HU185002B - Process for the preparation of 6-amino-penam compounds - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új gyógyászatilag értékes ó-amino-penám vegyületek — mely képletben

Rí jelentése gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó és legalább egy endo-hídatomot és összesen

7— 12 gyűrűatomot tartalmazó azaoligociklo-alkil-csoport, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövídszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, di-(röviszánláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövídszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz és

R₂ jelentése karboxilcsoport ezek rövídszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkil-észtereinek, valamint az ilyen vegyületek sóinak, továbbá ezen új vegyületeket tartalmazó, mikroba-éllenes, különösen antibakteriális és antivirális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

Az Rj csoport főként összesen 8—11 gyűrűatomot tartalmazó azabi- vagy azatricikloaJkil-csoport.

Ilyen csoportok különösen azabikloalkil- vagy azabicikloalkenil-csoport, így azabiciklooktil-, például

8- azabiciklo[3.2.1]okt-2-il-(például különösen egy 8-helyzetben kapcsolódó notropán-gyök) és 2-azabiciklo[2,2.7 |okt-2-il-, vagy azabiciklononil-, különösen

3- azabiciklof3.2.2]non-3-il- és 9-azabiciklof3.3.1]non-9-ilcsoport (például egy 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök), oxa-azabiciklo-alkil- vagy diazabicikloalkíl-csoportok így megfelelő oxa-aza- vagy diazabiciklononil-, különösen 3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport (például egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök), azatricikloalkil-csoportok, így azatriciklodecil-, különösen 2-azatriciklo[3,3.1.1,3,7]dec-2-il-, 4-azatriciklo[5.2.1,0²'.⁶ ]dec-4-il- vagy' 3-azatriciklo[5.2.1.0¹’.⁵ Jdec-3-il-, vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatricíklo-[5.2.2.- . jundec-4-il- vagy 8-azatriciklo[4.3.2.0¹'.⁶]undec-8-il-csoport, azatricikloalkenil-csoportok, így azatriciklo-decenil-, különösen

4- azatriciklo[5,2.1.0²’.⁶ ]dec-8-en-4-il-_; valamint azatricikloundecenil-, különösen 4-azatriciklo-[5.2.2.-²'.⁶] undec-8-en-4-il- vagy 8 azatriciklo[4.3.2.0''.⁶]undec-3-en-8-il-csoport, oxa-azatricikloalkil-csoportok, így oxa-azatriciklodecil-, különösen 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0¹’.⁵ ]-dec-3-il- vagy!0-oxa-4-azatriciklo[5.2.1.0*.⁶ ]dec-4-il-csoport és dizatarcikloalkil-csoportok, például 3,IO-diaza-triciklo[5.2.1.0' '.⁵ ]dec-3-il-csoport.

Az előbbi vegyületek elnevezése a jelenleg érvényes, a IllPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry) által lefektetett nomenklatúra szerint történt, amelyet például D.Heliwinkel magyaráz (Die systematische Nomenklatur dér Organischen Chenris, Springer-Verlag, Berlin, 1974, 23-28. old).

Különösen előnyös Rj csoportok a gyűrű-nitrogénatomnál kapcsolódó, adott esetben szubsztituált noriropánból, granatininból, biszpidinből, 2-azabiciklo[2,2.2]okt ónból, 3-azabiciklo[3.2.2]nonánból, valamint különösen valamilyen azatricikloalkánból, így 7-azatriciklof5.2.2.0^í,.⁶]undekánból, és valamilyen azatricikloalkénből, így 7-azatricik)o[5.2.2.0²'.⁶ ] undec-8-énből levezethető csoportok.

Egy adott esetben jelenlévő további gyűrű-nitrogénatom vagy mindhárom vegyértékével a gyűrűrendszerbe kapcsolódik, mikoris hídfőatomként szerepel vagy a gyűrű egyik kettőskötésének kialakításában vesz részt, vagy harmadik vegyértékével egy gyűrűn kívüli Xj csoporthoz kapcsolódik, amely hidrogénatom vagy rövídszénláncú alkilcsoport.

A leírás során az előbbiekben és a továbbiakban a rövidszénláncú-val jelzett csoportok 1—8, előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó csoportok.

Rövídszénláncú alkilcsoport például elsősorban a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, Szek-butil-, terc-butil-, továbbá η-pentil-, n-hexil-, n-heptil- vagy n-oktil-csoport.

Az R, azaoligocikloalkil-csoport adott esetben gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó, hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkatioil-oxi-csoporttal, klóratommal háromszorosan helyettesített rövídszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövídszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált.

A di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoport például a dimetil-amino-acetoxi-csoport.

A klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport például a triklóretoxi-karbonil-oxi-csoport.

Fenilcsoporttal helyettesített alkoxicsoport pl. a benzil-oxi- vagy benzhidril-oxi-csoport,

D-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövídszénláncú alkoxicsoport pl. a 2-dinretilamino-etoxi-csoport.

Ra fiziológiás körülmények között könnyen hasítható rövídszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)dakoxi-karbonil-csoport például a pivaloil-oxi-metoxi-karbonil- vagy az 1-acetoxi-etoxi-karbonil-csoport.

Az I általános képletű vegyületek az %N-CH“Nkéjüetű bázisos amidocsoportot tartalmazzák (Rj = » ÍN-) és savaddiciós sókat képezhetnek például szervetlen savakkal, így sósavval, kénsavval vagy foszforsavval, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfonsavakkal, így alifás mono-, di- vagy trikarbonsavakkal, például ecetsavval, malonsawal, borkősawal, embonsawal, citromsavval, 4-(N,N-dipropil-szulfanroil)-benzoesawal (Probenecid), p-toluolszulfonsawal, a-vagy (5-naftalinszulfonsawal vagy naftalin-diszulfonsavval, különösen naftalin-l,5-diszulfonsavval vagy kationcserélőkkel.

Az új I általános képletű vegyületek és sóik értékes farmakológiai, főként különösen kifejezett antimikrobiális, különösen antibakteriális hatással rendelkeznek. Például mikroorganizmusokkal szemben, így Gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus aureus ellen in vitro 0,0125 ml/ml minimális gátló koncentrációban, mindenekelőtt azonban Gram-negatív, különösen az alábbiakban felsorolt Entero-baktériumok ellen körülbelül 0,0002-től körülbelül 0,05 ml/ml dózistartományban hatásosak.

In vitro például a felsorolt Gram-negativ mikroorganizmusok ellen körülbelül következőkben megadott minimális gátló koncentrációkban hatásosak: Kdebsiella pneumoniae (0,0008 ml/ml), Salmonella typhimurim (0,004 ml/ml), Neisseria nreningitidis (0,0004 ml/ml), Aerobacter-fajok, például Aerobacter cloacae f0,0008 ml/ml) és különösen patogén Escherichia coli fajok ellen (0,0004 ml/nl). In vivő szintén hatásosak, pclául E. colival fertőzött egereknél körülbelül

10-től körülbelül 70 ml/kg-ig (bőr alá adva), illetve körülbelül 20-tól körülbelül 150 mg/kg-ig (szájon át adva) terjedő dózistartományban.

Az új vegyületek egy további kiváló tulajdonsága az egereken in vivő kimutatható kiváló influenza-vírus ellenes hatás, különösen az A-típus ellen, például a Victoria 3/75 és a Hongkong 1/68 törzsek ellen 1 mg/kg koncentrációtól, különösen 10 mg/kg-tól 250 mg/kg-ig (szájon át) terjedő tartományban, illetve 1%-os aerosol 30 percnél hosszabb inhalációja esetén 0,5 mg/egér mennyiségben (inhaláció útján).

A találmány szerinti vegyületek továbbá azzal is kitűnnek, hogy ismert antimikiobiális, így antibakteriális, antimikotikus vagy antivirális anyagokkal, például ismert antibiotikumokkal, különösen olyan /3-laktám típusú antibiotikumokkal, mint a penám-sor vagy cefém-sor, valamint aminoglikozid vagy más natibakteriális hatóanyagokkal, péládul az alább felsoroltakkal készült keverékekben, szájon át körülbelül .0,1-500 mg/kg, vagy parenterálisan, például intravénásán, intraperitoneálisan, bőr alá vagy izomba adva körülbelül 0,1-500 mg/kg dózistartományban egy I általános képletű vegyületet és 1:29-től 29:1-ig, előnyösen 1:5-től 5:1-ig teijedő arányú keverékét, az antimikrobiális hatásspektrumot kiegészítő hatást mutatnak.

Például az I általános képletű vegyületek, különösen a 6/J-[4-endo-azatriciklo[5.2.2.0 . ]undec-8-enil/-metilén-aminoj-penicillánsav és a 6/3-[/4-azatrieiklo[5.2.2.0²'.⁶]-undec-8-enil/-metilén-amino]-penicillánsav-/pivaloiloxi-metil/-észter, egy /3-laktám típusú antibiotikummal, így a penicillinnel, bacampicillinnel, mezlocillinnel, G-penicillinnel, V-penicillinnel, piperacillinnel, pivampicillinnel — a cefalosporin-antibiotikumok valamelyikével — cephacetrillel, cephalexinnel, cemandollal, ceasulbamiddal, cefazolinnal, cefoxitinnel, cefuroximmal, 7(3-(1,4-ciklohexadienil-glicil-amido)-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsavval vagy 7(3[4-(2-míno-tiazilidinil)-acetamido]-3- [ l-[2-(dimetil-amino)-etil]-tetrazoliítio-metil } -3-cefém-4-karbonsawal, 7/3-[3 -(metilszulfonil-amino)-fenil-glicil-amido ]-3-metoxi-3-cefém-4-karbonsawal — vagy egy aminoglikozid-antibiotikummal, így amikacinnal, fentamicinnej, sisomicinnel, netilmicinnel vagy tobramicinnel, egy makrolid-típusú antibiotikummal, így eritromicinnel, valamilyen szulfonamiddal, így sulfametoxazollal, sulfametrollal, sulfamethizollal, vagy egy szulfonamidtrimethoprimmal készült keverékével, például sulfametoxazol és trimethoprim (5.1) arányú vagy sulfametrol és trimethoprim (5:1) arányú elegyével, valamint egy másik szintetikus antibakteriális anyaggal, így trimethoprimmal vagy egy nativiralis anyaggal, így egy adamantán-típusúval, például 1-amino-adamintán-hidrokloriddal elegy íthetők, és együttesen adhatók be.

Különösen meghűléses betegségek, főként influenza és a belőle kiinduló, ezt kísérő vagy hozzá kapcsolódó bakteriális fertőzések kezelésére alkalmazhatók a találmány szerinti I általános képletű vegyületek, nevezetesen a 6/3-[(4-cndo-azatriciklo[5.2.2.0² ,⁶ jundce-8-enil)-metilén-amino]penicillánsav vagy fiziológiásán elfogadható sói vagy Fiziológiásán könnyen lehasítható észterei, így a pivaloiloxi-metil-észter, ilyen fertőzéseknél szokásos és hatásos egy vagy több antimikiobiális hatóanyaggal, így az előbbiekben megnevezettekkel és/vagy további tünetenyhítő anyaggal vagy hatóanyagkeverékkel keverve, mindenekelőtt 1:10-től 10:1-ig terjedő keverési arányban. Erre a célra különösen megfelelő antimikrobiális hatóanyagok például más antiviralis hatású vegyületek, így ilyen hatású adamantán-típusú vegyületek, például ₍1 -amino-adamantán, l-(l-amino-etil)-adamantán, 1 -metilspiro[adamantán-2,3’-pirrolidin], 1 -fetoxi-metil-karbonil-amino)-adamantán vagy l-[2-(dimetil-amino)etoxi-metil-karbonil-amínoj-adamantán vagy nem toxikus sóik, például hidrokloridjaik, továbbá légúti fertőzések ellen hatásos antibakteriális hatóanyagok, így ampicillin, bavampicillin, dihidroampicillin, amoxicillin, G-penicillin, V-penicillin, defatnandol, 7(3(4{2-imino-tiazolidinil)-acetamidol]-3- l l-[2-(dimetilamino)-etil]-tetrazol-5-il-tio-metil j -3-cefém-4-karbonsav, eritromicin, netilmicin, tobramicin, sulfametoxazol, trimethoprim vagy sulfametoxazol és trimethoprim (5:1) arányú keveréke, illetve ezek fiziológiásán elfogadható sói. Tünetenyhitő anyagékként főként légúti fertőzéseknélhasznált, a légzést könnyítő vegyületek vagy ezek elegyei megfelelők.

Az I általános képletű antivirális hatású vegyületet adott esetben további antimikrobiális hatóanyagokkal, tünetenyhítő vegyületekkel és/vagy megfelelő gyógyszerészeti hordozókkal kombinált készítményekké egyesítik, amelyek a légutak fertőzéses megbetegedései esetén szokásos módon, például orreseppekként, inhalációs permetként, szirupként vagy elszopogatható tablettaként használható.

Tünetenyhitő anyagokként ismert, a légzést könynyítő anyagokat, elsősorban mentol, így 1-mentolt kell megemlíteni, amelyek különösen a permetként (inhalálószerként) történő alkalmazásnál jönnek számításba.

A jelen találmány előnyösen olyan I általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, amelyeknek képletében Rj jelentése egy, gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, az alábbiakban említett csoportba tartozó, 8-11 szénatomos azabiciklosos vagy azatriciklusos gyűrűrendszer, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, diTrövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot. klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportot vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz és Rj jelentése karboxilcsoport vagy fiziológiás körülmények között hasítható rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rövidszénláncú)-alkoxi-karbonil-csoport.

Egy 8-11 gyűrű-szénatomos, azabiciklusos vagy azatriciklusos Rj gyűrűrendszer, amely adott esetben kettős kötést és/vagy további heteroatomként oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben, rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, például azabicikloalkil- vagy azabicikloalkenil-csoport, így azabiciklooktil-csoport, pl. a 8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il-csoport (például különösen egy 8-heIyzetben kapcsolódó nortropán-gyök) és a 2-azabiciklo[2.2.2]-okt-2-iI-csoport, vagy azabiciklonil-csoport, különösen 3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il és 9-aza-31 bicik|o[3.3.1 ]non-9-iI-csoport (például egy, a 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök), oxa-azabicikloalkil- vagy diazabicikloalkil-csoport, így oxa-azavagy diazabiciklononil-csoport különösen a 3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport (pl. egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök), azatricikloalkil-, így azatriciklodecil-csoport, különösen 2-aza-triciklo[3.3.1,1. ³'.⁷)dec-2-il-csoport, 4-azatriciklo[5,2.1.0²'.⁶]dec-4-ilvagy 3-azatriciklo[5.2.1.0¹’.⁵ ]dec-3-il- vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatriciklo[5:2.2.0²’,⁶]undecH-il- vagy 8-azatriciklo[4.3.2.0’'.⁶]undec-8-il-csoport, azatricikloalkenil-, így azatriciklodecenil-csoport, különösen a 4-azatriciklo [5.2.1.0²’.⁶]dec-8-en-4-il-csoport, valamint az azatricikloundecenil-, különösen a 4-azatriciklo[5.2.2.0²'.⁶]undec-8-en-4-il- vagy 8-azatriciklo[4.3.2.0 . ]undec-3-en-il-csoport, oxa-azatricikloalkil-csoport, így oxa-azatriciklodecil-, különösen a 10-oxa-3-azatriciklo[5.2,l .0¹'.⁵ ]dec-3-il- vagy a 10-oxa-4-azatriciklo[5.2.1.0^2,.⁶]dec-4-il-csoport és diazatricikloalkil-csoport, például a 3,1O-diazatriciklo[5.2.1.0¹'.⁵ Jdec-3-il-csoport.

Egy olyan azabiciklusos vagy azatriciklusos Rj gyú'rűrendszer, amely egy szénatomhoz kapcsolódó hidroxil-csoportot, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmaz, például azabiciklooktil-csoport, különösen 8-azabiciklo[3.2.1 ] okt-8-il-csoport, amely dimetil-amino-acetoxi-, triklór-etoxi-karbonil-oxi-, benziloxi-, benzhidríloxivagy 2-dimetil-amino-etoxi-csoporttal szubsztituált.

A találmány előnyösen olyan I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik — ahol Rí jelentése egy gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó, 8—11 gyűrűatomot tartalmazó azabicikloalkil-csoport, így azabicíklooktil-, például 8-azabiciklo[3.2.1 ]ok-8-il- (különösen 8-helyzetben kapcsolódó nortropán-gyök) és 2-azabiciklo[2,2,2]okt-2-il-csoport, vagy megfelelő azabiciklononil-, különösen 2-az.abieiklo[3.2.2]non-3-il- és 9-azabicikIo[3.2.i]non-9-il-csoport (például 9-helyzetben kapcsolódó granatanin-gyök) oxa-azabicikloalkil- vagy diazabicikloalkil-csoport, így megfelelő oxa-aza- vagy diazabiciklononil-, különösen 3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport (például egy 3-helyzetben kapcsolódó biszpidin-gyök, azatricikloalakil-csoport, így azatricíklododecii-, különösen 2-azatricikIo[3.3.1.1 ,]dec-2-il-csoport, vagy azatricikloundecil-, különösen 4-azatriciklo[5.2.2,0²'.⁶ ]-undec-4-il-csoport, azatricikloalkenil-csoport, így azatricikloundecienil-, különösen 4-endo-azatríciklo[5.2.2.0²'.⁶]undec-8-en-4-il-csoport·, oxa-azatricikloalkil-csoport, így oxa-azatriciklodecil-,. különösen 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0* '.⁵ jdec-3-il-csoport és diazatricikloalkil-csoport, például 3,10-diaza-tríciklo[5.2.1.0''.⁵J-dec-3-íl-csoport, ahol a második nitrogénatom az előbb megnevezett diazavegyületekben metilcsoporttal szubsztituált és Rj jelentése karboxilcsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-metoxi-karbonil-, így acetoxi-metoxi-karbonil-, pivaloiloxi-metoxi-karbonil-, vagy a-pvaloiloxi-etoxi-karbonil-csoport.

Λ találmány különösen olyan I általános képletű vegyülelek előállítására vonatkozik — ahol R, jelentése azagyűrű-nitrogénatonion át kapcsolódó 8-azabiciklo(3.2.11okt-8-il-, 3-azabiciklo [3.2.2] non-3-il-, 9-azabiciklo[3.3,l]non-9-il-, 7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il-csoport, és elsősorban azatricikloalkil- és azatricikloalkenil-csoport, így 2-azatriciklo[3.3.1.1_?l'7 ]dec-2-il-, 4-azatriciklo[5.2.2.0^J·.⁶ jundec-4-il-, 4-endo-azatriciklo-[5.2.2.0²'.· Jundec-8-en-4-il-, 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0¹'.⁵ ]dec-3-il- valamint 3-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il-csoport (illetve notropinil-csoport), amelynek hidroxilcsoportja di-(rövidszénláncú alkil)-amino-(rövidszénláncú alkanoil)-csoporttal, vagy klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal észterezett vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino- vagy fenilcsoporttal szubsztituált rövidszéniáncú alkilcsoporttal éterezett és Rj jeletése karboxil- vagy pivaloilcsoport.

A találmány mindenekelőtt a 60-[(3-azabiciklo[3.2.2] non-3-il)-metilén-amino]-penicillánsavra, 6β[(4-azatriciklo[5.2.2.0²’.⁶ ]undec-4-il)-metilén-aminojpenicillánsavra, 60-[(4-endo-azatriciklo[5.2.2.0²'.⁶ ] -undec-8-enil)-metilén-amino]-penicilIánsavra, 6/3-((4-endo-azatriciklo[5,2.2.0²‘.⁶ lundec-8-enil)-metilén-aminoj-penicillánsavra, 6p-[(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-metilén-amino]-penicillánsavra, valamint 6/?-[(7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-metilén-aminoj-penicillánsavra és 6/3’[(4-endo-azatriciklo[5.2.2.0 . ]undec-8-enil)-metilén-amino]-pemciIlánsav-(pivaloil-oxi-metil)-észterre vonatkozik.

Az I általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy, adott esetben aktivált II általános képletű formamidot — ahol

R'i jelentése a fentiekben az R₍-re megadottakkal azonos, amelyekben a meglévő funkciós csoportok adott esetben szokásos védőcsoportokkal védve vannak - vagy egy ilyen formamid valamilyen reakcióképes származékát egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és

R'j jelentése karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védöcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület valamilyen szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk, vagy kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy Rjtől eltérő jelentésű R'j csoportot R₂ csoporttá alakítunk át, és/vagy kívánt esetben a meglévő csoporto(ka)t lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben a meglévő csoporto(ka)t lehasítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet valamilyen sóvá, vagy egy kapott sót egy I általános képletű vegyületté vagy egy másik sóvá alakítunk.

A III általános képletű 6-amíno-penám-származékok előnyös reakciópartnerei a II általános képletű formamid alábbiakban definiált reakcióképes származékai.

A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékai például a Ua általános képletű fornúmíniumsók ahol R_t jelentése az előbb megadottakkal azonos, de az Rj csoportban jelenlévő szabad funkciós csoportok előnyösen átmenetileg védve vannak,

Y jelentése halogénatom, különösen klóratom, vagy adott esetben fenil-, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, igy klórral szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-, mindenekelőtt metoxi-, etoxi- vagy benziloxicsoport, és Z jelentése halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamilyen alkilezőszer, különösen valamilyen monoalkilszulfát-, így monometil- vagy etilszulfát-, valamilyen dialkil-foszfát-, így dimetil-foszfát-csoport anionos maradéka vagy tetrafluor-borát-csoport,

Y jelentése egy Ila általános képletű vegyületben elsősorban halogénatom, különösen klóratom, valamint rövidszénláncú alkoxi-, különösen metoxi- vagy etoxicsoport, és Z jelentése elsősorban halogénatom, különösen klóratom, továbbá metil- vagy etilszulfátcsoport.

Az Ila általános képletű kiindulási vegyületekre előnyös példák a Ilb általános képletű forminium-halogenidek, amelyet R!-CH(Hal)₂ általános képletű formamid-dihalogenidekként is felfoghatunk, valamint a IIc általános képletű alkilezőszer-adduktumok - amely képletben

Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos, különösen az előbbiekben előnyösként megnevezett valamely csoport,

Hal jelentése halogénatom, különösen klóratom,

Alk jelentése metoxi- vagy etoxicsoport, és

Z jelentése halogénatom, így klóratom, brómatom vagy jódatom, valamint monometil- illetve -etil-szulfát-csoport.

A II általános képletű formamid reakcióképes származékai például a Hd általános képletű formamid-acetálok is ahol Rj jelentése az előbb megadottakkal azonos, és Alk jelentése adott esetben halogénatommal, fenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-, különösen metil- vagy etilcsoport.

A Ila illetve Ild általános képletű vegyületekben az Rí csoportban meglévő szabad funkciós csoportok szükség esetén vagy kívánt esetben átmenetileg védhetők.

A III általános képletű kiindulási vegyületek — ahol R'₂ jelentése szabad, fiziológiás körülmények közt lehasíthatóan észterezett vagy védett karboxilcsoport ismertek, és például a 2 055 531, 2 123 111,2 404 587 és 2 530 299 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban valamint a 039958 /1976 sz. japán közzétételi iratban (Derwent-Nr. 89393 X/48) vannak leírva.

A Ha, Ild és III általános képletű kiindulási vegyületekben adott esetben alkalmazott karboxil-, aminoés hidroxil-védőcsoportok ismertek, és számos szabadalmi leírásban, például a fent említettekben, vagy J.W.F. McOmie Protective Groups in Organic Chemístry (Plenum Press, New York, N.Y., 1973) című könyvében vannak leírva. így például az amino-védőcsoportok a 2. fejezetben, a hidroxil-védőcsoportok a 3. fejezetben és a karboxil-védőcsoportok az 5. fejezetben találhatók.

Megfelelő ilyenfajta védőcsoportokat E. Schröder und K. Lübke The Peptides (Vol.l., Academic Press, 1965) című könyvében is megneveznek, például a 72-75. oldalon.

Egy Hl általános képletű kiindulási anyagban a szokásos, karboxil-védőcsoporttal védett R’₃ karboxilcsoport elsősorban valamilyen könnyen lehasítható, észterezett karboxilcsoport vagy anhidrid-formában előforduló karboxilcsoport.

Könnyen lehasítható, észterezett karboxilcsoport például egy, előnyösen a- továbbá ^-helyzetben szubsztituált és/vagy α-helyzetben elágazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport. Ilyen csoport szubsztituensei például karbociklusos arilcsoportok, így adott esetben például rövidszénláncú alkil-, így terc-butil-csoporttal, fenil-, hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, így metoxicsoporttal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, aril-oxi-csoportok, így adott esetben például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxicsoporttal szubsztituált fenil-oxi-csoport, aril-karbonil-csoportok, így adott esetben például halogénatommal, így brómatommal, szubsztituált benzoilcsoport, cián- vagy acil-amino-, így diacil-amino-csoport, például ftálimido- vagy szukcinil-imido-csoport, ilyen szubsztituensek előnyösen a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport α-helyzetű szénatomján vannak, mikoris a szubsztituensek fajtájától függően egy, két vagy több ilyen csoport kapcsolódhat. További szubsztituensek, amelyek előnyösen a rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport 0-helyzetű szénatomjához kapcsolódnak, halogénatomok, például klór-, brómvagy jódatom, ahol ilyen csoportokban egy klór- vagy brómatom könnyen jódatomra cserélhető egy így védett karboxilcsoport szabaddá tétele előtt. Megfelelő példák az előbb megnevezett, adott esetben szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoportokban előforduló megfelelő rövidszénláncú alkil-szubsztituensekre rövidszénláncú terc-alkil-csoportok, például terc-butil-csoport, adott esetben a fenil-csoportban szubsztituált a-fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoportok, így benzil-, 4-metoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport, adott esetben a fenilcsoportokon, például különösen rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi-csoporttal szubsztituált difenil-metil-csoport, így benzhidril- vagy 4,4’-dimetoxi-difenil-metil-, tritil- valamint tris(p-metoxi-fenil)-metil-csoport, adott esetben a fenilcsoportokon, például különösen rövidszénláncú alkoxi-csoporttal szubsztituált bisz-feniloxi-metil-csoportok, így bisz(4-metoxi-feniloxi)-metil-csoport, adott esetben különösen halogénatommal szubsztituált fenacil-csoportok, így fenacil- vagy 4-bróm-fenacil-csoport, továbbá ciano-metil-csoport, diacil-imino-metil-, így ftálimido-metil- vagy szkeinimido-metil-csoport, vagy 2-halogén-(rövidszénláncú alkil)-, így 2,2,2-triklór-etil-, 2-bróm-etil- vagy 2-jód-etil-csoport.

Könnyen lehasítható észterezett karboxilcsoport lehet egy cikloalkoxi-karbonil-csoport is, amelynek α-helyzetű szénatomja előnyösen egy hídfő-szénatom. Megfelelő cikloalkil-csoport például az 1-adamantil-csoport.

További R'₂ cédett karboxilcsoportok szerves szililoxi- vagy sztanniloxi-karbonil-csoportok, amelyek 1—3 szerves csoportot, különösen alifás szénhidrogénekből levezethető csoportot, így rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, propil- vagy butil- vagy terc-butll-csoportot, vagy halogénezett rövidszénláncú alkil-, például klór-metil- vagy 2-klór-etil-csoportot, valamint adott esetben szubsztituált cikloalifás, aromás vagy aralifás szénhidrogénekből levezethető csoportokat, így cikloalkil-, fenil- vagy fenil-(rövidszénláncú alkil)-csoportot, továbbá éterezett hidroxilcsoportokat, például rövidszénláncú alkoxi-, így metoxi- vagy etoxi-csoportokat tartalmaznak, amelyek adott esetben további ízubsztitensekként halogénatomokat, így klóratomot tartalmazhatnak. Előnyös példák ilyen karboxil-védőcsoprtokra rövidszénláncú trialkil-szilil-, például triinetil-szilil- vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoportok, fenilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú trialkii-szilil-csoportok, példuál tritil-dimetil-szilil-csoport, rövidszénláncú alkoxi-alkil-halogén-szilil-csoportok, például klór-metoxi-metil-szilil-csoport vagy rövidszénláncú trialkil-sztannil-csoportok, például tri(n-butil)-sztannil-csoport.

Védett R'j karboxilcsoport lehet egy elektronvonzó szubsztituenssel szubsztituált fenilcsoporttal észterezett karboxilcsoport is. Elektronvonzó szubsztituens például halogénatoni, különösen klóratom, valamint nitrocsoport. Megfelelő ilyenfajta csoport az 1.442.435 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban közölt pentaklór-fenil-védőcsoport.

További megfelelően védett karboxilcsoport a 851.576 sz. belga szabadalmi leírásban közölt, szerves, például az előbb a szilil-védőcsoportoknál említett csoportokkal szubsztituált /3-szilil-etoxi-karbonit-, különösen a (3-(trimetil-szilil)-etoxi-karboniI-csoport.

Anhidrid formában előforduló R'₂ védett karboxilcsoport előnyösen egy adott esetben észterezett foszforiloxi-karbonil-, például 0,0 -difenil-foszforiloxi-karbonil-csoport vagy egy difenil-foszfiniloxi-karbonilcsoport.

Előnyös észtercsoportok azok, amelyek már gyengén savas v igy gyengén bázisos közegben, a penámgyú'rűtörzsre különösen kedvező körülmények között lehasithatók, így például írisz-organo-szilil-alkoholokból, így trimetil-szilil-alkoholból vagy 0-(trimetil-szilil)-etanolból levezethető, szolvolitikusan könnyen lehasítható észter-védőcsoportok. Ilyeneket például az 1.073.530 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban, az 1.800.698 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratban vagy az előbb említett belga szabadalmi leírásban írnak le.

Egy adott esetben Rj csoportban előforduló karboxilcsoport is lehet az előbb az R'₂-re leírt módon, éspedig hasonló vagy más karboxil-védőcsoporttal védve.

Egy 111 általános képletű vegyület primer aminocsoportja, valamint egy Ila illetve Ild általános képletű vegyület Ri csoportjában adott esetben meglévő primer vagy szekunder aminocsoport adott esetben előnyösen a peptid- vagy a penicillin-kémiában ismert, valamilyen előnyösen könnyen lehasítható amino-védőcsoporttal átmenetileg védhető. Ilyen védőcsoportok például acil-, aril-metil-, 2-karbonil-1-vinil-, ariltio- vagy rövidszénláncú aril-alkiltio- továbbá arilszulfonil-csoportok, valamint az előbb megnevezett szerves szilil- vagy sztannil-csoportok.

Különösen könnyen lehasítható formában védett aminocsoportok a szénsav vagy tioszénsav egy félészter-származékából levezethető csoporttal, például 2-jód-etoxi-karbonil- (2.126.277 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali irat), 6-nitro-veratriloxi-karbonil- és 2-nitro-benzil-oxi-karbonil(J.Amer. Chem.Soc. 92,6333 /1970), 2-metiltio-etoxi-karbonil- (Chem.Bér. 109, 3693 /1976/) vagy terc-buloxi-karbonil-, továbbá 2-(aciloxi-metil)-benzoil-, például 2-(benzojloxi-metil)-benzoil-csoporttal (J. Org. Chem. 41,2029 /1976/) vagy egy aromás foszfinsav-származékból levezethető csoporttal, például diffenil-foszfonil-csoporttal Tetrahedron Letters 1976,

3623) acilezett aminocsoportok.

Egy Rj csoportban adott esetben meglévő hidroxilcsoport -is- lehet átmenetileg védett, különösen könnyen lehasítható éterezett vagy észterezett formában.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott eljárás önmagában ismert, és analóg módon a 2.055,531., 2.123,111., 2.404.587. és 2.530.299. sz. német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratokban van leírva.

Itt a ll általános képletű, adott esetben aktivált formamidokat vagy ezek reakcióképes származékait és a III általános képletű vegyületet, előnyösen valamilyen iners hígítószer, például valamilyen iners, előnyösen poláros oldószer jelenlétében, és ha szükséges, további reakciót elősegítő adalékok, például erős szerves bázisok, kondenzálószerek és/vagy katalizátorok jelenlétében, -80 és +80 °C közötti, előnyösen +30 °C alatti hőmérsékleten, különösen kezdetben 0 °C hőmérsékletre történő erős hűtés közben, és ha szükséges valamilyen iners gáz atmoszférában, valamint általában nedvesség kizárása közben reagáltatjuk egymással.

A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a II általános képletű formamid, illetve tioformamid reakcióképes származéka vagy előzetes izolálás után vagy in situ kiindulási vegyületeiből történt előállítása után előzetes tisztítás és/vagy izolálás nélkül is reagáltatható a III általános képletű penám-vegyülettel. így például egy II általános képletű formamid vagy tioformamid először egy haiogénezőszerrel, igy a Ila általános képletű halogén-formiminium-halogenidek előállítására alkalmazott, alább említett halogénezőszerek valamelyikével, különösen foszgénnel vagy oxalil-kloriddal reagáltatható adott esetben valamilyen erős szerves bázis jelenlétében, vagy reagáltatható először egy önmagában ismert inaktív acetilizálószerrel, például egy reakcióképes ortohangyasav-észterrel, egy megfelelő ötvegyértékű foszforsavészterrei vagy egy rekcióképes amid-acetállal, előnyösen dimetil-formamid-dimetil-acetáttal és az intermedier keletkező nyers, a Ha és Ild általános képletnek megfelelő köztitermékeket tartalmazó reakcióelegy egyidejűleg, végül, vagy egy későbbi időpontban in situ továbbreagáltatható egy III általános képletű, adott esetben védett aminnal a találmány szerinti I általános képletű vegyületekké az előbb izolált vegyületek felhasználásához, hasonló módon.

Végül reagáltathatjuk az Rj -H és a III általános képletű aminok előnyösen ekvimoláris elegyét — ahol a III általános képletű vegyületben az amino- és/vagy karboxilcsoport, valamint adott esetben az R!-H általános képletű vegyületben meglevő szabad funkciós csoportok az aza-aminocsoport kivételével átmenetileg védve lehetnek — egy amidin-szénatomotszolgáltató kondenzálószerrel is. Olyan kondenzálószerek, amelyek az aimidin-szénatomot szolgáltatják, elsősorban az ortohangyasav reakcióképes származékai, például ortohangyasav-észterek, különösen alifásak, így ortohangyasav-tri(rövidszénláncú alkil)-észterek, megfelelő tio-ortohangyasav-észterek, rövidszénláncú dialkil-formamid-diacetálok, valamint 1,1-dihalogén-metiKrövidszénláncú aikil)-éterek. Ilyenfajta előnyös származékok a következők: trimetil- vagy trietil-ortoacetát, trimetil- vagy trietil-(tio-ortoacetát), dimetil-formamid-dimetil-acetál és 1,1-dikIór-dimetil-éter.

A Ua általános képletű kiindulási vegyületeken átmenő, kondenzálószerként 1,1-diklór-dimetil-étert alkalmazó eljárásváltozatot célszerűen egy erős szerves bázis jelenlétében és valamilyen iners szerves oldószerben végezzük, a lld általános képletű kiindulási vegyületeken át ortohangyasav-észter vagy tio-ortonangyasav-észter kondenzálószerek alkalmazásával végzett eljárásváltozat előnyösen valamilyen alkilezö-katalizátor, így egy Lewis-sav, például cink(II)-klorid vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében megy.

Egy Izolált vagy in situ előállított Ila általános képletű kiindulási vegyület valamilyen III általános képletű penám-vegyülettel végbemenő reakcióját előnyösen a szabad funkciós csoportok átmeneti védése közben és valamilyen erős szerves bázis jelenlétében végzik. Legalább közel ekvivalens mennyiségű Ila általános képletű imid-halogenidet és bázist használnak, az utóbbi azonban előnyösen fölöslegben is használható, például körülbelül 2—3 ekvivalensnyi mennyiségben. A köztitermékekben adott esetben jelenlévő mindenegyes szabad karboxilcsoport esetén további egy ekvivalens bázis használandó. Megfelelő erős szerves bázisok különösen a szokásos sóképző tercier aminok, például tercier alifás mono- vagy diaminok, így rövidszénláncú alkil(-/rövidszénláncú alkilén)-diaminok, például -tetraetil-etilén-diamin, gyűrűs mono- vagy diaminok, így N-szubsztituáitak, például N-(rövidszénláncú alkil)-, alkuién-, azaalkilén- vagy oxaalkilén-aminok, például N-metil-piperidin vagy N-metil-morfolin, előnyös megfelelő sóképző tercier aminok különösen a rövidszénláncú trialkil-aminok, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, továbbá N-metil-morfolin.

Iners oldószerként vagy hígítószerként minden vízmentes, előnyösen poláros oldószer megfelel, amely nem tartalmaz szabad funkciós csoportokat. Elsősorban halogénezett szénhidrogének, különösen diklór-metán vagy kloroform, továbbá ketonok, így aceton, éterek, így dietil-éter, anizol vagy tetrahidrofurán, valamint aromás szénhidrogének, például benzol vagy toluol, vagy hidrolízissel szemben ellenálló észterek, így etil-acetát megfelelőek reakcióközegként.

Általában az előbbi reakció során korábban izolált Ila illetve lld általános képletű kiindulási vegyületekből indulunk ki, amelyeket egy előbb megnevezett iners oldó- vagy hígítószerben oldunk vagy szuszpendálunk, és egy olyan III általános képletű vegyület oldatához adjuk hozzá, amelyben Ila általános képletű kiindulási anyagok alkalmazása esetén az Rj karboxilcsoportot előzetesen, például szililezéssel védjük, majd az elegyet a megadott reakcióhőmérsékletre lehűtjük, és a reakciót az erős szerves bázis hozzáadásával beindítjuk vagy meggyorsítjuk.

Az I általános képletű vegyületek előállításához a Ha általános képletű kiindulási anyagok in situ is előállíthatok, és közvetlenül, előzetes tisztítás vagy izolálás nélkül, felhasználhatók. Ennek során az előbb említettekhez hasonló reakciókörülményeket kell biztosítani, azzal a kivétellel, hogy a reakcióhőmérsékletet előnyösen valamivel alacsonyabban kell megválasztani. Így a reakciót például kezdetben -3O-tól -70 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezhetjük, majd utána lassan hagyjuk emelkedni a hőmérsékletet.

A lld általános képletű kiindulási vegyületeknek a III általános képletű vegyületekkel végbemenő reakciója olyan különös előnnyel tűnik ki, hogy egy önmagában az előbb leírt megfelelő munkamód esetén egy III általános képletű vegyületben jelenlévő szabad karboxilcsoportot általában nem kell védeni, és a reakció már kezdettől fogva valamivel magasabb hőmérsékleten, Induláskor körülbelül 0 °C-on, és később mintegy +20-40 °C-ra melegedve is optimálisan megy végbe.

A leírt eljárás szerint kapott I általános képletű vegyületben adott esetben az Rj karboxilcsoport, valamint egy adott esetben az csoportban jelenlévő funkciós csoport még egy védőcsoportot is hordozhat, amelyet kívánt esetben vagy szükség esetén önmagában ismert módon, például szolvolitikusan, reduktive vagy fotolitikusan, vagy akár enzimatikusan hasíthatunk le., így egy karboxil-, hidroxil- és/vagy amino-csoport védelmére alkalmazott szilil-védőcsoport, például a trimetil-szilil-védőcsoport, szolvolitikusan, például hidrolitikusan vagy alkoholizissel eltávolítható, amennyiben ez a Iehasítás nem ment már a reakcióelegy feldolgozása során teljesen végbe. Halogénezett rövidszénláncú alkil-csoporttal, különösen 2,2,2-triklór-etil-csoporttal védett karboxilcsoport, például valamilyen kémiai redukálószerrel, így valamilyen fémmel, például cinkkel, vagy egy redukáló fémsóval, például króm(II)-kloriddal vagy -acetáttal, rendszerint egy sav, például vizes ecetsav vagy hangyasav vagy előnyösen vizes alkohol jelenlétében, és egy aril-karbonil-metilcsoporttal észterezett karboxilcsoport egy nukleofil hasítóreagenssel, így nátrium-tiofenoláttal vagy nátrium-jodiddal végzett kezeléssel alakítható karboxilcsoporttá. Egy megfelelő aril-metilcsoporttal észterezett karboxilcsoport például besugárzással, előnyösen ultraibolya fénnyel hasítható, így 290 mp alattival, ha az aril-metilcsoport például egy adott esetben 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben rövidszénláncú alkoxi- és/vagy nitro-csoporttal szubsztituált benzilcsoport, vagy 290 ηιμ felettivel, ha az aril-metilcsoport például 2-helyzetben nitrocsoporttal szubsztituált benzilcsoport. Egy megfelelően, így terc-butil- vagy difenil-metil-csoporttal szubsztituált metilcsoprottal észterezett karboxilcsoport -különösen kedvező módon, például kielégítően savas közeggel, így trifluor-ecetsawal, adott esetben valamilyen nukleofil vegyület, így fenol vagy anizol hozzáadásával végzett kezeléssel szabadítható fel. Egy aktivált észter vagy anhidrid formában lévő karboxilcsoport egy semlegestől gyengén savasig vagy gyengén bázikusig terjedő kémhatású adott esetben víztartalmú közeggel, így ecetsawal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal vagy körülbelül 7-9 pH-jú vizes kálium-foszfát pufferrel végzett hidrolízissel, míg egy hidrogenolitikusan hasítható csoporttal, például benzil-, p-nitro-csoport előnyösen hidrogenolizissel, például palládium-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel hasítható le.

Egy adott esetben szubsztituált, így fenil-, metoxlvagy nitro-csoporttal egy- vegy többszörösen szubsztituált benzil-védőcsoporttal védett karboxil- vagy hidroxii-csoport aktív hidrogénnel vagy esetben egy gyengén savas hasítószerrel hasítható le, a szubsztituensek fajtájátó] függően többé vagy kebésbé könynyen. így a benzil-észtercsoport, illetve a p-metoxi-71

-benzil-észtercsoport aktív hidrogénnel valamilyen iners, előnyösen alkoholos oldószerben, igy valamilyen rövidszénláncú alkanolban, például etanolban normál vagy kissé magasabb hőmérsékleten hasítható le, míg a tritil- vagy a trisz(p-metoxi-fenil)-metil•észtercsoport már adott esetben vízmentes hangyasavval lehasítható, például szobahőmérsékleten.

Egy α-helyzetben elágazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, így terc-butoxí-karbonil- vagy admantiloxi-karbonil-csoporttal védett karboxilcsoport szintén acidolitikusan, például rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, például ecetsawal vagy hangyasawal szabadítható fel.

A fentemlitett gyengén savas hasítószerek mellett további gyenge szervetlen vagy szerves savak vagy más gyengénsavas szerves vagy szervetlen vegyületek is megfelelők hasítószerekként. így erre a célra savas hasítószerekként polimerek, illetve savas csoporttal rendelkező adszorbensek, valamint polimerekre adszorbeált savak, például savas ioncserélők, savas adszor-. bensek, így szilikagél vagy savas alumínium-oxid, vagy oldhatatlan vagy adszorbeált foszforsavak, például metafoszfor-savak vagy a foszfor savainak savanyú sói, valamint Lewis-savak is megfelelők iners oldószerekben.

Egy elektronegatív szubsztitensekkel szubsztituált aril-csoporttal, például pentaklór-fenil-csoporttal védett karboxilcsoport alkálinkkal vagy valamilyen szerves bázissal, például az előbb említettek valamelyikével végzett enyhe kezeléssel szabadítható meg a védőcsoporttól.

Egy (3-szilil-etil-, például d-(trimetil-szilil)-etil-védőcsoportot enyhe, specifikus módon egy szerves közegekben oldódó fluoriddal, például kálium-fluoriddal, egy koronaéter, például 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciklooktadekán(l 8-korona-6) jelenlétében, tetraetil-ammónlum-fluoriddal vagy piridinium-fluoriddal, előnyösen valamilyen Iners poláros oldószerben, például dimetil-formamidban hasítunk le.

A fentebb említett fiziológiásán lehasítható rövidszénláncú alkanoiloxi-metil-, például a pivaloiloxi-metil-észtercsoport is lehasítható kívánt esetben in vitro is enzimatikusan, vagy valamelyik említett, különösen gyengén savas hasítószerrel,például a fentebb említettek valamelyikével, továbbá kívánt esetben a karboxilcsoport átmeneti védésére is alkalmazható. Ezek a fiziológiásán lehasítható védőcsoportokat, mindenekelőtt a pivaloiloxi-metil-észter csoportot tartalmazó vegyületek in vivő is könnyen átalakíthatok a megfelelő I általános képletű szabad karbonsavakká, és ezért előnyösen közvetlenül is megfelelők antibakteriális és/vagy antivirális hatóanyagként történő felhasználásra.

A karboxil-védőcsoportoknak megfelelő hidrojól-védőcsoportok is önmagában ismert, például a fehtiekben a leírt módon távolíthatók el.

így például egy arilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, így egy adott esetben szubsztituált, így metoxi-csoporttal szubsztituált tritilcsoport a fentebb megnevezett gyengén savas szerekkel, adott esetben szerves oldószerekben, példuál ecetsavban, vagy különösen kedvező módon savas ioncserélőkkel vagy savas adszorbensekkel, így szilikagéllel vagy aktív alumínium-oxiddal történő kezeléssel, enyhe körülmények között, például szobahőmérsékleten való többórás állással, távolítható el. Előnyös könnyen lehasítható liidroxil-védőcsoport a tritil- és a trisz(p-metoxi-fenil)-metil-védőcsoport.

További, különösen könnyen eltávolítható hidroxil-védőcsoportok szilil-alkoholokból vezethetők le. így trimetil-szililoxi-csoport önmagában ismert módon már vizes rövidszénláncú alkoholokkal, pélául metanollal lehasíthatók normál vagy kissé magasabb hőmérsékleten.

A tetrahidropiranil-védőcsoport, amely különösen előnyös, ha védőcsopoitnak bázikus vagy redukáló szerekkel szemben állandónak kell lennie, szintén könnyen lehasad savas szerek, például az előbb említettek jelenlétében.

Rövidszénláncú alkoxi-alkil-csoporttal észtereztve védett hidroxilcsoportok például cink-bromiddal vagy titán-tetrakloriddal diklór-metánban szobahőmérsékleten végzett kezeléssel, megfelelő rövidszénláncú alkiltio-alkil-éterek pedig higany(II)-kloriddal vizes aeetonitrilben vagy nietil-jodiddal és nátrium-karbonáttal acetonban szobahőmérsékleten hasíthatok.

A nevezett védőcsoportoknak megfelelő amino-védőcsoportok hasonló módon, különösen hidrogenolitikusan vagy szolvolitikusan, előnyösen acidolitikusan hasíthatok. így például egy előnyösen elágazó rövidszénláncú alkoxi-karbonil-védőcsoport, például a terc-butoxi-karbonil-csoport önmagában ismert módon, savas hasítószerekkel, például a fentebb említettekkel végzett kezeléssel adott esetben valamilyen előnyösen éteres hígítószerben, szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten hasítható le.

A 2-(benzoiloxi-metil)-benzoiI-aminocsoport gyengén savas vagy lúgos oldatban és/vagy hidrogenolitikusan palládiumosszén katalizátor jelenlétében hasíthatól el, a difenil-foszforil-aminocsoport pedig gyengén savas trifluol-acetonban.

További, más módon is különösen könnyen lehasítható amino-védőcsoportok a következőkben felsoroltak. így például a halogén-etoxi-, különösen ajód-etoxi-karbonil-védőcsoport ezüst- vagy higany(I)-sókkal, így a megfelelő nitrátokkal, vizes vagy szerves közegben, például acetonba, míg a metiltio-etoxi-karbonil-védőcsoport dimetil-szulfonio-etoxi-karbonil-csoporttá történt metilezés vagy metilszufonil- vagy metilszulfonil-etoxi-karbonil-csoporttá történő oxidáció után enyhe lúgos kezeléssel távolítható el, és a 2,2 -dinitro-difenil-metoxi-karbonil-amino-, a 6-nitro-veratriloxi-karbonil-amino- illetve a 2-nitro-benziloxi-karbonil-amino-csoport 3200 A-nél rövidebb hullámhosszú fény hatására kvantitative lehasad.

Kívánt esetben, vagy ha szükséges, egy kapott I általános képletű vegyület átalakítható egy másik I általános képletű vegyületté.

így egy kapott I általános képletű vegyületben egy szabad vagy átmenetileg védett R₂ karboxilcsoport önmagában ismert módon átalakítható egy fiziológiás körülmények között könnyen lehasitható Rj észterezett karboxilcsoporttá. Az utólagos észterezésre vagy átészterezésre használt eljárások ismertek.

Különösen egyszerű módon állíthatók .elő az Rj fiziológiásán lehasítható csoporttal észterezett karboxilcsoportok a megfelelő karboxilvegyületekből és a megfelelő alkoholból kondenzációval, egy szokásos kondenzálószer, így valamilyen karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, vagy egy reakcióképes mindkét nitrogénjén heterociklussal helyettesített karbamid, például karbonil-diimidazol jelenlétében, például egy iners, poláros oldószerben,

Ilyen észtereket továbbá például valamilyen megfelelő diazovegy ülettel, így egy rövidszénláncú diazo-alkánnal, például diazo-metánnal vagy diazo-butánnal, vagy egy rövidszénláncú fenll-diazo-alkánnal, például difenil-diazo-metánnak kezelve, ha szükséges, valamilyen Lewis-sav, így például bór-trifluorid jelenlétében, vagy egy N,N -diszubsztituált-O- illetve S-szubsztituált izokarbamiddal vagy izotiokarbamiddal — amelyben egy 0- és S-szubsztituens például rövidszénláncú alkil-, különösen terc-butil- vagy rövidszénláncú fenil-alkil-csoport, és az N- illetve N'-szubsztituensek például rövidszénláncú alkil-, különösen izopropil-, cikloalkil- vagy fenil-csoportok reagáltatva vagy egyéb más ismert és megfelelő észterezési módon, így a sav sójának egy alkohol reakcióképes észterével és egy erős szervetlen savval vagy egy erős szerves szulfonsawal végzett reakciójával állíthatók elő.

Egy kapott I általános képletű vegyületben továbbá egy R, csoportban jelenlévő szabad vagy átmenetileg védett hidroxilcsoport önmagában ismert módon átalakítható a találmány szerinti meghatározásban szereplő észterezett vagy éterezett hidroxilcsoporttá. Ilyenfajta észterezési reakciókpéldául a hidroxilvegyületnek a megfelelő karbon- vagy szulfonsawal a fentebb megnevezett kodenzálószerek egyikének jelenlétében végzett reagáltatásával, a hidroxilvegyületnek egy izocianáttal, savanhidriddel vagy savhalogeniddel, adott esetben a fentemlített bázisok jelenlétében történő reagáltatásával, megfelelő éterezések például a szokásos alkilezőszerekkel történő reagáltatással végezhetők.

Az említett észterezett vagy éterezett hidroxílcsoportok, nitrogénatomon levő rövidszénláncú alkil-szubsztituens és/vagy a fiziológiásán könnyen lehasítható R₂ észterezett karobilcsoport, előnyösen már a kiindulási vegyületekben ilyen formában vannak jelen, amennyiben kielégítően stabilak, azaz a találmány szerint eljárás kivitelezése során nem változnak.

Bázisos csoportokkal rendelkező I általános képletű vegyületek savaddíciós sóit szokásos módon, például valamilyen sawal vagy egy alkalmas anioncserélővei történő reagáltatással nyeljük.

Az eljárás olyan kiviteli alakokat is magába foglal, amikor köztitermékként keletkező vegyületeket kiindulási vegyületekként alkalmazunk, és a visszamaradó eljárási lépéseket ezzel hajtjuk végre, vagy az eljárást valamely szakaszában félbeszakítjuk, továbbá a kiindulási anyagok alkalmazhatók származékok formájában vagy képezhetők reakció közben.

Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előbbiekben különösen előnyösként felsorolt vegyületekhez jussunk.

A II általános képletű olyan kiindulási anyagok, amelyekben az aminocsoport adott esetben egy, az acilezést lehetővé tevő csoporttal van szubsztituálva, ismertek vagy ismert módszerek szerint előállíthatók.

Az olyan 11a általános képletű vegyületeket, amelyekben Y és Z jelentése nalogénatom, különösen klóratom, úgy állíthatjuk elő, hogy kiindulási vegyületként egy 11 általános képletű formamidot használunk , és ezt ismert módon valamilyen halogénezőszer rel reagáltatjuk, és a kapott I)a általános képletű halogén-formiminium-halogenidet elkülönítjük, vagy in situ használjuk fe a továbbibakban.

Halogénezoszerekként szokásos halogénezőszerek, így szervetlen vagy szerves halogenidek alkalmasak, előnyösen olyan, amelyek illékony vagy könnyen elválasztható reakclótermékekre bomlanak, különösen a megfelelő kloridok, így oxalil-klorid, foszfén, difoszgén (klór-hangyasav-triklór-metilészter), foszforil-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid.

A reagáltatás általában valamilyen iners hígítóvagy oldószerben történik, így a fentebb említettekben, különösen diklór-metánban, kloroformban, dietíl-éterben vagy toluolban -10 és +30 °C közötti hőmérsékleten. Ilyan Ha általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése rövidszénkáncú alkoxi-, különösen metoxi- vagy etoxi-csoport, és Z jelentése valamilyen alkilezőszer maradéka, különösen halogénatom, rövidszénláncú monoalkilszulfát-csoport vagy tetrafluoro-borát-csoport, úgy állítunk elő, hogy egy II általános képletű formamidot egy alkilezőszerrel reagáltatunk. Alkilezőszerként szokásos alkilezőszerek, például rövidszénláncú alkil-halogenidek, különösen metil-jodid, rövidszénláncú dialkil-szulfátok, pélául dimetil- és dietil-szulfát, valamint oxóniumsók, például a fluoro-bórsav vagy fluoro-kovasav oxóniumsói, például trietil-oxónium-tetrafluoro-borát a megfelelők. Ez a reakció az említett iners oldószerek egyikében normál hőmérsékleten vagy az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezhető.

A kapott Ila általános képletű iminium-éter-sók izolálhatok és tisztíthatok, vagy az előbb leírtak szerint in situ keletkeznek, és igy alkalmazhatók tovább.

A Ild általános képletű formamid-acetálok úgy állíthatók elő, hogy az előbbiekben leírt iminium-étersókat alkoholokkal, így rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal vagy etanollal reagáltatjuk, előnyösen bázikus szerek, például a fentebb megnevezett tercier aminok vagy alkoholátok, péládul nátrium-metilát jelenlétében, vagy úgy hogy egy Rj-H általános képletű amint az ortohangyasav- vagy ortotiohangyasav valamilyen aktivált vagy reakcióképes származékával, így egy észterrel vagy amid-acetállal, például a hangyasav vagy tiohangyasav egy ortoészterével, előnyösen Le wis-katalizátorok jelenlétében reagáltatunk, például trimetil-ortoformiáttal vagy trietil-ortoformiáttal és cink(II)-kloriddal vagy bór-trifluorid-éteráttal, vagy egy dimetil-formamid-diacetállal, például dimetil-formamid-dimetil-acetállal, vagy úgy hogy egy II általános képletű formamidot vagy tioformamidot önmagában ismert módon valamilyen acetalizálószerrel, így trialkil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, péládul trietil-oxónium-tetrafluoro-boráttal, és adott esetben befejezésül egy alkálikus reangenssel, például nátrium-metiláttal reagáltatunk.

A reakciókörülmények ismertek, és elsősorban a várható reakció hevességéhez igazodnak. Így egy iminium-éter-só nátrium-metiláttal vagy egy alkohollal valamilyen tercier bázis jelenlétében végbemenő reakcióját előnyösen hűtés közben, például körülbelül -70 °C-tól körülbelül +10 °C-íg terjedő hőmérsékleten végezzük, azonban dolgozhatunk magasabb, azaz például körülbelül 75 °C-ig terjedő hőmérsékleten is, amennyiben a kiindulási anyagok és reakciótermékek stabilitása magasabb hőmérsékletet lehetővé tesz.

A szokásos reakciókat, például dimetiLformamid-dimetil-acetálnak egy R, -H általános képletű aminnal történő reagáitatását előnyösen valamilyen iners oldószerben vagy hígítószerként az ortohangyasav-származék feleslegében végezzük, és adott esetben a reakció meggyorsítása céljából ezek forrpontján.

Az adott esetben kiindulási anyagokként alkalmazott Il általános képletű formamidokat az R_t -H általános képletű aminokból szokásos formilezőszerekkel, például klorállal, valamilyen iners oldószerben, így Kloroformban történő többórás melegítéssel kaphatjuk.

Az R,-H általános képletű aminok ismertek, vagy ismert kiindulási anyagokból önmagukban ismert vagy analóg módszerekkel állíthatók elő.

A találmány szerinti eljárás sorávan, valamint az adott esetben végrehajtandó kiegészítő műveletek során, továbbá a kiindulási anyagok előállítása során, ha szükséges, a kiindulási anyagokban vagy a találmány szerint nyerhető vegyületekben a reakcióban részt nem vevő szabad funkciós csoportok a fent leírtak szerint, például szabad aminocsoportok acilezéssel, tritilezéssel vagy színezéssel, szabad hidroxil- vagy szulfhidril-csoportok például éterezéssel vagy észterezéssel, és szabad karboxil csoportok például észterezéssel, beleértve a szililezést is, önmagában ismert módon átmenetileg védhető, és az egyes befejezett reakciósorozatok után, kívánt esetben, önmagában ismert módon, például az előbb leírtak szerint, különösen szolvilizissel vagy redukcióval felszabadíthatok.

A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületek kb. 20—80%-os kitermeléssel állíthatók elő.

A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmazhatók például olyan gyógyszerkészítmények készítésére, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét vagy egy keverékét, így egy fentebb említett hatóanyagkeveréket tartalmaznak szokásos szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony gyógyszercszetileg alkalmazható hordozó- vagy segédanyagokkal együtt vagy összekeverve, amely készítmények enterális vagy előnyösen parenterális, illetve légúti fertőzések kezelésére szolgáló készítmények esetében helyi (például orrcseppekként), inhalációs (például aeroszolos sprayként) vagy buccalis (például szopogatható tablettákként) beadásra megfelelők. így olyan tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot segédanyagokkal, így hordozó-és töltőanyagokkal vagy hígítószerekkel, például szacharózzal, laktózzal, dextrózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal vagy cellulózszármazékokkal, így metil-cellulózzal, kalcium-foszfátokkal, például trikalcium-foszfáttal vagy kalcium-hidrogén-foszfáttal és/vagy glicinnel, és síkosítószerekkel, például kovasawal, taíkuminal, sztearinsavval vagy sóival, így magnéiumvagy kalcium-szteráttal, és/vagy polietilén-glikollal, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy marantakeményítőt, zselatin, tragantmézgát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pírrolidönt, és kívánt esetben szétdobószereket, például keményítőket, agart, alginsavat vagy ennek valamilyen sóját, így nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket, vagy adszorbeálószereket, színezékeket, ízesítőszereket és édesítőszereket. A gyógyászatilag hatásos új vegyületek alkalmazhatók továbbá injekciós, például intravénásán beadható készítmények vagy infúziós-, csepp- vagy inhalációs-oldatok formájában. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyek adott esetben a hatóanyagot önmagában, keverékként vagy egy hordozóanyaggal, például mannittal együtt tartalmazó, adott esetben liofilizált készítményből használat előtt készíthetők. A gyógyszerkészítmények sterilizáltak lehetnek, és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, hálósító- és/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmózisnyomás szabályozására szolgáló sókat és/ vagy pufferokat tartalmazhatnak, A szóbanforgó gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverési, granulálási, drazsirozási, oldás! vagy liofilizálási eljárásokkal készítjük, és körülbelül 0,1%-tól 100%-ig, különösen körülbelül 1%-tpI körülbelül 50%-ig terjedő mennyiségű, liofilizátumok pedig közel 199% hatóanyagot tartalmaznak.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak. A hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.

A vékonyrétegkromatográfiánál a következőket használjuk:

Futtatószer: A-rendszer = izopropanol : hangyasav : víz (77 ;4 :19).

Hordozó: szilikagél.

Referencia: ampicillin.

.példa

6/5 [(3-Azabiciklo [3.2.2 ]non-3-il)-metilén-aminol-penicillánsavat állítunk elő, úgy hogy 6,8 g 3-(dimetoxi-metil)-3-azabiciklo[3.2.2]nonán és 4,3 ml diizopropil-etil-amin 100 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához 0—5 °C hőmérsékleten nitrogén-védőgázban egy adagban hozzáadunk 5 g 6-amino-penicillánsavat, majd az elegyet 0—5 °C hőmérsékleten körülbelül 10 percig kevertetjük, a keletkező tiszta oldatot szobahőmérsékleten további 3 órát kevertetjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a habként megszilárduló maradékot 70 ml acetonban oldjuk, mire kristályosodás kezdődik. Ekkor az oldat pH-ját p-toluolszulfonsawal 7,0-ra állítjuk, a kristályokat kiszűrjük, acetonnal lemossuk, és etanolból átkristályosítjuk.

A vegyületet belső sója formájában kapjuk,Olvadáspont: 169-170° (bomlás közben), [a]² p ³ = +281 ± 1° (0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát), Rf 0,37 (A-rendszer, Ampicillin = 0,53). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,62 (váll), 5,67, 5,97 és 6,28 μ-nál.

A 6/3-f(3-azabiciklo[3.2.21non-3-il)-metilén-amino]-peniciilánsav mono-hidrokloridját a következőképpen állítjuk elő: A belső só 3,51 g-ját (0,01 mól) feloldjuk 50 ml vízmenteskloroformban,az oldatot ekvimoláris mennyiségű körülbelül 5%-os vízmentes éteres sósavolattal elegyítjük. A lehűtés és állás után kivált kristályos terméket kiszűijük, és többször lemossuk vízmentes éterrel.

A kiindulási anyagként alkalmazott 3-(dimetoxi-metil)-3-azabiciklo[3.2.2]nonánt a következőképpen állíthatjuk elő: 25 g kereskedelmi azabiciklononánt és 25 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált 2 órán át visszaforralunk, és végül az illékony alkotórészeket normál nyomáson le desztilláljuk, amíg a desztillátum hőmérséklete 60°-ra emelkedik. A visszamaradó hígfolyós maradékot nitrogéngázban olajvákuumban le· desztilláljuk. Forráspont:60°/0,l mmHg.

-101

2. példa ί 7

6β J(2-Azatríciklo[3.3.l .l^J,']dex-2-il)-metilén•aminoj-penicillánsavat kapunk monohidrátkénL ha 5,4 g 2/dimetoxi-metil)-2-azatriciklo[3,3,l,l ^J,/]dekánt és 3,9 ml diizopropil-etil-amint reagáltatunk az

1. példa szerint 4,6 g 6-amino-penicilíánsavval. A kikristályosodott terméket dioxánnal mossuk, és 4zopronanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 172-174° fel² j-j = *236 ± Γ/0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát oldat)/ Rr 0,35 A-rendszerben (ampicillin = 0,50). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65,5,94,6,16,6,26 (váll) μ-nál.

A felhasznált 2/dimetoxi-metil)-2-azatriclklo13,3,1 ,l^J,']dekánt az 1. példához hasonlóan állíthatjuk elő 4,6 g 2-azatriciklo[3,3.1.1'^}’^/]dekánból (H. Stetter und K. Heckel, Chem. Bér. 106, 339 /1973/) és 9,5 ml dimetil-forniamid-dimetil-acetálból kiindulva. Forráspont; 80°/0,l mmHg.

3. példa ,

60K3-Aza-1 -oxatriciklo[5.2.1.0¹ ’ Jdec-S-ilj-metilén-aminoj-pemcillánsavat kapunk hemihidrátként, ha

2, L g 3/dimetoxi-metil)-3-aza-10-oxatriciklo[5,2,l ,0^1,5ldekánt és 1,41 g diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 1,65 g 6-amino-penicillánsavval. A reakcióelegyet p-toluol-szulfonsawal pH 5,56,O-ra állítjuk, a kikristályosodó terméket leszűrjük, és sok acetonnal,.mossuk. Olvadáspont; 163° (bomlás közben), [ar^Uj = »246 ± Γ/0,5 n nátrium-íüdrogén-karbonát oldat), Rf = 0,25 A-rendszerben (ampicillin = 0,55). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban); sávok 5,63 (váll), 5,67, 5,97 és 6,27 μ-nál.

A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk:

a) 18,7 g N-benzil-2-furfuril-amínt (R.L Hinmann und K.L.Hamm, J.Org.Chem. 23,529 /1955/) oldunk 120 ml etanolban, hozzáadunk 16,6 g kálium-karbonátot, utána szobahőmérsékleten 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 12,2 g allil-bromidot. és az elegyet 20 órán át visszaforraljuk. Lehűtés után szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a folyékony maradékot 250 ml éterben oldjuk, élesre szűrjük, kétszer mossuk 100-100 mt vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk az étert, a maradékot pedig desztilláljuk. így 21,2 g (93,4%) N-alli’-N-benzil-2-furfuríl-amint kapunk. Forráspont: 82—85°/0,01 mmHg.

b) 1,4 g oxálsav-dihidrát 12 ml vízzel készült oldatát 2,3 g N-allil-N-benzil-2-furfuril-aminnal elegyítjük, a keletkező fehér szuszpenziót szűrjük, és a tiszta szűrletet 20 órán át visszaforraljuk. A lehűtés után enyhén barnás színű kristályok formájában kiváló N-benzil-3-aza-10-oxatriciklo[2.1.0^1,5]dec-8-én-monooxalátot kiszűrjük. Olvadáspont: 195-196°.

c) Az előbbi monooxalátból felszabadított bázis 22,7 g-jának 200 ml vízmentes etanollal készült oldatát 82,5 ml etanolos sósavoldattal (4,88 g sósav/100 ml) és 2 g 5%-os palládiumosszénnel elegyítjük, és 1—4 atm nyomáson 4,61 liter hidrogén felvételéig hldráljuk, majd a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban 50 ml-re bepároljuk, és körülbelül 40°on mintegy 30 ml étert adunk hozzá. A kivált 3-aza-10-oxatriciklo[5.2.1.0 •“'jdekán-hidroklorid 172173° olvadáspontú kristályait kiszűrjük, és a szokásos módon felszabadítjuk belőlük a bázist.

d) Az 1. példához hasonlóan, 6,9 g (0,05 mól) előbbi bázisból és 15 ml (0,114 mól) N,N-dimetil-fomiamid-dimetil-acetálból kündulva kapjuk a 3/dímetoxi-metil)-3-aza-lO-oxatriciklo[5.2.1.Ö^x’⁵)dekánt.

Forráspont: 92°/01 mmHg.

4, példa _A

66j(4-Azatriciklo[5.2.2.0^z'°Jundec-4-il)-metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk hemihidrátként „mikor 9,2g4/dimetoxi-metil)-4-azatriciklo[5.2.2.0^z’ 1undekánt és 6 ml diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 7,6 g 6-amino-penicillánsavval. A reakcióelegyet p-toluolszulfonsawal pH-5-5-6,6-ra állítjuk, a kikristályosodó terméket kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Olvadáspont: 166° (bomlás közben), [a]² D ^{= +}271 ± 1° (0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát oldat), Rf = 0,36 A-rendszerben (ampicillin = « 0,49). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65, 5,95 és 6,26 μ-nál. - ,

A 4/dimetoxi-metil)-4-azatriciklo[5.2.2.0²’ ]-undekán kiindulási anyagot az 1. példához hasonlóan nyerjük 9,1 g 4-azatriciklo[5.2.2.0^Z’^öJundekánból (M. Fumimoto and K. Okabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 714 /1962/) és 20 ml dimetil-formamid-dimetil-acetálból. Forráspont: 119^tt/0,9 mmHg.

6. példa , ,

6/3[(4-endo-Azatriciklo[5,2.2.0^2,0]undec-8-enil)-metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk hemihidrátként, ha 8,7 g 4/dimetoxi-metil)-4-endo-azatriciklo[5.2.2.0²’°jundec-8-ént és 6 ml diizopropil-etil-amint reagáltatunk az 1. példa szerint 7,2 g 6-amino-penícillánsavval, a bepárlási maradékot 80 ml acetonban oldjuk, az oldatot 5,6 g p-toluolszulfonsawal pH 5,5-6,0ra állítjuk, és a kiváló kristályokat kiszűrjük, és acetonnal mossuk. Olvadáspont: 166° (bomlás közben), [aj j) = »262 ± 1° (0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban), Rf = 0,37 A-rendszerben (ampicillin » = 0,49). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,65, 5,95 és 6,26 μ-nál.

A4-(dimetoxi-metil)-4-endo-azatriciklo[5.2.2.0^Z’⁰] nndec-8-én kiindulási anyagot az 1. céldához hasonlóan nyeljük 10,8 g 4-endo-azatriciklo[5.2.2.0^2,ö}un,dec-8-énből. (M. Fumimoto és K. Okabe, Chem. Pharm. Bull. 10, 714 /1962/) és 24 ml dimetil-formamíd-dimetii-acetálból kiindulva. Forráspont: 116 / 0,9 mmHg.

6. példa

6|T[(3-endo-Benzhidriloxi-8-azabicikIo[3.2.1]okt-8-il)-metiIén-amino]-penicillánsavat állítunk elő, úgy hogy 1,3 g (0,0006 mól) 6-amino-penicillánsavat 2,4 ml (0,0115 mól) hexametil-diszilazán 50 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatában szuszpendálva 15 órán át visszaforralás közben kevertetünk. A keletkező tiszta oldatot lehűtjük, hozzáadjuk 2,7 g (0,0072 mól) 3-endo-benzhidri]oxi-8-klór-formiminium-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-klorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát, és még egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten. Hozzácsepegtetünk 15 ml vizet, az elegyet háromszor extraháljuk 7,8 pH-jú hideg foszfátpufferral, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, A maradékot éterből átkristályosítjuk, utána ΐ3θ°-οη olvad (bomlás közben), [a] £> = »151 ± 1° (c = 1, kloroform), Rf = 0,63 A-rendszerben (ampicillin = 0,56). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban); sávok 5,67, 6,89 és 6,23 μ-nál.

A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő;

a) 3,6 g (0,009 mól) 3-benzhidriloxl-notropán-hidrokloridot (R. Banholzer, A. Heusner und W.

-111

185.002

Scholz, Annáién dér Chemie 1975, 2227) 200 ml 2 n nátrium-hidroxid oldattal és 100 ml kloroformmal rázzuk, majd a kloformos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, 50 ml-re bepároljuk,. 1,1 ml (0,0115 mól) vízmentes klorállal elegyítjük, éjszakán át visszaforralás közben kevertetjük, bepároljuk, a maradékot vízmentes éterrel eldörzsöljük. Az éterben oldhatatlan anyagot kidobjuk, a tiszta éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. A kapott N-formil-3-endo-benzhidriloxid-notropán 116-118°-on olvad.

b) 2,6 g (0,0084 mól) N-formil-3-endo-benzhidriloxid-notropánt 20 ml vízmentes éterben 0—5°-on keverés közben cseppenként elegyítjük 0,72 ml (0,0084 mól) oxalil-ldorid és 5 ml éter elegy ével. A keletkezett elegyet végül éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és az erősen higroszkópos 3-endo-benzhidriloxi-8-klór-formimnium-8-azabiciklo[3.2.1] oktán-kloridot nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk.

7. példa

6|3[(3 -endo-Benziloxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]ok t-8 -i 1)-metilén-aminoj-penicillánsavat állítunk elő úgy,hogy 1,09 g (0,005 mól) 6-amino-penicillánsavat szuszpendálunk 2 ml (0,01 mól) hexametil-diszilazán 50 ml diklór-metánnal készült oldatában, és visszaforralás közben 15 órát kevertetjük. A keletkező tiszta oldatot lehűtjük, hozzáadunk 1,7 g (0,0057 mól) 3-endo-benziIoxi-8-klór-formiminium-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridot 20 ml diklór-metánban oldva, további egy órát kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 12 ml vizet adunk hozzá, és az alegyet háromszor extraháljuk hideg 7,8 pH-jú foszfátpufferral. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A vízmentes éterrel eldöczsölt maradék 128°-on olvad (bomlás közben), [<*] β =+216 ± 1° (c = 1, kloroform), Rf = 0,53 A-renaszerben (ampicillin = 0,56). Az infravörös spektrum adatai (Nujolban): sávok 5,63,5,82 és 6,26 μ-nál.

A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő:

a) Keverővei ellátott száraz lombikban 4,1 g (0,102 mól) 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót háromszor mosunk vízmentes pentánnal. Utána vízmentes dimetil-formamidot rétegezünk fölé, hozzáadjuk 6,81 g (0,048 mól) kereskedelmi tropin 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, az elegyet óvatosan 75°-ra melegítjük, mire erős hidrogéngáz-fejlődés indul meg. Még egy órát kevertetjük 75°-on, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és élénk keverés közben hozzácsepegtetjük 8,24 ml (0,07 mól) benzil-bromid 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, majd az elegyet éjszakán át 80°-on kevertetjük, rotációs bepárlón bepároljuk, a gyantás maradékot nagy vákuumban 0,1 Torr nyomáson megszárítjuk. A marádékot 2 n hidrogén-bromid oldattal és diklór-metánnal rázzuk, a szerves fázist kétszer mossuk, vízzel, magnézium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk. A kapott barnás maradékot acetonból átkristályosítjuk, így 202-204° olvadáspontú 3^ndo-benziloxi-8-metilazabiciklo[3.2.1 loktán-hidrobromidot kapunk.

b) Az előbbi hídrobromidból felszabadított bázist 16 ml vízmentes toluolban oldjuk, 30 ml 20%-os toluolos foszgén-oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 3 napig kevertetjük. A csekély mennyiségű kivált anyagot kiszűrjük, és a tiszta szűrletet teljesen ,40 bepároljuk, mire 3-endo-benziloxi-8-(klór-formil)-8-azabicudo[3.2.1]oktánt kapunk tiszta, csaknem színtelen olajként.

c) Az előbbi köztiterméket (1,6 g = 0,034 mól) egy 2 literes lombikban 500 ml vízzel felszuszpendáljuk, 30 percig visszaforralás közben kevertetjük, forrón · szűrjük, és a tiszta oldatot teljesen bepároljuk, így színtelen kristályokat kapunk, amelyeket izopropanolból átkristályosítunk. Ilymódon 3-endo-benziloxi-notropán-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 223—225°.

D) Az előbbi hidrokloridból felszabadított bázist (2,4 g = 0,011 mól) 40 ml kloroformban 1,07 ml (0,0012 mól) vízmentes klorállal elegyítünk, éjszakán át kevertetjük visszaforralás közben, majd bepároljuk, és a kapott színtelen olajat diklór-metánban oldjuk, 100 g szilikagélen át szűrjük, és bepároljuk, így színtelen olajként N-formil-3-endo-benziloxi-nortropánt kapunk.

e) A 6. b) példához hasonlóan 1,9 g (0,00775 mól) N-formil-3-endo-benziloxi-notropánból 3-endo-benziloxi-8-(klór-formiminium)-8 -azabiciklo[3.2.1 Joktán-kloridot állítunk elő.

8. példa

A 7. példa szerint 4,32 g (0,02' mól) 6-amino-penicillánsavból előállított 6-amino-penicillánsav-(trimetil-szi!il)-észter 50 ml diklór-metánnal készült jeges oldatát 8,4 ml (0,06 mól) trietil-aminnal elegyítjük, és utána hozzáadjuk 6,6 g (0,02 mól) 3-endo[(N/N-dimetil-amino)-acetoxi]-8-(klór-formiminlum)-8-azabiciklo[3,2.1 joktán-klorid 70 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, 100 ml jeges 7,8 pH-jú foszfátpuffer-oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, így kristályos formában 6/3J { 3-endo[N,N-dimetil-amino)-acetoxi]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il } -metilén-aminoj-penicillánsavat kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 5,2 g (0,041 mól) notroplnt (SJP.Findlay, J. Am. Chem.Soc. 75, 3204 /1953/) 100 ml kloroformban 6,05 g (0,041 mól) klorállal elegyítünk, és az elegyet éjszakán át 50°-on kevertetjük. Utána vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes dietil-éterrel kevertetjük, így N-formil-notropint kapunk, amelynek olvadáspontja 105—110°.

b) 5 g (0,032 mól) N-formil-notropint 100 ml vízmentes benzolban, 5,5 ml (0,032 mól) diizopropil-etil-aminnal elegyítünk, és 0—5°-ra hűtjük. Ehhez az elegyet 0-5°-on hozzácsepegtetjük 2,6 ml (0,032 mól) klór-acetil-klorid 50 ml benzollal készült oldatát, és végül 20 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vízzel extraháljuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel extraháljuk, átszűrjük körülbelül 50 g szilikagélen, és bepáröljuk, így világosbarna olajként 3-endo-(klór-acetiloxi)-8-formil-8-azabiciklo[3.2.1]oktánt kapunk.

c) 2,3 g (0,01 mól) előbbi klór-acetiloxi-vegyület és 2,5 ml 20%-os benzolos dimetil-amin oldat elegyét bombacsőben éjszakán át 8.0°-on melegítjük. Az elegyet vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 50 ml jéghideg 7,4 pH-jú foszfátpuffer oldat és 50 ml diklór-metán elegyével rázzuk. A szerves fázist

-121 megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3-endoí(N,N-dimetií-amino)-acetoxiJ-8-formil-8-azabiciklo[3.2.1 joktánt kapunk.

d) Az előbbi vegyület 2,4 g-ját (0,01 mól) 40 ml vízmentes dietil-éterben 0-5^ff-on cseppenként elegyítjük 0,86 ml (0,01 mól) oxalil-klorid 5 ml dietil-éterrel készült oldatával, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A kivált 3-endol(N,N-dimetil-amino)-acetoxi]-8-(klór-formiminÍum)-8-azabiciklo]3.2.1]oktán-klorid erősen higroszkópos, és ezért nagyvákuumban foszfor-pentoxid felett végzett rövid szárítás után további tisztítás nélkül felhasználjuk.

9. példa

A 8. példához hasonlóan 4,32 g (0,02 mól) 6-amino-penicillánsavból és 7,48 g (0,02 mól) 3-endo-(2-benziloxi -karbonil -acetiloxi)-8 -(klór-formiminium)-8-azabiciklo[3.2.1Joktán-kloridból 5,6 ml (0,04 mól) trietil-amin jelenlétében 6β £ [3-endo-(2-benziloxi-karbonil-acetoxi)-8-azabiciklo[3.2.1 ]ok-8 -il ]-metilén-amíno ) -penicillánsavat állítunk elő, amelyet 10% palládiumot tartalmazó palládiumosszén jelenlétében metanolban normál nyomáson hidrálunk. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterből kristályosítjuk, így 6/J[(3-endo-maloniloxi-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il)-metilén-aminojpenicillánsavat kapunk.

A szükséges kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő:

a) 5 g (0,032 mól) a 8. példában leírt N-fomül-nortropin 200 ml vízmentes benzollal készüit oldatát 4_fe9 g (0,038 mól) diizopropil-etil-amin jelenlétében 0-5 on 7,1 g (0,0336 mól) benzil-malonsav-klorid 50 ml benzollal készült oldatával elegyítjük, és utána éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldatot híg nátrium-hidrogén-karbonát oldat és jég elegyébe öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A 3-endo-(2-benziloxi-karbonil -aceti!oxi)-8 -formil-8 -azabíciklo [3.2.1 joktánt barna olajként kapjuk. További tisztítás céljából a nyersterméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, mikor 6,6 g (0,02 mól) csaknem színtelen olajat kapunk.

b) Az előbbi termék 6,6 g-jából (0,02 mól) 1,72 ml (0,02 mól) oxalil-kloriddal reagáltatva a 8. példában leírtakhoz hasonló módon 3-endo-(2-benziloxi-karbonil-acetiloxi)-8-(klór-formiminium)-8-azabiciklo [3.2.1 joktán-kloridot kapunk.

10. példa

A 8. példában leírthoz hasonló módszerrel 4,32 g (0,02 mól) 6-amino-penicillánsavból és 5,44 g (0,02 mól) 3-endo[2-(dimetil-amino)-etoxij-8-(klór-forminíum)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloridból 5,6 8 (θ,04 mól) trietil-amin jelenlétében tiszta 6/T[ { 3-endo]2•{dimetíl-amino)-etoxi]-8-azabiciklo[3,2,l ]okt-8-il-} metilén-aminojpenicillánsavat kapunk.

A kiindulási anyagot a következőképp állítjuk elő: a) 15 ml 50%-os nátrium-hidroxid oldathoz 0,5 g tetrabutil-anmónium-hidrogén-szulfátot, 80 ml toluolt és 2,5 g (0,021 mól) 2-(dimetil-amino)-etil-kloridot adunk. Az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten 1 óra alatt 3,1 g (0,02 mól) N-formil-notropinnal elegyítjük, és még 1 órát kevertetjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 100—100 ml vízzel kirázzuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az ilymódon kapott nyers 3-endo[2-(di· metil-amino)-etoxi]-8'formil-8-azabiciklo[3.2.1 joktánt a 9. b) példában leírtakhoz hasonló módon 1,72 ml (0,02 mól) oxalil-kloriddal reagáltatjuk, így 3-eno[2-(dimetil-amino)-etoxi]-8-(klór-forminium)-8-azabicikldB .2.1 joktán-kloridot kapunk, nagy vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítunk.

11. példa

Egy nitrogéngázban kiszárított készülékben 3,82 g (0,0115 mól) 3-endo-(triklór-etoxi-karboniloxl)-8-formil-8-azabiciklo[3.2.1joktán 150 ml dietil-éterrel készült oldatába 0-5°-on addig vezetünk foszgént, amíg további csapadék nem keletkezik. Az ilymódon előállított 3-endoj(triklór-etoxi-karboniíoxí(-8-)kIór-forminium)-8-azabiciklo[3.2.1 joktán-kloridot nitrogéngáz alatt kiszűrjük, feldoldjuk 50 ml kloroformban, ée az oldatot 0-5°-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 6-amino-penicíllánsav-(trimetil-szilil)-észter oldatához, amelyet 2,16 g (0,01 mól) 6-amino-penicillánsavból és hexametil-diszilazánból állítunk elő 100 ml kloroformban (K. W. Glombitza, Annáién dér Chemie 673, 166 /1964/). Az elegyet -10 - 15°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 3,75 ml trietil-amint csepegtetünk bele, mire gyengén vörösre szineződik. További 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az elegyet 0°-on teljesen bepároljuk, és a visszamaradó szilárd habot 0,5 ml 2-butanol és 100 ml dietil-éter elegyével eldörzsöljük. A csaknem színtelen port kiszűrjük, és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Ilymódon 4,1 g 6/Γ { [3-endo(triklór-etoxi-karboniloxi)-8-azabicíklo[3.2.1]okt-8-il]-metilén-amino-} ^enicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 138 (bomlás közben).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

a) 5,2 g (0,041 mól) nortopint 100 ml kloroformban 6,05 g (0,04 mól) klorállal elegyítünk, és az elegyet 16 órán át 50°-on kevertetjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes dietil-éterrel eldörzsöljük, így 4,4 g N-formil-notropint kapunk, amelynek olvadáspontja 105—110°.

b) 12,7 g (0,081 mól) N-formil-nortropint310 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0—5°-on 11 ml (0,081 mól) klór-hangyasav-(triklór-etil)-észterrel elegyítünk. Utána 1 óra alatt 0-5°-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 6,6 ml (0,081 mól) piridint, és az elegyet még 1 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, majd megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán elegyével rázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és vízzel kétszer mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás, és vákuumban történt bepárlás után színtelen olajat kapunk, amely 50 ml dietiléter hozzáadása után megkristályosodik. így 11,1 g 3-endo-(tríklór-etoxi-karboniloxi)-8-formil-8-azabiciklo[3.2,l joktánt kapunk, amelynek olvadáspontja 115-116°.

12. példa

0,5 g (0,001 mól) 6/Tj(3-endo-trik]ór-etoxi-karboniloxi-8-azabiciklo[3.2.1 ]okt-8-il)-metilén-amino ]-penicillánsavat feloldunk 5 ml ecetsav és 5 ml acetonitril elegyében, és ehhez az oldathoz 0—5°-on 6 óra alatt 0,1 g-os adagokban hozzáadunk 0,65 g (0 01 g-atom) cinkport. Az ezt követő műveletekre 0—5^rf-on kell végezni.

A fölösleges cinket kiszűrjük, és a szűrletet nagy vákuumban bepároljuk. A sárga gyantás maradékot 20 ml vízben oldjuk, és addig vezetünk kén-hidrogént az

-131

185.002 elegybe, amíg több csapadék már nem keletkezik. Megszűrjük, és a szűrletet 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, A vizes fázis liofilizálásánál 0,135 g 6/T[(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]ok-8-il)-metilén-amino]-penicillánsavat kapunk,

13. példa

0,551 g (0,00328 mól) N-formil-N’-metil-biszpidint (= 3-formiÍ-7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]nonán) nitrogénatmoszférában kiszárított készülékben feloldunk 20 ml dietil-éterben, és ebbe az oldatba 0-5°on foszgént vezetünk bele, amíg már több csapadék nem keletkezik. Az ílymódon előállított N-(klór-formiminium)-N’-metil-biszpiridin-kloridot nitrogénatmoszférában kiszűrjük, feloldjuk 5 ml kloroformban, és ezt az oldatot 0—5°-on 15 perc alatt hozzácsepegtetjük egy olyan 6-amino-penicillánsav-(trimetil-szilil)észter oldathoz, amelyet 0,648 g (0,003 mól) 6-amino-penicillánsavból és hexametil-diszilazánból készítettünk 20 ml kloroformban (K. W. Glombitza, Annáién dér Chemie 673, 166 /1964/). Az elegyet még 9 órát kevertetjük ezen a hőmérsékleten, és utána vákuumban bepároljuk. A gyantás maradékot 0,2 ml 2-butanol és 20 ml dietil-éter elegyével elkeverjük, így 0,909 g 6j3~[(7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1 Jnon-3-iI(metilén-amino]-penicillánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 160° (bomlás közben).

A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:

0,5 g (0,00358 mól) N-metil-biszpidint (Ε. E. Smissman and P. C. Ruenitz, J. Org. Chem. 41,1593 /197b/) feloldunk 10 ml kloroformban, hozzáadunk 0,527 g klorált, és 15 órán át 50°-on melegítjük. A lehűtött elegyet egy 2 cm magas, 2 cm átmérőjű, alumínium-oxiddal töltött oszlopon átfolyatjuk, és 50 ml kloroformmal utánmossuk. A vákuumbepárlás után 0,551 g N-formil-N’-metil-biszpidint kapunk, amely további tisztítás nélkül felhasználható.

14. példa

60[(4-endo-Azatriciklo[5.2.2.O^Z’”]undec-8-enil)-metilcn-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxid-metil)-észtert állítunk elő, úgy hogy. 5,0 g (0,013 mól) 6/3^-[(4-endo-jzatricik]o[5.2.2.0'²’¹]undec-8-enil(metilén-aminoj-penícillánsavat (lásd 5. példa) és 2 ml (0,015 mól) trietil-amint 40 ml dimetil-formamidban addig kevertetünk, amíg csaknem tiszta oldat keletkezik, majd egy adagban hozzáadunk 1,95 g (0,013 mól) pivaloiloxi-metil-kloridot, és éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogén védőgázban kevertetjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a keletkező szuszpenziót szűrjük, a szürletet kétszer jéghideg telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és egyszer jeges vízzel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a habszerűen megszilárduló maradékot 20 ml dietil-éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 115-118°, [a]² p = = 210 ± 1° (c -1, kloroform).

A hidrokloriddá történő átalakítás céljából az előbbi vegyületet feloldjuk diklór-metánban, számított mennyiségű éteres sósavoldattal elegyítjük, és a hidrokloridot további étermennyiség hozzáadásával kristályosodásra késztetjük, majd végül megszárítjuk. Fehér kristályok olvadáspont 127-129° (bomlás), [a]²°_n ⁼ 173° ± l⁶ (C=l, kloroform). Ultraibolya spektrum (diklór-metánban): sávok 5,60, 5,68 és 5,90 μτη-nél.

15. példa

A 6fi1(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amino]10 penicillánsav belső sójának 0,5 g-ját tartalmazó szárazampullákat vagy fiolákat a következőképpen készítünk:

összetétel (1 ampullára vagy fiolóára számítva): 6/3’[(3 -azabiciklo[3.2,2]non-3 -il)-metilén-amino ]-penicillánsav belső sója 0,50 g

Mannit 0,05 g

A 6/T[(3-azabiciklo(3.2.2]non-3-il)-metilén-amino]-peniciüánsav belső sójának és a mannitnak steril vízzel készített oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítjuk, az ampullákat, illetve fiolákat lezárjuk, és átviszgáljuk.

Hasonló módon készíthetők szárazampullák más, az előző példákban leírt I általános képletűjiatóanyagokkal is, például 6/T[(4-azatriciklo[5.2.2.0²’^ö]undec-4-íI)-metilén-amino]-penicillánsawal, 6/T[(endo-azatricíklo[5.2,2.0²’^ö]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észterrel vagy ezen vegyületek hidrátjajval vagy valamely gyógyszerészetileg elfogadható sójával.

16. példa

A 6/T[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amino] -penicillánsav belső sójának 0,25 g-ját tartalmazó kapszulák a következőképpen készülnek:

Összetétel (1000 kapszulához):

A 6/T[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amjno]-panicillánsav belső sója 250 g

Kukoricakeményítő 50 g

Pilivinilpirroltdon 15 g

Magnézium-szterát 5 g

Etanol szükség szerint.

A 6fT[(3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il)-metilén-amino]-penicillánsavat és a kukoricakeményítőt összekeverjük, és megnedvesítjük a polivinilpirrolidon 50 g etanollal készített oldatával. A nedves masszát átnyomjuk egy 3 mm csomótávolságú szitán, és 45°-on megszárítjuk. A száraz granulátumot áttöqük egy 1 mm csomótávolságú szitán, és 5 g magnézium-szteráttal keverjük össze. A keveréket 0,320 g-os adagokban összedugható kapszulába töltjük.

Hasonló módon készíthetők más, az előző példákban leírt I általános képletű hatóanyagokkal, péidául 6/r[(2-azatriciklo[3.3.1 .l₃'7=dec-2-il)-metilén-aminolpenicíllánsav-monohidráttal, 5/T[(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1]ok-8-il)-metilén-amÍno]-penicillánsavval, 6(3’[(4-azatriciklo-[5.2.2,0^{2 ,u} ]undec-4-il(metilén-aminpl-penicillánsavval, 5/T[(endo-azatriciklo[5.2.2.Ο^{2 ,ö} jundec-8-enil)-me t ilén -aminoj-pemcillánsavval vagy 6/T[(endo-azatriciklo[5,2.2.0²’ =undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)észterrel töltött kapszulák is.

17. példa .

0,200 g 6(3’[(^endo-azatriciklo[5.2.2.0'^li>^ö]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)észtert és 0,04 g trimethoprim-et tartalmazó kapszulák a következő módon készülnek:

összetevők:

6(3’[(endo-azatriciklo[5.2.2.0^2,6]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxl-metil)-észter-hidroklorid 200 g

Trimethoprin 40 g

Polivinilpirrolidon 10 g

Magnézium-sztearát 4 g

A 60[(endo-azatriciklo[5.2.2.O²’^&Jundec-8-enil)-metilén-amino]-penicil!ánsav-(pivaloiloxl-metil)-ész14

-141

185.002 ter-hidrokloridot és a trimethoprimot összekeverjük, és egy 0,84 mm-es szitán (20 US Standard mesh) áttörjük. Néhányszor! összekeverés után a kapott port a polivinilpirrolidon 150 ml izopropanollal készült oldatával megnedvesítjük. A megnedvesített keveréket granuláljuk, úgy hogy egy 0,84 mm-es szitán (20 US Standard mesh) áttörjük, és végül 30°-on megszárít, juk. A szárítási műveletre egy szokásos tálcás szárítószekrény vagy más alkalmas szárítóberendezés, például a fluid-ágy elven működő, alkalmazható.

A szárítás után a granulátumot l.sz, kemény zselatin kapszulákba töltjük, mikoris mindenegyes kapszula a fenti összetevőkből álló granulátum 0,260 gját tartalmazza, ami 1000 kapszula töltésének felel meg.

példa , ,

0,200 (^[(endo-azatridklofS^^/U’Ojundec-S-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pilvaloiloxí-metií)-észter-hidrokloridot és 0,020 g trimethoprimot tartalmazó tablettákat a következő módon készítünk:

összetevők:

6/T[(endo-Azatriciklo[5,2.2.0²’^ö]undec-8-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észterhidroklorid 200 g

Trimethoprim 20 g

Polivinilpirrolidon 175 g

Keményítő 80 g

Magnézium-szterát 4 g

A 6íf((endo-azatriciklo[5.2.2.0^Z’^ö]iindec-9-enil)-metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-hidrokloridot és a trimethoprimot a 17. példában megadottak szerint összekeveijük, és megszárítjuk. Többszöri összekeverés után a kapott port 100 ml izopropanolos polivinilpirrolidon oldattal megnedvesitjük, A nedvesített keveréket granuláljuk, úgy hogy egy 0,84 mm-es (20 US Standard mesh) szitán áttörjük, és végül 30°-on megszárítjuk. A szárítás után a granulátumot áttörjük a mikrokristályos cellulózzal, a keményítővel és a magnézium-sztearáttal. A granulátumot nyomás alkalmazásával 12 mm átmérőjű tablettákba préseljük, amelyek körülbelül 0,500 g-ot tartalmaznak a fenti összetevők keverékéből, ami 1000 tablettának felel meg.

19. példa

A 17. példában leírt módszert követve az alábbi összetételű tablettát készítünk:

összetevők 1000 tablettához^ 6/T[(endo-Azatriciklo[5.2.2.0^>”]undec-8-enil)-metilént-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxÍ-metil)-észter 250 g

Trimethoprim lOOg

Polivinilpirrolidon 10 g

Cellulóz, mikrokristályos i 75 g

Keményítő 80 g

Magnézium-sztearát 5 g

Mindenegyes tabletta körülbelül 0,625 g súlyú.

20. példa

Szájon át történő alkalmazás céljára, amely különösen légúti fertőzések kezelésére használatos, a következő keveréket készítjük, amely vízzel vagy más iható folyadékkal készített szuszpenzió formájában közvetlenül felhasználás előtt készítendő. A keverék a következő összetevőkből áll · |(endo-Azjitriciklo[5.2.2.0^’^ö]undec-8-enil)metilén-aminoj-penicillánsav-fpiva-loiloxi metil j-észter 100 mg

Trimethoprim 20 mg

Metilcellulóz 10 mg

Cukor 2,5 mg

Szacharin-nátriumsó 8 mg

Aroma, ízlés szerint.

Ez a dózis körülbelül a (pivaloilnxi-metil)-észter helyett 6ű'[(endo-azatriciklo[5.2.2.0^2,6]undec-8-enil) -metilén-amino]-penicillánsav-(pivaloiloxi-metil)-észter-hidroklorid vagy 15 . és 16. példákban említett vegyületek valamelyike vagy ezek valamilyen sója is alkalmazható.

Claims (10)

1. Eljárás az I általános képletű új 6-amino-penám-vegyületek — mely képletben

R, jelentése gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódó és legalább egy endo-hídatomot és összesen 7—12 gyűrűatomot tartalmazó azalogocikloalkil-csoport, amely adott esetben egy kettős kötést és/vagy további heteroatomként egy oxigénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, amely utóbbi adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és/vagy adott esetben egy gyűrű-szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot, di-(iöviszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoportot, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoportot, vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoportot tartalmaz és

Rj jelentése karboxilcsoport — előállítására,azzal jellemezve , hogy

a) valamely, adott esetben aktivált II általános képletű formamidot — ahol

R'i jelentése a fentiekben az Rí -re megadottakkal azonos, amelyekben a meglévő funkciós csoportok adott esetben szokásos védöcsoportokkal védve vannak —,vagy

b) egy Ila általános képletű forminiumsót - ahol

Rí jelentése a fenti,

Y jelentése halogénatom, vagy adott esetben fenilvagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport és

Z jelentése halogénatom, vagy egy alkilezőszer anionos maradéka vagy

c) egy Ild általános képletű formamid acetált — ahol

R_t jelentése a fenti, és

Alk jelentése adott esetben fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport -, egy 111 általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és

R'j jelentése karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védöcsoporttal, előnyösen trijmetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület valamilyen szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy Rjtől eltérő jelentésű R'j csoportot Rj csoporttá alakítunk át, és/vagy az adott esetben meglévő védőcsoporto(ka)t lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.)

-151

185.002

2. Az 1. igénypont szerinti b), illetve c) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, - ahol

Rí jelentése gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó és legalább egy endo-hídatomot és összesen 8-11 gyűrűatomot tartalmazó azabicikloalkil-, azatricikloalkil-, azatricikloalkenil-, oxaazatricikloaíkil- vagy diazabicikloalkil-csoport, amelyben egy gyűrű-szénatom adott esetben hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoporttal, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített és egy további nitrogénatom hidrogén-, atommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és

R₂ jelentése karboxilcsoport —, azzal jellemezve, hogy valamely Ila általános képletű formiminiumsót — ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Y, valamint Z jelentése halogénatom — illetve valamely Ild általános képletű formamid-acetált — ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — egy 111 általános képletű 6-amino-penám-származákkal - ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védó'csoporttal előnyösen trimetil-szílil-csoporttal védve van, és R) jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.) **

3. Az 1. igénypont szerinti b), illetve c) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására - ahol

Rí jelentése gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó és legalább egy endi-hídatomot tartalmazó azabiciklononil-, előnyösen 3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il-csonort, azatriciklodecil-^,ejőnyösen 2-azatriciklo[3.3.1.1 ’/l dec-2-il-csoport, előnyösen 2-azatricikloundexil-, például 4-azatriciklo[5,2,2.0²’⁶)undex-4-il-csoport, azatricikloundecil-, előnyösen 4-azatrciklo[5.2.2.0^>°] undec-8-en-4-il-csoport, oxa-azatririklodecil-, előnyösen 10-oxa-3-azatrciklo[5.2.1.0¹ ]dec-3-il-csoport, valamint 8-azabiciklo[3.2.1 Jokt-il-il-csoport, amely 3helyzetben hidroxilcsoporttal, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alki]-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált vagy 3,7-diazabiciklo[3.3.1 Jnon-3-iI-csoport, amely 7-helyzetben rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált,

Rj jelentése karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely Ha általános képletű formiminiumsót — ahol R! jelentése a tárgyi körben megadott és Y, valamint Z jelentése klóratom — illetve valamely Ild általános képletű formamid-acetált - ahol R_t jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése metilcsoport — egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'2 jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karbo10 xilcsoport - vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977.V.17.)

4. Az 1. igénypont szerinti b), illetve c) eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, — ahol

Rj jelentése gyűrű-nitrogénatomon át kapcsolódó 3-azabiciklo[3.2.2]non-3-il-, 9-azabiciklo[3.3.1]non-9-il-, 7-metil-3,2-diazabiciklo[3.3.1Jnon-3-il-, iazatriciklo[3.3.1.1 'Jdec-2-il-, 4-azatriciklof5.2.2.0^z,0]undec-4-il-, 4-endo-azatriciklo[5.2 2Xr>⁰]undec-8-en-441-, 10-oxa-3-azatriciklo[5.2.1.0^1,5]dec-2-Íl-, vagy 3-endo-hidroxi-8 -azabiciklo[3.2.1 Jokt-8-il-csoport, amely 3-helyzetben hidroxilcsoporttal, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-oxi-csoporttal, klóratommal háromszorosan szubsztituált rövidszénláncú alkoxi-karbonil-oxi-csoporttal, vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált és

Rj jelentése karboxilcsoport-, azzal jellemezve, hogy valamely Ila általános képletű formiminiumsót — ahol Rj jelentése klóratom — illetve valamely Ild általános képletű formamid-acetált — ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott és Alk jelentése metilcsoport — egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'j jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szílíl-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.)

5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja a 6/T[(3-endo-hidroxi-8-azabiciklo[3.2.1)okt-8-il)-metilén-amino]-penicillánsav — ahol a 3 helyzetű hidroxilcsoport benzil-, benzhidril- vagy dimetil-amino-etil-csoporttal éterezett vagy (dimetil-amino)-acetil-, malonil- vagy (triklór-etoxi)-karbonil-csoporttal észterezett - előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-endo-benzÍloxi-8-klórformimÍnium-8-azabiciklo[3.2.1 Joktán-kloridot, 3-endo-benzhidriloxi-8-klórformiminium-azabiciklo[3.2.1 joktán-kloridot, 3-endo-(2-dimetil-amino-etoxi)-8-klórformiminium-8-aza-biciklo[3.2.1 ]okt án -kloridot, 3 -e ndo-(N ,N -dimetil-amino-acetoxi)-8-klór-formiminium-8-azabiciklo[3.2.1 Joktán-kloridot, 3-endo-(2-benziloxi-karbonil-acetiloxi)-8-klórformiminium-8-azabiciklo[3.2.1]-oktán-kloridot vagy 3-endo-triklór-etoxi-karboniloxi-8-klórformiminium-8-azabiciklo[3.2.1 Joktán-kloridot egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'₂ jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport - vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.)

6. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja a IV képletű 6/3J(4-endo-azatriciklo[5.2.2.0’^öJundec-8-en-4-il)-metilén-aminoJ-penicillánsav előállítására, azzal jellemez vj hogy 4-dimetoxi-metil-4-endo-azatricikIo[5.2.2.0^2,ö]undec-8-ént egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos

-161

185.002 kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'₂ jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsonortal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport - vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.)

7. Az 1. igénypont szerinti b) elürás foganatosítási módja a 63*[(4-azatriciklo[5.2.2 0 ’°]undec-4-il)-metilén-amino ]-penicillánsav, 6/T[(3 -azabiciklo[3.2,2jnon-3-il)-metilén-amino]-penicillánsav, 6j3'[(7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.1]non-3-il)-metilén-aminoj-pe-, nicillánsav, vagy 60~[(3‘^aza-lQ‘^oxai^r*^c'kl°[5.2.1 0 ’ ]dec-3-il)-metilén-aniino]-penicillánsav előállítására, azzal j e 11 e nue z v e , hogy 4-dimetoxi-metil-4-azatriciklo[5.2.2.0^>°]undekánt, 3-dimetoxi-metil-3-azabiciklo[j.2.2]nonát, N-klórformiminium-N’-metil-biszpidin-kloridot, 2-dimetoxi-metil-2 azati ieiklo[3.3.1 ,P’']-dekánt vagy 3-dimetoxi-metil-3-aza-10-oxatriciklo[5.2.1.0^1,:>]dekánt egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és R'₂ jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokás karboxil-védőcsoporttal előnyösen trimetií-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1977. V, 17.)

8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja 6/T[3-endo-hidroxi-8-)-azabiciklo[3.2.1 Jok-8-il)-metiién-amino]-penicillánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy 3-endo-hidroxi-8-klórfornüminium-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-kloiidot - ahol a 3-hidroxi-csoport di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-(rövidszénláncú)-alkanoil-csoporttal klóratommal háromszorosan helyettesített rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal észterezett vagy fenilcsoporttal vagy di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoporttal éterezett — egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal — ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő amino-védőcsoporttal, előnyösen trimetíi-szilíl-csoporttal védve van és R/₂ jelentése szabad karboxilcsoport vagy kilépő, szokásos karboxilvédőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport — vagy egy ilyen vegyület szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk és a 3-helyzetű észter- vagy étercsoportot az Rj szubsztitensről lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1977. V. 17.)

9. Eljárás az olyan I általános képletű új 6-amino-penám-vegyiiletek rövidszénláncú alkanoil-oxi-(rö10

2 db rajz vidszénláncú)-alkil-észtereik valamint sóik előállítására - ahol

Rj jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos és

R₂ jelentése karboxilcsoport — azzal jellemezve , hogy

a) valamely, adott esetben aktivált II általános képletű formamidot — ahol

R'j jelentése a fentiekben az Rí-re megadottakkal azonos, amelyekben a meglévő funkciós csoportok adott esetben szokásos védőcsoportokkal védve vannak -, vagy

b) egy Ila általános képletű formiminiumsót — ahol

R₂ jelentése a fenti,

Y jelentése halogénatom, vagy adott esetben fenil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkoxicsoport és

Z jelentése halogénatom vagy egy alkilezőszer anionos maradéka, vagy

c) egy lld általános képletű formamid-acetált — ahol

Rí jelentése a fenti és

Alk jelentése adott esetben fenilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport egy III általános képletű 6-amino-penám-származékkal - ahol a 6-amino-csoport adott esetben szokásos, kilépő aminovédőcsoporttal, előnyösen trimetil-szilil-csoporttal védve van és

R'₂ jelentése karboxilcsoport, vagy kilépő, szokásos karboxil-védőcsoporttal, előnyösen trimetil-szllil-csoporttal védett karboxil-csoport — vagy egy ilyen vegyület valamilyen szervetlen vagy szerves sójával reagáltatunk, és kívánt esetben valamely kapott vegyületben egy R₂től eltérő jelentésű R'₂ csoportot R₂ csoporttá alakítunk át, és/vagy az adott esetben meglévő védő· csoporto(ka)t lehasítjuk és/vagy kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet valamilyen sóvá vagy egy kapott sót egy I általános képletű vegyület té vagy egy másik sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1978 V. 16.)

10. A 9, igénypont szerinti eljárás, foganatosítási módja 6j3“[(4-endo-azatricikIo[5.2.2.0^’”]undec-8-en4-il)-metilén-amino]-pen(ciIlánsav-(pivaloiIoxi-metil)-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6/r[(4-endo-azatrÍcik]o[5.2.2.02>]undex-8-en-4-Íl·)-metilén-aminoj-penicillánsavat pivaloiloxi-metil-kloriddal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1978. V. 16.)

Kiadja: Országos Találmányi Hivatal