NO762922L

NO762922L -

Info

Publication number: NO762922L
Application number: NO762922A
Authority: NO
Inventors: K Hasspacher
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1975-09-02
Filing date: 1976-08-25
Publication date: 1977-03-03
Also published as: JPS5233645A; DE2637882A1; AU1737376A; FR2322592A1; PT65538B; FR2322592B1; IL50390A0; FI762419A; ES451113A1; PT65538A; DK380176A; SE7609494L

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori betyr hydrogen, klor eller brom

1*2 betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer R-, betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 e-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3-5 e-atomer, hvor den umettede binding ikke befinner seg i nabo-stilling til N-atomet, en eykloalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer eller en hydroksyalkylgruppe med 2 til 4 C-atomer, hvis hydroksygruppe er skilt fra N-atomet ved minst to C-atomer,

R4betyr en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en alkenyl-eller alkynyl-gruppe med 3-5 C-atomer, hvor den umettede binding ikke befinner seg i nabostilling til N-atomet, en eykloalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer, en hydroksyalkylgruppe med 2-4 C-atomer, hvis hydroksygruppe er skilt fra N-atomet ved minst 2 C-atomer, eller hvis R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, også en eventuelt i fenyl-ringen med fluor, klor, brom eller en alkyl- alkoksy-gruppe med 1-4 e-atomer mono-eller disubstituert fenyl- eller fenylalkylgruppe, hvis alkylenkjede inneholder 1-4 C-atomer, eller en pyridinyl-eller eventuelt med 1 eller 2 metylgrupper substituert pyrimidinylgruppe, eller

R-. og R. betyr sammen med det N-atom hvortil de er bundet, en

hvori X står for -CH2~, -0- eller en binding,

og saltene av syrene med formel I.

I forbindelsene med formel I står R., foretrukket for klor eller hydrogen, spesielt for klor. Substituenten R^betyr foretrukket hydrogen. Hvis R2står for en alkylgruppe utgjør denne foretrukket metyl eller etyl.

R^og R^står som alkylgruppe foretrukket for metyl eller etyl, som alkenylgruppe for allyl, som alkynylgruppe for propargyl og som hydroksyalkylgruppe foretrukket for 2-hydroksyetyl.

R^som eventuelt substituert fenylalkylgruppe er foretrukket en som ovenfor definert eventuelt substituert benzyl- eller fenyl-etylgruppe.

R^og R^står foretrukket for alkylgrupper.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av de nye forbindelser med formel I og deres salter er at

a) reaksjonsdyktige syrederivater av sulfonsyrer med formel II

hvori

R21 betyr alkyl med 1-4 C-atomer,

omsettes med aminer med formel III

og de erholdte forbindelser med formel Ia hydrolyseres eventuelt til forbindelser med formel Ib b) for fremstilling av forbindelser med formel Ic

hvori

' og R^' har de samme betydninger som R^ henhv. R^med unntagelse av alkenyl- eller alkynylgrupper med 3-5 C-atomer fjernes halogenatomet R^<1>ved katalytisk hydrogenering fra forbindelser med formel Id

hvori

R^' står for klor eller brom, og de erholdte syrer med formler Ib eller Ic overføres eventuelt i sine salter.

Omsetningen av reaksjonsdyktige derivater av sulfonsyrene med formel II med aminer med formel III kan skje etter i og for seg for dannelse av sulfonamider vanlige metoder. Som reaksjonsdyktige syrederivater egner seg spesielt syrekloridene. F.eks. kan omsetningen skje i et under reaksjonsbetingelsene inert organisk løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, ved temperatur mellom G og 100°C, foretrukket mellom 10 og 25°C.

Hydrolysen av forbindelsene med formel Ia kan skje etter i og for seg for esterhydrolyse kjente metoder, idet reaksjonsbetingelsene velges så skånende at en spalting av amidgruppen unngås. Foretrukket gjennomføres reaksjonen i nærvær av fortynnede baser, f.eks. ca. 1-normal kalium- eller natriumhydroksydløsning, eller kaliumkarbonat ved temperaturer mellom ea. romtemperatur og koketemperaturen for reaksjonsblandingen. Eventuelt kan et under reaksjonsbetingelsene inert organisk med vann blandbart løsningsmiddel tilsettes.

Den katalytiske hydrogenering av forbindelsene med formel Id kan skje etter i og for seg for katalytisk fjernelse av klor- eller bromatomer fra klorerte eller bromerte aromatiske forbindelser vanlige metoder. Som katalysator anvender man foretrukket en edelmetallka.talysator, spesielt palladium på kull. Hydrogeneringen skjer i et under reaksjonsbetingelsene inert løsningsmiddel, f.eks. vann eller en lavere alkohol ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Reaksjonen kan gjennomføres ved fra normaltrykk til 100 ato H2~trykk. Iløpet av denne hydrogenering omsettes de eventuelt i utgangs-produktet ,tilstedeværende alkenyl og/eller alkynylgrupper til alkylgrupper, og avhengig av reaksjonsbetingelsene og strukturen av utgangsforbindelsene kan eventuelt de i substituenten R^tilstedeværende Cl- eller Br-atomer erstattes med hydrogenatomer.

De ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbare syrer med formel.Ib kan foreligge i form av de fri syrer eller deres salter med baser. De fri syrer kan på i og for seg kjent måte overføres i sine salter med baser og omvendt. Eksempler på salter med uorganiske baser er bl.a. alkalimetall- som natrium-

eller kalium-saltene eller jordalkalimétall- som kalsium- eller magnesium-saltene. For saltdannelse egnede organiske baser er f.eks. aminer.

De som utgangsforbindelser anvendte reaksjonsdyktige syrederivater av syrer med formel II kan fremstilles ved at diaminobenzensulfon-syrer med formel IV

etter i og for seg for dannelse av aromatiske oksamidsyreestere vanlige metoder omsettes med oksalsyrederivater med formel V

hvori

Y står for en aminolytisk avspaltbar rest, foretrukket

for klor eller alkoksy,

og de erholdte sulfonsyrer med formel II overføres på i og for seg kjent måte i sine syrederivater.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke er beskrevet er disse kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjente måter henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter utmerker seg ved interessante farmakologiske egenskaper og kan følgelig anvendes som legemiddel.

Spesielt viser forbindelsene en dinatriumeromoglykat (DSCG)-lignende virkning, som er mer fordelaktig enn det kunne ventes for forbindelser av denne strukturtype. På grunn av deres DSCG-lignende virkning kan forbindelsene anvendes for profylaks og terapi av allergiske og anstrengelses-betinget astma såvel som for profylakse av allergiske forstyrrelser.

Som medisin kan forbindelsene med formel I og deres fysiologisk tålbare salter sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer anvendes i galeniske preparater, som f.eks. tabletter, kapsler eller løsninger. Disse galeniske preparater kan fremstilles etter i og for seg kjente metoder.

I de etterfølgende eksempler som skal illustrere oppfinnelsen nærmere er alle temperaturangivelser i °C.

I den etterfølgende tabell betyr 2-Cl et kloratom, som er bundet mellom de to oksamidgrupper og 4-C1 betyr et kloratom som er bundet mellom sulfamid- og en oksamid-gruppe på benzenringen.

C6H11betvr en GYkl°heksylres't'

Eksempel 1; 2-klor-5-dimetylfulamoYl-li3-f

i23S2^iS^YE§^§£Yl§§ter)__XFremgan2småte_a)_.

7.8 g 4-klor-3,5-bis(metoksalylamino)benzensulfoklorid suspenderes i 120 ml toluen og tilsettes ved 15 - 20°C en løsning av 2.5 g dimetylamin i 30 ml toluen. Blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur, reaksjonsproduktet frafUtreres, vaskes med metanol og tørkes i vakuum. Smp. av den i overskriften nevnte forbindelse er 210 - 212°C.

Utgangsmaterialet erholdes som følger:

a) 18.0 g 3,5-diamino-4-klorbenzensulfonsyre og 31 ml trietylamin løses under omrøring og avkjøling i 180 ml dimetylformamid.

Ved -5 til 0°C tildryppes 18.3 g oksalsyremonometylesterklorid og det omrøres deretter i.10 timer ved romtemperatur. Deretter frafiltreres det utkrystalliserte trietylaminohydroklorid, filtratet inndampes og resten løses i litt metanol. Løsningen tilsettes nå en løsning av 6.0 g kaliumhydroksyd i 100 ml metanol hvorved kaliumsaltet av 4-klor-3,5-bis(metoksalylamino)-benzensulfonsyre utkrystalliseres. Smp. 248 - 249°C.

b) Kaliumsaltet av 4-klor-3,5-bis(metoksalylamino)-benzensulfon-syre omsettes med fosforoksyklorid og fosforpentaklorid til

4-klor-3,5-bis-(metoksalylamino)benzensulfoklorid.

Smp.: 167 - 170°C.

Eksempel 2 : 2-klor-5-dimety_lsulf amoyl-l^S-f enYlen^bis^oksaminsyre)_.

3.3 g av den i eksempel 1 erholdte metylester av den i overskriften nevnte forbindelse omrøres i 40 minutter med 20 ml 5% natronlut. Løsningen syres så med 2N saltsyre, den i overskriften nevnte forbindelse utfelles, frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Smp. 185 - 187°C.

Analogt med eksempel 1 eller 2 kan også de følgende forbindelser erholdes:

Claims

Eksempel 24: 5-d^metylsulfimgyl-l^S-fQSYiSQl^iSiQlSSå^iDiYEil (Fremgangsmåte b) 4.0 g 2-klor-5-dimetylsulfamoyl-l,3-fenylen-bis(oksaminsyre) løses i 100 ml vann og hydrogeneres ved 40°C og 4 ato I^ -trykk under tilsetning av palladiumkull i 8 timer. Etter frafiltrering og inndamping krystalliserer det i overskriften nevnte produkt. Smp. 218 - 220°C. Analogt med dette eksempel kan også de eksemplene 3B og C nevnte forbindelser fremstilles. PATENTKRAV Fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser med formel I

hvori R-^ betyr hydrogen, klor eller brom R2 betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer R^ betyr hydrogen, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3-5 C-atomer, hvor den umettede binding ikke befinner seg i nabostilling til N-atomet, en eykloalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer eller en hydroksyalkylgruppe med 2-4 C-atomer, hvis hydroksygruppe er skilt fra N-atomet ved minst 2 e-atomer, R4 betyr en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en alkenyl- eller alkynylgruppe med 3-5 C-atomer, hvor den umettede binding ikke er i nabostilling til N-atomet, en eykloalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer, en hydroksyalkylgruppe med 2-4 C-atomer, hvis hydroksygruppe er skilt fra N-atomet ved minst 2 C-atomer, eller hvis R^ betyr hydrogen eller en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, også en eventuelt i fenylringen med fluor, klor, brom eller en alkyl-eller alkoksygruppe med 1-4 C-atomer mono- eller disubstituert fenyl- eller fenylalkylgruppe, hvis alkylen-kjedé inneholder 1-4 C-atomer, eller en pyridinyl-ellér eventuelt med en eller to metylgrupper substituert pyrimidinylgruppe eller R-, og R. betyr sammen med N-atomet, hvortil de er bundet en

hvori X står for '-CH2 -, -0- eller en binding, og saltene av syrene med formel I, karakterisert ved ata) reaksjonsdyktige syrederivater av sulfonsyrer med formel II

hvori R2 ' betyr alkyl med 1-4 C-atomer, omsettes.med aminer med formel III

og de erholdte forbindelser med formel Ia hydrolyseres.eventuelt til forbindelser med formel Ib

ellerb) for fremstilling av forbindelser med formel Ic

hvori ' og R4<1> har de samme betydninger som R^ henhv. R4 med unntagelse av alkenyl- eller alkynylgruppe med 3-5 C-atomer, fjernes halogenatornet R,' i forbindelser med formel Id

R-^' står for klor eller brom. ved katalytisk hydrogenering, eventuelt under samtidig omsetning av de som R^ og/eller R4~ substituenter tilstedeværende alkenyl-eller alkynylgrupper til de tilsvarende alkylgrupper og/eller samtidig fjernelse av de i substituenten R4 tilstedeværende klor- og brom-atomer, og de erholdte syrer med formler Ib eller Ic overføres eventuelt i sine salter.