DK145598B - Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK145598B DK145598B DK434270A DK434270A DK145598B DK 145598 B DK145598 B DK 145598B DK 434270 A DK434270 A DK 434270A DK 434270 A DK434270 A DK 434270A DK 145598 B DK145598 B DK 145598B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- oxide
- carboxylate
- mmol
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- -1 CEPHALOSPORINE SULPHOXIDE COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims description 45
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 23
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 19
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 claims description 16
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950001336 bromamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OYCZMXMBFKVLGH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tribromo-1,2,4-triazole Chemical compound BrC=1N=C(Br)N(Br)N=1 OYCZMXMBFKVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 135
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 23
- 229940022682 acetone Drugs 0.000 description 22
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 20
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 16
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 13
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N N-methylhydantoin Chemical compound CN1CC(=O)NC1=O RHYBFKMFHLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- JLPUCGKWFNQQGL-CZUORRHYSA-N methyl (6r,7r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SCC(C)=C(N2C1=O)C(=O)OC)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JLPUCGKWFNQQGL-CZUORRHYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromoazepan-2-one Chemical compound BrN1CCCCCC1=O GJNCXCPHNRATIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 2-bromoisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(Br)C(=O)C2=C1 MARXMDRWROUXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1NC(=O)NC1=O VMAQYKGITHDWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N iodobenzene dichloride Chemical compound ClI(Cl)C1=CC=CC=C1 KSRHWBLHVZJTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N n-bromoacetamide Chemical compound CC(=O)NBr VBTQNRFWXBXZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- NNAIJPHLCFGSIW-GMSGAONNSA-N tert-butyl (6r,7r)-7-amino-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)C)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NNAIJPHLCFGSIW-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 2
- XEUZEFHBSMTEFJ-NFSFSXTOSA-N (6r)-3-methyl-5,8-dioxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound O=S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 XEUZEFHBSMTEFJ-NFSFSXTOSA-N 0.000 description 1
- DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N (6r)-5-oxo-5$l^{4}-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound C1=CCS(=O)[C@H]2N1C(=O)C2 DGJSPZSLNNDPQC-ZMMDDIOLSA-N 0.000 description 1
- CIPQGGYPCPIDBB-IUODEOHRSA-N (6r,7r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 CIPQGGYPCPIDBB-IUODEOHRSA-N 0.000 description 1
- HQOOUNQDRWCNFO-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-ethyl-5-methylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CCC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O HQOOUNQDRWCNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKUMQWJNGXOFDP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-methyl-5-propan-2-ylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC(C)C1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O LKUMQWJNGXOFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZSRPNQQLHRLV-HZGVNTEJSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r,7r)-3-methyl-8-oxo-7-(2,2,2-trichloroethoxycarbonylamino)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S1CC(C)=C(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)[C@@H]12 AGZSRPNQQLHRLV-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- DYSKJEHQMVZZTP-CZUORRHYSA-N 2,2,2-trichloroethyl (6r,7r)-3-methyl-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)C)C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)CC1=CC=CC=C1 DYSKJEHQMVZZTP-CZUORRHYSA-N 0.000 description 1
- WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 WAKFRZBXTKUFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COC1=CC=CC=C1 PKUPAJQAJXVUEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXFIWPAUNODACX-KQQUZDAGSA-N 4-[(1e,3e)-4-[4-(dimethylamino)phenyl]buta-1,3-dienyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\C=C\C=C\C1=CC=C(N(C)C)C=C1 CXFIWPAUNODACX-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JKTYGPATCNUWKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRJSAYIGODIBBO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1-propylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound C(CC)N1C(=O)NC(=O)C1C WRJSAYIGODIBBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSAOHZIWOWSKZ-JSNZXPNTSA-N CC1=C(N2[C@@H]([C@@H](C2=O)NC(=O)CC3=CC=CC=C3)SC1CC4=CC=C(C=C4)OC)C(=O)O Chemical compound CC1=C(N2[C@@H]([C@@H](C2=O)NC(=O)CC3=CC=CC=C3)SC1CC4=CC=C(C=C4)OC)C(=O)O NQSAOHZIWOWSKZ-JSNZXPNTSA-N 0.000 description 1
- 101100182247 Caenorhabditis elegans lat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100034741 Cyclin-dependent kinase 20 Human genes 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101500014379 Lymnaea stagnalis Ovulation hormone Proteins 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- JGBOUJCCXUEZPF-UHFFFAOYSA-N [K][I][Pt] Chemical compound [K][I][Pt] JGBOUJCCXUEZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N bromamine Chemical class BrN FNXLCIKXHOPCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000005112 continuous flow technique Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N dihydrosinapic acid methyl ester Natural products COC(=O)CCC1=CC(OC)=C(O)C(OC)=C1 POCFBDFTJMJWLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOC(C)=O NBEMQPLNBYYUAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012213 gelatinous substance Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=NC=C1 PTMBWNZJOQBTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
V®) (19) DANMARK \£3/
Ip (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 145598 B
DIREKTORATET FOR PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 4342/70 (51) IntCI.3 C 07 D' 501/16 (22) Indlevaringsdag 25· 9Ug· 1970 0 07 D 501/04 (24) Løbedag 25 · sug. 1970 (41) Aim. tilgængelig 27· feb. 1971 (44) Fremlagt 20. dec. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 26. aug. 1969, 42502/69, GB 26. mar. 1970, I498O/7O, GB
23- Jan. 1970, 3463/70, GB 10. Jul. 1970, 33698/7Ο, GB m. fl.
(71) Ansøger GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenf ord, GB.
(72) Opfinder Brian Laundon, GB: Brian Richard _Cowley, GB: David
Cedric Humber, GB.
(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret ved Svend Scanning.
(54) Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser.
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser med den i patentkrav l's indledning viste almene formel II, 12 hvor R ,R og X har de sammesteds angivne betydninger.
Fremgangsmåden er ifølge opfindelsen ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.
0 De forbindelser der nævnes i nærværende beskrivelse ® er generelt navngivet ud fra cepham (se J.A.C-.S . 1962, 84 , Γ) 3400 og J.Chem.Soc., 1965, 5031). Udtrykket "cephem" refe-
D
t t 3 145598 2 rerer til den fundamentale cephamstruktur med én dobbeltbinding.
I USA-patentskrift 3.275.626 er der beskrevet en generel fremgangsmåde til fremstilling af antibiotiske stoffer, herunder cephalosporiner, som består i at man opvarmer et såkaldt penicillinsulfoxyd under sure betingelser til en temperatur på ca 100-175°C. Herved kan estere af 65-acylamidopenicillansyre-l-oxyder omdannes til analoge estere af 7(3-acylamino-3-metylceph-3-em-4-karboxylsyrer.
Ved passende valg af reaktionsbetingelser kan cephalosporin-analogerne vindes i høje udbytter. Dette skrift betegner en tidlig teknik til fremstilling af cephalosporiner ud fra penicilliner ved ringudvidelse, en proces der senere er forbedret. Ringudvidelsen fører til et cephalosporin med en metylgruppe i 3-stillingen, og selv om nogle af disse cephalosporiner har kraftige antibakterielle virkninger, er det ofte ønskeligt at omdanne 3-metylcephalosporinerne til cephalosporiner med en substitueret metylgruppe i 3-stillingen. Dannelse af sådanne ud fra 3-metylforbindel-ser betegnes sædvanligvis "funktionalisering".
Den foreliggende fremgangsmåde er et led i en sådan funktionalisering, og det bemærkes at de ved fremgangsmåden fremstillede forbindelser er kendt fra dansk patentansøgning nr 1562/70, der også angår en funktionaliserings-proces.
Funktionaliseringen indebærer dannelse af en cephalo-sporinforbindelse med en halogenmetylgruppe i 3-stillingen og Δ dobbeltbinding. Når først det funktionaliserede ceph?* alosporin er dannet, kan man let udføre nukleofile udskiftninger til dannelse af de ønskede 3-substituerede metylforbindelser.
Den fra nævnte ansøgning 1562/70 kendte funktionalisering følger reaktionsskema A, hvor Pen står for penicillin og Hal for halogen: 3 1Λ 5 5 9 8
Pen-sulfoxyd —> RNH—*-RNH—-rSvN
0 J—o^-Nr®3 ~~*
COOR1 H
COOR1
A
RNH-.-rSvs. RNH_.-TSvs —» J ί J—CH0hal -* J-N JLcH-OH -» YT f* COOR1 COOR1 ϊ i RNH—j_rSY _ RNH —- -^<^1—CH 2®H ^—Cl^hal COOR1 COOR1 RNH-—. _rsY RNH_p -* 1-^i-CH2hal -» ^-LJ-CH2R" 6 COOR1 COOR1 mens nærværende funktionaliseringsproces forløber i henhold til nedenstående reaktionsskema B:
O
Pen-sulfoxyd—^ RNH—,-*-^RNH_---- ^^3 J.-kJ-CH3 COOR' COOR'
B
I i RNH—.-|^®N ζ- RNH—-r- -A r- oaJ—*yJ-CH2R" ^^ltJ_CH2R" J,-N^^icH^r COOR' COOR' COOR'
Den kendte funktionaliseringsproces A er ineffektiv og kræver 8 reaktionstrin, mens funktionaliseringsprocessen B kun fordrer 5 trin og giver et langt bedre udbytte, regnet fra det fælles udgangsmateriale, et penicillinsulfoxyd.
4 U55$$
Det viste sig ved de undersøgelser, der førte frem til opfindelsen, at det er væsentligt at funktionaliseringen udføres på et oxyderet cephalosporin, et cephalosporin-10-oxyd, således at man altså skal oxydere det ved ringudvidelsen først dannede cephalosporin inden funktionaliseringen. Dette er essensen af den foreliggende opfindelse, der som nævnt medfører nedsættelse af antallet af reaktionstrin med tre.
Der opnås ved den i skema B viste reaktion et samlet udbytte, regnet fra det ved ringudvidelsen dannede produkt til brommetylforbindelsen af størrelsesordenen 40-45% (R = PhOCHjCO-), mens der ved den tilsvarende omdannelse, med samme værdi af R og regnet fra det først dannede ringudvidede produkt til en klormetylforbindelse af størrelsesordenen 5-6%.
Det skal desuden nævnes at det ifølge USA-patentskrift nr. 3,544.581 og BE patentskrift 684.288 skulle være kendt at omdanne et 3-metylcephalosporin til et 3-brommetylcephalo-sporin ved hjælp af N-bromsuccinimid plus lys og/eller peroxyd; reaktionen udføres på et sulfid og ikke som ifølge den foreliggende opfindelse på et sulfoxyd.
Efterfølgende forsøg udført af andre end indehaverne af nævnte USA-patent har ikke kunnet bekræfte at den angivne reaktion er mulig, idet der ikke kunne opnås signifikante udbytter af 3-brommetylforbindelsen, formentlig på grund af sulfidgruppen i udgangsmaterialets 1-stilling.· også Edwin H. Flynns bog "Cephalosporins and Penicillins", Academic Press,
New York and London, 1972, hvor det side 155-156 siges: "Den første rapport om et 3-halogenmetylcephemderivat hentydede til en allylisk bromering med N-bromsuccinimid af en 3-metylcephemphenacylester af type (71) (belgisk patent 684.288). Denne omdannelse er ikke blevet bekræftet, og faktisk er det iagttaget at den ikke finder sted med et antal andre 3-metyl-3-cephemes-tere 145598 5 På denne baggrund er det overraskende at den foreliggende fremgangsmåde er gennemførlig, og det med godt udbytte; og mere alment er reaktion B, hvori fremgangsmåden ifølge opfindelsen er et led, overraskende bedre end den kendte reaktionsvej A.
Forsøg under forarbejderne til opfindelsen på at halogenere estere af 7P-acylamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylsyrer mødte altså ringe succes, mens man med godt resultat kunne bromere forbindelser med den i krav l's kendetegnende del 1 2 viste almene formel I, hvor R og R har de allerede anførte betydninger.
I-oxydgruppen i udgangsmaterialet I og dermed produktet II har ifølge opfindelsen fortrinsvis β-konfiguration, hvorved de bedste udbytter opnås.
R1 er hensigtsmæssigt en af de acylamidogrupper der findes i et penicillin vundet ved gæring, fx en fenylacetamido-eller fenoxyacetamidogruppe, da forbindelser i let kan vindes fra penicilliner som forklaret foran. Gruppen R^ kan særlig fordelagtigt være en formamidogruppe; denne gruppe er i det væsentlige stabil under bromeringsbetingelserne og kan let fraspaltes senere, så man kan indføre en anden acylgruppe.
Acylamidogruppen er ikke nødvendigvis den gruppe som ønskes i slutproduktet, men denne mangel kan afhjælpes ved efterfølgende omdannelser som beskrevet nedenfor. Det er ikke nødvendigt at den oprindelige acylamidogruppe er fuldstændig inaktiv, da den kan fraspaltes ved disse påfølgende omdannelser.
o
Det foretrækkes at bruge en forbindelse I, hvor R er 2 resten af en alkohol eller fenol R OH, som let kan fraspaltes, fx ved hydrolyse eller reduktion, på et senere stadium i reaktionsfølgen. Estere er i almindelighed mere opløselige end de frie syrer i opløsningsmidler for bromeringsreaktioner, og bromeringen forløber lettere. Om ønsket kan cephalosporinfor-bindelsen med den almene formel I anvendes som den frie 4-COOH-forbindelse eller et salt deraf.
Let fraspaltelige alkohol- og fenolrester er bl.a. rester som indeholder elektrontiltrækkende substituenter, fx sulfogrupper og forestrede karboxylgrupper; de kan senere 145598 6 fraspaltes ved hjælp af alkaliske reagenser. Benzyl- og o-benzyloxyfenoxyestergrupper kan fjernes ved hydrogenolyse.
Særlig fordelagtig er spaltning ved hjælp af syrer, og grupper som kan fjernes ved hjælp af syre er bl.a. adamantyl-, t-butyl- og benzyIrester såsom anisyl, samt rester af alka-noler indeholdende elektrondonorer i α-stilling såsom acyloxy-grupper, alkoxygrupper, benzoyloxygrupper, substituerede benzoyloxygrupper, halogenatomer, alkyltiogrupper, fenylgrup-per, alkoxyfenylgrupper eller aromatiske heterocykliske grupper. Det vil forstås at nogle af disse grupper kan undergå ledsagende bromering.
Alkoholrester som let kan fraspaltes efterfølgende ved reduktion er sådanne der stammer fra en 2,2,2-trihalogenætanol, fx 2,2,2-triklorætanol, p-nitrobenzylalkohol eller 4-pyridyl-metanol. 2,2,2-Trihalogenætylgrupper kan hensigtsmæssigt fjernes ved hjælp af zink/eddikesyre, zink/myresyre, zink/lavtko-gende alkohol eller zink/pyridin, eller ved hjælp af kromorea-genser; p-nitrobenzylgrupper kan hensigtsmæssigt fjernes ved hydrogenolyse.
Når den forestrende gruppe fjernes efterfølgende ved hjélp af en syrekatalyseret reaktion,kan denne gennemføres under anvendelse af myresyre eller trifluoreddikesyre (fx sammen med anisol), eller ved anvendelse af saltsyre (fx i blanding med eddikesyre).
Særlig foretrækkes det at bruge disse forbindelser som indeholder en 2,2,2-triklorætoxykarbonylgruppe eller en t-butoxykarbonylgruppe som estergruppen i bromeringsprocessen ifølge opfindelsen.
Fremstilling af udgangsmaterialet
Forbindelser med den almene formel I kan fremstilles ved oxydation af en forbindelse med den almene formel:
r1—i—A
J—VJ-CH3 0 [ COOR2 145598 7 1 2 hvor R og R har de foran angivne betydninger og den brudte linje mellem 2- og 3-still±ngen og 3- og 4-stillingen angiver 2 3 at forbindelsen kan være en Δ eller Δ forbindelse eller en blanding deraf. Oxydationen kan udføres som beskrevet af Cocker et al, (J. Chem. Soc., 1965, 5015). Cephalosporinforbxndelsen III blandes med oxydationsmidlet i en sådan mængde at der er tilnærmelsesvis et atom aktivt oxygen til stede per atom dihydrotiazin-svovl. Oxydationsmidlet bør fortrinsvis være et sådant der fører til fortrinsvis dannelse af Ιβ-oxydet eller en blanding af la- og Ιβ-oxyder, hvor Ιβ-oxydet er den overvejende komponent. Som eksempler på egnede oxydationsmidler kan nævnes metaperjodsyre, pereddikesyre, permonoftalsyre og m-klorperbenzoesyre. Man må drage omsorg for at undgå at bruge et overskud af oxydationsmiddel, som ville føre til dannelse af 1,1-dloxydet.
Forbindelser med den almene formel I kan også fremstilles .ved oxydation af en ceph-2-em-forbindelse til dannelse af et ceph-3-em-l-oxyd som beskrevet i offentliggjort NL patentansøgning nr. 6910830.
1-Oxydet dannes fortrinsvis ved en temperatur under +10°C for at nedbringe sulfondannelsen til et minimum.
1-Oxydet kan dannes i opløsning i et organisk opløsningsmiddel og derefter bromeres i den resulterende opløsning efter rensning. Egnede opløsningsmidler er beskrevet nedenfor under overskriften "Bromering", navnlig de klorerede kulbrinter.
1-Oxydet kan dannes ud fra en forbindelse med den almene o formel III hvor R = H, og det resulterende syre-l-oxyd kan forestres. Man kan også bruge en foretrukken ester med den almene formel III til oxydationstrinnet.
Bromerlng
Bromeringen sker med brom, et N-bromamid, et N-bromimid eller l,3,5-tribrom-l,2,4-triazol. N-Bromamidet eller N-brom-imidet kan indeholde et cyklisk system så amid- eller imidbin-dingen udgør en del af ringsysteraet; et eksempel på sådanne N-bromamider er kaprolaktam og eksempler på N-bromimider af nævnte art er l,3-dibrom-5,5-dialkylhydantoiner såsom 1,3-dlbrom-5,5-dimetylhydantoin, 1,3-dibrom-5-ætyl-5-metylhydantoin, 145598 8 1,3-dibrom-5-isopropyl-5-metylhydantoin, N-bromsuccinimid eller N-bromftalimid. Andre egnede N- bromamider er N-bromalkanolamider som fx N-bromacetamid.
På grund af stoffets lettilgængelighed er et særligt foretrukket bromeringsmiddel N-bromsuccinimid.
De forskellige bromeringsmldler behøver igangsættelse for at udvikle bromatomer, og egnede igangsættelsessystemer er bl.a. friradikal-igangsættere som fx azoforbindelser såsom azobisisobutyronitril og peroxyder såsom benzoylperoxyd. Ifølge opfindelsen sættes bromeringen særlig fordelagtigt i gang ved bestråling med ultraviolet eller synligt lys eller γ-strålér, idet der fortrinsvis bruges en kviksølvbue eller wolframlampe.
Bromeringsmidlet kan tilsættes som sådant eller i suspension eller opløsning i et egnet opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel som opløseliggør udgangsmaterialet og som er i det væsentlige inert under reaktionsbetingelserne, fx en kulbrinte såsom benzen eller en halogeneret kulbrinte, navnlig en kloreret kulbrinte som fx kloroform, metylenklorid eller 1,2-diklorætan. Bromeringsmidlet sættes til en opløsning eller suspension af cephalosporinforbindelsen I i et passende opløsningsmiddel, fx en halogeneret kulbrinte såsom metylenklorid, kloroform, 1,2-diklorætan eller klorbenzen eller en kulbrinte som fx benzen. Bromeringen udføres ved temperaturer i området fra - 8tPc til +150°C, navnlig fra -40°C til +85°C og særligt hensigtsmæssigt ved en temperatur mellem -20°C og +85°C. Bromeringens forløb kan følges ved måling af forbruget af bromeringsmidlet og ved tyndlagskromatografi. Reaktionens forløb kan også følges ved kontrollering af det ultraviolette absorptionsspektrum eller den optiske rotation.
Bromeringen udføres ifølge opfindelsen fortrinsvis som angivet i krav 4.
Tilsætning af små mængder, fx indtil 5 rumfangs%' vand eller en vandig opløsning eller suspension af en svag base (fx et alkalimetalsalt eller jordalkalimetalsalt af en svag syre, fx natriumbikarbonat, natriumkarbonat, natriumacetat eller kalciumkarbonat) har ifølge opfindelsen vist sig at un 145598 9 derstøtte bromeringsreaktionen. På denne måde kan den tid det tager at igangsætte reaktionen samt selve reaktionstiden nedsættes, og/eller udbyttet af 3-brommetylforbindelsen forøges.
Den vandige opløsning eller suspension af den svage base har fortrinsvis en pH-værdi på 7 til 11.
Bromeringen kan udføres under en inert atmosfære.
Bromeringsreaktionen ifølge opfindelsen er velegnet til anvendelse med kontinuerlig strømningsteknik.
De vundne 3-brommetylforbindelser kan omdannes til andre 3-halogenmetylforbindelser, nemlig 3-klormetylforbindelserne eller 3-jodmetylforbindelserne, fx ved omsætning med et passende alkalimetalhalogenid, hvorved brommetylforbindelsen omdannes til den ønskede halogenmetylforbindelse. Sådanne reaktioner kan indtræde under arbejde i reaktionsblandingen med stoffer der indeholder klorid- eller jodidioner.
Efter reaktionens fuldførelse kan 3-brommetylforbindelsen isoleres. En hensigtsmæssig fremgangsmåde hertil er at vaske den resulterende reaktionsblanding med vand for at fjerne imid eller amid der er dannet som biprodukt af bromerings-midlet, hvorefter der foretages isolering, fx ved koncentrering af opløsningen efterfulgt af krystallisation af produktet, eller ved kromatografering. Den vandige opløsning som indeholder imidet eller amidet kan derefter behandles med brom efter tilsætning af alkali for at regenerere bromeringsmidlet.
Foruden bromering i 3-metylgruppen kan der også finde andre bromeringsreaktioner sted. Således kan der som biprodukter dannes forbindelser med den almene formel: R1—-/ NNr_Br
IV
__N A—CH0Z
sy COOR2 1 2 hvor R og R har de foran angivne -betydninger og Z er hydrogen eller brom. Forbindelser IV, hvor Z=H, kan reduceres med fx Zn/syre til gendannelse af forbindelsen med formel I, som derefter kan genbromeres til den ønskede forbindelse med 1A5598 10 formel II. Bromering kan også ske i gruppen R^, fx i tilfælde hvor R·*· er en fenylacetamidogruppe, således at der dannes 2-brom-2-fenylacetamido-3-brommetylforbindelser.
Acylamidogruppen R^ i de foranstående formler kan vælges blandt et stort antal acylamidogrupper som er velkendte i penicillin- og cephalosporinkemien.
Forbindelser med den almene formel II kan til fremstilling af antibakterielt virksomme forbindelser omsættes med et alkalimetalsalt af en lavere alifatisk syre såsom kaliumacetat, fx ved opvarmning i acetone, eller i kulden med N,N-dimetylformamid til dannelse af en forbindelse med den almene formel:
O
S
εί—Γ'Ί
^-N ^^l-CH-.O.CO.R3 VI
YV
COOR
12 3 hvor R og R har de foran angivne betydninger og R COOH er . en lavere alifatisk syre. Brugen af et alkalimetalsalt af en lavere alifatisk syre er imidlertid kun et enkelt eksempel på en række forbindelser med et nukleofilt atom, fx nitrogen, kulstof, svovl eller oxygen, der kan anvendes under betingelser som er effektive til at udskifte gruppen X med nukleofilet. Reaktioner af denne type kan have fordele fremfor konventionelle nukleofile reaktioner som involverer acetater, ved forbindelser af cephalosporin C-typen. Nukleofile substanser som kan bruges er beskrevet udstrakt i den tidligere litteratur og patenter vedrørende cephalosporinkemien.
Hvis det på et hvilket som helst trin dannede produkt er en 73-acylamidoforbindelse som ikke indeholder den ønskede acylgruppe, kan 73-acylamidoforbindelsen N-deacyleres på kendt måde til dannelse af den tilsvarende 73-aminoforbindelse, som derefter kan acyleres på kendt måde med det ønskede acyle-ringsmiddel.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i det følgende belyses ved nogle udgangsmateriale-fremstillinger og eksempler.
11 14559$ I disse galder det, med mindre andet er angivet, at 1) ultraviolette spektrer (UV) måltes på opløsninger i ætanol, 2) infrarøde spektre (IR) måltes i nujol, 3) protonmagnetiske resonansspektre (PMR) bestemtes ved 60 eller 100 MHz som 5-10%s opløsninger i dimetylsulfoxyd-dg. Tegnene for koblingskonstanter (J) er ikke anført. Signaler er angivet som singletter (s), dubletter (d), dobbelte dubletter (dd), tripletter (t), AB-kvartetter (AB-q) eller multipletter (m).
4) Optiske rotationer bestemtes ved 19-30°C ved koncentrationer i området 0,8 til 1,2% som opløsninger i dimetylsulf-oxyd.
5) Opløsninger tørredes over vandfrit magniumsulfat.
6) Petroleumsæter var en fraktion med kogepunkt 60-80°C.
7) Alle kvaliteter af kiselgel G leveredes af Merck AG, Darmstadt, Tyskland.
8) Metylenklorid tørredes ved passage gennem basisk alumina (Woelm, aktivitet I) ; Ν,Ν-dimetylformamid tørredes ved destillation over surt alumina (Woelm, aktivitet I).
9) Papirelektroforese udførtes på Whatman Nr. 3 MM papir ved 30 v/cm i pH 1,9 puffer bestående af myresyre (16,7 ml, 98%), eddikesyre (84 ml), acetone (105 ml) og vand (495 ml) eller, hvor indiceret, med en fortynding af denne puffer til pH 2,2 med fire rumfang vand. Pletter lokaliseredes ved,visuel undersøgelse med en Hanovia "Chromatolite" ultraviolet lampe.
R -værdier repræsenterer bevægelse i sammenligning med Ν-[7β- v (2—thienylacetamido)-ceph-3-em-3-ylmetyl]-pyridinium-4-karb-oxylat (cephaloridin), Rc = 1,00, som standard; vitamin B.^ tjente som uladet markør.
Eksempel 1-12 viser bromering af forbindelser I til forbindelser II, hvor X=Br. Eksempel 13-15 angår omdannelse af 3-brommetylforbindelsen til 3-jodmetyl- og 3-klormetyl-analoger.
Før eksemplerne vises fremstilling af udgangsmaterialer.
145598 12
Udgangsmateriale 1
Metyl-3-metyl-7 β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-1β-oxyd. a) Metyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat
En opløsning af 29,15 g (80 mmol) metyl-6p-fenylacet-åmidopenicillanat-ip-oxyd i 600 ml tørt dioxan indeholdende 1,26 g (16 mmol) pyridin og 1,76 g (16 mmol) 89% fosforsyre tilbagesvaledes i 15 1/2 time. De kondenserede dampe tørredes ved passage gennem et leje af molekylsigtemateriale ("Linde" 4A, 1,5 mm; 40 g) i ca. 50 ml tørt dioxan før returnering til reaktionsblandingen, hvis rumfang holdt sig konstant på ca.
600 ml. Den afkølede reaktionsopløsning inddampedes i vakuum og remanensen opløstes i 500 ml metylenklorid, hvorefter den successivt vaskedes med vand, 2N-saltsyre, vand 3% vandigt natriumhydrogenkarbonat og vand (200 ml af hver), hvorpå den tørredes og inddampedes til et fast stof som krystalliseredes fra industriel metyleret ætanol til dannelse af den i underoverskriften angivne forbindelse som hvide prismer i en mængde på 18,3 g (66%) og med smeltepunkt 196-198°C. aD=+136° (dioxan), λ 259 nm (ε=6.550). Køleskabsbehandling af væskerne gav en yderligere mængde af identisk materiale på 1,85 g (6,7%). Omkrystallisation af en lille portion af det angivne faste stof gav en analyseprøve med et smeltepunkt på 196-198,5°C, v „(CHBro) 3410 (NH), 1775 (azetidin-2-on), 1720 og 1240
HlcLX η (C02CH3) og 1670 cm (CONH). τ0,98 (IH, d, J 8 Hz; NH), 2,73 ' (5H, s; CgH5), 4,39 (lH, dd, J 4,5 og 8 Hz; 0?-Η), 4,95 (IH, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 6,25 (3H, s; C02CH3), 6,37 og 6,69 (2H, delvis uklar AB-q, J 18 Hz; C2-CH2), 6,46 (2H, s; CgHgCHj) og 7,96 (3H, s; C3-CH3).
Beregnet for C17H18N204S (346,4): C 58,9 H 5,2 N 8,1 S 9,3 Fundet: C 58,7 H 5,2 N 7,9 S 9,25%.
b) Oxydation af metyl-3-metyl-7P-fenylacetamidoceph-3-em- 4-karboxylat (i) Med pereddikesyre
En magnetisk omrørt opløsning af 6,93 g (20 mmol) metyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat i 100 ml metylenklorid behandles med 38 ml (ca. 50 mmol) ca. 10% pereddikesyreopløsning, idet tilsætningen skete dråbevis i U6598 13 løbet af 15 minutter. Efter yderligere 15 minutters omrøring behandledes blandingen forsigtigt med 150 ml vandigt 3% na- triumhydrogenkarbonat, hvorved der skete udfældning af et hvidt fast stof. Dette opsamledes ved filtrering, opløstes i 600 ml metylenklorid og sattes til den organiske del af det oprindelige filtrat. Den vandige del af filtratet tilbageeks- traheredes med 150 ml metylenklorid, som derefter blev slået sammen med de ovenfor nævnte ekstrakter. De forenede organiske ekstrakter vaskedes med 150 ml mættet vandigt natriumhydrogen- karbonat, 200 ml mættet saltlage, hvorefter de tørredes og inddampedes til et ringe rumfang, hvorved der vandtes 5,65 g (78%) metyl- 3-mety 1- 7 (3-fenylacetamidoceph- 3-em- 4-karboxylat- Ιβ-oxyd som hvide fjeragtige nåle med smeltepunkt ved 226- 227°C, α =+183°, λ 265 nm (ε=8150). Koncentrering af væsker-u max ne gav et yderligere udbytte af 0,69 g (10%) identisk materiale. Tyndlagskromatografisk og spektralanalyse viste at det ovenstående sulfoxyd var en enkelt diastereoisomer med Rp=0,45 (Merck's overtrukne silikagel med acetone/metylenklorid =1/4); v „ (CHBr,) 3310 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1728 (C00CHo), max j «i δ o 1646 og 1540 (CONH) og 1030 cm"x (S-K))t τ1,71 (IH, d, J 8 Hz; ΝΉ), 2,67 (5H, s; CgH5), 4,20 (IH, dd, J 5 og 8 Hz; C.J-H), 5,10 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,18 (3H, s; C02CH3), ca. 6,3 (4H uopløst multiplet; CgHgCH2- og C2-H2)/ 7,95 (3H, s; c3-ch3).
Beregnet for ci7Hi8N2°5S (362,4): C 56,3 H 5,0 N 7,7 S 8,85 Fundet: C 56,1 H 4,9 N 7,4 S 8,7%.
(li) Med jodbenzendiklorid
En opløsning af 6,93 g (20 mmol) metyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat i 100 ml vand-pyridin 1:4 omrørtes ved -10°C under udelukkelse af lys og behandledes med en opløsning af 11,0 g (40 mmol) jodbenzendiklorid i 25 ml tørt pyridin idet tilsætningen skete dråbevis i løbet af 10 minutter. Blandingen omrørtes i yderligere en time ved denne temperatur og udhældtes derefter i 200 ml metylenklorid og vaskedes med 4 x 200 ml 2N saltsyre, 2 x 200 ml vand, 2 x 200 ml 3% vandigt natriumhydrogenkarbonat og 2 x 200 ml vand. Den tørrede ekstrakt kunne også koncentreres og derefter afkøles 145598 14 i køleskab, og der fremkom tre udbytter af det anførte cephalo-sporin-lØ-oxyd i en samlet mængde på 2,27 g (31,3%), der i alle henseender var identisk med det materiale, som er beskrevet ovenfor under Ib (i), nemlig hvide fjeragtige nåle med smeltepunkt 226-227°£, λ 265,5 nm (ε=8150); R = 0,45 (som i Ib (i)). Koncentrering af filtratet gav en brun tjære som ved behandling med æter afsatte 1,62 g smudsigthvide prismer med smeltepunkt 174-175°C, aD=-70° (kloroform). Tyndtlags-kromatografisk analyse viste tilstedeværelse af to komponenter (Rp henholdsvis 0,45 Og 0,24), af hvilke den mindst polære i mobilitet svarede til den kendte oxyd-diastereoisomer. Blandingen blev optaget i 50 ml metylenklorid-acetone 4:1 og kro-matograferedes på 100 g Kieselgel G med samme opløsningsmiddelblanding. Der opsamledes fraktioner på 50 ml; de inddampedes, undersøgtes ved tyndtlagskromatografi og forenedes i overensstemmelse hermed. Fraktionerne 8-11 (137 mg) krystalliseredes fra æter og gav en yderligere lille mængde på 118 mg af den kendte oxyd-diastereoisomer med smeltepunkt 222-223°C, lmax 266 nm (ε=8500). Fraktionerne 13-31 (832 mg) gav efter behand-. ling med æter 727 mg (10%) metyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-la-oxyd med smeltepunkt 184-185°C. Omkrystallisation fra acetone-petroleumsæter gav hvide prismer med smeltepunkt 186-187°C, α =-159°, λ__„ 265 nm (e=5150), (CHBr3) 3440 (NH), 1788 (azetidin-2-on), 1728 (C02CH3), 1682 og 1515 (CONH), og 1050 cm'1 (S-*0) ; τ 2,75 (5H, s; CgH5) , 4,42 (IH, dd, J. 5 og 8 Hz; C?-H) , 5,28 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,87 og 6,40 (2H, AB-g, J 17 Hz; C2-H2), 6,25 (3H, s; C02CH3), 6,45 (2H, s; CgH5CH2) og 7,92 (3H, s; C3-CH3).
Beregnet for C17H18N205S (362,4): C 56,3 H 5,0 N 7,7 S 8,85 Fundet:' C 56,1 H 4,9 N 7,6 S 8,7%.
Udgangsmateriale 2 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat- Ιβ-oxyd.
(i) Med pereddikesyre
En opløsning af 8,36 g (18 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat i 100 ml metylenklorid afkøledes til 5°C og omrørtes medens der tilsattes 20 ml (26 mmol) af en 10% v/r opløsning af pereddikesyre (v/r står 145598 15 for vægt/rumfang, dvs. forhold mellem vægtenheder og rumfangsenheder det samme som mellem g og ml). Blandingen om-rørtes derpå ved stuetemperatur i 10 minutter. Der tilsattes 4 ml (3,6 mmol) 29% v/r hydrogenperoxyd og omrøringen fortsattes i yderligere 30 minutter. Opløsningen vaskedes successivt med 2 x 50 ml vand, med 2 x 50 ml 3% natriumbikarbonat-opløsning og vand, hvorefter den tørredes og inddampedes og efterlod en gel. Krystallisation af gelen fra metanol gav 2,8 g (32%) af den i overskriften angivne forbindelse i form af hvide krystaller med smeltepunkt 199-199,5°C, aD=+97° (CHCl^), λ 269 nm (Eicm=165)· Et andet udbytte af den i overskriften angivne forbindelse på 0,82 g (9,5%) med smeltepunkt 195-197°C, aD=+105° (CHC13) , Xmav 269 nm (E^%cin=161), vandtes ved omrøring af modervæskerne natten over ved stuetemperatur. Filtratet fra det andet udbytte inddampedes og remanensen kromatograferedes på 150 g silikagel (0,05-0,2 mm) med metylenklorid-acetoneblandinger som eluent. Gradientelue-ring gav urent udgangsmateriale (0,56 g, 7%) med smeltepunkt 147-157°C, aD=+67,5° (CHC13), Xmax 260 nm (E^m*124), efterfulgt af 2,29 g (27,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 190-198°C, 01^=+105,5° (CHCl^) , 269 nm (Eicm=·*·5^ ' og heraf krystalliseredes en del fra metanol til hvide nåle med smeltepunkt 200,5 -202°C (sønderdeling), α =+108°(CHCl,), X^,, 269 nm (ε=7450) , v „ (CHBr,) 1800 (azetidin-2-on), 1740 (C02R), 1680 og 1510 (CONH), og 1043 cm (S->0) .
Beregnet for ci8Hi7C13N2°5S (479,8): C 45,1 H 3,6 Cl 22,2 N 5,8 S 6,7 Fundet: C 45,3 H 3,5 Cl 22,0 N 5,6 S 6,5%.
Yderligere eluering gav 0,21 g (2,5%) af Ια-oxydet med smeltepunkt 168-178°C, aD=-199° (CHC13), Xmav 269 nm (Ei*m=94), som krystalliseredes fra acetone og gav hvide nåle med smeltepunkt 181-189°C (sønderdeling), aD=-237° (CHC13), Xmax 269 nm (ε=4850), (CHBr,) 1780 (azetidin-2-on), 1725 (C0?R) , 1670 iuaX 0 ^ og 1510 (CONH), og 1040 cm-1 (S-*-0) .
Fundet: C 45,2 H 3,6 Cl 21,9 N 5,6 S 6,6%.
145598 16 (ii) Med m-klorperbenzoesyre
En opløsning af 18,56 g (40 iranol) 2,2,2-triklorætyl- 3-metyl·-7β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat i 200 ml metylenklorid omrørtes ved 0-10°C og indenfor en periode på fem minutter tilsattes der en opløsning af 8,91 g 85% ren (44 mmol) m-klorperbenzoesyre i 150 ml metylenklorid. Omrøringen fortsattes yderligere 15 minutter og reaktionsopløsningen vaskedes derpå med 4 x 100 ml 3% natriumbikarbonatop-løsning. Bikarbonatekstrakterne forenedes og ekstraheredes med 100 ml metylenklorid. De forenede organiske opløsninger tørredes og inddampedes til et hvidt fast stof, og rensning heraf skete ved søjlekromatografi på 500 g silikagel (0,05-0,2 mm) med metylenklorid-acetoneblandinger som elueringsmid-del. De pågældende fraktioner forenedes og gav 16,32 g (85%) af Ιβ-oxydet som et hvidt fast stof med smeltepunkt 193-200°C, V+1040 \„*χ 269 «αοπΓ154>·
Udgangsmateriale 3 2,2,2-Triklorætyl-78-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd (a) 2,2,2-triklorætyl-7B-formamido-3-metylceph-3-em-4- karboxylat 8 ml eddikesyreanhydrid sattes til en opløsning af 6,91 g (20 mmol) 2,2,2-triklorætyl-78-amino-3-metylceph-3-em-4-karboxylat i 40 ml 98-100% myresyre, og den orangefarvede opløsning henstod ved stuetemperatur i 35 minutter og inddampedes derefter successivt ved 30°C/15 mm Hg og 30°C/1 mm Hg.
Den orangefarvede remanens opløstes i 200 ml æter og opløsningen vaskedes successivt med 50 ml 2N saltsyre, 50 ml vand, 50 ml 5% vandig natriumhydrogenkarbonatopløsning og 100 ml vand, hvorpå den tørredes og inddampedes og gav den i underoverskriften angivne ester som 6,50 g (87%) af et lysegult skum med <xd=m-96° (CHC13), Xmay 262-263 nm (E^m=152), Vmay (CHBr3) 3400 (NH), 1786 (azetidin-2-on), 1740 (C02R), og 1700 og 1510 cm”1 (CONH), t (CDC13) 1,74 (CHO), 7,79 (C3-CH3). Beregnet for ^H^l-jN^S (373,7): Cl 28,5 S 8,6
Fundet: Cl 27,5 27,2 S 8,2%.
145598 17 (b) 2,2,2-triklorætyl-7g-f ormamldo-3-mety lceph-3-eitt-4- karboxylat-^-oxyd (i) En suspension af 155,5 g (0,3 mraol) 2,2,2-triklorætyl-7(3- amino- 3-me ty lceph-3-em-4-karboxylat-hydrogen-p-toluensulf onat i 600 ml ætylacetat og 600 ml vand omrørtes med 36,0 g natriumkarbonat i 1 1/2 time. Lagene skiltes derefter og det vandige lag ekstraheredes med 230 ml ætylacetat. De forenede organiske lag vaskedes med 600 ml vand, tørredes og inddampedes til en brun olie som opløstes i 500 ml ætylformiat. Denne opløsning opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time og inddampedes derefter i vakuum. Den brune olie genopløstes i 600 ml ætylacetat og vaskedes successivt med 600 ml 2N saltsyre, 600 ml vand, 600 ml 3% natriumbikarbonatopløsning og 600 ml vand og tørredes og inddampedes i vakuum, hvorved der fremkom 112,3 g af et lysegult skum. Dette skum blev opløst i 1 liter metylenklorid, afkøledes i is og omrørtes medens der i løbet af 35 minutter tilsattes 0,285 mol (0,95 ækvivalent) pereddikesyre, hvorefter der omrørtes i yderligere 30 minutter ved stuetemperatur, i løbet af hvilken periode der.indtrådte nogen krystallisation af produktet. Der tilsattes 1 liter metylenklorid og opløsningen vaskedes successivt med 800 ml vand og 1 x 1500 ml plus 1 x 800 ml 3% natriumbikarbonatopløsning, hvorefter den tørredes og koncentreredes i vakuum til et rumfang på ca. 400 ml. Der tilsattes 450 ml metanol og opløsningen afkøledes langsomt til 0°C under omrøring. Det fine smudsighvide faste stof opsamledes og forenedes med to yderligere portioner af materialet vundet ved koncentrering af modervæskerne. De forenede faste stoffer vaskedes med 750 ml æter-metanol 19:1 og tørredes ved 40°C i vakuum, hvorved der fremkom 91,2 g (78%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 168-171°C (sønderdeling), α =+105°. λ 269,5 nm (E?-% = 174).
D max lem
En lille prøve heraf blev omkrystalliseret fra ætanol, hvorved der fremkom en analyseprøve i form af et hemi-ætanolsolvat med smeltepunkt 176-181°C (sønderdeling), aD=.+107°, λ 269 nm (ε=7740), v (CHBr,) 3610 (ætanol), 3440 (NH), max o 1800 (azetidin-2-on), 1741 (C02R), 1698 og 1509 (CONH), og 1041 cm"'1 (S-K)), t(CDC13) 1,74 (IH, s; CEO), 2,90 (IH, d, J 10 Hz, NH), 3,82 (IH, dd, J 10 og 4 Hz; C7~H), 4,99 og 145598 18 5,16 (2H, AB-q, J 11 Hz; CC>2CH2CC13) , 5,40 (IH, d, J 4 Hz; C6-H), 6,28 og 6,69 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2“H2), 7,74 (3H, s; C^-CH-j). Typiske signaler ved τ 6,34 og 8,76 viste tilstedeværelse af et halvt mol ætanol.
Beregnet for C^^H^Cl^^O^S, 0,5 C2Hj-OH (412,7): C 34,9 H 3,4 Cl 25,8 N 6,8 S 7,8 Fundet: C 35,0 H 3,4 Cl 25,5 N 6,7 S 7,7%.
(ii) En opløsning af 6,43 g (17,2 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7β-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat i 50 ml metylenklorid afkøledes til 0°C og der tilsattes dråbevis og under omrøring i løbet af 10 minutter 2,98 ml (1,05 ækvivalent) 46,2% v/r pereddikesyre. Den lysegule opløsning omrørtes ved 0°C i 30 minutter, henstod til opvarmning til stuetemperatur og vaskedes derefter successivt med 50 ml vand, 50 ml 3% natriumhydrogenkarbonatopløsning og 50 ml vand, tørredes og inddampedes til 5,79 g af et gult fast stof. Dette faste stof krystalliserede ved triturering med 50 ml varm ætanol, hvorved fremkom den i overskriften angivne forbindelse som 4,67 g (66%) af et ætanolsolvat med smeltepunkt 178-183°C (sønderdeling) , <xD=+110°, XTnay 269 nm (ε=7450); dette produkt havde de samme spektre som den forbindelse der er beskrevet under (i) foran.
Udgangsmateriale 4 t-Buty1-7 β-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd (a) t-Buty1-7 β-amino-3-metylceph-3-em-4-karboxylat
En blanding af 16,09 g (75,2 mmol) 7|3-aminc>-3-metyl-ceph-3-em-4-karboxylsyre, 100 ml dioxan, 10 ml svovlsyre og 70 ml isobutylen rystedes i en trykflaske indtil der fremkom en klar opløsning, hvilket varede 2 1/2 time. Opløsningen afkøledes og udhældtes i en blanding af 600 ml vandigt natriumbikarbonat, 100 g is og 150 ml ætylacetat. Det vandige lag ekstraheredes yderligere to gange med ætylacetat og ekstrakterne vaskedes med saltlage og tørredes. Inddampning efterlod en gummi som tritureredes med petroleumsæter (kogepunkt 40-60°C), hvorved der fremkom (11,17 g (55%) smudsighvide krystaller. En prøve omkrystalliseredes fra æter, hvorved frem- 145598 19 kom den rene ester med smeltepunkt 126°C, aD=+107° (EtOH), 271 nm (e}% = 239). max ' lem
Beregnet for c12Hi8N2°3S: C 53,3 H 6,7 N 10,35 S 11,85
Fundet: C 53,1 H 6,5 N 10,1 S 11,5%.
(b) t-Butyl-7g-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat (i) En opløsning af 2 g t-butyl-73-amino-3-metylceph-3- em-4-karboxylat i 20 ml myresyre og 3 ml eddikesyreanhydrid henstod ved stuetemperatur i 5 minutter. Opløsningsmidlerne fjernedes i.vakuum og remanensen opløstes i æter. Opløsningen vaskedes med 2N saltsyre og vand og tørredes. Afdampning af æteren gav 1,74 g af amidet som et hvidt skum, aD=127° (CHCl^),
Xmav 266 nm (ε=6650), υ „ (CHBr,) 3430 (NH), 1775 (β-laktam), mcix inax j 1720 (C02R), og 1690 og 1508 cm-1 (CONH), τ(CDCI3) 1,80 (HCO), 3,03 (NH, d, J 9 Hz), 4,23 (Cy-H, IH, dd, J 4,5 og 9 Hz), 5,9 (Cg-H, IH, d, J 4,5 Hz), 6,49 og 6,88 (C2-CH2, 2H, AB-q, J 18 Hz), 7,91 (C3-CH3), 8,48 (t-butyl).
Beregnet for C13H18N204S: C 52,3 H6,0 N 9,3 S 10,7
Fundet: C 51,0 H 5,9 N 9,1 S 10,6%.
(ii) En opløsning méd 0,100 g (0,3 mmol) t-butyl-7f3-amino- 3-metylceph-3-em-4-karboxylat i 5 ml (73 mmol) ætylformiat opvarmedes under tilbagesvaling i 45 minutter. Opløsningsmidlet afdampedes i vakuum og remanensen opløstes i æter. Ved fjernelse af æteren i vakuum gav formamidoderivatet som et skum, a^=+127° (CHC13), Xmax 266 nm (ε=6600), 1^=0,4 (benzen-ætylacetat 2:1, Merck silica), p.m.r.- og i.r.-spektre ligesom dem der kom fra en prøve fremstillet ved den metode der er beskrevet under udgangsmateriale 4 (b) (i).
(c) t-Butyl-7 β-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd
En opløsning af 2,38 g (8 mmol) t-butyl-73-formamido-3-metyl-ceph-3-em-4-karboxylat i 20 ml metylenklorid afkøledes 1 et is-vand-bad og omrørtes medens der dråbevis i løbet af 2 minutter tilsattes 1,60 ml (1,05 ækvivalent) 40% v/r pereddikesyre. Blandingen omrørtes ved 0-5°C i 30 minutter og derpå ved stuetemperatur i 30 minutter, vaskedes med vand, vandig bikarbonatopløsning og vand, tørredes over Na2S04 og 20 ΐ4559δ inddampedes til en lysegul gel som tritureredes med acetoneæter, hvorved Ιβ-oxydesteren fremkom som et flødefarvet fast stof i en mængde på 1,86 g (74%), smeltepunkt 163-165°C (sønderdeling), a =+182° (CHC1-), 264 nm (ε=7850), v v (CHBr3) 3390 (NH), 1796 (azetidin-2-on), 1720 (COjR)r 1695 og 1508 (CONH), og 1040 cm ^ (S-K5), t(CDC13, med to dråber Me2SO-dg), 1,68 (IH, s; NHCHO), 7,83 (3H, s? C3-CH3), 8,42, (9H, s; C02C(CH3)3), 8,78 (0,125 mol diætylæter). Materialet blev brugt uden yderligere rensning til de efterfølgende eksperimenter.
Udgangsmateriale 5 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-7|3-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karb-oxy lat-lp-oxyd
En opløsning af 4,80 g (10 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-73-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat i 50 ml metylenklorid behandledes med 1,9 ml (10 mmol) pereddikesyre indeholdende 5,26 mmol oxydant per ml ved en temperatur på 20-30°C under omrøring i 3 minutter. Opløsningen vaskedes med 2 x 20 ml vand og 20 ml tynd natriumbikarbonatopløsning, hvorpå den tørredes og inddampedes til 5,075 g af et hvidt fast stof. Dette faste stof kan bruges uden yderligere rensning i påfølgende reaktioner. Omkrystallisation af dette faste stof fra en blanding af 50 ml metanol og 15 ml acetone gav 3,10 g (62,6%) af den i overskriften angivne forbindelse som hvide nåle med smeltepunkt 172-177°C, a_+65° (CHCIO, λ__„ 269 nm (E^m= 180) og 275 nm (E^cm=163) ; infleksion ved 264 nm (E^m=165) .
En lille portion af denne forbindelse omkrystalliseredes fra metanol-acetone, hvorved der fremkom en analyseprøve med smeltepunkt 173-178°C, aD=+66,7° (CHC13), Amax 269 nm (ε=9075) og 275 nm (ε=8250), infleksion ved 265 nm (ε=8675), v v 3450 (NH), 1780 (azetidin-2-on), 1745 (CO,R), 1700 (CONH), 1030cm-1 (S-*0), t(CDC13) 2,15 (IH, d, J 10 Hz; NH) , 2,5 til 3,2 (5H, m; CgH5), 3,88 (IH, dd, J 10 og 4,5 Hz; C7-H), 4,93 og 5,18 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 5,38 (3H, i bredden udvidet 145598 21 s; CgH5OCH2 og Cg-H), 6,29 og 6,79 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2~ H2), 7,78 (3H, s; C3-CH3).
Beregnet for C^gH^^Cl3N20gS (495,8): C 43,6 H 3,5 Cl 21,5 N 5,7 S 6,5 Fundet: C 43,7 H 3,6 Cl 21,4 N5,2 S6,6%.
Udgangsmateriale 6 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-70-[D-2-(2,2,2-triklorætoxy-karbony1-amino)-2-fenylacetamido]-ceph-3-ein-4-karboxylat-10-oxyd 1,73 ml (1,05 ækvivalent) 46,2% v/r pereddikesyre sattes dråbevis i løbet af 5 minutter til en under omrøring værende opløsning af 6,54 g (10 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-70- [D~2-fenyl-2- (2,2,2-trlklorætoxykarbonylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 50 ml metylenklorid, afkølet til 0°C. Reaktionsblandingen omrørtes ved 0°C i 30 minutter, vaskedes med 50 ml vand, 50 ml 3% vandig natriumhydro-genkarbonatopløsning og 50 ml vand, hvorefter den tørredes og inddampedes til 6,58 g af et gult fast stof som tritureredes med 50 ml varm ætanol, hvorved fremkom 5,78 g (86%) af det i overskriften angivne ester-Ιβ-oxyd med smeltepunkt 216,5 til 217,5°C (sønderdeling), α =+42°, λ 269 nm (ε=7400), jj max VB1W (CHBrr,) 3360 (NH) , 1798 (azetidin-2-on), 1734 (C0oR) , max ό m £ 1690 og 1500 (CONH) , og 1048 cm-J· (S-K>) , τ1,52, 1,63 (to IH, d, J~8 Hz; NH), 2,6 (5H, m; CgH5), 4,19 (IH, dd, J9 og 5 Hz; C7-H), 4,43 (IH, d, J 8 Hz; CHNH), 4,82, 5,01 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 5,12 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H) , 5,19 (2H, s, NHCC>2-CH2CC13), 6,12, 6,42 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2) og 7,90 (3H, s; C3“CH3)«
Beregnet for C2iHi9C16N3°7S (670,2): C 37,6 H 2,9 Cl 31,7 N 6,3 S 4,8 Fundet: C 37,9 H 2,8 Cl 31,8 N 6,0 S 4,9%.
Udgangsmateriale 7 p-Metoxybenzyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat- 10-oxyd
En opløsning af 9,04 g (20 mmol) p-metoxybenzyl-3-metyl- 145598 22 7β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat og 4,6 ml (1,5 ækvivalent) 50% v/r pereddikesyre i 200 ml metylenklorid omrørtes i 30 minutter, hvorefter der tilsattes 150 ml mættet natrium-hydrogenkarbonatopløsning og omrøringen fortsattes i yderligere 15 minutter. Den organiske fase vaskedes med 200 ml 3% natriumhydrogenkarbonatopløsning og 200 ml mættet saltlage, hvorefter den tørredes og inddampedes til ca. 75 ml, hvorved der vandtes 7,19 g (77%) af det i overskriften angivne ester-Ιβ-oxyd, smeltepunkt 194-194,5°C, λ 226,5 nm (E^ =372) og 266 nm (E^cm=212), infleksion ved 279 nm (Eicm= 140). Inddamp-ning af filtratet gav et yderligere udbytte på 1,30 g (14%) med smeltepunkt 188-189°c, Amay 227 nm (E^m=355) og 266 nm (E^cm=193) , infleksion ved 279 nm (E-^cin=133) . En portion på 1,5 g af det første udbytte krystalliseredes fra metylenklorid, hvorved der vandtes 0,90 g hvide krystaller med smeltepunkt 194-195°C, α =+129°, v 227 nm (ε=17350) og 266 (ε=10000), u ixicix infleksion ved 279 nm (ε=6700), v__„ 1775 (azetidin-2-on), 1728 ΙΠαΧ ^ og 1716 (C02R), 1652 og 1540 (CONH), 1236 (OMe) og 1032 cm (S-K)), τ1,72 (IH, d, J 8 Hz; NH) , 2,63, 3,07 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2CgH4OCH3) , 2,69 (5H, s; CgHg) , 4,25 (IH, dd, J 8,5 Hz; C-j-H) , 4,80 (2H, s; CH2CgH4), 5,16 (IH, d, J 5 Hz; CgH), 6,21, 6,44 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2~H2), 6,24 (3H, s; OCH-j) , 6,30, 6,48 (2H, AB-q, J 14 Hz; CgHgCH^, 7,98 (3H, s; C3-CH3).
Beregnet for C24H24N2°6S ^^^,5): C 61,5 H 5,2 N 6,0 S 6,8
Fundet: C 61,5 H 5,1 N 5,7 S 6,8%.
Udgangsmateriale 8 t-Butyl-3-metyl-7&-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-l&-oxyd 0,58 ml (1,1 ækvivalent) fenylacetylklorid sattes til en under omrøring værende opløsning af 1,08 g (4 mmol) t-butyl-7|3-amino-3-metyl-ceph-3-ein-4-karboxylat i 2,5 ml dimetylacetamid og 10 ml acetonitril. Blandingen omrørtes ved ca. 25°C i 45 minutter og acetonitrilen fjernedes i vakuum. Der tilsattes 50 ml vand og 150 ml ætylacetat og den organiske fase vaskedes med 50 ml vand, 50 ml 3% natriumhydrogenkarbonatopløsning og 50 ml vand, hvorpå den tørredes og inddampedes. Den tilbagevæ- 145598 23 rende farveløse olie opløstes i 10 ml metylenklorid og afkøledes i et isbad medens der dråbevis tilsattes 1,16 ml (1,1 ækvivalent) 40% v/r pereddikesyre. Opløsningen omrørtes ved ca. 20°C i 30 minutter og der tilsattes 20 ml mættet natrium-hydrogenkarbonatopløsning. Den organiske fase vaskedes med 50 ml vand, tørredes og inddampedes til et hvidt gelatinøst fast stof, tyndlagskromatografi (acetone-metylenklorid 1:4) viste R^=0,49, 0,80 og stoffet rensedes ved kromatografi på 50 g Kieselgel G. Eluering med acetone-metylenklorid 1:9 gav et lysefult fast stof som krystalliseredes fra 10 ml af en blanding af lige dele acetone og petroleumsæter med kogepunkt 40-60°C, hvorved der vandtes 0,17 g (11%) t-butyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-4-karbdxylat-l,l-dioxyd med smeltepunkt 87-88°C, a =+36,5°, 259 nm (ε=8150), (CHBr,) 3410 u max iuax j i (NH), 1798 (azetidin-2-on), 1714 (CC>2R) og 1680 og 1510 cm (CONH), (CDCH), t(CDC13) 2,66 (5H, s; CgHg), 3,06 (IH, d, J 10,5 Hz; NH), 3,90 (IH, dd, J 10,5, 5 Hz; C-j-H), 5,19 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 6,09, 6,55 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,34 (2H, Sf C6H5CH2), 7,94 (3H, s; C3~CH3), 8,49 (9H, s; C02C(CH3)3). Beregnet for c20H24N2OgS (420,5): C 57,1 H 5,75 N 6,7 S 7,6 Fundet: C 56,9 H 5,8 N 6,3 S 7,4 C 56,6 H 5,7 N 6,3%.
Yderligere eluering med acetone-metylenklorid 1:9 gav et hvidt gelatinøst stof som opløstes i 10 ml acetone og genudfældedes ved tilsætning af 10 ml petroleumsæter med kogepunkt 40-60°C, hvorved der vandtes 1,04 g (67%) af det i overskriften angivne ester-Ιβ-oxyd med smeltepunkt 181 til 182°C (sønderdeling), αη=+164°, λ 265 nm (ε=7900), v jj max max (CHBr3) 3390 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1716 (C02R), 1678 og 1510 (CONH), og 1050 cm-1 (S+O), τ(CDC13 + 3 dråber Me2S0-dg) 2,68 (5H, s; CgHg), 4,12 (IH, dd, J 9,5 og 4,5 Hz; C?-H), 5,34 (IH, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 6,37 (2H, s; CgH5CH2), 6,56 (2H, s; C2-H2), 7,91 (3H, s; C3“CH3), 8,47 (9H, s; C02C(CH3)3).
Beregnet for C2oH24N2°5S (404,5): C 59,4 H 6,0 N 6,9 S 7,9 Fundet: C 60,0 H 6,1 N 6,7 S 7,8 C 59,6 H 5,9 N 6,7.
145590 24
Udgangsmateriale 9 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-73-(2,2,2-triklorætoxykarbonyl-amino)-ceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd (a) 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-73-(2,2,2-triklorætoxykarb- onylamino)-ceph-3-em-4-karboxylat 3,15 ml (22 mmol) 2,2,2-triklorætylklorformiat sattes til en suspension af 10,36 g (20 mmol) 2,2,2-triklorætyl-73-amino-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-hydrogen-p-toluen-sulfonat i en blanding af 25 ml dimetylacetamid og 100 ml acetonitril. Blandingen omrørtes ved ca 35°C i 30 minutter, acetonitrilen afdampedes og der tilsattes 80 ml ætylacetat. Opløsningen vaskedes med 80 ml mættet natriumhydrogenkarb-onatopløsning, tørredes og inddampedes til en olie som ikke kunne krystalliseres. Olien blev optaget i 50 ml kloroform, vaskedes med 3 x 50 ml vand og geninddampedes til et orangefarvet skum som ved triturering med metanol (20 ml) gav den i underoverskriften angivne ester som et smudsig- *| α hvidt fast stof, Xmax 262 nm (Elcm=113,5). Krystallisation fra ætanol gav en analyseprøve med smeltepunkt 179-181,5°C, aD=+70°' Xmax 262 nm (ε=6000), vm=(CHBr, 3410 (NH) , 1780
IuaX «3 η (azetidin-2-on), 1740 og 1520 (NHC02R), og 1740 cnf1 (C02R), τ (CDC13), 3,98 (IH, d, J 9,5 Hz; NH), 4,34 (IH, dd, J 9,5 Hz; C7H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 4,91, 5,08 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 5,17 (2H, s; N0C02CH2CC13), 6,34, 6,73 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 7,74 (3H, s; C3~CH3).
Beregnet for C^3H^2ClgN20,.S (521,1) : C 30,0 H 2,3 Cl 40,8 N 5,3 S 6,2 Fundet: C 30,3 H 2,4 Cl 40,2 N 5,3 S 6,5%.
(b) 2,2,2-Triklorætyl-3-metyl-78-(2,2,2-triklorætOxykarb- onylamino)-ceph-3-em-4-karboxylat-l&-oxyd 2,0 ml (1,05 ækvivalent) 40% v/r pereddikesyre sattes i løbet af 15 minutter til en under omrøring værende opløsning af 5,24 g (10,07 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7P-(2,2,2-triklorætoxykarbonylamino)-ceph-3-em-4-karboxylat i 50 ml metylenklorid afkølet i et ishad. Der udskilte sig 145598 25 et hvidt fast stof fra opløsningen. Den afkølede blanding omrørtes i 30 minutter og det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand og tørredes, hvorved der fremkom 3,285 g (61%) af det i overskriften angivne ester-13-oxyd. α =+66°, 1% u ^max ^69 11111 ^lcm^^ ’ Filtratet og vaskevæskerne forenedes og den organiske fase vaskedes med 2 x 25 ml vand, 20 ml 4% natriumhydrogenkarbonatopløsning og 15 ml vand og tørredes og inddampedes. Det tilbageværende faste stof tri-tureredes med metanol, hvorved der fremkom et mindre rent andet udbytte af ester-13-oxydet på 1,60 g (30%) med smeltepunkt 205-207,5°C, α =+57°, 269 nm (e}% =135). En del af det første udbytte krystalliseredes fra kogende metanol, hvorved der vandtes en analyseprøve med smeltepunkt 201 til 202°C (sønderdeling), α =71°, 269 nm u max (ε=7500), 3396 (NH), 1772 og 1764 (azetidin-2-on), max _ 1750 (C02R) , 1730 og 1516 (NHCC>2R) og 1050 cm-1 (S —* O)-, τ 2,50 (IH, d, J 9 HZ; NH), 4,26 (IH, dd, J 9,5 Hz; C-j-H), 4,75, 4,87 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 4,96 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H) , 5,05 (2H, s; NHCC>2CH2CC13) , 6,12 (2H, s; C2-H), 7,84 (3H, s; C3-CH3).
Beregnet for cp3Hi2C16N206S i537'1): C 29,1 H 2,3 Cl 39,6 N 5,2 S 6,0 Fundet: C 29,3 H 2,3 Cl 39,0 N 5,1 S 5,9%.
Udgangsmateriale 10 t-Butyl-3-metyl-7B-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat- 13-oxyd (a) t-Butyl-3-metyl-7B-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karb-oxylat
En opløsning af 12 ml ætylenoxyd i 30 ml tørt metylenklorid sattes til en opløsning af 52 g (0,193 mol) t-butyl-73-amino-3-metylceph-3-em-4~karboxylat i 200 ml tørt metylenklorid afkølet i et isvandbad. En opløsning af 33,2 g (0,194 mol) gendestilleret fenoxyacetylklorid i 25 ml tørt metylenklorid tilsattes i løbet af to minutter under omrøring. Blandingen omrørtes i 2 timer, vaskedes med 2 x 70 ml 145598 26 3% natriumhydrogenkarbonatopløsning, 70 ml vand, 70 ml N saltsyre og 70 ml saltlage, hvorefter den tørredes og inddampedes til et skum. Dette skum genopløstes i 200 ml metylenklorid og 3 ml af opløsningen geninddampedes til et hvidt skum i en mængde på 1,13 g, α =+107°, λ
U ItlclX
268.5 nm (ε=7850), 274,5 nm (ε=7000), infleksion ved 264 nm (ε=7500), v (CHBr,) 3417 (NH) 1786 (azetidin-2-on),
1718 (COOR) og 1697 og 1530 cm (CONH), τ 0,99 (IH, d, J
8.5 Hz; NH), 2,5 til 3,2 (5H, m; CgH5OCH2), 4,34 (IH, dd, J 8,5 og 5 Hz; C7~H), 4,91 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,38 (2H, s; CgH5OCH2), 6,38, 6,66 (2H, AB-2, J 18 Hz; Cj-Hj), 8,01 (3H, s; C3-CH3), 8,52 (9H, s; C02C(CH3)3).
Beregnet for C20H24N2°5® (404,5): C 59,4 H 6,0 N 6,9 S 7,7
Fundet: C 58,3 H 5,95 N 6,7 S 7,7% C 58,4 H 6,0 N 7,0%.
(b) f-Butyl-3-metyl-73-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karb-oxylat-13-oxyd
Resten af metylenkloridopløsningen af t-butyl-3-metyl-73-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat fra (a) omrørtes og afkøledes til -5°C, hvorefter der i løbet af 30 minutter tilsattes 34,4 ml (0,190 mol) 38,6% v/r pereddikesyre idet temperaturen holdtes under 5°C. Tyndlagskromatografi med acetone-metylenklorid 1:4 viste at oxydationen var ufuldstændig, hvorfor der tilsattes 5 x 1 ml pereddikesyre og omrøringen fortsatte indtil tyndlagskromatografi viste at der kun var spor af uomdannet sulfid tilbage. Reaktionsblandingen vaskedes med 3 x 100 ml 3% natriumhydro-genkarbonatopløsning og 100 ml saltlage, hvorefter den tørredes og inddampedes til en gel. Denne gel opløstes i 5oo ml 1,2-diklorætan og opløsningen inddampedes til ca 200' ml hvorefter den påny fortyndedes til 500 ml med tørt 1,2-diklorætan. En portion på 62,2 ml af denne opløsning brugtes til eksempel 10 (i), medens resten inddampedes til en gel som tritureredes med metano1-petroleumsæter 3:2 og afkøledes. Det hvide krystallinske faste stof opsamledes 145598 27 og vaskedes med petroleumsæter, hvorved der vandtes 41,54 g af det i overskriften angivne ester-ip-oxyd, smeltepunkt 116-120°C med blødgøring ved 99 til 100°C, aD=+55,5°, \nax 262'5 11111 (Eicm=204^ °9 267 nm ^Elcm=207^' inflekslon ved 273 nm (Eicm=^^ · Tyndlagskromatografi med acetone- metylenklorid 1:4 viste R^=0,44 med svage pletter ved R^ 0,26 og 0,65. Inddampning af filtratet og gentriturering med metanol-petroleumsæter gav et andet udbytte på 7,71 g med smeltepunkt 95 til 96°C,a =+71°, λ 263 nm (e3"% =211) i λ Jj max ^ λ lem.
og 267 nm (E^cm=212), infleksion ved 273 nm (Eicm=169). Modervæskerne kromatograferedes på 350 g Kieselgel G med acetone-metylenklorid 1:4 som elUeringsvæske, hvorved der vandtes 3,31 g uomdannet udgangsmateriale, 12,65 g af det i overskriften angivne ester-l|3-oxyd med smeltepunkt 92 til 95°C, α =+73°, λ „ 263 nm (Ε?·% =202) og 267,5 ^ n i/ max « a icm nm (Eicm=205), infleksion ved 273 nm (Eicm=165), samt t-butyl-3-metyl-73-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-Ια-oxyd som et lysegult skum der krystalliseredes fra acetone, hvorved der vandtes 1,33 g af et hvidt krystallinsk fast stof med smeltepunkt 95 til 110°C, αβ=-125°, 263 nm (ε=6500) og 268 nm (e=6700) , infleksion ved max 274,5 nm (ε=5450), v 3252 og 3210 (NH) 1760 (azetidin- max i 2-on), 1716 (COOR) 1700 og 1540 (CONH) og 1024 cm-1 (S —> O) , τ 0,71 (IH, d, J 9 Hz; NH), 2,5 til 3,1 (5H, m; CgHgOCHj), 4,34 (IH, dd, J 9 og 4,5 Hz; 0?-Η), 5,22 (IH, d J 4,5 Hz;
Cg-H), 5,38 (2H, s; CgH5OCH2), 5,86, 6,42 (2H, AB-q, J 17 Hz; C2-H2), 7, 98 (3H, s; C3-CH3), 8,50 (9H, s; C02C(CH3)3), 7,90 (ca 0,3 M acetone).
Beregnet for C20H24N2°6S (420'5) : C 57,1 H 5,75 N 6,7 S 7,6 Fundet: C 57,2 H 5,9 N 6,2 S 7/2% C 56,9 H 6,0 N 6,3%.
En lille portion af det kromatograferede Ιβ-oxyd! krystalliseredes fra metanol-petroleumsæter, hvorefter produktet havde smeltepunkt 84 til 91°C, aD=+78°, Amay 263 nm (ε=9150) og 267,5 nm (ε-9250), infleksion ved 273 nm (ε-7350) , \> 3375 og 3280 (NH) , 1765 (azetidin-2-on) , max 28 U5598 1715 (COOR), 1660, 1670 og 1520 (CONH) , og 1045 cm-1 (S-K)) , τΐ,88 (IH, d, J 10 Hz; NH) , 2,5 til 3,1 (5H, m; CgHgOCH^, 4,03 (IH, dd, J 10,5 Hz; C?-H), 5,06 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32 (2H, s; CgHgOCE^), 6,15, 6,39 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 7,99 (3H, s; C3-CH3), 8,49 (9H, s; C02C(CH3)3).
Fundet: C 56,4 H 5,7 N 6,6 S 7,5%.
Udgangsmateriale 11 (a) 2,2,2-Trikloræty1-7 β-(DL-2-bromfenylacetamido)-3- metylceph-3-em-4-karboxylat 3,5 g (10,1 mmol) 2,2,2-triklorætyl~78-amino-3-metyl-ceph-3-em-4-karboxylat og 2,5 g (12,1 mmol) dicyklohexylkarbo-diimid opløstes i 40 ml tørt metylenklorid. Der tilsattes langsomt en opløsning af 2,6 g (12,1 mmol) DL-a-bromfenyleddikesy-re i 10 ml tørt metylenklorid. Reaktionsblandingen omrørtes i 2 timer ved ca. 25°C, derpå ved 5°C natten over og derefter filtreredes den og filtratet inddampedes til en brun olie.
Olien opløstes i 50 ml ætylacetat og vaskedes med 2 x 50 ml tynd natriumbikarbonatopløsning og 50 ml saltlage hvorefter den inddampedes til en olie som ved fortynding med 10 ml æter og udfældning med petrole vimsæter gav 4,80 g (88,5%) af den i overskriften angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof; smeltepunkt 98-115°C, a =+62° (CHC1,); Vm 3275 (NH), 1766 (azetidin-2-on), 1730 (COOR), og 1660 og 1535 cm (CONH); t(CDC13) 2,3 til 2,8 (5H, m; CgH5), 4,28 og 4,32 (IH,2 over-lejrede dd, J 4,5 og 9 Hz, C^-H, diastereomert par), 4,55 og 4,56 (IH, 2 s, PhCHBr, diastereomert par), 4,99 (IH, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 5,04 og 5,24 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 6,48 og 6,77, og 6,48 og 6,80 (2H, 2 overlejrede AB-q, J 19 Hz; C2-H2, diastereomere par), 7,80 (3H, s, Cg-CHg).
Beregnet for C^gH^gBrCl3N204S (542,7): C 39,8 H 3,0 N 5,2 S 5,9 samlet halogenindhold 4 ækvivalenter/mol.
Fundet: C 40,8 H 3,1 N 5,2 S 5,8 C 40,7 H 3,2 N 5,2% samlet halogenindhold 3,94 ækvivalenter/mol).
145598 29 (b) 2,2,2-Triklorætyl-73-(DL-2-bromfenylacetamldo)-3-me- tylceph-3-em-4-karboxylat-1β-oxyd
En opløsning af 1,542 g (2,85 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7β-(DL-2-bromfenylacetamido)-3-metylceph-3-em-4-karboxylat i 40 ml metylenklorid omsattes med 0,54 ml af en ca. 40% opløsning af pereddikesyre i eddikesyre ved ca. 25°C under omrøring i flere minutter. Der tilsattes 0,5 g natriumbikarbonat og omrøringen fortsatte i 5 minutter. Derefter filtreredes blandingen og filtratet inddampedes, hvorved den i overskriften angivne forbindelse vandtes som et hvidt fast stof der kunne bruges uden yderligere rensning i senere reaktioner.
En analyseprøve vandtes ved krystallisation af det rå faste stof fra acetone og havde smeltepunkt 199 til 204°C; 0^=+110°, 267 nm (ε=8820), 3356 (NH), 1755 (azetidin-2-on),
luaX IuaX
1725 (COOR) , 1695, 1675 og 1515 (CONH) , 1020 og 1045 (S-K>) ; (CDCI3 + spor af Me2SO-d6), 142 (IH, d, J 9 Hz; NH), 2,3 til 2,7 (5H, m; CgHg), 4,21 (IH, dd, J 4,5 og 9 Hz; C7-H), 4,24 og 4,26 (IH, 2s; CgHgCHBr, diastereomert par), 4,93 og 5,18 (2H, AB-q, J 12,5 Hz; C02CH2CC13), 5,12 (IH, d, J 4,5 Hz;
Cg-H), 6,2 og 6,64 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
Beregnet fors ci8Hi6BrC13N2°5s (558,7): C 38,7 H 2,9 N 5,0 S 5,7 samlet halogenindhold 4 ækvivalenter/mol Fundet: C 39,0 H 3,0 N 4,7 S 5,7% samlet halogenindhold 3,94 ækvivalenter/mol.
Eksempel 1
Metyl-3-brommetyl-7&-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd (i) Fotoinitieret bromering med N-bromsuccinlmid 1 tll-bagesvalende kloroform
En opløsning af 1,45 g (4 mmol) metyl-3-metyl-73-fenyl-acetamidoceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd og 1,25 g (7 mmol) N-bromsuccinimid i 100 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes til tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen og belystes med wolframlys (1 x 100 Watt pære) 1 time. Reaktionsopløsningen inddampedes til det halve rumfang og påførtes derefter på otte pre- 30 1Λ 5 5 9 8 parative tyndlagsplader (40 x 20 cm, overtrukket med kiesel-gel HF254+366' 2 111111 tykke) · Pladerne elueredes med metylenklorid-acetone 4:1 og båndene med Rp=0,4 fjernedes, forenedes og ekstraheredes med 600 ml metylenklorid-acetone 1:1. Inddamp-ning af den derved vundne organiske opløsning gav 423 mg (24%) af den i overskriften angivne forbindelse som et lyst flødefarvet fast stof med smeltepunkt 170-178°C (sønderdeling); <Χρ=+50°, ^max 280,5 nm 1 2 3 4max ^12 (azetidin-2-on), 1702 (CQ2CH3), 1640 og 1516 (CONH) , og 1026 cm"1 (S-K)) τ5,37 og 5,55 (2H, AB-q, J 5 Hzj CI^Br). En del af dette produkt rensedes yderligere ved vask med koldt metylenklorid, hvorved der vandtes et hvidt fast stof med smeltepunkt 193-194°C (sønderdeling) ; α =+60°, λ 281 nm (ε=9960).
U ΙΠ8Χ
Beregnet for ci7H;L7BrN205S (441,3): C 46,3 H 3,9. Br 18,1 N 6,35 S 7,3 Fundet: C 46,7 H 3,9 Br 18,0 N 5,6 S 7,4%.
Produktet gav en lyserød-purpurfarve (efter tundlagskro-matofrafi) ved sprøjtning med pyridin, opvarmning til 60-80°C i 2-3 minutter, fjernelse af overskydende pyridin ved inddamp-ning i vakuum og sprøjtning med kaliumjodplatinat-reagens.
Igangsat af azobisisobutyronitril i tilbagesvalende kloroform 2
En opløsning af 150 mg (0,43 mmol) metyl-3-metyl-7p-fenyl- 3 acetamidoceph-3-em-4-karboxylat-ip-oxyd, 80 mg (0,45 mmol, 4 1,05 ækvivalent) N-bromsuccinimid og 5 mg (0,037 mmol) azobisisobutyronitril i 15 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes til tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære i 9 1/2 time, hvorefter der inddampedes. Den tilbageværende orangefarvede olie opløstes i den mindst mulige mængde metylenklorid-acetone 4:1 og kromatograferedes på en kolonne af 10 g Kieselgel G med metylenklorid-acetone 4:1 som elueringsmiddel og fraktioner på 10' ml. Fraktionerne 10 og 11 forenedes og inddampedes, hvorved der vandtes 65 mg (35%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt krystallinsk fast stof med smeltepunkt 125-160°C (sønderdeling), λ 280 nm (Eicm=154)' produktet havde samme egenskaber ved infrarød og protonmagnetisk resonans-spektroskopi og ved tyndlagskromatografi som 145598 31 produktet fra eksempel 1 (i).
Eksempel 2 2,2,2-Trlklorætyl-3-brommetyl-7g-fenylacetamldoceph-3-em-4-karboxylat-lft-oxyd (i) Fotoinitieret bromering med N-bromsuccinlmld 1 til-bagesvalende kloroform
En opløsning af 9,584 g (20 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-mety1-7β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxy lat-1(3-oxyd i 300 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes til tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen og belystes med fluorescerende, rækkevis anbragt belysning (8 x 40 Watt lamper). Der tilsattes 890 mg (5 mmol) N-bromsuccinimid og blandingen tilbagesva-ledes i 1 3/4 time, idet der tilsattes yderligere 6 portioner å 890 mg N-bromsuccinimid med intervaller på 15 minutter.
Derefter inddampedes reaktionsblandingen til en brun gummi.
Denne gummi opløstes i 50 ml metylenklorid-acetone 9:1 og kro-matograferedes på 400 g kieselgel G (0,05- 0,2 mm) med: metylenklorid-acetone 9:1 som elueringsmiddel. På denne måde vandtes 2,35 g (21%) af 3-brommetyl-forbindelsen som et flødefarvet fast stof med smeltepunkt 153-162°C, ct^=+35° (c=0,78), λ
JJ ITIctX
283 nm (EiCItl=159). Kroma tograf if raktionerné umiddelbart før dem som indeholdt det nævnte materiale tritureredes med acetone-æter 1:1 for at fjerne mindre polære forureninger. Dette gav en yderligere portion på 600 ml (11%) af 3-brommetylfor-bindelsen som et flødefarvet fast stof med smeltepunkt 144-157°C, aD=+31°, 283 nm (E^* =165). En lille prøve af dette pro dukt omkrystalliseredes fra acetone-æter 2:1 og gav 3-brommetyl-forbindelsen som hvide krystaller med smeltepunkt 163-166°C, aD=+32°, Xmax 284 nm (ε=9500), vmax 1784 (azetidin-2-on), 1783 (COOR) , 1654 og 1526 (CONH) , og 1036 cm-1 (S-K)) , τ1,48 (IH, d, J 8 Hz; NH), 2,72 (5H, s; CgH5), 4,11 (IH, dd; J 4,5 og 8 Hz; C7—H), 4,75 og 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 5,00 (IH, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 5,34 og 5,50 (2H, AB-q, J 10 Hz; CH2Br), 5,97 og 6,22 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2“H2), 6,26 og 6,47 (2H, AB-q, J 14 Hz; CgH5CH2).
Beregnet for c18H16BrCl3N205S (558,7):C 38,7 H 2,9 N 5,0 S 5,7 samlet halogenindhold 4,0 ækvivalenter/mol 145598 32
Fundet: C 38,6 H 2,7 N 4,8 S 5,8% samlet halogenindhold 3,95 ækvivalenter/mol.
(ii) Fotoinitieret bromering med N-bromsuccinimid i kloroform ved 15°C
En opløsning af 50 mg (0,104 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7(3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd og 18,5 mg (0,104 mmol) N-bromsuccinimid i 2,5 ml tør, ætanolfri kloroform holdtes på 15°C i et tilproppet rør og belystes med wolframlys (1 x 100 Watt pære) i 22 timer. Tyndlagskromatografisk undersøgelse viste tilstedeværelse af den i overskriften angivne forbindelse.i reaktionsblandingen. Identifikation af den i overskriften angivne forbindelse på tyndlagskromatogra-fipladen blev foretaget ved sammenligning af R^-værdien med Rp-værdien for materialet vundet i henhold til eksempel 2 (i), samt ved den karakteristiske lyserøde farve efter sprøjtning med pyridin, opvarmning til 60-80°C i 5 minutter, afdampning af overskydende pyridin og sprøjtning af pladen med jodplatinat-reagens.
(iii) Bromering med N-bromsuccinimid igangsat af azoblsiso- 1 butyronitril i tilbagesvalende kloroform
En opløsning af 102,5 mg (0,214 mmol) 2,2,2-triklor-æty1-3-mety1-7β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd, 56 mg (0,311 mmol) N-bromsuccinimid og 5 mg azobisisobutyroni-tril i 5 ml tør, ætanolfri kloroform beskyttedes mod lys og opvarmedes til tilbagesvaling. Efter 2 1/2 times forløb tilsattes yderligere en portion på 20 mg (0,111 mmol) N-bromsuc-cinimid og tilbagesvalingen fortsattes indtil der ialt var forløbet 4 1/2 time fra reaktionens begyndelse. Opløsningen afkøledes og anbragtes på en præparativ tyndlagsplade (20 x 20 cm overtrukket med Kieselgel HF254+366' ^ 11,1111 *Υ^) ? pladen fremkaldtes med metylenklorid-acetone 4:1. Vedkommende bånd fjernedes og ekstraheredes med 100 ml metylenklorid-acetone 1:1.. Inddampning af den organiske opløsning gav den i overskriften angivne forbindelse i en mængde på 36 jng (30%) og smeltepunkt 144-149°C, λ 283 nm (E^ =151) .
' max lem 145598 33 (iv) Bromerlng med molekylært brom, aktiveret af lys
En opløsning af 500 mg (1,04 mmol) 2,2,2-triklorætyl- 3-metyl-7|3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-18-oxyd i 25 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes til tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen og belystes med wolframlys (1 x 100 Watt pære). Til denne tilbagesvalende opløsning sattes der en opløsning af 0,1 ml (312 mg, 1,73 mmol) brom i 10 ml tør, ætanolfri kloroform i løbet af 70 minutter. Efter at reaktionen havde forløbet i 95 minutter afdampedes opløsningsmidlet og den tilbageværende olie rensedes ved kromatografering på 50 g Kieselgel G (0,05 - 0,2 mm) under anvendelse af metylen-kloridacetone 9:1 som elueringsmiddel. De relevante fraktioner fra kromatograferingen forenedes og gav 198 mg (34%) af 3-brom-metylforbindelsen som lysegule krystaller med smeltepunkt 158-160°C, 283 nm (E^m=171). En lille prøve af dette pro dukt omkrystalliseredes fra acetone-petroleumsæter (kogepunkt 60 til 80°C) og gav hvide nåle med smeltepunkt 163-168°C, aD= +32° (o=0,69), λ 284 nm (ε=9500).
Beregnet for C^gH^gBrCl-^O^S (558,7): C 38,7 H 2,9 N 5,0 S 5,7 samlet halogenindhold 4,00 ækvivalenter/mol Fundet: C 38,7 H 2,9 N 4,9 S 5,7% samlet halogenindhold 3,92 ækvivalenter/mol.
(v) Bromering med N-bromkaprolaktam
En opløsning af 97 mg (0,202 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd og 44 mg (0,23 mmol) N-bromkaprolaktam i 5 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes under tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen of belystes med wolframlys (1 x 100 Watt pære) i to timer.
Den gyldne opløsning afkøledes derefter og anbragtes på en præparativ tyndlagsplade (20 x 20 cm, overtrukket med Kieselgel HF254+366' ^ 1,11,1 tyk)' og pladen elueredes med metylenklorid-acetone 4:1. Båndet med 11^=0,35 fjernedes og ekstraheredes med 250 ml metylenklorid-acetone 1:1. Inddampning af det derved vundne filtrat gav 21 mg (22%) udgangsmateriale som et flødefarvet fast stof, Xmax 269 nm (E^m=159) . Båndene Rp=0,5 gav ved behandling på samme måde 17 mg (15%) af 3-brommetylfor- bindeisen som et flødefarvet stof, , 283 nm (E. =153).
max J-cm 145598 34 (vi) Bromering med N-bromftaiimid
En opløsning af 102 mg (0,21 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd og 72 mg (0,30 mmol) N-bromftalimid i 5 ml tør, ætanolfri kloroform opvarmedes under tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen og belystes med wolframlys (1 x 100 Watt pære) i 5 1/2 time. Reaktionsblandingen afkøledes og anbragtes på en præparativ tyndlagsplade (20 x 20 cm, overtrukket med Kieselgel HF254+366' 2 10111 tyk^' og Pladen elueredes med metylenklorid-acetone 4:1. Oparbejdning af de relevante bånd gav 63 mg (50% baseret på E-, -værdierne) af udgangsmaterialet, λ
m λ J-CItl i λ IuaX
270 nm (Ε^απι=129), og 61 mg (32,5% baseret på E^cm-va2rdierne) af 3-brommetylførbindelsen, λ χ 284 nm (E^m=lll). Begge forbindelser vandtes som hvide faste stoffer forurenet med ftal-imid.
(vii) Ved fotokemisk igangsat bromering ved 20°C i 1,2-diklorætan
En opløsning af 5 g (10,4 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7£3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-l£-oxyd i 400 ml 1,2-diklorætan omrørtes ved 20°C under en tør nitrogenatmosfære med 2,80 g (15,7 mmol, 1,51 ækvivalenter) N-bromsuccinimid. Blandingen belystes med en Hanovia 125 Watt's middeltrykskvik-sølvbue under anvendelse af et Pyrex-filter, idet temperaturen holdtes på 20°C under reaktionen. Efter 3 timers forløb vaskedes opløsningen med 2 x 100 ml vand og de vandige lag vaskedes under ét med 50 ml 1,2-diklorætan. De forenede organiske lag tørredes og inddampedes og efterlod en brun gummi som kromatograferedes på 150-200 g Kieselgel G med metylenklor id- acetone 9:1 som opløsningsmiddel. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes og tritureredes derpå med metanol, hvorpå de igen inddampedes og gav 2,501 g (43%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt fast stof med smeltepunkt 158-165°C (sønderdeling), α =+31°, λ 282,5 nm (E^cm=170). Fraktioner opsamlet før dem som indeholdt den i overskriften angivne forbindelse inddampedes og tritureredes med metanol, hvorved der vandtes 0,643 g af en rå prøve af 2,2,2-triklorætyl-3-brommetyl-73-(DL-2-brom-2-fenylacetami-do) -ceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd som et lysegult fast stof 145598 35 med smeltepunkt 183-186°C, ap=+15,9°, 278,5 nm (Ει*πΓ147)' hvilket stof identificeredes ved tyndlagskromatografi og protonmagnetisk resonansspektrum under sammenligning med en autentisk prøve.
(viii) Ved fotokemisk igangsat bromering ved 0°C i 1,2 di-klorætan
En opløsning af 5 g (10,4 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7|3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-lfS-oxyd i 400 ml 1,2-diklorætan omrørtes ved 0°C under en tør nitrogenatmosfære med 2,80 g (15,7 mmol, 1,51 ækvivalent) N-bromsuccinimid. Blandingen belystes i en time med Hanovia 125 Watt's middel-trykskviksølvbue under anvendelse af et Pyrex-filter, idet temperaturen holdtes på 0°C under reaktionen. Opløsningen vaskedes med 2 x 100 ml vand og de forenede vandige lag vaskedes med 50 ml 1,2-diklorætan. De forenede organiske lag tørredes og evaporeredes til en gul olie som kromatograferedes på 160 g Kieselgel G med metylenklorid-acetone 9:1 som opløsningsmiddel. På denne måde vandtes der 2,805 g (48%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt fast stof med smeltepunkt 156-164°C (sønderdeling), α =+30°, 283 nm
1 n JJ ItlcLX
(Ε1<~!ΐη=171,5) · Fraktioner opsamlet før dem som indeholdt den nævnte forbindelse forenedes og tritureredes med metanol, hvorved der vandtes en rå prøve på 1,256 g 2,2,2-triklorætyl-3-brommety 1-7(3- (DL-2-brom-2-fenylacetamido) -ceph-3-em-4-karboyx-lat-l(3-oxyd med smeltepunkt 180-186°C (sønderdeling), αρ=+9,8° (c=0,48), λ χ 278,5 nm (E^m=139) , identificeret ved tyndlagskromatografi og protonmagnetisk resonansspektrum ved sammenligning med en autentisk prøve.
(ix) Ved fotokemisk igangsat bromering ved -20°C i 1,2-di klorætan
En opløsning af 5,0 g (10,4 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-73-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd i 400 ml 1,2-diklorætan omrørtes ved -20°C under en tør nitrogenatmosfære med 2,78 g (15,6 mmol, 1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimld. Blandingen belystes i 3 1/2 time ved en Hanovia 125 Watt's mid-deltrykskviksølvbue idet temperaturen hele tiden holdtes på -20°C. Opløsningen vaskedes derefter med 2 x 200 ml vand og 145598 36 de forenede vandige lag vaskedes med 50 ml diklorætan. De forenede organiske lag tørredes og inddampedes og gav herved et orangefarvet fast stof som kromatograferedes på 250 g
Kieselgel G med metylenklorid-acetone 9:1 som opløsningsmiddel.
o På denne måde vandtes den i overskriften angivne forbindelse i to portioner, begge..som smudsighvide faste stoffer med følgende konstanter: (I) 0,904 g (15,5%), smeltepunkt 150-155°C (sønderdeling), aD=+31,5°, *max 282,5 nm (£^=165); (II) 2,306 g (39,8%), smeltepunkt 156-168°C (sønderdeling), α =36,7°, λ 282,5 nm
- 1 « . D ItlclX
<EIcm=168>·
Fraktioner der elueredes før dem som indeholdt den omhandlede forbindelse forenedes, inddampedes og triturere-des med metanol, hvorved der vandtes 0,751 g (11,3%) 2,2,2-triklorætyl-3-brommetyl-73-(DL-2-bromfenylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat-I3-oxyd med smeltepunkt 191-192°C (sønderde-ling) , V5,l°, Xmax 281,5 nm (^=152).
(x) Fotoigangsat bromering med N-bromsuccinimid i tilba-gesvalende benzen
En opløsning af 5 g (10,4 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-mety1-7β-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd i 500 ml benzen omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i en atmosfære af nitrogen og belystes med fluorescerende rækkevis belysning (8 x 40 Watt lamper). Der tilsattes 3 g (16,85 mmol) N-bromsuccinimid og blandingen tilbagesvaledes i 30 minutter, hvorpå den inddampedes. Den tilbageværende gule gummi opløstes i 10 ml metylenklorid-acetone 10:1 og kromatograferedes på 150 g Kieselgel G (0,05 - 0,2 mm) med metylenklorid-acetone 10:1 som elueringsmiddel. På denne måde vandtes 2,40 g (41%) af 3-brommetylforbindelsen som et flødefarvet fast stof med smeltepunkt 150-155°C, aD=+31°, 283 nm (E^ro=164) .
Dette produkt havde tyndlagskromatografisk opførsel og gav infrarødt og protonmagnetisk resonansspektrum som var identiske med de tilsvarende fra en autentisk prøve af produktet.
Kromatografifraktionerne før dem som indeholdt 3-brom-metylforbindelsen forenedes og tritureredes med acetone-æter, hvorved der vandtes 380 mg 2,2,2-triklorætyl-3-brommetyl-73-(DL- 145598 37 2-bromfenylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd som et hvidt fast stof med smeltepunkt 190-192°C (sønderdeling), aD=+15,3°, Xmax 282 nm (E^Jm=163), v^CCHBr^ 3350 (NH), 1798 (azetidin-2-on), 1735 (COOR), 1670 og 1510 (CONH), 1045 cm-1 (S-K)); τΐ, 09 (IH, d, J 8 Hz; NH) , 2,42 og 2,64 (5H, to m; C6H5), 4,00 (IH, s; CgHg-CHBr), 4,08 (IH, dd, J 4,5 og 8 Hz; C-,-Η), 4,75 og 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13) , 4,90 (IH, d, J 4,5 Hz; CgH), 5,29, 5,45 og 5,34, 5,49 (to AB-q svarende til 2-ptoroner, opstående fordi produktet er en diastereomer blanding, J 12 Hz; CH2Br), 5,85 og 6,10 (to AB-q svarende til 2-protoner, J 19 Hz; C2~H2). Omkrystallisation af en lille prøve gav en analyseprøve med smeltepunkt 193-194°C (sønderdeling) , α = +21,1°, Arn=v 284 nm (ε=10400) . ij max
Beregnet for c]_gH;L5Br2cl3N205S (636,6): C 33,9 H 2,4 N 4,4 S 5,0 samlet halogenindhold 5,0 ækvivalenter/mol
Fundet: C 34,4 H 2,4 N 4,1 S 5,3% samlet halogenindhold 4,88 ækvivalenter/mol.
Inddampning af modervæskerne fra dibromforbindelsen gav 1,33 g 2,2,2-triklorætyl-23-brom-3-metyl-7f3-fenylacetamido- ceph-3-em-4-karboxylat-lf3-oxyd som et gult skum, aD=-121° (CHC1,), 289 nm (ε=6590), υ „ (CHBr,) 3350 (NH), 1798 j max max j ί (azetidin-2-on), 1735 (COOR), 1670 og 1510 (CONH), 1045 cm (S+0), t(CDC13) 2,70 (5H, s; CgHg-), 3,40 (IH, d, J 10 Hz; NH) , 3,87 (IH, dd, J 10 og 4,5 Hz; C7»H), 4,86 (IH, d, J 4,5 Hz; Cg-H), 4,91 (IH, s; C2-H), 5,01 og 5,16 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 6,37 (2H, s; C6H5CH2), 7,70 (3H, s, C3-CH3). Det rå skum gav en samlet halogenanalyse på 4,05 ækvivalenter/mol forbindelse.
Eksempel 3 2,2,2-Triklorætyl-3-brommetyl-7B-formamldoceph-3-em-4-karboxyl-at-13-oxyd (i) Ved fotokemisk igangsat bromerlng i tilbagesvalende kloroform
En opløsning af 2,065 g (5 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7f3-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd-hemiætanolsolvat i 200 ml kloroform vaskedes med 3 x 100 ml vand til fjernelse 145596 38 af ætanol, hvorefter det tørredes og koncentreredes til ca.
100 ml. Der tilsattes 1,435 g (7,5 mmol) N-bromsuccinimid og reaktionsblandingen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter i en strøm af nitrogen medens den belystes med 8 x 40 Watt wolfram-rørlamper, når tyndlagskromatografi (acetone-mety lenklorid 1:4, to gange gennemløb) viste tilstedeværelse af mindre polære produkter sammen med spor af udgangsmateriale. Reaktionsblandingen vaskedes med 2 x 100 og 1 x 50 ml vand til fjernelse af succinimid, hvorpå den tørredes og inddampedes.
Det tilbageværende skum opløstes i den mindst mulige mængde acetone-metylenklorid 1:4 og kromatograferedes på 100 g Kiesel-gel G af tyndlagskromatografisk kvalitet med 500 ml acetone-mety lenklorid 1:4 og derpå acetone-metylenklorid 1:2 som elue-ringsmiddel. Der opsamledes fraktioner på 25 ml og de undersøgtes ved tyndlagskromatografi (acetone-metylenklorid 1:4). De relevante fraktioner forenedes og inddampedes og gav 1,0 g af et smudsighvidt fast stof som tritureredes med en blanding af 40 ml æter og 5 ml acetone og gav 0,95 g (40%) af den i
overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 172-174°C
1% (sønderdeling) ,Xmax 283 nm (EiCIn=201); 154 mg heraf omkrystalliseredes fra en blanding af 25 ml varm kloroform og 10 ml petroleumsæter med kogepunkt 40-60°C, hvorved der vandtes 121 mg af en analyseprøve med smeltepunkt 173-174°C (sønderdeling) , α =+4,3°, 283 nm (ε=9980), 3265 (NH), 1785 (azetidin-2-οη), 1735, 1720 og 1240 (COOR), 1660 og 1530 (CONH) og -1030 cm-1 (S-XO) , τ1,58 (IH, d, J 9 Hz; NH) , 184 (IH, s; CHO), 3,99. (IH, dd, J 9,5 Hz; C7~H), 4,77 og 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 4,94 (IH, d, J 5 Hx; Cg-H), 5,33 og 5,47 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,93 og 6,20 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2H2). Beregnet for C^H^BrC^^C^S (468,6): C 28,2 H 2,15 N 6,0 S 6,8 samlet halogenindhold 4,00 ækvivalenter/mol-forbindelse Fundet: C 28,1 H 2,1 N 6,0 S 6,9% samlet halogenindhold 4,00 ækvivalenter/mol-forbindelse.
(ii) Ved fotokemisk igangsat bromering ved 12°C
En opløsning af 5,0 g (12,85 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7p-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd i 125 ml 1,2- 145598 39 diklorætan (tørret ved passage gennem basisk alumina) afkøledes til 0°C og omrørtes under en atmosfære af tørt nitrogen med 3,42 g (19,25 .mmol, 1,5 ækvivalent) N-bromsuccin-imid. Blandingen belystes med en Phillips 125 Watt's mid-deltryksultraviolet lampe under anvendelse af et Pyrexfil-ter. Reaktionsblandingens temperatur steg til 12°C og holdtes herpå til reaktionens fuldførelse, der bestemtes ved tyndlagskromatografi. Blandingen vaskedes derefter med 3 x 50 ml vand og de vandige lag vaskedes med 50 ml 1,2-di-klorætan. De forenede organiske lag tørredes og koncentreredes til ca 10 ml, hvorved krystallisationen begyndte.
Blandingen afkøledes natten over og filtreredes derpå. Det faste stof vaskedes med 5 ml diklorætan 1:1 og derpå med æter, hvorefter det tørredes ved 40°C i vakuum. Den i overskriften angivne forbindelse vandtes som 3,23 g (53,5% af et hvidt pulver med smeltepunkt 160-162°C (sønderdeling), aD=-4,l°, λ 282,5 nm (E^m= 196). Produktet havde lignende protonmagnetisk resonansspektrum og R^-værdier som det ifølge eksempel 3 (i) vundne.
(iii)Ved fotokemisk igangsat bromering ved 0°C
En opløsning af 4,223 g (10,83 mmol) 2,2,2-trikloræt-yl-7p-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l(3-oxyd i 400 ml tør 1,2-diklorætan afkøledes til 0°C under en tør nitrogenatmosfære og omrørtes med 2,89 g (16,28 mmol, 1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimid. Blandingens temperatur holdtes på 0°C medens den belystes med en Hanovia 125 Watt middeltryksultraviolet lampe med Pyrexfilter. Efter en times forløb vaskedes reaktionsopløsningen med 3 x 100 ml vand og de vandige lag vaskedes med 50 ml 1,2-diklorætan.
De forenede organiske lag tørredes og inddampedes, hvorved der efterlodes et klæbrigt lysegult fast stof som tri-tureredes med 25 ml metanol, hvorved der fremkom 2,405 g (47,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 148-155°C (sønderdeling), 283 nm ·
Filtratet fra denne triturering kromatograferedes på Kie-selgel G med metylenklorid-acetone 1:1 som opløsningsmiddel, hvorved der vandtes yderligere en mængde på 1,215 g 40 145593 (23,9%) af den i overskriften angivne forbindelse som et flødefarvet fast stof med smeltepunkt 132-140°C (sønder-
U
deling), λ 283 nm (E, =182). Begge prøver af produk- iftcix icm tet havde samme egenskaber med hensyn til protonmagnetisk spektrum og R^-værdier som prøver fremstillet i eksempel 3 (i).
(iv) Ved fotokemisk igangsat bromering ved -20°C
En opløsning af 10 g (25,7 mmol) 2,2,2-triklorætyl-78-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-ip-oxyd i 400 ml tør 1,2-dklorætan afkøledes til -20°C under tør nitrogenatmosfære. Der rørtes 4,80 g (27,0 mmol, 1,08 ækvivalent) N-bromsuccinimid ind i opløsningen som derpå bely-stes i 4 timer med en Hanovia 125 Watt's middeltryks-ul-traviolet lampe med Pyrexfilter, idet temperaturen hele tiden holdtes på -20°C. Man lod derefter blandingen varme op til 10°C og den vaskedes med 3 x 50 ml saltlage, hvorpå det vandige lag ekstraheredes med 50 ml 1,2-diklor-ætan. De forenede organiske lag tørredes og koncentreredes til ca 100 ml, hvorpå de afkøledes. Den i overskriften angivne forbindelse, vundet ved filtrering, var et fast hvidt stof i en mængde på 8,446 g (70%) og med smeltepunkt 160-165°C (sønderdeling), α =+4,7°, λ__„ 282 nm (E|^in=194) , Det protonmagnetiske resonansspektrum for dette produkt viste at det indeholdt 7% af udgangsmaterialet, hvis tilstedeværelse bekræftedes ved tyndlagskromatogra-fisk analyse. Modervæskerne for produktet kromatografere-des på Kieselgel G med metylenklorid-acetone 1:1 som opløsningsmiddel; på denne måde vandtes der en yderligere mængde på 0,785 g (6,5%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 167-170°C (sønderdeling), otD=+3,3 , ^max 283 nm (E^cm=211) . Denne prøve af produktet forholdt sig lige sådan med hensyn til protonmagnetisk resonansspektrum og R^-værdier som den prøve der vandtes i eksempel 3 (i). Fra kromatograferingen vandtes der også 0,300 g (3% af det anvendte materiale) udgangsmateriale med smeltepunkt 168-170°C (sønderdeling), 269 nm
i o IllciX
(iw184) · 41 U5598 (v) Bromerinq med fotokemisk igangsætning ved hjælp af wolframlys a) 6,05 g (1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimid sattes til en under omrøring værende opløsning af 8,86 g (22,7 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7|3-formamido-3-metylceph-3“em-4-karb-oxylat-l[3-oxyd i 400 ml tør 1,2-diklorætan ved 0°C under en tør nitrogenatmosfære. Temperaturen holdtes på 0 - 5°C og bestråledes i 2 timer med 6 150 watt's wolframpærer og derefter med 3 wolframpærer i yderligere 2 1/4 time. Den orangefarvede opløsning vaskedes med 200 ml fortyndet natriumacetatopløsning og 200 ml vand, forenedes med 200 ml af 1,2-diklorætan-tilbagevaskningen af de forenede vandige lag, tørredes og inddampedes til et ringe rumfang, hvorved vandtes 6,36 g (60%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt fast stof, λ__ 282 nm i o max (4L-204> · b) En opløsning af 10,0 g (25,6 mmol) 2,2,2-triklorætyl-73-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd i 400 ml tør 1,2-diklorætan omsattes med 6,84 g (1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimid under en tør nitrogenatomosfære som beskrevet ovenfor under a), under anvendelse af wolframlys (3 150 watt's pærer) i 1 time ved -10 - 5°C og derpå i 4 timer ved -20°C. Den i overskriften angivne forbindelse vandtes ved en procedure som beskrevet under a) som 7,71 g (64,4%) af et smudsighvidt fast stof, λ 283 nm (E^ = max j_cin 201) .
c) En opløsning af 8,86 g (22,7 mmol) 2,2,2-triklorætyl-78-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd i 400 ml tør 1,2-diklorætan omsattes med 4,87 g (0,75 ækvivalenter) 1,3-dibrom-5,5-dimetylhydantoin i en tør nitrogenatmosfære under anvendelse af wolframlysigangsætning (3 x 15o watt's pærer) ved 0°C i 1/2 time og derpå ved -20°C i 5 timer. Isolering som beskrevet under a) gav 6,476 g (61%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt fast stof, lmax 282,5 nm (Eicm=199) · d) En opløsning af 4,52 g (11,5 mmol) 2,2,2-triklorætyl-73-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-18-oxyd i 25o ml 1,2-diklorætan omrørtes med 15 ml 4,25 molær natrium- 145598 42 acetatopløsning pufret til pH=7 ved tilsætning af iseddikesyre. Denne tofase-opløsning omsattes derefter med 2,74 g (0,83 ækvivalent) l,3-dibrom-5-5-dimetylhydantoin i en tør nitrogenatomosfære ved 0°C under anvendelse af wolframlys-- igangsætning (3 x 150 watt's pærer), i 1 1/2 time. 3,769 g (70%) af den i overskriften angivne forbindelse isolere- des som under a) som et smudsighvidt fast stof, λ 282,5 u max ' ™ (Ε1οιιΓ196)· 43 145558 (vi) Bromerinq med anvendelse af et 125 watt's middeltryks-kviksølvbue/Pyrexfilter i 1,2-dlklorætan og forskellige bromeringsmidler
Kone. af Mængde Mol- Bromeringsmiddel Temp. Tid, (I), 1,2-di- ækv. °C timer g/100 ml kloræt- ___an, ml____ a 2 300 1,5 N-Bromsuccinimid 0 3 1/2 b 2 300 1,5 N-Bromsuccinimid 0 1 1/4 + lml H20 c 2 300 1,5 N-Bromacetamid -20 14 d 2 300 1,5 N-bromkaprolaktam 0 51/4 e 2 300 1,5 N-Bromftallmid 0 41/2 f 2 300 0,75 1,3-Dibrom-5,5-di- 0 1 3/4 metylhydantoin g 2 300 0,75 l,3-Dibrom-5,5-di- 0 1 metylhydantoin + 3 ml H20 h 2 250 0,75 l,3-Dibrom-5,5-di- 0 3/4 metylhydantoin + Na?CO- (1 ækv.) +4 ml H20 i 2 250 0,75 l,3-dibrom-5,5-di- -17 1 1/3 hydantoin + 3 ml H20 j 2 300 0,75 1,3-Dibrom-5-ætyl- 0 2 1/2 5-metylhydantoin k 2 300 0,75 1,3-Dibrom-5-iso- 0 1 1/4 propyl-5-metyl- hydantoin 1 2 250 1,5 Brom 0 4 m 2 250 1,5 1,3,5-Tribrom- 0 3 1,2,4-triazol (11) + 145598 44 ' % udbytte Smp., °C aQ Eicm ve<^ ^82-283 mm a 56,5 164-165 + 0,3° ' 201 b 55 169-171 - 3,5° 194 c 44,7 161-165 + 0,85° 199 d 50,8 168,5-170,5 + 0,5° 199 e 55,8 x 162-164 + 1,6° 194 f 55 168-170 - 5,15° 204 g 58 164-165 - 5,5° 194 h 59,5 . 165-168 - 9,6° 203 i 65,3 170-171 - 0,2° 201 .. j 53 164-166 - 2,7° 197 k 50,8 167-170 - 5,6° 201 1 0 12,6 * 160-170 + 1,85° 212 m 0 35,5 “ 161-164 + 1,5° 212 + Isoleret efter vandig vask ved koncentrering af opløsningen x Forurenet med ftalimid Φ 30% (I) genvundet skønt alt var forbrugt w 13% (I) genvundet
0 Produkt isoleret ved kromatografi på Kieselgel G
(vii)Bromering ved -20°C med fotokemisk igangsætning ved 350 nm . 27,4 g (1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimid sattes til en under omrøring værende opløsning af 40 g (0,103 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7|3-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-^-oxyd i 2 liter tør 1,2-diklorætan, afkølet til -20°C og under en atmosfære af tør nitrogen. Denne blanding cirkuleredes ved -20°C i 9 timer gennem en Pyrex-kappe som omgav et Atlas 40 watt's ultraviolet rør med top ved 350 nm.
Den mørkt orangefarvede reaktionsopløsning vaskedes med 145598 45 3x1 liter vand, forenedes med 1 liter af 1,2-diklorætan-tilbagevaskningen fra de forenede vandige vaskevæsker, tørredes og inddampedes til et ringe rumfang, hvorved der vandtes 24,46 g (51%) af det i overskriften angivne estere-oxyd som et smudsighvidt fast stof med smeltepunkt 160-162°c, «„-6°, 282 nm 05^=202) .
Eksempel 4 t-Butyl-3-brommetyl-7p-formamidoceph-3-em-4-karboxylat-13- oxyd (i) Ved fotokemisk igangsat bromering under tilbagesvaling En suspension af 314 mg (1 mmol) t-butyl-7fi-formamido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-l|3-oxyd og 287 mg (1,5 ækvivalent) N-bromsuccinimid i 50 ml benzen opvarmedes under tilbagesvaling i 30 minutter under en strøm af tør oxygenfri nitrogen medens den belystes med 8 40 watt's wolfram-rørlamper. Benzenet fjernedes i vakuum og remanensen opløstes i 5 ml aoetone-metylenklorid 1:4 og kromatografe-redes på 40 g Kieselgel G (tyndlagskromatografisk kvalitet) under anvendelse af acetone-metylenklorid 1:4 som elu-eringsmiddel. Der opsamledes fraktioner på 10 ml og de undersøgtes ved tyndlagskromatografi (acetone-metylenklorid 1:2). Fraktionerne 29-45 forenedes og inddampedes til 171 mg af et lyst orangefarvet fast stof, 278, 5 nm
1 a ItloX
(Elcm=208)' ^er °PlØstes i ca 4 ml acetone. Tilsætning af ca 5 ml petroleumsæter med kogepunkt 40-60°C førte til ud-fældelse af 117 mg (30%) af bromesteren som et smudsighvidt gelatinøst fast stof, smeltepunkt med blødgøring ved ca 175°C og sønderdeling over 200°C, ot =+26,5°, λ _ 278 nm
JJ ItlaX
(ε-10150), 3320 (NH) , 1770 (azetidin-2-on) 1716 (COOR) , 1682 og 1526 (CONH) og 1021 cm_± (S —^ O), τ 1,64 (IH, d, J 9 Hz; NH), 1,82 (IH, s; NHCHO), 4,03 (IH, dd, J 9 og 5 HZf C?-H), 5,01 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,37, 5,61 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 6,02, 6,30 (2H,AB-q, J 18 Hz; C2H2), 8,50 (9H, s; C02C(CH3)3).
145598 46
(ii) Ved fotokemisk igangsat bromering ved -20°C
En suspension af 7,55 g (24 mmol) t-butyl-70-form-amido-3-metylceph-3-em-4-karboxylat-1β-oxyd i 42o ml tør 1,2-diklorætan omrørtes ved 25°C og opvarmedes derefter kortvarigt til 60°C for at gennemføre fuldstændig opløsning. Man lod opløsningen afkøle til ca 30°C og der tilsattes 6,41 g (36 mmol) N-bromsuccinimid. Opløsningen afkøledes under en tør nitrogenatmosfære til -20°C og bely-stes i 3 1/4 time med en Hanovia 125 watt's middeltryks-kviksølvbue med Pyrexfilter, idet temperaturen hele tiden holdtes i området mellem -15 og -20°C. Opløsningen vaskedes med 100 ml 0,5 M vandig natriumacetatopløsning og 100 ml vand, tørredes og inddampedes. Det tilbageværende gelatinøse faste stof opløstes i ca 50 ml kloroform og kromatograferedes på en kolonne (indvendig diamter 9,5 cm) af 200 g Kieselgel (0,o5 til 0,2 mm). Eluering med 1 liter kloroform-ætylacetat 1:1 og 100 ml ætylacetat gav en gul gummi som tritureredes med 20 ml æter, hvorved der vandtes 1,43 g (13%) t-butyl-20-brom-3-brommetyl-70-formamidoceph-3-em-4-karboxylat-10-oxyd som et lysegult fast stof med smeltepunkt 128-130°C, λ 295 nm (E^m=181) ; en portion på 300 mg af dette tritureredes med en blanding af ca 8 ml æter og ca 1 ml ætanol, hvorved der vandtes 115 mg af en analyseprøvé som et hvidt fast stof med smeltepunkt 132-134°C, α =-232°, λ „ 295 nm (ε=8650) , (CHBr,) 3400 (NH) , 1810 (azetidin-2-on) 1730 (COOR), 1702 og 1512 (CONH) og 1060 cm-1 (S -—^ 0), τ 1,44 (IH, d, J 9 Hz; NH),
1,83 (IH, s; CEO), 3,83 (IH, s; C2-H), 3,94 (IH, dd, J
9,5 Hz; C?-H), 4,59 (IH, d, J 5 Hz: Cg-H), 5,56 (2H, s; C3-CH2Br), 8,45 (9H, s; C02C(CH3)3).
Beregnet for ci3Hi6Br2N2°5S (472,2): C 33,1 H 3,4 Br 33,9 N 5,9 S 6,8 Fundet: C 33,0 H 3,4 Br 32,9 N 6,1 S 6,6%
Yderligere eluering med 700 ml ætylacetat og derpå 800 ml ætylacetat-acetone 2:1 gav først blandede fraktioner og derefter 4,82 g (51%) af det i overskriften angivne 47 U5598 ester-Ιβ-oxyd som et lyst orangefarvet fast stof med smeltepunkt over 200°C, 278 nm (E^% =252); 300 mg heraf blev r max lem trltureret med 5 ml varm isopropanol indeholdende nogle få dråber metanol, hvorved der vandtes 207 mg hvidt fast stof med smeltepunkt over 200°C, aD=+25°, Xmax 278 nm (ε=9800),
Vmav (CHBr-) 3440 (NH), 1802 (azetidin-2-on), 1720 (COOR), max «3 i 1695 og 1508 (CONH) og 1038 cm (S+0).
Beregnet for C]_3H]_7BrN2°5S (393,3): C 39,7 H 4,4 Br 20,3 N 7,1 S 8,15 Fundet: C 39,6 H 4,4 Br 19,8 N 7,1 S 7,9%.
Eksempel 5 2,2,2-Trlklorætyl-3-brommetyl-7P-fenoxyacetamidoceph-3-em-4- karboxylat-lft-oxyd
(i) Bromering ved -10°C til 0°C
En opløsning af 3,26 g (6,56 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7&-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd i 150 ml 1,2 diklorætan (tørret ved passage gennem basisk alumina) omrørtes med 1,76 g (9,9 mmol, 1,5 ækvivalent) N-bromsuccin-imid under en tør nitrogenatmosfære og afkøledes til -10°C. Reaktionsopløsningen belystes med en middeltrykskviksølvbue (125 watt) med anvendelse af et Pyrex-filter i 1 time og 25 minutter ved en temperatur mellem -10 og 0°C. Blandingen vaskedes derefter med 3 x 75 ml vand og de vandige lag tilba-geekstraheredes med 75 ml 1,2-diklorætan. De forenede organiske lag tørredes og inddampedes til en gul gummi som tritureredes med metanol, hvorved der vandtes 2,12 g (56,3%) af den i overskriften angivne forbindelse som et smudsighvidt fast stof med smeltepunkt 148' til 150°C, α =-30,4°, λ 275 nm 1% Dia max {Elcm=161)' fleksioner ved 271 nm (Β^145) Qg 280 ^ 1% (E£cm=153). Kromatografering af modervæskerne gav en yderligere mængde på 0,20 g (5,3%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 152 til 155,5°C, aD=-36,3°, ^max ^ ^lcnT1®1^' in£lelcsioner ved 272 nm tE^m=146) og 281 nm (Eicm=159)· Omkrystallisation af en lille mængde af den i overskriften angivne forbindelse fra metanol gav en analyseprøve med smeltepunkt 157-161°C, aD=-36°, Xmax 276 nm 145598 48 (ε-9850) , ihfleksioner ved 271 nm (ε=8650) og 282 niti (ε=9450), v- 3420 (NH)/ 1789 (azetidin-2-on), 1745 (COOR), 1702 og max 1521 (CONH) , 1024 cm-1 (S->0) , τ1,83 (IH, d, J 9 Hz; NH) , 2f60 til 3/15 (5H, m; CgH5), 3,86 (IH, dd, J 9 og 5 Hz; C?-H), 4,74 og 4,91 (2H, AB-q, J 12 Hz; CHCC13), 4,88 (IH, d, J 5 Hz;
CgH), 5,31 (2H, s; CgHgOCH^, 5,40 (2H, s; CH2Br), 5,87 og 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
Beregnet for C18H16BrC13N2°6S (874,7): C 37,6 H 2,8 N 4,9 S 5,6 samlet halogenindhold 4 ækvivalenter/mol Fundet: C 37,4 H2,8 N4,8 S 5,6% samlet halogenindhold 3,91 ækvivalenter/mol.
(ii) Bromering .ved --?.n.°c 10,78 g (21,76 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7B-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-lB-oxyd omsattes som under (i), dog med den forskel, at temperaturen holdtes på -20°C, hvorved der vandtes 8,36 g (69%) af den i overskriften -angivne forbindelse med samme egenskaber som dem der vandtes ifølge (i).
Eksempel 6 - 2,2,2-Triklorætyl-3-brommetyl-7B-[D-2-(2,2,2-trikloratoxy-karbonylamino)-2-fenylacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat, Ιβ-oxyd 1,87 g (1,4 ækvivalent) N-bromsuccinimid sattes til en opløsning af 5,03 g (7,5 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7P-[D-2-fenyl-2-(2,2,2-triklorætoxykarbonylamino)-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd i 400 ml tør 1,2 diklorætan. Suspensionen afkøledes til -30°C under en tør nitrogenatmosfære og belystes i 1 time med en Hanovia 125 watts middeltryks-ultraviolet lampe med Pyrex-filter, idet temperaturen holdtes mellem -20°C og -30°C hele tiden. Tyndlagskromatografi (ace-tone-metylenklorid 1:19) angav at der kun var indtrådt liden reaktion hvorfor temperaturen hævedes til 0°C og belysningen fortsattes i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen vaskedes med 2 x 200 ml vand og inddarapedes til et orange skum som kromatograferedes på 150 g Kieselgel G med acetone-metylen- 145598 49 klorid 1:19 som elueringsmiddel. De relevante fraktioner forenedes og inddampedes, hvorved der vandtes 2,44 g (43,5%) af den i overskriften angivne forbindelse som et gult fast stof med smeltepunkt 172 til 174°C, α =-14°, λ 282 nm (ε=9000), U ΙίΙαΧ v 3330 (NH), 1790 (azetidin-2-on), 1738 (COOR), 1706 og 1Ω3.Χ η 1530 (NHCOOR) , 1660 og 1530 (CONH) og 1040 cm~l (S+0), τ1,54 (to overlejrede IH, dj NH), 2,6 (5H, m; Cg-Hg), 4,06 (IH, dd; J 8,5 og 4,5 Hzj C7-H), 4,44 (IH, d, J 8 Hzj CH-NH), 4,78 og 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 5,04 (IH, d, J 4,5 Hz;
Cg-H), 5,19 (2H, s; NHC02CH2CC13), 5,37, 5,53 (2H, AB-q, J 10
Hz; CH2Br), 6,03, 6,29 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2~H2).
Beregnet for C^H^gBrClgN.jO.yS (749,1): C 33,7 H 2,4 N 5,6 S 4,3 samlet halogenindhold 7,0 ækvivalenter/mol
Fundet: C 34,45 H 2,6 N 5,1 S 4,3% samlet halogenindhold 6,8 ækvivalenter/mol.
Påfølgende fraktioner inddampedes og gav 0,87 g (17%) 1% uomdannet udgangsmateriale, 286,5 nm (Elcin=103) .
Eksempel 7 p-Metoxybenzyl-3-brommetyl-7[3-fenylacetamldoceph-3-em-4-karb- oxylat-lg-oxyd
En opløsning af 4,00 g (8,55 mmol) p-metoxybenzyl-3-metyl-7|3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd i 400 ml tør 1,2 diklorætan afkøledes til -20°C i en atmosfære af tørt nitrogen, der tilsattes 2,28 g (1,5 ækvivalent) N-brom-succinimid og blandingen belystes med en Hanovia 125 watts middeltrykskviksølvbue under anvendelse af et Pyrex-filter i to timer, idet temperaturen hele tiden holdtes på ca. -20°C.
Det fine bundfald som havde udskilt sig opsamledes ved filtrering og androg 1,80, aD=+114°, λ (0,1 M pH 6 fosfat) 254 nm (E^m=193) og 309,5 nm (£^-6 7), τ7,97 (s; C3-CH3), og filtratet vaskedes med 3 x 200 ml vand, forenedes med 100 ml diklorætan-tilbagevaskevæske fra de forenede vandige vaskevæsker, tørredes og inddampedes til et rødsort halvfast stof. Triturering med metanol gav 254 mg (5,4%) af det i overskriften angivne ester-13-oxyd som et smudsighvidt fast stof med smeltepunkt 171-174QC (sønderdeling) aD=-28° (Me2NCHO), lmax 145598 50 (MeOH) 225,5 ηια (ε=16500) og 272,5 mti (ε=9050) , infleksion ved 277,5 nm (ε=8500), τ1,64 (IH, d, J 9 Hz; NH) , 2,63, 3,05 (4H, 2d, J 9 Hz; CH2CgH4OCH3), 2,70 (5H, s; CgHg), 4,16 (IH, dd, J 9,5 Hz; C7~H), 4,74 (2H, s; CH2CgH4), 5,08 (IH, d, J 5 Hz; CgH), 5,38, 5,58 (2H, AB-q, J 11 Hz; C3-CH2Br), 6,06 6,31 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2), 6,24 (3H, s; OCH-j) , 6,36, 6,40 (2H, AB-q; CgH5CH2). Kromatografering af filtratet på Kieselgel G gav p-metoxybenzaldehyd, identificeret ved sammenligning af dets infrarøde spektrum med det infrarøde spektrum fra en autentisk prøve og ved omdannelse til 2,4-dini-trofenylhydrazonen deraf, smeltepunkt 250 til 251°C.
500 g af den blanding af syrer, der vandtes som angivet ovenfor ved filtrering af reaktionsblandingen, suspenderedes i 50 ml tetrahydrofuran og forestredes med en opløsning af diazometan i æter. Opløsningemidlerne fjernedes og det tilbageværende hvide faste stof opløstes i 40 ml metylenklorid. Den resulterende opløsning vaskedes med 20 ml vand og 2 x 15 ml 3%'s natriumhydrogenkarbonatopløsning, hvorpå den tørredes og inddampedes og remanensen underkastedes præparativ lagkromatografi på Kieselgel G med acetone-metylenklorid 1:1 som elueringsmiddel. Eluering af det mindst polære bånd - gav 104 mg (8,8%) 3-brommetyl-70-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat med smeltepunkt 193 til 194°C, α^=+59°, \nax 277,5 nm (Eicm=197)r medens eluering af det mest polære bånd gav 170 mg (19,7%) 3-metyl-7|3-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat med smeltepunkt 210 til 215°C, aD=+l85°, 265 nm (E**m= 219).
Eksempel 8 t-Butyl-3-brommetyl-70-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat- Ιβ-oxyd
En opløsning af 389 mg (1 mmol) t-butyl-3-metyl-7p-fenylacetamidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd og 287 mg (1,5 ækvl·valent) N-bromsuccinimid i 50 ml benzen opvarmedes under tilbagesvaling 1 time under en strøm af tør nitrogen medens der skete belysning med 8 40 watts fluorescerende lamper på række. Reaktionsblandingen filtreredes fra spor af uopløseligt materiale og benzenet afdampedes. Remanensen kromatograferedes 145598 51 på 50 g Kieselgel G med acetone-metylenklorid 1:12 som elue-ringsmiddel. De relevante fraktioner (bestemt ved tyndlagskromatografi med acetone-metylenklorid 1:8) forenedes, inddampedes og tritureredes med ca. 2 ml æter, hvorved der vandtes 134 mg (29%) af det i overskriften angivne ester-ip-oxyd med smeltepunkt 158 til 160°C, α =+52°, λ 279 nm (ε=9300),
L) OlclX
3250 (NH), 1786 (azetidin-2-on), 1710 (COOR), 1673 og 1526 (CONH) og 1028 cm (S-MD), τ1,57 (IH, d, J 8,5 Hz; NH), 262 (5H, s; CgH5), 4,12 (IH, dd, J 8,5 og 5 Hz; C7~H), 5,01 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32, 5,60 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3-CH2Br), 6,18 (2H, bred s; C2-H2), 6,34 (2H, s; CgH5CH2), 8,42 (9H, s; co2c(ch3)3).
Beregnet for C20H23Brl*2°5S (483,4): C 49,7 H 4,8 Br 16,5 N 5,8 S 6,6 Pundet: C 49,5 H 4,8 Br 16,0 N 5,5 S 6,7%
Br 16,2
Eksempel 9 2,2,2-Triklorætyl-3-brommetyl-7B-(2,2,2-triklorætoxykarbonyl-amlno)-ceph-3-em-4-karboxylat-lB-oxyd
En opløsning af 3,83 g 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-78-(2,2,2-triklorætoxykarbonylamino)-ceph-3-em-4-karboxylat-lB-oxyd (7,13 mmol) og 1,78 g (1,4 ækvivalent) N-bromsuccinimid i 350 ml benzen opvarmedes under tilbagesvaling i 1 time i en strøm af tør nitrogen medens der belystes med 8 40 watts fluorescerende lamper på række. Benzenet fjernedes i vakuum og det tilbageværende orangefarvede skum kromatograferedes på 150 g Kieselgel G med acetone-metylenklorid 1:25 som eluerings-middel. De relevante fraktioner (bestemt ved tyndlagskromatografi med acetone-metylenklorid 1:15) forenedes og inddampedes til 1,54 g af et hvidt fast stof. Triturering med ca. 20 ml æter gav 1,43 g (33%) af det i overskriften angivne ester-ΐβ-oxyd med smeltepunkt 202 til 204°C, aD=-4,9°, λ 282,5 nm (ε=9600), 3380 (NH), 1778 (azetidin-2-on), 1740 (COOR), 1730 og 1526 (NHCOOR) og 1020 cm'1 (S-K)), τ2,33 (IH, d, J 9 Hz; NH), 4,22 (IH, dd, J 9,5 Hz; C?-H), 4,78, 4,95 (2H, AB-q, J 12 Hz; C02CH2CC13), 4,92 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,11 (2H, s; 1 AB 5 98 52 NHC02CH2CC13), 5,35, 5,49 (2H, AB-q, J 10 Hz; C3-CH2Br), 5,92, 6,17 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2~H2).
Beregnet for C^3H^^BrClgN20gS (616): C 25,3 H 1,8 N 4,55 S 5,2 samlet halogenindhold 7 ækvivalenter/mol Fundet: C 25,6 H 2,0 N 4,3 S 5,2% samlet halogenindhold 6,86 ækvivalenter/mol.
Eksempel 10 t-Butyl-3-bromitietyl-7ft-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat- Ιβ-oxyd (i) Ved fotokemisk igangsat bromering ved -20°C i nærværelse af vand 62,2 ml af opløsningen af t-butyl-3-metyl-73-fenoxyacet-amidoceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd i 1,2 diklorætan fra udgangsmateriale 10 (b) fortyndedes til 300 ml med tør 1,2 diklorætan og afkøledes til 5°C og omrørtes under en nitrogenatmosfære. Der tilsattes 5,1 g (17,85 mmol) 1,3-dibrom- 5,5-dimetylhydantoin og 1 ml vand og den under omrøring værende reaktionsblanding afkøledes til -20°C og belystes i 1 1/2 time med en Philips 125 watts kviksølvbue med anvendelse af Pyrex-filter. Den brune opløsning vaskedes med 2 x 100 ml vand, tørredes og inddampedes til et skum som tritureredes med acetone. Det krystallinske materiale frafiltreredes, vaskedes med kold acetone-æter 1:1 og tørredes, hvorved der vandtes 4,19 g (35% beregnet ud fra t-butyl-7fi-amino-3-metylceph-3-em-4-karboxylat) af det i overskriften angivne ester-l^-oxyd med smeltepunkt 130-133°C (sønderdeling), α=-26°, λ 275 nm (ε=11300), infleksioner ved 264 nm (ε=8700), 270 nm (ε=10350) og 279,5 nm (e=10750), %ax 3357 (NH) 1794 (azetidin-2-on), 1720 (COOR),1694 og 1516 (CONH) og 1004 cm"1 (S-K)), τ1,86 (IH, d, J 10,5 Hz; NH), 2,5 til 3,2 (5H, m; CgH5OCH2), 3,93 (IH, dd, J 10 Hz; C?-H), 4,97 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,32 (2H, s;
CgH5OCH2), 5,41, 5,57 (2H, AB-q, J 9,5 Hz; C3-CH2Br), 6,00, 6,26 (2H, AB-q, J 19 Hz; C2-H2), 8,46 (9H, s; CC>2C(CH3)3), 7,91 (IH, s; ca. 0,15 M acetone).
145598 53
Beregnet for C20H23BrN2°6S (499,4): C 48,1 H 4,6 Br 16,0 N 5,6 S 6,4
Pundet: C 48,2 H 4,7 Br 15,7 N 5,6 S 6,2% C 48,4 H 4,8 N 5,7%.
Modervæskerne kromatograferedes på 150 g Kieselgel G
under anvendelse af acetone-metylenklorid 3:17 som eluerings- mlddel, hvorved der vandtes et yderligere udbytte på 1,04 g (9% på samme beregningsgrundlag som foran) af ester-l(3-oxydet med smeltepunkt 128 til 132°C (sønderdeling), αη=-28°, λ jj max 275 nm (£^^=218).
(ii) Ved fotokemisk igangsat bromering ved +5°C til -5°C i nærværelse af vandigt natriumhydrogenkarbonat En opløsning af 5,0 g (11,9 mmol) t-butyl-3-metyl-7&-fenoxyacetamidoceph-3~em-4-karboxylat-l|3-oxyd i 250 ml 1,2-diklorætan afkøledes til 0°C og der tilsattes 2,48 g (8,65 mmol) l,3-dibrom-5,5-dimetyl-hydantoin, 1,00 g (11,9 mmol) natriumhydrogenkarbonat og 5 ml vand. Den omrørte reaktionsblanding belystes med tre 150-watts wolframpærer i en atmosfære af nitrogen i 75 minutter medens temperaturen holdtes mellem +5° og -5°C. Opløsningen vaskedes med 2 x 125 ml vand, forenedes med 125 ml diklorætan-tilbagevask fra de forenede vandige vaskevæsker, tørredes og inddampedes til et gult skum. Triturering med acetone petroleumsæter ca. 1:1 og afkøling gav 4,49 g (76%) af det i overskriften angivne ester-Ιβ-oxyd som et lyst beigefarvet fast stof med smeltepunkt 126-130°C, aD=-57°, 274,5 nm (*^=197), τ7,90, (3H, s; o,5 M acetone).
Eksempel 11
Fremstilling af 2,2,2-trikloratyl-3-brommetyl-73-fenoxyacet-amidoceph-3-em-4-karboxylat-lB-oxyd (produktet i eksempel 5) ud fra startmaterialet fra udgangsmateriale 5 uden isolering af mellemprodukt 10,00 g (20,8 mmol) 2,2,2-triklorætyl-3-metyl-7{5-fenoxyacetamidoceph-3-em-4-karboxylat oxyderedes som i udgangsmateriale 5, dog med den forskel at temperaturen 145598 54 holdtes på 0°C, hvorved der vandtes 10,4 g af et råprodukt som opløstes i 400 ml 1,2-diklorætan og bromeredes som i eksempel 5 (i); herved vandtes 8,57 g (71,8%) af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 156-157°C, aD=-43,6°, - λ e 275 nm (e}° =164) , infleksioner ved 270 nm (E^ =146) og max u icm lem .280 nm (E,° =158). lem
Eksempel 12 2,2,2-Triklorætyl-3-brommetyl-7g-(DL-2-bromfenylacetamido)-ceph-3-em-4-karboxylat-13-oxyd 1,43 g (8,04 mmol) N-bromsuccinimid sattes til en under omrøring værende opløsning af 3,0 g (5,36 mmol) 2,2,2-triklorætyl-7β-(DL-2-bromfenylacetamido)-3-metylceph-3-em-4-karboxylat i 150 ml tør 1,2-diklorætan ved 0°C under en tør nitrogenatmosfære. Reaktionsopløsningen bestråledes med ultraviolet lys (125 watts kviksølvbue med Pyrex-filter) ved 0°C i 1 1/4 time. Opløsningen vaskedes derefter med 3 x 75 ml vand og forenedes med -75 ml af 1,2-diklorætan-tilbagevasken fra dé forenede vandige lag, tørredes og inddampedes til et blieagtigt fast stof. Triturering af dette faste stof med metanol gav 2,19 g af den i overskriften angivne forbindelse som et lysegult fast stof med smeltepunkt 187-189°C, o_=+19,l°, 1% ^ \nax 11111 * Sainrtienl:i-9n;'-n9 af produktet med der vandtes' i eksempel 2(x) ved hjælp af tyndlagskromatografi bg protonmagnetisk resonansspektrum viste at de to stoffer i det væsentlige var de samme, bortset fra at produktet fremstillet ifølge nærværende eksempel var forurenet med 5 til 10% af den som udgangsmateriale anvendte 3-metyl-13-oxyd-analog.
Eksempel 13 t-Butyl-73-formamido-3-jodmetylceph-3-em-4-karboxylat-13-oxvd . 1,00 g (6 mmol) kaliumjodid sattes til en opløsning af 0,79. g (2 mmol) t-butyl-3-brommetyl-73-formamidoceph-3-em-4-karboxylat-18-oxyd i 30 ml acetone, og suspensionen omrørtes i 2 timer under fraværelse af lys. Acetonen fjernedes i vakuum og remanensen fordeltes mellem 30 ml kloroform og 30 ml vand.
Den vandige fase genekstraheredes med 20 ml kloroform og de forenede kloroformfaser vaskedes med 20 ml vand, tørredes og 145598 55
inddampedes, og herved vandtes 0,89 g (100%) af det i overskriften angivne ester-lft-oxyd med smeltepunkt 110 til 130°C
(sønderdeling), α =-13,6°, λ 290 nm (ε=9350), τ1,63 (IH, d, u max J 9 Hz; NH), 1,81 (IH, s; CHO), 4,06 (IH, dd, J 9,5 Hz; C7“H), 5,02 (IH, d, J 5 Hz; Cg-H) , 5,42, 5,65 (2H, AB-q, J 9 Hz; C3~ CH2I), 6,12 (2H, s; C2-H2), 8,46 (9H, s; CC>2C(CH3)3).
Eksempel 14 2.2.2- Trikloratyl-7&-formamido-3-iodmetylceph-3-em-4-karboxy-lat-lp-oxyd 480 ml (3,21 mmol) natriumjodid sattes til en opløsning af 500 mg (1,07 mmol) 2,2,2-triklorætyl~3-brommetyl-7fJ-formamido-ceph-3-em-4-karboxylat-lp-oxyd i 20 ml acetone og blandingen omrørtes i 30 minutter under fraværelse af lys, udhældtes i vand og ekstraheredes med 3 x 15 ml metylenklorid. Den tørrede ekstrakt inddampedes og remanensen tritureredes med ætylacetat, hvorved der vandtes 116 mg (21%) af det i overskriften angivne ester-lfi-oxyd, λ 294 nm.
J max
Eksempel 15 2.2.2- Triklorætyl-3-klormetyl-7p~formamldoceph-3-em-4-karboxylat-Ιβ-oxyd 1,60 g (21,4 mmol) kaliumklorid sattes til en under omrøring værende opløsning af 500 mg (1,07 mmol) 2,2,2-triklor-ætyl-3-brommetyl-73-formamidoceph-3-em-4-karboxylat-lf3-oxyd i 50 ml Ν,Ν-dimetylformamid. Blandingen omrørtes i 3 timer, fortyndes med 200 ml metylenklorid, vaskedes med 5 x 100 ml vand, forenedes med 100 ml metylenklorid-tilbagevask fra de vandige vaskevæsker, tørredes og inddampedes til en brun væske. Væsken genopløstes i 100 ml metylenklorid og denne opløsning vaskedes med 3 x 100 ml vand, forenedes med 50 ml metylenklorid-tilbagevask fra de vandige vaskevæsker, tørredes og inddampedes til et lysegult halvfast stof. Trlturering med metanol gav et fast stof som frafiltreredes, vaskedes med metanol-æter og tørredes, hvorved der vandtes 315 mg (69,5%) af det i overskriften angivne ester-lp-oxyd, α =+38°, λ 276 nm (ε=8650), τ1,54 (IH,
U ITlclX
145598 56 . d, J 10 Hz; NH), 1,81 (IH, s; CHO) , 3,95 (IH, dd, J 10,5 Hz; C7-H), 4,75, 4,93 (2H, AB-q, J 12 Hz; CH2CC13), 4,92 (1H, d, J 5 Hz; Cg-H), 5,26, 5,41 (2H, AB-q, J 12 Hz; C3-CH2C1), 5,90, 6,21 (2H, AB-q, J 18 Hz; C2-H2).
Claims (4)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cephalosporinsulf-oxydforbindelser med den almene formel "Ί—^ S 0^-VA.CH-.X COOR2 1. hvor R er en acylamidogruppe med 1-20 kulstofatomer, R hydrogen eller resten af en esterdannende alkohol eller 2 fenol R OH og X brom, klor eller jod, kendetegnet ved at man med brom, et N-bromamid, et N-bromimid eller l,3,5-tribrom-l,2,4-triazol ved en temperatur mellem -80 og +150°C, under medvirken af en bromeringsigangsætter, bromerer en forbindelse med den almene formel S R1—,_ i i 'sS^^sSCH3 COOR2 1 2 hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger, hvorefter man om ønsket omdanner 3-brommetylforbindelsen til en 3-jod- eller 3-klormetylforbindelse.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at der som bromeringsmiddel bruges N-bromsuccinimid.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at bromeringen sættes i gang ved bestråling med ultraviolet eller synligt lys eller γ-stråler, idet der som lyskilde fortrinsvis bruges en kviksølvbue eller en wolfram-lampe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at bromeringen udføres med N-bromsuccinimid eller et l,3-dibrom-5,5-di-lavalkyl-hydantoin, igangsat ved ultraviolet bestråling og ved en temperatur mellem -20 og +10°C.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK646974A DK646974A (da) | 1969-08-26 | 1974-12-12 |
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB4250269 | 1969-08-26 | ||
| GB4250269 | 1969-08-26 | ||
| GB346370 | 1970-01-23 | ||
| GB346370 | 1970-01-23 | ||
| GB1498070 | 1970-03-26 | ||
| GB1498070 | 1970-03-26 | ||
| GB3369870 | 1970-07-10 | ||
| GB3369870 | 1970-07-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK145598B true DK145598B (da) | 1982-12-20 |
| DK145598C DK145598C (da) | 1983-06-20 |
Family
ID=27447290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK434270A DK145598C (da) | 1969-08-26 | 1970-08-25 | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT325200B (da) |
| BE (1) | BE755256A (da) |
| CA (1) | CA995209A (da) |
| CH (2) | CH554373A (da) |
| DE (2) | DE2042169C2 (da) |
| DK (1) | DK145598C (da) |
| FR (1) | FR2059686A1 (da) |
| NL (1) | NL171062C (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE428022B (sv) * | 1972-06-29 | 1983-05-30 | Ciba Geigy Ag | 7beta-amino-cefam-3-on-4-karboxylsyraforeningar till anvendning for framstellning av cefalosporinderivat |
| IL59395A (en) | 1979-03-06 | 1983-07-31 | Gist Brocades Nv | Bromo-substituted deacetoxycephalosporin derivatives and their preparation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| IE34055B1 (en) * | 1969-03-28 | 1975-01-22 | Lilly Co Eli | 3-halomethyl-delta3-cephalosporin esters and sulfoxides thereof useful in the production of antibiotics,and process for preparing the intermediates and antibiotics |
-
0
- BE BE755256D patent/BE755256A/xx not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-08-25 CH CH1266970A patent/CH554373A/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 CA CA091,461A patent/CA995209A/en not_active Expired
- 1970-08-25 NL NL7012532A patent/NL171062C/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 AT AT247972A patent/AT325200B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 DE DE19702042169 patent/DE2042169C2/de not_active Expired
- 1970-08-25 CH CH1341973A patent/CH565189A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1970-08-25 FR FR7031077A patent/FR2059686A1/fr active Granted
- 1970-08-25 DE DE19702064924 patent/DE2064924A1/de active Pending
- 1970-08-25 DK DK434270A patent/DK145598C/da active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK145598C (da) | 1983-06-20 |
| DE2042169C2 (de) | 1984-01-05 |
| NL171062B (nl) | 1982-09-01 |
| CH565189A5 (da) | 1975-08-15 |
| CA995209A (en) | 1976-08-17 |
| CH554373A (de) | 1974-09-30 |
| DE2042169A1 (de) | 1971-06-24 |
| AT325200B (de) | 1975-10-10 |
| BE755256A (da) | 1971-02-25 |
| DE2064924A1 (de) | 1971-08-12 |
| NL7012532A (da) | 1971-03-02 |
| FR2059686B1 (da) | 1974-11-15 |
| NL171062C (nl) | 1983-02-01 |
| FR2059686A1 (en) | 1971-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63237C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-metyl- och 3-hydroxi-7-amino-1-oxacef-3-em-4-oinsyraderivat vilka aer anvaendbara sommellanprodukter vid framstaellning av antibiotika | |
| DK149062B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cefuroximestere | |
| FI60870C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla o-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar | |
| NO173016B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive beta-laktamderivater | |
| NL8901007A (nl) | Pyridoncarbonzuurderivaten en zouten ervan, werkwijzen voor de bereiding van deze derivaten en zouten en preparaten met een werking tegen bacterien die ze bevatten. | |
| NO874699L (no) | Fremgangsmaate for frenstilling av nye substituerte cefalosporin-sulfoner. | |
| Chauvette et al. | Chemistry of Cephalosporin Antibiotics. V. 1 Amides and Esters of Cephalothin2 | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| DK145598B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinsulfoxydforbindelser | |
| FR2580652A1 (fr) | Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters | |
| DE3215103A1 (de) | 3-substituierte alkyl-2-azetidinone | |
| JPH0327534B2 (da) | ||
| NO741093L (da) | ||
| CH636617A5 (en) | Process for preparing cephalosporin analogues | |
| NO794177L (no) | Cefalosporin-analoger og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
| JPS6118785A (ja) | ペネム誘導体 | |
| US4281117A (en) | Process for 3-chloro cephalosporin nucleus | |
| EP0029966A2 (de) | Cephalosporinderivate, und deren Herstellung sowie entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| NO148376B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 7-acylamino-3-halogen-cefalosporinforbindelser | |
| Cowley et al. | Photoinitiated bromination of 3-methylceph-3-em 1s-oxide esters: A convenient synthesis of 3-substituted cephalosporins from penicillins | |
| NO792632L (no) | 3-cefem-3-sulfonatesterforbindelser for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser | |
| US4592865A (en) | Azetidinone intermediates for cephalosporin analogs | |
| Benn et al. | Attempts at the Synthesis of the Penicillin Ring System by Transannular Reactions | |
| NO160078B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3'-bromsubstituerte desacetoksycefalosporansyre-sulfoksydforbindelser. | |
| PL114624B1 (en) | Process for preparing novel cephem derivatives |