctloprim nebo směn sulfímethoxazolu a trimethoprimu (5 í 1 ), popřípadě jejich ' fyzr-l-gi.hiy pouuitelné soli. Jako lát.y příznaky se ho úd ,zejména sloučeniny používané při infekcích dýchacích cest, které usnadňují dýchání, nebo jejich srněBi.

Ann^^ově účinná sloučenina vzorce I se popřípadě ve směsi n další my аntimikrcbiálnímr účinnými látkami nebo se sloučeninou z^íí^r^t^ující příznaky choroby nebo/a n vhodnými farmaceutickými nosnými látkami smísí na kombinované přípravky, které se mohou aplikovat při infekcí c*n dýchacích cest obvyklým způsobem, například také jako nosní kapky, inflační spray, sirup nebo pastilky.

Jako látky zmírnuujcí příznaky chorob lze uvést látiy, které jsou známé a které usnadňují dýchání, především meethol, jako 1-menthol, Které přicházejí při aplikaci v úvahu především ve formě sprayů (inhalaci). .

Předložený vynález se týká výhodně takových sloučenin vzorce I, v němi

Rj znamená popřípadě volnou hydroxylovou skupinu nebo shora uvedenými skupinami estěrifikovanou nebo ctlcrifiCovαncu hydrcxylovou skupinou subj^-ti-u^c^v^aný, jakož i popřípadě jako další hcteroaCom v kruhu kyslík nebo popřípadě dusík vázající zbytek

X obsahnuící nebo/a dvojnou vazbu obsahuuící azabi- nebo tricykloalkylový zbytek z dále uvedených výhodnýcc'skupin n 8 až 11 atomy v kruhu, a

R₂ znamená karboxylovou skupinu nebo αli:encyloXyαl.k->xytαгbo]iylcvcu skupinu . n 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové i alkaýoylcvé části, zejména karboxylovou nkupinu,^mcbc zejména farmaceuticky použitelných solí takových sloučenin se sclitvorncmi skupin imi.

Ve shora uvedené výhodné skupině sloučenin vzorce I znamená αzαoliLg—hyklylovc zbytek Rj příslušný bi- nebo tri cyklický kruhový systém n 8 až 11 členy v kruhu zejména odpocVdajrcí ezebihyklooOiyУ, například 8-ezabihyklc [3, 2, 1 ]^ί-8^1, (například zejména v poloze 8 vázaný . ncrtropanovc zbytek) a 2-аzebrcyklc [2,2, 2jokt-2-yl, nebo o^j^c^ovddající αzαbihykloýonyl, zejména 3-ezabicyklc [3, 2,2]ýcý- 3-yl a 9-azabicyilc [3, 3, 1]по^-9-у^1 (například v poloze 9 vázaný greýetaýiýový zbytek); cdpρoVdeaíhí oxaaz obvyklo alkyl nebo diazabicykloalkyl, jako cepooírejíhí oxaaza- nebo diazebrcyklcýcnyl zejména 3,7-diažebicyklo[3,3,1]non-3-yl (například v poloze 3 vázaný brspiein-)vc zbytek); cdpóoVdeaící azatricyiloalkyl. jako azatricyilc^cy^ zejm^a ^az^ri-cyklo ^[3 3^, 1, ^p»^7jdec-2-yl, 4-ezatrⁱi^yilc[5^,2, ί,°^2,&^^-4-γ1 nebo

22581 1

3-aeatricyklo[5,2,1,0^3-680-3-^1, nebo azatricykloundecyl zejfaéna 4-azatricyklo[5,2,2,°^2,6]widec-4-yl nebo в-аааагГсз^о[4,3,2,° 'éjwxddece-yl; odpooíddaící azatri.cytt.oa^edyl. jeko aaatricy^odcccnyl zejména 4-as8trⁱcy^klo[5,2,¹ _> ^o2,®ddCc8-eed4-yl^, jataž i aaateicyttoWddecθn^dl^, zejména 4-azatric^yklo[5,2,2^^)-1^6^3--^4^1 neto ^—-aaatrlcytíLot,,-,²,⁰'·®wnidcc3-en-8-yl; odpooíddjjeí ozaazatricykloalkylový zbytek jako oxaazatricykloaeeyl, zejména 1 0-oxa-3-szatricyklo ί.5,2,1 ^'^Jdec-B-yl nebo 10-ox8-4-ezetricykloL5 dee—4—у 1 e odpovídající diezatricykloalkyl, nap^pí^klad 3,10-diazetricyklo^jS^j^^dee—3-yl.

Vyiález se týká aejfaéna takových sloučenin vzorce I, v němž

R znamená . p^<es atom dusíku v kruhu vázaný, volnou hydroxylovou skupinou, hydroxylovou skupinou esrerifioovímou karboxy(nižáíaalkinioylovou skupinou, ai(dižSÍ)aky0ЦdlidO(nižSí^^m (tylovou skupinou, dižěí alkoxykarbonylovou skupinou,. která je popřípadě substituována chlorem, nebo hydroxylovou skupinou eΓUcrifikovяdOu alkylem s 1 - 4 atomy uhlíku, který je 1 až -x substituován di (dižěí )allylιminoslupinoj nebo ienylovou sku-7 plnou, substituovaný azabicykloalkylový zbytek s β až 11 členy v kruhu, například azabicylOoolΓyOooý zbytek, zejména . —-azabicyklo [3,2,1] olt---yOooý zbytek, a

Rg znamená karboxylovou skupinu nebo (nižší)aiЬmoyloχy idižβí)ll0oyykjrbony0ovou skupinu, kde výraz ndžěí” znamená s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i soli těchto sloučenin.

Vyy—lez se týká rovněž před-všíta sloučenin vzorce I v němž

R| znamená přes atom dusíku aza-kruhu vázaný a - až 11 členů v kruhu obsaujjcí azabicyUoalkylový zbytek, jako odpooOdajjcí azabicykloolkyl, například --aaabicyklo[3,2,1]olt-8-yl (například . zejména .v poloze - vázaný nortropanový· . zbytek) .a 2-aaabicykio[2,2_y2]-okt-Z-yl, nebo odpooOddjící azabicykOodondl, zejména S-azabicyHotl^^Jnon-l-yl a a 9-aaaЪic^yklo^[3^,3,¹ Jdon-9-yl ^opříH^ v poloze 9 vtoaný granatantaový zbytek; odpoovdající ozaazabicyklorilkyl nebo diaaabicy]lй.oalLkrl, jako odpeovdající oxaaza- nebo ^diaaaЪic^yl0Odonyl zejm^éna -^-^azabicy^o [X-jH-on-l-yl ⁽d1j]p^í^lоad v poloze 3 vázaný bisofdinooý zbytek); odpo^ídaící aza1ΓrlcylloalkУL, jako azaltricyUodecyl, zejména ²-az8^^^010(3,3^ ,'l^P,Tl^dec-²-yl nebo azatrⁱc^yk0ouniacyl, zejména ^-azatric^loodpoo^0daj^ící azetгic^ylloal^kcn^yl^, ja^ko azatr^fc^yl0oud^dGcyl^, zejm^a 4-eddo-jzatric^yOiо^[5^,2.2.^o2,®ljldac-8—4nd44yl; od í oxajážjгric^yk.oalkyL^, ja^ko oxaajatric^yklodac^cl^, zejmtaa 10-4oa-3-ajatr 10^10^,2,1^0° ^,5]1οο-3-^1 a odpovídající (íitzatriciykloaetyl. napří^kle^d 3[5,2,^1,0 ’⁵]aec-3-yl^, přičemž druhý atom dusíku ve shora uvedených diazaderfátech obsahuje . výhodně zbytek χ , zejména meety¹, a

R znamená karboxylovou skupinu nebo C| až C . alkanoy0oχmethoxykarb01dylovou skupinu, například pioaloyOoymethoxykarbonylooou skupinu nebo d40ivaloy0oxyгU0oχikιвrbody0ovou skupinu, jakož i solí zejména iarmdulogicky pou^telných solí takových sloučenin.

Vyydilez se týká zejména sloučenin vzorce I, v němž

Rj znamená přes atom dusíku aza-kruhu vázaný —^zahlcy^⁰£j,2,1| okta-^yl, --azabicyklo-

4,^^-оп-З-уУ., 9-azabicyИ.o[3,31Íldon-9-yl, 7-meCtuУо3,7-aijzabicylko[3,3,11non-4-yl, a předevšífo azatr ic^loaltyl a aza'Γric^ylloal^lcnyl^, ja^ko ^azaltdcy klo [4,31^^)^0-²^^ 4-azatr ic^ykLo ^[5,2,2 ^,o216]шdlacc⁴4yl^, 4зCdd(P4ja^jгic^ykio⁰ 5 ^,2 ^^^JwddeH^en-⁴^^ ¹0-oxa-4-ajajt⁵cyJ^kо[^4,2,^11o1>⁵]aec-3-^yl^, a 10-me^,eΓul-3^,1Oo^4aija^aг⁵c^ykiL^o5⁵2,^{1 o} 0^1,5]16ο-3-υ1. ja^kož ⁱ 3-U^yda5oyy⁴—4jabii^cУlо^[3 ^JOo¹!-^--yl ^opMpafó -ortropliiyl^ jehož hydroxylová skupina je popřípadě csΓcrifikováda larboo^y(ddžδí)alkjdЮylovou skupinou, di (dižβí)ai]yLl1mido(nižší) alkanoilovou skupinou, popřípadě chlorem jednou ež třikrát substituovanou dižěí a0koχyla5bonylooou skupinou, nebo je cΓUcrifikovádj nižším alkylovým zbytkem, který je popřípadě jednou až třikrát substituován ai(dižδí)j0iyl4 aminoskupinou nebo ienylovou skupinou, kde dižěí znamená s 1 až 4 atomy uhlíku, a

Rg znamená karboxylovou skupinu nebo pivaloyloxmetiioxykarbonylovou skupinu, jakož i fyziologicky použitelných soH takových sloučenin.

Vynález se týká předevěím 6p-[(3-azabicykloÍ3,2,21non-3-yl)methylenaminoopsnicilíniové ky8eliny^, 6P- [U-azatric^lolíji^^O^^undec-A-^Dmetty^naminoJpniciltrnové l^y8eliny^, 6β-[ (4-endo-azatric^ykloβ,²^^²’⁶]undec~⁸~en^yl)met^hylenanino]pjniciltrnové ^βΐ!^ ⁶f-[3-end<o-h^yčdooo43-nzzbic^yyioo3,2,ljokt-8-^ylJmetlyreeneminoopenicilanové kyseliny, jakož i 6p- 3(7-meChhl-3,7-diβz·ilcyllo 33,31 ]non-3-yl)me1hiylenaminoj penicilcrnové kyseliny, a ^v^oylooyweJtylesteou ^6[l- [(é-en^o-azatoic^loβ,²,²^² ’&] шldecy8-enyl^lmethylenamino] penicilniové kyi^ť^e.lny, jakož 1 jejich fyziologicky pouřitdných sooi.

Nové sloučeniny vzorce I je možno získat tím, že se případně aktivovaný foraamid nebo thioforaamid obecného vzorce II

R, - CH = X (II) v němž

X znamená kyslík nebo síru a

Ri má význam uvedený pod vzorcem I, a v němž jsou funkční skupiny přítomné ve významu symtblu Rj popřípadě chráněny, nebo reaktivní derivát takového foímamidu nebo tbioforaamidu, nechá reagovat s 6-aminopenammerivátem obecného vzorce III

v němž

R^ . má význam uvedený pro symlb)l Rg shora nebo znamená chráněnou karifoylovfu skupinu, a v němž je . a^l^i^osH^l^^Lna v poloze 6 přítomna v případně chráněné formě, nebo s anorganickou nebo organickou soH takové sloučeni^, načež se popřípadě nebo, pokud je to nutno, převede v získané sloučenině skupina RJ, na skupinu Rg, nebo/a, popřípadě nebo pokud je to nutno, přítomné krycí skupiny se odštěpí nebo/a, pokud je to žádouuí nebo nutné, přemění se v rámci významu obecných symbolů získaná sloučenina na jinou sloučeninu, nebo/a, pokud je to žádoucí nebo nutné, přemění se získaná sloučenina vzorce I na sůl nebo se získaná sŮL přemění na sloučeninu vzorce I nebo na jinou sůl, nebo/a, pokud je to žádoucí nebo nutné, získaná směs isomerů se rosádlí na jednoU-ivé isomery.

Výhodnými sloučeninami používanými. k reakci s 6-aminopenιlmer0váty vzorce III jsou dále definované reaktivní deriváty flrmamieu nebo thiofomlamieu vzorce H.

RjekUvníml deriváty sloučenin obecného vzorce H jsou například foraiminiové soli vzorce Ila

(ILi) v němž

R, má shora uvedený význam, přičemž volné funkční skupiny, . které jsou popřípadě přítomny v R, jsou výhodně přechodně chráněny, ϊ znamená halogen, zejména chlor, nebo popřípadě fenylovou skupinou, nižěí alkoxyskupinou s 1 - β atomy uhlíku nebo halogenem, jako chlorem, substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhLíku, předevěto methoxyakupinu, ethoxyskupinu nebo benzyloxyskuplnu, - a

Z znamená halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo anionický zbytek alkylačnlho činidla, kde alkyl obsahuje 1 - 8 atomů uhlíku, zejména monnolkklsulfátový, jako monomeethrlsulfátový nebo eomoeehylsгlfátový, dialkylfosfátový, jako dimetthyifosfátový nebo tetrafluorborátový zbytek. ·

Y znamená ve sloučenině vzorce Ha předevSm halogen, zejména chlor, jakož i nižěí alkoKyskupinu, zejména methoχyukupinl nebo et^h^oxyG^kupi^nu e Z znamená především halogen, zejména cMor, dále metho- nebo ethosulfátový . zbytek.

Výhodnými příklady výchozích látek vzorce na jsou formieioiumlaaogenidl vzorce [Bj = CH - Hal ] ® Hal θ které možno posuzovat také jako foímaimddihalogenidy vzorce R^ CHÍHaDg, jakož i adukty s alkylačnm činidlem vzorce [R, = CH - 0 - AAkJ ^θ v němž

R, má shora uvedený význam, zejména význam uvedený shora pro zbytky R , hol znamená halogen, zejména chlor,

Alk znamená nebo ethoxlsklpiol a

Z znamená halogen, jako chLor, brom nebo jod, jakož i popřípadě monoethylsulfátový zbytek. .

^aktivními deriváty fcrmamidu nebo thifocmemidu vzorce H jsou například také acetaly foímamidu nebo thioac staly foímamidu vzorce

(lib) v němž

R a X mají shora uvedený význam a Alk znamená popřípadě halogenem, fenylem nebo nižěí aL-koKyskupinou substituovaný nižší alkylový zbytek β 1 - 8 atomy uhlíku, zejména mmeJ^l nebo ethyl·

Ve sloučeninách vzorce Ha popřípadě lib mohou bý volné funkční skupiny popřípadě přítomné ve zbytku R, pokud je to nutné nebo pokud je to žádouuí, přechodně chráněny· látky vzorce HL, v němž R^ znamená volnou kιjrboxysklpioou, za fyziologických podmínek štěpitelnou ester titoov^^ karboxylovou skupinu vzorce A nebo chráněnou karboxylovou skupinu, jsou známé a jsou popsány například v DOS č. 2 055 532 123 111, 2 404 587 a 2 530 299, jakož i v japonském zveřejněném spisu 039958/1976 (Deirveen-č· 89 393 V48).

Krycí skupiny karboxylové skupiny, aminoskupiny a hydroxylové skupiny popřípadě používané ve výchozích látkách, například výchozích látkách vzorců Ila, lib a ΠΙ, jsou známé a jsou popsány v četných patentních spisech, například ve shora uvedených, nebo v J. W. F. McOmie, “Protective Groups in Qrganic Chemistry, Plenům Prese, New York, N.Y., 1973. Tak se nacházejí příklady krycích skupin aminoskupiny v této publikaci v kapitole 2, krycích skupin hydroxylové skupiny v kapitole 3 a krycích skupin karboxylové skupiny v kapitole 5.

Vhodné krycí skupiny tohoto typu jsou uvedeny také v publikaci E. Schroder a Lubke, ”The Peptidea, Vol. I, Academie Press, 1965, například na straně 72 až 75.

Chráněnou karboxylovou skupinou R^ ve výchozí látce vzorce ΠΙ je především snadno Štěpitelná, esterifikovaná karboxylové skupina přítomná ve formě anhydridu.

Snadno štěpitelnou esterifikovanou karboxylovou skupinou je například výhodně, především v л-, dále také v (.-poloze substituovaná nebo/a v α-poloze rozvětvená nižší alkoxykarbonylová skupina. Substituenty takové skupiny jsou například karbocyklický arylový zbytek, jako popřípadě, například nižším alkylem, jako terč, butylem, fenylem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, nebo/a nitroskupinou substituovaný fenylový zbytek, aryloxyskupina, jako popřípadě, například nižší alkoxyskupinou, jako methoxyskupinou, substituovaná fenyloxyskupina, ary lkar bony lová skupina, jako popřípadě například halogenem, jako bromem, substituovaná benzoylová skupina, kyanoskupina nebo acylaminoskupina, jako diacylaminoskupina, například ftaliminoskupina nebo sukeinyliminoskupina; takovéto substituenty se nacházejí výhodně v tí-poloze nižší al koxy kar bony lové skupiny, přičemž tato skupina, vždy podle druhu substituentů, může obsahovat jeden, dva nebo více takovýchto zbytků. Dalšími substituenty, které se výhodně nacházejí v β-poloze nižší alkoxykarbonylové skupiny, jsou halogen, například chlor, brom nebo jod, přičemž se v takovýchto zbytcích jednotlivý atom chloru nebo bromu dá před uvolněním takto chráněné karboxylové skupiny snadno převést na jod. Příklady takovýchto vhodných nižších alkylových zbytků jako substituentů ve shora uvedených popřípadě substituovaných nižších alkoxykarbonylových skupinách jsou terč, nižší alkylový zbytek, například terč, butylový zbytek, popřípadě ve fenylovém zbytku, například jak uvedeno shora, substituovaný a-fenyl(nižší)alkylový zbytek, jako benzyl, 4-methoxybenzyl nebo 4-nitrobenzyl, popřípadě ve fenylových zbytcích, například jak uvedeno, zejména nižší alkoxyskupinou, například methoxyskupinou, substituovaný difenylmethylový zbytek, jako benzhydrylový zbytek nebo 4,4 '-dimethoxydifenylmethylový zbytek, tritylový zbytek, jakož i tris-(p-methoxyfenyl)methylový zbytek, popřípadě ve fenylových zbytcích, například jak uvedeno, zejména nižší alkoxyskupinou, substituovaný bis-fenyloxymethylový zbytek, jako bis-(4-methoxyfenyloxy)methylový zbytek, popřípadě, zejména halogenem, substituovaný fenacylový zbytek, jako fenacylový zbytek nebo 4-bromfenacylový zbytek, dále kyanmethylový zbytek, diacyliminomethylový zbytek, jako ftalyliminomethylový zbytek nebo sukcinyliminomethylový zbytek, nebo 2-halogen(nižší)alkylový zbytek, jako 2,2,2-trichlorethyl, 2-bromethyl nebo 2-jodethyl.

Dále může snadno Štěpitelná esterifikovaná karboxylové skupina znamenat také cykloalkoxykarbonylovou skupinu, jejíž α-poloha představuje výhodně uhlíkový atom tvořící hlavu můstku. Odpovídajícím cykloalkylovým zbytkem je například 1-adamantylový zbytek·

Dalšími chráněnými karboxylovými skupinami jsou organické silyloxy- nebo stannyloxykarbonylové skupiny, které obsahují 1 až 3 organické, zejména alifatické uhlovodíkové zbytky, jako nižší alkylový zbytek, například methyl, ethyl, propyl nebo butyl nebo terč, butyl, nebo halogen(nižší)alkylový zbytek, například chlormethyl nebo 2-chlorethyl, jakož i popřípadě substituované cykloalifatické, aromatické nebo aralifatické uhlovodíkové zbytky, jako cykloalkylový zbytek, fenylový zbytek nebo fenyl(nižší)alkylový zbytek, dále etherifikované hydroxylové skupiny, například nižší alkoxyskupinu, jako methoxyskupinu, a které mohou popřípadě jako další substituenty obsahovat halogen, jako chlor. Výhodnými příklady takovýchto krycích skupin karboxylové skupiny jsou tri(nižší)alkylsilylová skupina, například trimethylsilylová skupina nebo terč, butyldimethylsilylová skupina, fenylem substituovaná tri(nižší)alkylsilylová skupina, například trityldimethylsilylová skupina, nižší alkoxy(nižší)alkylhalogensilylová skupina, například chlormethoxymethylsilylová skupina, nebo tri(nižší )alkylstannylová skupina, například tri-n-butylstannylová skupina.

Chráněnou karboxylovou skupinou Rg ^máže být také karboxylové skupina esterifikovaná záporně substituovaným fenylovým zbytkem. Zápornými zbytky jsou halogen, zejména chlor jakož i nitroskupina. Vhodným zbytkem tohoto typu je pentachlorfenylová krycí skupina popsaná v britském patentním spisu č. 1 442 435·

Další vhodnou chráněnou karboxylovou skupinou je у belgickém patentním spisu č. 851 576 popsaná, organickými, například shora u silylových krycích skupin uvedenými zbytky, substituovaná p-silylethoxykarbonylová skupina, zejména p-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina.

Chráněnou karboxylvou skupinou Rg přítomnou v anhydridové formě je výhodně popřípadě esterifikovaná fosforyloxykarbonylové skupina, například 0,0'-difenylfosforyloxykarbonylové skupina nebo difenylfosfinyloxykarbonylová skupina.

Výhodnými esterovými krycími skupinami jsou takové, které se dají Štěpit již ve slabě kyselém až slabě zásaditém rozmezí za zvláště šetrných podmínek pro skelet penamového kruhu, jako jsou například solvolyticky snadno štěpitelné esterové krycí skupiny, které se odvozují od tris-organosilylalkoholů, jako trimethylsilylalkoholu, nebo j^trimethylsilylethanolu. Takové skupiny jsou popsány například v britském patentním spisu 6. 1 073 530, v DOS 1 800 698 a ve shora uvedeném belgickém patentním spisu.

Také ve zbytku R^ případně přítomná karboxylové skupina může být chráněna způsobem popsaným shora pro Rg, a sice stejnou nebo jinou krycí skupinou karboxylové skupiny.

Přechodně chránit se může také primární aminoskupina sloučeniny vzorce III, jakož i ve zbytku R^ sloučeniny vzorce Ila popřípadě lib popřípadě přítomná primární nebo sekundární aminoskupina, výhodně snadno odštěpitelnými krycími skupinami aminoskupiny známými z chemie peptidů nebo penicilinů. Takovými krycími skupinami mohou být například acylové, arylmethylové, 2-karbonyl-1-vinylové, arylthio- nebo aryl(nižší)alkylthio-, dále arylsulfonylové, jakož i shora uvedené organické silylová nebo stannylová skupiny.

Ve zvláště snadno štěpitelné formě chráněnými aminoskupinami jsou aminoskupiny acylované zbytkem poloesteru uhličité nebo thiouhliČité kyseliny, například 2-jodethoxykarbonylovýza zbytkem (DOS 2 126 277), 6-nitroveratryloxykarbonylovým zbytkem a 2-nitrobenzyloxykarbonylovým zbytkem (J. Amer. Chem. Soc. 92, 6333 (1970)), 2-methylthioethoxykarbonylovým zbytkem (Chem. Ber. 102, 3693 (1976)) nebo terč, butyloxykarbonylovým zbytkem, dále 2-acyloxymethylbenzoylovým zbytkem, například 2-benzoyloxymethylbenzoylovým zbytkem (J. Org. Chem. 41 , 2029 (1976)) nebo zbytkem aromatické fosfinové kyseliny, například difenylfosfinylovým zbytkem (Tetrahedron Letters 1976_t 3623).

Také hydroxylové skupina, která je popřípadě přítomná ve zbytku R^, se může vyskytovat v přechodně chráněné, zejména ve snadno Štěpitelné etherifikované nebo esterifikovaná formě, například ve formě popřípadě nižší alkoxyskupinou nebo nižší alkylthioskupinou substituované nižší alkoxyskupiny, jako methoxyskupiny, například ve formě methoxymethoxyskupiny, methylthiomethoxyskupiny nebo β-methoxyethoxymethoxyskupiny nebo ve formě 2-oxa-cykloalkoxyskupiny, například 2-tetrahydropyranyloxyskupiny, popřípadě acyloxyskupiny, jako nižší alkanoyloxyskupiny, například асеtyloxyskupiny, nebo ve formě snadno štěpitelné etherifikované hydroxykarbonyloxyskupiny, jako nižší alkoxykarbonyloxyskupiny, například terč, bu tyloxykarbonyloxyskupiny.

Postup používaný pro výrobu sloučenin vzorce I podle vynálezu je o sobě znám a provádí se analogickým způsobem,jako je popsán v DOS 2 055 531, 2 123 111, 2.404 567 a 2 530 299·

Přitom se ve vzájemnou reakci popřípadě aktivované Oormamidy popřípadě thioforaemidy vzorce 2 nebo jejich reaktivní deriváty a sloučenina vzorce III, výhodně v ppítomooti inertního ředidla, nappíklad inertního, výhodně polárního rozpouštědla a, pokud je to nutné, v příto^m^oo^ti dalších přísad podpporjících reakci, jako, nappíklad silrých organických bází, kondenzačních činidel nebo/a katalyzátorů, při reakčních teplotách mezi -60 a ♦80 °C, výho^dně v rozmezí toplot po^d +3⁰ °C, zejména za ^počátečn^ího silného chlazení na teploty po^d O °^C, poku^d je to nutné, v atmosféře inertního ^yn^ jakož i otecné za vyloučení vlhkooti.

Při provádění postupu podle vynálezu se mohou reaktivní deriváty formamidu popřípadě thiofrmamidu vzorce II uvádět ve vzájemnou reakci s pej^ia^ddrl.vái^e^m vzorce III jak po pPedchozí izolaci, tak i po jejich vzniku in šitu z jejich výchozích látek bez předchozího čištění nebo/a izolace. Tak je možno nappíklad Oormamid nebo vzorce II nechat reagovat nejPPívr s halogenačním činid^m, jako dále uvedeným, pro výrobu halogenovýmini^umh^l.ogei^:idů vzorce Ila použitelným halogenačním činlcHem, zejména s fosgenem nebo oxalylchLoordeem, popřípadě v pPífodnooti silné báze, nebo nejdříve s o sobě známým aktivním acetalizačním činipeem, nappíklad s reaktivním orthfrstered, jako s dále uvedeným orthoesterem kyseliny mravenU, vhodným esterem pětivazného fosforu nebo s reaktivním acetalem ' amidu, výhodně s didethylαcetaled didethylformamidu, a potom interdrdiárně vzniklou surovou reakční směs, která obsahuje deriprfpukty vzorce Ha nebo lib, nechat dále reagovat současně, poté nebo za delěí dobu in situ s případně chráněným aminem vzorce III analogietym způsobem jako při pouští předtím izolovaných sloučenin za vzniku sloučenin vzorce I podle vynálezu.

Konečně je možno také nechat reagovat výhodně směs aminů vzorce R-H a III, pPičemž aminoslkxpina nebo/a karboxylová skupina ve vzorci III jakož i popPípadě ve sloučenině R-H pPíoonnié volné funkční skupiny s výjimkou aiэ-tdinftkjpiny se mohou přechodně ctaránt, s kondenzačním činid^m poskytujícím anidinový atom uhlíku. Kondenzačními činidly, která p^s^sk^yt^ují arnidinový atom uhlíku, jsou především aktivní deriváty orthcmravmčí kyseMny, například estery frthom'avenčí kyseHny, zejména alifatceké, jako tri( utěší) orthomravenčí kyseliny, fdppfídpαící estery kyseliny thicfrthodravrnčí, diao^taLy íí(iížší)alkylfodmamidu, jakož i 1,1-PihalfgenniteyltnlžšS))a.kylrthrr. Výhodným Р^^Гсо tohoto typu je ^1о^^!г^гг nebo treethylester orthoďavenčí kyseHny, ^1о^Ьу1г^гг nebo triethylester thiffrhhodravrnčí tys diny, didetlhtLaceta:l dime thylfordεmiPu a 1,1-PichlfrPide thylether.

Reakční varianta probbhhjící přes výchozí látky vzorce Ha za ponětí 1 ,1-PiclhorPiοβΙ^Ιι^ι^ jako kondenzačního činidla se provádí účelně v pPíOodnloSi silné organické báze a v inertním organickém rozpoltědle. Vaaianta postupu probbhhjící přes výchozí sloučeniny vzorce Hb za poi^ítí esteru orthodrαvrnčí kyseHny nebo esteru thiofrhfodravrnčí kyseliny jako kondenzačního činidla probíhá výhodně v ^Ποοίο^! alkylačního katalyzátoru, jako Lewisovy kyseliny, například chloridu zineinatéhf nebo boftrifUfordretherátu.

Reakce izolované ,nebo in šitu vyrobené výchozí látky vzorce Ha s penamdpriváted vzorce III se provádí výhodně za přechodného chránění volných ’ funkčních skupin a v pří0odlooti silné organické báze. Používá se například alespoň přibližně rkvidolárního mužssví idiPhalfgrnidu vzorce Ha a báze, přesto je možné p^Ht bázi také výhodně v nadbytku, nep^klad asi 2- až 3náscbnéd ekvivalentním mnoství. Pro každou volnou karbfχylfvfu skupinu, která je příoGnina popřípadě v deriproduktu, se musí pouuít další ekvivalent báze. Vhodnými siliými organickými bázemi jsou zejména obvyklé, v organické syntéze používané kyseliny vážnící, solitvorné, terciární aminy, nappíklad terciární alifatceké mono- nebo di aminy, jako trKnižší)ol tyl (miny, například tridrthylαdin, ^^Ή^ιοΙι, týpoopylamin, nebo Piisořrcřyladil, ^1^г N,^,í>^N*»^,IZ-^{tr,tг,α(liiší})alkyl(iižší)a^kty^elnadiny^, například Ν,Ν,Ν' ^,H-trt'rarthylrth^tl^rndi^a^^n, cyklické mono- nebo diaminy, jako N-subssituované, lapříklap ^-(nižží)altyfvvjlLé alkylen-, azaaltylen- nebo oxaaltylelαdilny, například N-mothylpPpřeiPil nebo N-шeethldOffovýhodně vhodnými solitvonými termálními aminy jsou zejména tri¢niSšíjlktyamilt, například tгeehtya9dil nebo PIíso^o^I ethyl amin, dále N-morhyУmorfof in.

Jako inertní rozpouštědla nebo ředidla jsou vhodná všechna absolutní, výhodně polární rozpouštědla, která neobsoaihjí žádné funkční.skupiny. Jako reakční prostředí jsou vhodné především halogenované uhlovodíky, zejména meethlencChorid nebo chloroform, dále také ketony jako aceton, ethery jako diethylether, aniool nebo tetrahydrofuran, jakož i aromatické uhlovodíky, například benzen nebo toluen nebo za h/drolýzy stálé estery, jako ethyiacetát.

Otec ně se vychází při shora uvedené reakci od předtím izolovaných výchozích látek vzorce Ila popřípadě lib, které se rozpust.! nebo suspenčldjí v některém z uvedených inertních rozpouštědel nebo ředidel a k roztoku se přidá - v případě poHtí výchozích látek vzorce Ila - zprvu na karboxylové skupině Rg, nappíklad silylací, chráněná sloučenina vzorce lil, načež se směs odhadí na uvedenou reakční teplotu a reakce se uvede v činnost nebo se přídavkem silné organické báze.

Za účelem výroby sloučenin vzorce I se mohou, .jak již bylo uvedeno, výchozí látky vzorce Ila vyrábět také in šitu . a používat še dále přímo, bez předchozího čištění nebo izolování. Přitom se dodržuuí stejné reakční podmínky, jeko jsou zmíněny shora, s výjimkou toho, že se reakční teplota voH výhodně poněkud nižší. Tak .je možno provádět reakci nappíklad při teplotách na začátto -30 a^ž -7° °C, načež se nec^há teplota pomelu zvýši.t.

Reakce výchozích látek vzorce lib se sloučeninami vzorce III se vyznačuje zvláštní výhodou, která spočívá v tom, že pPi pracovním postupu, který sám o sobě odpovídá postupu shora popsanému, se volná karboxylové skupina ve sloučenině vzorce III nemusí obecně chránt, a dále'v tom, že reakce optimálně probíhá při poněkud vyšších teplotách, poČínaaících při asi ⁰ °C · a stoupaaíctoh až na asi +20 až *M0 °C.

Vs sloučenině vzorce I získané shore popsaným způsobem může popřípadě karboxylové skupina Rg, jakož ' i popřípadě ve zbytku R, přítomná funkční skupina obsahovat ještě krycí skupinu, která pokud je to žádoucí nebo potřebné, se může oddšěěpt o sobě známým způsobem, například soovooyticky,'redukčně nebo fotolyticky, avšak také tnzymiticky.

Tak je možno k ochraně karboxylvé skupiny, hydroxylové skupiny nebo/a aninostopiny používanou silytovou krycí skupinu, například triiethyloilylovou krycí skupinu, ods^rant soovooyticky, například hУⁱrolyticiy nebo alkohooyticky, pokud k tomuto odštěpení nedošlo již úplně při zpracování reakční sííss. Karbozxylová skupina chráněná halogee(nCžšš)tíkylovou skupinou, zejména 2,2,2-trCch0ote0^yrlovou skupinou.se může převést například působením chemického redukčního činidla, jako kovu, například zinku, nebo redukčně účinné soH kovu, nappíklad chloridu nebo octanu chromiatého, obvykle v přítomno o si kyseeiny, například vodné kyseliny octové nebo kyseliny mravennč, nebo výhodně vodného alkoholu, na karbojxryát, a karbuxylová skupina esterifioovíná αrylkarbocylitthylvlu skupinou se může převést na karboxylát působením cukleoOilníOLl štěpícího činidla, jako thiofenoxidu sodného nebo jodidu sodného. Karbo^xylvá skupina e sterilovaná vhodným αryliethýlovým seskupením se může štěpit nappíklad ozařováním, výhodně ultraftalovýi světlem, například pod' 290 nm, jestliže aryliethylloá skupina je . představována například popřípadě v poloze 3, 4 nebo/a 5, například nižší altoxyskupinou nebo/a nitrostopinou substiuuovanou benzylovou stopinou, nebo dlouhovliným ultraraBovým světlem, například nad 290 nm, jestlžže je arylmethylvá skupina představována například v poloze 2 citooskupinlu subeti-uiovanou benzylovou skupinou.

Karbooxylová stopina, která je esterif kována vhodně substituovanou metlhylovou skupinou, jako terc.butylovou skupinou nebo difenylietOyloolu skupinou, se uvolňuje za zvláště šetrných podmínek, například působením vhodného kyselého činidla, jako triflttoccOooé kyseliny, popřípadě za přídavku nutkθelllcí sloučeniny jako fenolu nebo anisolu. Aktivovaná ttOeetfiiovaná kyrboxylvá skupina nebo kttblxyllvá skupina přítomná ve fomě anhydridu se může štěppt hydrolýzou v neutrálním až slabě kyselém nebo slabě zásaditém popřípadě vodu obsáhnuícím prostředí,, jako je kyselina octová, vodný Oydrogeenhli'δitac sodný nebo vodný roztok ktliuiflofútového pufru o pH asi 7 až asi 9, a hydrogeenliticky štěpitelná es terif kovaná, · například benzylovou skupinou, p-citlbbeczylovlu skupinou, nebo p-iethoxybtnzylooou skupinou esste-iri13 225811 kovaná karboxylová skupina,.se může štěpit výhodně hydrogenolýzou, například působením vodíku v přítomnosti paládiového katalyzátoru.

Karbojxylová skupina nebo hydroxylová skupina chráněná popřípadě substituovénou, jako fenylem, methotχyskupinuu nebo nitooskupinou jednou až nёkoSikráte эдЬвиЛио vanou benzylovou krycí skupinou, se může štěppt působením aktivního vodíku, nebo popřípadě slabě kyselým štěpícím činidlem a to vždy podle druhu tubstittentů více či méně·snadno. Tak se benzylesterová skupina popřípadě p-mmthooxybeezylesurová skupina štěpí působením aktivního vodíku v inertním, výhodně alkoholCckém rozpou^ědl! jako v nižším alkanolu, například ethanolu při normální nebo mírně zvýšené teplotě a trityl- nebo trt--ip-methsxyfenylmetUylettertol skupina se štěpí již působením případně vodu obsahuje! kyseliny mravenní, nappídad při teplotě místnotti. ' '

Karboxylová skupina chráněná nižší hl·CsχyChresnylovsu skupinou rozvětvenou v poloze d, jako terč, eutllsxykaresnylsosu skupinou nebo adιamaiýlotςykareonyloosu skupinou, se může · uvoonnt rovněž hcidotyticCy_> nappíklad působením nižších hlkenkarbotχylových tyse-in, nappíklad kyseliny octové nebo kyseliny mravenní.

Vedle shora uvedených slabě kyselých.štěpících činidel jsou jako štěpící činidla vhodné další slabé anorganické nebo organické kyseliny nebo další slabě kyselé organické nebo anor ganické sloučeniny. Tak jsou jako kyselá štěpící činidla vhodné také polymery popPípadě ads^jrbe^ty s kyselými skupinami jakož i kyseliny adsorbované na polymerech, například kyselé isntuměničt, kyselé adsorbenty, jako sULk^figeL nebo kyselý kysličník hlinitý·nebo nerozpustné nebo adsorbované fosforečné kyseliny, nappíklad metafosforečné kyseliny nebo kyselé s^oi kyseHn fosforu jakož i Ltwitsvy kyseliny v inertních rozpouštědlech.

^rbo}xylová skupina chráněná negativně substituc^ným arylovým zbytkem, nappíklad pentacUlsrfenySovým zbytkem, se může zbaavt krycí skupiny · mírným působením alkáHí nebo organické báze, nappídad shora uvedené.

p--ilylltUyltol, nappíklad itrimetUyltilyetUylc)vl krycí skupina se štěpí mírným, specif^ým způsobem, fluorem rozpuštěrým v organickém prostředí, nappíklad fl^^eem draselným v pPío0^10^1 crswn-etUeru, nappíklad le-cnomná-etheru, · tetraet^lLhιmsniшmluoridu nebo působením iyridinUydrofluoridu, výhodně v inertním polárním rozpouštědle, nappídad dimeUhflfomamidu.

Také některá ze shora uvedených fyziologicky štěpitelrých esterových skupin vzorce A, nappídad pioаlsyloxymetUyllttlrsol skupina, se může, pokud je to· žádouuc, také in vitro odštěpit enzymsa^^ nebo působením některého uvedeného, zejména slabě kyselého štěpícího činidla, nappídad některého ze shora uvedených a jestliže je to žádoucí, také se může používat pro přechodnou ochranu кhreoχylsoк skupiny.

Sloučeniny se shora uvedenými fyziologicky štěpitelrými krycími skupinami vzorce A, především takové, které obsáhlí iiohlsySoэymetUyllttlrootu skupinu, jsou také in vios snadno přeiomě^e!^ na pří slušné volné кaresxylsoé kyseliny vzorce I a jsou tudíž výhodn? také pro přímé pouHtí jako hliieaacelillní nebo/a aШoirllií účinné látky.

Také krycí skupiny hydroxidové skupiny sdppsOddhíci krycím skupinám karboxyl^ové skupiny se daaí odstranit o sobě známým způsobem, nappíklad shora popsaným způsobem.

Tak je nappíklad možné arylem subsiUo vanou me Uhlovou skupinu, jako popPípadě · subbsituovanou, jako meehozxyskupinou ^Ьз1Иио vanou triУySovsl skupinu sddtёpit působením shora uvedených slabě kyselých činidel, popPípadě v organických rozpouštědlech, nappíklad v ledové kyselině octové nebo zvláště šetrným způsobem působeni kyselých iontoměničů nebo kyselých adsorbentů, jako t:ilChэgtll nebo aktivního kysličníku UlinikéUs za mírných podmínek, nappídad nPkolCkahodinovým stáním pPi teplotě πί^ηο^ί, Výhodnými snadno odštěpi^nými krycími skupinami hydroxylové skupiny jsou trityl- a tris-íp-mothoxyfenyDmethylová krycí skupina.

Další snadno odstranitelné krycí skupiny hydroxylové skupiny se odvooují od eilylalkoholů. Tak se může trimethylsiyyloxyskupina -odštšpPt o sobě známým způsobem již působením vodných nižších alkaoolů, nappíklad methmolu, při normmini nebo mírně zvýšené teplotě.

Také tet^ř^i^yy^di^o^pyr^snyl^ovi krycí skupina, kteri je zvllttě výhodná, jestliže usí být krycí skupina zachována při působě ní bázických nebo redukčních činidel, se v příoc^m^oo^si kyselých činidel, například shora uvedených snadno odštěpuje.

•Hydroxylové skupiny chráněné etherifikací nižší alCl:χy(nižší)allyrlovlu skupinou se dají štěpit například působením bromidu- zinečnatého nebo chloridu tittničitého v methylenchloridu při teplotě míasnaost, odp^víd^cí (nižšϊ)alCyttil(niŽtí)altylethery se daj šíPppí také působením chloridu rtunnatého ve vodném aceton ttilu nebo působením meethyjodidu a uiličimu sodného v acetonu při teplotě ^Í2^S^I^olSi..

Krycí skupiny aminoskupiny odpoví pIící uvedeným krycím skupinám se daaí Štěppt podobným způsobem, zejména hУ^<drog^βenlyУicky nebo solvolýticky, výhodně a^i.d^!.;^ti^cky· Tak je možno nappíklad výhodně rozvětvenou (oižšítaCOoχykaгbioyloolu krycí skupinu, například terč. butylooykarbooyllvlu skupinu oddtěppt o sobě známým způsobem působením kyselých štěpících er* činidel, například shora uvedených, popřípadě ve výhodně eihericéém ředidle při teplotě místnost nebo při teplotě nižtí, než je teplota místnost.

2-(Benzoo0ymeethyb)nznzoylaminosinaná se dá ' ttěppt ve slabě kyselém nebo alkaicckém roztoku nebo/a také hУ<d'ogenolyУicCy v iřSloшl0lSi paládia na uh.í jako katalyzátoru a difeoylfosloryaom0noskupina se dá ttěppt ve slabě kyselém prostředí působením ^Ишиас^оть

DbIší krycí skupiny aminoskuudny, které jsou zvláště snadno oddtěpitelné také jOiým způsobem, jsou.popsány dále.

Tak se mohou například halogene thoriové, zejména jodethooykαrbonylovk krycí - skupiny štěppt působením střených nebo rtuOrých sooi, jako odp^vídaících dusičnanů, ve vodném nebo organickém prostředí, například v acetonu a lerttlitioethloykarbloyllvá krycí skupina se může po ΚΙ^ΙιοΙ na Pioet]hУLtulfonloethooyrkαrbloyllolu skupinu nebo po oxidaci na οοΙ^ΙsuHinyl- nebo nebo oetth^г18ulfloylethooyrkarbloyllvlu skupinu к^гиО! mírný působením (ГхсШ a 2,2 -dinttoddrfenllettlo:yckarbonylaliol-, 6-oitooveratryloxcαeb0oIyrlθoiOl-, popřípadě 2-oitobeenzyloχcαabbOIytmiol-skupior se štěpí působením světla o vlnové dél^ce větší než 3 200 10^,0ш.

Pokud je to žá(^<^i^<^:í nebo nutné, může se získaná ' sloučenina vzorce Iv rámci významů obecných symbolů definovaných pod vzorcem I, přem^nt oa jjOniu sloučeninu vzorce I.

V získané sloučenině vzorce - I je možno dále ve zbytku Rj přílonniu volnou nebo přechodně chráněnou hydrioyliviu skupinu přeměnO! o sobě známým způsobem oa esterlíklonmn nebi ritrrifCOotιnюu tydгloyllolu skupinu definovanou podle vynálezu.

ΣsSerifCktCní reakce tohoto typu se mohou provádět například reakcí hydrlloyyldeiváiu s příslušnou kyrbloyllolu nebo копоти kyselinou v ^Иошпо^! některého ze shora uvedených kondenzačních činidel, reakcí hy<d'lэoyideioitu s isokyaoátem, oOhydridem kyseliny nebo hαllgrniden kyseliny, popřípadě v ^ИошпИ! shora uvedených bází. Opp^da^c! etherifikační reakce je možno převádět působením obvyklých alkylačních činidel.

Uvedené es tarif kova^né nebo eiterifClotank ltyP¹rlOylloé skupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkylový zbytek jako subbtitueot X| oebo/a fyziologicky snadno štěpUeli! esterrfiClvaoá Cαrb(l:χylloé skupina R2 Jsou výhodně přítomny již ve výchozích látkách v této formě, pokud jsou dostatečně stabilní, tj. pokud se během provádění . postupu podle vynálezu nemění. Soli sloučenin vzorce I se mohou vyrábět o sobě známým způsobem. Tak je možno soli takových sloučenin 8 kyselými skupinami tvoHt například působením sloučenin kovů jako sooí alkalických kovů vhodných karboxylových kyselo, nappíklad sodné soH «-ethylkapoonové kyseeiny, nebo působením zředěného hydroxidu alkaicckého kovu, dále působením arnooiaku nobo vhodného organického aminu, přičemž se používá výhodně st-echi-ometni-okého mořiví nebo pouze malého nadbytku solitoonného činidla.

Adiční soli s kyselinami odvozené od sloučenin vzorce I .s bázickými skupinami se získají obvyklým způsobem, například působením kyseliny nebo vhodného anexu. VnOtřní ' soU sloučenin vzorce I, které obsíOhiuí soUbornou aminosbxpinu a volnou karilχylltlu skupinu, se mohou tvoořt například neeuralizací soH jako adičních sdí s kyselinami, na i^soeLe^tri^cký bod, například působením slabých bází, nebo působením kapalných iontoměničů.

SSH ee mohou obvyklým způsobem převádět na volné sloučeniny. Tak se mohou převádět soli kovů a amoniové soU například působením vhodných kyseein nebo katexů a adiční soU s kyselinami se mohou převádět působením vhodných bázických činidel nebo anexů.

Získané směsi isomerů se mohou o sobě známými metodami rozddlit na jed^c^Dld^v^é i směry, směsi diasteeeomerů nebo stereoisomerů, například syn- a a^iLi.io^m^i*y, například frakční krystali-zací, adsorpční chrlmalolraaOí (chro^atti^iaaf^ií na sloupci nebo chrlmiaooralOí na tenké vrstvě) nebo jOrými známými, dělícími postupy· Získané racemáty se mohou obvyklým způsobem, popřípadě po zavedení vhodných solitvorrýhl skupin, například tvorbou' směsi diaitereli8omerních scolí» působením opticky aktivních souborných činidel, dělením směsi na di.literelisomeroí soU a převedením rozdělených soH na volné sloučeniny nebo frakční krystalizací z opticky aktivních rozpouštědel, děěit oa antipody.

Postup zahrnuje také takové formy provedení, při nichž se jako výchozí látky používá^ sloučeniny, které byly získány jako meeiprodukty, a ..zbývalcí ' reakční stupně se provedou s těmito sloučeninami, oebo takových provedení,·při kterých se postup oa lboovoOnám stupni přeruší. Dále se mohou výchozí látky používat ve formě derivátů oebo se m^o^ou tvoUt během reakce.

Výhodně se používá takových výchozích látek a reakční podmínky se voH tak, aby se dospělo ke sloučeninám, které byly uvedeny shora jako zvláště výhodné.

Výchozí vzorce II, v němž je aminoskipina popřípadě s^l^í^iLi.u^(^^^é^oa skupinou umožnuuící acyyacc, jsou známé oebo se mohou získat známými, mm to dani. .

Tak se sloučeniny vzorce Ha, v němž Y a Z znalDanolí halogen, zejména chlor, získaaí tím, že se jako výchozí látky pouuije formamidu oebo thioorrmamidu vzorce II a ten se známým způsobem oechá reagovat s halngenačním čioideem a získaný llllgeo0lrrimiožumllllgeoid vzorce Ila se izoluje oebo se používá dále in šitu.

Jako halogenační činidla jsou vhodoá obvyklá halogenační činidla, jako anorganické oebo organické halogenidy kyseein, výhodně takové, které se rozkládaaí oa těkavé oebo oa snadno odddHtelné reakční produkty, zejména příslušné chloridy, jako lxalylchllrid, fosgen, difosgeo (tiic^llormeth^^lester · chlor (mravenčí kysseioy), o>xyyhlorid fosforečný, chlorid fosforečný oebo

Reakce se provádí obecně v inertním ředidle oebo rozpouštědle, jako ve shora uvedeném, zejména v meel'hr].ennhloridu, chloroformu, diethyetheru oebo tulueou, př teplotách mezi -10 a +30 °C. Sloučeniny vzorce . Ila, v němž Y znamená alklxyikupiou, zejména mmthoxyskupinu oebo etllχyikupiou a Z znamená zbytek llkyllčoíll činidla, zejména halogen, aooo(nižiSíalkylsulfátový zbytek oebo tetrafžuorblrátotý zbytek, se získaj tm, že se oa Oorramid oebo thioforaamid vzorce II působí alkylačním činidlem. Jeko alkylační činidla jsou vhodná obvykle ' alkylační činidla, například nižší alkylhalogenidy, zejména meetyljodid, di(nižší)llkybsulfáty, například dimetthysslfát a diethy.lsulfát jakož i oniové soli, například kyselina fluorboritá nebo kyselina flusrkřtmiččtá, například triethyloxsnilπι-teťrafSusrbsrát. Tato reakce se může provádět v některém z uvedených inertních rozpouštědel při teplotě místnosti nebo při teplotách až do teploty varu rozpouštědla.

Získané iminiumetherové popřípadě iminiumthioetherové soli vzorce Ila se mohou izolovat a čistit nebo se mohou,' ' jak je popsáno shora, vyrábět in .sítu e dále používat.

Acetaly, popřípadě thioacetaly formamidu vzorce lib se dají získat tím, že se shora popsané iminiumetherové popřípadě iminiumthioetherové sol.i alkoholů, jako - nižších alkanolů, například methanolu nebo ethanolu, výhodně nechaaí reagovat v přítomnoosi bázických činidel, nappíklad shora uvedených terciárních aminů nebo alkoxidů, například methoxydu sodného, nebo tím, že se na amin vzorce R-H působí aktivoviným nebo reaktivniím derivéeem orthomravenčí nebo thioorthomrevenčí kyseliny, jako jejím esterem nebo acetalem amidu, například orthoesterem mravenčí kyseliny nebo thiomravenčí kyseliny, výhodně v přítomno osi Levisových katalyzátorů, například orthomravenčí kyseliny a chloridu zinečnatého nebo bofrrifluorid-etterátu, nabo diacetalem dimethylfomamidu, například dimethyl®cetaeem dimethylfomamidu, nebo tím, že se formamid nebo thi^c^^om^s^id vzorce II nechá reagovat o - sobě známým způsobem a acetaissačním činidlem, jako triakkyfoxfiiun-trtrafUuorbfrátri, například treethyfoxoniumtetrafloobboráeem a popřípadě poté s alkalickým činidlem, například s mettfxidem sodným.

Reakční podmínky jsou známé a řídí se především poJle piudkosti očekávané reakce.

Tak se reakce iminiumetherové soli s methoxidem sodným nebo s alkoholem provádí v'přítomnooti terciární ^báze , výtotoě za chlazení, napří^kla^d při teplotám od asi -70 °C do asi ⁺1° °C přičemž se však může pracovat také při vyšších teplotách, tj. nappíklad při teplotách až ^do asi ⁷⁵ °С jestliže stálost výchozím ^láte^k a rea^kčníc^h prodrtk^ dovoH - zvýšenou teplotu.

Ossatní reakce, například reakce dimettihlacetalu dimethylfomiemidu β aminem vzorce R-Η, se provádí výhodně v inertním rozpouštědle nebo v nadbytku derivátu orthomravenčí kyseliny jako ředidle, a popřípadě za účelem urychlení reakce, při jeho teplotě varu.

Formarnidy popřípadě thioooraamidy vzorce II používané popřípadě jako výchozí látky, lze získat také z aminů vzorce R-H, působením obvyklých foiraylačních činidel, například chloralu, například několikahodnnovým zahříváním v inertním rozponutědle, jeko chloroformu.

Aniny vzorce R-H jsou znátaé nebo se mohou vyrábět ze známých výchozích látek o sobě známým nebo analogickým způsobem.

Př postupu podle vynálezu, jakož i při případně prováděných dodatečných opatřeních, dále při výrobě výchozích látek, se pokud je to nutné, volné funkční skupiny ve výchozích látkách, které se nezúčaasňují reakce a ve sloučeninách získaných podle vynálezu, jak popsáno shora, o sobě známým způsobem přechodně chrtáiit,' například volné skupiny acylací, tritylací nebo sil^lácí, volné hydroxylové skupiny nebo merkeptoskupiny například etherifikací nebo esserrotkacc, a volné karboxylové skupiny, například esserroikací, včetně silylací, a vždy po provedení reakce, pokud je to žádoucí, se o sobě známým způsobem, například jak je popsáno shora, uvolní zejména solvolýzou nebo redakcí.

Farmikofogicky pouužtelné sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou pouuívat například pro výrobu farmaceutických přípravků, které obsalhiuí účinné mnnožsví účinné látky nebo aktivní látky nebo srnměs, jako některé ze shora uvedených směsí účinných látek, společně nebo ve smmsi s obvyklými anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky pouužtelnými nosným i látkami, které jsou vhodné pro enterální nebo výhodně parenterální aplikaci, popřípadě u přípravků - k léčení infekcí dýchacích cest zejména také k místní aplikaci (například ve formě nosních kapek), k inhalaci (například jako aerosolový sprey) nebo k buk Hni aplikaci (například ve formě p^z^sí^LLcI). Tak se používá tablet nebo želatinových kappsí, která ob 23 sIouí účinnou látku společně s pomocnými L^á^t^k^a^ii, jako s nosným i látkami a plnldly nebo ředidly, například sacharózlu, laktózlu, dcKti^n, marniitem, sorbittrn, celulózou nebo deriváty celulózy, jako je 'meehhlcpeulóza, fosforečnany vápenatými, . .^zIo je například fosforečnan vápenatý nebo sekundární fosforečnan vápenatý nebo/a glycinem, a lubřl·^^гу, jako je ^ppíH-ad kyselina křemičitá, mastek, kyselina steerová nebo její soU, jako je hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny svarové, nebo/a polycthylcnglykol. Tablety obsáhlí rovněž pozdíc, například křcmičitan hořečiettOUinitý, Škroby, jcko kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob, nebo marantový škrob, želatinu, toagant, lózu, natrUlmkarilx;ymCtuУceШLózu ncbo/a polyvinylpyrrllidln, a popřípadě látky ипо^и^с! rozpad tablet, jcko jsou například škroby,' agar, kyselina alginová nebo její sŮL například alginát sodný ncbo/a směsi šuplidC, nebo adsorpční činidla, barviva, chuťové přísady a sladidla.

lálc je možno pouuivet. nové farтаakollgicky účinné sloučeniny ve' formě injekčně aplikovatelných, nappíklad intravenózně aplikovatelných přípravků nebo ve formě roztoků vhodných pro infá^i, pro aplikaci ve formě kapek nebo pro inhalaci· Takonvýmto roztoky jsou výhodně dsltlniylé vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto přípravky se mohou vyrábět před· upotřebením popřípadě z 1ylfilil0anýyU přípravků, které ^βίΛ^ί samotnou účinnou látku nebo její směs s nosným meaeriálem, například s mearnitcm.

Flrmθaee1iyké přípravky se mohou sterilovat nebo/a ob^^v^ují pomocné látky, například látky konzervační, stabilizátory, s^^^áSi^c^e.l nebo/a «ρΗ^ίο^, pomocná rozpouštědla, soU k regulaci ismo-iidého tlaku nebo/a p^ry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je ti žádoucí, mohou obsahovat další farmakoligicky cenné látky, se · vyrábbjí f sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačnÍyU, erailvacÍyU, г^^иё^^^ nebo L.ylfilZličnÍyh postupů a obsah^uí asi 1 až 50 % účinné látky a v případě Lyofilizátu až přibližně 100 % účinné látky.

NásSedeCíyí příklady slouží k ilustraci vynálezu. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia. Jako rlzpluštěellvý systém se při yhromptofrelii na tenké vrstvě používá:

Systém A = směs islprlpanol1, kyseliny mravenčí a vody (77 : 4 : 19); jako nosné prostředí slouží si1ilιgel, jako referenční látka slouží aappyciin·

Příklad 1 δ’“ С³“⁸²⁸¹⁵^^¹! и^З^пт-З-у¹ )me^Uyr^cenaminl]-pcnici^anllvá kyseltoa se zj^ská tím^{, ž}«' se k roztoku 6,8 g 3-ddmetluoχylpthyl-ЗзazaЪicyklo[3,2,2Ínonan1 a 4,3 ml eiislprlpylctUylaminu ve 1⁰⁰ ml ataiolutnibi metttylenyhtorMu pNL^ ^při te^plitě ⁰ a^ž 5° · pod dusíkem jako · ochranným plynem 5 g 6-amínopecícilťmlvé lysseinye to v jedné čássi, směs se míchá při teplotě 0 až 5° asi 10 minut, vzniklý čirý roztok se míchá při teplotě místnoosd další tři hodiny, rlzpluštěell se odstraní ve vakuu, zbytek ztuhlý do stavu pěny se rozpustí v 70 mL acetonu, přičemž nastane načež se hodnota pH roztoku pomooí tllucn-4-e1lfonlvé kyseCdny upraví na 7, krystaly se o odlitou j proipj se acetonem a překkOУCtluCÍ se z ethano!!

Sloučenina je . přítomna ” ve formě své vnitřní soU. Teplota ·tání 169 až 170° (za rozkla^du). lAlp® = · + 281 + 1^{0 (0},5 N olz^tl^{1 u}ydrfgeenι^1uičitιn1 sodného); Rf ^0,37 v systému A (ampicciin = 0,53); IČ spektrům (v nujolu), pásy při 5,62 (infleoc), 5,67, 5,97 a 6,28^.

MolofuУd0lУhorie if- 3(3^{^}czliiyyl1l 3з,2,2Ínon-Зyyl)πetUУLCnnmdnoJienicilιmlvé kyseliny se získá následujícím způsobe^: 3,51 g (Ю mol) vnitřní soU se rlzpucsí v 50 ml lbsslutního yhllrofl:m1, k tomotu roztoku se přidá «Ι^ρο^το! ρη^^νί asi 5 % absolutního etherického roztoku chlorovodíku, vyloučené krystaly sc po ochlazení a · stání oddUtrují a produkt se někcoikrát promyje absolutním etherem.

225811 18

B-Dimethox^ethyl-B-ezabicyklo[3,2,2]nonan_t který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem: 25 g na trhu běžného ezabicyklononanu a 25 ml dimeeihlacetalu dimethylfnanamidu sm vaří 2 hodiny pod zpětnýfa chladičem a potom sm těkavé poddly oddeetilují za atmosférického tlaku až k dosažení teploty deesilátu 60°. ' Zbylý čirý kapalný ziyte^k se deesiluje pod atmosférou disíto ve vatou olejové pumpy· Teplota varu 70^o/13,3 Pa·

Příklad 2 ⁶f-^o(2-Azatricy^ylh 1^,p,7']^dec-²-yl)iet^hylenamino] ^ni^lnová kyselina se z^ís^ká jato monno^yrát tím, ^že se 5,4 ^g 2-dⁱiethoэ^omit^my^t-22-azarii^yklh ^,3,1, P^Jdeton a 3,9 ml diislιprlpylethylami2u uvádí v reakci jako v příkladu 1 s 4,6 g 6-aminopen2cila2Lhvé kyseliny· Vykrystalizovaný _produkt se promyje 1,4-^ГИо:^1П^(№ a přelkryetaluje se z isopropanolu· Teplota tání · 1⁷² až 174^{O; W} · = + 23^{6 +} 1⁰ (0,5N rozM tydrogennhHčitenu sodného); todnota ^Rf 0,35 v systému A (anpicilin = 0,50); IČ-spektum (v nujo^yu), pásy při 5,65, 5,94, 6,16, 6,26 (infleoe)_zam·

Používaný 2-rⁱmethoh^oУpt^my^tl^l-aaβ^aricy^ylo⁰3,3,1, P^,7]^re^yan se může zístot analo^c^ způsotom jato v př^ladu 1 z 4^ ^g 2-azatricy^yll⁽3,3,1^,p’Ώ^re^yanh ⁽H· Stetter a K. Heelcel, Chem. Ber· · 1C6, 339 (1977 3) a 9,5 ml riietlhr^yáceta^yh rimethy^yforaamiru· Teplota varu 8O⁰/13,3 Pa·

PPíklad 3 ⁶p- Lte-AzaaiO-oooaricylcloL·,,, 1^,o' ·· ]rmc-3-y^y2mmt^tlr^y¢mⁱnlJpenⁿci^ylnová tyseHna se zinto jato tomitydrát típ^{, ž}e se 2^,1 ^g 3^rlPP^ehtl^onetl^ett-3-зza-a0-Ohatriiy^yyo^l0,2,1,0^ dekenu a 1,41 ml riisoprlpylettylэдi2h nechá reagovat jako v příkladu 1 s 1,65 g ó-aminopeniciannové kyseliny· Reakční roztok se přidáním toluenů-sufoonové kyseliny upraví na pH 5,5 - 6,0, vykrystatovaný produkt se hddiltrhje a promyje se velkým množstvím acetonu· toptota tání 163° ⁽za rozkladu^ liilp⁰ = +· 24^{6 +} 1° ⁽⁰,5N hydro^entoičitanu sodné ho); hodnota Rf 0,25 v systému A (aimicilin = 0,55); IČ-spektum (v nu^lu), pásy při 5,63 (infleoe), 5,67, 5,97 a 6,26/im·

Výchozí látka se získá následujícím postupem:

a) K 18,7 g N-iennyT-^-furf uryla minu (R.L· Hinmann a K.L· Hamm, J.Or^g.Chem· 23· 529 [1955)), který je rozpuštěn ve 120 ml ethanolu, se přidá 16,6 g uhličitanu draselného· Potom se přikape při teplotě místnossi během 15 minut 12,2 g ellyirooiidh a směs se vaří 20 hodin pod zpětným chladičem· Po ochlazení se reakční směs zfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu, kapalný zbytek se rozpussí ve 250 ml etheru, zfiltruje se a čirý roztok se dvalkkrát promyje vždy 100 ml · vody, vysuší se síranem sodným a ve vakuu se odstraní ether a zbytek se dessiluje· Získá se 21,2 g (tj· 93,4 % teorie) N-allyl“N-be2yyl-2-furhuyyaminh. Teplota varu 82 ^až 85^O/1^,3 P^a·

b) K roztoku 1,4 g ^hydrátu kyseliny štavelové ve 12 ml vody se přidá 2,3 g N-aHyl-N-iennyl-2-fhrfuJyrlιmi2h, vzniklá bílá suspense se oddiltruje a čirý filtrát se zahřívá b^em · 2⁰ todin ^k varu ^^г z^pětn^ým chla^čem· · ^N-ⁱemn^yl-3-aya-10-loatriiy^ylo·2,1 ^,o'’⁵]dec-8-en-ihnoh)hoaát₎ který se vyloučí po ochlazení ve formě mírně hnědě zbarvených krystalů, ee odd^^uje· Teplota tání 195 až 196⁰·

c) K roztoku 22,7 g báze uvolněné ze shora uvedeného moh20hoaáth ve 200 ml absolutního ethanolu se přidá 82,5 ml ethanolického chlorovodíku (4,88 g kyseliny chlorovodíkové/100 ml) a 2 g paladia na uh.í · (s obsahem 5 % pala'dia) a při tlaku vodíku 0,1 MPa až 0,4 MPa se až do spotřebování 4,61 li-trú. vodíku· provádí hyrrogenaie· Potom se katalyzátor odfiltruje, ^filtr^át se zahuusí ve vatou na o^bjem 5⁰ ml a ^při asi 40° se přitó asi 3⁰ ml etheru· ^Vyloučené krystaly ·³-aza^a1⁰-lxo^ariiy^lyo[5^,2,1,0^o'.ldekya22^-hrdroo^ih.oridh o te^ptotě tání 172 a^ž 173° se odfl^trují a . z nich se obvyklým způsobem uvolní báze· >

d) Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 6,9 g (0,05 mol) shora uvedené báze a ml (0,114 moO) dimethylacetelu N,N-dimathýlOomnsmidu získá 3-dimethojqyiethyl-3-aia-i0-oxntricy^klo[5,2,1 , O ^{1 00}Jtokan. Teplota vaou 92^o/L3,3 Pa.

Příklad 4 ^6f- [(4-Az8tricyk^ko[5,2,2^,o2,6]undec-4-^ll)mtt^hlltnaaino]^ptnicilanová kyselina ^se ztoM ve ^l^oimě ^mtoyldátú, t^ že se ^9,2 g ⁴-^fiУe^thooymet^ey¹l⁴-4zatlii^cllo^)5,2,2,0²’6]^undekan^u a 6 ml dilsopropyl ethyl minu uvádí v reakci jako v příkladu 1 se 7,6 g 6-aminopenici^kimové kyseliny. Reakční roztok se přidáním tolutn^-suioonové kyseliny upraví na pH 5,5 - 6,0, vyloučené krystaly reakčního produktu se xdiltrují a prornylí se acetonem. Teplota tání 166° ⁽za rozkladu). = ²71 + 1° (Oj5N rozto^k tydrogetu^ičitanu sodnémuo, IC eprttnn (v nujolu), pásy při 5,65, 5,95, a 6,26 ^y.

vycbozí 4-^diyethoxyleet^t1l4-4zataic^cllo^o5,2,²,^02,6jun^de^k8n se z^ís^ká anal.ogiclqm ^stopem ja^ko v pMkladu 1 z 9,1 ^g ^azatric^l-o {5,²,2,^02t6Jun^de^kanu ⁽M. Fuaimoto a K. Olcabe, Chem. Rharra. BuH. 10, 714 (1962)) a 20 ml diyettiylacetalu ' dimethylfonumidu. Teplota varu 119⁰/12O Pa.

Příklad 5 6^(u5(⁴-endρAAιatric^clko0^5,2,2,^o2’⁶]undec-⁸-tnyl)ytt^lyltnlУino⁾penicilιnxfv^á Icyselina ^se získá jako ^hemihydrát tím, že se 8,7 ^g 4-diУethOfylet^ttll4-etdo-fzatalc^cylof5^,2,2,^o2,®]undec-8-tnu a 6 mL ^di:Lsopaopl1tthy^kУinu nechá reagovat jako v příkLLadu 1 se 7,2 g 6-ayi'nippeicClanové kyseliny. Odparek se potom rozpussí v 80 ml acetonu, získaný roztok se přidáním 5,6 g toluen^-sulfonové kyseliny upraví na hodnotu pH 5,5 - 6,0 a vyloučené krystaly se odfiltrují a promni acetonem. Teploto ^téní 166% Rozklad). ^с1°& = ⁺ 262 ⁺ 1° ^(0,5K roztok hydrogeenuiičitanu sodného), hodnota Ri 0,37 v systému A (anypcilin = 0,49). IČ spektrum (v nujolu), pásy při 5,65, 5,95 a 6,26^.

Výchozí látk^ tj. ⁴-fiУethooyyet^etll1-endOffZlZl^tc^cklo^f5,2,2,^o2,%undec-⁸-en se získá analo^gic^kým ^stupem ja^ko v pMklato 1 z 10,^{8 g} ^ento-azatricykloΓ5.²*².⁰²’^^un^<^<^C8e^-_eu (Μ. Fueimoto a K. ORebe, Chem. Pharm. Buui. 13, 714 (1962)) a 24 ml diyet]lflacetllu dlyethylformayidu. Bod varu 116⁰/12^{O p}a.

Příklad 6

6β- ⁵⁽3-tn^ff-^Beni^l^ldy^l1oy^l8-aza^abcy^ylf ^[3,^2,1 Jfkt-⁸-yl)yttl^yLleшιyino]^ptnicilшnfv^á k^ys^elina se získá tím, že se suspense 1,3 g (6 mmo) 6-ayinopeeicllιnlfvé kyseliny míchá v roztoku sestávajícím z 2,4 ml (11,5 mamo) ltxιleetholdfsilazlnu a 50 ml absolutního methyltnchloridu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem, vzniklý čirý roztok se ocH-edd, přidá ee 2,7 g (7,² mneO 3-ti^fo-^benih^oldrl1fyl⁸8chlor^ffryiyinium88aaa^aicyУlo⁵3,2| 1Joktai^fhlfгif^u, kt^-rý je rozpuštěn ve 20 el yethllencCOoridu. Potom se reakční směs míchá ještě jednu hodinu při teplotě místnosti, přikape se 15 ml vody, směs se třikrát extrahuje fosfátový pufrem o pH 7,8, organická vrstva se vysuší síranem hoř-čnat^m a odppří se ve vakuu. Zbytek se pře^kr^yst^aluje z etoeru a toje ^potoy ^při 130° (za rozkladu). [(Jρθ ^- 151 ⁺ 1° (1% roztok v chloroformu); hodnota Ri 0,63 v systému A (amypcilin = 0,56); IČ-spektum (v nu jolu), pásy při 5,67, 5,89 a 6,23^^m.

Výchozí látku je možno získat následujícím způsobem:

a) 3-Btnžhlllrylf:χyΊOftofpanllldOfClorid ^: (3,6 g, 0,9 mamo) (R. Banhozer, A. Heuirner a W. Schulz. Arnaler der Chemie 1975, 2227, se rozdělí mezi'vždy 100 el 2N roztoku hydroxidu sodného a 100 el chloroformu, cloLfoffoмiový roztok se vysuší síranem hfřtčnltýy, zahusto se ne objem 50 el, přidá se 1,1 ml (11,5 mamo) bezvodého chloralu, směs se míchá před noc pod zpětným chladičem, potem se odppař, odparek se rozetře s absolutním etherem, poddl nerozpust· ný v etheru se dá stranou, čirý etherový roztok se odpr-ří e odparek se překrystaluje z cyklohex^u. Zíraný N-foímyl-^-endo-benzhydryloxynortro^n teje ^pM ^{116 ež 1;8} °C.

b) N-formyl-3-endo-benzlhrdryloxynortropan (2,6 g, 8,5 mnol) ve 20 ml absolutního ettoru ^se ^při teplotě ⁰ až' 5° smísí ^př‘^kápp^ávréⁿíío za míc^hání s roztokem 0,7² ol (B,4 mnm^ lxatylhhllriru v 5 ml absolutního etheru, vzniklá směs se potom míchá přes ndc při teplotě oístnoosi a silně hygroskopický 3-en:dlbbnz^zhrrro:oχ8-chlort?oomnniniuu-0-azaZibykloΓl_l2, ťjo^ite^<^h^l<^i^:Lr se vysuší ve vakuu kysličníkem fosforečiým.

Příklad 7 '

6f>- [⁽3-čndl-Benlyll^χy-8-tzaЫcyklo L3,2, lj okt-e-yl ^ee^lenaminoj penici^arniov^á kyselina se získá tím, že se suspense 1,09 g (5 m^oD 6-tminopečncilθnlvé kyselily v roztoku 2 ml (10 moD ' hexιanoehhldr8ilazθnu a 50 ml absolutního 00^11^01x10^^ míchá 15 hodin k varu pod zpětným chladičem, vzniklý iirý roztok se ochladí, přidá se 1,7 g (5,7 mnoD 3-endo-benzylo:χl-8-clllrlomlioini1m-8-azabicykll p,2,1.]oktanchloridu rozpuštěného ve 20 ml methylenchllriru, směs se míchá ještě jednu hodinu při teplotě místnost, přidá se 12 ml vody, poté se směs třikrát extrahuje studeným fosfáovvýo pufrem o pR 7,8, organická fáze se vysuší bezvodým síranem hořeinaVm a o^i^ř^a^zí se ve vakuu. Zbytek rozetřený s absolutním etherem t^aj^e při 128 ^{0 (}za rozkladu). ^[j|^j = + 2l6 + 1° ⁽1% roztrt chloroformu); todiota ^{Rf 0,}53 v systému A (amoichlin = 0,56); IC-spektrim (v lujolu), pásy při 5,63, 5,82 a 6,26 μαα.

látka se , může získat následujícím způsobem:

a) Do suché baňky opatřené ' míchadlem se předloží 4,1 g disperse hydridu sodného (60% lydridu sodného) v oleji (0,102 mo), tato disperse se třikrát pno^yje absolutním pentanem, převrství se absolutním riлčtlyflomt8midem, přidá se roztok 6,81 g (0,048 moD na trhiu ^bě^žného tropinu ve 1°0 ml dimettylfrjmnam^u a směs se opatrn^ě zahřív^á na ⁷5^O, ^př^ieemz dochází ^k silnému vývinu vo^^íku. Po-tom se směs míchá jeS^tě jednu ^hodinu ^při 75% ochlad se na teplotu oístnoosi za intenzivního míchání- se přikape 8,24 ml (0,07 moD benzylbromidu v 5⁰ ml ^rimet^hyllomlamidu^, směs se míchá ^přes noc ^při odpaří se na . ro-ta^í l^dρarce.

pryskyřičný zbytek se vysuší ve vysokém Vakuu 13,3 Pa, rozdělí se mezi 2N roztok bromovoodku a meetiy.enihloridu, orga^hká fáze se dvakrát promyje vodou, vysuší se síranem lořeiiatýO a odpaiř se, přieemž se získá nalmědlý zbytek, který se překrystaluje z acetonu. Získá s'e 3^‘elrl-^benzyloκy-8-methl^l-8-вza^abcc^yto Í3.2.1.1 ок^пЬуапЬгю^ o teplotě táli ²⁰² e^{ž 2}C4°.

b) Báze uvolněná ze shora uvedeného lydrobromidu se rozpustí v 16 ml absolutního toluenu. K roztoku se přidá 30 ml fosgenu v toluenu (20 %} a směs se míchá 3 dny při teplotě místnoU. Nepetrné mxnossví vyloučeného mattriálu se Kvituje a čirý filtrát se zcela o^{^c^^alí, pMčemž se z^ís^ká 3-čnrl-^brnzv^v0lVvб-c^hlorflrov^v-8-az8čicv^vll 13.2.1 jo^an ve fomě iirélo téměř bezbarvého oleje.

h) Shora uvedený meč^bprorιUtt (1,6 g =0,034 moo) se suspenduje ve dvoouitoové baňce opatřené míchačem v 50 ml vody, během 30 minut se míchá za varu pod zpětiýO chladičem, za horka se zflituje a čitý roztok se zcela odpaří, přičemž se získej bezbarvé krystaly, které se přek^nsta-ují z itlprlptnolu. 3-enrl-^bčnz.vllχyn)otroptn-hvdroohlorir má teplotu tání 223 až 225°..

d) Báze uvolněná, ze shora uvedeného lydrlchloriru (2,4 g = 11 moD se ve 40 ml chloroformu smísí s přídavkem 1,07 mi (1,2 mamo) bezvodého Choralu, směs se zahřívá k varu pod zpětnýO chladičem za míchání přes noc, odpaří se a získaný bezbarvý olej se rozpust v Οθη'ΐΊθηοΙιΙοΓίη Poté se ' roztok fittuuje přes 100 g silkaagelu a filtrát se o^í^e^ají, přičemž se N-flrmvV“3-rnrl-brnzvllxvnortroptn získá ve formě bezbarvého oleje.

č) Analogickém postupem jako v příkladu 6b), se získá z 1,9 g (7,75 moD N-forml-3^>enrl-brnzyllχynort:oэptnu 3-rlrc)o^berlzlolyl8-chlor-flrmioinlum-8-θtzaichУto l3,2, ijoktaichlorid.

Příklad 8 ml ledem ochlazeného roztoku trimethylsilylesteru 6-eminopenicilanové kyseliny v methylenchlcridu, který byl vyroben analogicky podle příkladu 7 z 4,32 g (20 mmol) 6-aminopenicilanové kyseliny, se smísí s přídavkem 8,4 ml (60 mmol) triethylaminu a potom s 6,6 g (20 mmol) 3-endo-(N.N-dimet.hylaminoscatoxy )-fí-chlorformiminium~8-azabicyklo [3,2, ijoktanchloriúu ve 20 ml mcthylenchloridu. Směs se míchá po dotu jedné hodiny při teplotě místnosti, načež se vylije na 100 ml ledem ochlazeného ,roztoku fosfátového pufru o pH 7,8, organická fáze se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým, odpaří se ve vakuu a zbytek se rozetře s diethyletherem, přičemž se získá 6;·'-l(3-endo-(N,N-dimethylaminoacetoxy )-8-azebicyklo [*3,2,1]okt-8-yl)methylenaminojpenicilanová kyselina v krystalické formě. Krystaly tají za rozkladu od 100 °C; IČ-spektrum (v nujolu): pásy při 5,67, 5,89 a 6,23 /to. . .

Výchozí látka se vyrobí následujícím způsobem:

a) К 5,2 g (41 mmol) nortropinu [s.P.Findlay, J. Amer. Chem. Soc. 75 3204 (1953)] ve 100 ml chloroformu se přidá 6,05 g (41 mmol) chloralu a směs se míchá přes noc při 50°. Potom se odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 20 ml bezvodého diethyletheru, přičemž se získá N-formylnortropin o teplotě tání Ю5 až 110°.

b) 5 g N-formylnortropinu (32 mmol) ve 100 ml absolutního benzenu se smísí s přídavkem

5,5 ml (32 mmol) diisopropylethylaminu a směs se ochladí na 0 až 5°. К této směsi se přikape při teplotě 0 až 5° roztok 2,6 ml (32 mmol) chloracetylchloridu v 50 ml benzenu a směs se potom míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Směs se extrahuje vodou, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Zbytek se extrahuje diethyletherem, extrakt se filtruje přes aei 50 g silikagelu a filtrát se odpaří, přičemž se získá 3-endochloracetyloxy-e-fonnyl-8-azabicyklo[3,2,í] oktan ve formě světle hnědého oleje.

c) 2,3 g (Ю mmol) shora uvedeného chloracetyloxyderlvátu a 2,5 ml roztoku dimethylaminu v benzenu (20 %) se zahřívá v zatavené trubici přes noc na 80 °C. Potom se směs ve vakuu zcela odpaří a zbytek se rozdělí mezi vždy 50 ml ledem ochlazeného roztoku fosfátového pufru o hodnotě pH 7,4 a methylenchloridu. Organická fáze se vysuší a odpaří se, přičemž se získá

3-endo-(N,N-dimethylaminoacetoxy)-8-formyl-8-azabicyklo [3,2,f]oktan.

d) К 2,4 g (Ю mmol) této sloučeniny ve 40 ml absolutního diethyletheru se přikape při 0 až 5° roztok 0,86 ml (Ю mmol) oxalylchloridu v 5 ml diethyletheru a směs se potom míchá přes noc při teplotě místnosti. Vyloučený 3-endo-(N,N-dimethylaminoacetoxy)-8-chlorformiminium-8-azabicyklo| 3,2, i joktan-chlorid je silně hygroskopický a používá se tudíž po krátkém vysušení ve vysokém vakuu pomocí kysličníku fosforečného bez dalšího čištění.

Příklad 9

Analogickým postupem jako v příkladu 8 se z 4,32 g (20 mmol) 6-aminopěnicliánové kyseliny e 7,48 g (20 mmol) 3-endp-(2-benzyloxykarbonylacetyloxy)-8-chlorformimlnium-8-azabicykloL3,2,fjoktan-chloridu v přítomnosti 5,6 ml (40 mmol) triethylaminu získá 6£-[(3-endo-.(2-benzyloxykarbonylacetaloxy)-8-azabicyklo[3,2, l]okt-8-yl)»methylenamino] penicilanová kyselina, která se hydrogenuje v přítomnosti paládia na uhlí (10% Pd) v methanolu za atmosférického tlaku. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se pře— krystaluje z diethyletheru, přičemž se získá 6/J-[(3-endo-malonaloxy-8-azabicyklo[3,2,l] okt-8-yl )methylenamino] penicilanová kyselina.

Teplota tání za rozkladu od 120 °C. ΐδ-spektrum (v nujolu): charakteristické pásy při 5,65, 5,81, 5,89 a 6,22/ип.

a) Potřebná výchozí látka se získá tím, že se к 5 g (32 mmol) N-formylnortropinu, který je popsán v příkladu 8, ve 200 ml absolutního benzenu v přítomnosti 4,9 g (38 mmol)

225811 22 diiso-propylenaminu přidá při teplotě 0 až 5° roztok 7,1 g (33,6 mnol) chloridu benzylmalonové kyseliny v 50 ml benzenu a potom se směs míchá přes noc při teplotě oístnootl. Izoluje se vzr^klý 3-^ln:^dlo⁽2-^beneyloз^χkar^rolⁿlacc^lyloly )-8-foroyl~8-azabicyklo^[3,2, l]oktan ve To:^oě hnědého oleji tío, že se roztok vylije na zředěný roztok hydrogeenuiiěitanu sodného a led, organická fáze se· odděěí, vysuší se síranem hoř^ečnatým a odpaaí se. Za účelem dalšího . čistění se surový meateiál clromяatsrafujl na 200 g sLlk^c^gUu, přičemž si získá téměř bezbarvý olej (6,6 g = ·20 m^oo).

b) Z 6,6 g (20 mmH shora uvedeného produktu se získá y-endo-(2^€«2110x11:^^^1^1tyloxi)-8-clllflimlioini^m-8-azabiclkll[3,2,l]oktan-chlorid analogickým postupem, jako je popsán v příkladu 8, tío Že se nechá reagovat s 1,72 ml (20 mnoH sxalylcllsrldu.

Příklad 10

Analogickou metodou, jako je popsána v příkladu 8, se z 4,32 g (20 imomU 6-aminelPlecillnové kyseliny a 5,44 g (20 mnoH 3-e^<^o-(2-dioetlylaoinollhOJχ)-8-cllorfomioinUю-8-azabiciklo^_t2, L]oktan-chloridu v přítomnost 5,6 g (40 m^oD tretHy-aminu získá čistá 6/^-[(3-endo-te-dioithylaotooi thoxy ^-azabi^klo [3,2, L^] -okt-B’^-1!molhylenaminoj ^penicillnová kyseínna. IČ-spiktuxm (v nujolu): cheaBateelstické pásy při 5,66 5,88 a 6,20 до.

Výchozí látka se připravuje následujícím způsobem:

a) K 15 ml roztoku hydroxidu sodného se přidá 0,5 g tltlaiutyaaooniumеiitlUfátu, 80 ml toluenu a 2,5 g (21 mnoH 2-dLmelhylamineslhl1chloridu. K této směěi se přidá za míchání při teplotě místnoU po částech během 1 hodiny 3,1 g (20 mmo) N-formyLnortropinu a potom l-i a-měs ponechá míchat ještě 1 hodinu. Organická fáze se odděěí, dvakrát se protřepává vždy sc 100 ml vody, vysuěí se síranem horečnatým a odpaří si ve vakuu. Tímto způsobem získaný surový 3-^lnds(2-diеelh^lllШl^еneeS^lol^l)l8-⁸oli^oеl8вaaabiiyk^lt^sЗ,2^,1]l^ttan se uvádí v rialcci analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 8b), s 1,72 ml (20 moD ^^ť^a-^Zic^l^^L^du, přičemž se získá 3·-lntol(2-dioelhl1ιalinesthoxl)18-chl0lfoomimineum-е-вzaZaiyk1t[3, -chlorid, který se ve vysokém vakuu vysuší tytlientleo fosfoiččiým·

Přikladli

V aparatuře, která byla vysušena pod proudem dusíku, se do roztoku 3,82 g (0,0115 mnoo) 3-lněltricllsrethlx1tariosιe1ooy18вfosiIlo1-8-azabicy1tosЗ,2, l]oktenu ve 150 ml (ϋι^ΐι^ι™ zaválí při 0 až 5° ^fltgln^, a^ž již nevznikši žádná dal^sí sraženina. ^Tímto způsobem v^yro>^bený 3-e]nÉl”trClhOieell01kkaill>n1lsxy-B-clLloflimlioinjгm-8-azabicykls[3,2,i]oktan-chlorid se odfiltruje pod atmosférou dusíku, rozpučí se v 50 ml cHorofomiu a tento roztok si při toptotě ⁰ až 5⁰ přikape během 3⁰ minut к roztok triеet¹yltily^eetteru ^aoinoppetoilanové kyseliny s 11х«ю UiiHÍ silazanu ve 100 ml chlor ofomu [srov. K.W. M-W^ObLiza, An^naien der Chemii 673^, ₍ 166 ⁽1966)Ί. Směs si ochladí na -1⁰ až -1⁵° a při této teplotě se ^přikapi ^3,75 ml trlehyilaoinu, přičemž si směs zbarví slabě červeně. Po dalších 30 minutách při této tepotě si směs ^při ⁰° zcila odpai^í a zbyto ^pevná ^pěna si rozetře s roztokem ^0,5 ° ^butanolu vi 100 ml 11ι^ι1ι11ι^. Téměř bezbarvý prášek si odHlt^ji a vysuší si ve vakuu k1tlčentleo . fosfoiečiiým· Tímto způsobem si získá 4,1 g 6j(-L(3-lndl-tiClllieell01ykarionyl s:^χ'18-ela^aicy^1tl^s3,2^,1^js^kt-8-y¹)methy^lenloies.j^plnici^lenová tysel¹^ o teplotě tání 138° (za rozkladu).

Výchozí látka si připraví následujíco způsobem:

a) K 5,2 g (0,041 moo) no Tropinu ve 100 ml chloroformu si přidá 6,05 g (0,04 moD chlu^lu a směs si míc^há 1⁶ todin při ^°⁰. Potom si odpaří ve va^kuu a ztyt^ si rozmícW ve 20 ml bezvodého ИеИ^е^ет, přčleož se získá 4,4 g N-formy-nor tropinu o teplotě t^á^zí

105 ^až 110 °C.

Severografia, n. p„ MOST

Cena 2,40 Kčs

295811

b) Κ 12,7 g (0,081 moD N-frrey1nortr1oinu v 310 ml bezv^ého tntraeypr1furanu s.· · oři tno^l1t^{l 0,}5° ^id^- 11 ml ⁽⁰,°81 ^;γ1(Gh^eethyle^eru· chlrninravenčí tyseH-ty. Potom sn během J hodin'· ott ° až 5° o^ka^ ^6,6 ul ^(0,°8.1 mo^ ^oyri^pinu za mí-^hání a směs sn míchá jjaětě 1 hodinu o— táto tnol1tl, načež sn zfiltruje a filtrát s.n κΡρθ^ϊ ve vakuu.

Zbytek sn rozdělí mezi vodu a eeehe1encCelriP, organická fáze sn r<P<ЗPě:č a sn oromyje vrpru. Vysušením síranem sodným a odpařeníe vn vakuu sn získá bezbarvý Hn), který oo ořiPání 50 ml piere1leteert 1г1^п1^п. Ttrnn zoůsobnm sn získá 11,1 g 3-enpp1trichl1reteo2^χ1kια^rirylo^rκ-88f₀rr^el-8⁸aja^eicyklo¹[,2,1·. oktanu o ^oIS¹ tání ¹15 až 116°.

Příklad 12

50° mg (°,°°1 mol) б·г-i(3-enPo-trich1oereroэyrknri1nyl1χy-8-aaaЪii-1loΓЗ,2,11kk,-8-yl)eenhylenamⁱnn¹ptnicilanovⁿ ^selity sn roz^stí ve směsi 5 ml 1п^Р^^п tyseliny ocrovⁿ a 5 ml jcent^ritri^lu a ^k tomuto r1а^t1^lu sn o^{- t}^eo^l1t^^l ° nž ⁵° ^i^ 65° mg ^(0,°1 ^g a-tom^ írr^kového zinku,· oMšemž sn přiPSíSní orovSa! oo 100 mg oodílech během 6 hoPin. NássenaUfcí ^ηrace sn musí ^ov^ět ^i ⁰ až ⁵°.

NaPbytněiý· zinek sn oPPiltrtje n filtrát sn oppea‘:č vn vysokém vakuu. Žlutý ц^куМ^' zbytek sn roatustí ve 20 ml vody a zavádí sn sirovodík do nž do stavu, kdy sn již netvoří další sraženina. Směs sn zfiltruje e fiHrSt sn extrahuje vždy 3 díly oo 5° ml methylenchloripu. Lyooflizací vodné fáze sn získá 135 mg 6ř-L(3-’enPρ-hedroχχ-8-8Z0a'icykl1_l3,², 1kt-⁸-χl)eethχⁿenaeino]^tenici^aanoíⁿ tysel^. Teplot ^rsní za roz^a^ o^p 140°. IČ sionktium (v nu jolu) chaeaaleeittickn oSsy o-t 2,76, 5,63, 5,89 a 6,23 ř™· ·

P P íkl a d 13

551 mg ^(0,003²⁸ ío^o) N-^foreχl-N*-ee^eh^e1bitoi^pinu ⁽ = 3·formy^1l7-mi^eh^e1l3,^68piаааbicyklr^^llonan sn roz^ujtí v aparatuře v^uše^ ^^ρ ^oucdem ^pusí^ku vn ²⁰ ml ^e^detheru & do tohoto r1aroku sn ae^á(^]^č oři · tn^ol1^{tl 0} až 5° fos^en, až již nevzni^ká · ^žápn^{á p}slší sraženina. Tímto zoS^bnm vyrobený N-chlorfomieint^e-N*-miehe1bispiPinchhLoriP sn KiPiltrtje oop punkem, rrа^tu^^sí sn v 5 ml сМшТогаи a len^to i1а^tok sn o-i ° až ⁵° bě^hnm 15 minut při^kape k roztoku 6-jeinoponncilanoín kyseliny, který byl vyroben z 648 mg (3,0 mmo) 6-jeinoptnicilenovn kyseliny a Ιεχ^^Ο-ι^ΡεΐΙ azanu vn 20 ml chloroformu fsrov. K.W. Glom^eitzα^, Annalen der Chnmin ⁶73, 166 О964)¹· Sm*s sn ne-^{há p}ále míchat jeStě 9 hodin oři této tntl1rl a odpaří sn ve vakuu. Pryskyřičný zbytek sn rozmíchá se směsí 0,2 m!

2-butanolu ve 20 ml pinte1lntenu a získá sn 9°9 mg 6‘- L(⁷-mithel-3_>7-piaaaiic1^klr73>3,1.noπ-·3-yl)enthynnnan^in1] oeniciain'lrín kyseliny o reol1tl tán' )6o° (ss rozkladu).

Výchozí látka· sn vyrobí následujícím apůsri^e^e:

K 0,5 g (0,00358 mcT) Ν-ΓηβηΗι^^ρΙΡίΕυ [S.E. Smiss-man an·? P- C. Ruaanttz, J.Crg. Chem. 41, 1593 ⁽1976')]_e roz^ětínému v 1° mi c^hl1roí‘orшu, sn o-ipti ^{0,527 f} chloralu a směs sn a^ah‘^íí^s 15 todin na 50°. ^Ochlaznn^á směs sn ílKruje o^řes ² cm vysoký slo^ec tysličtottu ^elinitého ^Γύ^Γ 2 cm) a proeyje sn 5° ml chlm-roimu. Po rppaj'ení ve vakuu sn získá 55' mg N-f1rey1-N*-шenrh1lispidint, který sn pouŽívS bnz dalšího čištění.

Příklad 14,

Pro oθmorální aplikaci, které sn pr1í<ápí zejména oři léčbě infekcí dýchacích cest, sn vyrobí následající směs, jejíž ootuití je předpokládánr vn f^o:ml suspnnan vn vodě nebo v jiné kapalině, která je upom-mbi-nlná jako nápoj · bezprostředně o-np tout.itíe. Směs sestává z P^ávky n^ledutíc^¹ sIo^^{1 6} β- ^£( nn^-ezaM. tyklo [5^,3^,3^,°² ’⁶ .]un^pec^-⁸-eny^l fanttylenamino | peniciαan1íá kyselina 100 mg

-^οτΙ^Ι) 20 mg methylcelulóza cukr sodná sůl sacharinu aromatická látka

Ю mg

2,5 mg mg podle libosti

Tato látka se předpokládá к suspendování v přibližně 5 ml vhodné kapaliny.

Claims (9)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby nových 6-aminopenamderivátů obecného vzorce I

H H v němž znamená azaoligocykloalkylový zbytek, vázaný přes etom dusíku v kruhu a obsahující nejméně jeden atom tvořící endo-můatek a celkem 7 až 12 atomů v kruhu, přičemž tento azaoligocyklo alkylový zbytek popřípadě obsahuje dvojnou vazbu nebo jako další heteroatom v kruhu atom kyslíku nebo atom dusíku, na který je vázán zbytek Xp přičemž X_t znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo na atom uhlíku v kruhu vázanou hydroxylovou skupinu, esterifikovanou karboxyalkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části, dialkylaminoalkanoylovou skupinou s I až 4 atomy uhlíku v alkylové a alkanoylové části, Či alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, která je popřípadě substituována chlorem, nebo hydroxylovou skupinu, etherifikovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku substituovanou jednou až třikrát dialkylaminoskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo fenylovou skupinou^ nebo volnou hydroxylovou skupinu,

R₂ znamená karboxylovou skupinu nebo alkanoyloxyelkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové i alkoxylové části, a isomerů solí takových sloučenin, vyznačující se tím, že se popřípadě aktivovaný formamid nebo thioformamid obecného vzorce II

R_t - CH = X (II) v němž

X zněměná kyslík nebo síru a

Rj má význam uvedený pod vzorcem I, a v němž jsou funkční skupiny přítomné ve významu symbolu popřípadě chráněny, nebo reaktivní derivát takového formamidu nebo thioformamidu, nechá reagovat s 6-aminopenamderivátem obecného vzorce III v němž

Rj má význem uvedený pro symbol R₂ shora nebo znamená chráněnou karboxylovou skupinu, a v němž je eminoskupine v poloze 6 přítomna v případně chráněné formě nebo s anorganickou nebo organickou sooi takové sloučeniny, načež se popřípadě převede v získané sloučenině skupina Rg na skupinu Rg, nebo/a, pokud je to nutné, přítomné chránící skupiny se odštěpí nebo/a, pokud je to nutno, přemění se v rámci významu obecných symbolů získená sloučenina na jinoši sloučeninu, nebo/a, pokud je to nutné, přemění se získaná sloučenina vzorce I na sůl nebo se získaná sůl přemění na sloučeninu vzorce I nebo nr jinou sůl, nebo/o pokud je i.o nutné, získaná směs isomerů se rozdělí na jednoolivě isomery.

0²»®]l^uiⁿe^tc-8euⁿ4-yl)ⁱet^lUyluoθmⁱnc.’peu^cciltoιlo^é tyseli-Oý' a jejic⁰ ^raaceetuicty ρou^tittlcýc^U sooi, vyznito^cí se tím, že se б|^>ρaalinnoiuCcilαnová kyselina nebo její derivát chráněný na karboxylvé skupině, nechá reagovat s fom[lamidei nebo thiffrmamidem vzorce II podle bodu 1, v nčm^ž R zněměná 4-tndcoatz^tric^yill [,^2,2,o^>ш^(^setc^-8ξ^un-^-^-^]^L a X znamen^á kysl^ík: nebo síru, nebo s jeho chráněným nebo/a reaktivním derivátem, a získaná volcá sloučenina se přemění na sůl nebo se získaná sůl přemění · na· jinou sůl nebo na volnou sloučeninu.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nebo thifonnuEmidu vzorce II používá formiminiové soU jako reaktivního derivátu foímami du vzorce Ha í^Ri © e = ch - yJ z (lín) v nlmž

R^ má význam uvedený v bodl 1, přičemž volné funkční skupiny, které jsou pojdří^p^adl přítomny v R, jsou výhodně přechodně chráněny,

Y znamená halogen, zejména chlor, nebo popřípadě fenylovou skupinou, alkoKyskupině·s 1 až 8 atomy uhlíku nebo halogenem ε^β^^ονη^ alkoxyskupinu s 1 až 8 e torny udil

Z znamená halogen, jako chlor, brom nebo jod, nebo enionický zbytek alkylačního Činidla, v němž altyl obsahuje 1 až 8 atomů mlíku, zejména motitlkylsslfáttvý, dialkylfosfátový, kde alkyl obsahuje 1 až 8 atomů mlíku, nebo tetrafjtorbtrátový zbytek, nebo acetalu formamidu nebo thioacetelu fomamidu vzorce Tib (lib) v němž

Rj a mají význem uvedený v bodě 1,

Alk znamená popřípadě fenylem nebo alkoxyskupinou s 1 až 8 atomy mlíku nebo halogenem aubstitoovaný alkylový zbytek s 1 až 8 atomy uh.íku.

3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2, vyznačuící se tím, že se jako reaktivního derivátu foirnamidu nebo thifoomamidu vzorce II používá fojmimimové sooi vzorce Ila, v němž R^ má význam uvedený v bodě 1, přičmž volné funkční skupiny, které jsou popřípadě přítomny ve zbytku R1 se výhodně přechodně chrání, Y znamená chlor, metho^qy skup inu, ethoxyskupinu. nebo benzyXoxyskupinu a Z znamená chlor, brom, jod, motntethylsutfátovtt, dimeehylsulf aitovou, moontthhlsutfáto'vtt nebo tetraftooгlo)rátovtt skupinu, nebo acetaHu foraamidu nebo thitecttelu foraamidu vzorce lib, v němž R^ a X maaí význam uvedený v bodě i a Alk znamená methyl nebo ethf!· _L

4. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R, znamená azebicykloalkylový zbytek, čiezвbicykltelkyltvý zbytek, azaaricykloalkylový zbytek, azzaricykloelktiyltvý ztytek nebo txaeezericykltelkyltvý zbytek, který je vázán přes atom ,dusíku v kru^hu a ^který obsahuje alespoň jeden atom tvořící endo-můstek a celkem obsahuje ⁸ až 11 atom^ů mlíku a v němž jeden atom mlíku v kruhu je substituován hydroxylovou skupinou esseei.fikovanou karЪoxy(nižší)elkantylovtu skupinou, di(nižδí)alkyemiilt(iižší)alkщloylovtt skupinou nebo popřípadě chlorem substipovanou nižší alkoxykaobonylovtu skupinou, nebo hydroxylovou skupinou ttherifitvvťiltt nižší alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy mlíku, která je jednou až třikrát sub8tiUuováot di(nižšílakУ^ylmOloskupinou, nebo volnou hydroxylvou skupinou, nebo v němž druhý etom dusíku je substiuuván nižší alkyl vou skupinou s 1 až 4 atomy uhíku, ε zbytky označená jako nižší obsahuj 1 až 4 atomy uhlíku, e Rg má význam uvedený v bodě . 1, a soH těchto sloučenin, vyz^a^ící se tm, že · se б|i-αmnolpunciltnvé kyselina nebo její derivát chráněný na ^^^у^уё . nechá reagovat s fóra amidem nebo thiodem vzorce II podle bodu 1, v němž R,· má shora uvedený význam a X zněměná kyslík nebo síru, nebo s jeho chráněným nebo/a ruaktiwlíi derivátem, načež se získaná volná sloučenina přemění na sůl nebo se získaná sůl přemění na jinou sůl nebo na volnou sloučeninu.

5. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce 1, v němž

R1 znamená přes azaatom dusíku v kruhu vázaný 8-azetbccУi^ol3,2,1]lkt-θ-yl, y-azi^l^bi^^^l^loL3,2,2ΐηοη-3-yl, 7-methyl-3,7-diazabicyklo [3,3,llnon-3“^yl, 2-azatrieyklo[3,3,1, deceZ-yl, ^azatoic^lo [5,2,2,0°’ ·jucdetc4-yl^, 4-tnddlaaztric^yklo£5,2,2^²·^Juofoc-⁸^0-4^^ 1^O-ooet-^з _aaz^er^rcykll[5^,2,1,o1’⁵jdec-3-yl nebo 3-ucdOol^hrУsoo^y-8-aza^αbcykll^ějljokt^-yl, tj. corttopicyl^, jehož tydroxylová skupina je ^popřípadně ^eat,extLϊ*ⁱ]lc:>v^á— na kttboxytlktclylooou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v . tlktnoylové čássi nebo dialkyltImnoalktnoylovlu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v a-kylových částech i v a-kanoy-ová čássi nebo popřípadě chlorem substipovanou tlkoxykttblcylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v al^x^vé části nebo ttUerifilovéot alkylvou skupinou s 1 až 4 . atomy uhlíku, která je jednou až třikrát subs’tiUuováct ditlkytminlskuiiclu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylech nebo ^nytovou skupinou,

Rj má význam uvedený v bodě 1, jakož i faraaceuticky pouu 1^X13100 solí takových sloučenin, vyznaa^ích se tím, že se případně aktivovený formemi-d nebo tUifltmшiid vzorce II, v němž X znamená kyslík nebo síru a R^ má shora uvedený význam, a v němž funkční skupiny přítomné ve zbytku R^ jsou popřípadě chráněny, nebo reaktivní derivát takového fomamldu nebo amidu, nechá reagovat s 6-001copect^mCerivátem vzorce III, podle bodu I, v němž Rg má význam uvedený v bodě 1 nebo znamená chráněnou ker-boxy-vou skupinu, nebo s anorganickou nebo organickou soH takové sloučeniny, načež se popřípadě v získané slouče-cině provedou dodatečné operace uvedené v bodě 1.

6. Způsob podle bodu 1 k výrobě 6|0-[(3-tcdo-U/droχχy8-8zzаbcykllΓ3,2,1Joit-8-yl metlluylecaimnojpe_ir·ciacnooé kyseliny tt0erifilwíOlé na hydroxylvé skupině v poloze 3 benzoovou -skupinou, bcnz}h<3i'ox^ylovou skupinou nebo diietUyltiiolethylovou skupinou nebo eзSerifikootné oa Uyd.toχylovtoé · skupině v poloze 3 'diietUylаmiolаcθtyllVOu skupinou, iitLonylvlu skupinou nebo trCohltt·e0loyykabbooylooou skupinou, a jejich faLmaceuuicky použitelných· soH, vyznačuuící se tím, Že se бíl·-tmioopet0.cil(01vá kyselina nebo její derivát chráněný na karbo^lové skupině, nechá tutglvat s foraamidem nebo thlfloimmlidei vzorce II podle bodu 1, v němž

R, znamená na h^^^roxyl^^^é skupině v poloze 3 benzylem, benzhydrylm nebo di^m^1th^íla^i^o<^-tU^lem·etUerlfilovtoý nebo diietUyltmiolacetylem, matooylem nebo trCohOtretloχ^yatbl01yLUθi ^^t^^ rif kovaný 3-·ucdo--uУdtoχy8-ataαbccУk⁰[3,2, lJokt-8-ylvý zbytek a X znamená kyslík nebo síru, nebo s jeho chráněném nebo/a reaktivním derivátem, a získané voloé sloučenina se přemění na sůl nebo se získaná sůl přemění na jO^ou sůl nebo na volnou sloučeninu.

7. Způsob podle· bodu 1 k výrobě iio-ellyloxyiethylestetιд. 66- [(4-ecdco-аztrrc^yУio[5,2,2,-

8. Způsob podle bodu 1 k výrobě sIouč-uicíc obecného vznce I, v němž ‘

R1 znamená 3“end0lhodrtlχy-8(εaztbcckio[3,2,1) okt-8-yl, 3-tzctic^ykll r3,2,2]ooc-3-yl, 7^-dtezaWcy^ofj»3»1Joolc-3-yl^, ^azz^icyklot³,3D ^, l^^jdec^-yl, 3-azo-1⁰nebo 4-tzβtltic^ykloΓ5^,2^,2,²»’^Jundetc4-y^y a

Rg znamená kurboxylovou skupinu, jakož i jejich s^o^ií, vyznalčuící se Oís, že se 6lзpnino-pnicil1nová kyselina nebo její Οθι!vát chráněný ni karboxylové skupině, nechá reag-vit s foumi-dem nebo OhOffoemnidem vzorce II podle bodu 1, v němž R^ má shora uvedený význam c X znamená kyslík nebo síru, nebo s jeho chráněným nebo/c reiktiwiís ОпгС^а^^оПи a získaná volná ^-^ιοΙοι se přemění nc sůl nebse získaná sůl přemění ni jinou sůl nebo ni voln-u il-učenlnl. .

⁹. Z^půs-b ^po⁰1i toto 1 к výrob^ě 6^p- [⁽4pen0o-aza1гic^ykⁱ-⁵⁵⁽2⁽2^-22’®]lodeec8-eeiP4^ph⁾p me^n0erlenιnιlini^-ppsⁱcilшlov^{é 1у}^^¹.^с^о^у c jejito fyztolc^ic¹¹ ^uHtelnýto so^-^ vyznitojc! ^se tis, že se 6pEilеnoppn0cCl1OOvá kyselina - oeb- její derivát chráněný oc karboxyiové skupině, nechá reagovat s fomucmidem neb- ОЬ^-опсм^ее vzorce II podle b-du 1, v němž R, znamená ⁴-enⁱo^--1atr^Ic^yylo^f5,²,^2,-2’^6jlo^dlC-⁸pen~⁴-^yl a ^χ znamen^á tyslí¹ neb- sír^ ^- oeto s _ jeho οΗΓώ^ο^Π nebo/a reiktiímís derivátom a získaná ^-^ι^οι se izoluje ve voiné f^-^sě nebve formě fyzi-l-/icky poulitllné soli. .