DE2637882A1 - Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung - Google Patents

Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung

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DE2637882A1 DE19762637882 DE2637882A DE2637882A1 DE 2637882 A1 DE2637882 A1 DE 2637882A1 DE 19762637882 DE19762637882 DE 19762637882 DE 2637882 A DE2637882 A DE 2637882A DE 2637882 A1 DE2637882 A1 DE 2637882A1
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Description

SANDOZ-PATENT-GMBH Case 100-4402
Lörrach
Organische Verbindungen, ihre Verwendxing und Herstellung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I
NHCOCOOR
NHCOCOOR0
1 2
worin R VJasserstoff, Chlor oder Brom
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist,, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine
709809/1226 " original
- 2 - Case 100-4402
Hydroxyalkylgruppe .mit 2-4 C-Atomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist,
R. eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist, oder, falls R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, auch eine ggf. im Phenylring durch Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Alkylenkette 1-4 C-Atome enthält, oder eine Pyridinyl- oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Pyrimidinylgruppe oder
R_ und R. zusammen mit dem N-Atom, an welches sie
gebunden sind, eine -M X-Gruppe,
worin X für -CH2~, -O- oder eine Bindung
* 709809/1226
- 3 - Case 100-4402
stehen,
bedeuten, und die Salze der Säuren der Formel I sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
In den Verbindungen der Formel I steht R vorzugsweise für Chlor, oder Wasserstoff, besonders für Chlor. Der Substituent R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff. Falls R9 für eine Älkylgruppe steht, stellt es vorzugsweise Methyl oder Aethyl dar.
R und R stehen als Alkylgruppe bevorzugt für Methyl oder Aethyl, als Alkenylgruppe für Allyl, als Alkinylgruppe für Propargyl und als Hydroxyalkylgruppe für 2-Hydroxyäthyl.
R als gegebenenfalls substituierte Phenylalkylgruppe ist vorzugsweise eine wie oben definierte gegebenenfalls substituierte Benzyl- oder Phenyläthylgruppe.
R- und R, stehen vorzugsweise für Alkylgruppen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man
a) reaktionsfähige Säurederivate von Sulfonsäuren der Formel II
709809/T226
- 4 - Case 100-4402
NHCOCOOR'
II
NHCOCOORJ,
R' Alkyl mit 1-4 C-Atomen bedeutet, mit Aminen der Formel III
HN ' III
R4
umsetzt und die er^rltenen Verbindungen der Formel Ia
NHCOCOOR'
la
, nhcocoor: ι 2
gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel Ib hydrolysiert
NHCOCOOH R-5\ /—(
N- SO9-(Q) Ib
R ix
4 J NHCOCOOH
Rl
709809/1226
- 5 - Case 100-4402
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
NHCOCOOR2
NHCOCOOR2
worxn
. R' und R' die gleichen Bedeutungen wie R- bzw. R. mit Ausnahme von Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 3-5 C-Atomen haben können,
in Verbindungen der Formel Id
NHCOCOOR2
NHCOCOOR
worin
R' für Chlor oder Brom steht,
das Halogenatom R' durch katalytische Hydrierung entfernt und die erhaltenen Säuren der Formeln Ib oder Ic gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
708S09/.122S
6 - Case 100-4402
Die umsetzung von reaktionsfähigen Derivaten der Sulfonsäuren der Formel II mit Aminen der Formel III kann nach an sich zur Bildung von Sulfonamiden üblichen Methoden erfolgen. Als reaktionsfähige Säurederivate eignen sich insbesondere die Säurechloride. Beispielsweise kann die Umsetzung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, bei Temperaturen zwischen 0°und 100°, vorzugsweise ca. 10°und 25° erfolgen.
Die Hydrolyse von Verbindungen der Formel Ia kann nach an sich zur EsterhydroIyse bekannten Methoden erfolgen, wobei die Reaktionsbedingungen so schonend gewählt v/erden müssen, dass eine Spaltung der Amidgruppe vermieden wird. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart verdünnter Basen, beispielsweise ca. 1-normaler Kalium- oder Natriumhydroxydlösung, oder Kaliumcarbonat bei Temperaturen zwischen ca. Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Gegebenenfalls kann ein unter den Reaktionsbedingungen inertes organisches mit Wasser mischbares-Lösungsmittel zugesetzt werden.
Die katalytische Hydrierung der Verbindungen der Formel Id kann nach an sich zur katalytischen Entfernung von Chlor- oder Bromatomen aus chlorierten oder bromierten aromatischen Verbindungen üblichen Methoden erfolgen. Als Katalysator verwendet man vorzugsweise einen Edel" metallkatalysator, besonders Palladium auf Kohle. Die Hydrierung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser oder einem niederen Alkohol bei Temperaturen zwischen 20° und 100° C. Die Reaktion kann bei Normaldruck bis 100 atü H„-Druck durchgeführt werden. Im Laufe dieser Hydrierung werden
709809/1226
- 7 - Case 100-4402
die gegebenenfalls im Ausgangsprodukt vorhandenen Alkenyl- und/oder Alkinylgruppen zu Alkylgruppen umgesetzt, und es können, abhängig von den Reaktionsbedingungen und der Struktur der Ausgangsverbindungen die
in dem Substituenten R. vorhandenen Cl- oder
Br-Atome gegebenenfalls durch Wasserstoffatome ersetzt v/erden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Säuren der Formel Ib können in Form der freien Säuren oder ihrer Salze mit Basen vorliegen. Die freien Säuren können auf an sich bekannte Weise in ihre Salze mit Basen überführt werden
und umgekehrt. Beispiele von Salzen mit
_. anorganischen Basen sind u.a. Alkalimetall-
wie Natrium- oder Kaliumsalze oder Erdalkalimetall- wie Calcium- oder Magnesiumsalze. Zur Salzbildung geeignete organische Basen sind beispielsweise Amine.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten reaktionsfähigen Säurederivate von Säuren der Formel II können erhalten werden, indem man Diaminobenzolsulfonsäuren der Formel IV
mit Oxalsäurederivaten der Formel V
Y - CO - CO - OR^ V
7 0 9809/122 6
- 8 - Case 100-4402
Y für einen aminolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise Chlor oder Alkoxy steht,
nach an sich zur Bildung aromatischer Oxamidsäureester üblichen Methoden umsetzt und die erhaltenen Sulfonsäuren der Formel II auf an sich bekannte Weise in ihre Säurederivate überführt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu- an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere zeigen die Verbindungen eine Dinatriumcromoglycat(DSCG)-ähnliche Wirkung, die vorteilhafter ist als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden kann. Aufgrund ihrer DSCG-ähnlichen Wirkung können die Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie von allergischem und anstrengungsbedingtem Asthma wie auch zur Prophylaxe von allergischen Affektionen verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen in galenischen Zubereitungen, wie z.B. Tabletten, Kapseln oder Lösungen, enthalten sein. Diese galenischen Zubereitungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
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Case 100-4402
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
In der nachfolgenden Tabelle bedeutet 2-Cl ein Chloratom, das zwischen den beiden Oxamidgruppen und 4-Cl ein 'Chloratom, das zwischen der SuIfamid- und einer Oxamidgruppe am Benzolring gebunden Ist; C^Hn _ bedeu-
o IJL
tet einen Cyclohexylrest.
ρ q ·/ ι ο ο
- 10 - Case 100-4402
" Beispiel 1: 2-Chlor-5-dimeth£lsulfamöyl^l^l-pjienylen-
iäuremethylester) (Verfahren a)
7,8 g 4-Chlor-3,5-bis (methoxalylaraino) benzolsulfochlorid werden in 120 ml Toluol suspendiert und bei 15 ° mit einer Lösung von 2,5 g Dimethylamin in 30 ml Toluol versetzt. Man rührt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das Reaktionsprodukt dann ab, wäscht mit Methanol und trocknet im Vakuum. Smp. der Titelverbindung 210 - 212 °.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
a) 18,0 g 3,5~Diamino-4-chlorbenzolsul£onsäure und 31 ml Triethylamin werden unter Rühren und. Kühlen in 180 ml Dimethylformamid gelöst. Bei - 5 ° bis 0 ° tropft man 18,3 g Oxalsäuremonomethylesterchlorid hinzu und rührt danach 10 Stunden bei Raumtemperatur. Dann wird das auskristallisierte Triäthylaminohydrochlorid abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in wenig Methanol gelöst. Man versetzt die Lösung nun mit einer Lösung von 6,0 g Kaliumhydroxyd in 100 ml Methanol, wobei das Kaliumsalz der 4-Chlor-315-bis (methoxalylamino)benzolsulfonsäure auskristallisiert. Smp. 248 - 249 °.
b) Das Kaliurosalz der 4-Chlor-3,5-bis(methoxalylamino)-benzoIsulfonsäure -wird mit Phosphoroxychlorid und Phosphorpentachlorid umgesetzt zu 4-Chlor-3,5-bis-(methoxalylainino)benzolsulfochlorid. Smp.; 167 170 °.
709808/1226
Case 100-4402
Beispiel 2;
bisXoxaminsäure)
3,3 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Methylesters der Titelverbindung rührt man 40 Minuten mit 20 ml 5 %-iger Natronlauge. Die Lösung wird dann mit 2N Salzsäure angesäuert, die Titelverbindung fällt aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Smp. 185 - 187°.
Analog Beispiel 1 oder 2 können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
Bsp.
Nr.		 Rl R3 R4 V Smp.
3A H CH3 CH3 H 218°-22O°
3B H CH3 CH3 CH3 2O1°-2O3°
3C H CH3 CH3 C2H5 162°-163°
4 2-Cl CH3 - CH3 C2H5 195°-197°
• 5A 4-Cl CH3 CH3 H 185°-187°
(Zers.)
5B 4-Cl CH3 CH3 C2H5 14O°-142° ..,.
6A 2-Cl H CH3 H 13O°-133°
6B 2-Cl H CH3 CH3 183°-186° ·
7A 2-Cl H n-C4H9 H 185°-186°
7B 2-Cl H n-C4H9 CH3 148°-150°
7C 2-Cl H H-C4H9 C2H5 146-148°
8 4-Cl H n-C4H9 H 133°-135°
9A 2-Cl n"C4H9 H-C4H9 H 19Ö°-192°
SB 2-Cl H-C4E9 H-C4H9 CH3 166°-168°
9C 2-Cl H-C4H9 H-C4H9 C2H5 145°-146°
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Case 100-4402
Bsp.
Nr.		 Rl R3 R4 E2 Smp.
1OA 2-Cl CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 H 185°-187°
1OB 2-Cl CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2 CH3 143°-145°
HA 2-Cl CH3 C6H11 H 13O°-133°
HB 2-Cl CH3 C6H11 CH3 181°-183°
12A 2-Cl CH2-CH2QH CH2-CH2OH H 193°-195°
12B 2-Cl /-ITT /TT AU
CH2 CH2OH		 CH2-CH2OH CH3 2O3°-2O5°
13A 2-Cl H C6H5 H J-Z. D ~±/.O
13B 2-Cl H C6H5 C2H5 16O°-162°
14 4-Cl H C6H5 H 128° (Zers.)
15A 2-Cl H 4-CH-O-C^H, H ±53 -155
15B 2-Cl H 4-CH-O-C^-H, C2H5 15l°-153°
16A 2-Cl CH3 C6H5 H loo —loy
16B 2-Cl CH3 C6H5 C2H5 183°-185°
17 2-Cl CH3 Cx-Hf-CH0
D O Δ 		H 199°-2O1°
18 2-Cl H ψ) C2H5 168°-17O°
19 2-Cl H ■ C2H5 176°-179°
R3 + R4 + N
20A 2-Cl -N
\		 H >26O°
20B 2-Cl CH3 213°-215°
2IA 4-Cl id. H 110° (Zers.)
2 IB 4-Cl id. C2H5 143°-145°
22A 2-Cl id. H 214°-215°
22B 2-Cl -O CH3 218°-22O°
23A 4-Cl id. H 143°
23B 4-Cl /—\ C2H5 173°-175°
id.
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- 13 - Case 100-4402
Beispiel 24: SY
(Verfahren b)
4,0 g 2-Chlor~5-dimethylsulfamoyl-l,3-phenylen-bis (oxaminsäure) löst man in 100 ml Wasser und hydriert ' bei 40° und 4 atü HL-Druck unter Zusatz von Palladium-Kohle während 8 Stunden. Nach dem Abfiltrieren und Einengen kristallisiert das Titelprodukt. Smp. 218°-22O°.
Analog diesem Beispiel können auch die in den Beispielen 3B und C genannte Verbindungen hergestellt werden.
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Claims (3)

- 14 - Case 100-4402 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I
NHCOCOOR^
NHCOCOOR0
2
worin R Wasserstoff, Chlor oder Brom
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen
R Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkiny!gruppe mit 3-5 C-Atoraen, .deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, eine Cyclo-
alkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen, deren
Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist,
R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist, oder, falls R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet,
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- 15 - Case 100-4402
auch eine ggf. im Phenylring durch Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit " 1-4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Alkylenkette 1-4 C-Atome enthält, oder eine Pyridinyl- oder gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Pyrimidinylgruppe oder
R und R. zusammen mit dem N-Atom, an welches sie
gebunden sind, eine -N x-Gruppe, worin X für -CH0-, -0- oder eine Bindung stehen,
bedeuten, und die Salze der Säuren der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) reaktionsfähige Säurederivate von Sulfonsäuren der Formel II
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- 16 - Case 100-4402
NHCOCOOR^
NHCOCOORf 1 ^
R' Alkyl mit 1-4 C-Ätomen bedeutet,
mit Aminen der Formel III
Ill
umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel Ia
MHCOCOORJ
R NHCOCOORl "1
gegebenenfalls zu Verbindungen der Formel Ib hydrolysiert
NHCOCOOH - δθο-\ψ/ Ib
4 τ,' "" NHCOCOOH
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- 17 - Case 100-4402
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic
.NIICOCOOR2
Ic
NHCOCOOR2
worin
R' und R' die gleichen Bedeutungen wie R- bzw. R. mit Ausnahme von Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit 3-5 C-Atomen haben können,
in Verbindungen der Formel Id
NHCOCOOR2
Id , "NHCOCOOR2
worin
R' für Chlor oder Brom steht,
das Halogenatom R' durch katalytische Hydrierung ent' fernt, gegebenenfalls unter gleichzeitiger Umsetzung der als R und/oder R- Substituenten vorhandenen Alkenyl- oder Alkinylgruppen in die entsprechenden Alkylgruppen und/oder gleichzeitiger Entfernung der
in dem Substituenten R, vorhandenen Chlor-
oder Bromatome, und die erhaltenen Säuren der Formeln Ib oder Ic gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
06809/1226
- 18 - Case 100-4402
Deutschland West
2. Verbindungen der Formel I
.NHCOCOOR
NHCOCOOR
worin R Wasserstoff, Chlor oder Brom
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 C-Atomen
R_ Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, .deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist,
R eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine
Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3-5 C-Atomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem N-Atom benachbart ist, eine Cycloalkylgruppe mit 5 oder 6 C-Atomen, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2-4 C-Atomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 C-Atome von dem N-Atom getrennt ist, oder, falls R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen bedeutet, auch eine ggf. im Phenylring durch Fluor, Chlor, Brom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit
70980 9/1226
Case 1OO-44O2 Deutschland West
1-4 C-Atomen mono- oder disubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, deren Alkylenkette .1-4 C-Atome enthält, oder eine Pyridinyl- oder gegebenenfalls durch 1 oder Methylgruppen substituierte Pyrimidinylgruppe oder
und R. zusammen mit dem N-Atom, an welches sie
gebunden sind, eine -N x~Gruppe,
worin X für -CH3-, -0- oder eine Bindung stehen,
bedeuten, und die Salze der Säuren der Formel I*
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbindungen der Formel I oder die Salze der Säuren der Formel I enthalten.
SANOO Z-PATENT-GMBH
70980 97 1228
ORIGINAL WSPECTSO
DE19762637882 1975-09-02 1976-08-23 Organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung Pending DE2637882A1 (de)

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CH1136775 1975-09-02
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CH21876 1976-01-09

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AU (1) AU1737376A (de)
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