NO752739L - - Google Patents
Info
- Publication number
- NO752739L NO752739L NO752739A NO752739A NO752739L NO 752739 L NO752739 L NO 752739L NO 752739 A NO752739 A NO 752739A NO 752739 A NO752739 A NO 752739A NO 752739 L NO752739 L NO 752739L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- stated
- methyl
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 53
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- -1 pivaloyloxy Chemical group 0.000 claims description 31
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 4
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical group [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 4
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006307 alkoxy benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000006007 trichloroethoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 claims 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 27
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 15
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JXQGXEUVZKGSDW-UHFFFAOYSA-N O=C1C[ClH]N1 Chemical compound O=C1C[ClH]N1 JXQGXEUVZKGSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007256 debromination reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 7
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 6
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethaneperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C(F)(F)F XYPISWUKQGWYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- ZUSUVEKHEZURSD-UHFFFAOYSA-N oct-5-enal Chemical compound CCC=CCCCC=O ZUSUVEKHEZURSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 2
- QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N (6R)-4-oxa-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1OC=CN2[C@H]1CC2=O QXNSHVVNEOAAOF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- WPVIUZQMFSKPMN-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyazetidin-2-one Chemical class ON1CCC1=O WPVIUZQMFSKPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N carbonyl bromide Chemical compound BrC(Br)=O MOIPGXQKZSZOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FMZQBJUJTDAWOW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-oxobutanoic acid Chemical compound CC(=O)C(Br)C(O)=O FMZQBJUJTDAWOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006334 epoxy coating Polymers 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene Chemical group C=CCCC=C PYGSKMBEVAICCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical class [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002415 trichloroethylene Drugs 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
"1-oksacefemer og mellomprodukter for disse"
Den foreliggende oppfinnelse angår en ny gruppe forbindelser som generelt kan betegnes som 1-oksacefemer, og som har følgende generelle formel:
hvor R er hydrogen, laverealkyl, benzyl, benzhydryl, laverealkoksy-laverealkyl, laverealkoksy-benzyl, fenacyl, trimetylsilyl, 2,2,2-trikloretyl eller pivaloyloksy,
7
R er metyl eller hydroksyl og
R ger hydrogen eller RCO-, hvor R er laverealkyl.
idet R 4 er hydrogen, amiiio, karbobenzoksyamino, f enyl, fluor, klor, brom, jod, karboksyl, SO^H og azido, hydroksy, laverealkanoyloksy eller laverealkoksy,
X er oksygen eller svovel,
R og R<6>er hydrogen, fenyl, benzyl, fenetyl eller laverealkyl,
12 3
Z , Z og Z er laverealkyl eller det samme som Ar-gruppen,R<12>er 2,2,2-trikloretyl eller benzyl,
og Ar er
hvor R^, R2 og R3 er hydrogen, klor, brom, jod, trifluormetyl, fenyl, laverealkyl eller laverealkoksy, dog således at bare én av radikalene R^ R2 og R3 kan være fenyl,
og R^NH er ftalimido.
Den foreliggende oppfinnelse angår også nye mellomprodukter
og nye fremgangsmåter til fremstilling av disse.
Også de farmasøytisk akseptable salter av de ovennevnte L-oksacefemer XII er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Det er funnet at 1-oksacefemene XII i form av enten en fri syre,
et salt eller en ester har antibakteriell virkning.
Eksempler på forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er 3-metyl-4-metoksykarbonyl-7S-ftalimido-l-oksa,5-aza-6S-bicyklo-£& r2,q7okt-3-en-8-onf 3-metyl-4-benzhydryloksykarbonyl-7S-ftalimido-l-oksa, 5-aza-bicyklo/4,2,q7 okt-3-en-8-on, 3-metyl-4-benzhydryloksy-karbonyl-7 S-trikloretoksykarbonylamino-l-oksa,5-aza-bicyklo okt-3-en-8-on, 3-metyl-4-karboksy-7S-amino-l-oksa,5-aza-6-R-bicyklo-Ia 12, o7okt-3-en-8-on og 3-hydroksy-4-karboksy-7S-amino-l-oksa , 5-aza-6-R-bicyklo/4,2,Q7okt-3-en-8-on.
Det anvendte utgangsmateriale klorazetidinon (IV) (se reaksjonsdiagram I) bromeres. med N-bromsuccinimid i tilbak.es tr ømmende metylenklorid for å skaffe en blanding av R1-2-(2I-klor-3 R-karboksamido-4<1->okso)-azetidinyl-trans-3-brommetyl-2-butenoat
(V) og R^-2-(2'-klor-3'S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-cis-3-brommetyl-2-butenoat (VI). N-bromsuccinimidet anvendes fortrinnsvis
i en mengde på 1 molekvivalent.
Den på denne måte oppnådde blanding av azetidinon-forbindelsene V og VI blir deretter formylert med tetrametylguanidiumformat i nærvær av et halogenert oppløsningsmiddel ved værelsetemperatur for å skaffe det tilsvarende R<1->2-(2<1->klor-3<1>S-R-karboksamido-4<1->okso)-azetidinyl-trans-3-formyloksymetyl-2-bu* tenoat (VII) og R 1-2-(2'-klor-3'S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat (VIII). Tetrametylguanidiumformatet anvendes fortrinnsvis i en mengde på 5 molekvivalenter.
Blandingen av de således oppnådde azetidinonforbindelser VII og VIII gir ved behandling med metanolisk saltsyre ved 0°C en ytterligere blanding bestående av R<1->2-(2'-klor-3<1>S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat (IX) og 2-okso-2,5-dihydro-3-(2<*->klor-3'S-R-karboksamido-4<1->okso)azetidinyl-4-metylfuran (IXA).
For å separere det nye hydroksyazetidinonderivat IX fra klorlaktonet IXA, blir blandingen av de to forbindelser behandlet med dihydropyran i nærvær av en katalytisk mengde av en sulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre eller benzensulfonsyre. Ved denne reaksjon forblir klorlaktonet IXA uendret, mens klorazetidinonderivatet IX omdannes til det tilsvarende nye tetrahydropyranyloksymetylderivat som er R<1->2-(2<1->klor-3<1>S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloksymetyl)-2-butenoat (X).
Separering av eteren X fra klorlaktonet IXA utføres ved kromatografi på silikagel for å skaffe det ønskede mellomprodukt R^-2-(2'-klor-3•S-R-karboksamido-4 *-okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetra-hydropyranyloksymetyl)-2-butenoat (X) som kan finnes i fraksjonene 1-7.
Behandling av den nye forbindelse X med en oppløsning av
HC1 i metanol gir det nye R<1->2-(2'-klor-3'S-R-karboksamido-4'-okso)-azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat (IX) som tidligere ble oppnådd i blanding med lakton (IXA).
I henhold til den foreliggende oppfinnelse blir også det nye R^-yl-2-(2'-klor~31S-R-karboksamido-4 *-okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat cyklisert- med en Lewis-syre i nærvær av et oppløsningsmiddel som f.eks. dimetoksyetan, for å gi 1-oksacefemene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er 3-metyl-4-R''"-oksykarbonyl-7S-R-karboksamido-l-oksaf5-azabicyklo/4 ,2,o7okt-3-en-8-on (XII). Som Lewis-syre kan der fortrinnsvis anvendes stannoklorid, men andre syrer som er kjent som Lewis-syrer, kan også passende anvendes.
De ønskede oksacefemer XII kan også oppnås ved oppløsning
av R -2-(2'-klor-31S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-trans-hydroksy-metyl-2-butenoatet (IXj i en aminbase, f.eks. og fortrinnsvis pyridin som har en pK -verdi på 5,2, eller en aminbase med tilsvarende eller lavere basisitet, hvorved der finner sted cyklisering til oksacefemet XIX. Når azetidinylforbindelsen IX har 2'S-konfigurasjon, gir cykliseringen av oksacefemet XII den ønskede cis-konfigurasjon av laktamprotonet.
Hvis det ønskes, kan oksacefemet XII som er 3-metyl-4-R^"-oksykarbonyl-7^-R-karbonylamino-l-oksa,5-aza-6-R-bicyklo/4,2,o/- okt-3-en-8-on, lett omdannes til det usedvanlig nyttige, „frie aminoderivat-mellomprodukt XX som er 3-metyl-4-karboksy-7^-amino-l-oksa,5-aza-6-R-bicyklo2!4,2,Q7okt-3-en-8-on, ved fjerning av RCO-radikalet og R^"-substituenten. Den frie aminoforbindelse XX (l-oksadethia-7-ADCA) er et meget nyttig mellomprodukt ved synteti-sering av et hvilket som helst ønsket oksacefemderivat.
Det er også et trekk ved den foreliggende oppfinnelse, at det essensielle og nye mellomprodukt R^-2-(2'-klor-3'^-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-metyl-4-hydroksy-2-butenoat (IX) som oppnås ifølge oppfinnelsen, også kan avledes etter et annet reaksjonsdiagram som innbefatter fremstilling av det nye R -2-(21-klor-31S-R-karboksamido-4' -okso) azetidinyl-3-metyl-3-butenoatoksyd (XVII) med den generelle formel:
hvor R og R^" er som angitt tidligere.
Reaksjonsrekkefølgen for fremstilling av oksydet XVII og dets omdannelse til azetidinonet IX er vist i reaksjonsdiagram II.
Først blir klorazetidinonet (iv) bromert for å gi det tilsvarende dibromazetidinon (XV). Debromering med 2-4 molekvivalenter zink i en laverealkan^syre eller i en blanding av laverealkan-syre og acetonitril under værelsetemperatur og i korte perioder, fortrinnsvis mindre enn 5 minutter, gir azetidinonet (XVI).
Man må være klar over at reaksjonsbetingelsene for dette debromeringstrinn er meget kritiske. Hvis f .eks. debromeringstrinnet utføres i mer enn 5 minutter, vil der istedenfor 2-klorderivatet XVI fås 2'S-acetoksyderivatet XVIA. med formelen:
Hvis på den annen side mindre enn 2 molekvivalenter zink anvendes i debromeringstrinnet, vil der fås en blanding av forbindelser, hvorav én vil være den ønskede debromerte forbindelse (XVI), mens de to andre vil svare til de to følgende formler:
Forbindelsene XVIB og XVIC, som er henholdsvis R<1->2R- og R -2S-2-(21-klor-31S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-3-brommetyl-3-butenoat, er nyttige mellomprodukter for fremstilling av 1-oksacefemer med et substituert metylradikal eller et elektronegativt atom i 3-stillingen istedenfor en "metylsubstituent.
Det nye debromerte azetidinon XVI vil lett gi det ønskede nye azetidinonoksyd XVII ved behandling med en peroksysyre i et halogenert oppløsningsmiddel ved værelsetemperatur og i nærvær av et buffermiddel. Som et eksempel på egnede peroksysyrer kan der nevnes peroksytrifluoreddiksyre og peroksymetaklorbenzoesyre o.l.. Som eksempler på halogenerte oppløsningsmidler skal nevnes metylenklorid og trikloreten. Buffermiddelet anvendes for å holde reaksjonsmediet svakt surt.
Det nye R"*"-2-(21 -klor-3' S-R-karboksamido-41 -okso) azetidinyl-3-metyl-3-butenoatoksyd (XVII) kan nå omdannes til det kritiske mellomprodukt IX. Behandling av oksydet XVII med en organisk nitrogenbase, f.eks. di- eller trietylamin i et laverealkanol-opp-løsningsmiddel ved 0°C, vil således gi en blanding av R"<*>"-2-(2<1->klor-3'^-R-karboksamido-4<1->okso)azetidinyl-3-metyl-4-hydroksy-trans-2-butenoat (IX) og 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'-klor-3'S-R-karboksamido-4'-okso)azetidinyl-4-metylfuran (IXA), svarende til hver sin av de følgende formler:
For fremstilling av de nye oksacefemderivater XII hvor R1
er hydroksyf skal der henvises til reaksjonsdiagram III.
Det viktige mellomprodukt XXIII som er R<1->yl-2-(2<1->klor-3'£-R-karbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-okso-4-brombutanoat, omsettes med tetrametylguanidiumformat på den måte som er beskrevet tidligere, ved omdannelse av blandingen av forbindelsene V og VI til blandingen av forbindelsene VII og VIII for på denne måte å gi R1-yl-2- (2' --klor-3<1>S-R-karbonylamino-4<1->okso)azetidinyl-3-okso-4-formyloksybutanoat
(XXIV). I motsetning til den foran nevnte, gjensidige omdannelse gir imidlertid dannelsen av forbindelsen XXIV en eneste geometrisk isomer. Forbindelsen XXIV blir deretter deformylert med fortynnet saltsyre på den måte som allerede er beskrevet i forbindelse med
reaksjonsdiagram I for omdannelse av forbindelsen VII til forbindelsen IX, for å gi forbindelsen R^-yl-2-(2<1->klor-3<1>^-R-karbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-okso-4-hydroksybutanoat (XXV). Cykliseringen til 3-hydroksy-4-karboksy-7^-R-karbonylamino-l-oksa,5-aza-6R-bicyklo-£a , 2, o7okt-3-en-8-on (XXVI) kan utføres enten i nærvær av en Lewis-syre-katalysator som beskrevet for cyklisering av forbindelsen IX til forbindelsen XII, eller ved oppløsning i en aminbase, f.eks. og fortrinnsvis pyridin som beskrevet for cyklisering av forbindelsen IX til forbindelsen XII (se reaksjonsdiagram II).
Forbindelsen XXVI kan lett omdannes til det usedvanlig nyttige, frie aminoderivat-mellomprodukt XXVI som er 3~hydroksy-4-karboksy-7£-amino-l-oksa,5-aza-6R-bicyklo/4,2,q7okt-3-en-8-on, ved fjerning av RCO-radikalet og R 1-substituenten ved fremgangsmåter hvis spesielle art vil avhenge av arten av R og R"*", og som er kjent for fagfolk.
Nøkkel-mellomproduktet XXIII kan fås på to måter. Ifølge den første måte blir ozonolyse av en blanding av R<1->2R-og R<1->2S-2-(2l<->klor-3<1>^-R-karbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-brommetyl-3-buténoat (XVIB og XVIC) fulgt av reduserende opparbeidelse av ozonidet ved hjelp av zink i eddiksyre. Alternativt blir azetidinonet XVI ozonisert på samme måte til det viktige enoliske R<1->yl-2-(2<1->klor-3<1>g-R-karbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-okso-butanoat (XXI). Halogenering av denne forbindelse XXI, f.eks. ved bromering, skaffer det tertiære bromid XXII som en blanding av epimerer som omleirer seg til R^-yl-2-(2<*->klor-3<1>S-R-karbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-okso-4-brom-butanoat i nærvær av hydrobromsyre i en blanding av benzen og eddiksyre. Bromidet XXII kan også omdannes til forbindelsen XXIV ved behandling med formationer i maursyre.
Den foreliggende oppfinnelse vil bli nærmere forklart under henvisning til de følgende eksempler.
Eksempel I
Trinn A
Bromering av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4-okso)azetidinyl-' 3-mety 1-2-butenoat ( IV)■
Ft ftalimido.
Metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)-azetidinyl-3-metyl-2-butenoatet (3,649 g, 10,1 mmol) ble bromert med N-bromsuccinimid (1,958 g, 11,0 mmol, 1,1 molekvivalenter) i CC14(45 ml) inneholdende benzoylperoksyd (10 mg). Reaksjonen krevde 45 minutter. Etter av-kjøling og fjerning av succinimidet ved filtrering ble oppløsningen ført gjennom silikagel (30 g), og kolonnen ble eluert med 1,2 liter CHjC^. Fordampning av eluatet ga 4,37 g av en blanding av metyl-2-(2<1>R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-brommetyl-2-butenoat (V) og metyl-2-(2'R-klor-31S-ftalimido-4•-okso)azetidinyl- . cis-3-brommetyl-2-butenoat (VI) som en halvkrystallinsk masse.
Trinn B
Blanding av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-formyloksymetyl-2-butenoat (VII) og metyl-2-(2'R-klor-3<1>S-ftalimido- 4'- okso)azetidiriyl-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat ( VIII)
De blandede bromider (4,37 g) fra trinn A ble tilsatt kloroform (40 ml) av spektroskopkvalitet inneholdende tetrametylguanidiumformat (8,0 g, 50 mmol), og denne oppløsning ble omrørt ved værelsetemperatur i 15 h. Den ble deretter vasket to ganger med 5 0 ml's porsjoner kaldt mettet NaCl, tørket (MgS04) og fordampet. Residuet i benzen ble kromatografert på en kolonne av 150 g silikagel, og denne kolonne ble eluert etter tur med benzen (100 ml), petroleumeter
(250 ml), petroleumeter/etylacetat (85:15, 250 ml), petroleumeter/ etylacetat (80:20, 500 ml), petroleumeter/etylacetat (75:25, 250 ml) og. petroleumeter/etylacetat (65 :35). Eluatet ble samlet opp i 50 ml1 s fraksjoner. Ved forening og fordampning av fraksjonene 10-21 ga disse ikke omsatt azetidinon IV (600 mg, 16,5% gjenvinning). Fraksjonene
26-42 inneholdt 2,193 g (64%, regnet på gjenvunnet utgangsmateriale) av en blanding av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-formyloksymetyl-2-butenoat (VII) og metyl-2-(2*R-klor-3' ftalimido-4'-okso)azetidinyl-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat (VIII) med et NMR-spektrum i likhet med det som er publisert for denne blanding av S. Wolfe et al i Can. J. Chem. vol. 50, 19 72, p. 2898.
Trinn C
Blanding av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-metyl-4-hydroksy-2-butenoat (IX) og 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'R-klor-3 * S-ftalimido-4 ' -okso.) azetidinyl-4-metylf.uran (IXA.)
Den blanding som ble oppnådd i trinn B, ble oppløst i
CH2C12(10 ml), oppløsningen avkjølt til 0°C og 30 ml iskald normaloppløsning av HC1 i metanol (fremstilt ved oppløsning av vannfritt HCl i absolutt metanol) tilsatt på én gang. Blandingen ble omrørt i 1,5 h ved 0°C og deretter fortynnet med CH2C12, vasket med kaldt mettet NaCl og vann og det organiske skikt tørket (MgSO^). Det residuum som ble oppnådd ved fordampning av oppløsningsmiddeiet, inneholdt laktonet som er 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'R-klor-3<*>S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-4-metylfuran (IXA), og den ønskede alkohol som er metyl~2-(2'R-klor-3<*>S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3~métyl-4-hydroksy-trans-2-butenoat (IX).
Trinn D
Blanding av metyl-2- (2' R-klor-3' jg-ftalimido-4 ' -okso) azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloksymetyl)-2-butenoat (X) og 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'R-klor-3'£-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-4-metyl-
<.>; fur- an- ( IXA)
Da den i trinn C oppnådde blanding ikke kunne separeres ved silikagelkromatografi, ble blandingen oppløst i benzen (30 ml, nylig destillert fra natriumduk) inneholdende 5 mg vannfri p-toluensulfonsyre, og dihydropyran (1 ml, nylig destillert fra KOH-pellets) ble tilsatt. Denne blanding ble omrørt ved værelsetemperatur i 4 h. Mesteparten av oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet under 40°C,og CH2C12(50 ml) ble tilsatt. Ekstraksjon med iskaldt mettet NaCl inneholdende noe NaHC03fulgt av tørking (MgS04) og fordampning ga et hvitt skum som inneholdt en blanding av metyl-2-(2'R-klor-3<1>S-ftalimido-4 *-okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloksymetyl)-2-butenoat (X) og 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'R-klor-31S-ftalimido-41 - okso)azetidinyl-4-metylfuran (IXA).
Trinn E
Isolasjon av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-. trans-3- (1-tetrahydropyranyloksymetyl) -2-butenoat . (X.)
Det skum som ble oppnådd i trinn D, ble kromatografert på en kolonne av 85 g silikagel preparert med 30-60°'s petroleumeter. Kolonnen ble eluert etter tur med petroleumeter(30-60°)/etylacetat i mengdeforholdene 95:5 (200 ml), 90:10 (250' ml) , 85:15 (500 ml), 80:20 (250 ml), 75:25 (250 ml), 70:30 (500 ml) og 65:35. Forbindelsene ble eluert med den sistnevnte blanding, og 50 ml's fraksjoner ble samlet opp. Fraksjonene 1-7 inneholdt 9 70 mg metyl-2-(2<1>^-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydro-pyranyloksymetyl) -2-butenoat (X).
Trinn F
Metyl-2- (2.' R-klor-3' S-f talimido-4 ' -okso)azetidinyl-3-hydroksymetyl-t r an s - 2 -b ut e no a t■
Tetrahydropyranyleteren fra trinn E (290 mg, 0,614 mmol) ble oppløst i CH2C12 (4 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 0°C. En iskald 1,2 normaloppløsning av HC1 i metanol (25 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 4 h. Den ble fortynnet med CH2C12(25 ml) og vasket flere ganger med iskaldt NaCl, tørket og fordampet. Residuet krystalliserte. Rekrystallisasjon fra eter ga 213 mg (92%) metyl-2-(2'R-klor-3'^-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat med et smeltepunkt på 134,5-135,5°.
Analyse: Beregnet for C^H^N^<C>l: C 53,90 , H 3,99, N 7,40
Funnet: C 54,09, H 4,20, N 7,44
NMR-spekteret hadde følgende topper:
7,79 (4H, d), 6,17 (1H, d, 4,0), 5,71 (1H, d, 4,0), 4,75 (1H,
d, 12,5), 4,25 (1H, d, 12,5), 3,82 (3H, s), 2,78 (1H, s, skifter ut med D20), 2,38 (3H, s). Trinn G 3-metyl-4-metoksykarbonyl-7S-ftalimido-l-oksa,5-aza-6s-bicyklo-
[ k., 2 , p7 okt-3-en-8-on.
Det metyl-2-(2'R-klor-3<1>S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat som ble oppnådd i trinn F (2 29 mg, 0,605 mmol), ble oppløst i dimetoksyetan (15 ml, nylig destillert fra lithiumaluminiumhydrid), og vannfritt stannoklorid (150 mg, 0,8 34 mmol, 1,38 molekvivalenter) ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt ved værelsetemperatur i 24 h, deretter fortynnet med CH2C12og vasket med saltlake. Den vandige ekstrakt ble tilbakeekstrahert to ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og fordampet og ga 214 mg av en gummi som krystalliserte ved riping. Rekrystallisasjon fra varmt kloroformheksan eller eter ga 176 mg (86%) av oksacefemet XIIA med trans-konfigurasjon av 3-laktamprotonene.
Analyse: Beregnet for C17<H>1406N2: c 59/65, H 4,12, N 8,18
Funnet: C 59,78, H 3,94, N 8,42
1-oksacefem-forbindelsen, som er 3-metyl-4-metoksykarbonyl-7S-ftalimido-l-oksa,5-aza-6S-bicyklo/4,2,p7okt-3-en-8-on, har følgende egenskaper: /"a7^<HC1>3 - 16,9, smeltepunkt 170-171,5°,. 226 (42000), 268 (14700).
NMR: 7,80 (4H, d), 5,33 (1H, d, 1,8 Hz), 5,27 (1H, d, 1,8 Hz),
4,37 (2H, s), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).
IR:Xmaks(KBr): 5,61, 5,65, 5,79ym.
Cyklisering til den samme forbindelse som ble oppnådd i trinn F, ble også oppnådd i tetrahydrofuran.
Det ble observert at KCl ble utviklet ved smeltepunktet for alkoholen. 2 4 mg av alkoholen ble derfor oppvarmet ved 150° under redusert trykk inntil gassutviklingen stanset. Avkjøling og krystal-lisering av det sorte residuum fra eteren ga 15 mg av det ovenfor beskrevne 1-oksacefem.
Gjentagelse av stannoklorid-cykliseringen i en mer konsentrert oppløsning og med et svakt overskudd av vannfritt SnCl2ga en 1:1-blanding av det ovennevnte oksacefem og isomeren XIIB som er 3-metyl-4-metoksykarbonyl-7S-ftalimido-l-okso,5-aza-6R-bicyklo-£a, 2,0jokt-3-en-8-on med formelen:
Den alkohol (38 mg, 0,10 mmol) som ble oppnådd i trinn F,
og SnCl2(30 mg, 0,16 7 mmol) i vannfritt dimetoksyetan (5 ml) ble således omrørt ved værelsetemperatur i 20 h. Isolasjon som ovenfor ga et materiale som ble filtrert raskt gjennom en kort aluminium-oksydsøyle og deretter renset ved preparatskiktkromatografi på silikagel (petroleumeter/etylacetat'65:35). Cis-azetidinonet XIIB hadde følgende NMR-spektrum; 7,80 (4H, d), 5,56 (1H, d, 3,8 Hz), 5,10 (1H, d, 3,8 Hz), 4,30 (2H), 3,90 (3H, s), 2,03 (3H, s).
Gjentagelse av dette forsøk med 32 mg alkohol fra trinn F
og 25 mg SnCl2i tørt tetrahydrofuran (5 ml) 1 16 h- ved værelsetemperatur ga en blanding av trans- og cis-oksacefemer i forholdet 3:2.
Eksempel II Omdannelse av metyl-2- (2 1 S-^klor-31 S-ftalimido-4 1 -okso) azetidinyl-3-metyl-2-butenoat til Z- allylalkoho. l ' ' .
Trinn A
Metylesteren, fremstilt fra 4,70 g (13,48 mmol) av syren, ble bromert med 2,640 g (14,82 mmol) NBS (N-bromsuccinimid) i CC14(50 ml). Etter 35 minutter tilbakeløpskjøling ble blandingen av-kjølt og filtrert og filtratet ført gjennom en søyle med 45 g silikagel. Eluering med CH2C12(1 liter) og fordampning av det samlede eluat ga et lyst gult skum som ble anvendt direkte i det neste trinn.
Trinn B
I dette trinn ble det bromerte materiale og tetrametylguanidiumformat (8,150 g, 50,5 mmol) omrørt ved værelsetemperatur i CH2C12 av reaksjonskvalitet (100 ml) i 11 h. Deretter ble ytterligere CH2C12(50 ml) tilsatt og oppløsningen vasket fire ganger med mettet natriumklorid, tørket og fordampet. Det resulterende rød-brune skum ble krornatografert på 250 g silikagel. Søylen ble preparert med petroleumeter (30-60°) og materialet ført inn med den minimale mengde CH2C12. Eluering ble utført med trinnvise blandinger av petroleumeter og etylacetat, og produktet ble oppnådd i eluatet fra 35:65-blandingen. På dette punkt ble fraksjoner på
100 ml samlet. Fraksjonene 1-6 inneholdt 685 mg av den opprinnelige ester, metyl-2-(2'S-klor-3'S-ftalimido-3<1->okso)azetidinyl-3-metyl-2-butenoat. Fraksjonene 8-12 inneholdt 2,681 g av de blandede Z- og
E-formatestere som er henholdsvis metyl-2-(2'S-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans- og-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat med formlene:
NMR-spekteret for denne blanding er publisert av S. Wolfe et al, op.eit. Regnet på gjenvunnet ester er omdannelsen av utgangsmaterialet til disse formatestere i to trinn 57%.
Trinn C
Blandingen av formater ble oppløst i CH2C12av spektroskopkvalitet (Q,16 mg), oppløsningen ble avkjølt til 0°, og 40 ml 1,1 normaloppløsning av vannfritt HC1 i metanol forkjølt til -10° ble tilsatt på én gang. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0° i 1,5 h og deretter fortynnet med CH2Cl2og vasket én gang med iskald saltoppløsning. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med CH2C12, og den kombinerte organiske ekstrakt ble tørket og fordampet til et hvitt skum.
Trinn D
Dette skum ble oppløst i nylig tørket benzen (30 ml) inneholdende 5 mg vannfritt p-toluensulfonsyre, og dihydropyran (nylig-destillert fra KOH-pellets, 1 ml) ble deretter tilsatt. Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur. Etter 1 h ble 10 ml CH2C12tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 3,5 h. Produktet ble isolert ved fortynning med CH2C12, vasking med iskald salt-oppløsning inneholdende noe NaHCO-j, tilbakeekstraksjon av den vandige ekstrakt og fordampning av den kombinerte tørkede organiske ekstrakt.
Trinn E
Det gule skum ble kromatografert på 150 g silikagel på samme måte som beskrevet ovenfor. Materialet ble eluert med en 65:35-blanding av petroleumeter og etylacetat. De første fraksjoner inneholdt 931 mg (30,4% av de blandede formatestere) av en tetrahydropyranyleter med følgende struktur:
De siste fraksjoner inneholdt 1,406 g (61,2% av de blandede formatestere) av laktonet, som er 2-okso-2,5-dihydro-3-(2'S-klor-31 jg-f talimido-4 1 -okso) azetidinyl-4-metylf uran (smeltepunkt 147,5-148,5° etter rekrystallisasjon fra CH2Cl2-eter).
NMR-spekteret av laktonet er diskutert av S. Wolfe et al,
op.eit.
NMR-spekteret av THP-eter (tetrahydropyranyleter) har topper ved 7,84 (4H, d), 6,29 (1H, d, 1,5 Hz), 5,60 (1H, d, 1,5Hz), 4,66 (1H, br s), 4,41 (2H, s), 3,86 (3H, s), 3,83 (2H, s),
2,37 (3H, s) og 1,67 (6H, br s).
Trinn F
Tetrahydropyranyleteren ble oppløst i CH2C12 av spektroskopisk kvalitet (10 ml), oppløsningen ble avkjølt til 0°, og 40 ml foravkjølt (-10°) 0,96 normaloppløsning av vannfritt HC1 i metanol ble tilsatt på én gang. Blandingen ble omrørt ved 0° i 1,5 h og deretter ekstrahert med iskald saltoppløsning. Den vandige fase ble tilbakeekstrahert to ganger med C^Clj/°9"^e kombinerte C^Cl,^-ekstrakter ble tørket og fordampet. Alkoholen,som er metyl-2-(2'S-klor-3'ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat (809 mg, 106%)y krystalliserte ikke. Dens NMR-spektrum hadde følgende topper: 7,75 (4H, d), 6,18 (1H, d, 1,5Hz), 5,55 (1H, d, 1,5 Hz), 4,30 (1H, d, 13 Hz), 4,27 (1H, d, 13 Hz), 3,85 (3H, s), 3,17 (1H, br s) og 2,35 (3H).
Trinn G Innbyrdes, omdannelse av. 2'S- og .2.'R^-klor-.Z-tetrahydropyranyleter
Den krystallinske tetrahydropyranyleter av 2'R-serien (cis)
(92 mg, 0,199 mmol) og tetraetylammoniumklorid (165 mg, 1 mmol) ble kokt under tilbakeløp i 18 h i tørt aceton (14 ml). Blandingen ble
deretter fortynnet med met'tet NaCl og ekstrahert med CR^C^. Den organiske ekstrakt ble tørket og fordampet. NMR-spekteret av residuet viste at den var en l:l-blanding av 21 R- og 2'S-epimerene.
Dette forsøk viser at epimerisering og omplasering (dis-placement) av en substituent i 2<1->stillingen er mulig etter oksyda-sjon av Z-metyl-gruppen.
Trinn H
Cyklisering av metyl-2-(21^-klor-31ftalimido-41-okso)azetidinyl-trans- 3- hydroksymetyl- 2- butenoat til et 1-oksacefem
Alkoholen (95 mg, 0,25 mmol) og vannfritt stannoklorid
(75 mg, 0,42 mmol) ble omrørt ved værelsetemperatur i nylig tørket dimetoksyetan (5 ml) i 20 h. Isolasjon ga 75 mg (88%) av det samme trans-1-oksacefem som er beskrevet i eksempel I.
Eksempel III
Trinn A
2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinvl-3-metyl-2-buten-syre (6,056 g, 17,35 mmol) og difenyldiazometan (3,93 g, 20,2 mmol) ble oppløst i kloroform (70 ml). Da den gassutvikling som fant sted til å begynne med, hadde opphørt, ble oppløsningen kokt under til-bakeløp i 4 h og deretter fordampet til den var tørr. Benzhydrylesteren ble rekrystallisert fra CH^C^-eter. Smeltepunktet var 186-187,5°. NMR-spekteret hadde følgende topper: 7,87 (4H, d),
7,37 (10H), 6,98 (1H, s), 6,03 (1H, d, 4 Hz), 5,60 (1H, d, 4 Hz), 2,37 (3H, s) og 2,33 (3H, s).
I et forberedende forsøk ble benzhydrylester (241 mg,
0,469 mmol) bromert i CCl^(8 ml) med N-bromsuccinimid (92 mg, 0,516 mmol). Reaksjonen ble avsluttet etter 20 minutter, og opp-løsningsmiddelet ble fordampet etter fjerning av succinimidet ved filtrering. Produktet ble renset ved PLC (preparatskiktkromatografi) for å gi 171 mg materiale, hvis NMR-spektrum viste at det var en 1,7:1-blanding av monobromerte forbindelser med følgende strukturer:
NMR-spekteret hadde topper ved 7,83 (4H)f 7,35 (10H),
7,03 (0,63 H, s), 7,00 (0,37H, s), 6,07 og 6,03 (2 dubletter 4,0 Hz, 1H), 5,63 (1H, d, 4,0 Hz), 4,78-4,25 (2H, m), 2,45 (1,9 H, s) og 2,02 (1,1 H, s).
Trinn B
Den i trinn A oppnådde blanding av monobromider ble oppløst
i CH2CI2(5 ml) inneholdende tetrametylguanidiumformat (76 mg,
0,47 mmol) . Oppløsningen ble hensatt i 24 h. og deretter fortynnet med CH2CI2og vasket med salt<q>ppløsning. Den vandige fase ble tilbakeekstrahert med CH2C12Cog de forenede organiske skikt ble fordampet etter tørking. Residuet ble underkastet PLC på silikagel.
Fortynning med petroleumeter og etylacetat i forholdet 3:1 ga to fraksjoner. Den lettest bevegelige (47 mg, 27,5% av den opprinnelige blanding av bromider) var uomsatt monobromid, men forholdet mellom toppene på 2,45 og 2,02 var 2,8:1, som indikerer at et av bromidene reagerer raskere med formationer. Den langsommere bevegelige frak-sjon (62 mg, 52%) var en 3:l-blanding av formatesterene benzhydryl-2-(2'R-klor-3,Sj-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-trans- og-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat:
NMR-spektrene for denne blanding hadde følgende topper:
8,22 (0,25 H, s), 8,10 (0,75 H, s), 7,83 (4H, d), 7,37 (10H), 7,03 (1H, s), 6,13 (1H, d, 4,0 Hz), 5,68 (1H, d, 4,0 Hz), 5,37
(2H, br s), 2,37 (2,2 H, s) og 2,32 (0,8 H, s).
Bromeringen og omdannelsen til formatestere ble nå gjentatt
i større målestokk uten rensing etter bromeringstrinnet. Benzhydrylesteren (6,240 g, 12,1 mmol) ble omsatt iCCl^(160 ml) i 10 minutter med N-bromsuccinimid (2,365 g, 13,3 mmol). Det oppnådde materiale ble etter avkjøling, filtrering og fordampning av oppløsnings-middelet oppløst i C^C^ (150 ml) av spektroskopisk kvalitet inneholdende tetrametylguanidiumformat (8,0 g, 49,6 mmol). Denne oppløsning ble omrørt i 4,5 h og deretter vasket med kald salt-oppløsning. Den vandige fase ble tilbakeekstranert to ganger med C^C^r og den forenede organiske ekstrakt ble fordampet etter tørking. Residuet ble kromatografert på en søyle av 250 g silikagel. Eluering ble utført med forskjellige blandinger av petroleumeter
og etylacetat. Materialet fremkom med en 70:30-blanding av disse oppløsningsmidler, og denne blanding ble tatt vare på, idet 100 ml's fraksjoner ble samlet opp. Fraksjonene 1-10 inneholdt 2,09 7 g av en blanding av utgangsmateriale og monobromider. Fraksjonene 14-24 inneholdt tilsammen 2,6 73 g av en 2:l-blanding av formatene (39,2% fra benzhydrylesteren).
Trinn C
Blandingen av formatestere (2,610 g) i CH"2C12 (15 ml) ble avkjølt til 0°C,og 40 ml forhåndsavkjølt (-10°) normaloppløsning av vannfritt HC1 i metanol ble deretter tilsatt i én porsjon.
Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0° i 1,2 h. Den ble deretter helt opp i en blanding av saltoppløsning og is og ekstra-hering utført tre ganger med 50 ml<*>s porsjoner CH2C12. CH2C12~ ekstrakten ble deretter tørket og fordampet. Undersøkelse av residuet ved TCL og NMR viste benzhydrol, alkohol og lakton. Residuet ble oppløst i tørt CH2C12(50 ml) inneholdende dihydropyran (1 ml, nylig destillert) og vannfri p-toluensulfonsyre (2 mg). Denne oppløsning ble omrørt i 4 h ved værelsetemperatur og deretter.vasket med en iskald saltoppløsning inneholdende til-strekkelig bikarbonat til å sikre et svakt alkalisk medium. Den vandige fase ble tilbakeekstrahert to ganger med CH2C12, og de forenede CH2Cl2-skikt ble tørket og fordampet til et hvitt skum. Dette ble kromatografert på 110 g silikagel. Eluering med forskjellige blandinger av petroleumeter og etylacetat ga tetrahydropyranyleteren av benzhydrol i 85:15-blandingen og resten av materialene i 65:35-blandingen. Fraksjoner på 50 ml ble samlet. Fraksjonene 1-6 inneholdt 828 mg (28,9% fra formatesterne) av tetrahydropyranyleteren X,som er benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloksymetyl)-2-butenoat:
Fraksjonene 19-24 inneholdt 1,012 g (6 3%) av det foran beskrevne lakton:
NMR-spekteret av THP-eteren hadde følgende topper: 7,74
(4H, d), 7,27 (10H), 6,88 (1H, s), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,52 (1H, d, 4,0Hz), 4,80 (2H, br s), 4,58 (1H, s), 3,83 (2H, br s), 2,38 (3H, s) og 1,63 (6H, m).
Trinn D
Den beskyttende tetrahydropyranyleter-gruppe ble fjernet
som beskrevet ovenfor i en oppløsning av HC1 i metanol, hvorved der ble oppnådd 69 3 mg av alkoholen som et hvitt skum. Strukturen av denne forbindelse er:
Forbindelsens NMR-spektrum har topper ved 7,83 (4H, d), 7,25 (10H), 7,00 (1H, s), 6,08 (1H, d, 4 Hz), 5,80 (1H, d, 4 Hz), 4,52 (1H, d, 14 Hz), 4,08 (1H, d, 14 Hz), 2,80 (1H, br s) og 2,38 (3H, s).
Trinn E
Cyklisering av benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-41-okso)azetidinyl-trans- 3- hydroksymetyl- 2- butehoat til ét 1-oksacefem
Alkoholen (100 mg, 0,188 mmol) og vannfritt stannoklorid (34 mg, 0,188 mmol) ble omrørt ved værelsetemperatur i tørt dimetoksyetan i 13 h. Det isolerte produkt ble renset ved PLC (petroleumeter/etylacetat i forholdet 3:1) for å gi oksacefemet som er 3-metyl-4-benzhydryloksykarbonyl-7S-ftalimido-l-oksa,5-aza-bicyklo LA, 2, <SJ okt-3-en-8-on.
NMR-spekteret hadde topper ved 7,68 (4H, d), 7,23 (10h), 6,83 (1H), 5,20 (1H, d, 1,5 Hz), 5,13 (1H, d, 1,5 Hz), 4,26 (2H) og 1,97 (3H).
Eksempel IV
Funksjonalisering av metylgruppene av benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-trikloretoksykarbonylamlno- 4'- okso) aze tIdinyT- 3- mety1- 2- butenbat
Benzhydrylesteren (691 mgr1,235 mmol) ble bromert i CCl^
(20 ml) i 30 minutter med NBS (250 mg, 1,40 mmol). Det bromerte produkt ble isolert ved PLC (petroleumeter/etylacetat i forholdet 4:1) og oppløst i metylenklorid (10 ml) inneholdende tetrametylguanidiumformat (1 g, et stort overskudd). Etter 2 h ble denne opp-løsning vasket med saltoppløsning, tørket og fordampet. Rensing ved PLC på silikagel (petroleumeter/etylacetat i forholdet 85:15) ga 125 mg av ally1formatene, som er henholdsvis benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-trikloretoksykarbonylamino-4<1->okso)azetidinyl-trans- og-cis-3-formyloksymetyl-2-butenoat. NMR-spekteret hadde topper ved: 8,05 (1H, br), 7,33 (10H), 6,92 (lH), 5,93 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40 (1H, d, 4,0 Hz), 5,30 (2H), 5,23 (2H) og 2,05 (3H).
Dette forsøk, viser en sekvens av trinn hvor f jernbare blok-kerende grupper foreligger på både nitrogen og karboksyl.
Eksempel V
Fjerning av den beskyttende trikloretoksykarbonyl-gruppe
Benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-trikloretoksykarbonylamino-41 - okso)azetidinyl-3-metyl-2-butenoat (1,250 g, 2,23 mmol) ble oppløst i acetonitril (25 ml) og oppløsningen avkjølt til 0°C, hvoretter der ble tilsatt først iskald 88%'s maursyre (75 ml) og deretter 4 g zinkstøv. Blandingen ble omrørt mekanisk i 3 h, og utgangsmaterialet var da fullstendig omsatt. Det uoppløselige materiale ble fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat. De kombinerte filtrater ble konsentrert under 25° og de siste spor av vann og maursyre fjernet ved azeotrop tørking med benzen. Den resulterende gul-oransje olje ble oppløst i metylenklorid, rystet, etter tur med en iskald oppløsning av natriurnbikarbonat og natriumklorid og med vann og tørket. Den lysegrønne oppløsning ble behandlet med avfargings-karbon i 30 minutter ved værelsetemperatur og deretter filtrert gjennom celitt. Fordampning ga 819 mg benzhydryl-2-(2'R-klor-3'S-amino-4'-okso)azetidinyl-3-metyl-2-butenoat (819 mg, 95%) som et lysegult skum. NMR: 7,29 (10H, s), 6,90 (1H, s), 5,87 (1H, d, 4,0), 4,48 (1H, d, 4,0), 2,30 (3H, s), 2,00 (3H, s) og 1,95 (2H, br).
Reaksjonsligningen for den ovennevnte reaksjon er:
'Eksempel VI
Benzhydryl-2-(2'R-klor-3<1>S-trikloretoksykarbonylamino-4'-okso)-azetidinyl- trans- 3- hydrok syme ty1-2- b ute noat
Den blanding av allylformater som ble fremstilt i eksempel
IV (125 mg), ble oppløst i CH2C12(10 ml), og oppløsningen ble av-kjølt til 0°C, hvoretter 3 ml iskald normaloppløsning av HC1 i metanol ble tilsatt. Etter 1,5 h ved 0°C ble blandingen vasket med kald saltoppløsning og vann, tørket over vannfritt magneslumsulfat og fordampet. Residuet ble oppløst i tørt benzen (5 ml) inneholdende 1 mg vannfri p-toluensulfonsyre, og nylig destillert dihydropyran
(0,2 ml) ble tilsatt. Etter 2 h ved værelsetemperatur var mesteparten av oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og CH2C12(10 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble ekstrahert med en blanding av kald saltoppløsning og NaHC03, tørket og fordampet til et hvitt skum. Kromatografi på silikagel ga 52 mg benzhydryl-2-(2'R-klor-3'g-trikloretoksykarbonylamino-4<1->okso)azetidinyl-trans-3-(1-tetrahydropyranyloksymetyl)-2-butenoat.
Denne forbindelse ble omdannet til en 70:30-blanding av
2'g- og 2<*>R-klorepimerer ved oppvarmning i CHCl^( 10 ml) med tetrametylguanidiumklorid (500 mg) i 3 h.
Blandingen av epimerer ble oppløst i CH2C12(2 ml), hvoretter oppløsningen ble avkjølt til 0° og den iskalde normalopp-løsning (5 ml) av HCl i metanol ble tilsatt. Etter omrøring ved 0° i 4 h ble blandingen fortynnet med CH2C12(25 ml), vasket med iskald saltoppløsning og fordampet for å gi benzhydryl-2-(2'-klor-3'S-trikloretoksykarbonylamino-4<1->okso)azetidinyl-trans-3-hydroksy-metyl-2-butenoat som en 70:30-blanding av 2'S- og 2'R-epimerene.
Eksempel VII
3-metyl-4-benzhydryloksykarbonyl-7S-trikloretoksykarbonylamino-. l-oksa,5-aza-6R-bi.cyk.lo/4 ,2 ,Q7okt-3-en-8-on .
En 2'S/21R-blanding i forholdet 70 :30 av benzhydryl-2-(2<1->klor-3'S-trikloretoksykarbonylamino-4'-okso)azetidinyl-trans-3-hydroksymetyl-2-butenoat (500 mg) ble oppløst i pyridin (5 ml). Etter 6 h ved værelsetemperatur ble oppløsningen fortynnet med vann (50 ml) og metylenklorid (25 ml), og metylenkloridskiktet ble fraskilt. Dette ble vasket grundig med en normaloppløsning av HCl, tørket og fordampet. Kromatografi på silikagel ga 140 mg av oksacefemet med 6R-konfigurasjon.
Eksempel VIII
3-metyl-4-karboksy-7^-amIno-l-oksar5-aza-6R-bicyklo/4,2 r6J okt-3-en-' 8- on (oksa-7-ADCA)................................
Det oksacefem som er beskrevet 1 eksempel VII (140 mg), ble oppløst i acetonitril (5 ml). Oppløsningen ble avkjølt til 0°c, hvoretter der ble tilsatt iskald 88%'s maursyre (7 ml) fulgt av 0,5 g zinkstøv. Etter 3 h<1>s omrøring ved 0° ble uoppløselig materiale fjernet ved filtrering og vasket med etylacetat, og de kombinerte filtrater ble konsentrert under 25°, idet de siste spor av vann og maursyre ble fjernet ved azeotrop tørking med benzen. Residuet ble oppløst i CH2C12 (10 ml) og vasket gjentatte ganger med NaHCO^, saltoppløsning og vann samt tørket for å gi 3-metyl-4r-benzhydryloksykarbonyl-7S-amino-l-oksa,5-aza-6R-bicyklo/4 , 2 , <SJ okt-3-en-8-on. Denne forbindelse (90 mg) ble oppløst i trifluoreddiksyre (2 ml). Etter 5 minutter ved værelsetemperatur ble oppløsningen fordampet til den var tørr. Residuet ble finmalt med eter, og det eteroppløselige materiale ble kastet. Vann (0,5 ml) ble deretter tilsatt fulgt av tilsetning av natriumbikarbonat i porsjoner inntil l-oksa-7-amino-desacetoksycefalosporansyren (oksa-7-ADCA) ble ut-felt (XX).
Eksempel IX
Trinn A
Debromering av metyl-2-(2<1>S-klor-3<1>S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-brommetyl-4-brom-2-butenoat
Dibromidet (203 mg, 0,39 mmol) ble blandet med pulverformet zinkstøv (112 mg, 1,71 g-atomer, 4,4 ekvivalenter) i en kolbe opp-hengt i et isbad. Iseddiksyre (20 ml) ble deretter avkjølt til den begynte å fryse og deretter tilsatt blandingen av dibromidet og
zinken. Reaksjonsblandingen ble hvirvlet kraftig i isbadet i
4 minutter og ble deretter helt i en iskald blanding av CH2Cl2
(50 ml) og vann (10 ml). Det organiske skikt ble grundig vasket med vann, tørket (MgSO^) og fordampet for å gi metyl-2-(2,S-klor-3<1>S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3-metyl-3-butenoatet som et farge-løst skum (128 mg, 90%). I senere forsøk ble en 4:l-blanding av acetonitril og eddiksyre anvendt som oppløsningsmiddel.
NMR-spekteret viste topper ved 7,77 (4H), 5,95 (0,5H, d, 2 Hz), 5,88 (0,5H, d, 2 Hz), 5,57 (0,5H, d, 2 Hz), 5,47 (0,5H, d, 2 Hz), 5,25 (1H, br s), 5,15 (1H, br s), 4,83 (0,5H, s), 4,22 (0,5H, s), 3,83 i(l,5H, s), 3,80 (1,5H, s) og 2,00 (3H, br s). Dette er spekteret for en l:l-blanding av de nedenfor angitte forbindelser A og B. Da isopropenyl-molekyldelene av tiazolinet (C) og tiol-esteren (D) som er angitt nedenfor, ikke har topper over6= 4,8, kan enkeltpunktene ved 4,83 og 4,22 i NMR-spekteret for den g,Y-umettede forbindelse forsøksvis tilskrives henholdsvis A og B.
Trinn B
Epoksy der ing. av den 8,Y-umettede isoiner av trans-ser lene
Alkenet (235 mg, 0,65 mmol) og dinatriumhydrogenfosfat
(0,5 g, 3,5 mmol) ble omrørt ved værelsetemperatur i CH2C12(15 ml), og 5 ml av en 0,4 normaloppløsning av peroksytrifluoreddiksyre i CH2C12ble tilsatt dråpevis i løpet av "5 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 h, filtrert og vasket med vann. Fordampning av det tørkede CH2Cl2~skikt ga 250 mg av et fargeløst skum som er metyl-2-(21S-klor-31S-ftalimido-41-okso)azetidinyl-3-metyl-3-butenoatoksyd. I et annet forsøk ble 334 mg (0,92 mmol) av alkenet oksydert i
1,5 h med 10 ml 0,35 N CH3C03H i nærvær av 0,9 g (6,3 mmol) Na2HP04. Det resulterende fargeløse skum veide 312 mg. Begge produkter
hadde det samme NMR-spektrum: 7,60 (4H), 6,05 og 5,95 (2 dobbeltpunkter, 1H, 2,0), 5,43 (1H, d, 2,0), 4,8-4,2 (4 enkeltpunkter, 1H), 3,78 (3H, br s), 3,03-2,72 (2H, m) og 1,58 (3H, s).
Trinn C
Omléirihg av epoksydet i trans- seriene' med trietylamin
Epoksydet (52 mg) i CH2C12(3 ml) ble behandlet med 5 dråper trietylamin. Fordampning etter 5 minutter ga et lysegult skum hvis NMR-spektrum viste at det besto hovedsakelig av laktonet B (S. Wolfe, W.S. Lee, J.B. Ducep og G. Kannengiesser, Can. J. Chem., 50,
2898 (1972)).
Gjentagelse av forsøket i absolutt metanol førte til allylalkoholen A i tillegg til forbindelsen B (ved NMR).
Eksempel X
Virkningen av tiden på omsetningen av metyl-2-(21 S^-klor-3 *S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-brommetyl-4-brommetyl-2-butenoat med zink i eddiksyre
Dibromidet (549 mg, 1.05 mmol) og zinkstøv (158 mg, 2,42 g-atomer) ble blandet i en kolbe som ble holdt i et isbad. Deretter ble iseddiksyre (10 ml) tilsatt og blandingen omrørt inntil zinken oppløste seg (30 minutter). Isolasjon som beskrevet ovenfor ga
341 mg av et fargeløst skum hvis NMR-spektrum viste en topp ved 2,12 i tillegg til toppene for den 8,y-umettede isomer. Forholdet mellom toppene ved 2,00 og 2,12 var .1,6:1. Gjentagelse av forsøket med 205 mg (0,39 mmol) dibromid, 102 mg (1,65 g-atomer) zinkstøv og en reaksjonstid på 20 minutter ga 129 mg av et fargeløst skum. I dette forsøk var forholdet mellom toppene ved 2,00 og 2,12 3,5:1. Den blanding som hadde et forhold på 1,6:1 mellom toppene ved 2,00
og 2,12 (71 mg), ble oppløst i CH?C12 (5 ml) og behandlet med 5 dråper trietylamin. Fordampning av oppløsningsmiddelet etter 1 minutt ga et gult skum som ble filtrert gjennom silikagel under anvendelse av en l:l-blanding av CB^Cljog eter. Produktet var en blanding av 2'S-klor- og 2'S-acetoksy-forbindelser. NMR-spekteret for det sistnevnte materiale er beskrevet av S. Wolfe og M.P. Goeldner i Tetrahedron Letters, 5131 (1973).
Når dibromforbindelsen anvendes som substratet, gjennomgår 2'klor-substituenten en viss fortrengning med acetoksy ved lengre reaksjonstider.
Eksempel XI
Omdannelse av en monobromert a,8-umettet forbindelse til en debromert g, y- umettet forbindelse
Den a,3-umettede isomer ble bromert med 1 molekvivalent NBS for å gi et produkt som inneholdt noe ikke omsatt materiale, noe dibromert materiale og for det meste (over 80%) 1:l-blandingen av monobromerte forbindelser.
Behandling med zinkstøv i iseddiksyre på vanlig måte ga den 6, Y-umettede isomer inneholdende 10-15% av den ot, 6-umettede isomer.
Dette forsøk viser at et allylmonobromid kan omdannes til den B,y-umettede isomer. Da monobromeringen ikke kan beherskes slik at der unngås dannelse av dibromidet (og således nærvær av a,g-isomer), vil imidlertid det ferdige produkt være forurenset av denne ikke omsatte a,g-isomer. Det er derfor mere effektivt å fremstille g,Y-isomeren fra dibromid for å sikre fullstendig fjerning av a,g-isomeren.
Eksempel XII Debromering av metyl-2-(2<1>R-klor-3<1>S-ftalimido-4'-okso)-3-brommetyl- 4- brom- 2- butenoat med en begrenset mengde zinkstøv
Dibromforbindelsen (213 mg, 0,41 mmol) og zinkstøv (26,8 mg, 0,41 g-atomer) ble omsatt i iseddiksyre (5 ml) ved 10°C i 5 minutter. Isolasjon ga et fargeløst skum (125 mg). NMR-spekteret for denne blanding viste C02CH3- og allyl-CH3-absorpsjonene for den<g>,y-umettede forbindelse, men forholdet var 4:1 istedenfor det vanlige 1:1, noe som angir at produktet inneholdt bare 20% av denne forbindelse. Behandling av blandingen med trietylamin på vanlig måte førte til et nytt materiale hvis NMR-spektrum viste at det var en 2:2:1-blanding av
Dette forsøk viser at debromeringen av dibromidet kan ut-føres i to trinn, og at det B,y-umettede monobromid, som. er metyl-2- (<2>•^-klor-<3>'^-ftalimido-4'-okso)azetidin<y>l-4-brom-3-butenoat/ kan isomeriseres til det a,g-umettede monobromid.
Eksempel XIII
Trinn A
Debromering av metyl-2- (2' R-klor-31 S-ftalimido-4 1 -okso) azetidinyl-^ 3- brommetyl- 4- brom- 2- butenoat■
.Dibromfbrbindelsen (114 mg, 0,22 mmol) og zinkstøv (63 mg, 0,97 g-atomer) ble blandet i en kolbe som hadde rund bund og ble holdt i et isbad. 10 ml forhåndsavkjølt iseddiksyre ble deretter tilsatt, og blandingen ble hvirvlet kraftig i 4 minutter. Isolasjon av produktet på vanlig måte ga 60 mg (78%) av g,y-isomeren som en blanding av epimerer. Behandling av denne blanding med trietylamin som beskrevet ovenfor ga den a,B-umettede isomer, som er metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-41-okso)azetidinyl-S-metyl-S-butenoat, i et utbytte på 96%.
NMR-spekteret av blandingen av B,y-umettede isomerer hadde topper ved 7,92 (4H, d), 6,43 (0,5H, d, 4,0), 6,05 (0,5H, d, 4,0), 5,76 (0,5H, d, 4,0), 5,74 (0,5H, d, 4,0), 5,27 (2H, br s), 5,14 (0,5H, s), 4,76 (0,5H, s), 3,85 (3H, s) og 2,05 (3H, br s).
Trinn B
. Epoks.ydering. av. den .3.,.y-umet.tede. isomer av. cis-seriene
Alkenet (240 mg, 0,65 mmol) og dinatriumhydrogenfosfat (0,5 ,g, 3,5 mmol) ble omrørt ved værelsetemperatur i CH^C^ (20 ml), og 5 ml av en 0,4 normaloppløsning av peroksytrifluoreddiksyre 1 CH2CI2 ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1,5 h (den forble sur gjennom hele denne periode) og ble deretter fortynnet med CB^C^
(80 ml). Etter grundig vasking med vann og tørking (MgSO^) ble opp-løsningsmiddelet fjernet,og der ble oppnådd 210 mg av et fargeløst skum som er metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-metyl-3-butenoatoksyd.
Epoksydet hadde følgende NMR-spektrum: 4,64 (4H, d), 6,33 og 5,85 (2 dobbeltpunkter, lH, 4,0), 5,60 (1H, d, 4,0), 4,78, 4,68, 4,53, 4,13 (4 enkeltpunkter, 1H), 3,78 (3H, br s), 2,87 (2H, m) og 1,62 (3H, br s). Forskyvningen av allylmetylgruppen og nærværet av serien av topper ved 2,87 gjør at forbindelsen kan identifiseres som. epoksydet.
Trinn C
Omleiring av epoksydet i cis- seriene med trietylamin
Epoksydet (100 mg, 0,26 mmol) ble tilsatt absolutt metanol (10 ml) inneholdende trietylamin (40 mg, 0,4 mmol). Den resulterende, skinnende gule oppløsning ble omrørt ved 0°C inntil epoksydet var fullstendig omsatt (1,2 h). Fordampning av oppløsningsmiddelet ga et residuum hvis NMR-spektrum viste at det var en 3:l-blanding av laktonet B (S. Wolfe et al, op.eit.) og Z-allylalkoholen A. Blandingen ble oppløst i benzen (15 ml, nylig destillert fra natriumduk) inneholdende nylig destillert dihydropyran (1 ml) og vannfri p-toluensulfonsyre (4 mg). Dette ble omrørt ved værelsetemperatur i 4 h. Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet, og residuet i CH^C^ (25 ml) ble vasket med en iskald oppløsning inneholdende NaHCO^og NaCl og deretter tørket. Fjerning av oppløsnings-middelet ga (ved TLC) en blanding av laktonet B og tetrahydropyranyleteren av A som ble separert ved PLC på silikagel (eluering med etylacetat og petroleumeter i forholdet 30:70) til laktonet (40 mg, fargeløse nåler, smeltepunkt 126-128° etter irekrystallisasjon fra. eter/petroleumeter) og THP-eteren (17 mg, smeltepunkt 115-116° etter rekrystallisasjon fra eter/petroleumeter). Strukturen av denne forbindelse er
Eksempel XIV
Trinn A
Fremstilling av anhydro-2,2',2"-trikloretoksykarbbnyr-penicillln
En kald (is/salt-bad) omrørt suspensjon av p-toluensulfon-syresaltet av anhydro-6-aminopenicillin (3,50 g, 9,45 mmol) i metylenklorid (75 ml) ble behandlet samtidig med en oppløsning av pyridin (0,835 g, 10,6 mmol) i metylenklorid (20 ml) og 2,2,2-tri-kloretoksyklorformat (2,16 g, 10,3 mmol) i metylenklorid (20 ml). Etter avsluttet tilsetning (0,25 h) ble den homogene reaksjons-blanding omrørt i ytterligere 0,5 h og deretter vasket med kald 0,1 N saltsyre (50 ml) og isvann (50 ml). Det organiske skikt ble tørket og fordampet under redusert trykk og ga et hvitt skum (3,41 g). NMR: 6,30 (1H, d, 8,5), 5,70 (1H, q, 8,5, 4,0), 5,62 (1H, d, 4,0), 4,77 (2H, s), 2,22 (3H, s) og 2,08 (3H, s).
Trinn B
Klorering og metanolyse av anhydro-2,2',2"-trikloretoksykarbonyl-penicillin .......<......................>
En kald (0°) omrørt oppløsning av anhydro-2,2',2"-triklor-etoksykarbonylpenicillin (1,10 g, 2,95 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble behandlet med en rask strøm av gassformet klor i 30 s. Opp-løsningsmiddelet ble deretter fjernet for å levne et skum. Dette materiale ble oppløst påny i metylenklorid (25 ml) og avkjølt til 0°, og vannfritt metanol (9,0 ml) ble tilsatt. Etter omrøring i 0,5 h ved 0° ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk og til slutt under høyt vakuum for å gi et hvitt skum. NMR: 6,72 (1H, d, 8,5), 6,12 (1H, d, 4,0), 5,43 (1H, q), 4,82 (2H, s), 3,80 (3H, s), s,33 (3H, s) og 2,06 (3H, s).
Trinn C
Diallylbromering av metyl-2-(2 * R-klor-3 1 S-triJcloretoksykarbonyl-amino-4 ' -okso) azetldinyl- 3- metyl~ 2~ buterioat
Azetidinonet (0,255 g, 0,624 mmol), N-bromsuccinimid (0,249 g, 1,32 mmol) og benzoylperoksyd (4 mg) ble oppvarmet til tilbakeløp i karbontetraklorid (35 ml) og deretter bestrålt i 0,5 h. over en 100 watt's pære av typen Photoflood No. 2. Reaksjonsblandingen ble tillatt å kjølne til værelsetemperatur, fortynnet med metylenklorid (100 ml) og vasket med iskald 5%'s natriumbisulfitt (50 ml), 5%'s natriumbikarbonat (50 ml) og vann (50 ml). Tørking og fordampning under redusert trykk ga et skum (0,232 g). NMR: 6,18 (1H, d, 9), 6,13 (1H, d, 4,0), 5,48 (1H, q) , 4,82 (2H, s) , 4,9-4,3 (4H, m)
og 3,90 (3H, s).
Trinn D
Fremstilling av metyl-2-(2'R-klor-3<1>S-trikloretoksykarbonylamino-4'- okso) azetidinyl- 3- metyr- 3- butenoat;
Zinkstøv (0,155 g, 2,37 mmol) ble tilsatt i én porsjon til en kald (0°) omrørt oppløsning av dibromforbindelsen (0,325 g, 0,575 mmol) i acetonitril/eddiksyre i et volumforhold på 4:1
(12,5 ml). Etter kraftig omrøring i 3 minutter ble reaksjons-blanding helt i isvann (25 ml) og ekstrahert med metylenklorid (75 ml). Den organiske ekstrakt ble ytterligere vasket med kaldt vann (2<*>25 ml), tørket (Na2S0^) og fordampet under vakuum for å gi et fargeløst skum (0,23 g) . NMR: 6,30-5 ,93 (2H, m) , 5,43
(1H, q, 9 , 4,0), - 5,33-4,63 (3H, m), 4,78 (2H, s), 3,80 (3H, s)
og 1,90 (3H, br s) .
Trinn E
Epoksydering av metyl-2-(2'R-klor-3|S-trikloretoksyJtarbonylamino-4 ' - okso) azetidlnyl- 3- metyl- 2- butenoat
Peroksytrifluoreddiksyre (7-8 molekvivalenter) ble dråpevis tilsatt en oppløsning avB,y-alkenet (0,41 g, 1,0 mmol) og sekundært natriumfosfat (0,99 g) i metylenklorid (20 ml) ved 0°. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i. ytterligere 0,75 h, helt i isvann
(50 ml) og ekstrahert med metylenklorid (75 ml). Den organiske ekstrakt ble ytterligere vasket med isvann (2 ' 25 ml), tørket og fordampet under redusert trykk^for å gi en fargeløs gummi (0,29 g) som er metyl-2-(2'R-klor-3'^-trikloretoksykarbonylamino-4-okso)-azetidinyl-3-metyl-2-butenoatoksydet. NMR: 6,37-5,90 (m, 2H), 5,47 (1H, d av d, J = 9,0 Hz, 4,0 Hz), 4,97-4,70 (1H, m), 4,80 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,03-2,67 (2H, m) og 1,52 (3H, s).
Trinn F
3-metyl-4-metoksykarbonyl-7S-trikloretoksykarbonylamino-l-oksa ,5-aza-. 6S-bicyklo/4 , 2, 6} okt-3-en-8-on
Blandingen av epoksyder fra trinn E ble oppløst i pyridin
(5 ml) og oppløsningen tillatt å stå ved værelsetemperatur i 6 h. Isolasjon som beskrevet i eksempel VII ga oksacefemet.
Eksempel XV
l- oksadetia- 7- amino- desacetoksycefalosporansyre ( oksa- 7- ADCA)
Etter hverandre følgende behandlinger av en 70:30-blanding av 2'§- og 2'R- av benzhydryl-2-(2<1->klor-3<1>S-trikloretoksykarbonyl-amino-4 *-okso)azetidinyl-3-metyl-2-butenoat med (a) N-bromsuccinimid som beskrevet i eksempel XIV, trinn C, (b) zink i eddiksyre/acetonitril som beskrevet i eksempel XIV, trinn D,
(c) pertrifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel XIV, trinn E,
(d) pyridin som beskrevet i eksempel VII, og (e) zink i 88%'s maursyre fulgt av trifluoreddiksyre som beskrevet i eksempel VIII, ga l-oksadetia-7-ADCA som er 3-metyl-4-karboksy-7S-amino-l-oksa, 5-aza-6R-bicyklo/4 ,2,oJokt-3-en-8-onet.
Eksempel XVI
Epimerisering av benzhydryl-2-(2<1>R-klor-3<1>S-amino-4<1->okso)azetidinyl-
Cis-azetidinonet (413 mg, 1,075 mmol) og tetrametylguanidiumklorid (650 mg, 4,31 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i 12,5 h i redestillert metylenklorid (10 ml). Vasking med iskald mettet
saltoppløsning fulgt av tørking og fordampning ga et kvantitativt utbytte av 2'R- og 2'^-epimerene som en 1:l-blanding. NMR-spekteret av benzhydryl-2-(2'S-klor-3'S-amino-4'-okso)azetidinyl-3-metyl-2-butenoat har topper ved 7,29 (10H, s), 6,90 (1H, s), 5,43 (1H, d, 1,4), 4,30 (1H, d, 1,4), 2,30 (3H, s) og 2,00
(3H, s).
Ligningen for den ovennevnte reaksjon er
Eksempel XVII Fremstilling av metyl-2-(2'R-klor-3'£-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3- okso- butanoat
Den 3,Y-umettede ester (135 mg) ble oppløst i metylenklorid
(15 ml) i et glasskår forsynt med et gassinnløpsrør og et gassutløp som står i forbindelse med en kaliumjodidoppløsningsfelle. Opp-løsningen ble avkjølt til -28°C 1 et bad av tørris og karbontetraklorid, og ozon ble ført inn i oppløsningen inntil kaliumjodid-oppløsningen ble rød. Reaksjonsblandingen ble tillatt å varmes til 0°, og zinkstøv (200 mg), vann (10 ml) og eddiksyre (5 dråper) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rystet i 3 minutter, og det organiske skikt ble fraskilt. Det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med metylenklorid, og de forenede organiske skikt ble vasket tre ganger med vann, tørket og fordampet. Residuet veide 122 mg (90%),
og det krystalliserte fra karbontetraklorid/petroleumeter. Smeltepunkt 156-158°. NMR: 12,26 (1H, s), 7,86 (4H, m), 6,05 (1H, d, 4 Hz), 5,66 (1H, d, 4 Hz), 3,83 (3H, s) og 2,40 (3H, s).
Eksempel XVIII
Fremstilling av metyl-2-(2<1>S-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3- okso- butanoat ...................
En oppløsning av den g,y-umettede ester (170 mg, 0,47 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble avkjølt til -23° i et bad av tørris og karbontetraklorid, og ozon ble ført inn over et tidsrom på 1 minutt,
idet reaksjonen ble overvåket ved TLC. Kjølebadet ble deretter fjernet, og zinkstøv (100 mg) og eddiksyre (0,5 ml) ble tilsatt den resulterende oppløsning. Omrøring ble fortsatt ved værelsetemperatur i 20 minutter, og blandingen ble deretter filtrert. Filtratet ble vasket med iskald saltoppløsning inntil det vandige skikt var nøytralt, tørket og fordampet for å gl 170 mg av et materiale som syntes homogent ved NMR. NMR: 12,53 (1H, s), 7,77 (4H, m), 6,03 (1H, d, 2 Hz), 5,30 (1H, d, 2 Hz), 3,87 (3H, s) og 2,20
(3H, s) .
Eksempel XIX
Fremstilling av metyl-2-(2<1>R-klor-3<1>S-trikloretoksykarbonylamino-4'-okso)azetidinyl-3-okso-butanoat
B,Y-alkenet (0,192 g, 0,47 mmol) i metylenklorid (40 ml) ble behandlet med en strøm av ozon ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet sakte til 0° og behandlet etter tur med isvann (10 ml), zinkstøv (0,11 g) og 10 dråper iseddiksyre. Etter 0,5 h ved 0° ble denne blanding helt i isvann (25 ml) og ekstrahert med metylenklorid (2 • 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket og fordampet under redusert trykk for å gi et fargeløst skum (0,16 g).
NMR: 12,3 (1H, br s), 6,13 (1H, d, 8,5 Hz), 5,77 (1H, d, 4,0 Hz), 5,40. (1H, d av d), 4,78 (2H, s), 3,81 (3H, s) og 2,13 (3H, s).
Eksempel XX
Halogenering av metyl-2-(2<1>R-klor-3<1>S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-' 3-okso -butanoat :.'
Pyrrolidonhydrotribromid (186 mg, 0,38 mmol) ble tilsatt en oppløsning av enolen (137 mg, 0,38 mmol) i kloroform (10 ml). Blandingen ble omrørt ved værelsetemperatur i 10 minutter og deretter fordampet til den var tørr under redusert trykk. Residuet ble pulverisert med eter, det uoppløselige, faste stoff ble fjernet ved filtrering, og eterfiltratet ble konsentrert til et hvitaktig skum (164 mg, 92%). NMR: 7,86 (4H, m), 6,53 (0,6H, d, 4 Hz), 6,33
(0,4H, d, 4Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz), 3,96 (3H, br s), 2,73
(1,2H, s) og 2,60 (1,8H, s).
De samme blandinger av epimerer, som er henholdsvis metyl-2R-og -2^-brom-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-okso-butanoat, ble oppnådd etter bromering med N-bromsuccinimid i karbontetraklorid under betingelser, med frie _radikaler eller med molekylært brom i karbontetraklorid.
Jodering av enolen med molekylært jod i nærvær av kalsium-oksyd ga den analoge tertiære jodforbindelse, som er en blanding av 2R- og 2S-jod-2-(2<*>R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)azetidinyl-3-okso-butanoat.
Eksempel XXI
Omleiring av metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-
li 2-brom-3-okso-butanoat'-' :
Den bromerte ketoester. (200 mg) ble oppløst i benzen (1,5 ml), og en mettet oppløsning av HBr i iseddiksyre (0,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oransje, og fremgangen i reaksjonen ble overvåket kontinuerlig ved NMR inntil omleiringen var fullstendig (70 h). Oppløsningsmiddelet ble deretter fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i eter og igjen fordampet. Denne fremgangsmåte ble gjentatt tre ganger for å gi et endelig materiale som er met<y>l-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4"-okso)azetidinyl-3-okso-4-brom-butanoatet, som veide 192 mg. NMR: 10,66 (1H, br s), 7,80 (4H, m), 6,06 (1H, d, 4 Hz), 5,73 (1H, d, 4 Hz) f 4,43 (2H, g_, 11,0 Hz) og 3,86 (3H, s).
Den samme forbindelse ble oppnådd ved ozonolyse av den blanding av metyl-2R- og -2^-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3-brommetyl-3-butanoat som ble fremstilt i eksempel XII.
Ligningen for denne reaksjon er:
Eksempel XXII
Omdannelse av metyl-2-(2<*>R-klor-3'S-ftalimido-4'-okso)azetidinyl-3- okso- 4- broorbutanoat til et l-oksadetia-3-hydroksycefem
Trinn A
Primærbromidet (222 mg, 0,5 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) inneholdende tetrametylguanidiumformat (5 molekvivalenter). Oppløsningen ble omrørt i 10 h ved værelsetemperatur og deretter vasket med vann, tørket og fordampet for å gi metyl-2-(2'R-klor-31 jg-f talimido-4 ' -okso) azetidinyl-3-okso-formyloksybutanoat, identi-fisert ved nærværet av en en-protonformylabsorbsjon i NMR-spekteret. ved 8C15.
Materiale med det samme NMR-spektrum ble oppnådd ved omsetning av enten det tertiære eller det primære bromketon med en oppløsning av natriumformat i vannfri maursyre.
Trinn B
Formatesteren (200 mg, 0,49 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble-avkjølt til 0°, og 4 ml forkjølt normaloppløsning av vannfritt HCl i metanol ble tilsatt. Den resulterende oppløsning ble omrørt ved 0° i 30 minutter og deretter helt i en blanding av saltoppløsning og is og ekstrahert med metylenklorid. Tørking og fordampning av metylenkloridskiktet ga metyl-2-(2'R-klor-3'S-ftalimido-4<1->okso)-azetidinyl-3-okso-4-hydroksybutanoat.
Trinn C
Allylalkoholen (150 mg) og vannfritt stannoklorid (73 mg, 0,40 mmol) ble omrørt over natten ved værelsetemperatur i tørt dimetoksyetan. Isolasjon av produktet som beskrevet i eksemplene I og II ga 3-hydroksy-l-oksa-detiacefemet, som er 3-hydroksy-4-metoksykarbonyl-7S-f talimido-l-oksa,5-aza-6R-bicyklo/4 ,2 ,oJ7okt-3-en-8-on.
Eksempel XXIII
Omdannelse av benzhydryl-2-(2•-klor-3'S-trikloretoksykarbonylamino-4<1->okso)azetidinyl-3-oksobutanoat til l-oksadetia-3-hydroksycefalo-sporansyre
En 70:30-blanding av 2'S- og 2'R-enolene ble bromert med
PHT<p>g omleiret til det primære bromketon som beskrevet i eksempel
XXI. Omdannelse til l-oksadetia-3-hydroksycefemet ble deretter ut-ført som beskrevet i eksempel XXII. Fjerning av de beskyttende grupper på vanlig måte ga 3-hydroksycefemkjernen som er 3-hydroksy-4-karboksy-7S-amino-l-oksa,5-aza-6R-bicyklo £%, 2, oJ okt-3-en-8-on.
Claims (28)
- L. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen:<_> hvor R er metyl eller hydroksyl, karakterisert ved at R 8 - cg R 1-radikalene fjernes fra en forbindelse med formelen:hvor R <1> er hydrogen, laverealkyl, benzyl, benzhydryl, laverealkoksy-laverealkyl, laverealkoksy-benzyl, fenacyl, trimetylsilyl, 2,2,2-trikloretyl eller pivaloyloksy og R ger hydrogen eller RCO-, hvor R er laverealkylidet R 4 er hydrogen, ami.no, karboksybenzoksyamino, fenyl, fluor, klor, brom, jod, karboksyl, SO-jH eller azido, hydroksy, laverealkanoyloksy eller laverealkoksy, X er oksygen eller svovel, R 5 og R 6er hydrogen, fenyl, benzyl, fenetyl, eller laverealkyl, 12 3 Z , Z og Z er laverealkyl eller Ar-gruppen, 12 R er 2,2,2-trikloretyl eller benzyl, og Ar erhvor R^ , R2 og R^ er hydrogen, klor, brom, jod, trifluormetyl, fenyl, laverealkyl eller laverealkoksy, dog således at bare én av radikalene R^ , R2 og R-j kan være fenyl, o og R NH er ftalimido.
- 2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor RCO er trikloretoksykarbonyl og R <1> er benzhydryl, karakterisert ved at utgangsforbindelsen behandles med zink i en laverealkansyre eller i en blanding av en laverealkansyre og acetonitril, fulgt av opp-løsning i trifluoreddiksyre.
- 3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, hvor RCONH er ftalimido og R"'' er benzhydryl, karakterisert ved at utgangsforbindelsen behandles med hydrazin for fjerning av ftalimidogruppen, fulgt av behandling med trifluoreddiksyre for fjerning av benzhydryl-substituenten med denne syre.
- 4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at utgangsforbindelsen er fremstilt ved cyklisering av
- 5. Fremgangsmåte som angitt i krav 4rkarakterisert ved at cykliseringen utføres i nærvær av en aminbase.
- 6. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at cykliseringen utføres i nærvær av en Lewis-syre.
- 7. Fremgangsmåte som angitt i krav 4r karakterisert ved at utgangsalkoholene oppvarmes til sine respektive smelte-punkter .
- 8. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 5, karakterisert ved at aminbasen er pyridin.
- 9. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 6 , karakterisert ved at Lewis-syren er stannoklorid.
- 10. Fremgangsmåte som angitt 1 krav 4, karakterisert 8 1 7 ved at R NH er ftalimido, R er metyl og R er metyl.
- 11. Fremgangsmåte som angitt i krav 4,kar' akterisert 1 7 ved at R er trikloretoksy, R er metyl og R er metyl.
- 12. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert 1 7 ved at R er trikloretoksy, R" er benzhydryl og R er metyl.
- 13. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert 8 1 7 ved at R NH er ftalimido, R er benzhydryl og R er metyl.
- 14. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at R er trikloretoksy, R er benzhydryl og R <7> er hydroksyl.
- 15. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert 8 1 7 ved at R NH er ftalimido, R er metyl og R er hydroksyl.
- 16. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen:med en aminbase.
- 17. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved fjerning av formatesteren fra en forbindelse med formelen:
- 18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17,. karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved behandling av en blanding av forbindelser med formlene:med tetrametylguanidiumformat i et klorert oppløsningsmiddel ved værelsetemperatur.
- 19. Fremgangsmåte som angitt i krav 16, karakterisert ved at utgangsepoksydet med formelen:fremstilles ved epoksydering av en forbindelse med formelen:
- 20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:med zinkstøv.
- 21. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved omsetning av en blanding av forbindelser med formlene:med zinkstøv.<;>
- 22. Fremgangsmåte som angitt i krav 4, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen:med en oppløsning av HCl i metanol vinder værelsetemperatur.
- 23. Fremgangsmåte som angitt i krav 22, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved behandling av en forbindelse med formelen:med tetrametylguanidiumformat eller en forbindelse med formelen:hvor X er brom eller jod, med natriumformat i maursyre.
- 24. Fremgangsmåte som angitt i. krav 22, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved omleiring av en forbindelse med formelen:med en blanding av HBr og eddiksyre.
- 25. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved ozonolyse av en forbindelse med formelen:fulgt av dekomponering av ozonldet med zinkstøv.
- 26. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formelen:med en begrenset mengde zinkstøv.
- 27. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, karakterisert v e d at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved halogenering av en forbindelse med formelen:
- 28. Fremgangsmåte som angitt i krav 24, karakterisert ved at utgangsforbindelsen med formelen:fremstilles ved ozonolyse av en forbindelse med formelen:fulgt av reduksjon av det dannede ozonoid med zinkstøv.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB34614/74A GB1510794A (en) | 1974-08-06 | 1974-08-06 | 1-oxacephems and intermediates therefor |
| GB3461475 | 1975-06-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO752739L true NO752739L (no) | 1976-02-09 |
Family
ID=26262361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO752739A NO752739L (no) | 1974-08-06 | 1975-08-04 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NO (1) | NO752739L (no) |
-
1975
- 1975-08-04 NO NO752739A patent/NO752739L/no unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4013653A (en) | 1-oxacephems | |
| CZ300859B6 (cs) | Zpusob prípravy alkalické soli volného hydrofobního sulfonamidového derivátu | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NO172577B (no) | Fremgangsmaate og mellomprodukter ved fremstilling av substituerte indolinonderivater | |
| NO162343B (no) | 7-acylamino-1-detia-1-oksacefamforbindelser egnet som mellomprodukt for fremstilling av 7beta-acylamino-1-detia-1-oksacefalosporiner. | |
| JPS61238758A (ja) | エピポドフイロトキシンおよび関連化合物を製造する中間体並びにその製造および使用方法 | |
| NO752739L (no) | ||
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| US4200571A (en) | 4-Chloroazetidinone | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| SU659088A3 (ru) | Способ получени гетероциклических соединений | |
| JPH05222026A (ja) | １Ｒ，ｃｉｓ−２，２−ジメチル−３−ホルミルシクロプロパン−１−カルボン酸のラクトンの新製造法及びハロゲン化中間体 | |
| US4581173A (en) | Production of hydroxymethylbutenoic acids via oxidation | |
| CS196420B2 (en) | Method of producing 1-dethia-1-oxacephamderivatives | |
| JPS6064975A (ja) | ８α，１２−エポキシ−１３，１４，１５，１６−テトラノルラブダンの製造方法 | |
| BE897064A (fr) | Procede de preparation de composes de 3-methylene cepham | |
| KR100245059B1 (ko) | 1r, 시스2, 2-디메틸-3-포르밀-시클로프로판-1-카르복실산의 락톤의 신규 제조 방법 및 중간체 | |
| JPH06298683A (ja) | 光反応による４−（２−置換）フェニルベンジルブロミド類の製造法 | |
| SU1176842A3 (ru) | Способ получени 1,4:3,6-диангидро-2,5-диазидо-2,5-дидеокси- @ -маннита | |
| Morita et al. | An Efficient Preparation of 2H-Cyclohepta (b) furan-2-ones | |
| US3793346A (en) | Intermediate in the total synthesis of elenolic acid | |
| JPH05221947A (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| DK145598B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser | |
| Groot et al. | The Conversion of α, β-Unsaturated Ketones Into β-(Phenyl-Thio)-α, β-Unsaturated Ketones | |
| De Buyck et al. | Hexachlorodimedone: Ring opening and intramolecular substitution of halogen. Preparation of γ, δ‐Diketoacids and Esters |