NO344324B1 - Pyrrolderivater som farmasøytiske midler - Google Patents

Pyrrolderivater som farmasøytiske midler Download PDF

Info

Publication number
NO344324B1
NO344324B1 NO20070910A NO20070910A NO344324B1 NO 344324 B1 NO344324 B1 NO 344324B1 NO 20070910 A NO20070910 A NO 20070910A NO 20070910 A NO20070910 A NO 20070910A NO 344324 B1 NO344324 B1 NO 344324B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
pyrrole
methyl
carboxylic acid
amide
phenyl
Prior art date
Application number
NO20070910A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20070910L (no
Inventor
Raju Mohan
Richard Martin
Tie-Lin Wang
Xiao-Hui Gu
Jason H Wu
Lynne Canne Bannen
Jeff Chen
Lisa Esther Dalrymple
Brenton T Flatt
Timothy Patrick Forsyth
Morrison B Mac
Larry W Mann
Grace Mann
Brett Murphy
Michael Charles Nyman
Jr William C Stevens
Yong Wong
Original Assignee
Exelixis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Exelixis Inc filed Critical Exelixis Inc
Publication of NO20070910L publication Critical patent/NO20070910L/no
Publication of NO344324B1 publication Critical patent/NO344324B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Forbindelser og sammensetninger er tilveiebragt for modulering av aktiviteten til reseptorer og for behandling, hindring eller lindring av ett eller flere symptomer på sykdom eller forstyrrelse relatert til aktiviteten til reseptorene.
Den nukleære reseptor(NR)-superfamilien innbefatter mer enn 150 forskjellige proteiner, hvor de fleste av disse antas å fungere som ligandaktiverte transkripsjonsfaktorer, som fremviser et stort antall forskjellige biologiske responser ved å regulere genekspresjon (for gjennomgang se Di Croce et al., EMBO J18:6201-6210 (1999); Mangelsdorf, et al., Cell 83:825-839 (1995); Perlmann, et al., Cell 90:391-397 (1997)). Medlemmer av denne familien inkluderer reseptorer for endogene, små, lipofile molekyler, slik som steroidhormoner, retinoider, vitamin D og tyroidhormon.
De klassiske steroidreseptorene inkluderer mineralokortikoidreseptoren (MR) (eller aldosteronreseptor), østrogenreseptorene, ER-alfa og ER-beta, androgenreseptoren (AR), progesteronreseptoren (PR) og glukokortikoidreseptoren (GR). Også nært relatert i struktur er de østrogenrelaterte reseptorene (ERR-er) ERR1, ERR2 og ERR3. Steroidreseptorene utfører viktige funksjoner i kroppen relatert til transkripsjonell homeostase vedrørende elektrolytt- og vannbalanse, vekst, utvikling og sårhelbredning, fertilitet, stressresponser, immunologisk funksjon og kognitiv funksjon (se Assay Drug Dev. Technol., 1 (6): 843-52 (2003)). Følgelig er forbindelser som modulerer (det vil si antagonisere, agonisere, delvis antagonisere, delvis agonisere) aktiviteten til steroidnukleærreseptorer, viktige farmasøytiske midler som har spesifikk anvendelse i et antall fremgangsmåter, så vel som for behandling og hindring av et bredt spekter av sykdommer og forstyrrelser modulert ved aktiviteten til steroidnukleære reseptorer.
Medlemmer av den steroidnukleære reseptorunderfamilien fremviser signifikant homologi med hverandre og fremviser nært beslektede DNA og ligandbindingsdomener. Gitt den store grad av likhet i ligandbindingsdomener til de steroidnukleære reseptorene, er det ikke overraskende at mange naturlig forekommende og syntetiske molekyler fremviser evnen til å modulere aktiviteten til mer enn én steroidnukleær reseptor. For eksempel er de naturlig forekommende glukokortikoidene, kortisol og kortikosteron, i stand til å modulere både glukokortikoidreseptoren og mineralokortikoidreseptoren under fysiologiske betingelser.
Følgelig er én tilnærming til utvikling av forbindelser som er steroidnukleære reseptorer, å identifisere en kjerne av kjemisk reisverk som fremviser et felles strukturmotiv som tilveiebringer evnen til å binde til en steroidnukleær reseptor og som i visse utførelsesformer fremviser evnen til selektivt å modulere én eller flere av de andre steroidnukleære reseptorene. Slike forbindelser er anvendelige for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av humane og veterinære sykdommer, forstyrrelser og tilstander som moduleres eller på annen måte berøres av, én eller flere steroidnukleære reseptorer, eller hvori den steroide, nukleære reseptoraktiviteten er implisert.
Et godt karakterisert eksempel på den klassiske steroidreseptorunderfamilien som kan påvirkes av denne tilnærmingen, er mineralokortikoidreseptoren (aldosteronreseptor). Mineralokortikoidreseptoren spiller en viktig rolle når det gjelder å regulere elektrolyttbalanse og blodtrykk i kroppen (Adv. Physiol. Educ. ,26(1): 8-20 (2002) og dens aktivitet moduleres in vivo gjennom sekresjon av aldosteron.
Tradisjonelt ble det antatt at aldosteron ble utskilt av zona glomerulosa til adrenalkjertelen som respons på angiotensin II, kalium og adrenokortikotropisk hormon (ACTH) og virket primært på epitelcellene til nyre og kolon for å regulere natrium- og kaliumtransport. Mer nylig har det blitt erkjent at aldosteron også syntetiseres av endotelceller og i vaskulære glattmuskelceller (VSMC-er), hjerne, blodkar og myocardium hvor den spiller en paracrin eller autocrin rolle (Ann. N.Y. Acad. Sci.970 89-100 (2002)).
Vevsspesifisitet for aldosteron utøves ved en lokal ekspresjon av mineralokortikoidreseptoren og ved aktiviteten til 11-beta-hydroksysteroiddehydrogenase type 2 (11 β-HSD2) som virker ved å omdanne de kryssreaktive glukokortikoidene kortisol og kortikosteron til kortison og 11-dehydrokortikosteron som har signifikant redusert affinitet for MR (Science, 242: 583-585 (1988)).
Hos mennesker er hevede plasmaaldosteronkonsentrasjoner vanligvis assosiert med hypertensjon, typisk mediert gjennom effekten av hormonet på natriumretensjon og blodvolum. Hypertensjon berører ca.5 millioner amerikanere, hvor ca. en tredjedel av disse ikke er klar over deres tilstand og mottar ingen behandling. Hypertensjon er assosiert med utvikling av kardiovaskulære hjerte- og renale sykdommer som inkluderer kronisk og kongestiv hjertesvikt (J. Postgrad. Med. J., 79 :634-642 (2003)), progressiv renalsvikt (J. Am. Soc. Nephrol. ,14 :2395-2401 (2003)) og kronisk og sluttstadie renalsvikt (Am. J. Kid. Dis., 37 (4): 677-688 (2001)). Ved disse tilstandene synes hevet blodtrykk å forsterke progresjon av nedbryting av organfunksjon ved disse
sykdommene.
Aldosteron har også direkte effekter på hjerne, hjerte, vaskulært og renalt vev. I hjertet, vaskulært og renalt vev, kan aldosteronvirkning også spille en signifikant rolle ved utvikling og progresjon av inflammasjon, arr og fibrose (generering av fibrotisk vev) uavhengig av effektene på blodtrykk (Clin. Cardiol., 23 :724-730 (2000); Adv. Physiol. Educ., 26(1): 8-20 (2002); Hypertension, 26:101-111 (1995)).
I hjernen er aldosteron blitt knyttet til forskjellige kognitive dysfunksjoner og aldosteronantagonister har også vist seg å være anvendelige for å forbedre kognitiv funksjon (US-søknad UA2002/0111337) og behandling av kognitive og humørdysfunksjoner.
Ved kronisk hjertesvikt (CHF) trigger svekket hjertefunksjon en rekke kompensasjonsmekanismer som inkluderer aldosteronsekresjon som til slutt fører til en forverring av symptomene og redusert overlevelse (J. Clin. Endo & Meta, 88: (6) 2376-2383 (2003)). Disse forandringene blir primært mediert av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) og det sympatetiske nervesystem. Aktivering av RAAS fører til økninger i renin, angiotensin II og aldosteron. Angiotensin II virker som en vasokonstriktor, fremmer aldosteronproduksjon og stimulerer norepinefrinfrigivelse fra sympatetiske nerveterminaler for å øke hjertehastigheten. Aldosteron virker ved å øke blodvolumet og således blodtrykket gjennom dens virkning i nyren for å holde tilbake natrium.
Mens nettoeffekten av disse faktorene er å gjenopprette blodtrykk, øker den økte, periferale, vaskulære resistensen også belastningen som hjertet må arbeide mot. Til slutt resulterer det økte hjertetrykket i hjerteremodellering som fører til lungestivhet, lungeødem og kortpustenhet. I tillegg resulterer periferal vasokonstriksjon i redusert blodstrøm til skjelettmuskler som bidrar til svekkelse ved øvelse.
Gjeldende legemiddelbehandlinger for CHF fokuserer på lindring av symptomer ved sykdom, forbedring av livskvalitet, redusere sykdomsprogresjon, hindre sykehusinnleggelse, forlenget aktivt liv og redusert dødelighet. Slike terapeutiske tilnærminger inkluderer anvendelse av diuretiske midler, angiotensinomdannende enzyminhibitorer (ACE-inhibitorer), beta-adrenergiske reseptorblokker (beta-blokker), AT-antagonister og kalsiumkanalblokkere for å undertrykke de skadelige effektene til de neuroendokrine kompensasjonsmekanismene, slik som RAAS og beta-adrenergisk (sympatetisk) nervesystem. (Postgrad. Med. J.79634-642 (2003)).
Diuretiske midler virker ved å redusere vannretensjon, redusere blodtrykk og kan virke som vasodilatorer for å redusere sirkulasjonsresistens. ACE-inhibitorer og beta-blokkere har vist seg å redusere dødelighet og forbedre symptomstatus i CHF delvis ved å redusere angiotensin II og aldosteronnivåer. Imidlertid returnerer angiotensin II og aldosteron typisk til normale nivåer med kronisk behandling. Følgelig tilveiebringer angiotensin II-reseptorantagonister som selektivt blokkerer AT1-angiotensinreseptoren og aldosteronantagonister som selektivt blokkerer mineralkortikoidreseptoren, signifikant terapeutisk fordel ved behandling av CHF (Circulation ,100 :1056-1064 (1999); N. Eng. J. Med., 341 (10) :709-718 (1999)).
I tillegg til aldosteron og angiotensin II spiller kalsiumkanaler en viktig rolle ved hjertesvikt. I både vaskulært og hjertevev opptrer muskelcellekontraksjon når celler depolariseres fra influks av kalsium gjennom kalsiumkanaler til cellen. Kalsiumkanalblokkerere inhiberer muskelkontraksjon og fremmer relaksasjon. I vaskulær glattmuskel resulterer dette i vevsdilatasjon, redusert blodtrykk (antihypertensiv effekt) og en reduksjon i kraft som kreves for å pumpe blodet av hjertet. Kalsiumkanalblokkerere virker også på hjertet for å forbedre fylling ved å fremme relaksasjon av hjertemuskel i diastol. Imidlertid reduserer kalsiumkanalblokkerere også kontraksjonskraften i løpet av systol (negativ inotropi) og er derfor ofte ikke legemidlet som velges ved behandling av hjertesvikt.
Hypertensjon er ikke bare en primær årsak til utvikling av kardiovaskulære, hjerte og renalsykdommer, men en risikofaktor for progresjon av disse sykdommene initiert av andre mekanismer, slik som aterosklerose, kardiovaskulær sykdom, iskemisk hjertesykdom, diabetes, diabetisk nefropati, kronisk glomerulonefritt og polycystisk nyresykdom (J. Am. Soc. Nephrol., 14 :2395-2401 (2003)).
Ved renalsvikt, som med tilfellet kronisk hjertesvikt, har et antall kliniske forsøk etablert at avbryting av RAAS-kaskaden med ACE-inhibitorer er fordelaktig for å begrense renal sykdom (Am. J. Kid. Dis., 37 (4): 677-688 (2001). Ytterligere studier har etablert at aldosteronantagonister kan attenuere proteinuri og renal skade typisk observert ved progressiv renal sykdom og gir ytterligere terapeutisk fordel sammenlignet med ACE-inhibitorer alene (Hypertension., 31 :451-458 (1998)).
Mange aldosteronantagonister er kjente. For eksempel har spironolakton, den først godkjente aldosteronantagonisten, blitt anvendt for å blokkere aldosteronavhengig natriumtransport i distalkanalen til nyren for å redusere ødem og for å behandle essensiell hypertensjon og primær hyperaldosteronisme (F. Mantero et al., Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)). Spironolakton blir også anvendt ofte ved behandling av andre hyperaldosteronrelaterte sykdommer slik som levercirrhose, renal svikt og kongestiv hjertesvikt (F. J. Saunders et al., Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, N.Y. (1978)).
Imidlertid er spironolakton ikke veldig selektiv for MR i forhold til andre steroidreseptorer, som inkluderer androgene og progesterone reseptorer. Denne kryssreaktiviteten fører til uønskede bivirkninger, slik som menstruell irregularitet hos kvinner og gynekomasti hos menn (Circulation, 107 :2512-2518 (2003)). Eplerenon er et derivat av spironolakton som er mer selektivt for MR enn spironolakton (Nature Reviews, 2: 177-178 (2003)). Imidlertid har eplerenon relativt lav potens for MR, som inkluderer hyperkalemi og blir primært eliminert via nyren som gjør det uegnet for pasienter med progressiv, renal svikt.
Følgelig er det et behov for nye modulatorer som er anvendelige for å hindre, behandle eller lindre én eller flere av symptomene på sykdommene eller forstyrrelsene assosiert med mineralokortikoidreseptoraktivitet. Slike sykdommer eller forstyrrelser inkluderer, men er ikke begrenset til, fluidretensjon, ødem, primær hyperaldosteronisme, Conns syndrom, hypertensjon, høyt blodtrykk, levercirrhose, kardiovaskulær sykdom, hjertesvikt, kronisk hjertesvikt, hjertesykdom, renal sykdom, kronisk nyresykdom, fibrose og kognitive dysfunksjoner.
Forbindelser for anvendelse i farmasøytiske sammensetninger for modulering av aktiviteten til én eller flere steroidnukleære reseptorer er tilveiebrakt.
I én utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse med formel (III):
som definert i krav 1.
Foretrukne trekk og spesifikke forbindelser er angitt i krav 2 til 6.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse som definert i et hvilket som helst av kravene 1 til 6, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, for anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller forstyrrelse, hvor sykdommen eller forstyrrelsen er relatert til kreft, infertilitet, ett eller flere metabolske syndromer, bein- eller bruskdysfunksjon, immun dysfunksjon, kognitiv dysfunksjon, høyt blodtrykk, hjertesykdom, renal sykdom, fibrose, epidermal dysfunksjon eller muskeltap.
I en tredje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for anvendelse ved behandling av kreft, infertilitet, ett eller flere metabolske syndromer, bein- eller bruskdysfunksjon, immun dysfunksjon, kognitiv dysfunksjon, høyt blodtrykk, hjertesykdom, renal sykdom, fibrose, epidermal dysfunksjon, muskeltap eller diabetisk nefropati.
I en fjerdje utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
Det er her også beskrevet en forbindelse med formel (I):
hvori
R<1>og R<2>er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, -OR<9>, -SR<9>, -N(R<9>)2, -C(O)OR<9>eller -C(O)N(R<9>)2;
R<3>er uavhengig hydrogen, halo, cyano, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl eller eventuelt substituert alkynyl;
R<4>er hydrogen, -C(O)R<9>eller -S(O)2R<9>; eller
R<4>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halo, haloalkyl, nitro, -OR<9>, -SR<9>, -S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)2, -CN, -C(O)R<9>, -C(S)R<9>, -C(NR<9>)R<9>, -C(O)OR<9>, -C(S)OR<9>, -C(NR<9>)OR<9>, -C(O)N(R<9>)2,
-C(S)N(R<9>)2, -C(NR<9>)N(R<9>)2, -C(O)SR<9>, -C(S)SR<9>, -C(NR<9>)SR<9>,
-S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)C(O)R<10>, -N(R<9>)C(O)OR<10>, -N(R<9>)C(O)SR<10>, -N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>,
-N(R<9>)C(S)SR<10>, -N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2,
-N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -OC(O)R<10>, -OC(NR<9>)R<10>, -OC(S)R<10>, -OC(O)OR<10>, -OC(NR<9>)OR<10>, -OC(S)OR<10>,
-OC(O)SR<9>, -OC(O)N(R<9>)2, -OC(NR<9>)N(R<9>)2, -OC(S)N(R<9>)2,
-C(O)-R<11>-C(O)R<9>, -C(O)-R<11>-C(S)R<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2,
-C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(O)SR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og -C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>; eller
R<4>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoksy, nitro, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<8>-OR<9>, -R<8>-SR<9>, -R<8>-S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-N(R<9>)2, -R<8>-CN, -R<8>-C(O)R<9>, -R<8>-C(S)R<9>,
-R<8>-C(NR<9>)R<9>, -R<8>-C(O)OR<9>, -R<8>-C(S)OR<9>, -R<8>-C(NR<9>)OR<9>,
-R<8>-C(O)N(R<9>)2, -R<8>-C(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)SR<9>, -R<8>-C(S)SR<9>, -R<8>-C(NR<9>)SR<9>, -R<8>-S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-N(R<9>)C(O)R<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)OR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(S)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2),
-R<8>-OC(O)R<10>, -R<8>-OC(NR<9>)R<10>, -R<8>-OC(S)R<10>, -R<8>-OC(O)OR<10>, -R<8>-OC(NR<9>)OR<10>, -R<8>-OC(S)OR<10>, -R<8>-OC(O)SR<9>, -R<8>-OC(O)N(R<9>)2,
-R<8>-OC(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-OC(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)R<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(S)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(S)OR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)SR<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>;
R<6>er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl;
R<7>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av nitro, halo, -OR<14>, -SR<14>, -S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -N(R<14>)2, -CN, -C(O)R<14>,
-C(S)R<14>, -C(NR<14>)R<14>, -C(O)OR<14>, -C(S)OR<14>, -C(NR<14>)OR<14>,
-C(O)N(R<14>)2, -C(S)N(R<14>)2, -C(NR<14>)N(R<14>)2, -C(O)SR<14>, -C(S)SR<14>, -C(NR<14>)SR<14>, -S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<14>)C(O)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2),
-R<8>-S(O)tN(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -N(R<14>)C(O)R<15>,
-N(R<14>)C(O)OR<15>, -N(R<14>)C(O)SR<15>, -N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>,
-N(R<14>)C(S)SR<15>, -N(R<14>)C(O)N(R<14>)2, -N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2,
-N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -OC(O)R<15>, -OC(NR<14>)R<15>, -OC(S)R<15>, -OC(O)OR<15>, -OC(NR<14>)OR<15>, -OC(S)OR<15>, -OC(O)SR<14>, -OC(O)N(R<14>)2, -OC(NR<14>)N(R<14>)2, -OC(S)N(R<14>)2,
-C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -C(O)-R<16>-C(S)R<14>, -C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>, -C(O)-R<16>-C(O)OR<14>, -C(O)-R<16>-C(S)OR<14>, -C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>,
-C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2,
-C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>-C(O)SR<14>, -C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og -C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>; eller
R<7>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halo, nitro, diokso, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<13>-OR<14>, -R<13>-SR<14>, -R<13>-S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)2, -R<13>-CN, -R<13>-C(O)R<14>,
-R<13>-C(S)R<14>, -R<13>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(S)OR<14>,
-R<13>-C(NR<14>)OR<14>, -R<13>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-C(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)SR<14>, -R<13>-C(S)SR<14>, -R<13>-C(NR<14>)SR<14>, -R<13>-S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2),
-R<13>-S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)C(O)R<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)OR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)SR<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(S)SR<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(O)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2,
-R<13>-N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-OC(O)R<15>, -R<13>-OC(NR<14>)R<15>, -R<13>-OC(S)R<15>, -R<13>-OC(O)OR<15>,
-R<13>-OC(NR<14>)OR<15>, -R<13>-OC(S)OR<15>, -R<13>-OC(O)SR<14>,
-R<13>-OC(O)N(R<14>)2, -R<13>-OC(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-OC(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)R<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>C(O)-R<16>-C(O)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>-C(O)SR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>;
hvor hver R<8>og R<13>er uavhengig en direkte binding, en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede, eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede;
hvor hver R<9>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<9>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<14>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<14>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<10>og R<15>er uavhengig valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl;
hvor hver R<11>og R<16>er uavhengig en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede; og
som en enkel isomer, en blanding av isomerer, eller som en racemisk blanding av isomerer; eller som et solvat eller polymorf; eller som et prodrug; eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er også beskrevet forbindelser med formel (II):
hvori:
R<2>er uavhengig hydrogen, halo, cyano, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, -OR<9>, -SR<9>, -N(R<9>)2, -C(O)OR<9>eller -C(O)N(R<9>)2;
R<3>er uavhengig hydrogen, halo, cyano, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl eller eventuelt substituert alkynyl;
R<4>er hydrogen; -C(O)R<9>eller -S(O)2R<9>; eller R<4>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halo, haloalkyl, nitro, -OR<9>, -SR<9>, -S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)2, -CN, -C(O)R<9>, -C(S)R<9>, -C(NR<9>)R<9>, -C(O)OR<9>, -C(S)OR<9>, -C(NR<9>)OR<9>, -C(O)N(R<9>)2, -C(S)N(R<9>)2, -C(NR<9>)N(R<9>)2, -C(O)SR<9>, -C(S)SR<9>, -C(NR<9>)SR<9>, -S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)C(O)R<10>,
-N(R<9>)C(O)OR<10>, -N(R<9>)C(O)SR<10>, -N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>, -N(R<9>)C(S)SR<10>,
-N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -OC(O)R<10>, -OC(NR<9>)R<10>, -OC(S)R<10>, -OC(O)OR<10>,
-OC(NR<9>)OR<10>, -OC(S)OR<10>, -OC(O)SR<9>, -OC(O)N(R<9>)2, -OC(NR<9>)N(R<9>)2,
-OC(S)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(O)R<9>, -C(O)-R<11>-C(S)R<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2,
-C(O)-R<11>-C(O)SR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og -C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>; eller
R<4>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoksy, nitro, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<8>-OR<9>, -R<8>-SR<9>, -R<8>-S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-N(R<9>)2, -R<8>-CN, -R<8>-C(O)R<9>, -R<8>-C(S)R<9>, -R<8>-C(NR<9>)R<9>, -R<8>-C(O)OR<9>, -R<8>-C(S)OR<9>, -R<8>-C(NR<9>)OR<9>, -R<8>-C(O)N(R<9>)2, -R<8>-C(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)SR<9>, -R<8>-C(S)SR<9>, -R<8>-C(NR<9>)SR<9>, -R<8>-S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-N(R<9>)C(O)R<10>,
-R<8>-N(R<9>)C(O)OR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>,
-R<8>-N(R<9>)C(S)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2,
-R<8>-N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-OC(O)R<10>,
-R<8>-OC(NR<9>)R<10>, -R<8>-OC(S)R<10>, -R<8>-OC(O)OR<10>, -R<8>-OC(NR<9>)OR<10>,
-R<8>-OC(S)OR<10>, -R<8>-OC(O)SR<9>, -R<8>-OC(O)N(R<9>)2, -R<8>-OC(NR<9>)N(R<9>)2,
-R<8>-OC(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)R<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)OR<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)SR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>;
R<5>er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, -C(O)R<9>eller -S(O)2R<9>;
R<6>er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl;
R<7>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av nitro, halo, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<14>, -SR<14>, -S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2),
-N(R<14>)2, -CN, -C(O)R<14>, -C(S)R<14>, -C(NR<14>)R<14>, -C(O)OR<14>, -C(S)OR<14>,
-C(NR<14>)OR<14>, -C(O)N(R<14>)2, -C(S)N(R<14>)2, -C(NR<14>)N(R<14>)2, -C(O)SR<14>,
-C(S)SR<14>, -C(NR<14>)SR<14>, -S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<14>)C(O)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -N(R<14>)C(O)R<15>, -N(R<14>)C(O)OR<15>, -N(R<14>)C(O)SR<15>,
-N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>, -N(R<14>)C(S)SR<15>, -N(R<14>)C(O)N(R<14>)2,
-N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2, -N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller
2), -OC(O)R<15>, -OC(NR<14>)R<15>, -OC(S)R<15>, -OC(O)OR<15>, -OC(NR<14>)OR<15>,
-OC(S)OR<15>, -OC(O)SR<14>, -OC(O)N(R<14>)2, -OC(NR<14>)N(R<14>)2, -OC(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>,
-R<13>C(O)-R<16>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)SR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>; eller
R<7>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halo, nitro, diokso, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<13>-OR<14>, -R<13>-SR<14>, -R<13>-S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)2, -R<13>-CN, -R<13>-C(O)R<14>, -R<13>-C(S)R<14>, -R<13>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(S)OR<14>, -R<13>-C(NR<14>)OR<14>, -R<13>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-C(S)N(R<14>)2, -R<13>-C(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)SR<14>, -R<13>-C(S)SR<14>, -R<13>-C(NR<14>)SR<14>, -R<13>-S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(O)R<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)OR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)SR<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(S)SR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)N(R<14>)2,
-R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-OC(O)R<15>, -R<13>-OC(NR<14>)R<15>, -R<13>-OC(S)R<15>,
-R<13>-OC(O)OR<15>, -R<13>-OC(NR<14>)OR<15>, -R<13>-OC(S)OR<15>, -R<13>-OC(O)SR<14>,
-R<13>-OC(O)N(R<14>)2, -R<13>-OC(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-OC(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>C(O)-R<16>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)SR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>;
hvor hver R<8>og R<13>er uavhengig en direkte binding, en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede, eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede;
hvor hver R<9>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<9>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<14>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<14>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<10>og R<15>er uavhengig valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller eventuelt substituert heteroaralkyl; og
hvor hver R<11>og R<16>er uavhengig en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede;
som en enkel isomer, en blanding av isomerer eller som en racemisk blanding av isomerer; eller som et solvat eller polymorf; eller som et prodrug; eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er også beskrevet forbindelser med formel (IV):
hvori:
R<1>og R<2>er hver uavhengig hydrogen, halo, cyano, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, -OR<9>, -SR<9>, -N(R<9>)2, -C(O)OR<9>eller -C(O)N(R<9>)2;
R<4>er hydrogen; eller
R<4>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av halo, haloalkyl, haloalkoksy, nitro, -OR<9>, -SR<9>, -S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)2, -CN, -C(O)R<9>, -C(S)R<9>, -C(NR<9>)R<9>, -C(O)OR<9>, -C(S)OR<9>, -C(NR<9>)OR<9>, -C(O)N(R<9>)2, -C(S)N(R<9>)2, -C(NR<9>)N(R<9>)2, -C(O)SR<9>, -C(S)SR<9>, -C(NR<9>)SR<9>, -S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -N(R<9>)C(O)R<10>, -N(R<9>)C(O)OR<10>, -N(R<9>)C(O)SR<10>, -N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>,
-N(R<9>)C(S)SR<10>, -N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2,
-N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -OC(O)R<10>, -OC(NR<9>)R<10>, -OC(S)R<10>, -OC(O)OR<10>, -OC(NR<9>)OR<10>, -OC(S)OR<10>,
-OC(O)SR<9>, -OC(O)N(R<9>)2, -OC(NR<9>)N(R<9>)2, -OC(S)N(R<9>)2,
-C(O)-R<11>-C(O)R<9>, -C(O)-R<11>-C(S)R<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)OR<9>, -C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>,
-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2,
-C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -C(O)-R<11>-C(O)SR<9>, -C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og -C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>; eller
R<4>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoksy, nitro, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<8>-OR<9>, -R<8>-SR<9>, -R<8>-S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-N(R<9>)2, -R<8>-CN, -R<8>-C(O)R<9>, -R<8>-C(S)R<9>,
-R<8>-C(NR<9>)R<9>, -R<8>-C(O)OR<9>, -R<8>-C(S)OR<9>, -R<8>-C(NR<9>)OR<9>,
-R<8>-C(O)N(R<9>)2, -R<8>-C(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)SR<9>, -R<8>-C(S)SR<9>, -R<8>-C(NR<9>)SR<9>, -R<8>-S(O)tOR<9>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)N=C(R<9>)2, -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)R<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-S(O)tN(R<9>)C(O)N(R<9>)2 (hvor t er 1 eller 2),
-R<8>-N(R<9>)C(O)R<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)OR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)SR<10>,
-R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(S)SR<10>, -R<8>-N(R<9>)C(O)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)C(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)C(S)N(R<9>)2, -R<8>-N(R<9>)S(O)tR<10>(hvor t er 1 eller 2), -R<8>-OC(O)R<10>, -R<8>-OC(NR<9>)R<10>, -R<8>-OC(S)R<10>,
-R<8>-OC(O)OR<10>, -R<8>-OC(NR<9>)OR<10>, -R<8>-OC(S)OR<10>, -R<8>-OC(O)SR<9>,
-R<8>-OC(O)N(R<9>)2, -R<8>-OC(NR<9>)N(R<9>)2, -R<8>-OC(S)N(R<9>)2,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(O)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)R<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)R<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(O)OR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)OR<9>,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)OR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(O)N(R<9>)2,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(S)N(R<9>)2, -R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)N(R<9>)2,
-R<8>-C(O)-R<11>-C(O)SR<9>, -R<8>-C(O)-R<11>-C(S)SR<9>og
-R<8>-C(O)-R<11>-C(NR<9>)SR<9>;
R<6>er hydrogen eller eventuelt substituert alkyl;
hver R<7>er alkyl, alkenyl eller alkynyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av nitro, halo, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heteroaryl, -OR<14>, -SR<14>, -S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -N(R<14>)2, -CN, -C(O)R<14>, -C(S)R<14>, -C(NR<14>)R<14>, -C(O)OR<14>, -C(S)OR<14>, -C(NR<14>)OR<14>, -C(O)N(R<14>)2, -C(S)N(R<14>)2, -C(NR<14>)N(R<14>)2, -C(O)SR<14>, -C(S)SR<14>, -C(NR<14>)SR<14>, -S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>, -N(R<14>)C(O)R<15>, -N(R<14>)C(O)OR<15>,
-N(R<14>)C(O)SR<15>, -N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>, -N(R<14>)C(S)SR<15>,
-N(R<14>)C(O)N(R<14>)2, -N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2, -N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -OC(O)R<15>, -OC(NR<14>)R<15>, -OC(S)R<15>, -OC(O)OR<15>, -OC(NR<14>)OR<15>, -OC(S)OR<15>, -OC(O)SR<14>, -OC(O)N(R<14>)2, -OC(NR<14>)N(R<14>)2, -OC(S)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -C(O)-R<16>-C(S)R<14>, -C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>, -C(O)-R<16>-C(O)OR<14>, -C(O)-R<16>-C(S)OR<14>, -C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>, -C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2, -C(O)-R<16>-C(O)SR<14>, -C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og -C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>; eller
hver R<7>er sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoksy, nitro, diokso, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert sykloalkenyl, eventuelt substituert sykloalkenylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aralkenyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heterosyklylalkenyl, eventuelt substituert heteroaryl, eventuelt substituert heteroaralkyl, eventuelt substituert heteroaralkenyl, -R<13>-OR<14>, -R<13>-SR<14>, -R<13>-S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)2, -R<13>-CN, -R<13>-C(O)R<14>, -R<13>-C(S)R<14>, -R<13>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(S)OR<14>, -R<13>-C(NR<14>)OR<14>,
-R<13>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-C(S)N(R<14>)2, -R<13>-C(NR<14>)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)SR<14>, -R<13>-C(S)SR<14>, -R<13>-C(NR<14>)SR<14>, -R<13>-S(O)tOR<14>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2),
-R<13>-S(O)tN(R<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2),
-R<13>-S(O)tN(R<14>)N=C(R<14>)2, -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(O)R<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)OR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(O)SR<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)SR<15>, -R<13>-N(R<14>)C(S)SR<15>,
-R<13>-N(R<14>)C(O)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2,
-R<13>-N(R<14>)C(S)N(R<14>)2, -R<13>-N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-OC(O)R<15>, -R<13>-OC(NR<14>)R<15>, -R<13>-OC(S)R<15>, -R<13>-OC(O)OR<15>,
-R<13>-OC(NR<14>)OR<15>, -R<13>-OC(S)OR<15>, -R<13>-OC(O)SR<14>,
-R<13>-OC(O)N(R<14>)2, -R<13>-OC(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-OC(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)R<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)R<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)R<14>, -R<13>C(O)-R<16>-C(O)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)OR<14>, -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)OR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>-C(S)N(R<14>)2,
-R<13>-C(O)-R<16>C(NR<14>)N(R<14>)2, -R<13>-C(O)-R<16>-C(O)SR<14>,
-R<13>-C(O)-R<16>-C(S)SR<14>og -R<13>-C(O)-R<16>-C(NR<14>)SR<14>;
hvor hver R<8>og R<13>er uavhengig en direkte binding, en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede, eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede;
hvor hver R<9>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<9>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<14>er uavhengig valgt fra gruppen som består av hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl; eller to R<14>-grupper, sammen med nitrogenet til hvilket de er bundet, danner et eventuelt substituert heterosyklyl;
hvor hver R<10>og R<15>er uavhengig valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, eventuelt substituert alkynyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert heterosyklyl, eventuelt substituert heterosyklylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl og eventuelt substituert heteroaralkyl;
hvor hver R<11>og R<16>er uavhengig en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkylenkjede eller en eventuelt substituert rett eller forgrenet alkenylenkjede; og
R<32>er uavhengig hydrogen, halo, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl eller eventuelt substituert alkynyl;
som en enkel isomer, en blanding av isomerer, eller som en racemisk blanding av isomerer; eller som et solvat eller polymorf; eller som et prodrug; eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Slike forbindelser kan binde til én eller flere steroidnukleære reseptorer med høy affinitet og modulere deres aktivitet. Typisk fremviser slike forbindelser en EC50 eller IC50 på mindre enn 10 µM og i visse utførelsesformer mindre enn 1 µM, 0,5 µM, 250 nM, 100 nM eller 50 nM. I ett aspekt er forbindelsene tilveiebrakt heri, selektive for en spesifikk nukleærreseptor, det vil si er minst 10, eller i et annet aspekt, minst 100 ganger mer potent, som måles ved en hvilken som helst av in vitro-undersøkelsene beskrevet heri, når det gjelder binding til den ønskede steroidnukleære reseptoren i forhold til en hvilken som helst annen steroid reseptor.
Også beskrevet er hvilke som helst farmasøytisk akseptable derivater av forbindelsene beskrevet heri, som inkluderer, uten begrensning, salter, estere, enoletere, enolestere, solvater, hydrater, polymorfer og prodrug av forbindelsene beskrevet.
Også beskrevet er fremgangsmåter for anvendelse av disse beskrevne forbindelsene og sammensetningene eller farmasøytisk akseptable derivater derav, for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av menneske- eller dyresykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av én eller flere steroidnukleære reseptorer, eller hvori steroidnukleærreseptoraktivitet er implisert, som definert heri.
Også beskrevet er farmasøytiske sammensetninger formulert for administrasjon ved en passende rute eller midler som inneholder effektive konsentrasjoner av én eller flere av forbindelsene tilveiebrakt heri, eller farmasøytisk akseptable derivater derav, og som innbefatter minst én farmasøytisk bærer, vehikkel, bindemiddel, fortynningsmiddel, desintegreringsmiddel, smøremiddel, glidemiddel, søtningsmiddel eller smaksmiddel.
Slike farmasøytiske sammensetninger kan levere mengder effektive for behandling, hindring eller lindring av én eller flere symptomer av sykdommer eller forstyrrelser som moduleres eller på annen måte berøres av én eller flere steroidnukleære reseptorer eller hvori steroidnukleær reseptoraktivitet er implisert. Slike sykdommer eller forstyrrelser inkluderer, uten begrensning:
a) Sykdommer eller forstyrrelser assosiert med et overskudd eller et underskudd av steroidreseptorligander, eller steroidreseptoraktivitet, som for eksempel inkluderer Addisons sykdom, Cushings syndrom, Conns syndrom, Turners syndrom, hormonerstatningsterapier, menopause, hypogonadisme, somatopause, andropause og viropause;
b) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til kreft som inkluderer hormonavhengige kreftformer, slik som brystkreft (US-patent nr.6306832), prostatakreft (US-patent nr.5656 651), benign prostatahyperplasi (US-patent nr.5656651), ovariankreft, endometrial kreft (US-patent nr.6593322), leukemi (US-patent nr.6 696 459) og lymfom (US-patent nr.6667299);
c) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til infertilitet som inkluderer endometriose, kontroll av menstruasjon, dysfunksjonell livmorblødning, dysmnenorrhea, endometriose, meningiomer, leionyomer (livmorfibroider), induksjon av fødsel (US-patent nr.6358947; US-patent nr.5843933) og som modulatorer av hannkjønns- og hunnkjønnsfertilitet (for eksempel som prevensjonsmidler eller kontragestationale midler);
e) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til metabolske syndromer som inkluderer Syndrom X, hyperglykemi, insulininsensitivitet, diabetes, fedme, fettlagring eller fordeling, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi, hypertriglyseridemi, dyslipidemi, hyperinsulinemi, aterosklerose og hyperurikemi (US-patent nr.6699893, US-patent nr.6680310; US-patent nr.6593480; US patentsøknad nr.2003/0028910);
f) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til bein- eller bruskdysfunksjon som inkluderer osteoporose, skrøpelighet, redusert beintetthet og hyperkalsemi (US-patent nr.6686 351; US-patent nr.6660468; US-søknad nr.2002/0187953); g) Inflammasjonssykdommer eller forstyrrelser relatert til immundysfunksjon som inkluderer immunsvikt, immunomodulering, autoimmune sykdommer, vevsrejeksjon, sårhelbredning, allergier, inflammasjonstarmsykdom, Lupus Erythematosis, artritt, osteoartritt, reumatoid artritt, astma og rinitt (US-patent nr.6 699 893; US-patent nr.6380223; US-patent nr.6716829);
h) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til kognitiv dysfunksjon som inkluderer psykoser, kognitiv forstyrrelse, humørforstyrrelse, angstforstyrrelse, personlighetsforstyrrelse og Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom (US-patent nr.
6 620802; US-patent nr.6734211);
i) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til høyt blodtrykk som inkluderer fluidretensjon, ødem, kardiovaskulær sykdom og hypertensjon (US-patent nr.
6 608047);
j) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til hjertesykdom, som inkluderer iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, systolisk svekkelse, diastolisk svekkelse, myokardisk nekrose, lungevenøs kongestion, atrial fibrillering, myokardisk infarkt, myokardisk fibrose og kronisk hjertesvikt (US-patent nr.6716829; US-patent nr.
6 391867);
k) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til renal sykdom som inkluderer diabetisk nefropati, kronisk glomerulonefritt, polycystisk nyresykdom, ikke-diabetisk nefropati og kronisk nyresykdom; (US-patent nr.6716829; US-patent nr. 6 391867);
l) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til fibrose (US-patent nr.6716829; US-patent nr.6391 867);
m) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til epidermal dysfunksjon som inkluderer akne, hirsutisme, alopeci og hudatrofi;
n) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til muskelreduksjon, lav muskelmasse, metabolsk hastighet og dårlig muskelmasse til fettforhold.
Også beskrevet er fremgangsmåter for å modulere aktiviteten til én eller flere steroidnukleære reseptorer i en celle, vev eller hele organismen ved anvendelse av fremgangsmåtene og sammensetningene tilveiebrakt heri, eller farmasøytisk akseptable derivater derav. Slike fremgangsmåter inkluderer også fremgangsmåter for prevensjon, fremgangsmåter for å regulere hårvekst, fremgangsmåter for å regulere muskelmasse, fremgangsmåter for å indusere vekttap, fremgangsmåter for å regulere fettdeponering eller fordeling, fremgangsmåter for å stimulere den metabolske hastigheten, fremgangsmåter for å forandre muskelmasse til fettforhold, fremgangsmåter for å regulere utvikling og vekst av epidermalt vev, fremgangsmåter for å regulere kognitiv funksjon, fremgangsmåter for å regulere elektrolyttbalanse, fremgangsmåter for å regulere blodtrykk og fremgangsmåter for å regulere immunologisk funksjon.
Også beskrevet heri er kombinasjonsbehandlinger ved anvendelse av én eller flere forbindelser eller sammensetninger tilveiebrakt heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, i kombinasjon med et bredt spekter av kombinasjonsbehandlinger for å behandle sykdommer og forstyrrelser beskrevet ovenfor. Således kan forbindelsene og deres farmasøytisk akseptable derivater anvendes i forbindelse med andre farmasøytisk aktive midler for behandling av sykdommer og forstyrrelser beskrevet heri.
For eksempel kan slike ytterligere farmasøytiske midler inkludere ett eller flere av følgende: ACE-inhibitorer, angiotensin II-blokkerere, antikreftmidler, antikoagulanter, antiarrhythmika, antiinflammasjonsmidler, beta-blokkere, kalsiumkanalantagonister, lipidmodulerende midler, cytokinantagonister, digitalismedisiner, diuretiske midler, endotelinblokkerere, arytropoietin, vasodilatorer og glukosereduserende midler.
Forbindelsen eller sammensetningen tilveiebrakt heri eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav, kan administreres simultant med, før eller etter administrasjon av ett eller flere av midlene ovenfor. Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en forbindelse tilveiebrakt heri, og ett eller flere av midlene ovenfor, er ogsåbeskrevet.
Ved utøvelse av fremgangsmåtene beskrevet heri, blir effektive mengder av forbindelsene eller sammensetningene som inneholder terapeutisk effektive konsentrasjoner av forbindelsene som formuleres for systemisk levering, som inkluderer parenteral, oral eller intravenøs levering, eller for lokal eller topisk anvendelse, administrert til et individ som fremviser symptomer på sykdommen eller forstyrrelsen som skal behandles. Mengden er effektiv for å lindre eller eliminere ett eller flere av symptomene på sykdommene eller forstyrrelsene.
Også beskrevet heri er fremstilte artikler som innbefatter en forbindelse eller sammensetning tilveiebrakt heri, eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav; pakkemateriale; og et merke som indikerer at forbindelsen eller sammensetningen eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav, anvendes for å modulere aktiviteten til en steroidnukleær reseptor for behandling, hindring eller lindring av ett eller flere symptomer på steroidnukleære, reseptormedierte sykdommer eller forstyrrelser, eller sykdommer eller forstyrrelser hvori steroidnukleær reseptoraktivitet er implisert.
Med mindre annet er definert har alle tekniske og vitenskapelige begreper slik de anvendes heri, samme betydning som det som vanligvis forstås av fagmannen som oppfinnelsen tilhører. Alle patenter, søknader, publiserte søknader og andre publikasjoner er innbefattet med referanse i sin helhet. I tilfelle det er et antall definisjoner for et begrep heri, er det de som er angitt i det følgende som gjelder med mindre annet er angitt.
"Alkyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som består kun av karbonog hydrogenatomer som inneholder ingen umettethet, som har fra én til ti karbonatomer og som er bundet til resten av molekylet med en enkeltbinding, for eksempel metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl (iso-propyl), n-butyl, n-pentyl, 1,1-dimetyletyl (t-butyl) og lignende.
"Alkenyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som består kun av karbon- og hydrogenatomer som inneholder minst én dobbeltbinding, som har fra to til ti karbonatomer og som er bundet til resten av molekylet med en enkeltbinding eller en dobbeltbinding, for eksempel etenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, pent-1-enyl, penta-1,4-dienyl og lignende.
"Alkynyl" refererer til et rett eller forgrenet hydrokarbonradikal som kun består av karbon- og hydrogenatomer, som inneholder minst én trippeltbinding, som har fra to til ti karbonatomer og som er bundet til resten av molekylet med en enkeltbinding eller en trippeltbinding, for eksempel etynyl, prop-1-ynyl, but-1-ynyl, pent-1-ynyl, pent-3-ynyl og lignende.
"Alkylen" og "alkylenkjede" refererer til en rett eller forgrenet, divalent hydrokarbonkjede som kun består av karbon og hydrogen, som inneholder ingen umettethet og som har fra én til åtte karbonatomer, for eksempel metylen, etylen, propylen, n-butylen og lignende. Alkylenkjeden kan være bundet til resten av molekylet gjennom hvilke som helst to karboner i kjeden.
"Alkenylen" eller "alkenylenkjede" refererer til et rett eller forgrenet, umettet, divalent radikal som kun består av karbon- og hydrogenatomer, som har fra én til åtte karbonatomer, hvori umettetheten er til stede kun som dobbeltbindinger og hvori dobbeltbindingen kan eksistere mellom hvilke som helst to karbonatomer i kjeden, for eksempel etenylen, prop-1-enylen, but-2-enylen og lignende. Alkenylenkjede kan være bundet til resten av molekylet gjennom hvilke som helst to karboner i kjeden.
"Alkoksy" refererer til radikalet som har formelen -OR, hvori R er alkyl eller haloalkyl. Et "eventuelt substituert alkoksy" refererer til radikalet som har formelen -OR, hvori R er et eventuelt substituert alkyl som definert heri.
"Alkynylen" eller "alkynylenkjede" refererer til et rett eller forgrenet, umettet, divalent radikal som kun består av karbon- og hydrogenatomer, som har fra én til åtte karbonatomer, hvori umettetheten er kun til stede som trippeltbindinger og hvori trippeltbindingen kan eksistere mellom hvilke som helst to karbonatomer i kjeden, for eksempel etynylen, prop-1-ynylen, but-2-ynylen, pent-1-ynylen, pent-3-ynylen og lignende. Alkynylenkjeden kan være bundet til resten av molekylet gjennom hvilke som helst to karboner i kjeden.
Slik det anvendes heri refererer "amidino" til et radikal som har formelen -C(=NR)N(R')R'', hvor R, R' og R'' hver er uavhengig hydrogen eller alkyl
"Amino" refererer til et radikal som har formelen -NR'R'', hvori R' og R'' hver er uavhengig hydrogen, alkyl eller haloalkyl. Et "eventuelt substituert amino" refererer til et radikal som har formelen –NR'R'', hvori ett eller begge av R' og R'' eventuelt er substituert alkyl som definert heri.
"Androgen reseptor" eller "AR" refererer til alle pattedyrisoformer, spleisvarianter og polymorfismer av den nukleære reseptoren. Representative former inkluderer human (Gene Bank Accession Number, P10275), rotte (Gene Bank Accession Number P15207), mus (Gene Bank Accession Number P19091) og kanin (Gene Bank Accession Number P49699).
"Angiotensinomdannende enzyminhibitorer" eller "ACE-inhibitorer" refererer til faktorer som virker til å redusere omdanning av angiotensin I til angiotensin II. En representativ gruppe av ACE-inhibitorer inkluderer følgende forbindelser: AB-103, ancovenin, benazeprilat, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroksymithin, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, indolapril, ketometylureas, KRI-1177, KRI-1230, L-681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nikotianamin, pentopril, fenacein, pivopril, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, ROO-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, spiraprilat, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ-31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y-23785, Yissum P-0154, zabicipril, Asahi Brewery AB-47, alatriopril, BMS 182657, Asahi Chemical C-111, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat, 1-(-(1-karboksy-6-(4-piperidinyl)heksyl)amino)-1-oksopropyl-oktahydro-1H-indol-2-karboksylsyre, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat og Servier S-5590, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, saralasin-acetat, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat og spirapril. En gruppe ACE-inhibitorer av særlig interesse inkluderer følgende forbindelser: alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, saralasin-acetat, temocapril, trandolapril, ceranapril, moexipril, quinaprilat og spirapril.
"Angiotensin II-blokkerere" eller "AT1-antagonister" refererer til faktorer som virker til å redusere binding av angiotensin II til Angiotensin II-reseptoren. En gruppe AT1-antagonister med høy interesse, inkluderer følgende forbindelser: Atacand (candesartan cilexetil), Avapro (irbesartan), Cozaar (losartan), Diovan (valsartan), Micardis (telmisartan) og Teveten (eprosartan-mesylat).
"Antikreftmidler" refererer til antimetabolitter (for eksempel 5-fluoruracil, metotreksat, fludarabin), antimikrotubule midler (for eksempel vincaalkaloider slik som vincristine, vinblastin; taxaner, slik som paclitaxel, docetaxel), alkyleringsmidler (for eksempel syklofosfamid, melfalan, carmustin, nitrosoureas, slik som biskloretylnitrosurea og hydroksyurea), platinamidler (for eksempel cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, JM-216, CI-973), antrasykliner (for eksempel doxrubicin, daunorubicin), antitumorantibiotiske midler (for eksempel mitomycin, idarubicin, adriamycin, daunomycin), topoisomerase inhibitorer (for eksempel etoposid, camptoteciner) eller hvilke som helst andre cytotoksiske midler (estramustinfosfat, prednimustin), hormoner eller hormonagonister, antagonister, delvise agonister eller delvise antagonister og bestrålingsbehandling.
"Antikoagulanter" refererer til faktorer som virker til å redusere blodlevringsevnen til blod. Eksempler tilgjengelige i US inkluderer, uten begrensning, varemerkenavnene: Coumadin (warfarin) og Miradon (anisinidion).
"Antiarrhythmi-midler" refererer til faktorer som virker til å redusere abnormale hjerterytmer. Eksempler tilgjengelige i US inkluderer, uten begrensning, varemerkenavnene: Betapace (sotalol), Cardizem (diltiazem), Cordarone (amiodaron), Covera (verapamil), Inderal (propranolol), Isoptin (verapamil), Pacerone (amiodaron), Ethmozine (moricizin), Lopressor (metoprolol), Mexitil (mexiletin), Norpace (disopyramid), Procanbid (prokainamid), Pronestyl (prokainamid), Quinaglut Dura-tabs (kinidinglukonat), Quinidex Extentabs (kinidinsulfat), Rythmol (propafenon), Tambocor (flecainid), Tenormin (atenolol), Tiazac (diltiazem), Tikosyn (dofetilid), Tonocard (tocainid) og Toprol XL (metoprolol).
"Antiinflammasjonsmidler" refererer til matriksmetalloproteinaseinhibitorer, inhibitorer av proinflammasjonscytokiner (for eksempel anti-TNF-molekyler, TNF-løselige reseptorer og IL1), ikke-steroidale antiinflammasjonslegemidler (NSAID-er) slik som prostaglandinsyntaseinhibitorer (for eksempel kolinmagnesiumsalisylat, salisylsalisylsyre), COX-1- eller COX-2-inhibitorer) eller glukokortikoidreseptoragonister, slik som kortikosteroider, metylprednison, prednison eller kortison.
"Aryl" refererer til et karboksylsyresystemradikal hvori minst én av ringene er aromatisk. Arylet kan være fullt aromatisk, hvor eksempler er fenyl, naftyl, antracenyl, acenaftylenyl, azulenyl, fluorenyl, indenyl og pyrenyl. Arylet kan også inneholde en aromatisk ring i kombinasjon med en ikke-aromatisk ring, hvor eksempler på disse er acenafen, inden og fluoren.
"Aralkyl" refererer til et radikal med formelen -RaRb, hvor Ra er et alkylradikal som definert ovenfor, substituert med Rb, et arylradikal, som definert ovenfor, for eksempel benzyl. Både alkyl- og arylradikalene kan eventuelt substitueres som definert heri.
"Aralkoksy" refererer til et radikal med formelen -ORaRb, hvor -RaRb er et aralkylradikal som definert ovenfor. Både alkyl- og arylradikalene kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Aterosklerose" refererer til en prosess hvorved aterosklerotisk plakk dannes i arterieveggens innside som fører til aterosklerotisk, kardiovaskulær sykdom. Aterosklerotiske, kardiovaskulære sykdommer kan gjenkjennes og forstås av lege som utøver det relevante feltet innenfor medisin og inkluderer, uten begrensning, restenose, koronar hjertesykdom (også kjent som koronar arteriehjertesykdom eller iskemisk hjertesykdom), cerebrovaskulær sykdom som inkluderer iskemisk slag, multippelt infarktdemens og periferal vevssykdom, som inkluderer periodevis klaudikasjon og erektil dysfunksjon.
"Beta-blokkerere" refererer til faktorer som virker til å redusere aktiviteten til det sympatetiske nervesystemet. Betablokkere virker typisk ved selektivt å blokkere den βadrenergiske reseptoren, men i noen tilfeller blokkerer den også α1-adrenoreseptoraktivitet. Representative betablokkere inkluderer følgende Acc 9369, AMO-140, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bucindolol, bunitrolol, butofilolol, betaxolol, capsinolol, carazolol, CP-331684, carteolol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, diprafenon, ersentilid, esmolol, esprolol, Fr-172516, indenolol, ISV-208, L-653328, labetalol, laniolol, levobunolol, LM-2616, levoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, S-atenolol, SB-226552, SR-58894A, SR-59230A, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, Toprol, TZC-5665, UK-1745, xamoterol og viskenit og YM-430. En gruppe beta-blokkere av høy interesse inkluderer følgende forbindelser Betapace (sotalol), Blocadren (timolol), Brevibloc (esmolol), Cartrol (carteolol), Coreg (carvedilol), Corgard (nadolol), Inderal (propranolol), Inderal-LA (propranolol), Kerlone (betaxolol), Levatol (penbutolol), Lopressor (metoprolol), Normodyne (labetalol), Sectral (acebutolol), Tenormin (atenolol), Toprol-XL (metoprolol), Trandate (labetalol), Visken (pindolol) og Zebeta (bisoprolol).
"Kalsiumkanalantagonister" eller "kalsiumkanalblokkere" refererer til faktorer som virker til å redusere kalsiumkanalaktivitet. Eksempler inkluderer, uten begrensning: Adalat (nifedipin), Calan (verapamil), Cardene (nicardipin), Cardizem (diltiazem), Cardizem CD (diltiazem), Cardizem SR (diltiazem), Cartia (diltiazem), Covera-HS (verapamil), Dilacor XR (diltiazem), Diltia XT (diltiazem), DynaCirc (isradipin), Isoptin (verapamil), Lotrel (amlodipin), Nimotop (nimodipin), Norvasc (amlodipin), Plendil (felodipin), Procardia (nifedipin), Procardia XL (nifedipin), Sular (nisoldipin), Teczem, Tiamate (diltiazem), Tiazac (diltiazem), Vascor (bepridil), Verelan (verapamil), aranidipin, atosiban, barnidipin, buflomedil, cilnidipin, docosaheksaenonsyre, efonidipin HCL, fasudil, isradipin, lacidipin, lercanidipin, lomerizin, manidipin, nifelan, nilvadipin, nimodipin, nisoldipin, bepridil HCl. NS-7, NW-1015, SB-237376, SL-34.0829-08, terodilin, R-verapamil, bisaramil, CAI, ipenoksazon, JTV-519, S-312d, SD-3212, tamolarizin, TA-993, vintoperol, YM-430, CHF-1521, elgodipin, nitrendipin, furnidipin, L-651582, oksodipin, ranolazin, AE-0047, azelnidipin, dotarizin, lemildipin, pranidipin, semotiadil, temiverin HCl, tenosal, vatanidipin HCl og ziconotid. En gruppe kalsiumkanalantagonister av høy interesse inkluderer følgende forbindelser: Adalat (nifedipin), Calan (verapamil), Cardene (nicardipin), Cardizem (diltiazem), Cardizem CD (diltiazem), Cardizem SR (diltiazem), Cartia (diltiazem), Covera-HS (verapamil), Dilacor XR (diltiazem), Diltia XT (diltiazem), DynaCirc (isradipin), Isoptin (verapamil), Lotrel (amlodipin), Nimotop (nimodipin), Norvasc (amlodipin), Plendil (felodipin), Procardia (nifedipin), Procardia XL (nifedipin), Sular (nisoldipin), Teczem, Tiamate (diltiazem), Tiazac (diltiazem), Vascor (bepridil), Verelan (verapamil).
"Kronisk hjertesvikt" eller "CHF" eller alternativ "kongestiv hjertesvikt" refererer til en forstyrrelse hvori hjertet fremviser en venstre ventrikulær ejiseringsfraksjon på 40 % eller lavere, som bestemmes på ekkokardiografi eller radionukleotidangiografi. "Hjertesvikt" refererer til en forstyrrelse hvori hjertet fremviser en venstre ventrikulær ejiseringsfraksjon på mer enn 40 %, men mindre enn 90 %, som bestemmes på ekkokardiografi eller radionukleotidangiografi.
"Kognitiv dysfunksjon" refererer til psykose, kognitiv forstyrrelse, humørforstyrrelse, angstforstyrrelse og personlighetsforstyrrelse. Psykose inkluderer symptomer kjennetegnet ved én eller flere av følgende: oppførselssvekkelse, problemer med å tenke koherent, problemer med å forstå realiteter, falsk tro og abnormal sansning. Kognitiv forstyrrelse inkluderer symptomer kjennetegnet ved én eller flere av følgende: forvirring, desorientering, hukommelsesforstyrrelse og ikke-organisert oppførsel. Humørforstyrrelser inkluderer symptomer kjennetegnet ved én eller flere av følgende: depresjon, bipolar forstyrrelse, vedvarende abnormalt humør, forandret aktivitetsrytme, forandret søvn og forandret appetitt. Angstforstyrrelser inkluderer symptomer kjennetegnet ved én eller flere av følgende: angst, panikk, dysfori, trang, irritasjonsfrykt, ritualisert oppførsel, kompulsjon og mønsteroppførsel.
"Cytokinantagonister" refererer til faktorer som virker med å blokkere aktiviteten til cytokiner, slik som tumornekrosefaktor. Eksempler inkluderer, uten begrensning, Pentoxifyllin og Etanercept.
"Sykloalkyl" refererer til et stabilt, monovalent, monosyklisk eller bisyklisk hydrokarbonradikal bestående kun av karbon- og hydrogenatomer, som har fra tre til ti karbonatomer og som er mettet og bundet til resten av molekylet med en enkeltbinding, for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, dekalinyl, norbornan, norbornen, adamantyl, bisyklo[2.2.2]oktan og lignende.
"Sykloalkylalkyl" refererer til et radikal med formelen -RaRd, hvor Ra er et alkylradikal som definert ovenfor, og Rd er et sykloalkylradikal som definert ovenfor. Alkylradikalet og sykloalkylradikalet kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Diuretiske midler" refererer til faktorer som virker med å redusere blodtrykk og redusere mengden av natrium og vann i kroppen. Diuretiske midler inkluderer tiaziddiuretiske midler, kaliumsparende, diuretiske midler og loop-virkende, diuretiske midler. Eksempler på tiaziddiuretiske midler av høy interesse inkluderer følgende forbindelser: Aquatensen (metyclotiazid), Diucardin (hydroflumetiazid), Diulo (metolazon), Diuril (klortiazid), Enduron (metyclotiazid), Esidrix (hydroklortiazid), Hydro-chlor (hydroklortiazid), Hydro-D (hydroklortiazid), HydroDIURIL (hydroklortiazid), Hydromox (kinetazon), Hygroton (klortalidon), Metahydrin (triklormetiazid), Microzid (hydroklortiazid), Mykrox (metolazon), Naqua (triklormetiazid), Naturetin (bendroflumetiazid), Oretic (hydroklortiazid), Renese (polytiazid), Saluron (hydroflumetiazid), Thalitone (klortalidon), Trichlorex (triklormetiazid) og Zaroksolyn (metolazon). Eksempler på kaliumsparende, diuretiske midler av høy interesse inkluderer følgende forbindelser: Aldactone (spironolakton), Eplerenone, Dyrenium (triamteren) og Midamor (amilorid). Eksempler på loop-virkende, diuretiske midler av høy interesse inkluderer følgende forbindelser: Bumex (bumetanid), Demadex (torsemid), Edecrin (etakrynsyre), Lasix (furosemid) og Myrosemide (furosemid).
"Digitalis-medisiner" refererer til digoksin og relaterte forbindelser. Eksempler av høy interesse inkluderer: Lanoxicaps (digoksin), Lanoksin (digoksin), Lanoksin Elixir Pediatric (digoksin), Lanoksin Injection (digoksin) og Lanoksin Injection Pediatric (digoksin).
"Dyslipidemi" refererer til abnormale nivåer av lipoproteiner i blodplasma som inkluderer både for lave og/eller for høye nivåer av lipoproteiner (for eksempel hevede nivåer av lavtetthetslipoprotein (LDL), svært lavtetthetslipoprotein (VLDL) og for lave nivåer av høytetthetslipoprotein (HDL).
"EC50" refererer til en dosering, konsentrasjon eller mengde av en spesiell testforbindelse som fremviser en doseavhengig respons ved 50 % av maksimal ekspresjon av en bestemt respons som er indusert, provosert eller potensiert med den bestemte testforbindelsen.
"Endotelin-blokkerere" refererer til faktorer som virker ved å redusere virkningen til endotelin ved endotelin ETA- eller ETB-endotelinreseptorer. Eksempler inkluderer, uten begrensning, Bosentan Acetelion (Roche), Ro-61-0612 (Roche), SB217242, SB247083, Enrasentan, (SmithKline Beecham Pharmaceuticals), TBC-11251 (Texas Biotechnology Corp., Houston, Tx), BMS187308 (Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, N.J), PD-145065 (Parke-Davis & Co.), TAK-044 (Takeda), Tarasentan (Abbott), ZD-1611 (Zeneca Group plc) og J-104132 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd).
"ER" eller "ER-familie" refererer til alle typer ER-alfa og ER-beta. Representative ERαtyper inkluderer, uten begrensning, rotte (Genbank Accession P06211), gris (Genbank Accession Q29040) og menneske (GenBank Accession P03372) -former av reseptoren. Representative ER-β-typer inkluderer, uten begrensning, rotte (GenBank Accession Q62986), mus (Genbank Accession O08537) og menneske (GenBank Accession Q92731) -former av reseptoren.
"ERR", "ERR-er" eller "ERR-underfamilie" refererer til alle typer ERR α, ERR β og ERR γ. Representative ERRα-typer inkluderer, uten begrensning, rotte (Genbank Accession XM_215174), mus (Genbank Accession NM_007953) og menneske (GenBank Accession NM_004451, XM_048286) -former av reseptoren. Representative ERRβ-typer inkluderer, uten begrensning, rotte (GenBank Accession NM_011934), mus (Genbank Accession NM_011934) og menneske (GenBank Accession NM_00452) -former av reseptoren. Representative ERR γ-typer inkluderer, uten begrensning, rotte (GenBank Accession XM_341170), mus (Genbank Accession NM_011935) og menneske (GenBank Accession NM_001438) -former av reseptoren.
Slik det anvendes heri refererer "guanidino" til et radikal som har formelen -N(R)C(=NR')NR''R''', hvori R, R', R'' og R''' er hver uavhengig hydrogen eller alkyl.
"Fibrose" refererer til dannelse av fibrotisk vev assosiert med vevsskade og arrdannelse. Eksempler inkluderer, uten begrensning, hjertefibrose, vaskulær fibrose, renal fibrose og leverfibrose.
"Glukosereduserende midler" refererer til faktorer som virker med å redusere eller hjelpe til med å kontrollere plasmaglukosenivåer ved for eksempel diabetes, insulininsensitivitet eller hyperglykemi. Eksempler inkluderer, sulfonylureaforbindelser (slik som klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid, glyburid, gliclazid, glynase, glimepirid og glipizid), biguanider (slik som metformin), tiazolidindioner (slik som ciglitazon, pioglitazon, troglitazon og rosiglitazon); dehydroepiandrosteron (også referert til som DHEA eller deres konjugerte sulfatester, DHEA-SO4); antiglukokortikoider; TNF α-inhibitorer; α-glukosidaseinhibitorer (slik som akarbose, miglitol og voglibose), pramlintid (en syntetisk analog av det humane hormonet amylin), andre insulinutskillende forbindelser (slik som repaglinid, gliquidon og nateglinid) og insulin.
"Glukokortikoidreseptor" eller "GR" refererer til alle pattedyrisoformer, spleisvarianter og polymorfismer av den nukleære reseptoren. Representative former inkluderer human, (Gene Bank Accession Number, P04150), rotte (Gene Bank Accession Number P06536) og mus (Gene Bank Accession Number P06537).
"Halo", "halogen" eller "halid" refererer til F, Cl, Br eller I.
"Haloalkyl" refererer til en alkylgruppe, hvori ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med halogen. Slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, klormetyl, trifluormetyl og 1-klor-2-fluoretyl.
"Haloalkenyl" refererer til en alkenylgruppe, hvori ett eller flere av hydrogenatomene er erstattet med halogen. Slike grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, 1-klor-2-fluoretenyl.
"Hjertesykdom" refererer til alle former av iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, systolisk svekkelse, diastolisk svekkelse, myokardisk nekrose, pulmonær venøs kongestion, atrial fibrillering, myokardisk infarkt, myokardisk fibrose og kronisk hjertesvikt.
"Heterosyklyl" refererer til et stabilt 3- til 15--leddet ringradikal som består av karbonatomer og fra én til fem heteroatomer valgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel. I sammenheng med foreliggende oppfinnelse kan det heterosykliske ringsystemradikalet være monosyklisk, bisyklisk eller trisyklisk ring eller tetrasyklisk ringsystem, som kan inkludere sammensmeltede eller brodannede ringsystemer; og nitrogen- eller svovelatomene i det heterosykliske ringsystemradikalet kan eventuelt være oksidert; nitrogenatomet kan eventuelt være kvaternisert; og heterosyklylradikalet kan være delvis eller fullt mettet eller aromatisk. Det heterosykliske ringsystemet kan være bundet til hovedstrukturen vet et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelse av en stabil forbindelse. Eksempler på slike heterosykliske radikaler inkluderer, men er ikke begrenset til: acridinyl, azepinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, benzisoksazinyl, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]pyridinyl, benzodioksanyl, benzodioksolyl, benzofuranonyl, benzofuranyl, benzonaftofuranyl, benzopyranonyl, benzopyranyl, benzotetrahydrofuranyl, benzotetrahydrotienyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiofenyl, benzotriazolyl, benzotiopyranyl, benzoksazinyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, β-karbolinyl, karbazolyl, kromanyl, kromonyl, kinnolinyl, kumarinyl, dekahydroisokinolinyl, dibenzofuranyl, dihydrobenzisotiazinyl, dihydrobenzisoksazinyl, dihydrofuryl, dihydropyranyl, dioksolanyl, dihydropyrazinyl, dihydropyridinyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrimidinyl, dihydropyrrolyl, dioksolanyl, 1,4-ditianyl, furanonyl, furanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, indazolyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, isobenzotetrahydrofuranyl, isobenzotetrahydrotienyl, isobenzotienyl, isokromanyl, isokumarinyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl, isotiazolidinyl, isotiazolyl, isoksazolidinyl, isoksazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, oksadiazolyl, oksazolidinonyl, oksazolidinyl, oksazolopyridinyl, oksazolyl, oksiranyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenatrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridopyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinoksalinyl, kinuklidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotienyl, tetrazolyl, tiadiazolopyrimidinyl, tiadiazolyl, tiamorfolinyl, tiazolidinyl, tiazolyl, tiofenyl, triazinyl, triazolyl og 1,3,5-tritianyl.
"Heteroaralkyl" refererer til et radikal med formelen -RaRf, hvor Ra er et alkylradikal som definert ovenfor, og Rf er et heteroarylradikal som definert heri. Alkylradikalet og heteroarylradikalet kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Heteroaralkoksy" refererer til et radikal med formelen -ORaRf, hvor -RaRf er et heteroaralkylradikal som definert ovenfor. Alkylradikalet og heteroarylradikalet kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Heteroaryl" refererer til et heterosyklylradikal som definert ovenfor, som er aromatisk. Heteroarylradikalet kan være bundet til hovedstrukturen ved et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelse av en stabil forbindelse. Eksempler på slike heteroarylradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til: akridinyl, benzimidazolyl, benzindolyl, benzisoksazinyl, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]pyridinyl, benzofuranyl, benzonaftofuranyl, benzotiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotiofenyl, benzotriazolyl, benzotiopyranyl, benzoksazinyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, β-karbolinyl, karbazolyl, kinnolinyl, dibenzofuranyl, furanyl, imidazolyl, imidazopyridinyl, imidazotiazolyl, indazolyl, indolizinyl, indolyl, isobenzotienyl, isoindolinyl, isokinolinyl, isotiazolidinyl, isotiazolyl, naftyridinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, oksazolidinonyl, oksazolidinyl, oksazolopyridinyl, oksazolyl, oksiranyl, perimidinyl, fenantridinyl, fenatrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksazinyl, ftalazinyl, pteridinyl, purinyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyridopyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, kinoksalinyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, tiazolyl, tiofenyl, triazinyl og triazolyl.
"Heterosyklylalkyl" refererer til et radikal med formelen –RaRe, hvori Ra er et alkylradikal som definert ovenfor, og Re er et heterosyklylradikal som definert heri. Alkylradikalet og heterosyklylradikalet kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Heterosyklylalkoksy" refererer til et radikal med formelen –ORaRe, hvori -RaRe er et heterosyklylalkylradikal som definert ovenfor. Alkylradikalet og heterosyklylradikalet kan eventuelt være substituert som definert heri.
"Hyperlipidemi" refererer til tilstedeværelsen av et abnormalt hevet nivå av lipider i blodet. Hyperlipidemi kan opptre i minst tre former: (1) hyperkolesterolemi, det vil si et hever LDL-kolesterolnivå over normalt, (2) hypertriglyseridemi, det vil si et hevet triglyseridnivå over normalt og (3) kombinert hyperlipidemi, det vil si en kombinasjon av hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi.
"Hypertensjon" refererer til et angitt diastolisk blodtrykk på 90 mm Hg eller større og/eller et systolisk blodtrykk på 140 mm Hg eller større.
"IC50" refererer til en mengde, konsentrasjon eller dosering av en bestemt testforbindelse som oppnår en 50 % inhibering av en maksimal respons, slik som modulering av MR-transkripsjonsaktivitet målt via en hvilken som helst av in vivo- eller in vitroundersøkelsene beskrevet heri.
"Imin" eller "imino" refererer til =NR, hvori R er hydrogen eller alkyl.
"Lipidmodulerende midler" refererer til faktorer som virker med å redusere kolesterol (LDL-kolesterol, totalkolesterol eller HDL-kolesterol) og/eller trigylseridnivåer i plasma. Eksempler inkluderer, uten begrensning: HMG-CoA-reduktaseinhibitorer (som inkluderer statiner, slik som lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin og rivastatin), gallesyresekvestranter (resiner), nikotinsyre (niacin) og fibrinsyrederivater (fibrater).
"Meta" slik det anvendes i kravene, refererer til posisjonen på benzenringen som er meta med hensyn til bindingspunktet til benzenbestanddelen til resten av molekylet.
"Mineralokortikoidreseptor" eller "aldosteronreseptor" eller "MR" refererer til alle pattedyrisoformer, spleisevarianter og polymorfismer til den nukleære reseptoren, (som inkluderer den ikke-nukleære, raske responsreseptoren). Representative former inkluderer human (Gene Bank Accession Number, AAA59571, isoformer NP_000892 og P08235), rotte (Gene Bank Accession Number P22199), mus (Gene Bank Accession Number CAC86375), kylling (Gene Bank Accession Number Q8QH12) og sau (Gene Bank Accession Number 99BDJ7).
"Natriuretiske peptider" refererer til naturlig forekommende former eller analoger av natriuretiske peptider som oppnås i CHF som et resultat av ventrikulær og atrial veggstrekning.
"Eventuelt substituert alkyl", "eventuelt substituert alkenyl" og "eventuelt substituert alkynyl" refererer til alkylradikaler, alkenylradikaler og alkynylradikaler, respektivt, som eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori:
R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller
R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl;
R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og
J er O, NR<x>eller S.
Med mindre annet er spesifikt angitt i beskrivelsen er det å forstå at substitusjonen kan være på et hvilket som helst karbon til alkyl-, alkenyl- eller alkynylgruppen.
"Eventuelt substituert aryl", "eventuelt substituert sykloalkyl", "eventuelt substituert heteroaryl" og "eventuelt substituert heterosyklyl" refererer til aryl-, sykloalkyl-, heterosyklyl- og heteroarylradikaler, respektivt, som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av nitro, halo, haloalkyl, haloalkenyl, azido, cyano, okso, tiokso, imino, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -R<u>-OR<x>, -R<u>-N(R<y>)(R<z>), -R<u>-SR<x>, -R<u>-C(J)R<x>, -R<u>-C(J)OR<x>, -R<u>-C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>-C(J)SR<x>, -R<u>-S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -R<u>-OC(J)R<x>, -R<u>-OC(J)OR<x>, -R<u>-OC(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>-OC(J)SR<x>,
-R<u>-N(R<x>)C(J)R<x>, -R<u>-N(R<x>)C(J)OR<x>, -R<u>-N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -R<u>-N(R<x>)C(J)SR<x>, -R<u>-Si(R<w>)3, -R<u>-N(R<x>)S(O)2R<w>, -R<u>-N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -R<u>-S(O)2N(R<y>)(R<z>), -R<u>-P(O)(R<v>)2, -R<u>-OP(O)(R<v>)2, -R<u>-C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -R<u>-C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -R<u>-C(R<x>)=N(OR<x>) og -R<u>-C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori:
hver R<u>er uavhengig alkylen eller en direkte binding;
hver R<v>er uavhengig alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>);
R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
hver R<x>er uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl;
R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosykel eller heteroaryl; og
J er O, NR<x>eller S.
Med mindre annet er spesifikt angitt på annen måte i beskrivelsen er det å forstå at substitusjonen kan være på et hvilket som helst atom til sykloalkyl-, heterosyklyl-, aryleller heteroarylgruppen.
"Okso" refererer til =O.
"Orto" slik det anvendes i kravene, refererer til posisjonen på benzenringen som er orto til bindingspunktet til benzenbestanddelen til resten av molekylet.
"Para", slik det anvendes i kravene, refererer til posisjonen på benzenringen som er para med hensyn til bindingspunktet til benzenbestanddelen til resten av molekylet.
"Farmasøytisk akseptable derivater" til en forbindelse inkluderer salter, estere, enoletere, enolestere, acetaler, ketaler, ortoestere, hemiacetaler, hemiketaler, syrer, baser, solvater, hydrater eller prodrug derav. Slike derivater kan lett fremstilles av fagmannen ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for slik derivatiering. Forbindelsene som fremstilles kan administreres til dyr eller mennekser uten vesentlig toksiske effekter og er enten farmasøytisk aktive eller er prodrug. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til, aminsalter, slike som, men ikke begrenset til, N,N'-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, ammoniakk, dietanolamin og andre hydroksyalkylaminer, etylendiamin, N-metylglukamin, prokain, N-benzylfenetylamin, 1-paraklorbenzyl-2-pyrrolidin-1'-ylmetyl-benzimidazol, dietylamin og andre alkylaminer, piperazin og tris(hydroksymetyl)aminometan; alkalimetallsalter, slik som, men ikke begrenset til, litium, kalium og natrium; jordalkalimetallsalter, slik som, men ikke begrenset til, barium, kalsium og magnesium; overgangsmetallsalter, slik som, men ikke begrenset til, sink; og andre metallsalter, slik som, men ikke begrenset til, natriumhydrogenfosfat og dinatriumfosfat; og som også inkluderer, men er ikke begrenset til, salter av mineralsyrer, slik som, men ikke begrenset til, hydroklorider og sulfater; og salter av organiske syrer, slik som, men ikke begrenset til, acetater, laktater, malater, tartrater, citrater, askorbater, succinater, butyrater, valerater og fumarater. Farmasøytisk akseptable estere inkluderer, men er ikke begrenset til, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, sykloalkyl og heterosyklylestere med sure grupper, som inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksylsyrer, fosforsyrer, fosfinsyrer, sulfonsyrer, sulfinsyrer og borsyrer. Farmasøytisk akseptable enoletere inkluderer, men er ikke begrenset til, derivater med formel C=C(OR), hvor R er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, sykloalkyl eller heterosyklyl. Farmasøytisk akseptable enolestere inkluderer, men er ikke begrenset til, derivater med formel C=C(OC(O)R), hvor R er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, sykloalkyl eller heterosyklyl. Farmasøytisk akseptable solvater og hydrater er komplekser av en forbindelse med ett eller flere løsemiddel- eller vannmolekyler, eller 1 til ca.100, eller 1 til ca.10, eller én til ca.2, 3 eller 4, løsemiddeleller vannmolekyler.
"Polymorf" refererer til forskjellige krystallformer av en forbindelse som resultat av muligheten av at minst to forskjellige arrangementer av molekylene av forbindelsen i fast tilstand. Polymorfer av en gitt forbindelse vil være forskjellig i krystallstruktur, men identisk i væske eller damptilstand. Forskjellige polymorfe former av en gitt substans kan være forskjellig fra hverandre med hensyn til én eller flere fysiske egenskaper, slik som løselighet og dissosiasjon, virkelig tetthet, krystallform, sammenpressingsoppførsel, strømningsegenskaper og/eller fastfasestabilitet.
"Prodrug" er en forbindelse som, etter in vivo-administrasjon, metaboliseres i ett eller flere trinn eller prosesser eller på annen måte omdannes til biologisk, farmasøytisk eller terapeutisk aktiv form av forbindelsen. For å fremstille prodrug blir den farmasøytisk aktive forbindelsen modifisert slik at den aktive forbindelsen blir regenerert ved metabolske prosesser. Prodruget kan designes for å forandre den metabolske stabiliteten eller transportkarakteristikkene til et legemiddel for å maskere bivirkninger eller toksisitet, for å forbedre smaken til et legemiddel eller for å forandre andre karakteristikker eller egenskaper til legemidlet. Ved hjelp av kjente farmakodynamiske prosesser og legemiddelmetabolisme in vivo, kan fagmannen, idet en farmasøytisk aktiv forbindelse er kjent, designe prodrug av forbindelsen (se for eksempel Nogrady (1985), Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, side 388-392).
"Progesteronreseptor" eller "PR" refererer til pattedyrisoformer, spleisvarianter og polymorfismer til den nukleære reseptoren. Representative former inkluderer meneske (Gene Bank Accession Number, P06401) og mus (Gene Bank Accession Number Q63449).
"Renal sykdom" eller "nyresykdom" refererer til diabetisk nefropati, kronisk glomerulonefritt, polycystisk nyresykdom, ikke-diabetisk nefropati og alle former av kronisk nyresykdom. "Kronisk nyresykdom" eller "CKD" eller "renal svikt" eller "nyresvikt" blir typisk kjennetegnet basert på glomerulær filtreringshastighet eller GFR: Typisk brukes kronisk nyresykdom når GFR er 90 eller mindre.
"Steroidreseptorer" eller "steroidnukleære reseptorer" refererer til alle pattedyrtypevarianter og isoformer av de steroide, nukleære reseptorene AR (NR3C4), PR (NR3C3), ER α (NR3A1), ER β (NR3A2), GR (NR3C1) og MR (NR3C2), så vel som orfannukleære reseptorer ERR1 (NR3B1), ERR2 (NR3B2) og ERR3 (NR3B3).
Slik det anvendes heri betyr "i det vesentlig ren" tilstrekkelig homogen for å fremstå fri for lett detekterbare urenheter som bestemmes ved standardmetoder for analyse, slik som tynnsjiktskromatografi (TLC), gelelektroforese, høytrykksvæskekromatografi (HPLC) og massespektrometri (MS), anvendt av fagmannen for å bestemme slik renhet, eller tilstrekkelig ren slik at ytterligere rensing ikke vil på en detekterbar måte forandre de fysiske og kjemiske egenskapene, slik som enzymatiske og biologiske aktiviteter til substansen. Fremgangsmåter for rensing av forbindelsene for å gi i det vesentlig kjemisk rene forbindelser, er kjente for fagmannen. En i det vesentlige kjemisk ren forbindelse kan imidlertid være en blanding av stereoisomerer. I slike tilfeller kan ytterligere rensing øke den spesifikke aktiviteten til forbindelsen.
"Sulfid" refererer til radikalet som har formelen -SR, hvori R er en alkyl- eller haloalkylgruppe. Et "eventuelt substituert sulfid" refererer til radikalet som har formelen -SR, hvori R er et eventuelt substituert alkyl som definert heri.
"Tiokso" refererer til =S.
"Vasodilatorer" refererer til forbindelser som virker med å forårsake vasodilatasjon til blodkar og derved øke blodstrøm. Vasodilatorer av høy interesse inkluderer følgende forbindelser: IMDUR (isosorbidmononitrat), ISMO (isosorbidmononitrat), Isordil (isosorbiddinitrat), Monoket (isosorbidmononitrat), Nitro-Dur (nitroglyserin), Nitrolingual (nitroglyserin), Nitrostat (nitroglyserin) og Sorbitrat (isosorbiddinitrat).
Med mindre annet er spesifisert, der hvor en forbindelse kan ha alternatigve tautomere, regioisomere og/eller stereoisomere former, er alle alternative isomerer tiltenkt å være omfattet av forebyggende oppfinnelse. For eksempel hvor en forbindelse er beskrevet å ha én eller flere tautomere former, er det tiltenkt at begge tautomerene er omfattet av foreliggende oppfinnelse. Således kan forbindelsene tilveiebrakt heri, være enantiomerisk rene eller være stereoisomere eller diastereomere blandinger. I tilfellet aminosyreresiduer kan slike residuer være enten L- eller D-form. Konfigurasjonen for naturlig forekommende aminosyreresiduer er generelt L. Når ikke spesifisert er residuet L-formen. Slik det anvendes heri refererer begrepet "aminosyre" til α-aminosyrer som er reasemiske eller enten D- eller L-konfigurasjonen. Betegnelsen "d" foran en aminosyreangivelse (for eksempel dAla, dSer, dVal, etc.) refererer til D-isomeren til aminosyren. Betegnelsen "dl" foran en aminosyreangivelse (for eksempel dlPip) refererer til en blanding av L- og D-isomerene av aminosyren. Det er å forstå at de kirale sentrene til forbindelsene tilveiebrakt heri, kan gjennomgå epimerisering in vivo. Som sådan vil fagmannen se at administrasjon av en forbindelse i sin (R)-form er ekvivalent for forbindelser som gjennomgår epimerisering in vivo, med administrasjon av forbindelsen i sin (S)-form.
Det er å forstå at forbindelsene tilveiebrakt heri, kan inneholde kirale sentre. Slike kirale sentre kan enten være i (R)- eller (S)-konfigurasjon eller kan være en blanding derav.
Optisk aktive (+) og (-), (R)- og (S)- eller (D)- og (L)-isomerer kan fremstilles ved anvendelse av kirale syntoner eller kirale reagenser eller løses opp ved anvendelse av vanlige teknikker, slik som omvendtfase-HPLC.
Der et antall på en hvilken som helst gitt substituent ikke er spesifisert (for eksempel haloalkyl) kan det være én eller flere substituenter til stede. For eksempel kan "haloalkyl" inkludere én eller flere av samme eller forskjellige halogener.
Slik det anvendes heri er forkortelsene for hvilke som helst beskyttende grupper, aminosyrer og andre forbindelser, med mindre annet er angitt, i henhold til deres vanlig brukte, annerkjente forkortelser eller IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (se Biochem., 1972, 11:942-944).
AcOH eddiksyre
anhyd Vannfri
aq vandig
CDCl3 Deuterokloroform
kons. Konsentrert
DCM Diklormetan
DMF N,N-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoksid
Et2O dietyleter
EtOAc etylacetat
EtOH etanol (100 %)
Hex Heksaner
MeOH Metanol
Pd/C palladium på aktivert karbon
satd Mettetd
THF Tetrahydrofuran
De farmasøytiske sammensetningene tilveiebrakt heri inneholder terapeutisk effektive mengder av én eller flere forbindelser eller sammensetninger eller farmasøytisk akseptable derivater derav, tilveiebrakt heri som er anvendelige for å hindre, behandle eller lindre en human- og veterinærsykdom, forstyrrelse eller tilstand mediert av eller på annen måte berørt av én eller flere steroidnukleære reseptorer, eller hvori steroidnukleære reseptoraktiviteter er implisert, som definert heri. Forbindelsene, sammensetningene eller de farmasøytisk akseptable derviatene derav blir foretrukket formulert til passende farmaøsytiske preparater slik som løsninger, suspensjoner, tabletter, dispergerbare tabletter, piller, kapsler, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer eller eliksirer, for oral administrasjon eller i sterile løsninger eller suspensjner for parenteral administrasjon, så vel som transdermale plasterpreparater og tørrpulverinhalerere. Typisk blir forbindelsene beskrevet ovenfor, formulert i farmasøytiske sammensetninger ved anvendelse av teknikker og fremgangsmåter godt kjent i literaturen (se for eksempel Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, fjerde utgave, 1985, 126; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15. utgave, 1975).
I de farmasøytiske sammensetningene blir effektive konsentrasjoner av én eller flere forbindelser eller farmasøytisk akseptable derivater derav blandet med minst én egnet farmasøytisk bærer, vehikkel, fortynningsmiddel eller løsemiddel. Doseringsformer eller sammensetninger som inneholder aktiv ingrediens i området 0,005 % til 100 % med balansen utgjort av ikke-toksisk bærer, kan fremstilles. De tiltenkte sammensetningene kan inneholde 0,001 %-100 % aktiv ingrediens, foretrukket 0,1-85 %, typisk 75-95 %. I tillegg kan forbindelsene formuleres som eneste farmasøytisk aktive ingrediens i sammensetningene eller kombineres med andre aktive ingredienser.
Den aktive forbindelsen inkluderes i den farmasøytisk akseptable bæreren i en mengde tilstrekkelig til å fremvise den terapeutisk anvendelige effekten under fravær av uønskede bivirkninger på pasienten som behandles. Den terapeutisk effektive konsentrasjonen kan bestemmes empirisk ved testing av forbindelsene ved anvendelse av in vitro- og in vivo-systemer beskrevet heri og i internasjonal patentsøknad publikasjon nr.
99/27365 og 00/25134 og deretter ekstrapoleres derfra for doseringer for mennesker.
Konsentrasjonen av aktiv forbindelse i den farmasøytiske sammensetningen vil avhenge av absorpsjon, inaktiverings- og utskillelseshastigheter av den aktive forbindelsen, de fysiokjemiske karakteristikkene til forbindelsen, doseringsprotokollen og mengden som administreres, så vel som andre faktorer kjente for fagmannen. For eksempel er mengden som leveres tilstrekkelig for å lindre ett eller flere av symptomene til sykdommene eller forstyrrelsene assosiert med nukleær reseptoraktivitet eller hvori den nukleære reseptoraktiviteten er implisert, som beskrevet heri.
Typisk bør en terapeutisk effektiv dosering gi en serumkonsentrasjon av aktiv ingrediens på fra ca.0,1 ng/ml til ca.50-100 µg/ml. De farmasøytiske sammensetningene bør typisk tilveiebringe en dosering på fra 0,001 mg til ca.2000 mg av forbindelse pr. kg kroppsvekt pr. dag. Farmasøytiske doseringsenhetsformer fremstilles for å tilveiebringe fra ca.1 mg til ca.1000 mg og foretrukket fra ca.10 til ca.500 mg av den essensielle, aktive ingrediensen eller en kombinasjon av essensielle ingredienser pr. doseringsenhetsform. Den aktive ingrediensen kan administreres én gang eller kan deles i et antall mindre doseringer for administrasjon ved tidsintervaller ved en passende rute som inkluderer oral, parenteral, rektal, topisk og lokalt. Det er å forstå at den presise doseringen og varigheten på behandlingen er en funksjon på sykdommen som behandles og kan bestemmes empirisk ved anvendelse av kjente testprotokoller eller ved ekstrapolering fra in vivo- eller in vitro-testdata. Det er å forstå at konsentrasjoner og doseringsverdier også kan variere med alvorligheten til sykdommen som lindres. Det er videre å forstå at for et hvilket som helst spesielt subjekt bør spesifikke doseringsregimer justeres over tid i henhold til det individuelle behovet og den profesjonelle vurderingen av personen som administrerer eller overvåker administrasjonen av forbindelsene og at konsentrasjonsområdene fremsatt heri er kun eksempler og ikke tiltenkt å begrense omfanget eller utøvelsen av sammensetningene ifølge oppfinnelsen.
I tilfeller hvori forbindelsene fremviser utilstrekkelig løselighet kan fremgangsmåter for solubilisering av forbindelsene anvendes. Slike fremgangsmåter er kjente for fagmannen og inkluderer, men er ikke begrenset til, anvendelse av ko-løsemidler, slik som dimetylsulfoksid (DMSO), ved anvendelse av surfaktanter, slik som TWEEN<®>eller oppløsning i vandig natriumbikarbonat. Derivater av forbindelsene, slik som prodrug av forbindelsene, kan også anvendes ved formulering av effektive, farmasøytiske sammensetninger.
Etter sammenblanding eller tilsetting av forbindelsene kan den resulterende blandingen være en løsning, suspensjon, emulsjon eller lignende. Formen av den resulterende blandingen avhenger av et antall faktorer som inkluderer tiltenkt administrasjonsmåte og løseligheten til forbindelsen i den valgte bæreren eller vehikkelen. Den effektive konsentrasjonen er tilstrekkelig for å lindre symptomene til sykdommen, forstyrrelsen eller tilstanden som behandles og kan bestemmes empirisk.
De farmasøytiske sammensetningene blir tilveiebrakt for administrasjon til mennesker og dyr i en enhetsdoseringsform, slik som tabletter, kapsler, piller, pulvere, granuler, sterile, parenterale løsninger eller suspensjoner og orale løsninger eller suspensjoner og olje-vann-emulsjoner som inneholder egnede mengder av forbindelsene eller farmasøytisk akseptable derivater derav. De farmasøytisk terapeutisk aktive forbindelsene og derivatene derav blir typisk formulert og administrert i enhetsdoseringsformer eller multiple doseringsformer. Enhetsdoseringsformer som anvendes heri, refererer til fysisk atskilte enheter egnet for human- og dyresubjekter og pakkes individuelt slik det er kjent i litteraturen. Hver enhetsdose inneholder en forhåndsbestemt mengde av den terapeutisk aktive forbindelsen tilstrekkelig til å gi ønsket, terapeutisk effekt i assosiasjon med påkrevd farmasøytisk bærer, vehikkel eller fortynningsmiddel. Eksempler på enhetsdoseringsformer inkluderer ampuller og sprøyter og individuelt pakkede tabletter eller kapsler. Enhetsdoseformer kan administreres i fraksjoner eller multipler derav. En multippel doseringsform er flere identiske enhetsdoseringsformer pakket i en enkel beholder som kan administreres i atskilte enhetsdoseformer. Eksempler på flerdoseformer inkluderer medisinglass, beholdere med tabletter eller kapsler eller beholdere i liter. Således er flerdoseformene flere enhetsdoser som ikke er segregert i pakkingen.
Orale, farmasøytiske doseringsformer er enten faststoff, gel eller flytende. De faste doseringsformene er tabletter, kapsler, granuler og bulkpulvere. Typer orale tabletter inkluderer sammenpressende, tyggbare lozenger og tabletter som kan være enterisk belagt, sukkerbelagt eller filmbelagt. Kapsler kan være harde eller myke gelatinkapsler, mens granuler og pulvere kan bli tilveiebrakt i ikke-brusende eller brusende form med kombinasjon med andre ingredienser kjente for fagmannen. I visse utførelsesformer er formuleringene faste doseringsformer, foretrukket kapsler eller tabletter. Tablettene, pillene, kapslene, trokéene og lignende kan inneholde en hvilken som helst av følgende ingredienser eller forbindelser av tilsvarende type: et bindemiddel; et fortynningsmiddel; et desintegreringsmiddel; et smøremiddel; et glidemiddel; et søtningsmiddel; og et smaksmiddel.
Eksempler på bindemidler inkluderer mikrokrystallinsk cellulose, gummitragant, glukoseløsning, akasieslim, gelatinløsning, cellulose, polyvinylpyrrolidon, povidon, crospovidoner, sukrose og stivelsespasta. Smøremidler inkluderer talkum, stivelse, magnesium eller kalsiumstearat, lycopodium og stearinsyre. Fortynningsmidler inkluderer for eksempel laktose, sukrose, stivelse, kaolin, salt, mannitol, karboksymetylcellulose og dikalsiumfosfat. Glidemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, kolloidalt silisiumdioksid. Desintegreringsmidler inkluderer crosscarmellosenatrium, natriumstivelsesglykolat, algininsyre, maisstivelse, potetstivelse, bentonitt, metylcellulose, agar og karboksymetylcellulose. Fargestoffer inkluderer for eksempel en hvilken som helst av de godkjente, sertifiserte, vannløselige FD- og C-fargestoffene og blandinger derav; og vannuløselige FD- og C-fargestoffer suspendert i aluminahydrat. Søtningsstoffer inkluderer sukrose, laktose, mannitol og kunstige søtningsstoffer, slik som sakkarin og et hvilket som helst antall spraytørkede fargestoffer. Fargestoffer inkluderer naturlige fargestoffer ekstrahert fra planter slik som frukt og syntetiske blandinger av forbindelser som gir en god fornemmelse, slik som, men ikke begrenset til, peppermynte og metylsalisylat. Fuktemidler inkluderer propylenglykolmonostearat, sorbitanmonooleat, dietylenglykolmonolaurat og polyoksyetylenlauraleter.
I alle utførelsesformer kan tabletter og kapselformuleringer belegges slik det er kjent for fagmannen for å modifisere eller gi vedvarende oppløsning av den aktive ingrediensen. Hvis oral administrasjon er ønskelig kan forbindelsen bli tilveiebrakt i en sammensetning som beskytter den fra det sure miljøet i magen. Således kan de for eksempel belegges med et vanlig enterisk, desintegrerbart belegg, slik som fenylsalisylat, vokser og celluloseacetatftalat. Emetiske belegg inkluderer også fettsyrer, fettstoffer, vokser, skjellakk, ammoniert skjellakk og celluloseacetatftalater. Filmbelegg inkluderer hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, polyetylenglykol 4000 og celluloseacetatftalat. Sammensetningen kan også formuleres i kombinasjon med en antsyre eller annen slik ingrediens.
Når doseringsenhetsformen er en kapsel kan den inneholde i tillegg til materialet av typen ovenfor, en flytende bærer slik som en fettolje. I tillegg kan doseringsenhetsformer inneholde forskjellige andre materialer som modifiserer den fysiske formen til doseringsenheten, for eksempel sukkerbelegg og belegg av andre enteriske midler. Forbindelsene kan også administreres som en komponent av en eliksir, suspensjon, sirup, vaffel, sprinkel, tyggegummi eller lignende. En sirup kan inneholde i tillegg til de aktive forbindelsene, sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, fargestoffer og smaksstoffer. Den aktive ingrediensen kan også blandes med andre materialer for å gi den ønskede virkningen eller med materialer som supplementerer den ønskede virkningen, slik som antsyrer, H2-blokkerere og diuretiske midler. Den aktive ingrediensen er en forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav som beskrevet heri.
Sukkerbelagte tabletter er sammenpressede tabletter hvor forskjellige lag farmasøytisk akseptable substanser påføres. De filmbelagte tablettene er sammenpressede tabletter som har blitt belagt med en polymer eller annet egnet belegg. Multiple sammenpressede tabletter er sammenpressede tabletter fremstilt av mer enn én sammenpressingssykel ved anvendelse av farmasøytisk akseptable substanser nevnt tidligere.
Flytende, orale doseringsformer inkluderer vandige løsninger, emulsjoner, suspensjoner, løsninger og/eller suspensjoner rekonstitusjonert fra ikke-brusegranuler og brusepreparater rekonstitusjonert fra brusegranuler. Vandige løsninger inkluderer for eksempel eliksirer og sirup. Emulsjoner er enten olje-i-vann eller vann-i-olje.
Eliksirer er klare, søtgjorte, hydroalkoholpreparater. Farmasøytisk akseptable bærere anvendt i eliksirer, inkluderer løsemidler. Siruper er konsentrerte, vandige løsninger av sukker, for eksempel sukrose, og kan inneholde et konserveringsmiddel. En emulsjon er et tofasesystem hvori én væske dispergeres i form av små globuler i en annen væske. Farmasøytisk akseptable bærere anvendt i emulsjoner, er ikke-vandige væsker, emulgeringsmidler og konserveringsmidler. Suspensjoner anvender farmasøytisk akseptable suspenderingsmidler og konserveringsmidler. Farmasøytisk akseptable substanser anvendt i ikke-brusegranuler som skal rekonstitusjoneres til en flytende oral doseringsform, inkluderer fortynningsmidler, søtningsstoffer og fuktemidler. Farmasøytisk akseptable substanser anvendt i brusegranuler som skal rekonstitusjoneres til en flytende, oral doseringsform, inkluderer organiske syrer og en karbondioksidkilde. Farge- og smaksstoffer anvendes i alle doseringsformene ovenfor.
Løsemidler inkluderer glyserin, sorbitol, etylalkohol og sirup. Eksempler på konserveringsmidler inkluderer glyserin, metyl og propylparaben, benzosyre, natriumbenzoat og alkohol. Eksempler på ikke-vandige væsker anvendt i emulsjoner, inkluderer mineralolje og bomullsfrøolje. Eksempler på emulgeringsmidler inkluderer gelatin, akasie, tragant, bentonitt og overflateaktive midler slik som polyoksyetylensorbitanmonooleat. Suspenderingsmidler inkluderer natriumkarboksymetylcellulose, pektin, tragant, Veegum og akasie. Fortynningsmidler inkluderer laktose og sukrose. Søtningsstoffer inkluderer sukrose, siruper, glyserin og kunstige søtningsmidler, slik som sakkarin. Fuktemidler inkluderer propylenglykolmonostearat, sorbitanmonooleat, dietylenglykolmonolaurat og polyoksyetylenlauryleter. Organiske syrer inkluderer sitron- og vinsyre. Karbondioksidkilde inkluderer natriumbikarbonat og natriumkarbonat. Fargestoffer inkluderer et hvilket som helst av de godkjente, vannløselige FD- og C-fargestoffene og blandinger derav. Smaksstoffer inkluderer naturlige smaksstoffer ekstrahert fra planter slik som frukt og syntetiske blanding av forbindelser som gi en behagelig
smaksopplevelse.
For en fast doseringsform er løsningen eller suspensjonen i for eksempel propylenkarbonat, vegetabilske oljer eller triglyserider, foretrukket innkapslet i en gelatinkapsel. Slike løsninger og fremstilling og innkapsling derav, er beskrevet i US-patent nr.
4 328245; 4409 239 og 4410545. I en flytende doseringsform kan løsningen, for eksempel i en polyetylenglykol, fortynnes med en tilstrekkelig mengde av en farmasøytisk akseptabel flytende bærer, for eksempel vann, for enkel oppmåling ved administrasjon.
Alternativt kan flytende eller delvis faste, orale formuleringer fremstilles ved å løse opp eller dispergere den aktive forbindelsen eller salt i en vegetabilsk olje, glykoler, triglyserider, propylenglykolestere (for eksempel propylenkarbonat) og andre slike bærere, og innkapsle disse løsningene eller suspensjonene i harde eller myke gelatinkapselskjell. Andre anvendelige formuleringer inkluderer de som er fremsatt i US-patent nr.
Re 28819 og 4358603. Kort fortalt inkluderer slike formuleringer, men er ikke begrenset til, de som inneholder en forbindelse frembrakt heri, en dialkylert mono- eller polyalkylenglykol som inkluderer, men er ikke begrenset til, 1,2-dimetoksymetan, diglym, triglym, tetraglym, polyetylenglykol-350-dimetyleter, polyetylenglykol-550-dimetyleter, polyetylenglykol-750-dimetyleter, hvori 350, 550 og 750 refererer til den tilnærmede, gjennomsnittlige molekylvekten av polyetylenglykolet og én eller flere antioksidanter, slik som butylert hydroksytoluen (BHT), butylert hydroksyanisol (BHA), propylgallat, vitamin E, hydrokinon, hydroksykumariner, etanolamin, lecitin, cefalin, askorbinsyre, eplesyre, sorbitol, fosforsyre, tiodipropionsyre og dens estere og ditiokarbamatr.
Andre formuleringer inkluderer, men er ikke begrenset til, vandige alkoholløsninger som inkluderer et farmasøytisk akseptabelt acetal. Alkoholer anvendt i disse formuleringene er et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt vannblandbart løsemiddel som har én eller flere hydroksylgrupper, som inkluderer, men er ikke begrenset til, propylenglykol og etanol. Acetaler inkluderer, men er ikke begrenset til, di(lavere alkyl)acetaler av lavere alkylaldehyder, slik som acetaldehyddietylacetal.
Parenteral administrasjon, generelt kjennetegnet ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst, er også omfattet av oppfinnelsen. Preparater for parenteral administrasjon inkluderer sterile løsninger klare for injeksjon, sterile, tørre, løselige produkter, slik som lyofiliserte pulvere, klare for å bli kombinert med et løsemiddel like før anvendelse som inkluderer hypodermiske tabletter, sterile suspensjoner klare for injeksjon, sterile tørre, uløselige produkter klare for å bli kombinert med en vehikkel like før anvendelse, og sterile emulsjoner. Løsningene kan være enten vandige eller ikke-vandige.
I tillegg, hvis ønskelig, kan de farmasøytiske sammensetningene som administreres også inneholde mindre mengder av ikke-toksiske hjelpesubstanser slik som fuktemidler eller emulgeringsmidler, pH-buffere, stabilisatorer, løselighetsfremmende midler og andre slike midler som for eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat og syklodekstriner.
Hvis administrert intravenøst kan egnede bærere inkludere fysiologisk saltvann eller fosfatbufret saltvann (PBS) og løsninger som inneholder fortyknings- og løselighetsfremmende midler, slik som glukose, polyetylenglykol og polypropylenglykol og blandinger derav.
Farmasøytisk akseptable bærere anvendt i de parenterale preparatene, inkludere vandige vehikler, ikke-vandige vehikler, antimikrobielle midler, isotonisitetsfremmende midler, buffere, antioksidanter, lokale anestesimidler, suspenderings- og dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, sekvesteringsmidler eller chelatinerende midler og andre farmasøytisk akseptable substanser. Eksempler på vandige vehikler inkluderer natriumkloridinjeksjon, Ringers løsning, isotonisk dekstroseinjeksjon, steril vanninjeksjon, dekstrose og laktatert Ringers injeksjon. Ikke-vandige, parenterale vehikler inkluderer fikserte oljer av vegetabilsk opprinnelse, bomullsfrøolje, maisolje, sesamolje og peanøttolje. Antimikrobielle midler i bakteriostatiske eller fungistatiske konsentrasjoner må tilsettes til parenterale preparater pakket i flerdosebeholdere som inkluderer fenoler eller kresoler, mercurialer, benzylalkohol, klorbutanol, metyl- og propyl-p-hydroksybenzosyreestere, timerosal, benzalkoniumklorid og benzetoniumklorid. Isotoniske midler inkluderer natriumklorid og dekstrose. Buffere inkluderer fosfat og citrat. Antioksidanter inkluderer natriumbisulfat. Lokale anestesimidler inkluderer prokainhydroklorid. Suspenderings- og dispergeringsmidler inkluderer natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Emulgeringsmidler inkluderer Polysorbat 80 (TWEEN<®>80). Et sekvesterings- eller chelatineringsmiddel av metallioner inkluderer EDTA. Farmasøytiske bærere inkluderer også etylalkohol, polyetylenglykol og propylenglykol for vannblandbare vehikler og natriumhydroksid, saltsyre, sitronsyre eller melkesyre for pH-justering.
Konsentrasjonen av den farmasøytisk aktive forbindelsen justeres slik at en injeksjon gir en effektiv mengde for å gi ønsket farmakologisk effekt. Den eksakte dosen avhenger av alder, vekt og tilstand til pasienten eller dyret slik det er kjent i litteraturen.
Enhetsdoseparenterale preparater blir pakket i en ampulle, et medisinglass eller en sprøyte med en nål. Alle preparatene for parenteral administrasjon må være sterile slik det er kjent og praktisert i litteraturen.
Forbindelsen kan suspenderes i mikronisert eller annen egnet form eller kan derivatiseres for å gi et mer løselig aktivt produkt eller for å gi et prodrug. Formen av den resulterende blandingen avhenger av et antall faktorer som inkluderer tiltenkt administrasjonsmåte og løseligheten til forbindelsen i den valgte bæreren eller vehikkelen. Den effektive konsentrasjonen er tilstrekkelig til å lindre symptomene til tilstanden og kan bestemmes empirisk.
Av interesse heri er også lyofiliserte pulvere som kan rekonstitusjoneres for administrasjon som løsninger, emulsjoner og andre blandinger. De kan også rekonstitusjoneres og formuleres som faststoffer eller geler.
Det sterile, lyofiliserte pulveret fremstilles ved å løse opp en forbindelse tilveiebrakt heri eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav i et passende løsemiddel. Løsemidlet kan inneholde en eksipient som forbedrer stabiliteten, eller annen farmakologisk komponent i pulveret eller den rekonstitusjonerte løsningen fremstilt fra pulveret.
Eksipienser som kan anvendes, inkluderer, men er ikke begrenset til, dekstrose, sorbital, fruktose, maissirup, xylitol, glyserin, glukose, sukrose eller annet egnet middel. Løsemidlet kan også inneholde en buffer, slik som citrat, natrium eller kaliumfosfat eller annen slik buffer som er kjent i litteraturen, ved typisk nøytral pH. Deretter gir steril filtrering av løsningen, fulgt av lyofilisasjon under standardbetingelser kjente for fagmannen, den ønskede formuleringen. Generelt vil den resulterende løsningen fordeles i medisinglass for lyofilisasjon. Hvert medisinglass vil inneholde en enkel dose (10-1 000 mg, foretrukket 100-500 mg) eller multiple doseringer av forbindelsen. Det lyofiliserte pulveret kan lagres under passende betingelser, slik som ved ca.4 ºC til romtemperatur.
Rekonstitusjon av dette lyofiliserte pulveret med vann for injeksjon gir en formulering for anvendelse ved parenteral administrasjon. For rekonstitusjon blir ca.1-50 mg, foretrukket 5-35 mg, mer foretrukket ca.9-30 mg av lyofilisert pulver, tilsatt pr. ml sterilt vann eller annen egnet bærer. Den presise mengden avhenger av den valgte forbindelsen. En slik mengde kan bestemmes empirisk.
Topiske blandinger fremstilles som beskrevet for lokal og systemisk administrasjon. Den resulterende blandingen kan være en løsning, suspensjon, emulsjon eller lignende og formuleres som kremer, geler, salver, emulsjoner, løsninger, eliksirer, lotions, suspensjoner, tinkturer, pastaer, skum, aerosoler, irrigasjoner, sprayer, stikkpiller, bandasjer, dermale plastre eller en hvilken som helst annen formulering egnet for topisk administrasjon.
Forbindelsene eller de farmasøytisk akseptable derivatene derav kan formuleres som aerosoler for topisk anvendelse, slik som ved inhalasjon (se for eksempel US-patent nr.
4 044126, 4414 209 og 4364923, som beskriver aerosoler for levering av et steroid anvendelig for behandling av inflammasjonssykdommer, særlig astma). Disse formuleringene for administrasjon til respirasjonstrakten kan være i form av en aerosol eller løsning for en forstøver slik som et mikrofint pulver for insufflasjon, alene eller i kombinasjon med en inert bærer slik som laktose. I et slikt tilfelle vil partiklene av formuleringen typisk ha en diameter på mindre enn 50 mikron, foretrukket mindre enn 10 mikron.
Forbindelsene kan formuleres for lokal eller topisk anvendelse, slik som for topisk anvendelse på hud eller slimmembraner, slik som i øyet i form av geler, kremer og lotions og for anvendelse på øyet for intracisternal eller intraspinal anvendelse. Topisk administrasjon er tiltenkt for transdermal levering og også for administrasjon til øyet eller mucosa eller for inhalasjonsbehandling. Nasale løsninger av den aktive forbindelsen alene eller i kombinasjon med andre farmasøytisk akseptable eksipienser, kan også administreres.
Disse løsningene, særlig de som er tiltenkt oftalmisk anvendelse, kan formuleres som 0,01 %-10 % isotone løsninger, pH ca.5-7, med passende salter.
Implantering av et sakte frigivelses- eller vedvarende frigivelsessystem, slik at et konstant nivå av dosering opprettholdes (se for eksempel US-patent nr.3710795), er også tiltenkt heri. Kort fortalt blir en forbindelse tilveiebrakt heri, dispergert i en fast indre matriks, for eksempel polymetylmetakrylat, polybutylmetakrylat, mykgjort eller ikke-mykgjort polyvinylklorid, mykgjort nylon, mykgjort polyetylentereftalat, naturlig gummi, polyisopren, polyisobutylen, polybutadien, polyetylen, etylenvinylacetatkopolymerer, silikongummi, polydimetylsiloksaner, silikonkarbonatkopolymerer, hydrofile polymerer, slik som hydrogeler av estere av akryl- og metakrylsyre, kollagen, tverrbundet polyvinylalkohol og tverrbundet, delvis hydrolysert polyvinylacetat, som er omgitt av en ytre polymermembran, for eksempel polyetylen, polypropylen, etylen/propylenkopolymerer, etylen/etylakrylatkopolymerer, etylen/vinylacetatkopolymerer, silikongummi, polydimetylsiloksaner, neoprengummi, klorert polyetylen, polyvinylklorid, vinylkloridkopolymerer med vinylacetat, vinylidenklorid, etylen og propylen, ionomerpolyetylentereftalat, butylgummi, epiklorhydringummi, etylen/vinylalkoholkopolymer, etylen/vinylacetat/vinylalkohol-terpolymer og etylen/vinyloksyetanolkopolymer, som er uløselig i kroppsfluider. Forbindelsen diffuserer gjennom den ytre, polymere membranen i et frigivelseshastighetskontrollerende trinn. Prosentandel aktiv forbindelse innbefattet i slike parenterale sammensetninger, er svært avhengig av den spesifikke typen derav, så vel som aktiviteten til forbindelsen og behovene til subjektet.
Andre administrasjonsruter, slik som transdermale plastre og rektal administrasjon, er også omfattet av oppfinnelsen.
Transdermale plastre, som inkluderer iotoforetiske og elektroforetiske innretninger, er godt kjente for fagmannen. For eksempel er slike plastre beskrevet i US-patent nr. 6 267983, 6261 595, 6256533, 6167301, 6024 975, 6010715, 5985317, 5 983134, 5948 433 og 5860957.
Farmasøytiske doseringsformer for rektal administrasjon er rektale stikkpiller, kapsler og tabletter for systemisk effekt. Rektale stikkpiller slik det anvendes heri, betyr faste bestanddeler for innsetting i rektum som smelter eller mykgjøres ved kroppstemperatur og frigir én eller flere farmakologisk eller terapeutisk aktive ingredienser. Farmasøytisk akseptable substanser anvendt i rektale stikkpiller, er baser eller vehikler og midler for å heve seltepunktet. Eksempler påbaser inkluderer kakaosmør, (teobromaolje), glyseringelatin, karbovoks (polyoksyetylenglykol ) og passende blandinger av mono-, di- og triglyserider av fettsyrer. Kombinasjoner av de forskjellige basene kan også anvendes. Midler for å heve smeltepunktet til stikkpillene inkluderer spermaceti og voks. Rektale stikkpiller kan fremstilles enten ved sammenpressingsmetode eller ved støping. Den typiske vekten av en rektal stikkpille er ca.2 til 3 g. Tabletter og kapsler for rektal administrasjon fremstilles ved anvendelse av samme farmasøytisk akseptable substans og ved samme fremgangsmåter som for formuleringer for oral administrasjon.
Forbindelsene tilveiebrakt heri, eller farmasøytisk akseptable derivater derav, kan også formuleres for målretting til et bestemt vev, reseptor eller annet område på kroppen til subjektet som behandles. Mange slike målrettede fremgangsmåter er godt kjente for fagmannen. Alle slike målrettede fremgangsmåter er tiltenkt heri for anvendelse i foreliggende sammensetninger. For ikke-begrensende sammensetninger på målrettingsfremgangsmåter, se for eksempel US-patent nr.6316652, 6274552, 6271359, 6 253872, 6139 865, 6131570, 6120751, 6071 495, 6060082, 6048736, 6 039975, 6004 534, 5985307, 5972366, 5900 252, 5840674, 5759542 og 5 709874.
I én utførelsesform kan liposomale suspensjoner som inkluderer vevsrettede liposomer, slik som tumorrettede liposomer, også være egnet som farmasøytisk akseptable bærere. Disse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan liposomformuleringer fremstilles som beskrevet i US-patent nr.4522811. Kort fortalt kan liposomer, slik som multilamellære vesikler (MLV'er), dannes ved å tørke ned eggfosfatidylkolin og hjernefosfatidylserin (7:3 molarforhold) på innsiden av en kolbe. En løsning av en forbindelse tilveiebrakt heri i fosfatbufret saltvann som mangler divalente kationer (PBS), tilsettes og kolben ristes til lipidfilmen dispergeres. De resulterende vesiklene vaskes for å fjerne ikke-innkapslet forbindelse, pelleteseres ved sentrifugering og resuspenderes deretter i PBS.
Forbindelsene eller farmasøytisk akseptable derivater kan pakkes som fremstilte artikler som innbefatter pakkemateriale, en forbindelse eller sammensetning, eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav tilveiebrakt heri og et merke som indikerer at forbindelsen eller sammensetningen, eller farmasøytisk akseptabelt derivat derav, anvendes for å modulere aktiviteten til en steroidnukleær reseptor, eller for behandling, hindring eller lindring av ett eller flere symptomer på en steroidnukleær, reseptormediert sykdom eller forstyrrelse, eller sykdommer eller forstyrrelser hvori steroidnukleær aktivitet er implisert.
De fremstilte artiklene beskrevet heri inneholder pakkematerialer. Pakkematerialer for anvendelse ved pakking av farmasøytiske produkter, er godt kjente for fagmannen. Se for eksempel US-patent nr.5323907, 5052558 og 5033252. Eksempler på farmasøytiske pakkematerialer inkluderer, men er ikke begrenset til, blemmepakker, flasker, rør, inhalerere, pumper, poser, medisinglass, beholdere, sprøyter, flasker og et hvilket som helst pakkemateriale egnet for en valgt formulering og tiltenkt administrasjonsrute og behandling.
Av de forskjellige aspektene ifølge oppfinnelsen fremsatt ovenfor er visse utførelsesformer beskrevet heri. Én utførelsesform er forbindelser med formel (III) som beskrevet over.
Standard fysiologiske, farmakologiske og biokjemiske fremgangsmåter er tilgjengelige for testing av forbindelsene for å identifisere de som fremviser biologiske aktiviteter som selektivt modulerer aktiviteten til steroidnukleære reseptorer. Slike undersøkelser inkluderer for eksempel biokjemiske undersøkelser slik som bindingsundersøkelser, fluorescenspolariseringsundersøkelser, fluorescensresonansenergioverførings(FRET)-baserte koaktivatorrekrutteringsundersøkelser (se generelt Glickman et al., J.
Biomolecular Screening, 7 (1): 3-10 (2002)), så vel som cellebaserte undersøkelser som inkluderer kotransfeksjonsundersøkelse, anvendelse av LBD-Gal 4-chimeraer og protein-protein-interaksjonsundersøkelser (se Lehmann. et al., J. Biol Chem., 272 (6): 3137-3140 (1997)).
Høygjennomstrømningsscreeningssystemer er kommersielt tilgjengelige (se for eksempel Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH;
Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA) som muliggjør kjøring av disse undersøkelsene med høy gjennomstrømning. Disse systemene automatiserer typisk hele prosedyren, som inkluderer all prøvetaking og reagenspipettering, væskedispergering, tidsstilte inkuberinger og endelige avlesninger av mikroplaten i detektorer passende for undersøkelsen. Disse konfigurerbare systemene gir høy gjennomstrømning og rask oppstart, så vel som høy grad av fleksibilitet og brukervennlighet. Produsenten av slike systemer tilveiebringer detaljerte protokoller for forskjellige høygjennomstrømningssystemer. Således tilveiebringer for eksempel Zymark Corp. tekniske bulletiner som beskriver screeningssystemer for detektering av modulering av gentranskripsjon, ligandbinding og lignende.
Undersøkelser som ikke krever vasking eller væskeseparasjonstrinn, er foretrukket for slike høygjennomstrømningsscreeningssystemer og inkluderer biokjemiske undersøkelser slik som fluorescenspolariseringsundersøkelser (se for eksempel Owicki, J., Biomol Screen 2000 okt; 5(5):297), scintillasjonsproksimitetsundersøkelser (SPA) (se for eksempel Carpenter et al., Methods Mol Biol 2002; 190:31-49) og FRET eller tidsoppløste, FRET-baserte koaktivatorrekrutteringsundersøkelser (Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2002 juli; 81(3):217-25; (Zhou et al., Mol Endocrinol.1998 okt; 12(10):1594-604). Generelt kan slike undersøkelser utføres ved anvendelse av enten full-lengdereseptor eller fragment som inkluderer det isolerte LBD. I tilfellet minieralokortikoidreseptoren, innbefatter et anvendelig fragment aminosyrer 671-984 eller full-lengdesekvensen.
Hvis en fluorescensmerket ligand er tilgjengelig, tilveiebringer fluorescenspolariseringsundersøkelser en måte for å detektere binding av forbindelser til den nukleære reseptoren av interesse ved å måle forandringer i fluorescenspolarisering som opptrer som et resultat av erstatning av en spormengde av den merkede ligand av forbindelsen. I tillegg kan denne tilnærmingen også anvendes for å overvåke den ligandavhengige assosiasjonen til et fluorescensmerket koaktivatorpeptid til den nukleære reseptoren av interesse for å detektere ligandbinding til den nukleære reseptoren av interesse.
Evnen til en forbindelse til å binde til en reseptor eller heterodimer kompleks med RXR, kan også måles i et homogent undersøkelsesformat ved å bestemme grad hvorved forbindelsen kan konkurrere med en radiomerket ligand med kjent affinitet for reseptoren ved anvendelse av en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (SPA). I denne tilnærmingen genererer radioaktiviteten emittert av en radiomerket forbindelse, et optisk signal når det bringes i nærheten av en scintillant slik som en Ysi-kobberinneholdende perle, til hvilken den nukleære reseptoren er bundet. Hvis den radiomerkede forbindelsen flyttes fra den nukleære reseptoren øker mengden av lys emittert fra den nukleære reseptorbundne scintillanten og dette kan lett detekteres ved anvendelse av standard mikroplatevæskescintillasjonsplateavlesere slik som for eksempel en Wallac MicroBeta-avleser. Evnen til en forbindelse til å bevirke en ligandavhengig interaksjon til et koaktivatorpeptid med en nukleær reseptor, kan også bestemmes ved fluorescensresonansenergioverføring (FRET) eller tidsoppløst FRET for å karakterisere agonisteller antagonistaktiviteten til forbindelsene beskrevet heri. Begge tilnærmingene bygger på det faktum at energioverføring fra et donormolekyl til et akseptormolekyl kun skjer når donoren og akseptoren er i nærheten av hverandre. Typisk involverer undersøkelsen i dette tilfellet anvendelsen av et rekombinant Glutation-S-transferase(GST)-nukleærreseptorligandbindingsdomene(LBD)-fusjonsprotein og et syntetisk, biotinylert peptidsekvensert avledet fra reseptoren som reagerer innbyrdes med domenet til et koaktivatorpeptid slik som steroidreseptorkoaktivator 1 (SRC-1). Typisk er GST-LBD merket med et europiumchelat (donor) via et europiumtagget anti-GST-antistoff og koaktivatorpeptidet er merket med allofykocyanin via en streptavidin-biotinbinding.
Under nærvær av en agonist for den nukleære reseptoren blir peptidet rekruttert til GST-LBD som bringer europium og allofykocyanin nær hverandre for å muliggjøre energioverføring fra europiumchelatet til allofykocyaninet. Etter eksitasjon av komplekset med lys ved 340 nm eksitasjon blir energi absorbert av europiumchelatet, transmittert til allofykocyaninbestanddelen som resulterer i emisjon ved 665 nm. Hvis europiumchelatet ikke bringes i nærheten av allofykocyaninbestanddelen er det liten eller ingen energioverføring og eksitasjon når det gjelder europiumchelatet som resulterer i emisjon ved 615 nm. Således gir intensiteten til lys emittert ved 665 nm en indikasjon på styrken til protein-protein-interaksjon. Aktiviteten til en nukleær reseptorantagonist kan måles ved å bestemme evnen til en forbindelse til å inhibere på en konkurrerende måte (det vil si IC50) aktiviteten til en agonist for den nukleære reseptoren.
I tillegg kan et antall cellebaserte undersøkelsesmetodologier være vellykkede ved anvendelse i screeningsundersøkelser for å identifisere og danne profil av spesifisiteten til forbindelser ifølge oppfinnelsen. Disse tilnærmingene inkluderer transfeksjonsundersøkelser, translokasjonsundersøkelser, komplementeringsundersøkelser og anvendelse av genaktiveringsteknologier for å overuttrykke endogene, nukleære reseptorer.
Den grunnleggende kotransfeksjonsundersøkelsen er basert på kotransfeksjon inn i cellen til et ekspresjonsplasmid for å gi den nukleære reseptoren av interesse i cellen med et reporterplasmid som innbefatter et reportergen hvis ekspresjon er under kontroll av et hormonresponselement som er i stand til å reagere innbyrdes med den nukleære reseptoren (se for eksempel US-patent nr.5071773; 5298429; 6416957;
WO 00/76523). Behandling av de transfekterte cellene med en agonist for den nukleære reseptoren øker transkripsjonsaktiviteten til den reseptoren som reflekteres ved en økning i ekspresjon av reportergenet som kan måles ved et antall standardprosedyrer.
I én versjon av denne fremgangsmåten uttrykker vertscellen endogent den nukleære reseptoren og passende kofaktorer eller heterodimere partnere. Typisk kan en slik situasjon oppstå med en primær celle eller cellelinjer avledet direkte fra en primærcelletype som anvendes for å karakterisere forbindelser ifølge oppfinnelsen. Følgelig krever etablering av undersøkelsessystemet kun transfeksjon inn i cellen til passende reportergener som beskrevet heri.
En cellelinje som endogent uttrykker MR, inkluderer for eksempel museoppsamlingskanalcellelinjen beskrevet i Am. J. Physiol. Endocrinol Metab.279 E386-E394 (2000).
Alternativt kan ekspresjon av endogene gener (detektert via T-PCR) anvendes for å overvåke MR-transkripsjonsaktivitet som respons på tilsetting av en testforbindelse.
I et annet alternativ kan vertscellen mangle tilstrekkelig endogen ekspresjon til en passende nukleærreseptor, i hvilket tilfelle én kan introduseres ved transfeksjon av cellelinjen med et ekspresjonsplasmid som beskrevet nedenfor. Typisk innbefatter ekspresjonsplasmid: (1) en promoter, slik som en SV40-tidlig regionspromotor, HSV tk-promotor eller fosfoglyseratkinase(pgk)-promotor, CMV-promotor, Sr α-promotor eller andre egnede kontrollelementer kjente i litteraturen, (2) en klonet polynukleotidsekvens, slik som en cDNA som koder en reseptor, kofaktor eller et fragment derav, ligatert til promoteren i senseorientering slik at transkripsjon fra promotoren vil gi et RNA som koder et funksjonelt protein, og (3) en polyadenyleringssekvens. Som et eksempel som ikke er begrensende, kan en ekspresjonskassett ifølge oppfinnelsen innbefatte cDNA som uttrykker kloningsvektorer eller andre foretrukne ekspresjonsvektorer som er kjente og kommersielt tilgjengelige fra leverandører slik som Invitrogen, (CA), Stratagene, (CA) eller Clontech (CA). Alternativt kan ekspresjonsvektorer utviklet av akademiske grupper, slik som pCMX-ektorene opprinnelig utviklet i the Evans lab (Willey et al. Genes & Development (1995) 9:1033-1045), også anvendes. Transkripsjonsregulerende sekvenser i en ekspresjonskassett blir valgt av utøveren basert på tiltenkt anvendelse; avhengig av spesifikk anvendelse kan transkripsjonsregulering anvende induserbar, repressibel, konstitutiv, celletypespesifikk, utviklingsstadiespesifikk, kjønnsspesifikk eller annen ønsket type promotor- eller kontrollsekvens.
Alternativt kan ekspresjonsplasmidet innbefatte en aktiveringssekvens for å aktivere eller øke ekspresjonen av en endogen, kromosomal sekvens. Slike aktiveringssekvenser inkluderer for eksempel et syntetisk sinkfingermotiv (for eksempel se US-patent nr. 6 534261 og 65037171) eller en sterk promotor eller forsterkningssekvens sammen med en målrettet sekvens for å muliggjøre homolog eller ikke-homolog rekombinering av den aktiverte sekvensen oppstrøms genet av interesse.
I én variant av disse fremgangsmåtene blir chimeraer anvendt istedenfor full-lengdenukleærreseptoren. Slike chimeraer innbefatter typisk ligandbindingsdomenet og den påhengte regionen til den nukleære reseptoren koblet til et heterologt DNA-bindingsdomene (DBD).
Typisk for slike chimere konstrukter blir heterologe DNA-bindingsdomener fra distinkte, godt definerte, nukleære reseptorer anvendt eller alternativt kan DNA-bindingsdomenene fra gjær eller bakterielt avledede transkripsjonsregulatorer, slik som medlemmer av GAL4 og Lex A (GenBank aksesjonsnr. ILEC)/Umud-superfamiliene, anvendes.
GAL4 (GenBank aksesjonsnr. P04386) er en positive regulator for ekspresjonen av galaktoseinduserte gener (se for eksempel Keegan et al., Science 231: 699-704 (1986)). Foretrukket blir de første 96 aminosyrene til Gal4-proteinet anvendt, mest foretrukket blir de første 147 aminosyreresiduene til gjær Gal4-proteinet anvendt. For disse reseptorene som kan fungere som heterodimerer med RXR, induserer fremgangsmåten typisk anvendelsen av ekspresjonsplasmider for både den nukleære reseptoren av interesse og RXR. Slike sekvenser inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende medlemmer av RXR-genfamilien som inkluderer RXR α (GenBank aksesjonsnr.
NM_002957), RXR β (GenBank aksesjonsnr. XM_042579) og RXR γ (GenBank aksesjonsnr. XM_053680).
For å identifisere forbindelser som virker med å modulere kafaktor eller nukleær reseptorheterodimerisering, kan en pattedyr-to-hybridundersøkelse anvendes (se for eksempel US-patent nr. US 5667973, 5283173 og 5468614). Denne tilnærmingen identifiserer protein-protein-interaksjoner in vivo gjennom rekonstitusjon av en sterk transkripsjonsaktivator etter interaksjon med to proteiner, en "bait" og "prey" (Fields S og Song O (1989), Nature 340: 245; Willey et al. (1995), Gene & Development 9, 1033-1045)). Dette systemet bygger på funksjonelle, dimere interaksjoner mellom to fusjonsproteiner, ett som bærer GAL4 DNA-bindingsdomenefusjonen med evnen til å binde til et GAL4UAS-inneholdende reportergen. Det andre bærer VP16-transaktiveringsdomenefusjonen. Når uttrykt sammen blir DNA-binding og transkripsjonsaktivering rekonstitusjonert i et enkelt kompleks. Funksjonell interaksjon, for eksempel mellom et GAL-SRC-1-fusjonsprotein og VP16-VDR-fusjonsprotein, kan føre til konstitutiv aktivering av et egnet reporterplasmid, slik som luciferasereporterkonstrukt som innbefatter GAL4-oppstrømsaktiveringssekvenser (UAS).
Slike reporterplasmider kan konstrueres ved anvendelse av standard molekylære, biologiske teknikker ved å erstatte cDNA som koder for reportergenet nedstrøms fra en egnet minimal promotor. For eksempel kan luciferasereporterplasmidene konstrueres ved å erstatte cDNA som koder ildflueluciferase (typisk med SV40 liten t intron og poly-A-hale (de Wet et al., (1987), Mol. Cell. Biol.7, 725-735) nedstrøms fra herpes virustymidinkinasepromotoren (lokalisert ved nukleotidresiduene -105 til 51 til tymidinkinasenukleotidsekvensen, pBLCAT2 (Luckow & Schutz (1987), Nucl. Acid. Res. 15, 5490-5494)) som er bundet i sin tur til passende responselementer.
Transaktiveringsdomener er godt kjente i litteraturen og kan lett identifiseres av fagmannen. Eksempler inkluderer GAL4-aktiveringsdomenet, TAT, VP16 og analoger derav.
Responselementer (RE) er godt kjente og har blitt inngående beskrevet i litteraturen. Slike responselementer kan inkludere direkte, repeterende strukturer eller inverterte, repeterende strukturer basert på godt definerte heksad-halvseter som beskrevet mer i detalj nedenfor. Eksempler på hormonresponselementer består av minst én direkte repeterende enhet av to eller flere halvseter, separert med en mellomromsgruppe som har i området 0 og opp til 6 nukleotider. Mellomromsgruppenukleotidene kan randomisert velges fra en hvilken som helst av A, C, G eller T. Hvert halvsete til responselementene tiltenkt for anvendelse ved utøvelse av oppfinnelsen, innbefatter sekvensen: -RGBNNM-, hvor R er valgt fra A eller G; B er valgt fra G, C eller T; hver N er uavhengig valgt fra A, T, C eller G; og M er valgt fra A eller C; med den betingelsen at minst 4 nukleotider til nevnte -RGBNNM-sekvens er identisk med nukleotidene ved korresponderende posisjoner til sekvensen -AGGTCA-. Responselementene anvendt for å profilere forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan eventuelt erstattes med N, hvori x faller innenfor området 0 og opp til 5. Foretrukne responselementer anvendelige i fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer hormonresponselementer slik som glukokortikoidresponselementet (GRE), for eksempel som finnes i MMTV LTR.
Valg av hormonresponselement er avhengig av type undersøkelse som anvendes. I tilfelle anvendelse av en cellelinje som endogent uttrykker en steroid reseptor, vil en kjent steroid RE typisk anvendes. I tilfellet en MR-LBD-Gal4-fusjon vil en GAL4 UAS anvendes. Typisk vil GAL4 UAS innbefatte sekvensen 5'CGGRNNRCYNYNCNCCG-3', hvor Y = C eller T, R = A eller G, og N = A, C, T eller G og vil være til stede som en tandemrepeterende enhet av 4 kopier. Et antall reportergensystemer er kjent i litteraturen og inkluderer for eksempel alkalisk fosfatase (se Berger, J., et al., Gene (1988), Vol.66, s.1-10; og Kain, S.R., Methods. Mol. Biol. (1997), Vol.63, s.49-60), βgalaktosidase (se US-patent nr.5070012, meddelt 3. desember 1991 til Nolan et al. og Bronstein, I., et al., J. Chemilum. Biolum. (1989), Vol.4, s.99-111), kloramfenikolacetyltransferase (se Gorman et al., Mol. Cell Biol. (1982), Vol.2, s.1044-51), βglukuronidase, peroksidase, β-laktamase (US-patent nr.5741657 og 5955604), katalytiske antistoffer, luciferaser (US-patent nr.5221623; 5683888; 5674713; 5 650289; og 5843746) og naturlige fluorescensproteiner (Tsien, R.Y., Annu. Rev. Biochem. (1998), Vol.67, s.509-44).
Et antall fremgangsmåter for kotransfektering av ekspresjons- og reporterplasmidene er kjente for fagmannen og kan anvendes for kotransfeksjonsundersøkelser for å introdusere plasmidene i en egnet celletype.
En hvilken som helst forbindelse som er en kandidat for modulering av en steroid nukleærreseptoraktivitet kan testes ved disse metodene. Generelt blir forbindelsene testet med flere forskjellige konsentrasjoner for å optimalisere forandringene som modulering av reseptoraktiviteten vil detektere og gjenkjenne hvis til stede. Typisk blir undersøkelsene utført i triplikat og kvadruplikat og varierer innenfor eksperimentfeil med mindre enn 15 %. Hvert eksperiment blir typisk gjentatt flere ganger med tilsvarende resultater.
Aktiviteten til reportergenet kan hensiktsmessig normaliseres til den interne kontrollen og data plottes som ganger aktivering relativt til ubehandlede celler. En positiv kontrollforbindelse (agonist) kan inkluderes sammen med DMSO som høy- og lavkontroller for normalisering av undersøkelsesdata. Tilsvarende kan antagonistaktiviteten måles ved å bestemme evnen forbindelsene har til konkurrerende å inhibere aktiviteten til en agonist.
I tillegg kan forbindelsene og sammensetningene evalueres for deres evne til å øke eller redusere ekspresjon av gener kjente for å bli modulert av en steroidnukleær reseptor og andre nukleære reseptorer in vivo, ved anvendelse av Northern-blot, RT PCR eller oligonukleotidmikroundersøkelsesanalyse for å analysere RNA-nivåer. Western-blotanalyse kan anvendes for å måle ekspresjon av proteiner kodet av mineralokortikoidreseptormålgener. Genene som er kjente eller mistenkes for å bli regulert av mineralokortikoidreseptoren, inkluderer for eksempel sgk (serum- og glukokortikoidregulert kinase (NM_005627)), Na/K ATPase, α1, β1-underenheter, ENaCalpha (epitelial Nakanal (NM_001038)), GILZ (glukokortikoidindusert leucinzipper (BC 061979)) og NDRG2 (N-myc-nedstrømsregulert gen 2 (NM_016250)).
Etablerte dyremodeller eksisterer og disse kan anvendes for ytterligere å profilere og karakterisere forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Disse modellsystemene for MR inkluderer Kagawa bioundersøkelse av urinelektrolytter (Bhargava et al., Endocrinology 142(4): 1587-94, (2001)), Goldblatt-modellen (Nicoletti et al., Hypertension 26(1): 10111, (1995)), hjertefibrosemodellen beskrevet i Ramires et al., (J. Mol. Cell. Cardiol. Mar; 30 (3):475-83, (1998)), renalvaskulærskade i SHRSP-saltvannsdrikkende, slagtilbøylige, spontanat hypertensive rotter beskrevet i Rocha et al., (Hypertension 33 (1 Pt 2): 232-7, (1999)) og gnagermodellen med myokardial nekrose og renal arteriopati beskrevet i Rocha et al. (Endocrinology oktober; 141(10):3871-8 (2000)).
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av menneske og dyresykdommer, forstyrrelser og tilstander mediert av, eller på annen måte berørt av, én eller flere steroidnukleære reseptorer, eller hvori steroidnukleær reseptoraktivitet er implisert som inkluderer uten begrensning:
(a) Sykdommer eller forstyrrelser assosiert med et overskudd eller et underskudd steroidreseptorligander eller steroidreseptoraktivitet, for eksempel Addisons sykdom, Cushings syndrom, Conns syndrom, Turners syndrom, hormonerstatningsbehandlinger, menopause, hypogonadisme, somatopause, andropause og viropause;
(b) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til kreft, som for eksempel inkluderer hormonavhengig kreft slik som brystkreft (US-patent nr.6306832), prostatakreft (US-patent nr.5656651), benign prostatahyperplasi (US-patent nr.
5 656651) ovariankreft, endometrialkreft (US-patent nr.6593322), leukemi (US-patent nr.6696459) og lymfom (US-patent nr.6667299);
(c) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til infertilitet som for eksempel inkluderer endometriose, menstruasjonskontroll, dysfunksjonell livmorblødning, dysmenoré, endometriose, meningiomas, leionyomas (livmorfibroider), induksjon av fødsel (US-patent nr.6358947; US-patent nr.5843933) og som modulatorer av hannkjønns- og hunnkjønnsfertilitet (for eksempel som prevensjonsmidler eller kontragestationale midler);
(d) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til metabolske syndromer som for eksempel inkluderer Syndrom X, hyperglykemi, insulininsensitivitet, diabetes, fedme, fettlagring eller fordeling, hyperlipidemi, hyperkolesterolemi, hyperlipoproteinemi, hypertriglyseridemi, dyslipidemi, hyperinsulinemi, aterosklerose og hyperuricemi (US-patent nr.6699893, US-patent nr.6680310; US-patent nr.
6 593480; US patentsøknad nr.2003/0028910);
(e) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til bein- og bruskdysfunksjon som for eksempel inkluderer osteoporose, skrøpelighet, redusert beintetthet og hyperkalcemi (US-patent nr.6,686,351; US-patent nr.6,660,468; US-søknad nr. 2002/0187953);
(f) Inflammasjonssykdommer eller -forstyrrelser relatert til immundysfunksjon som for eksempel inkluderer immunsvikt, immunmodulering, autoimmune sykdommer, vevsrejisering, sårhelbredning, allergier, inflammasjonstarmsykdom, Lupus Erythematosis, artritt, osteoartritt, reumatoid artritt, astma og rinitt (US-patent nr.6699 893; US-patent nr.6380223; US-patent nr.6716829);
(g) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til kognitiv dysfunksjon, som for eksempel inkluderer psykose, kognitiv forstyrrelse, humørforstyrrelse, angstforstyrrelse, personlighetsforstyrrelse og Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom (US-patent nr.6620802; US-patent nr.6734211);
(h) Sykdom eller forstyrrelser relatert til høyt blodtrykk som for eksempel inkluderer fluidretensjon, ødem, kardiovaskulær sykdom og hypertensjon (US-patent nr.6608 047);
(i) Sykdom eller forstyrrelser relatert til hjertesykdom som for eksempel inkluderer iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, systolisk svekkelse, diastolisk svekkelse, myokardisk nekrose, pulmonær venøs kongestion, atrial fibrillering, myokardisk infarkt, myokardisk fibrose og kronisk hjertesvikt (US-patent nr.6716829; US-patent nr.6391 867);
(j) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til renal sykdom som for eksempel inkluderer diabetisk nefropati, kronisk glomerulonefritt, polycystisk nyresykdom, ikke-diabetisk nefropati og kronisk nyresykdom (US-patent nr.
6 716829; US-patent nr.6391867);
(k) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til fibrose (US-patent nr.6716829; US-patent nr.6391 867);
(l) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til epidermal dysfunksjon som for eksempel inkluderer akne, hirsutisme, alopeci og hudatrofi;
(m) Sykdommer eller forstyrrelser relatert til muskelreduksjon, som for eksempel inkluderer lavmuskelmasse, muskelsvekkelse, dårlig muskelmasse til fettforhold.
Også beskrevet er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for prevensjonsmiddel, fremgangsmåter for å regulere hårvekst, fremgangsmåter for å regulere muskelmasse, fremgangsmåter for å indusere vekttap, fremgangsmåter for å regulere fettavsetning eller fordeling, fremgangsmåter for å stimulere den metabolske hastigheten, fremgangsmåter for å forandre muskelmasse til fettforhold, fremgangsmåter for å regulere utvikling og vekst av epidermalt vev, fremgangsmåter for å regulere kognitiv funksjon, fremgangsmåter for å regulere elektrolyttbalanse, fremgangsmåter for å regulere blodtrykk og fremgangsmåter for å regulere immunologisk funksjon.
I én utførelsesform fremviser forbindelser eller sammensetninger for anvendelse i oppfinnelsen selektiv agonistaktivitet for minst én steroidnukleær reseptor i én av in vitro-undersøkelsene beskrevet heri. I én utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren MR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren AR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren PR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren GR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren ER. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren en ERR.
I en annen utførelsesform fremviser slike forbindelser eller sammensetninger selektiv delvis agonistaktivitet for minst én steroidnukleær reseptor i én av in vitro-undersøkelsene beskrevet heri. I én utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren MR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren AR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren PR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren GR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren PR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren GR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren ER. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren en ERR.
I en annen utførelsesform fremviser slike forbindelser eller sammensetninger selektiv delvis agonistaktivitet for minst én steroidnukleær reseptor i én av in vitro-undersøkelsene beskrevet heri. I én utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren MR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren AR. I en annen utførelses form er den steroide, nukleære reseptoren PR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren GR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren ER. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren en ERR.
I en annen utførelsesform fremviser slike forbindelser eller sammensetninger selektiv delvis agonistaktivitet for minst én steroidnukleær reseptor i én av in vitro-undersøkelsene beskrevet heri. I én utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren MR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren AR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren GR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren PR. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren ER. I en annen utførelsesform er den steroide, nukleære reseptoren en ERR.
Fagmannen vil forstå at mens forbindelsene og isomerene ifølge oppfinnelsen typisk vil anvendes som selektive agonister, delvise agonister, delvise antagonister eller antagonister, kan det være tilfeller hvor en forbindelse med en blandet steroidnukleær reseptorprofil er foretrukket. I en annen utførelsesform modulerer slike forbindelser eller sammensetninger minst to steroidnukleære reseptorer i én av in vitroundersøkelsene beskrevet heri.
I ett aspekt er de to steroide reseptorene MR og minst én annen nukleærreseptor valgt fra gruppen som består av AR, PR, GR, ER og ERR. I et annet aspekt modulerer slike forbindelser eller sammensetninger en hvilken som helst kombinasjon av to nukleære reseptorer valgt fra AR, PR, GR, ER og ERR.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene eller farmasøytisk akseptable derivater derav for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av humane og veterinære sykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av MR eller hvori MR-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller underskudd av MR-aktivitet eller mineralokortikoider i kroppen, hjertesykdom, fibrose, metabolske syndromer, kognitiv dysfunksjon, renal sykdom og høyt blodtrykk.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av humane og veterinære sykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av PR eller hvori PR-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller underskudd av PR-aktivitet eller progestiner i kroppen, infertilitet, kognitiv dysfunksjon og kreft.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av humane og veterinære sykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av AR eller hvori AR-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller underskudd av AR-aktivitet eller androgener i kroppen, hjertesykdom, kognitiv dysfunksjon, renal sykdom, kreft, infertilitet, anemi, epidermal dysfunksjon, konstipasjon, tørre øyner, periodontal sykdom, immun dysfunksjon, bein- eller bruskdysfunksjon, lav muskelmasse og metabolske syndromer.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av menneske- og dyresykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av ER eller hvori ER-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller et underskudd av ER-aktivitet eller østrogener i kroppen, bein- eller bruskdysfunksjon, infertilitet, epidermal dysfunksjon, metabolske syndromer, kreft, hjertesykdom og kognitiv dysfunksjon.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av menneske- og dyresykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av GR eller hvori GR-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller et underskudd av GR-aktivitet eller glukokortikoider i kroppen, metabolske syndromer, hypertensjon, kognitiv dysfunksjon, glaukom, humane immunsviktvirus (HIV) eller oppnådd immunsviktsyndrom (AIDS), bein- eller bruskdysfunksjon, immundysfunksjon, postkirurgisk beinfraktur, lav muskelmasse og hindring av muskelskrøpelighet.
Også beskrevet heri er fremgangsmåter for anvendelse av de beskrevne forbindelsene og sammensetningene for lokal eller systemisk behandling eller profylakse av menneske- og dyresykdommer, forstyrrelser og tilstander modulert eller på annen måte berørt av en ERR eller hvori ERR-aktivitet er implisert. Slike forstyrrelser og tilstander kan for eksempel inkludere sykdommer assosiert med et overskudd eller et underskudd av ERR-aktivitet i kroppen, bein- eller bruskdysfunksjon, metabolske syndromer, kreft, infertilitet, kognitiv dysfunksjon og epidermal dysfunksjon.
Videre vil fagmannen forstå at forbindelsene og isomerene ifølge oppfinnelsen som inkluderer farmasøytiske sammensetninger og formuleringer som inneholder disse forbindelsene, kan anvendes i et bredt spekter av kombinasjonsbehandlinger for å behandle tilstandene og sykdommene beskrevet ovenfor. Således er det også tiltenkt heri anvendelse av forbindelser og isomerer ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med andre aktive farmasøytiske midler for behandling av sykdommer/tilstander beskrevet heri.
Også tiltenkt heri er kombinasjonsbehandlinger som omfatter én eller flere forbindelser eller sammensetninger tilveiebrakt heri, eller farmasøytisk akseptable derivater derav, i kombinasjon med én eller flere av følgende; antiarrhythmika, antiinflammasjonsmidler, beta-blokkere, kalsiumkanalantagonister, lipidmodulerende midler, cytokinantagonister, digitalismedisiner, diuretiske midler, endotelinblokkerere, vasodilatorer, immunosuppresanter og glukosereduserende midler.
Forbindelsen eller sammensetningen tilveiebrakt heri, kan administreres simultant med, før eller etter administrasjon av ett eller flere av midlene ovenfor.
Farmasøytiske sammensetninger som inneholder en forbindelse tilveiebrakt heri og ett eller flere av midlene ovenfor, er også beskrevet.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler de uønskede bivirkningene av steroid behandling. Disse bivirkningene inkluderer, men er ikke begrenset til, metabolske effekter, vektøkning, muskeltap, delkalsifikasjon av skjelettet, osteoporose, uttynning av hud og uttynning av skjelett. Imidlertid kan forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, anvendes i kombinasjon med steroidreseptoragonister for å blokkere noen av disse bivirkningene, uten å inhibere effektiviteten av behandlingen.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av kreft og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere antikreftmidler.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av infertilitet og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrering til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler, østrogenantagonister og progesteronagonister.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av metabolske syndromer og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen bestående av fenylpropanolamin, fentermin, dietylpropion, mazindol; fenfluramin, dexfenfluramin, fentiramin, β3-adrenoseptoragonistmidler; sibutramin, gastrointestinale lipaseinhibitorer (slik som orlistat), leptin, et glukosereduserende middel og lipidmodulerende middel.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av bein- og bruskdysfunksjon og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av immunsuppressanter og antiinflammasjonsmidler.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av immundysfunksjon og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av antiinflammasjonsmidler, immunsuppressanter og cytokinantagonister.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av kognitiv dysfunksjon og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med et antidepressivt middel.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av høyt blodtrykk og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, angiotensin II-blokkerere, antikoagulanter, antiarrhythmika, beta-blokkere, kalsiumkanalantagonister, lipidmodulerende midler, cytokinantagonister, digitalismedisiner, diuretiske midler, endotelinblokkerere og vasodilatorer.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av hjertesykdom og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, angiotensin II-blokkerere, antikoagulanter, antiarrhythmika, beta-blokkere, kalsiumkanalantagonister, lipidmodulerende midler, cytokinantagonister, digitalismedisiner, diuretiske midler, endotelinblokkerere og vasodilatorer.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av renal sykdom og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, angiotensin II-blokkerere, beta-blokkere, cytokinantagonister, glukosereduserende midler og erytropoietin.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av fibrose som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende aktive midler valgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, cytokinantagonister, immunsuppressanter og antiinflammasjonsmidler.
Også beskrevet er en kombinasjonsbehandling som behandler eller hindrer utbrudd av symptomene eller assosierte komplikasjoner av epidermal dysfunksjon og relaterte sykdommer og forstyrrelser som innbefatter administrasjon til et subjekt som trenger det, av én av forbindelsene eller sammensetningene beskrevet heri eller farmasøytisk akseptable derivater derav, med ett eller flere av følgende: et lipidmodulerende middel, et antibiotisk middel eller et antiinflammasjonsmiddel.
Utgangsmaterialene ved synteseeksemplene tilveiebrakt heri er enten tilgjengelige fra kommersielle kilder eller via litteraturfremgangsmåter (for eksempel March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4. utgave; Wiley Interscience, New York). Alle kommersielt tilgjengelige forbindelser ble anvendt uten ytterligere rensing med mindre annet er angitt. CDCl3 (99,8 % D, Cambridge Isotope Laboratories) ble anvendt i alle eksperimenter slik det er indikert. Proton (<1>H) kjernemagnetisk resonans(NMR)-spektra ble avlest på et Bruker Avance 400 MHz NMR-spektrometer. Signifikante topper er tabulert og inkluderer typisk: antall protoner og multiplisitet (s, singlet; d, dublett; t, triplett; q, kvartet; m, multiplett; br s, bred singlet). Kjemiske skift er rapportert som deler per million ( δ) relativt til tetrametylsilan. Lavoppløselig massespektra (MS) ble oppnådd som elektrosprayionisasjon (ESI) massespektra, som ble avlest på et Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS-instrument ved anvendelse av omvendtfasebetingelser (acetonitril/vann, 0,05 % trifluoreddiksyre). Flashkromatografi ble utført ved anvendelse av Merck silikagel 60 (230-400 mesh) ved å følge standardprotokoll (Still et al. (1978), J. Org. Chem.43:2923). Det er å forstå at i følgende beskrivelse er kombinasjoner av substituenter og/eller variabler i de angitte formlene tillatt kun hvis slike bidrag resulterer i stabile forbindelser under standardbetingelser.
Det er også å forstå for fagmannen at i fremgangsmåten beskrevet nedenfor, kan de funksjonelle gruppene til intermediatforbindelsene trenge å bli beskyttet med passende beskyttende grupper. Slike funksjonelle grupper inkluderer hydroksy, amino, merkapto og karboksylsyre. Egnede beskyttende grupper for hydroksy inkluderer trialkylsilyl eller diarylalkylsilyl (for eksempel t-butyldimetylsilyl, t-butyldifenylsilyl eller trimetylsilyl), tetrahydropyranyl, benzyl og lignende. Egnede beskyttende grupper for amino, amidino og guanidino inkluderer t-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl og lignende. Egnede beskyttende grupper for merkapto inkluderer -C(O)-R (hvor R er alkyl, aryl eller aralkyl), p-metoksybenzyl, trityl og lignende. Egnede beskyttende grupper for karboksylsyre inkluderer alkyl, aryl eller aralkylestere.
Beskyttende grupper kan tilsettes eller fjernes i henhold til standard teknikker som er kjente for fagmannen og er beskrevet heri. Anvendelsen av beskyttende grupper er beskrevet i detalj i Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2. utgave, Wiley-Interscience. Fagmannen kan lett forsikre seg om valg av hver substituent som er mulig for reaksjonsbetingelsene i hvert skjema. Videre er substituentene valgt fra komponenter slik det er indikert i beskrivelsen tidligere og kan bindes til utgangsmaterialer, intermediater og/eller sluttprodukter i henhold til skjemaene kjente for fagmannen.
Det vil også være nærliggende at mange av produktene kan eksistere som én eller flere isomerer som er E/Z-isomerer, enantiomerer og/eller diastereomerer. Forbindelser med formel (I) kan fremstilles som angitt i skjema 1. Generelt kan acylering av et primært eller sekundært amin, R<6>R<7>NH, med et pyrrol-3-karboksylsyreklorid under basiske betingelser med oppvarming, gi et pyrrolamid med formel (I). For eksempel kan et primært heteroarylamin acyleres med dette syrekloridet for å gi det korresponderende amidet (I), hvori R<6>er hydrogen og R<7>er heteroaryl.
Skjema 1
Generell syntese av forbindelser med formel (I)
Videre kan et substituert anilin, slik som [(R<26>)(R<25>)mPhN(R<6>)H], omsettes med et pyrrol-3-karboksylsyreklorid på en måte som beskrevet ovenfor for å gi det korresponderende pyrrolproduktet med formel (Ib), ekvivalent med formel (I), hvori R<7>er et substituert fenyl.
Forbindelser med formel (Ib) og analoge forbindelser med formel (I) hvori R<7>er substituert aryl eller heteroaryl, kan også syntetiseres under alternative betingelser som vist i skjema 2.
Skjema 2
Fremstilling av forbindelser med formel (Ib)
Generelt kan et amin (R<6>NH2) omsettes med et pyrrol-3-karboksylsyreklorid under basiske betingelser for å gi det korresponderende karboksamidet. Dette amidintermediatet kan deretter omsettes med et aryl(eller heteroaryl)-bromid (klorid, jodid, triflat eller tosylat) slik som for eksempel substituert brombenzen under kobber- eller palladiummedierte betingelser for å gi det korresponderende produktet med formel (Ib), ekvivalent med formel (I), hvori R<7>er substituert fenyl. Syntesemetodologien kan tilpasses fra én av de svært generelle, robuste betingelsene for overgangsmetallkatalyserte amideringer som har blitt rapport av Buchwald (J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 7421-7428; Org. Lett.2000, 2, 1101-1104).
Generelt kan et pyrrol-3-karboksylsyre-klorid fremstilles som angitt i skjema 3.
Skjema 3
Generell syntese av et pyrrol-3-karboksylsyreklorid
Et haloketon (X = halo) kan omsettes med en β-ketoester under basiske betingelser slik som for eksempel natriumhydrid i THF for å gi det korresponderende 1,4-diketonet.
Dette diketonintermediatet kan kondenseres med et primært amin (R<4>NH2) slik som for eksempel hvor R<4>er aryl eller heteroaryl, under sure betingelser og med oppvarming for å gi den respektive pyrrol-3-karboksylsyreesteren. Denne intermediatesteren kan deretter omdannes til dens korresponderende syreklorid under typiske betingelser slik som for eksempel ved først hydrolyse med 2 N NaOH i metanol og fulgt av behandling med oksalylklorid i DCM. På samme måte kan andre typer primære aminer slike som for eksempel benzylaminer (aralkyl) anvendes i reaksjonssekvensen for å gi de korresponderende pyrrolintermediatene hvori R<4>er benzyl.
Andre pyrrol-3-karboksylsyreklorider, slik som hvori R<1>= R<2>og R<3>= H, kan syntetiseres som vist i skjema 4.
Skjema 4
Fremstilling av andre pyrrol-3-karboksylsyreklorider
f.eks. hvor R<1>= R<2>
Således kan for eksempel et primært amin (R<4>NH2) og et symmetrisk 1,4-diketon kondenseres under Paal-Knorr-betingelser for å gi det korresponderende 2,5-disubstituerte pyrrolet som kan omdannes til dets pyrrol-3-karboksaldehyd under typiske betingelser slik som for eksempel Vilsmeier-Haack-formulering. Dette intermediataldehydet kan deretter oksideres til den korresponderende karboksylsyren under betingelser slik som for eksempel vandig KMnO4 i aceton. Deretter kan syreintermediatet omdannes til dets korresponderende syreklorid under typiske betingelser. Produkter med formel (I) hvori R<1>er NH2 ekvivalent med 2-aminopyrroler (Ic), kan fremstilles som angitt i skjema 5. Denne reaksjonssekvensen har blitt beskrevet i tidligere litteratur (WO 03/027069). Først kan alkylering av et cyanoacetamid slik som for eksempel hvor R<7>er substituert fenyl, med et bromketon under nærvær av en base, for eksempel NaOMe i metanol, gi det korresponderende diketonintermediatet. En blanding av diketonet og et primært amin, R<4>NH2, kan varmes opp under sure betingelser for å gi 2-aminopyrrolproduktet med formel (Ic).
Skjema 5
Fremstilling av forbindelser med formel (Ic)
Dette 2-aminopyrrolet (Ic) kan omdannes etterfølgende til andre produkter, hvor noen reaksjoner er angitt i skjema 6.
Skjema 6
Representative forbindelser avledet fra 2-aminopyrroler (Ic)
For eksempel kan behandling med en elektrofil slik som et syreklorid eller isocyanat under basiske betingelser gi det korresponderende amidet eller ureaforbindelsen, respektivt. Alternativt kan diazotering av 2-aminopyrrolet gi diazoniumsaltet som kan omdannes til dets 2-halopyrrol eller 2-cyanopyrrol under Sandmeyer-betingelser.
Deretter kan 2-halopyrrolet gjennomgå andre overgangsmetallkatalyserte reaksjoner slik som arylamineringer, arylamideringer, Ullman-etersyntese og tverrkoblingsreaksjoner (for eksempel Heck, Negishi, Suzuki og Sonogashira). For eksempel kan behandling med aminer eller alkoholer under standardbetingelser fremmet av en palladiumkatalysator gi arylaminer (Y = NR) eller etere (Y = O). Også kan 2-halopyrrolet gjennomgå karbonyleringsreaksjoner for å gi de korresponderende pyrrol-2-karboksylsyreesterne. Disse transformasjonene representerer eksempler på mange reaksjoner som kan oppnås for disse 2-aminopyrrolene.
Pyrrolforbindelser med formel (II) kan fremstilles som angitt i skjema 7. Først kan et passende keton alkyleres med en halo-ketoester under basiske betingelser for å gi den korresponderende 2,5-diketoesteren. Dette diketoesterintermediatet kan omsettes med et amin (R<5>NH2) under Paal-Knorr-betingelser for å gi den korresponderende pyrrol-2-karboksylsyreesteren. Deretter kan dette esterintermediatet omdannes etterfølgende til det korresponderende amidet med formel (II) under betingelser tidligere beskrevet.
Skjema 7
Fremstilling av forbindelser med formel (II)
Således kan for eksempel et keton, hvori R<4>er substituert fenyl, alkyleres med etyl-3-brom-2-ketopyruvat (R<3>= H) for å gi den korresponderende 2,5-diketoesteren. Dette diketoesterintermediatet kan kondenseres med et amin slik som et alkylamin for å gi den korresponderende pyrrol-2-karboksylsyreesteren, hvori R<5>er alkyl. Dette esterintermediatet kan omdannes til dets syreklorid og deretter kondenseres med et amin, slik som et heteroarylamin, for å gi produktet med formel (IIb), ekvivalent med formel (II), hvori R<4>er substituert fenyl og R<7>er heteroaryl.
Forbindelser med formel (III) kan fremstilles som angitt i skjema 8. Her kan et haloketon omsettes med en β-ketoester under basiske betingelser for å gi et 1,4-diketon. Diketonintermediatet kan kondenseres som tidligere beskrevet med et amin, R<5>NH2, for å gi den korresponderende pyrrol-3-karboksylsyreesteren. Deretter kan dette esterintermediatet omdannes til dets syreklorid og deretter kondenseres med et amin, R<6>(R<7>)NH, for å gi produktet med formel (III).
Skjema 8
Generell fremstilling av forbindelser med formel (III)
Således kan for eksempel etylacetoacetat alkyleres med et haloketon, slik som hvor R<4>er substituert fenyl, for å gi det korresponderende diketonet. Under Paal-Knorrbetingelser kan dette diketonet kondenseres med et alkylamin for å gi passende pyrrol-3-karboksylsyreester som kan omdannes til dens syreklorid og deretter kondenseres med et amin, slik som heteroarylamin, for å gi produktet med formel (IIIb), ekvivalent med formel (III), hvori R<4>er substituert fenyl og R<7>er heteroaryl.
Andre forbindelser med formel (III), slik som hvor R<3>= H, kan fremstilles som angitt i skjema 9. Her kan et haloketon omsettes med en cyanoacetatester under basiske betingelser for å gi den korresponderende β-ketoesteren. Ketoesterintermediatet kan deretter reduktivt sykliseres under betingelser slik som med Raney-Ni og maursyre, for å gi den korresponderende pyrrolin-3-karboksylsyreesteren. Dette esterintermediatet kan oksideres under betingelser, slik som via overføringshydrogenering med 10 % Pd/C for å gi det korresponderende pyrrolet som kan alkyleres med en passende elekrofil, R<5>X. Den resulterende pyrrol-3-karboksylsyreesteren kan omdannes til et amid med formel (IIIc) som tidligere beskrevet. For eksempel kan metylcyanoacetat alkyleres med et haloketon, for eksempel R<4>er substituert heteroaryl, for å gi den korresponderende 2-cyano-4-ketoesteren. Dette esterintermediatet kan omdannes til dens pyrrol-3-karboksylsyre-metylester som beskrevet tidligere og deretter alkyleres ved sekvensiell behandling med en base, for eksempel natriumhydrid og deretter en passende elekrofil, for eksempel alkylbromid. Den resulterende esteren kan omdannes til dens syreklorid og deretter behandles med et amin, slik som et substituert anilin, for å gi det korresponderende produktet med formel (IIIc), ekvivalent med formel (III), hvori R<4>er substituert heteroaryl og R<7>er substituert fenyl.
Skjema 9
Syntese av andre pyrrolforbindelser med formel (IIIc)
Alternativt kan disse analogene (IIIc) fremstilles som angitt i skjema 10. Her kan en pyrrol-3-karboksylsyreester bromineres under typiske betingelser, slik som med NBS, for å gi det korresponderende 5-brompyrrolintermediatet. Etterfølgende behandling med base, fulgt av en passende elekrofil (R<5>X) kan deretter gi det N-substituerte pyrrolintermediatet. Deretter kan en tverrkoblingsreaksjon av en passende borsyre og dette intermediatet under typiske Suzuki-betingelser gi det korresponderende pyrrolintermediatet, analogt med det som er vist i skjema 9. På samme måte kan den resulterende pyrrol-3-karboksylsyreesteren omdannes til amider med formel (IIIc) som tidligere beskrevet. I tillegg er listen av passende borsyrer svært omfattende og kan for eksempel bestå av tilfeller der R<4>kan være alkyl, alkenyl, aryl, heteroaryl og flere andre.
Skjema 10
Alternativ fremstilling av pyrrolforbindelser (IIIc)
Forbindelser med formel (III) hvori R<3>er OR<9>, ekvivalent til 2-alkoksypyrroler (IIId), kan fremstilles som angitt i skjema 11. Her kan en malonatdiester alkyleres med et passende bromketon under basiske betingelser, for eksempel NaH i THF for å gi en ketodiester, som kan kondenseres med et amin (R<5>NH2) under typiske betingelser for å gi den korresponderende pyrrolinon-3-karboksylsyreesteren. Dette pyrrolinonet kan alkyleres med en passende elektrofil under basiske betingelser og den resulterende esteren kan deretter omdannes til dens amid med formel (IIId) under betingelser tidligere beskrevet.
Skjema 11
Syntese av pyrrolforbindelser med formel (IIId)
I tillegg kan forbindelser med formel (III), hvori R<3>er YR<9>, fremstilles som angitt i skjema 12. Her kan pyrrolinon-3-karboksylsyreesteren som beskrevet tidligere i skjema 11, omdannes til et aktivert sulfonat slik som ved sekvensiell behandling med en passende base, for eksempel NaH i THF, og deretter trifluormetan-sulfonsyreanhydrid. Dette pyrrolintermediatet kan deretter gjennomgå overgangsmetallkatalyserte reaksjoner, slik som koblinger med aminer eller tioler, under passende betingelser for å gi de respektive arylaminene og sulfidene. På samme måte kan disse intermediatene omdannes til amider med formel (IIIe), ekvivalent med formel (III), hvori R<3>er et amin (Y = NR<9>) eller et sulfid (Y = S).
Skjema 12
Syntese av pyrrolforbindelser med formel (IIIe)
Forbindelser med formel (III) kan også fremstilles som angitt i skjema 13. Således kan for eksempel triflatet fremstilt i skjema 12, gjennomgå Suzuki-reaksjoner slik som med B-alkyl-9-BBN, for å gi det korresponderende pyrrolet hvori R<3>er alkyl. Også andre overgangsmetallkatalyserte reaksjoner kan anvendes for dette substratet.
Skjema 13
Syntese av pyrrolforbindelser med formel (III)
Tilsvarende kan forbindelser med formel (IV) fremstilles som angitt i skjema 14. Her kan et keton alkyleres med en haloketoester, for eksempel etylbrompyruvat (R<1>= H), under basiske betingelser for å gi den korresponderende 2,5-diketoesteren. Dette diketoesterintermediatet kan kondenseres som beskrevet tidligere med en amin, R<32>NH2, for å gi den korresponderende pyrrol-2-karboksylsyreesteren. Deretter kan dette esterintermediatet omdannes til dets syreklorid og deretter kondenseres med et amin for å gi produktet med formel (IV).
Skjema 14
Fremstilling av pyrrolforbindelser med formel (IV)
I tillegg kan forbindelser med formel (IV) fremstilles som angitt i skjema 15. Her kan en pyrrol-2-karboksylsyreester gjennomgå brominering under typiske betingelser slik som med brom i karbontetraklorid for å gi den korresponderende 4-brompyrrolesteren. Deretter kan intermediatet gjennomgå Suzuki-tverrkoblingsreaksjoner med borsyrer for å gi de korresponderende produktesterne som kan omdannes til sluttproduktamidene som tidligere beskrevet. I tillegg kan andre overgangsmetallkatalyserte reaksjoner anvendes for dette substratet, slik som Heck, Stille, arylaminering og amidering.
Skjema 15
Fremstilling av pyrrolforbindelser med formel (IV)
Skjema 1-15 angir fremstilling av forskjellige pyrrolamidisomerer (I-IV) hvor mange kan genereres fra kommersielt tilgjengelige aminer, R<6>R<7>NH. I tillegg bør fagmannen innen kjemisk syntese være kjent med et antall fremgangsmåter rapportert for fremstilling av aminer i litteraturen. Følgende skjemaer fokuserer på flere reaksjoner som anvendes for syntese av aryl- og heteroarylaminer. Spesielt eksemplifiserer reaksjonsskjemaene fremstilling av aminer som bærer følgende funksjonelle grupper: keton, sulfon, sulfonamid og eter. Multiple andre modifikasjoner og synteser kan brukes for substituert aryl- eller heteroarylaminer. Generelt er alifatiske aminer lett tilgjengelige fra kommersielle kilder. I tillegg har fremstilling av alifatiske aminer blitt inngående dokumentert i litteraturen og vil således ikke bli elaborert heri. Som vist i skjema 16 kan aminoarylketoner (V) fremstilles fra acetanilider under Friedel-Crafts-betingelser [se J. Med. Chem.1983, 26, 96-100]. Således kan acetanilider acyleres for eksempel med arylklorider for å gi acetamidobenzofenoner, hvori R<14>er substituert fenyl. Avbeskyttelse av acetamidene under typiske betingelser kan gi de korresponderende aminobenzofenonene (V) som kan inkorporeres i amider med formel (I-IV).
Skjema 16
Fremstilling av aminoarylketoner (V)
Aminoarylketoner (V) kan også fremstilles via organometalliske intermediater som angitt i skjema 17. Således kan for eksempel en aryllitiumforbindelse genereres fra et bromacetanilid og deretter tilsettes til et syreklorid for å gi det korresponderende ketonet. Etterfølgende avbeskyttelse under typiske betingelser kan deretter gi det ønskede aminoarylketonet (V). Alternativt kan et egnet Weinreb-amid behandles med et Grignard-reagens for å gi det korresponderende ketonet som kan avbeskyttes tilsvarende. Disse reaksjonssekvensene kan også anvendes for passende utgangsmaterialer for fremstilling av orto- og meta-isomerer.
Skjema 17
Alternativ syntese av aminoarylketoner (V)
Aminoarylsulfoner kan fremstilles fra passende substituerte fluornitrobenzener og sulfinsyremetallsalter som angitt i skjema 18. Således kan 4-fluornitrobenzenforbindelser for eksempel omsettes med natriummetansulfinat for å gi det korresponderende 4-metansulfonylnitrobenzenet. Reduksjon av nitrointermediatet under typiske betingelser, slik som tinnklorid, gir deretter ønsket 4-metansulfonylanilin (VI) som kan inkorporeres i amider med formel (I-IV). Tilsvarende kjemi kan anvendes for isomere forbindelser så vel som heteroarylanaloger, slik som de representert ved pyridinforbindelser (VII).
Skjema 18
Fremstilling av aminoarylsulfoner (VI) og pyridinanaloger (VII)
Tilsvarende kan aminoarylsulfoner (VI) fremstilles som angitt i skjema 19. Her kan tioler eller tiolater omsettes med aktiverte arylhalider eller heteroarylhalider for å gi de korresponderende sulfidene som kan oksideres under litteraturbetingelser slik som med mCPBA for å gi sulfonintermediater. Etterfølgende reduksjon av nitrobestanddelen under typiske betingelser, for eksempel tinnklorid, kan gi det respektive aryl- eller heteroarylaminintermediatet, som kan inkorporeres i amider med formel (I-IV). Således kan for eksempel alkyl eller aryltiolater gjennomgå reaksjonssekvensen med passende substituerte fluornitrobenzener som beskrevet for å gi de korresponderende sulfonene (VI), hvor R<15>er alkyl eller aryl, respektivt. Tilsvarende kjemi kan utføres for andre aryl- eller heteroarylisomerer, slik som de avledet fra en orto-fluorforbindelse.
Skjema 19
Alternativ syntese av aminoarylsulfoner (VI)
I tillegg kan aryl og heteroaryltioler bli substituert, for eksempel alkylert med et alkylbromid og deretter omdannet til de korresponderende sulfonene (VI og VII) som vist i skjema 20.
Skjema 20
Alternativ syntese av aminoarylsulfoner (VI)
Sulfonamider (VIII) kan fremstilles som angitt i skjema 21. Her kan forskjellige nitroaniliner diazoteres under typiske betingelser og omdannes deretter direkte til deres korresponderende sulfonylklorid, for eksempel med svoveldioksid og kobberklorid under sure betingelser [US-patent nr.4456469; UK-patentsøknad GB 2246352 A; J. Med. Chem.2003, 46, 1811-1823]. Etterfølgende behandling av det isolerte sulfonylkloridet med et amin, (R<14>)2NH, fulgt av reduksjon under typiske betingelser, kan gi det korresponderende aminoarylsulfonamidet (VIII) som kan inkorporeres i amider med formel (I-IV). Tilsvarende kjemi kan anvendes for heteroarylanaloger med utgangspunkt i passende nitroheteroarylaminer.
Skjema 21
Fremstilling av aminoarylsulfonamider (VIII)
Alternativt kan aminoarylsulfonamider (VIII) syntetiseres som angitt i skjema 22. Her kan nitroarylsulfonylklorider fremstilles fra nitroarylsulfider ved reaksjon med et kloreringsmiddel, for eksempel klor, i et passende løsemiddel slik som kloroform under nærvær av vann [UK-patentsøknad GB 2246352 A]. Sulfonylkloridet kan deretter omdannes til dets aminoarylsulfonamid som beskrevet tidligere. Således kan for eksempel et nitroarylhalid omsettes med natriumbenzyltiolat for å gi det korresponderende sulfidet hvor R<15>er benzyl. Deretter kan sulfidet omdannes til dets sulfonylklorid, kondenseres med et amin og deretter reduseres for å gi det korresponderende sulfonamidet (VIII) som kan inkorporeres i amider med formel (I-IV).
Skjema 22
Alternativ syntese av aminoarylsulfonamider (VIII)
I tillegg kan acetanilider gjennomgå klorsulfonering under typiske betingelser, slik som med klorsulfonsyre [se for eksempel J. Med. Chem.2003, 46, 2187-2196], for å gi klorsulfonylacetanilider som er vist i skjema 23. Deretter kan intermediatet omdannes direkte til de korresponderende sulfonamidene etter behandling med et amin, HN(R<14>)2. Aminoarylsulfonamidproduktet (VIII) kan deretter oppnås etter avbeskyttelse av acetamidet under typiske betingelser.
Skjema 23
Alternativ syntese av aminoarylsulfonamider (VIII)
fremstilles ved én av fremgangsmåtene angitt i skjema 24. I den første kan for eksempel et alkoksid omsettes med aktiverte nitroarylforbindelser slik som et 4-fluornitrobenzen, for å gi den korresponderende alkylnitrofenyleteren. Dette intermediatet kan deretter reduseres, slik som via katalytisk hydrogenering, for å gi et aminoaryleterprodukt (IX). Tilsvarende kjemi kan anvendes hvori alkoksidet erstattes med et fenoksid eller heterosyklisk analog. I tillegg kan nitroarylforbindelsene erstattes med en halonitroheteroaromatisk analog. I den andre sekvensen kan for eksempel nitrofenolforbindelser substitueres, for eksempel alkyleres med et alkylbromid og deretter reduseres som tidligere beskrevet for å gi de korresponderende aminoaryleterne (IX). I tillegg kan nitrofenolforbindelsene gjennomgå substitusjon under Mitsunobubetingelser med alkoholer for å gi tilsvarende alkylnitrofenyletere som kan gjennomgå reduksjon for å gi de korresponderende eterne (IX). Alle disse aminoaryleterne kan deretter inkorporeres i amider med formel (I-IV).
Skjema 24
Fremstilling av aminoaryletere (IX)
Alternativt kan aminoaryletere (IX), hvori R<15>er aryl eller heteroaryl, fremstilles som angitt i skjema 25. En acetamidofenol kan gjennomgå kobbermedierte reaksjoner med aryl- eller heteroarylborsyrer for å gi de korresponderende aryleterne. Disse eterintermediatene kan deretter avbeskyttes under typiske betingelser for å gi ønskede diaryletere med formel (IX), hvori R<15>er aryl eller heteroaryl. Således kan for eksempel reaksjon med en substituert fenylborsyre gi den korresponderende difenyleteren som kan avbeskyttes og deretter inkorporeres i amider med formel (I-IV).
Skjema 25
Alternativ syntese av aminoaryletere (IX)
Forbindelser med formel (I), hvori R<4>er acyl eller sulfonyl, kan fremstilles som angitt i skjema 26. Her kan amider med formel (I), hvori R<4>er benzyl, omdannes til amider (I) hvori R<4>er hydrogen under typiske betingelser slik som via palladiumkatalysert hydrogenering. De resulterende pyrrolene kan deretter gjennomgå reaksjoner med passende elektrofiler slik som for eksempel syreklorider for å gi de korresponderende amidene (Id), ekvivalent med formel (I), hvori R<4>er acyl. På samme måte kan pyrrolintermediatet omsettes med sulfonylklorider for å gi forskjellige amider (for eksempel) ekvivalente med formel (I), hvori R<4>er sulfonyl.
Skjema 26
Syntese av forbindelser med formel (Id) og (Ie)
EKSEMPLER
Følgende eksempler er tilveiebrakt kun for å illustrere foreliggende oppfinnelse og er ikke på noen måte tiltenkt å begrense omfanget derav. Fagmannen vil forstå at betydelige variasjoner ved utøvelse av oppfinnelsen er mulig innenfor omfanget av kravene nedenfor.
Forbindelse nr.428, 533, 646, 649, 651-653, 655, 657-658, 660, 662-664, 668-672, 675, 678-680, 682-683, 685-694, 697, 699-700, 708-711, 713-723, 725, 729-730, 732-746, 748-750, 752-754, 758-759, 761, 679-774, 779-780 og 783-808 i tabell I nedenfor er omfattet av foreliggende oppfinnelse. De øvrige forbindelsene i tabell I er å anse som referanseeksempler.
EKSEMPEL 1
FREMSTILLING AV 1-(4-FLUOR-2-TRIFLUORMETYL-FENYL)-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBALDEHYD
A. En blanding av 4-fluor-2-(trifluormetyl)anilin (4,4 g, 24,6 mmol), 2,5-heksandion (2,8 g, 24,5 mmol) og eddiksyre (0,28 ml) ble varmet opp til 100 °C. Etter 3 timer blir reaksjonsblandingen avkjølt og fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet separeres, tørkes (MgSO4) og konsentreres i vakuum. Residuet renses med flashkromatografi (SiO2), eluert med EtOAc/heksan (0:100 til 10:90), som gir 1-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol som en gul olje (3,19 g, 50 %);
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,52 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,35 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 1,91 (s, 6H);
MS (ESI) m/z 258 [M+H]<+>.
Til vannfri DMF (10 ml) avkjølt under nitrogen til 0 °C ble det tilsatt fosforoksyklorid (1,2 ml, 13,1 mmol). Den resulterende blandingen ble rørt ved 0 °C i 30 min og deretter ble en løsning av 1-[4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol (3,19 g, 12,4 mmol) i vannfri DMF (15 ml) tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 0-3 °C i 10 min og deretter ble reaksjonskolben varmet opp på oljebad ved 95-100 °C. Etter oppvarming i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt over i 200 ml iskald 1 M NaOH. Den resulterende suspensjon ble ekstrahert to ganger med DCM. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi (SiO2), eluert med EtOAc/heksan (10:90 til 30:70) som ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (1,3 g, 37 %);
<1>H-NMR (CDCl3): δ 9,90 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,91 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 286 [M+H]<+>.
FREMSTILLING AV 1-[4-FLUOR-2- (TRIFLUORMETYL)FENYL]-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBONYLKLORID
B. Til en løsning av 1-[4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karbaldehyd (1,5 g, 5,3 mmol) i aceton (150 ml) ble det tilsatt en 0,3 M løsning av KMnO4 (150 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter tilsatt 10 % H2O2 (5 ml). Etter 15 min ble reaksjonsblandingen filtrert og filtratet konsentrert i vakuum for å fjerne aceton. Den gjenværende, vandige suspensjonen ble surgjort med eddiksyre. Presipitatene ble utvunnet ved filtrering og tørket under høyvakuum som ga 1- (4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (0,99 g, 62 %) som et matt, gult pulver;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,56 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,90 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 302 [M+H]<+>.
Til en suspensjon av 1- (4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (0,65 g, 2,16 mmol) i vannfri toluen (5,0 ml) avkjølt til 0-3 °C, ble det tilsatt tionylklorid (0,25 ml) og DMF (20 µl). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og holdt der i 3 timer og ble deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordampet to ganger fra 5 ml toluen for å fjerne tionylklorid og ble deretter triturert med 3 ml heksan. Faststoffene ble fjernet med filtrering og filtratet konsentrert under redusert trykk og tørket under høyvakuum som ga tittelforbindelsen (0,44 g, 64 %) som et matt, brunt faststoff;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,59 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,89 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 320 [M+H]<+>.
FREMSTILLING AV 1-[4-FLUOR-2- (TRIFLUORMETYL)FENYL]-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-[4- (SULFAMOYL)FENYL]-AMID
C. Til et ovnstørket 1 dram-beger ble det tilsatt 2,5-dimetyl-1-[4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyreklorid (106 mg, 332 µmol), sulfanilamid (62,0 mg, 360 µmol), vannfri THF (2,0 ml) og diisopropyletylamin (50 µl). Begeret ble forseglet og varmet opp til 80 °C over natten. Det resulterende residuet ble renset med flashkromatografi (SiO2), eluert med EtOAc/heksan (30:70 til 60:40) som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (99 mg, 66 %);
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,85 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 456 [M+H]<+>.
D. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempler 1A-1C, men ved å erstatte 4-fluor-2- (trifluormetyl)anilin med 2- (trifluormetyl)anilin, ble følgende forbindelse fremstilt:
2,5-dimetyl-1-[2- (trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- (4-sulfamoylfenyl)-amid;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,5 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,57 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 3,08 (s, 3H), 1,90 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 438 [M+H]<+>.
E. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1C, men ved å erstatte sulfanilamidet med det passende amin, ble følgende forbindelser fremstilt:
1-[4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(benzoyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,75-7,80 (m, 3H), 7,74 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,55-7,6 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,43 (dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 481 [M+H]<+>.
1-[4-fluor-2- (trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 455 [M+H]<+>.
F. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1D, men ved å erstatte sulfanilamid med de passende aminer, ble følgende forbindelser fremstilt:
1-[4-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-fenyl]-3-metyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre-etylester;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (q, J = 6 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,38 (t, J = 6 Hz);
MS (ESI) m/z 511 [M+H]<+>.
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-([4-benzensulfonyl)-fenyl]amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,89-7,95 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71-7,76 (m, 3H), 7,66 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,47-7,57 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,93 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 499 [M+H]<+>.
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(9-okso-9H-fluoren-3-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,13 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,55-7,68 (m, 5H), 7,49 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(sulfamoyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CD3OD): δ 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,84 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 438 [M+H]<+>,
3-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-benzosyreetylester;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,04-8,08 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,38 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-oksoindan-5-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,12 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,64-7,76 (m, 4H), 7,26-7,31 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>,
1-[4-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-fenyl]-3,5-dimetyl-1H-pyrazol-4-karboksylsyre-etylester;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71-7,75 (m, 3H), 7,64-7,68 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,33 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,51 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,38 (t, J = 7 Hz, 1H);
MS (ESI) m/z 525 [M+H]<+>,
1-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(benzoyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,71-7,88 (m, 9H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,90 (t, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(trifluormetansulfonyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,98 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 491 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(butyryl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,06 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75-7,85 (m, 4H), 7,36 (d, J = 1H), 6,31 (s, 1H), 3,01 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,86 (sextet, J = 7 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 3 H);
MS (ESI) m/z 429 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (m, 2H), 1,87 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>,
4-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-2-metoksybenzosyre-metylester;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,74-7,81 (m, 3H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,87 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 447 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metyl-4-okso-4H-kromen-7-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,20 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,87 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 441 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[(4-fenylsulfanyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,6 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,89 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 467 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[(4-dimetylsulfamoyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,7-7,8 (m, 4H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 2,70 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 466 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(pyridin-4-karbonyl)fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,61-7,68 (m, 4H), 7,57-7,60 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,88 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 464 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-guanidinosulfonylfenyl)-amid;
<1>H NMR (TFA-salt-DMSO-d6): δ 9,8 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,8 (br s, 4H), 6,76 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,00 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 480 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(cyanofenylmetyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74-7,76 (m, 2H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,26-7,40 (m, 8H), 6,24 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 474 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(piperidin-1-sulfonyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,66-7,82 (m, 7H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,66 (m, 4H), 1,44 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 506 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[(4-metylsulfanyl)-fenyl]-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H); 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,2-7,3 (m, 4H), 6,20 (s, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,92 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 405 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre(5-metyltiazol-2-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 380 [M+H]<+>,
5-{[2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-[1,3,4]-tiadiazol-2-karboksylsyre-etylester;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,28 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 439 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-benzoylfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,71-7,88 (m, 9H), 7,65 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 1 H), 6,25 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyreindan-5-ylamid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,23 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 2,89 (kvintett, J = 8 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,09 (kvintett, J = 8 Hz, 2H), 1,93 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 399 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-benzoylfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81-7,89 (m, 4H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,45-7,52 (m, 4H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,94 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metylsulfanylfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 405 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-benzyloksyfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,84 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,37 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,91 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fenoksyfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,57 (br s, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8 H, 1H), 7,07 (t, J = 1 H), 6,97-7,02 (m, 4H), 6,21 (s, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-benzo[1,3]dioksol-5-ylamid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 3H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,95 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-acetylfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 8,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,65-7,74 (m, 4H), 7,44 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,26 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,93 (s, 3H),
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-acetylfenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71-7,55 (m, 3H), 7,66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,93 (s, 1H);
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metylsulfanyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-etylsulfanyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,55 (s, 1H), 3,26 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(pyridin-2-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 374 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-trifluormetylbenzylamid;
MS (ES): 441 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3-metylbenzylamid;
MS (ES): 387 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2,4-diklorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 455 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-etoksybenzylamid;
MS (ES): 417 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylfenetylamid;
MS (ES): 401 (MH+);
(1,3-dihydroisoindol-2-yl)-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanon;
MS (ES): 385 (MH+);
(3,4-dihydro-1H-isokinolin-2-yl)-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanon;
MS (ES): 399 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-metylbenzylamid;
MS (ES): 387 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3-klorbenzylamid;
MS (ES): 407 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-p-tolyletyl)-amid; MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3-metoksybenzylamid;
MS (ES): 403 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-fluorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 405 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2-metoksyfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 417 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(3-klorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 421 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(3-fluorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 405 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-fenylpropyl)-amid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-metyl-3-fenylpropyl)-amid;
MS (ES): 415 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3-trifluormetylbenzylamid;
MS (ES): 441 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 379 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-fluorbenzylamid; MS (ES): 391 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(furan-2-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 363 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 447 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-fluorbenzylamid;
MS (ES): 391 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-indan-1-ylamid;
MS (ES): 399 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2-fluorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 405 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-trifluormetylbenzylamid;
MS (ES): 441 (MH+);
3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-furan-2-ylmetylamino}-propionsyre-etylester;
MS (ES): 463 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-tiofen-2-yl-etyl)-amid;
MS (ES): 393 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2,4-difluorbenzylamid;
MS (ES): 409 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-klorbenzylamid; MS (ES): 407 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 421 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fenylpropyl)-amid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2,4-dimetylbenzylamid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 417 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2,5-difluorbenzylamid;
MS (ES): 409 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-bromfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 465 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2-klorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 421 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3-fluorbenzylamid;
MS (ES): 391 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-fenetylamid;
MS (ES): 387 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metylfuran-2-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 377 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-brombenzylamid;
MS (ES): 451 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-fenoksybenzylamid;
MS (ES): 465 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2,5-dimetylbenzylamid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-3,4-dimetylbenzylamid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-benzylsulfanyletyl)-amid;
MS (ES): 433 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-benzyletylamid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fenylpropyl)-amid;
MS (ES): 401 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-amid;
MS (ES): 426 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksin-6-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 431 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-fluor-4H-benzo-[1,3]dioksin-8-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 449 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-fluor-2-trifluormetylbenzylamid;
MS (ES): 459 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-klor-6-fenoksybenzylamid;
MS (ES): 499 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[(S)-1-(4-bromfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 465 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-((R)-1-naftalen-2-yletyl)-amid;
MS (ES): 437 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[bis-(4-metoksyfenyl)-metyl]-amid;
MS (ES): 509 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[(R)-1-(3-metoksyfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 417 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-2-metylsulfanylbenzylamid;
MS (ES): 419 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-metansulfonylbenzylamid;
MS (ES): 451 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[1-(2-klorfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 421 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-4-p-tolyloksybenzylamid;
MS (ES): 479 (MH+);
(S)-2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyre-tert-butylester;
MS (ES): 503 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,2-difenylpropyl)-amid;
MS (ES): 477 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(3-etoksy-4-metoksyfenyl)-etyl]-amid;
MS (ES): 461 (MH+);
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4'-fluorbifenyl-2-ylmetyl)-amid;
MS (ES): 467 (MH+).
G. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempler 1A-1C, men ved å erstatte 4-fluor-2-(trifluormetyl)anilin med passende amin og ved å erstatte sulfanilamid med 4-(metansulfonyl)anilin, ble følgende forbindelser fremstilt:
1-[2,3-diklorfenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>.
1-(2-bromfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 447, 449 hver [M+H]<+>.
1-(2-isopropylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>.
1-(2-tert-butylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>.
2,5-dimetyl-1-naftalen-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>.
1-(2-tert-butylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 2
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-FENYLAMID OG VARIASJONER
A. En 0,125 M forrådsløsning av 1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyreklorid ble fremstilt i THF. Aniliner og andre heterosykliske aminer ble individuelt innveid og ble løst opp til 0,125 M ved anvendelse av en Tecan Genesisarbeidsstasjon og en 1,0 M diisopropyletylamin i THF-løsning. Tecan ble anvendt for å dispergere 200 µl av 0,125 M 1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-klorid til hver reaksjonskolbe og deretter anvendt for å dispergere 200 µl av aminforrådsløsningene til individuelle reaksjonskar. Reaksjonskarene ble forseglet og deretter omsatt ved romtemperatur med røring i 18 timer. Reaksjonskarene ble deretter avforseglet og THF (0,90 ml) ble tilsatt. THF ble fjernet ved filtrering og reaksjonskarene ble vasket med 2 x 500 µl THF. Prøveløsningene ble tørket i vakuum.
B. Prøver ble løst i 500 µl DMSO og 500 µl metanol. Renhet ble bestemt med LC-MS ved anvendelse av en kombinasjon av UV254, UV220 og ELSD-deteksjon [renhet = (UV254+UV220/2)]. HPLC-betingelsene var: 4,6 mm x 50 mm C18-kolonne, 10-90 % acetonitrilgradient i løpet av 5 min (mobilfaser var H2O med 0,05 % TFA og acetonitril med 0,035 % TFA), med en strømningshastighet på 3,5 ml/min. Prøver under 80 % renhet ble renset ved anvendelse av en masserettet LC-MS-rensing. Rensede prøver ble konsentrert i vakuum, løst i DMSO og ble reformatert i 96-brønns mikrotiterplater.
Prøvene ble testet for renhet ved anvendelse av LC-MS og kvantitet ble estimert ved å korrelere ELSD-respons med en standard konsentrasjon-ELSD-responskurve. Prøver ble deretter konsentrert til tørrhet og ble løst i DMSO til en sluttkonsentrasjon på 10 µM, basert på ELSD-kvantifisering.
C. Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 2A-2B ved anvendelse av passende aminer:
12,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksy-6-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-benzotiazol-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 416 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metylsulfanylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 405 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metyl-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 381 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-1-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-4-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-2-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fluor-4-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metoksy-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-difluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 395 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metylsulfanylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 405 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,6-dietylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-propylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluor-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3-difluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 395 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-brom-4-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 455 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fluor-5-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-difluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,6-diisopropylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-etyl-6-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-etoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-bromfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fluor-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fluor-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-indan-5-ylamid;
MS (ESI) m/z 399 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-etylfenyl)-amid; MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,6-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-difluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 395 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-etylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-etylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-brom-4-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-brom-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,6-trimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klornaftalen-1-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-benzoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-benzyloksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,6-diklor-3-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 441 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-benzoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(9H-fluoren-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 447 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klorpyridin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 394 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,6-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fenoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-3-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metylpyridin-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 374 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fluor-4-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-sek-butylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksy-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,6-triklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 393 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,5-difluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 395 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-2-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 455 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,6-trifluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-isopropyl-6-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,5-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metyl-tiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 380 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-bromfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metylpyridin-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 374 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-2-metoksy-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4-difluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 395 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,5-triklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-benzoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-difluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metylsulfanylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 405 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-isopropylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-3-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 438 [M+H]<+>;
3-klor-2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyre;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 404 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-benzyloksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-tert-butyl-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 423 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyre;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyremetylester;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sykloheksylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 441 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1H-indazol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 399 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksybifenyl-4-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-naftalen-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 409 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-etoksyfenyl)-amid; MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyremetylester;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 377 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 377 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fenoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-bifenyl-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 435 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-naftalen-1-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioksin-6-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-kinolin-6-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-isokinolin-5-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-isopropoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-klor-2-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
(4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-fenyl)-eddiksyre-etylester;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-hydroksymetyl-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-dietoksy-4-morfolin-4-yl-fenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 532 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metyl-3-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 418 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-hydroksymetyl-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metyl-5-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 418 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-hydroksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 375 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(acetylmetylamino)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 430 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyreisopropylester;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metyl-1H-indol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 412 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-hydroksymetyl-4-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
3,5-diklor-4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyre-etylester;
MS (ESI) m/z 499 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-diklor-4-pyrrol-1-yl-fenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 492 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-isopropoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyrefenylester;
MS (ESI) m/z 479 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-5-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-brom-5-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 482 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-hydroksy-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 389 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 434 [M+H]<+>;
[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-(2-metyl-3,4-dihydro-2H-kinolin-1-yl)-metanon;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
5-(4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-fenyl)-2-metyl-furan-3-karboksylsyre-etylester;
MS (ESI) m/z 511 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klor-2-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klor-2,4-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 453 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(5-metyl-tieno-[2,3-d]pyrimidin-4-ylsulfanyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 539 [M+H]<+>;
[[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-(4-trifluormetoksyfenyl)-amino]-eddiksyre-etylester;
MS (ESI) m/z 529 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-2-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 477 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-brom-4-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 521 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-tert-butylkarbamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 458 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metyl-benzotiazol-6-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 430 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-2-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-4,6-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 453 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,5-trimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluor-3-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-metyl-benzoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 477 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-benzoyl-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 477 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2,2,2-trifluoretoksy)-5-trifluormetylfenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 525 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-piperidin-1-yl-5-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 510 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 497 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-benzoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 497 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-sykloheksyl-2-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 471 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(2-metoksyfenoksy)-5-trifluormetylfenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 549 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-(4-metoksyfenoksy)-5-trifluormetylfenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 549 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-2,6-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 421 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-4,6-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 421 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-tert-butyl-2-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metoksy-bifenyl-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-pyrrol-1-yl-fenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 424 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksy-5-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 457 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metoksy-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sek-butylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-2,6-dietylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 449 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 393 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3,4-trifluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-isopropylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-tert-butylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-propylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4-metylbenzosyre;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-kinolin-5-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-hydroksy-3-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 389 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-2-etylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 465 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(8-hydroksykinolin-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 426 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 438 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-imidazol-1-ylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-nikotinsyre;
MS (ESI) m/z 404 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-{4-[2-(2-klorfenylkarbamoyl)-acetyl]-fenyl}-amid;
MS (ESI) m/z 554 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-metyl-2-oksoimidazolidin-1-yl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 457 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(pyrimidin-2-ylsulfamoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 516 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(3,5-dimetylpyrazol-1-yl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 453 [M+H]<+>;
5-klor-4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-2-metoksy-benzosyre;
MS (ESI) m/z 467 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-((E)-2-pyridin-2-ylvinyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 462 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(tiazol-2-ylsulfamoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 521 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 508 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-etoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 389 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fluorfenyl)-amid; MS (ESI) m/z 377 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 389 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,5-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-fluor-3-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-5-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-isoksazol-3-ylamid;
MS (ESI) m/z 350 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klor-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-bromfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 437 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-fenoksyfenyl)-amid; MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 411 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 423 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klor-2-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 423 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 389 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 449 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-5-metoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 423 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klorpyridin-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 394 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-benzo[1,3]dioksol-5-ylamid;
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyreetylester;
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-kinolin-8-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-naftalen-1-ylamid;
MS (ESI) m/z 409 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,5-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metylisoksazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 364 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-3-metylbenzosyre;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1H-indol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 398 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluor-3-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 422 [M+H]<+>;
4-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyrepentylester;
MS (ESI) m/z 473 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4,5-trifluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-2-klorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 471 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-acetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-acetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-5-metylbenzosyre;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metyl-benzotiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 430 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-hydroksy-5-isopropyl-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-acetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fluor-3-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 404 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3-dimetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 387 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metylsulfanyl-[1,3,4]tiadiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metyl-isotiazol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 380 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-acetylbenzo[1,3]-dioksol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 445 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-tiazol-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 366 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-pyridin-4-ylamid;
MS (ESI) m/z 360 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klorbenzotiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 450 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,3-diklorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metyltiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 380 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-etylsulfanyl-[1,3,4]-tiadiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 430 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[1,3,4]tiadiazol-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 367 [M+H]<+>;
5-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-[1,3,4]-tiadiazol-2-karboksylsyre-etylester;
MS (ESI) m/z 439 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-metyl-1H-benzoimidazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 413 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-benzoylamino-2-metoksy-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 522 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-tert-butylisoksazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 406 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-kinolin-2-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-isokinolin-3-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-acetyl-5-fenyltiofen-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 483 [M+H]<+>;
3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-5-(4-fluorfenyl)-tiofen-2-karboksylsyre-metylester;
MS (ESI) m/z 517 [M+H]<+>;
(2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester;
MS (ESI) m/z 452 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofen-3-karboksylsyre-etylester;
MS (ESI) m/z 491 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-okso-4-trifluormetyl-2H-kromen-7-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 495 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 409 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-klor-2-hydroksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 409 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylfenyl-amid;
MS (ESI) m/z 373 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-bifenyl-4-ylamid;
MS (ESI) m/z 435 [M+H]<+>;
(2,3-dihydro-indol-1-yl)-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanon;
MS (ESI) m/z 385 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,4-dimetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etyl-(2-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 471 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-karbamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 402 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-cyanometylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 398 [M+H]<+>;
5-brom-2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyre-metylester;
MS (ESI) m/z 495 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etyl-m-tolylamid; MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-cyanofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 384 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-sulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 438 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-cyanofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 384 [M+H]<+>;
(3,4-dihydro-2H-kinolin-1-yl)-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanon;
MS (ESI) m/z 399 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-o-tolylamid;
MS (ESI) m/z 373 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 427 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-propyl-m-tolylamid;
MS (ESI) m/z 415 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etyl-(5-hydroksy-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 417 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-acetyl-(3-etylamino-4-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 458 [M+H]<+>;
(5-brom-2,3-dihydroindol-1-yl)-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-metanon;
MS (ESI) m/z 463 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etyl-o-tolylamid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
4-{butyl-[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-benzosyre-etylester;
MS (ESI) m/z 487 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klorpyridin-4-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 394 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-pyrimidin-4-ylamid;
MS (ESI) m/z 361 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-dimetylisoksazol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 378 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 377 [M+H]<+>;
3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-tiofen-2-karboksylsyre-metylester;
MS (ESI) m/z 423 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metylisoksazol-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 364 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-cyanofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 418 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1H-indazol-6-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 399 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-karbazol-9-ylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 524 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-acetylsulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 480 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-ureidosulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 481 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-fenyltiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 442 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-karbamoylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 402 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-merkaptobenzotiazol-6-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 448 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-3-fluorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 455 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksypyridin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 390 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-etylpyridin-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 388 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-bromisokinolin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 488 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-cyano-5-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 398 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-trifluormetylpyridin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 428 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4'-fluorbifenyl-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 453 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3'-fluorbifenyl-4-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 453 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(4-fluorfenyl)-tiazol-2-yl]-amid;
MS (ESI) m/z 460 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 401 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[5-(4-fluorfenyl)-2H-pyrazol-3-yl]-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-benzylfenyl)-amid; MS (ESI) m/z 449 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-5-metyl-4-fenyltiofen-3-karboksylsyre-etylester;
MS (ESI) m/z 527 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(9-etyl-9H-karbazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 476 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 439 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1-metyl-1H-[1,2,4]-triazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 364 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(4-klorfenoksy)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 485 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-5-metylisoksazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 442 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[6-(4-tert-butylfenoksy)-pyridin-3-yl]-amid;
MS (ESI) m/z 508 [M+H]<+>;
3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-5-fenyltiofen-2-karboksylsyre-metylester;
MS (ESI) m/z 499 [M+H]<+>;
2-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-4-furan-2-yltiofen-3-karboksylsyre-etylester;
MS (ESI) m/z 503 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-butyl-2-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 429 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-klor-3-metylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 407 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-brom-3-klorfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 471 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metyl-1H-pyrazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 363 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metoksybenzotiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 446 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-klorpyridin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 394 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-kinolin-3-ylamid;
MS (ESI) m/z 410 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4,6-dimetylpyridin-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 388 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-etoksybenzotiazol-2-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 460 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metoksypyridin-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 390 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 443 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metoksy-4-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 434 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-hydroksy-5-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 420 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-tert-butyl-2-hydroksyfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-merkaptofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(4-nitrofenylsulfanyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 512 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-nitro-3-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 472 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-metyl-5-fenyl-2H-pyrazol-3-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 439 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1,3,5-trimetyl-1H-pyrazol-4-yl)-amid;
MS (ESI) m/z 391 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-pyrazol-1-yl-fenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 425 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3,4-dicyanofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 409 [M+H]<+>;
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-metoksy-2-metyl-4-nitrofenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 448 [M+H]<+>; og
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[2-metoksy-5-(1-metyl-1-fenyl-etyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI) m/z 507 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 3
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-[4-(4-FLUORBENZOYL)-FENYL]-AMID
A. En løsning av tinn(II)-kloriddihydrat (1,05 g, 4,7 mmol) i konsentrert saltsyre (4,2 ml) ble tilsatt til 4-fluor-4'-nitrobenzofenon (0,37 g, 1,5 mmol) i en blanding av DME (4 ml) og EtOH (5 ml) i en slik hastighet at den indre temperaturen holdt seg under 35 °C. Etter 5 timer ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av is-vann (40 ml). Blandingen ble fortynnet med DCM (25 ml), gjort basisk (pH = 11) ved tilsetning av 10 % NaOH og deretter ekstrahert med DCM (2 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og saltvann, tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble kromatografert (silika, EtOAc/heksan, 0:100 til 40:60) som ga 4'-amino-4-fluorbenzofenon (0,27 g, 83 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,68 (2H, dd, J = 5,6, 8,8), 7,51 (2H, d, J = 8,8), 7,32 (2H, app t, J = 8,8), 6,61 (2H, d, J = 8,8), 6,18 (2H, br s).
En løsning av tinn(II)kloriddihydrat (1,05 g, 4,7 mmol) i konsentrert saltsyre (4,2 ml) ble tilsatt til 4-fluor-4'-nitrobenzofenon (0,37 g, 1,5 mmol) i en blanding av DME (4 ml). Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4'-amino-4-fluorbenzofenon på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1D:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,82 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,97 (2H, d, J = 8,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,6), 7,78-7,84 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,8), 7,51 (1H, d, J = 7,6), 7,39 (2H, app t, J = 8,8), 6,68 (1H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 481 (MH<+>).
B. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 3A, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende benzofenoner:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(3-fluorbenzoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI): 481 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(2-fluorbenzoyl)-fenyl]-amid;
MS (ESI): 481 (MH<+>).
EKSEMPEL 4
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-ETYLTIOFENYL)-AMID
A. Til en løsning av NaOH (0,13 g, 3,2 mmol) i EtOH (10 ml) ble det tilsatt 4-nitrotiofenol (0,50 g, 3,2 mmol) og jodoetan (0,26 ml, 3,2 mmol). Etter røring i 2 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt til vann (30 ml) og ekstrahert med Et2O (3 x 25 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med mettet NH4Cl (3 x 25 ml) og saltvann, tørket (MgSO4) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble kromatografert (silika, EtOAc/heksan 0:100 til 30:70) som ga 1-etyltio-4-nitrobenzen (0,35 g, 59 %) som et gult, krystallinsk faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,13 (2H, d, J = 8,8), 7,32 (2H, d, J = 8,8), 3,06 (2H, q, J = 7,3), 1,41 (3H, t, J = 7,3).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-etyltio-4-nitrobenzen på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 3A: MS (ESI): 419 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-ETANSULFONYLFENYL)-AMID
B. Til en løsning av 2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-etyltiofenyl)-amid (0,13 g, 0,30 mmol) i DCM (3 ml) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (77 %, 0,17 g, 0,75 mmol). Etter røring i 1,5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM (50 ml), vasket med mettet NaHCO3 (2 x 20 ml) og saltvann (20 ml) og deretter tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble renset med omvendtfasekromatografi (C18-kolonne), eluert med 0,05 % TFA i MeCN/H2O (30:70 til 90:10) som ga tittelforbindelsen (30 mg) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,87 (1H, s), 7,99-8,06 (3H, m), 7,92 (1H, app t, J = 7,6), 7,77-7,85 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,6), 6,67 (1H, s), 3,24 (2H, q, J = 7,3), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,3);
MS (ESI): 451 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 4A-B, ble følgende fremstilt ved å erstatte jodoetan med 2-brompropan:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-amid;
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,88 (1H, s), 8,04 (2H, d, J = 8,8), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,83 (1H, app t, J = 7,8), 7,77 (2H, d, J = 8,8), 6,66 (1H, s), 3,34 (H, sept, J = 6,8), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,16 (6H, d, J = 6,8);
MS (ESI): 465 (MH<+>).
EKSEMPEL 5
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYL-3-TRIFLUORETYL-ENYL)-AMID
A. En blanding av 2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid (0,50 g, 2,4 mmol) og natriumetansulfinat (0,25 g, 2,4 mmol) i vannfri DMF (1,0 ml) ble varmet opp til 120 °C med røring. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, konsentrert og kromatografert (silika, EtOAc/heksan, 0:100 til 40:60) som ga 2-metansulfonyl-5-nitrobenzotrifluorid (0,41 g, 64 %) som et hvitt faststoff:
<1>H-NMR (CDCl3) δ 8,76 (1H, d, J = 2,0), 8,62 (1H, dd, J = 2,0, 8,8), 8,57 (1H, d, J = 8,8), 3,26 (3H, s).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metansulfonyl-5-nitrobenzotrifluorid på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 3A:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,14 (1H, s), 8,50 (1H, d, J = 2,0), 8,35 (1H, dd, J = 2,0, 8,6), 8,16 (1H, d, J = 8,8), 8,02 (1H, d, J = 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,82 (1H, app t, J = 7,8), 7,52 (1H, d, J = 7,8), 6,69 (1H, s), 3,26 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 505 (MH<+>).
B. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 5A, ble følgende forbindelse fremstilt ved å erstatte 2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid med 3-klor-4-fluornitrobenzen:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-metansulfonylfenyl)-amid:
<1>H-NMR (CD2Cl2) δ 8,12 (1H, d, J = 2,3), 8,03 (1H, d, J = 8,6), 7,89 (1H, d, J = 7,8), 7,77 (1H, app t), 7,73 (1H, s), 7,69 (1H, app t), 7,57 (1H, dd, J = 2,3, 8,6), 7,30 (1H, d, J = 7,8), 6,24 (1H, s), 3,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,94 (3H, s);
MS (ESI): 471 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 5A, ble følgende forbindelse fremstilt ved å erstatte 2-fluor-5-nitrobenzotrifluorid med 2-klor-5-nitropyridin:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metansulfonylpyridin-3-yl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,08 (1, s), 9,09 (1H, d, J = 2,3), 8,51 (1H, dd, J = 2,3, 8,6), 8,02 (2H, d, J = 8,6), 7,93 (1H, app t), 7,82 (1H, app t), 7,52 (1H, d, J = 7,6), 6,68 (1H, s), 3,24 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,90 (3H, s);
MS (ESI): 438 (MH<+>).
D. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1C, ble følgende forbindelser fremstilt fra de passende aminer generert fra eksempler 5B-C:
1-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-metansulfonylfenyl)-amid:
<1>H-NMR (CD2Cl2) δ 8,12 (1H, d, J = 2,0), 8,03 (1H, d, J = 8,6), 7,73 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 2,8, 8,6), 7,57 (1H, dd, J = 2,0, 8,6), 7,47 (1H, m), 7,32 (1H, dd, J = 5,0, 8,6), 6,24 (1H, s), 3,22 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,94 (3H, s);
MS (ESI): 489 (MH<+>).
1-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(6-metansulfonylpyridin-3-yl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,08 (1, s), 9,08 (1H, d, J = 2,3), 8,51 (1H, dd, J = 2,3, 8,6), 8,02 (1H, d, J = 8,6), 7,97 (1H, dd, J = 2,8, 8,8), 7,81 (1H, m), 7,62 (1H, dd, J = 5,1, 8,8), 6,68 (1H, s), 3,24 (3H, s), 2,16 (3H, s), 1,90 (3H, s);
MS (ESI): 456 (MH<+>).
E. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1D, ble følgende forbindelse fremstilt fra 2-klor-4-metansulfonylanilin:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(2-klor-4-metansulfonylfenyl)-amid:
MS (ES): 471 (MH<+>).
EKSEMPEL 6
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(3-METOKSY-4-SULFAMOYLFENYL)-AMID
A. Til en konsentrert løsning av ammoniumhydroksid (28 %, 2,5 ml, 20 mmol) ble det forsikt tilsatt 2-metoksy-4-nitrobenzensulfonylklorid (0,25 g, 1,0 mmol). Etter røring i 24 timer ble reaksjonsblandingen tilsatt til mettet NH4Cl (50 ml) og ekstrahert med DCM (2 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk. Det urene residuet ble kromatografert (silika, MeOH/DCM, 0:100 til 10:90) som ga 2-metoksy-4-nitrobenzensulfonamid (0,16 g, 68 %) som et matt, brunt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,99 (1H, d), 7,90-7,95 (2H, m), 7,47 (2H, br s), 4,04 (3H, s).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metoksy-4-nitrobenzensulfonamid på en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 3A.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1), 7,92 (1H, app t, J = 7,6), 7,81 (1H, app t, J = 7,6), 7,74 (1H, d, J = 1,8), 7,63 (1H, d, J = 8,6), 7,50 (1H, d, J = 7,6), 7,47 (1H, dd, J = 1,8, 8,6), 6,93 (2H, s), 6,66 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 468 (MH<+>).
B. På tilsvarende måte som beskrevet for eksempel 6A, ble følgende fremstilt ved å erstatte ammoniumhydroksid med dimetylamin:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-dimetylsulfamoyl-3-metoksyfenyl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,76 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,81 (1H, app t, J = 7,8), 7,78 (1H, d, J = 1,8), 7,64 (1H, d, J = 8,6), 7,48-7,54 (2H, m), 6,65 (1H, s), 3,86 (3H, s), 2,70 (6H, s), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 496 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1C, ble følgende forbindelse fremstilt fra aminet generert for eksempel 6A:
1-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metoksy-4-sulfamoyl-fenyl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J = 3,0, 8,8), 7,80 (1H, ddd, J = 3,0, 8,3, 8,3), 7,74 (1H, d, J = 2,0), 7,63 (1H, d, J = 8,6), 7,61 (1H, dd,J = 5,0, 8,6), 7,47 (1H, dd, J = 2,0, 8,6), 6,93 (2H, s), 6,66 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s) ;
MS (ESI): 486 (MH<+>).
EKSEMPEL 7
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(3-KLOR-4-SULFAMOYLFENYL)-AMID
A. Til en løsning av 2-klor-4-nitroanilin (2,10 g, 12,1 mmol) i TFA (40 ml) ble det tilsatt konsentrert HCl (4 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0 °C og det ble deretter tilsatt en løsning av natriumnitritt (1,06 g, 15,4 mmol) i 3 ml vann i løpet av 20 min, mens den indre temperaturen ble holdt ved 0 °C. Etter ytterligere 20 min ble reaksjonsblandingen helt over en løsning av CuCl (80 mg), CuCl2 (0,826 g, 6,2 mmol) og svovelsyrling (40 ml) i eddiksyre (40 ml) avkjølt til 0 °C. Etter at brusing stopper opp blir reaksjonsblandingen rørt ved omgivelsestemperatur. Etter 30 min blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann (200 ml) og ekstrahert med heksaner (2 x 100 ml). De kombinerte ekstraktene blir konsentrert under redusert trykk som gir det urene sulfonylkloridet (1,8 g) som en ravgulfarget olje. Dette intermediatet løses i aceton (25 ml) og behandles med konsentrert ammoniumhydroksid (5 ml). Etter 1 time blir reaksjonsblandingen fortynnet med mettet ammoniumklorid (25 ml) og vann (100 ml) og deretter ekstrahert med DCM (2 x 75 ml). De kombinerte ekstraktene vaskes med saltvann, tørkes (Na2SO4), konsentreres under redusert trykk og kromatograferes (silika, EtOAc/heksan, 0:100 til 50:50) som gir 2-klor-4-nitrobenzensulfonamid (1,1 g, 38 %) som et matt, gult faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 8,44 (1H, d, J = 2,3), 8,35 (1H, dd, J = 2,3, 8,6), 8,22 (1H, d, J = 8,6), 7,99 (2H, s).
Tittelforbindelsen fremstilles fra 2-klor-4-nitrobenzensulfonamid på en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 3A.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,8), 8,01 (1H, d, J = 7,6), 7,87-7,95 (2H, m), 7,78-7,86 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,6), 7,47 (2H, s), 6,66 (1H, s), 2,14 (3H, s), 1,88 (3H, s);
MS (ESI): 472 (MH<+>).
B. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 7A, ble følgende forbindelse fremstilt ved å erstatte 2-klor-4-nitroanilin med 4-nitro-2-trifluormetylanilin:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoyl-3-trifluormetylfenyl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,01 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 2,0), 8,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,8), 8,09 (1H, d, J = 8,8), 8,02 (1H, d, J =7,8), 7,92 (1H, app t), 7,82 (1H, app t), 7,56 (2H, s), 7,52 (1H, s), 6,68 (1H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 506 (MH<+>).
C. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1C, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende aniliner generert i eksempler 7A-B:
1-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,86 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,8), 7,96 (1H, dd, J = 2,8, 8,8), 7,90 (1H, d, J = 8,8), 7,84 (1H, dd, J = 1,8, 8,8), 7,77-7,82 (1H, m), 7,61 (1H, dd, J = 5,1, 8,8), 7,47 (2H, s), 6,65 (1H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 490 (MH<+>).
1-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoyl-3-trifluormetylfenyl)-amid:
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 10,02 (1H, s), 8,39 (1H, d, J = 2,0), 8,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,8), 8,09 (1H, d, J = 8,8), 7,96 (1H, dd, J = 2,8, 8,8), 7,80 (1H, ddd, J = 2,8, 8,3, 8,3), 7,62 (1H, dd, J = 5,1, 8,6), 7,56 (2H, s), 6,68 (1H, s), 2,16 (3H, s), 1,90 (3H, s);
MS (ESI): 524 (MH<+>).
D. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1C, ble følgende forbindelse fremstilt fra 2,5-dimetyl-1-naftalen-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyreklorid (anvendt i eksempel 1G) og 4-amino-2-klorbenzensulfonamid (se eksempel 7A):
2,5-dimetyl-1-naftalen-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-amid;
MS (ESI): 454 (MH<+>).
EKSEMPEL 8
FREMSTILLING AV 4-({2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBONYL}-AMINO)-BENZOSYRE
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1F, ble 4-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-benzosyre-etylester fremstilt fra etyl-4-aminobenzoat;
MS (ESI) m/z 431 [M+H]<+>.
En blanding av 4-({2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karbonyl}-amino)-benzosyre-etylester (0,46 g, 1,1 mmol), litiumhydroksidmonohydrat (0,15 g, 3,5 mmol, 3,3 ekv.), 2 ml vann, 2 ml THF og 3 ml MeOH ble rørt I 17 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende suspensjonen ble behandlet med 200 µl TFA og ble vasket i en skilletrakt med DCM og vann. Vannet ble separert og ekstrahert med DCM. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum. Den urene syren ble renset med omvendtfase HPLC som ga tittelforbindelsen (65 mg, 15 %) som et fargeløst faststoff;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 12,7-12,8 (br s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 8 Hz, 1H), 8,00 (s, 4H), 7,93 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2H), 6,77 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,00 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 9
FREMSTILLING AV 1-(2-BROMFENYL)-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-[4-(METANSULFINYL)FENYL]-AMID
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempler 1A-1C, men ved å erstatte 4-fluor-2-(trifluormetyl)anilin med 2-bromanilin og ved å erstatte sulfanilamid med 4-metyltioanilin, ble følgende forbindelse fremstilt:
1-(2-bromfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metyltiofenyl)-amid;
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,90 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 415 og 417, begge [M+H]<+>.
En suspensjon av 1-(2-bromfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metyltiofenyl)-amid (2,4 g, 5,8 mmol) i MeOH (5 ml) ble fremstilt og deretter avkjølt til –10 °C. Til denne suspensjonen ble det tilsatt en løsning av okson (3,92 g, 6,4 mmol) i vann (10 ml) dråpevis i løpet av 15 min. Dertter ble en løsning av mettet natriumsulfitt (40 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble vasket i en skilletrakt med DCM (200 ml). Vannfasen ble separert og ekstrahert med DCM. De kombinerte ekstraktene ble tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (2,5 g, 100 %);
<1>H NMR (CDCl3): δ 9,5 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,26-7,32 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,70 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 431 og 433, begge [M+H]<+>.
EKSEMPEL 10
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-ETYLSULFAMOYL-FENYL)-AMID OG 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-DIETYLSULFAMOYLFENYL)-AMID
Til en suspensjon av 2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoylfenyl)-amid (83 mg, 0,19 mmol) og K2CO3 (34 mg) i vannfri DMF (0,5 ml) ble det tilsatt etyljodid (15 µl, 0,19 mmol). Etter 19 timer ble ytterligere etyljodid (10 µl) tilsatt. Etter 23 timer totalt ble reaksjonsblandingen konsentrert til tørrhet i vakuum. Residuet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga 2,5-dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-etylsulfamoylfenyl)-amid (17 mg, 19 %) som et fargeløst pulver;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,7 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,81 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 2,66 (kvintett, J = 7 Hz, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,77 (s, 3H), 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 466 [M+H]<+>.
Også utvunnet fra reaksjonsblandingen var dimetyl-1-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-dietylsulfamoylfenyl)-amid (12 mg, 13 %) som et fargeløst faststoff;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,9 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,04 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 3,25 (q, J = 7 Hz, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,99 (s, 3H), 1,45 (t, J = 7 Hz, 6H);
MS (ESI) m/z 494 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 11
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[4-((E)-STYRYL)-2-(TRIFLUOR-METYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYL-FENYL)-AMID
A. 1-[4-brom-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1G. En forrådsløsning ble fremstilt 0,25 M i DMF. En forrådsløsning av trans- β-styrenborsyre ble fremstilt 0,25 M i DMF, en forrådsløsning av natriumkarbonat ble fremstilt 1,0 M i vann og en forrådsløsning av dihydrogen-di-µ-klorbis(di-tert-butylfosfino-�P)dipalladat (2-) (POPd2) ble fremstilt 0,025 M i DMF. Til et dramreaksjonglass ble det tilsatt 300 µl bromidforrådsløsning, 600 µl borsyreforrådsløsning og 150 µl POPd2-forrådsløsning. Løsningen ble varmet opp til 60-70 °C og 150 µl natriumkarbonatforrådsløsning ble dispergert. Etter oppvarming i 18 timer med røring, ble reaksjonsglasset avkjølt og avforseglet. Ytterligere aliquoter fra forrådsløsningene av borsyre (300 µl) og POPd2 (150 µl) ble dispergert i glasset som ble forseglet og varmet opp 1 time.
Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert for å fjerne faststoffene og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med omvendtfase-HPLC som ga produktet som et offwhite faststoff, utbytte: 22 mg (54 %);
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,8-7,85 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,97 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 539 [M+H]<+>.
B. På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 11A, ble følgende fremstilt ved å erstatte trans- β-styrenborsyre med passende borsyre:
1-(4'-karbamoyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,97 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 556 [M+H]<+>.
1-(4'-dimetylkarbamoyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 9,89 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8 Hz, 2H), 8,04 (d, 2H), 7,95 (d, J = 8 Hz, 4H), 7,86 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,70 (s, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,20 (s, 3H),1,95 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 584 [M+H]<+>,
1-[4-(1H-Indol-5-yl)-2-trifluormetylfenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 11,49 ■s, 1H ■ ■ ■10,07 ■s, 1H ■ ■ ■8,38 (d, J= 7 Hz 2H), 8,24 (d, J = 9 Hz, 3H), 8,06 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,64 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 552 [M+H]<+>.
FREMSTILLING AV 1-(3-TRIFLUORMETYLBIFENYL-4-YL)-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMIDER OG VARIASJONER
C. En 0,25 M forrådsløsning av 1-[4-brom-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid (eksempel 1G) i vannfri DMF BLE fremstilt. Borsyrerr (eller boratestere) ble individuelt innveid og løst i DMF som ga 0,25 M forrådsløsninger ved anvendelse av Tecan Genesis-arbeidsstasjon. Også forrådsløsninger av 1,0 M Na2CO3 (aq) og 0,025 M dihydrogen-di-µ-klorbis(di-tertbutylfosfino- χP)dipalladat (2-) (POPd2) i vannfri DMF ble fremstilt. Tecan ble anvendt for å dispergere 200 µl borsyrer, 100 µl bromid og 50 µl POPd2-forrådsløsninger i individuelle reaksjonsglass. Settet av glass ble varmet opp til 60-70 °C og deretter ble hvert glass behandlet med 50 µl 1 M Na2CO3. Glassene ble forseglet og ristet ved 60-70 °C. Etter oppvarming over natten ble glassene avforseglet og ytterligere 100 µl av hver borsyre og 50 µl POPd2-forrådsløsninger ble dispergert i respektive glass. Etter oppvarming i ytterligere 1 time ble prøvene avkjølt, filtrert og konsentrert i vakuum. En 0,25 M forrådsløsning av 1-[4-brom-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid (eksempel 1G) i vannfri DMF ble fremstilt.
D. Biblioteksprøver ble behandlet som beskrevet i eksempel 2C. Følgende forbindelser ble fremstilt på en måte beskrevet ovenfor i eksemplene 11A og C ved anvendelse av passende borsyrer:
1-(3'-hydroksy-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 529 [M+H]<+>,
1-(4'-butyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 569 [M+H]<+>,
1-(4'-etyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 541 [M+H]<+>,
1-(2',6'-difluor-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 549 [M+H]<+>,
1-(2'-metoksy-5'-metyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 557 [M+H]<+>,
1-(2'-etoksy-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 557 [M+H]<+>,
1-(4'-acetylamino-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 570 [M+H]<+>,
1-(2'-isopropyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 555 [M+H]<+>,
1-(3'-amino-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 528 [M+H]<+>,
1-(4-benzo[b]tiofen-2-yl-2-trifluormetylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 569 [M+H]<+>,
4'-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-3'-trifluormetylbifenyl-3-karboksylsyre;
MS (ESI) m/z 557 [M+H]<+>,
1-(2'-fluor-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 531 [M+H]<+>,
1-(3'-fluor-4'-metoksy-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 561 [M+H]<+>,
1-(2'-fluor-6'-metoksy-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 561 [M+H]<+>,
1-[4-(5-cyanotiofen-2-yl)-2-trifluormetylfenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 544 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-(4'-metylkarbamoyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 570 [M+H]<+>,
1-(3',4'-dimetyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 541 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-(4-naftalen-2-yl-2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 563 [M+H]<+>,
1-(4'-hydroksymetyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 543 [M+H]<+>,
1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-trifluormetylfenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 555 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-(4-kinolin-8-yl-2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 564 [M+H]<+>,
2,5-dimetyl-1-[4-(1-metyl-1H-indol-5-yl)-2-trifluormetylfenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 566 [M+H]<+>,
1-(4'-metoksy-2'-metyl-3-trifluormetylbifenyl-4-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI) m/z 557 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 12
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSAMID
A. Til konsentrert ammoniumhydroksid (28 %, 9,8 ml, 70 mmol) ble det ved 0 °C tilsatt forsiktig en løsning av 2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonylklorid (2,1 g, 7,0 mmol) i THF (10 ml). Etter 10 min ble reaksjonsblandingen fjernet fra isbadet og ble rørt ved omgivelsestemperatur. Etter 1 time ble blandingen tilsatt til mettet NH4Cl (30 ml) og ekstrahert med DCM (3 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml), tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (1,9 g, 96 %) som et matt, brunt faststoff som ble anvendt uten rensing i i neste trinn.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 7,98 (1H, d, J = 7,8), 7,88 (1H, app t, J = 7,8), 7,78 (1H, app t, J = 7,8), 7,44 (1H, d, J = 7,8), 7,17 (1H, br s), 6,66 (1H, br s), 6,35 (1H, s), 2,07 (3H, s), 1,81 (3H, s).
FREMSTILLING AV 4-BROM-2,N,N-TRIMETYLBENZENSULFONAMID B. Til en blanding av 40 % dimetylamin (vandig, 2,5 ml, 20 mmol) i THF (2,5 ml) ble det tilsatt 4-brom-2-metylbenzensulfonylklorid (0,27 g, 1,0 mmol) med røring. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fordelt mellom DCM (50 ml) og vann (50 ml), vasket med vann (2 x 50 ml) og saltvann (50 ml), tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen (0,28 g, kvant) som en fargeløs væske som ble anvendt uten rensing i neste trinn.
<1>H-NMR (CDCl3) δ 7,74 (1H, d, J = 8,3), 7,49 (1H, d, J = 1,8), 7,46 (1H, dd, J = 1,8, 8,3), 2,80 (6H, s), 2,60 (3H, s); Rf = 0,38 (silika, 1:4 EtOAc/heksan).
Til en blanding av 40 % dimetylamin (vandig, 2,5 ml, 20 mmol) i THF (2,5 ml) ble det tilsatt 4-brom-2-metylbenzensulfonylklorid (0,27 g, 1,0 mmol) med røring.
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-DIMETYLSULFAMOYL-3-METYL-FENYL)-AMID
C. Et ovnstørket, argonoverstrømmet glass ble tilsatt 4-brom-2,N,N-trimetylbenzensulfonamid (70 mg, 0,25 mmol), 2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid (85 mg, 0,30 mmol), vannfri K2CO3 (69 mg, 0,50 mmol) og kobber(I)-jodid (10 mg, 0,05 mmol) og deretter forsiktig overstrømmet med argon. Til glasset under argon ble det tilsatt vannfri toluen (0,5 ml) og N,N'-dimetyletylendiamin (11 µl, 0,10 mmol) og klasset ble deretter satt lokk på og varmet opp til 120 °C. Etter 24 timer ble reaksjonsblandingen avkjølt, fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom celitt og konsentrert under redusert trykk. Det urene materialet ble kromatografert (silika, EtOAc/heksan, 0:100 til 50:50) som ga tittelforbindelsen (95 g, 79 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ 9,74 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,78-7,86 (3H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,3), 7,51 (1H, d, J = 7,8), 6,65 (1H, s), 2,69 (6H, s), 2,53 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,88 (3H, s);
MS (ESI): 480 (MH<+>).
D. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 12B-C, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende arylbromider:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-dimetylsulfamoyl-3-etylfenyl)-amid;
MS (ESI): 494 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-dimetylsulfamoyl-3-trifluormetylfenyl)-amid;
MS (ESI): 534 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-acetylaminofenyl)-amid;
MS (ESI): 416 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metansulfonylaminofenyl)-amid;
MS (ESI): 452 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-dimetylsulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI): 500 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-dimetylamino-4-dimetylsulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI): 509 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonyl-3-trifluormetoksyfenyl)-amid;
MS (ESI): 521 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(5-dimetylsulfamoyltiofen-2-yl)-amid;
MS (ESI): 472 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-acetylaminofenyl)-amid;
MS (ESI): 416 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metansulfonylaminofenyl)-amid;
MS (ESI): 452 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylaminofenyl)-amid,
MS (ESI): 452 (MH<+>);
1-(2,3-diklorfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-dimetylsulfamoylfenyl)-amid;
MS (ESI): 466 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLMETYLFENYL)-AMID
E. Natriumtiometoksid (1,0 g, 14,3 mmol) og 4-brombenzylbromid (2,65 g, 10,6 mmol) ble kombinert med vannfri THF (50 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60 °C. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet vasket i en skilletrakt med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (vannfri MgSO4) og konsentrert i vakuum som ga 1-brom-4-metyltiometylbenzen. Til en løsning av denne urene tioeteren i DCM (100 ml) ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (77 %, 4,0 g) porsjonsvis. Etter røring over natten ble reaksjonsblandingen helt over i en skilletrakt, vasket med 1 N NaOH, tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra EtOAc-heksan som ga 1-brom-4-metansulfonylmetylbenzen (2,02 g, 76 %) som lyse, gyldenbrune nåler:
<1>H-NMR (CDCl3) δ 7,56 (2H, d, J = 8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 4,20 (2H, s), 2,78 (3H, s);
MS (ESI) m/z 249 og 251, begge [M+H]<+>.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1-brom-4-metansulfonylmetylbenzen på en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 12C:
(DMSO-d6) δ 9,52 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1), 7,91 (1H, app t, J = 8,1), 7,81 (1H, app t, J = 8,1), 7,77 (2H, d, J = 8,6), 7,49 (1H, d, J = 8,1), 7,33 (2H, d, J = 8,6), 6,63 (1H, s), 4,41 (2H, s), 2,88 (3H, s), 2,13 (3H, s), 1,88 (3H, s);
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 13
FREMSTILLING AV 1-(3'-KLORBIFENYL-2-YL)-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID
A. Til en rørt løsning av 1-(2-bromfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid (100 mg, 0,23 mmol) og 3-klorfenylborsyre (0,95 g, 0,57 mmol) i DME/EtOH (2:1, 5 ml), ble 1 M Na2CO3 (0,80 ml) og Pd (dppf)2Cl2 (38 mg, 0,046 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avgasset og varmet opp til 80 °C under argon i 1 time og overvåket med LC-MS. Blandingen ble fortynnet med DCM (20 ml) og vasket med 15 ml saltvann. Vannfasen ble ekstrahert med DCM (20 ml) to ganger. De kombinerte ekstraktene ble tørket over vannfri Na2SO4og konsentrert under redusert trykk. Det urene residuet ble renset med flashkromatografi på silikagel, eluert med EtOAc-heksan (0-50 %) som ga tittelforbindelsen (53 mg, 48 %) som et matt, gult faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,89 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,65 (1H, s), 7,57 (3H, m), 7,26 (3H, m), 7,04 (1H, t), 6,87 (1H, m), 6,13 (1H, s), 3,03 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,89 (3H, s);
MS (ESI): 479 (MH<+>).
B. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 13A, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende borsyrer:
1-(2'-klor-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI): 479 (MH<+>),
1-(4'-klor-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI): 479 (MH<+>),
1-(2',3'-diklor-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI): 513 (MH<+>),
1-(2',5'-diklor-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ESI): 513 (MH<+>),
1-(3'-hydroksymetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH<+>),
1-[2-(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioksepin-7-yl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 517 (MH<+>),
1-[2-((E)-3,3-dimetyl-but-1-enyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 451 (MH<+>),
1-(3'-dietylkarbamoyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 544 (MH<+>),
1-[2-(5-formyl-tiofen-2-yl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 479 (MH<+>),
1-(4'-metoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH<+>),
1-(4'-Ethanesulfonyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 537 (MH<+>),
1-(3'-acetylamino-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 502 (MH<+>),
1-(3'-tert-butyl-5'-metylsulfanyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 547 (MH<+>),
1-(4'-metansulfonyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 523 (MH<+>),
1-(4'-acetylamino-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 502 (MH<+>),
1-(4'-cyano-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 470 (MH<+>),
2'-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl]-bifenyl-4-karboksylyre-metylester;
MS (ES): 503 (MH<+>),
1-(3'-Ethanesulfonyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylenyl)-amid;
MS (ES): 537 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[3'-(pyrrolidine-1-karbonyl)-bifenyl-2-yl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 542 (MH<+>),
1-(5'-etyl-3'-metylsulfanyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 519 (MH<+>),
1-(4'-etoksy-3'-trifluormetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 557 (MH<+>),
1-(3'-metoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-tiofen-3-yl-fenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 451 (MH<+>),
1-(4'-fluor-2'-hydroksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 479 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(5'-propylsulfanyl-3'-trifluormetylbifenyl-2-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 587 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[3'-trifluormetyl-5'-(2-trimetylsilanyl-etylsulfanyl)-bifenyl-2-yl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 645 (MH<+>),
1-(3'-klor-4'-metylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 493 (MH<+>),
1-(5'-Isopropylsulfanyl-3'-trifluormetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 587 (MH<+>),
1-(3'-etylkarbamoyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 516 (MH<+>),
1-(3'-karbamoyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 488 (MH<+>),
1-[2-(5-cyano-6-etoksy-pyridin-3-yl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 515 (MH<+>),
1-(4'-hydroksymetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH<+>),
1-(4'-etoksy-3'-metansulfonyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 567 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-pyrimidin-5-yl-fenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 447 (MH<+>),
2'-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl]-bifenyl-3-karboksylsyre-metylester;
MS (ES): 503 (MH<+>);
1-(3'-hydroksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 461 (MH<+>),
1-(5'-fluor-2'-metoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 493 (MH<+>),
1-(3'-etoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 489 (MH<+>),
1-(2'-fluor-5'-metoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 493 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[4'-(morfolin-4-karbonyl)-bifenyl-2-yl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 558 (MH<+>),
1-(4'-etylkarbamoyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 516 (MH<+>),
1-(2'-acetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 487 (MH<+>),
1-(4'-metansulfonylamino-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 538 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[4'-(piperidin-1-karbonyl)-bifenyl-2-yl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 556 (MH<+>),
1-(4'-dimetylkarbamoyl-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 516 (MH<+>),
1-(3'-acetylbifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 487 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[2-(5-metylfuran-2-yl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 449 (MH<+>),
2'-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetyl-pyrrol-1-yl]-bifenyl-4-karboksylsyre-etylester;
MS (ES): 517 (MH<+>),
1-(3',4'-dimetoksybifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 505 (MH<+>),
1-[2-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 487 (MH<+>),
1-(2'-acetylamino-bifenyl-2-yl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 502 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(3'-metylsulfanyl-bifenyl-2-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 491 (MH<+>).
EKSEMPEL 14
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-[4-(METANSULFONYL)FENYL]-METYL-AMID
Til en løsning av 4-metylsulfonylanilin (0,20 g, 1,2 mmol) i vannfri THF (2,0 ml) ble det tilsatt 1,43 M butyllitium i heksan (0,82 ml, 1,2 mmol). Den resulterende suspensjonen ble lydbehandlet for å danne en fin suspensjon og deretter ble jodometan (80 µl, 1,29 mmol, 1,1 ekv.) tilsatt. Suspensjonen ble lydbehandlet i 0,5 timer og ble deretter vasket i en skilletrakt med EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (vannfri MgSO4) og konsentrert i vakuum som ga en 4:1-blanding av (4-metylsulfonylfenyl)-metylamin og (4-metylsulfonylfenyl)-dimetylamin som et gyldenbrunt faststoff (180 mg). Den urene blandingen ble anvendt direkte i neste trinn uten rensing.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra den urene prøven av (4-metylsulfonylfenyl)-metylamin på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1D:
<1>H NMR (CDCl3): δ 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 1,82 (s, 3H), 1,66 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 451 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 15
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(5-SULFAMOYL-[1,3,4]TIADIAZOL-2-YL)-AMID
A. Acetazolamid (2,03 g, 9,13 mmol) ble kombinert med 1 N HCl (20 ml) og deretter ble blandingen varmet opp til 100 °C. Den initielle suspensjonen ble en klar løsning i løpet av 3 timer. Etter avkjøling til 0 °C ble reaksjonsblandingen forsiktig nøytralisert ved tilsetting av fast KOH. Etter henstand hadde et presipitat blitt dannet som ble samlet opp ved filtrering. Faststoffene ble tørket under høyvakuum som ga 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-sulfonsyreamid (1,2 g, 70 %) som et fargeløst faststoff;<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8,06 (s, 2H), 7,82 (s, 2H). Acetazolamid (2,03 g, 9,13 mmol) ble kombinert med 1 N HCl (20 ml) og blandingen ble deretter varmet opp til 100 °C. Den initielle suspensjon ble en klar løsning innen 3 timer. Etter avkjøling til 0 °C A.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-sulfonsyreamid på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1D;
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 8,09 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,67 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 446 [M+H]<+>.
FREMSTILLING AV 2,5-DIMETYL-1-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(5-DIMETYLSULFAMOYL-4-METYL-TIAZOL-2-YL)-AMID
B. En 2,0 M løsning (10 ml) av dimetylamin i THF, diisopropyletylamin (1,0 ml) og 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolsulfonylklorid (0,97 g, 3,8 mmol) ble kombinert. Etter røring i 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og vann. Det organiske sjiktet ble separert, tørket (vannfri MgSO4) og konsentrert i vakuum som ga intermediatet N-(5-dimetylsulfamoyl-4-metyltiazol-2-yl)-acetamid som et gyldenbrunt, delvis faststoff. Intermediatet ble behandles med 1 N HCl (10 ml) og deretter varmet opp til 95-100 °C. Etter 2 timer ble ytterligere 1 N HCl tilsatt og oppvarming fortsatte i ytterligere 2 timer. Den vandige løsningen ble avkjølt og ble overført til en skilletrakt hvor den ble vasket med DCM. Vannfasen ble gjort basisk ved tilsetning av 1 N NaOH (30 ml) og deretter ekstrahert med DCM. De kombinerte ekstraktene ble tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert i vakuum som ga 2-amino-4-metyltiazol-5-sulfonsyre-dimetylamid (0,48 g, 57 %) som et lyst, gyldenbrunt, delvis krystallinsk faststoff;
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (s, 2H), 2,77 (s, 6H), 2,42 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 222 [M+H]<+>.
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-4-metyltiazol-5-sulfonsyre-dimetylamid på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1D;
<1>H NMR (CDCl3): δ 9,36 (s, 1H).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-amino-4-metyltiazol-5-sulfonsyre-dimetylamid på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1D;
<1>H NMR (CDCl3): δ 9,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 2,76 (s, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,85 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 487 [M+H]<+>.
EKSEMPEL 16
FREMSTILLING AV 2-CYANO-3-METYL-4-OKSO-4-(2-TRIFLUORMETYL-FENYL)-SMØRSYRE-METYLESTER
A. Til en løsning av 2'-trifluormetylpropiofenon (10 g, 48 mmol) i karbontetraklorid (50 ml) ble det tilsatt en løsning av brom (2,72 ml, 52,8 mmol) i karbontetraklorid (20 ml) dråpevis. Etter fullstendig tilsetting fortsatte røring i ytterligere 2 timer.
Løsningen ble vasket med mettet NaHCO3 og vann, tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk som ga 2-brom-1-(2-trifluormetylfenyl)-propan-1-on som en olje (12,8 g, 95 %) som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,73 (m, 2H), 7,58-7,67 (m, 2H), 4,96 (q, 1H), 1,90 (d, 3H).
Til en løsning av 2'-trifluormetylpropiofenon (10 g, 48 mmol) i karbontetraklorid (50 ml) ble det tilsatt en løsning av brom (2,72 ml, 52,8 mmol) i karbontetraklorid (20 ml).
Til en suspensjon av NaH (60 %, 2,88 g, 72 mmol) i vannfri THF (200 ml) ble det tilsatt metylcyanoacetat (4,5 ml, 50 mmol). Etter røring av denne blandingen i 3 timer ved 20 °C ble en løsning av 2-brom-1-(2-trifluormetylfenyl)-propan-1-on (13,5 g, 48 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt over natten ved 20 °C. Reaksjonen ble stoppet ved vann og det organiske sjiktet separert. Vannsjiktet ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk som ga tittelforbindelsen som en olje (13,3 g, 93 %) som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
MS (ES): 300 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 4-METYL-5-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-METYLESTER
B. Til en løsning av 2-cyano-3-metyl-4-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-smøresyremetylester (13,27 g, 44,4 mmol) i maursyre (100 ml) ble det tilsatt nylig fremstilt Raney nikkel [Al-Ni (1:1), 117 g] og blandingen ble varmet til refluks med røring i 1 timer. Etter avkjøling ble katalysatoren fjernet ved filtrering og vasket med etanol. De kombinerte filtratene ble konsentrert som ga en olje som ble gjenløst i DCM og filtrert for å fjerne restmengder faststoff. Fordamping av løsemidlet ga 4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylester som en olje (10 g, 79 %) som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
MS (ES): 286 (MH<+>).
Til en løsning av 4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylester (10 g, 35 mmol) i toluen ble det tilsatt 10 % Pd/C (3,3 g). Den resulterende suspensjon ble varmet til refluks i 3 dager. Etter avkjøling ble faststoffene fjernet ved filtrering. Filtratet ble vasket med toluen og konsentrert under redusert trykk som ga en olje som ble renset med kolonnekromatografi (silika), eluert med EtOAc-heksan (1:1) som ga tittelforbindelsen (2,9 g, 29 %).
MS (ES): 284 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 1,4-DIMETYL-5-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE
C. Til en løsning av 4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyremetylester (2,9 g, 10,2 mmol) i vannfri THF (40 ml) ble det tilsatt litium-bis-(trimetylsilyl)amid (1,0 M løsning i THF, 12,3 ml, 12,3 mmol) sakte ved 20 °C. Etter røring i 0,5 timer ble jodometan (0,96 ml, 15,4 mmol) tilsatt og blandingen ble rørt i 3 timer ved 20 °C. Etter stopping av reaksjonen med vann ble det organiske sjiktet separert og vannsjiktet ekstrahert med EtOAc. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket (vannfri Na2SO4) og konsentrert under redusert trykk som ga 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylester som en olje (2,8 g, 92 %) som ble anvendt i neste trinn uten rensing. MS (ES): 298 (MH<+>). Til en løsning av 4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-metylester (2,9 g, 10,2 mmol) i vannfri THF (40 ml) ble det tilsatt litium-bis(trimetylsilyl)amid C.
Til en løsning av 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyremetylester (2,5 g, 8,4 mmol) i MeOH (20 ml) ble det tilsatt 4 N NaOH (10 ml) og blandingen ble varmet til refluks over natten. Fordamping av løsemidlet ga et faststoff som ble gjenoppløst i vann. Løsningen ble surgjort med maursyre. De resulterende faststoffene ble samlet opp ved filtrering, vasket med vann og deretter tørket under høyvakuum som ga tittelforbindelsen som et off-white faststoff (2,15 g, 90 %).
MS (ES): 284 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 1,4-DIMETYL-5-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID D. Til en løsning av 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (56 mg, 0,20 mmol) i DCM (4 ml) ble det sakte tilsatt oksalylklorid (22 µl, 0,25 mmol). Etter røring i 30 min ble løsemidlet fjernet i vakuum som ga en olje som ble gjenoppløst i vannfri THF (4 ml). Til denne løsningen ble det tilsatt 4-metansulfonylanilin (68 mg, 0,40 mmol) og DIEA (140 µl, 0,8 mmol) og blandingen ble rørt ved 60 °C over natten. Etter avkjøling ble løsemidlet fjernet i vakuum som ga et urent residum som ble renset med kolonnekromatografi på silikagel, eluert med EtOAcheksan (0:100 til 25:75) som ga tittelforbindelsen (24 mg, 28 %).
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,89-7,91 (m, 2H), 7,80 (m, 3H), 7,57-7,66 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,12 (s, 3H);
MS (ES): 437 (MH<+>).
E. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 16D, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende aniliner:
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonyl-3-trifluormetylfenyl)-amid;
<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,25 (1H, d), 8,08 (2H, m), 7,83 (1H,d), 7,77 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,33 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,18 (3H,s), 2,10 (3H, s);
MS (ES): 505 (MH<+>),
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(2-fluorbenzoyl)-fenyl]-amid;
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,81-7,86 (3H, m), 7,72 (2H, m), 7,63 (3H, m), 7,52 (2H, m), 7,33 (1H, d), 7,29 (1H, s), 7,26 (1H, m), 7,16 (1H, m), 3,30 (3H, s), 2,08 (3H, s);
MS (ES): 481 (MH<+>),
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoyl-fenyl)-amid;
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,84 (1H, s), 7,88 (3H, m), 7,79 (1H, m), 7,72 (3H, m), 7,67 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,21 (2H, s), 3,32 (3H, s), 1,92 (3H, s);
MS (ES): 438 (MH<+>),
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfoamoylfenyl)-amid;
<1>HNMR (CDCl3): δ 8,04 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,83-7,79 (2H, m), 7,67-7,58 (2H, m), 7,45-7,43 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 5,19 (2H, s), 3,33 (3H, s), 2,08 (3H, s);
MS (ESI): 472 (MH<+>).
F. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 16A-D, men ved å erstatte 2'-(trifluormetyl)propiofenon med 4'-fluor-2'-(trifluormetyl)propiofenon, ble følgende forbindelse fremstilt:
5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
<1>HNMR (CDCl3): δ 7,90 (2H, m), 7,80 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,7,29-7,39 (3H, m), 3,32 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,08 (3H, s);
MS (ES): 455 (MH<+>).
G. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 16F, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende aniliner:
5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid;
<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,06 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,35 (2H, m), 7,32 (1H, s), 5,14 (2H, s), 3,32 (3H, s), 2,08 (3H, s);
MS (ES): 490 (MH<+>),
5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-trifluormetyl-4-sulfamoyl-fenyl)-amid;
<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,22 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,73 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 7,36 (2H, m), 7,31 (1H, s), 4,98 (2H, s), 3,33 (3H, s), 2,09 (3H, s);
MS (ES): 524 (MH<+>).
EKSEMPEL 17
FREMSTILLING AV ETYL-5-BROM-1,4-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLAT
A. Til en løsning av etyl-4-metyl-3-pyrrolkarboksylat (1,57 g, 10 mmol) i vannfri THF (30 ml) avkjølt til -78 °C, ble det tilsatt NBS (1,9 g, 10 mmol). Etter røring i 1 time ved -30 °C ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi, eluert med EtOAc-heksan (0:100 til 30:70) som ga etyl-5-brom-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (2,0, 86 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,54 (1H, brs), 7,38 (1H, d), 4,27 (2H, q), 2,24 (3H, s), 1,33 (3H, t).
Til en løsning av etyl-5-brom-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (2,0 g, 8,6 mmol) i vannfri DMF (30 ml) ble det ved 0 °C, dråpevis tilsatt NaH (60 % i mineralolje, 705 mg, 17,6 mmol) under nitrogen. Etter 1 time ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen tilsatt med jodometan (1,5 ml, 24 mmol) og deretter ble blandingen rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet vedforsiktig tilsetting av vann og deretter ekstrahert med DCM. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann, tørket over Na2SO4, konsentrert under redusert trykk og renset med kolonnekromatografi, eluert med EtOAc-heksan (0:100 til 20:80) som ga tittelforbindelsen (1,64 g, 78 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,33 (1H, s), 4,25 (2H, q), 3,58 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,33 (3H, t).
FREMSTILLING AV 1,4-DIMETYL-5-(4-FLUORFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)AMID
B. En blanding av etyl-5-brom-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylat (246 mg, 1,0 mmol), 4-fluorfenylborsyre (210 mg, 1,5 mmol), Na2CO3 (320 mg, 3,0 mmol) og Pd (PPh3)4 (116 mg, 0,10 mmol) i DMF/H2O (10:1, 10 ml) ble overstrømmet med nitrogen i 10 min. Reaksjonsbeholderen ble forseglet og varmet opp til 110 °C med røring. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med DCM og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og deretter renset med kolonnekromatografi, eluert med EtOAc-heksan (0:100 til 50:50) som ga 1,4-dimetyl-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etylester (252 mg, 96 %) som et matt, gult faststoff.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,30 (1H, s), 7,26-7,20 (2H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 4,28 (2H, q), 3,48 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,36 (3H, t);
MS (ESI): 262 (MH<+>).
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 1,4-dimetyl-5-(4-fluorfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etylester på en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 16C-D.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,94 (1H, s), 8,00-7,95 (2H, m), 7,87-7,84 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,43-7,39 (2H, m), 7,35-7,30 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 2,15 (3H, s);
MS (ESI): 387 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 17B, men ved å erstatte 4-fluorfenylborsyre med 1-naftalenborsyre, ble følgende forbindelse fremstilt:
1,4-dimetyl-5-(naftalen-1-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)amid;
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,97-7,80 (7H, m), 7,59-7,41 (6H, m), 3,35 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,16 (3H, s);
MS (ESI): 419 (MH<+>).
EKSEMPEL 18
A. FREMSTILLING AV 2-BROM-1,3-DIMETYL-1H-PYRROL-4-
KARBOKSYLSYRE-[4-(SULFAMOYL)FENYL]-AMID
Til en 250 ml rundkolbe ble det innveid 2,06 g 2-brom-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-4-karboksylsyre-metylester (8,88 mmol), 1,61 g (9,40 mmol) av 4-aminofenylmetylsulfon og 20 ml toluen. Til den resulterende suspensjonen ble det tilsatt 4,5 ml 2,0 M trimetylaluminium i toluen. Den resulterende løsningen ble varmet opp til 100-105 ºC i 1,5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og vasket i en skilletrakt med etylacetat og mettet natrium-kaliumtartrat. Etylacetatsjiktet ble separert, vasket med mettet natrium-kaliumtartrat og saltvann, deretter tørket (MgSO4) og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra etanol som ga 2-brom-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-4 karboksylsyre-[4-(sulfamoyl)fenyl]-amid som et matt, gult semikrystallinsk faststoff, utbytte: 2,81 g (85 %).
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 10,06 (s, 1H), 8,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,28 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 371 og 373, hver [M+H]<+>.
B. FREMSTILLING AV 1,4-DIMETYL-5-(2-FENOKSYFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID
Til en 50 ml rundkolbe ble det innveid 100 mg 2-brom-1, 3-dimetyl-1H-pyrrol-4-karboksylsyre-[4-(sulfamoyl)fenyl]-amid (0,27 mmol), 230 mg (2-fenoksy)fenylborsyre, kaliumhydroksid (30,2 mg, 0,54 mmol) og DAPCy (J. Org Chem (2004), 69: 4330-4335) (6,2 mg, 4 mol%) og etanol/DMF (3 ml, 50:50) ble tilsatt. Løsningen ble varmet opp til 100 ºC over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og vasket i en skilletrakt med etylacetat og vann. Etylacetatsjiktet ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket (MgSO4) og konsentrert i vakuum. Det resulterende residuet ble renset med flashkromatografi (SiO2), eluert med EtOAc/heksan 0-80 % som ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (10 mg, 8 %);
<1>H NMR (DMSO-d6): δ 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 4H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,20 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 461 [M+H]<+>.
C. På tilsvarende måte med det som er beskrevet i eksempel 18B, men ved å erstatte (2-fenoksy)fenylborsyre med passende borsyre, ble følgende forbindelser fremstilt:
1,4-dimetyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 437 (MH+),
5-(2-isopropoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 427 (MH+),
5-(2-benzyloksy-5-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 493 (MH+),
5-(2-butoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 455 (MH+),
5-(3-benzyloksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH+),
5-(3-brom-2-metoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 491 (MH+),
5-benzo[b]tiofen-2-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 425 (MH+),
5-(3-brom-2-butoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 533 (MH+),
5-(5-acetyltiofen-2-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 417 (MH+),
5-(3-cyanofenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; MS (ES): 394 (MH+),
3-[4-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-2-yl]-benzosyre-metylester;
MS (ES): 427 (MH+),
1,4-dimetyl-5-(2-metylsulfanylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 415 (MH+),
5-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 505 (MH+),
5-((E)-3,3-dimetyl-but-1-enyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 375 (MH+),
5-(2-aminofenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 384 (MH+),
5-(2-isopropoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 441 (MH+),
5-benzo[1,3]dioksol-5-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 413 (MH+),
5-(1H-indol-5-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 408 (MH+),
1,4-dimetyl-5-naftalen-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 419 (MH+),
(E)-3-{3-[4-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-2-yl]-fenyl}-akrylsyre-metylester;
MS (ES): 453 (MH+),
5-(2-butoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 441 (MH+),
5-(3-acetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 411 (MH+),
5-dibenzofuran-4-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 459 (MH+),
5-(3-benzylkarbamoylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 502 (MH+),
1,4-dimetyl-5-(4-metylnaftalen-1-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 433 (MH+),
5-(2-benzyloksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 475 (MH+),
5-(1-benzensulfonyl-1H-indol-3-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 548 (MH+),
5-(3-karbamoylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 412 (MH+),
Karbonsyre-tert-butylester-3-[4-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-2-yl]-fenylester;
MS (ES): 485 (MH+),
1,4-dimetyl-5-pyrimidin-5-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 371 (MH+),
5-acenaften-5-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 445 (MH+),
1,4-dimetyl-5-(2,4,5-trimetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 411 (MH+),
1,4-dimetyl-5-(1-metyl-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 422 (MH+), og
5-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 449 (MH+).
EKSEMPEL 19
FREMSTILLING AV 3,5-DIMETYL-4-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-2-KARBOKSYLSYRE-ETYLESTER
Til en løsning av etyl-3,5-dimetyl-1H-pyrrol-2-karboksylat (3,42 g, 20 mmol) i karbontetraklorid (40 ml) ble det tilsatt en løsning av brom i karbontetraklorid (10 ml) dråpevis ved 20 ºC. Etter fullstendig tilsetting fortsatte røring i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med DCM, vasket med vandig NaHCO3 og vann og deretter tørket over Na2SO4. Fordamping av løsemidlet ga etyl-4-brom-3,5-dimetyl-1H-pyrrol-2-karboksylat som et faststoff (4,8 g) som ble anvendt i neste trinn uten rensing.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 9,36 (1H, s), 4,30 (2H, q), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,36 (3H, t).
Til en løsning av etyl-4-brom-3,5-dimetyl-1H-pyrrol-2-karboksylat (2,4 g, 10 mmol) i DMF (25 ml) ble det tilsatt tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (2,3 g, 1 mmol). Etter røring i 15 min ble reaksjonsblandingen tilsatt 2-(trifluormetyl)-benzenborsyre (2,4 g, 12,5 mmol) og natriumkarbonat (i 5 ml vann). Reaksjonsblandingen ble varmet opp til refluks over natten med røring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen deretter fortynnet med vann og ekstrahert med DCM. De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann og tørket over Na2SO4. Fordamping av løsemidlet ga et urent materiale som ble renset med kromatografi på silikagelkolonne eluert med EtOAc-heksan (1:1) som ga tittelforbindelsen (1,5 g).
MS (ES): 312 (MH<+>).
FREMSTILLING AV 3,5-DIMETYL-4-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-2-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID Til en løsning av 3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-2-karboksylsyreetylester (0,96 g) i metanol ble det tilsatt 4 N NaOH (6 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter varmet opp til refluks med røring over natten. Etter avkjøling ble løsemidlet fjernet og det urene materialet ble fortynnet med vann. Faststoffene ble fjernet ved filtrering og vasket med vann. Det vandige filtratet ble surgjort med maursyre for å presipitere produktet. Presipitatene ble samlet opp ved filtrering og vasket med vann og deretter tørket under høyvakuum som ga 3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-2-karboksylsyre (0,30 g).
MS (ES): 284 (MH<+>).
På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 16D, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-2-karboksylsyre.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 9,68 (1H, s), 7,89 (2H, m), 7,79 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,59 (1H, m), 7,50 (1H, M), 7,24 (1H, d), 3,05 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,06 (3H, s);
MS (ES): 437 (MH<+>).
EKSEMPEL 20
FREMSTILLING AV 5-(4-FLUORFENYL)-2-METYL-1-(2-TRIFLUORMETYL-FENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID
A. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 16C-D, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-etylester, som ble syntetisert fra 2-trifluormetylanilin og 2-acetyl-4-(4-fluorfenyl)-4-oksosmørsyre-etylester ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i WO 03/027069.
<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,92-7,84 (5H, m), 7,77-7,69 (2H, m), 7,63-7,60 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,07-7,03 (2H, m), 6,88-6,84 (2H, m), 6,60 (1H, s), 3,05 (3H, s), 2,33 (3H, s).
MS (ESI): 517 (MH<+>).
B. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 20A, men ved å erstatte 2-trifluormetylanilin med 4-fluoranilin, ble følgende forbindelse fremstilt: 1,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)amid;
<1>HNMR (CDCl3): δ 7,93-7,80 (5H, m), 7,25-7,11 (4H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 6,93-6,87 (2H, m), 6,56 (1H, s), 3,04 (3H, s), 2,45 (3H, s);
MS (ESI): 467 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 20A, men ved å erstatte 4-metansulfonylanilin med passende aminer i siste trinn, ble følgende forbindelser fremstilt:
5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-metoksy-4-sulfamoylfenyl)-amid;
MS (ES): 548 (MH+),
5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-dimetylamid;
MS (ES): 391 (MH+).
EKSEMPEL 21
FREMSTILLING AV 2-[3-(4-METANSULFONYLFENYLKARBAMOYL)-2,5-DIMETYLPYRROL-
A. 2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzosyremetylester ble fremstilt fra metylantranilat på en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 1G.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,58 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,8), 7,79 (1H, dd J = 7,8,1,5), 7,63 (2H, d, J = 7,8), 7,58 (1H, dd, J = 7,8,1,5), 7,48 (1H, td, J = 7,6,1,3), 7,21 (1H, dd, J = 7,8,1,0), 7,15 (1H,s), 6,42 (1H, d, J = 1,0), 3,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, s);
MS (ESI): 427 (MH<+>).
Til en løsning av 2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzosyre-metylester (0,7 g, 1,6 mmol) i MeOH/THF (8 ml:16 ml) ble det tilsatt LiOH (0,275 g, 6,4 mmol). Etter røring i 14 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum. Den urene reaksjonsblandingen ble igjenoppløst i vann og vasket med EtOAc. Vannsjiktet ble separert og deretter surgjort med 1 N HCl. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert to ganger med EtOac. De kombinerte ekstraktene ble tørket (Na2SO4) og konsentrert i vakuum som ga tittelforbindelsen (0,67g, 99 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 13,03 (1H, s), 9,81 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 9,1), 8,02 (1H, d, J = 7,8), 7,87 (2H, d, J = 8,6), 7,78 (1H, t, J = 7,3), 7,68 (1H, t, J = 7,8), 7,39 (1H, d, J = 7,6), 6,65 (1H, s), 3,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,92 (3H, s);
MS (ESI): 413 (MH<+>).
1-(2-KARBAMOYLFENYL)-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYL-SYRE-(4-METANSULFONYLFENYL)-AMID
B. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempler 1B-C, ble tittelforbindelsen fremstilt fra 2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzosyre og ammoniakk.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,82 (1H, s), 8,08 (2H, d, J = 9,1), 7,90 (2H, d, J = 9,1), 7,67 (4H, m), 7,39 (1H, s), 7,34 (1H, m), 6,63 (1H, s), 3,23 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,00 (3H, s);
MS (ESI): 412 (MH<+>).
C. På en måte tilsvarende den som er beskrevet for eksempel 21B, ble følgende forbindelser fremstilt fra passende aminer:
1-[2-((R)-2-hydroksy-1-metyl-etylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 470 (MH<+>),
1-[2-(3-hydroksymetylpiperidin-1-karbonyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 510 (MH<+>),
1-[2-(4-acetylpiperazin-1-karbonyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 523 (MH<+>),
1-{2-[(2-cyanoetyl)-syklopropylkarbamoyl]-fenyl}-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 505 (MH<+>),
1-[2-(3-etoksyfenylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 532 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[2-(3-nitrofenylkarbamoyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 533 (MH<+>),
1-[2-(1H-indazol-5-ylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 528 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[2-(2-metyl-1H-indol-5-ylkarbamoyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES) 541 (MH<+>),
1-[2-(2-dimetylamino-1-metyl-etylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 497 (MH<+>),
1-{2-[4-(2-hydroksyetyl)-piperazin-1-karbonyl]-fenyl}-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 525 (MH<+>),
1-[2-(3-imidazol-1-yl-propylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 520 (MH<+>),
1-[2-((S)-1-hydroksymetyl-3-metylsulfanylpropylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 530 (MH<+>),
1-[2-(1,3-dihydroisobenzofuran-5-ylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 530 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[2-(2-metylaziridin-1-karbonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 452 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-{2-[1-(1-metyl-1H-pyrazol-4-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 520 (MH<+>),
1-[2-((1R,2S)-2-hydroksyindan-1-ylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 544 (MH<+>),
1-[2-(1,1-dioksotetrahydro-1-tiofen-3-ylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 530 (MH<+>),
1-[2-(3-metansulfonylpyrrolidin-1-karbonyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 544 (MH<+>),
1-[2-(3-hydroksy-4-metylfenylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 518 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-[2-([1,3,4]tiadiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 496 (MH<+>),
1-[2-(4,5-dimetyltiazol-2-ylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 523 (MH<+>),
(R)-3-hydroksy-2-{2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzoylamino}-propionsyre-metylester;
MS (ES): 514 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-{2-[metyl-(4-metyltiazol-2-ylmetyl)-karbamoyl]-fenyl}-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 537 (MH<+>),
3-{2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzoylamino}-propionsyre-etylester;
MS (ES): 512 (MH<+>),
1-[2-(2-etylsulfanyletylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 500 (MH<+>),
1-[2-((S)-1-karbamoyl-3-metylbutylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 525 (MH<+>),
1-[2-(4-karbamoylfenylkarbamoyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 531 (MH<+>),
4-{2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzoylamino}-sykloheksankarboksylsyre;
MS (ES): 538 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-{2-[(5-metyl-4H-[1,2,4]triazol-3-ylmetyl)-karbamoyl]-fenyl}-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 507 (MH<+>),
1-{2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzoyl}-piperidin-2-karboksylsyre-metylester;
MS (ES): 538 (MH<+>),
1-{2-[2-(1H-imidazol-4-yl)-etylkarbamoyl]-fenyl}-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 506 (MH<+>),
{2-[3-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-2,5-dimetylpyrrol-1-yl]-benzoylamino}-eddiksyre;
MS (ES): 470 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-metylkarbamoylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 426 (MH<+>),
1-(2-isopropylkarbamoylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 454 (MH<+>), og
1-(2-dimetylkarbamoylfenyl)-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid;
MS (ES): 440 (MH<+>).
EKSEMPEL 22
FREMSTILLING AV 4-METYL-N-[4-(METYLSULFONYL)FENYL]-1-FENYL-5-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSAMID
22 A 22 B
Til en kolbe med skrukork ble det tilsatt 22A (4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid) (175 mg, 0,41 mmol), brombenzen (52 µl, 0,48 mmol), palladiumacetat (31 mg, 0,046 mmol, 11 mol %), 1,1'-difenylfosfino)ferrocen (DPPF) (32 mg, 0,058 mmol, 14 mol %) og cesiumkarbonat (200 mg, 0,61 mmol). Vannfri toluen (20 ml) ble tilsatt til kolben og blandingen ble overstrømmet med N2 i 5 min, hvoretter kolben ble satt lokk på. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 105 ºC i 12 timer. Produktet, 22B, ble renset med silikakolonnekromatografi (1:1 EtOAc:heksan) i 8 % utbytte.
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,31 (s, 1H), 7,81 (d, 9,0 Hz, 3H), 7,65 (t, 7,8 Hz, 1H), 7,56-7,45 (m, 9H), 7,36 (s, 1H), 3,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H).
LCMS: m/z 499 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 23
FREMSTILLING AV 1-(3-HYDROKSYPROPYL)-4-METYL-N-[4-(METYL-SULFONYL)FENYL]-5-[2-(TRIFLUORMETYL)FENYL]-1H-PYRROL-3-KARBOKSAMID
En løsning av 23A (4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-prop-2-en-1-yl-5-[2-trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid) (156 mg, 0,34 mmol) i THF (20 ml) ble avkjølt til 0 ºC.9-BBN (0,73 ml, 0,5 M løsning i THF, 0,36 mmol) ble tilsatt ved 0 ºC og reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur. Etter 12 timer ble NaOH (0,4 ml, 1 N løsning, 0,4 mmol) og hydrogenperoksid (0,3 ml, 50 vekt% løsning) tilsatt til reaksjonsblandingen og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter blandingen ble fortynnet med EtOAc og ekstrahert med vann. Produktet, 23B, ble renset med HPLC med NH4Oac som eluent i 35 % utbytte.
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,92 (s, 1H), 7,96 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,90-7,82 (m, 3H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,44 (d, 7,6 Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, 1H), 3,28 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 3H);
LCMS: m/z 481 (M+H)<+>.
EKSEMPEL 24
Ved å følge fremgangsmåtene fremsatt i foregående fremstillinger og eksempler, ble følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilt eller kan fremstilles:
5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,17 (m, 4H), 6,71 (d, 1H), 5,08 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H);
MS (EI) for C25H22FN3O3S: 464,3 (MH+).
5-(2-fluorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 3,93 (t, 2H), 3,72 (m, 2H) 3,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,62 (t, 1H);
MS (EI) for C21H21FN2O4S: 417,2 (MH+).
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(1,1-dioksoheksahydro-1l6-tiopyran-4-yl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (s, 3H);
MS (EI) for C19H21F3N2O3S: 415,2 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (1H, s), 7,93-7,91 (2H, d), 7,84-7,82 (2H, d), 7,75 (1H, s), 7,46-7,45 (1H, d), 7,26-7,22 (1H, t), 7,14-7,15 (1H, d), 3,06 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,09 (6H, s);
MS (EI) for C21H22N2O3S: 383 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,89 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,25-7,23 (1H, d), 7,15-7,13 (2H, m), 3,64-3,61 (6H, m), 3,06 (3H, s), 2,47-2,44 (2H, t), 2,29-2,27 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,05 (6H, s);
MS (EI) for C27H33N3O4S: 496 (MH+).
4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,88 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d), 7,63 (1H, s), 7,52-7,40 (1H, m), 7,38 (1H, s), 7,32-7,22 (4H, m), 7,06-7,02 (2H, t), 6,86-6,84 (2H, d), 4,00-3,85 (2H, m), 3,64-3,62 (4H, m), 3,04 (3H, s), 2,55-2,52 (2H, t), 2,33-2,29 (4H, m), 2,17 (3H, s);
MS (EI) for C31H33N3O5S: 560 (MH+).
1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,84 (2H, d), 7,80-7,77 (3H, m), 7,40-7,38 (2H, m), 7,32-7,19 (4H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 6,86-6,84 (2H, d), 3,91-3,82 (2H, m), 3,02 (3H, s), 2,60-2,54 (2H, m), 2,44-2,40 (4H, m), 2,17 (3H, s), 0,90-0,86 (6H, t);
MS (EI) for C31H35N3O4S: 546 (MH+).
4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,86 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,42-7,36 (2H, m), 7,31-7,19 (4H, m), 7,05-7,01 (2H, m), 6,86-6,84 (2H, d), 3,93-3,86 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,53-2,47 (2H, m), 2,27-2,22 (4H, m), 2,17 (3H, s), 1,54-1,49 (4H, m), 1,40-1,39 (2H, m);
MS (EI) for C32H35N3O4S: 558 (MH+).
4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1-pyridin-3-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,45-8,44 (1H, m), 8,22 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,83-7,81 (2H, d), 7,75-7,73 (2H, d), 7,38-7,34 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,27-7,23 (3H, m), 7,19-7,12 (3H, m), 7,07-7,03 (1H, t), 6,98-6,96 (1H, d), 6,81-6,79 (2H, m), 4,99 (2H, s), 3,00 (3H, s), 2,20 (3H, s);
MS (EI) for C31H27N3O4S: 538 (MH+).
4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,88-7,86 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d), 7,70 (1H, s), 7,41-7,38 (1H, m), 7,37 (1H, s), 7,31-7,19 (4H, m), 7,06-7,00 (2H, m), 6,86-6,84 (2H, d), 3,97-3,90 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,68-2,62 (2H, m), 2,42-2,36 (4H, m), 2,17 (3H, s), 1,74-1,72 (4H, m);
MS (EI) for C31H33N3O4S: 544 (MH+).
1-(3-dimetylaminopropyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89-7,87 (2H, d), 7,81-7,78 (2H, d), 7,77 (1H, s), 7,41-7,36 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,30-7,19 (4H, m), 7,06-7,01 (2H, m), 6,87-6,85 (2H, d), 3,96-3,80 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,18-2,13 (11H, m), 1,77-1,73 (2H, t);
MS (EI) for C30H33N3O4S: 532 (MH+).
1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,00 (1H, s), 7,92-7,90 (2H, d), 7,85-7,83 (2H, d), 7,56 (1H, s), 7,39-7,18 (5H, m), 7,06-7,04 (1H, t), 6,99-6,96 (1H, d), 6,87-6,85 (2H, d), 4,01-3,88 (2H, m), 3,86-3,83 (1H, t), 3,78-3,64 (2H, m), 3,04 (3H, s), 2,19 (3H, s);
MS (EI) for C27H26N2O5S: 491 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 791-7,89 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,77 (1H, s), 7,51 (1H, s), 7,25-7,23 (1H, m), 7,15-7,13 (2H, m)3,69-3,66 (4H, m), 3,06 (3H, s), 2,09 (3H, s), 2,04 (6H, s);
MS (EI) for C23H26N2O4S: 425 (MH-).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-pyridin-3-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (1H, m), 8,10-8,07 (2H, d), 7,87-7,85 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,52 (1H, s), 7,25-721 (2H, m), 7,18-7,10 (1H, m), 7,10-7,08 (2H, d), 4,68 (2H, s), 3,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,84 (6H, s);
MS (EI) for C27H27N3O3S: 474 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,88 (2H, d), 7,87 (1H, s), 7,85-7,82 (2H, d), 7,48 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,14-7,12 (2H, d), 3,67-3,64 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,62-2,58 (2H, t), 2,40-2,37 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,04 (6H, s), 1,74-1,71 (4H, m);
MS (EI) for C27H33N3O3S: 480 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,88 (2H, d), 7,87 (1H, s), 7,85-7,82 (2H, d), 7,50 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,14-7,12 (2H, d), 3,65-3,61 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,45-2,41 (2H, t), 2,25 (4H, m), 2,08 (3H, s), 2,03 (6H, s), 1,52-1,48 (4H, m), 1,39-1,38 (2H, m);
MS (EI) for C28H35N3O3S: 494 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,90 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,27-7,23 (1H, m), 7,15-7,13 (2H, d), 3,29 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,02 (6H, s);
MS (EI) for C22H24N2O3S: 397 (MH+).
5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52-8,50 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,90-7,7,8 (2H, d), 7,84-7,81 (2H, d), 7,56-7,52 (2H, m), 7,25-7,21 (1H, t), 7,19-7,16 (1H, m), 7,09-7,07 (2H, m), 6,66-6,64 (1H, d), 4,79 (2H, s), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,87 (6H, s);
MS (EI) for C27H27N3O3S: 474 (MH+).
5-(4-benzyloksy-2-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,89 (2H, d), 7,83-7,80 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,48-7,36 (5H, m), 7,31 (1H, s), 7,10-7,07 (1H, d), 6,96 (1H, s), 6,90-6,87 (1H, m), 5,10 (2H, s), 3,35 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,07 (3H, s);
MS (EI) for C28H28N2O4S: 489 (MH+).
5-(4-hydroksy-2-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,89 (2H, d), 7,82-7,80 (2H, d), 7,68 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-7,02 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,75-6,72 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,04 (3H, s);
MS (EI) for C21H22N2O4S: 399 (MH+).
1-[3-(4-fluor-fenoksy)-2-(R)-hydroksypropyl]-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91-7,88 (2H, d), 7,83-7,82 (1H, d), 7,80-7,77 (2H, d), 7,71 (1H, s), 7,62-7,57 (2H, m), 7,51-7,48 (1H, d), 7,31-7,29 (1H, m), 6,98-6,94 (2H, t), 6,75-6,68 (2H, m), 4,13-4,01 (1H, m), 3,93-3,67 (4H, m), 3,05 (3H, s), 2,08 (3H, s);
MS (EI) for C29H26F4N2O5S: 591 (MH+).
1,4-dimetyl-5-[2-metyl-4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,88 (2H, d), 7,83-7,80 (2H, d), 7,74 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,07-7,05 (1H, d), 6,86 (1H, s), 6,81-6,78 (1H, m), 4,08-4,05 (2H, t), 3,76-3,73 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,59-2,55 (2H, t), 2,51 (4H, m), 2,13 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03-2,00 (2H, t);
MS (EI) for C28H35N3O5S: 526 (MH+).
1-syklopropylmetyl-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,92-7,90 (2H, d), 7,83-7,81 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,67-7,58 (2H, m), 7,54 (1H, s), 7,37-7,35 (1H, d), 3,37-3,35 (2H, d), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), 1,04 (1H, m), 0,61-0,59 (2H, m), 0,25-0,14 (2H, m); MS (EI) for C24H23F3N2O3S: 477 (MH+).
4-metyl-1-prop-2-ynyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,11 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, d), 7,88-7,86 (2H, d), 7,82-7,80 (1H, d), 7,65-7,61 (2H, m), 7,60 (1H, s), 7,39-7,37 (1H, d), 6,39-6,36 (1H, t), 5,41-5,39 (2H, d), 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s);
MS (EI) for C23H19F3N2O3S: 461 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-[3-(4-fluorfenoksy)-2-(S)-hydroksypropyl]-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02-7,99 (1H, d), 7,84-7,81 (2H, d), 7,78-7,75 (2H, m), 7,58-7,52 (1H, d), 7,51-7,47 (1H, m), 7,40-7,24 (3H, m), 6,94-6,90 (2H, m), 6,68-6,65 (2H, m), 4,07-3,78 (3H, m), 3,74-3,64 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,14 (3H, s);
MS (EI) for C28H26ClFN2O5S: 557 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-[3-(4-fluorfenoksy)-2-(R)-hydroksypropyl]-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,86 (2H, d), 7,79-7,71 (3H, m), 7,53-7,46 (2H, m), 7,41-7,27 (3H, m), 6,97-6,93 (2H, t), 6,72-6,68 (2H, m), 4,08-3,82 (3H, m), 3,78-3,73 (1H, m), 3,69-3,64 (1H, m), 3,05 (3H, s), 2,16 (3H, s);
MS (EI) for C28H26ClFN2O5S: 557 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-syklopropylmetyl-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,81 (2H, d), 7,85-7,81 (3H, m), 7,53-7,51 (2H, m), 7,42-7,34 (2H, m), 7,32-7,28 (1H, m), 3,57-3,43 (2H, m), 3,05 (3H, s), 2,17 (3H, s), 1,02-0,98 (1H, m), 0,58-0,52 (2H, m), 0,18-0,09 (2H, m); MS (EI) for C23H23ClN2O3S: 443 (MH+).
5-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,06 (t, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,38 (t, 2 H), 2,16 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H);
MS (EI) for C27H33N3O4S: 496 (MH+).
5-(2-metoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-metyl-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H), 7,37 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H);
MS (EI) for C22H24N2O4S: 413 (MH+).
5-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,51 (m, 2 H), 2,24 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 1,57 (m, 4 H);
MS (EI) for C26H31N3O4S: 482 (MH+).
1,4-dimetyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,94 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H);
MS (EI) for C21H22N2O3S: 383 (MH+).
1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,28 (q, 4 H), 2,09 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H), 0,75 (t, 6 H);
MS (EI) for C26H33N3O3S: 468 (MH+).
4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,86 (d, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,48 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,58 (m, 4 H);
MS (EI) for C26H31N3O3S: 466 (MH+).
4-metyl-1-pyridin-2-yl-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,99 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,68 (m, 1 H), 7,27 (m, 4 H), 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H);
MS (EI) for C26H25N3O3S: 460 (MH+).
1-(3-dimetylaminopropyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H), 1,97 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,57 (m, 2 H);
MS (EI) for C25H31N3O3S: 454 (MH+).
4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,80 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,35 (m, 2 H), 2,12 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H), 1,35 (m, 6 H);
MS (EI) for C27H33N3O3S: 480 (MH+).
4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,86 (d, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,32 (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,46 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,16 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H);
MS (EI) for C26H31N3O4S: 482 (MH+).
1-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,95 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,24 (m, 6 H), 6,91 (m, 1 H), 6,73 (m, 2 H), 5,45 (m, 1 H), 3,70 (m, 5 H), 3,17 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H);
MS (EI) for C29H30N2O5S: 519 (MH+).
1-(2-dietylaminoetyl)-5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,98 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,86 (m, 3 H), 7,61 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 3,76 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,46 (m, 2 H), 2,29 (q, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 0,76 (t, 6 H);
MS (EI) for C25H29F2N3O3S: 490 (MH+).
1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,94 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 3,74 (m, 1 H), 3,58 (m, 1 H), 3,42 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 H);
MS (EI) for C22H24F2N2O4S: 413 (MH+).
5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,06 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,87 (m, 3 H), 7,62 (m, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 3,88 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,64 (m, 2 H), 2,33 (m, 2 H), 2,04 (s, 3 H), 1,62 (m, 4 H);
MS (EI) for C25H27F2N3O3S: 488 (MH+).
5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,87 (m, 3 H), 7,63 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,39 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H), 1,30 (m, 6 H);
MS (EI) for C26H29F2N3O3S: 502 (MH+).
5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,09 (s, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,99 (m, 3 H), 7,86 (d, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 6,75 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 3,17 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H);
MS (EI) for C25H21F2N3O3S: 482 (MH+).
5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,89 (s, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,84 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,76 (m, 2 H), 3,71 (s, 6 H), 3,30 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H);
MS (EI) for C22H24F2N2O5S: 429 (MH+).
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H);
MS (EI) for C21H19F3N2O4S: 453 (MH+).
1-(2-hydroksy-3-fenylpropyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 7,80 (m, 6 H), 7,40 (m, 1 H), 7,15 (m, 4 H), 6,90 (m, 1 H), 3,72 (m, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,54 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 1,191 (, 3 H);
MS (EI) for C29H27F3N2O4S: 557 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 8,01 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,64 (m, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,24 (m, 4 H), 6,96 (m, 2 H), 5,75 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H), 3,66 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H);
MS (EI) for C27H25ClN2O4S: 509 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-3-metoksypropyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,99 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,84 (m, 3 H), 7,62 (m, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 5,17 (br s, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H);
MS (EI) for C23H25ClN2O5S: 477 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroksypropyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,02 (s, 1 H), 8,01 (d, 2 H), 7,88 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H), 7,50 (m,3 H), 6,81 (m, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H);
MS (EI) for C22H20ClF3N2O4S: 501 (MH+).
1-(3-tert-butoksy-2-hydroksypropyl)-5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 3,78 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,58 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 H), 1,11 (s, 9 H);
MS (EI) for C26H31ClN2O5S: 519 (MH+).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-3-isopropoksypropyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,38 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 3,79 (m, 3 H), 3,50 (m, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,09 (d, 6 H);
MS (EI) for C25H29ClN2O5S: 505 (MH+).
1-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksy-2-trifluormetylfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (br s, 1 H), 7,84 (m, 4 H), 7,50 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (m, 4 H), 3,04 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H);
MS (EI) for C23H23F3N2O5S: 497 (MH+).
1,4-dimetyl-5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-2-trifluormetylfenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H), 7,68 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,14 (m, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,76 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,55 (m, 6 H), 2,09 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H);
MS (EI) for C28H32F3N3O5S: 580 (MH+).
5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-1-(2-dimetylaminoetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,07 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) 7,68 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22 (s, 2H) 1,64 (s, 6H);
MS (EI) for C31H34FN3O4S: 564 (MH<+>).
5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,78 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,89 (m, 2H) 7,60 (s, 1H), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,59 (s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,96 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22 (s, 2H) 1,64 (s, 6H);
MS (EI) for C32H34FN3O4S: 576 (MH<+>).
5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,46 (m, 1H) 7,60 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,80 (m, 5H), 1,50 (m, 2H) 1,37 (m, 2H);
MS (EI) for C33H36FN3O4S: 590 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-metoksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 1H) 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (EI) for C22H23ClN2O4S: 447 (MH<+>).
1-allyl-5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 1H) 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) 3,05 (s, 3H), 2,18 (s, 3H);
MS (EI) for C22H21ClN2O3S: 429 (MH<+>).
5-bifenyl-2-yl-1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92-7,04 (m, 14H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,21 (m, 3H), 0,82 (m, 6H);
MS (EI) for C31H35N3O3S: 530 (MH<+>).
5-bifenyl-2-yl-4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,08 (m, 14H), 3,79 (m, 4H), 3,39 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,19 (m, 3H);
MS (EI) for C31H33N3O4S: 544 (MH<+>).
5-bifenyl-2-yl-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,08 (m, 14H), 3,48 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,78-2,30 (m, 4H), 2,24 (m, 3H) 1,87 (m, 4H);
MS (EI) for C31H33N3O4S: 528 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1-pyrazin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,62 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 7,91-7,79 (m, 4H) 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (EI) for C24H21ClN4O3S: 481 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1-pyrimidin-4-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ9,07 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 4H) 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (EI) for C24H21ClN4O3S: 481 (MH<+>).
1-(1-hydroksy-2-metoksyetyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,68 (m, 5H), 7,76-7,63 (m, 2H) 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87-3,63 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,37-3,13 (m, 5H), 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
MS (EI) for C24H25F3N2O5S: 511 (MH<+>).
4-metyl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,94-7,29 (m, 9H), 4,07-3,43 (m, 5H), 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,78 (m, 4H);
MS (EI) for C25H25F3N2O4S: 507 (MH<+>).
1-(3,3-dimetyl-2-oksobutyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,91 (m, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,59 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 4,59 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), (0,97 (s, 9H);
MS (EI) for C26H27F3N2O4S: 521 (MH<+>).
1-furan-2-ylmetyl-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,62 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);
MS (EI) for C26H21F3N2O4S: 503 (MH<+>).
1-(3-fluor-pyridin-2-ylmetyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,95-7,43 (m, 8H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 4,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);
MS (EI) for C26H21F4N3O3S: 532 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,01 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,95-7,39 (m, 8H), 3,81-3,39 (m, 6H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C20H19Cl2N3O4S: 468 (MH<+>).
5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,6 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (m, 3H), 7,82-7,72 (m, 2H), 7,5 (t, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,2 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
MS (EI) for C26H21F4N3O3S: 532 (MH<+>).
N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-1-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,3 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 1,94 (s, 3H);
MS (EI) for C25H19ClF4N4O3S: 567 (MH<+>).
5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,55 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,3 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 1,62 (t, 4H);
MS (EI) for C26H27F4N3O3S: 538 (MH<+>).
1-[3-(dimetylamino)propyl]-5-[4-fluor-2-(trifluormetyl) fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,96 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (dt, 1H), 7,57 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,05 (s, 6H), 1,94 (s, 3H);
MS (EI) for C25H27F4N3O3S: 526 (MH<+>).
5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,97 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,84 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,7 (dt, 1H), 7,56 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 2,2 (b, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,45-1,3 (m, 6H);
MS (EI) for C27H29F4N3O3S: 552 (MH<+>).
5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,97 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,6 (dt, 1H), 7,56 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 2,24 (b, 4H), 1,92 (s, 3H);
MS (EI) for C26H27F4N3O4S: 554 (MH<+>).
4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,4 (dt, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,12-6,96 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H);
MS (EI) for C26H25N3O4S: 476 (MH<+>).
4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,91 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,2-7,04 (m, 3H), 3,86-3,66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,46 (t, 4H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,18 (b, 4H), 2,0 (s, 3H);
MS (EI) for C26H31N3O5S: 498 (MH<+>).
1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz d6-DMSO): 9,91 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,2-7,03 (m, 3H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,3 (q, 4H), 2,02 (s, 3H), 0,75 (t, 4H);
MS (EI) for C26H33N3O4S: 484 (MH<+>).
4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C26H25N3O4S: 476 (MH<+>).
5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11,6 (s, 1H), 10,0 (s, 1H), 8,1 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,2 (t, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,2 (s, 3H);
MS (EI) for C19H16F2N2O3S: 391 (MH<+>).
5-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,1 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,2 (t, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C20H18F2N2O3S: 405 (MH<+>).
1-[(6-klorpyridin-2-yl)metyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,2 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,4-7,28 (m, 3H), 7,12 (t, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C25H20ClF2N3O3S: 516 (MH<+>).
1-[2-(dietylamino)etyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 3,85 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 0,8 (t, 6H);
MS (EI) for C25H29F2N3O3S: 490 (MH<+>).
5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,23 (t, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,25 (t, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,58 (t, 4H);
MS (EI) for C25H27F2N3O3S: 488 (MH<+>).
1-[(6-aminopyridin-2-yl)metyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,2 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,84 (m, 3H), 7,4 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,15 (t, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,84 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C25H22F2N4O3S: 497 (MH<+>).
1-[(6-aminopyridin-2-yl)metyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl) fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,2 (s, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,98 (s, 3H);
MS (EI) for C26H23F3N4O3S: 529 (MH<+>).
5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)metyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,85 (m, 3H), 7,5-7,35 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,3 (t, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,9 (t, 4H);
MS (EI) for C29H28F2N4O3S: 551 (MH<+>).
5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-1-[(6-metylpyridin-2-yl)metyl]-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,1 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C26H23F2N3O3S: 496 (MH<+>).
metyl-(6-{[2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-4-({[4-(metylsulfonyl) fenyl] amino}karbonyl)-1H-pyrrol-1-yl]metyl}pyridin-2-yl)karbamat
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,12 (s, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,4 (q, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,41 (t, 1H), 5,1 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,18 ( s, 3H), 2,08 (s, 3H);
MS (EI) for C27H24F2N4O5S: 555 (MH<+>).
1-{[6-(acetylamino)pyridin-2-yl]metyl}-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,38 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,95-7,83 (m, 4H), 7,68 (t, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,12 (t, 1H), 6,44 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H);
MS (EI) for C27H24F2N4O4S: 539 (MH<+>).
1-({6-[bis (metylsulfonyl)amino]pyridin-2-yl}metyl)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,07 (s, 1H), 8,0 d, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,2 (q, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 5,33 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H);
MS (EI) for C27H26F2N4O7S3: 653 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,0 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5-7,38 (m, 3H), 5,0 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,3-2,0 (m, 14H), 1,8-1,7 (m, 2H);
MS (EI) for C27H33ClN4O4S: 545 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1-{2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl) amino]propyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52-7,42 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 5,0 (s, 1H), 3,9-3,73 (m, 1H), 3,7-3,4 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,3 (t, 2H), 2,2-2,0 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,5 (m, 1H), 0,75 (t, 6H);
MS (EI) for C26H32ClN3O4S: 518 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1-{2-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]propyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5-7,37 (m, 3H), 7,3-7,15 (m, 5H), 3,92 –3,74 (m, 1H), 3,7-3,5 (m, 2H), 3,56-3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,02 (d, 3H);
MS (EI) for C29H30ClN3O4S: 552 (MH<+>).
6: 1-(3-amino-2-hydroksypropyl)-5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 4,95 (s, 1H), 3,84-3,6 (m, 1H), 3,54-3,3 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,4-2,23 (m, 2H), 2,02 (s, 3H);
MS (EI) for C22H24ClN3O4S: 462 (MH<+>).
4-metyl-1-{2-[(2-metylpropyl)amino]-2-oksoetyl}-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,92 (d, 2H), 7,87-7,8 (m, 4H), 7,63 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 5,42 (t, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,12-2,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,7 (m, 1H), 0,86 (d, 6H);
MS (EI) for C26H28F3N3O4S: 536 (MH<+>).
N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-1,4-dimetyl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (CDCl3) δ 8,08 (d, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, 8,6 Hz, 1H), 7,83 (d, 7,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,26 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,09 (s, 3H);
LCMS: m/z 472 (M+H)<+>.
N-{4-[(acetylamino)sulfonyl]-3-klorfenyl}-1,4-dimetyl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 12,3 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,71 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H);
LCMS: m/z 514 (M+H)<+>.
(N-{4-[(acetylamino-kappaN)sulfonyl]-3-klorfenyl}-1,4-dimetyl-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamidato)natrium
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (dd, 8,9 Hz, 2,0 Hz, 4H), 7,42 (d, 7,0 Hz, 1H), 3,24 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,61 (s, 3H),
LCMS: m/z 514 (M+H)<+>.
1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,97 (s, 1H), 7,97 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,82-7,76 (m, 2H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 4,93 (t, 4,9 Hz, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,91 (s, 3H);
LCMS: m/z 467 (M+H)<+>.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,96 (s, 1H), 7,98 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, 7,6 Hz, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,61 (br s, 4H), 1,23 (br s, 2H);
LCMS: m/z 520 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,09 (s, 1H), 7,97-7,92 (m, 3H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7,80-7,32 (m, 2H), 7,53 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,05-3,21 (m, 12H), 3,16 (s, 3H), 1,90 (s, 3H);
LCMS: m/z 536 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,04 (s, 1H), 8,46 (d, 6,6 Hz, 1H), 7,99 (d, 7,0 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 4H), 7,73 (td, 7,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,60 (t, 7,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, 7,0 Hz, 4,3 Hz, 1H), 7,14 (d, 7,2 Hz, 1H), 6,87 (d, 8,0 Hz, 1H), 5,12 (d, 16 Hz, 1H), 4,70 (d, 16 Hz, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,95 (s, 3H);
LCMS: m/z 514 (M+H)+.
1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, 7,4 Hz, 1H), 7,87-7,78 (m, 4H), 7,74 (t, 7,8 Hz, 1H), 7,50 (d, 7,4 Hz, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,53 (t, 7,8 Hz, 2H), 2,32 (q, 7,2 Hz, 4H), 1,94 (s, 3H), 0,78 (t, 7,0 Hz, 6H);
LCMS: m/z 522 (M+H)+.
etyl-1,1-dimetyl-4-(fenylmetyl)-1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-5-karboksylat<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 8,45 (dd, 4,7 Hz, 2,9 Hz, 1H), 8,13 (d, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,88-7,80 (m, 4H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,37-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 6,8 Hz, 1H), 5,03 (d, 16 Hz, 1H) 4,69 (d, 16 Hz, 1H), 3,16 (s, 3H), 1,92 (s, 3H);
LCMS: m/z 514 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 7,96 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,89 (d, 7,2 Hz, 1H), 7,83 (d, 9,0 Hz, 1H), 7,81-7,69 (m, 4H), 7,46 (d, 7,2 Hz, 1H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,16 (br s, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,29 (m, 2H);
LCMS: m/z 534 (M+H)+.
5-(2-klorfenyl)-1-[2-hydroksy-3-(fenyloksy)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 7,99 (d, 8,6 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,91 (t, 7,4 Hz, 1H), 6,73 (dd, 12 Hz, 7,8 Hz, 2H), 5,46 (d, 5,3 Hz, 1H), 4,01-3,82 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,02 (s, 3H);
LCMS: m/z 539 (M+H)+.
5-(2-klorfenyl)-1-(2,3-dihydroksypropyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,90 (s, 1H), 8,00 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,61 (d, 7,4 Hz, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 3,89-3,73 (m, 1H), 3,64-3,44 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,01 (s, 3H);
LCMS: m/z 463 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11,40 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 7,99 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,76 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 7,4 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 2,03 (s, 3H);
LCMS: m/z 423 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-prop-2-en-1-yl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1H), 7,99 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,42 (d, 7,4 Hz, 1H), 5,87-5,79 (m, 1H), 5,15 (dd, 10 Hz, 1,4 Hz, 1H), 4,97 (dd, 17 Hz, 1,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, 16 Hz, 5,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, 16 Hz, 5,5 Hz, 1H), 3,18 (m, 3H), 1,95 (s, 3H);
LCMS: m/z 463 (M+H)+.
1-{(2S)-3-[(4-fluorfenyl)oksy]-2-hydroksypropyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,90 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,67-7,57 (m, 3H), 7,49 (d, 12 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 1H), 6,97 (t, 8,2 Hz, 2H), 6,76-6,69 (m, 2H), 4,12-3,92 (m, 1H), 3,90-3,67 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (dd, 12 Hz, 5,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H);
LCMS: m/z 591 (M+H)+.
1-(4-hydroksybutyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 7,96 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,85-7,77 (m, 5H), 7,71 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, 7,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (p, 7,4 Hz, 1H), 3,41 (p, 7,2 Hz, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,58 (p, 7,0 Hz, 2H), 1,27 (p, 6,4 Hz, 2H);
LCMS: m/z 495 (M+H)+.
4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)etyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,97 (d, 3,1 Hz, 1H), 7,96 (d, 8,8z, 2H), 7,90-7,76 (m, 5H), 7,71 (t, 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, 11 Hz, 7,6 Hz, 1H), 4,45 (d, 29 Hz, 1H), 3,88-3,43 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (m, 4H);
LCMS: m/z 551 (M+H)+.
1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (CDCl3) δ 7,91 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,84-7,80 (m, 3H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,35 (d, 6,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,10 (s, 3H);
LCMS: m/z 435 (M+H)+.
N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1H), 8,10 (d, 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,72 (t, 7,6 Hz, 1H), 7,48-7,47 (m, 3H), 4,96 (t, 5,1 Hz, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,54 (m, 3H), 1,92 (s, 3H);
LCMS: m/z 502 (M+H)+.
4-metyl-1-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-oksoetyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,6 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,88 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,8-7,68 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,92 (s, 3H);
MS (EI) for C27H29F3N4O4S: 563 (MH<+>).
1-(2-amino-2-oksoetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,3 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,9 (t, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,8-7,69 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,5 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,93 (s, 3H);
MS (EI) for C22H20F3N3O4S : 480 (MH<+>).
1-[2-(butylamino)-2-oksoetyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 10,5 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,9-7,83 (m, 3H), 7,78 (t, 1H), 7,74-7,7 (M, 3H), 7,32 (m, 1H), 4,5 (d, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,26 (t, 2H), 1,2 (t, 2H), 0,84 (t, 3H);
MS (EI) for C26H28F3N3O4S: 536 (MH<+>).
5-(2-klorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,68 (bs, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
5-(2-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,68 (bs, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29-7,17 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 2,23 (s, 3H).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72 (bs, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,46-7,28 (m, 4H), 3,03 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,23-2,20 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,1 (s, 2H), 1,61-1,35 (m, 6H).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,95-7,99 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,68 (bs, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 1H), 3,90-3,71 (m, 2H), 3,59-3,62 (t, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,55-2,46 (t, 2H), 2,32-2,23 (m, 4H), 2,08 (s, 3H).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 8,51-8,44 (m, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H), 7,72 (bs, 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,73-6,68 (m, 1H), 5,12-4,95 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,92-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,71 (bs, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-1,4-dimetyl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 8,10-8,07 (m, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 1H), 7,70-7,58 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,08 (2, 3H).
5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,89 (m, 2H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,53-7,51 (m, 1H), 7,43 (bs, 1H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,82-1,52 (m, 6H).
5-(2-klorfenyl)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 8H), 1,76 (t, 2H).
5-(2-klorfenyl)-1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 2H), 7,67 (bs, 1H), 7,54-7,52 (m, 1H), 7,44-7,34 (m, 3H), 7,34-7,30 (m, 1H), 3,82-3,64 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 0,88 (t, 6H).
1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,93-7,89 (m, 2H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7,69-7,58 (m, 3H), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
1-[(6-klorpyridin-2-yl)metyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) 10,05 (s, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H), 7,88-7,74 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,76-6,71 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
5-(2-klorfenyl)-4-etyl-1-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid
<1>H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,92-7,89 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,27 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 2H), 1,12 (t, 3H).
EKSEMPEL 25
2,5-DIMETYL-1-(2-TRIFLUORMETYLFENYL)-1H-PYRROL-3-KARBOKSYL-SYRE-[3-(4-FLUORBENZYLOKSY)-FENYL]-AMID
A. 2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-hydroksyfenyl)-amid, tidligere beskrevet i eksempel 2C, ble fremstilt som et hvitt faststoff (0,92 g, 80 %).
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,15 (1H, s), 9,13 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,8), 7,77 (1H, t, J = 7,3), 7,66 (1H, t, J = 7,8), 7,35 (1H, d, J = 7,8), 7,20 (1H, t, J = 2,0), 6,98 (1H, d, J = 8,3), 6,91 (1H, t, J = 7,8), 6,47 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 7,8), 1,98 (3H, s), 1,73 (3H, s);
MS (ESI): 375 (MH<+>).
Til et ovnstørket 1-dramsglass ble det tilsatt 2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-hydroksyfenyl)-amid (50 mg, 133 µmol), K2CO3 (22 mg, 160 µmol), 1-brommetyl-4-fluorbenzen (28 mg, 146 µmol) og 0,5 ml DMF. Glasset ble forseglet og rørt 1 time ved romtemperatur. Det urene materialet ble renset med omvendtfasekromatografi (C18-kolonne), eluert med 0,05 % TFA i MeCN/H2O (30:70 til 90:10) som ga tittelforbindelsen (19 mg, 30 %) som et off-white faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 9,43 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,8), 7,90 (1H, t, J = 7,8), 7,80 (1H, t, J = 7,3), 7,58 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6), 7,22 (3H, m), 6,69 (1H, d, J = 8,3), 6,63 (1H, s), 5,07 (2H, s), 2,14 (3H, s), 1,88 (3H, s);
MS (ESI): 483 (MH<+>).
B. Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som beskrevet i 25A ved anvendelse av passende alkylbromider:
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-acetylaminobenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 522 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-brombenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 543 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(naftalen-2-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 515 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(benzo[1,2,5]-oksadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 507 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-metoksy-5-nitrobenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 540 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-fluor-2-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4,5-dimetoksy-2-nitrobenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 570 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-brom-2-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 561 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,6-diklorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 533 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-metansulfonylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 543 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(6-klorbenzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 557 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-nitrobenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 510 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(benzo[1,2,5]-tiadiazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 523 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-metyl-5-fenylisoksazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 546 (MH<+>),
3-(3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-fenoksymetyl)-benzosyre-metylester;
MS (ES): 523 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-metylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 479 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-brombenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 543 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3,5-dimetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 493 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,6-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 501 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-klorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 499 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-4-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 517 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3,5-dimetoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 525 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-klor-2-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 517 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluor-6-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-brombenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 543 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,3,5,6-tetrafluor-4-metylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-brom-5-metoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 573 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3,5-di-tert-butylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 577 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(benzotiazol-2-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 522 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(5-metyl-2-fenyl-2H-[1,2,3]triazol-4-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 546 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(5-trifluormetylfuran-2-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 523 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-fluor-5-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-3,6-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 535 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,3,4-trifluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 519 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-fluor-3-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,4,5-trifluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 519 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-6-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 517 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-fluor-2-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-tert-butylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 521 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-isopropylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 507 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-difluormetoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 531 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-metylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 479 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3,5-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 501 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-metylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 479 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 483 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,3-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 501 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,4-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 501 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 533 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-difluormetoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 531 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluor-4-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluor-3-metylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 497 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-klor-2,6-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 535 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,5-difluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 501 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-trifluormetoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 549 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(bifenyl-2-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 541 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(5-klorbenzo[b]-tiofen-3-ylmetoksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 555 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,3,6-trifluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 519 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 533 (MH<+>),
4-(3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-fenoksymetyl)-benzosyre-metylester;
MS (ES): 523 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-fluor-4-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-trifluormetoksybenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 549 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-5-fluorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 517 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluor-5-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-fluor-3-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 551 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-5-trifluormetylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 567 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2-klor-benzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 499 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(2,5-diklorbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 533 (MH<+>),
4-(3-{[2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karbonyl]-amino}-fenoksymetyl)-benzosyre-etylester;
MS (ES): 537 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(4-[1,2,4]triazol-1-yl-benzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 532 (MH<+>),
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[3-(3-pyrrol-1-ylbenzyloksy)-fenyl]-amid;
MS (ES): 530 (MH<+>).
EKSEMPEL 26
1-[4-(2,4-BIS-TRIFLUORMETYLBENZOYLAMINO)-2-TRIFLUORMETYL-FENYL]-2,5-DIMETYL-1H-PYRROL-3-KARBOKSYLSYRE-(4-METAN-SULFONYLFENYL)-AMID
A. 1-[4-brom-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1G. Til et ovnstørket 1-dramsglass ble det tilsatt 1-[4-brom-2-(trifluormetyl)fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(metansulfonyl)fenyl]-amid (26 mg, 50 µmol), 2,4-bis(trifluormetyl)-benzamid (13 mg, µmol), kobber(I)-jodid (50 mg, 260 µmol), K2CO3 (50 mg,
360 µmol), N,N'-dimetylendiamin (9 mg, 100 µmol) og 0,4 ml toluen. Glasset ble forseglet og blandingen rørt i 18 timer ved 110 ºC. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av en 1:1-løsning av 2,0 M NaOH:0,5 M EDTA (1 ml) og etylacetat (1 ml). Glasset ble virvlet og etylacetat fjernet og blandingen tørket i vakuum. Det urene materialet ble renset med omvendtfasekromatografi (C18-kolonne), eluert med 0,05 % TFA i MeCN/H2O (30:70 til 90:10) som ga tittelforbindelsen (6,9 mg, 10 %) som et hvitt faststoff.
<1>H-NMR (DMSO-d6): δ 11,24 (1H, s), 9,78 (1H, s), 8,28 (1H, d, J = 2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,02 (4H, m), 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 6,59 (1H, s), 3,09 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,84 (3H, s);
MS (ESI): 692 (MH<+>).
EKSEMPEL 27
GAL4-MR-CELLEBASERT UNDERSØKELSE
Forbindelsesaktivitet ble bestemt i en cellebasert undersøkelse ved anvendelse av et GAL4-MR-kimera for å identifisere forbindelser med evnen til å modulere MR-aktivitet.
pCMX-GAL4-MR-ekspresjonsplasmid ble konstruert ved kloning av nukleotider som koder aminosyrer 671 til 984 til human MR (se GenBank-sekvens AAA59571) til vektoren pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993, Genes & Development 7:1411-1422) som innbefatter nukleotider som koder for aminosyrer 1-147 til GAL4 DNA-bindingsdomene.
TK-MH100x4-Luc (GAL4UAS-TK-Luciferase) reporterkonstruktet ble konstruert ved insersjon av fire kopier av Gal4 UAS (Kang et al.1993, J. Biol. Chem.268:9629-9635) til Hind III-setet til TK-Luc. Det parenterale plasmidet, TK-Luc, ble fremstilt ved insersjon av Herpes simplex-virus tymidinkinasegenpromoteren (-105 til 51) oppnådd fra plasmidet pBLCAT2 ved digestion med HindIII og XhoI (beskrevet i Luckow et al., 1987, Nuc. Acid. Res.15:5490) til plasmidet MMTV-LUC beskrevet av Hollenberg og Evans, 1988, Cell 55:899-906, etter fjerning av MMTV-LTR-promotersekvensen fra MMTV-LUC via digestering med HindIII og XhoI. Korrekt kloning ble bekreftet ved restriksjonsdigestion og/eller sekvensering.
Undersøker ble utført ved anvendelse av CV-1 (afrikanske grønnapenyreceller) (ATCC) celler dyrket i T175-kolber ved en tetthet på 3 x 10<6>celler/kolbe i DMEM ved 5 % FBS. Celler ble transfektert én dag etter tilsetting til plater ved 70-80 prosent konfluens med en DNA-blanding som inneholder (per T175-kolbe) 9 µg pCMX-GAL4-MR, 9 µg TK-MH100x4-Luc og 2 µg pCMX β-Gal, ved anvendelse av transfeksjonsreagenset FuGENE6 (Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN) ved å følge anbefalte protokoller og instruksjoner tilveiebrakt av produsenten, og inkubering med transfeksjonsreagenser i 5 timer ved 37 °C.
For antagonistformatet ble forbindelsene fortynnet i media som inneholder aldosteron (30 nM) og dispergert i undersøkelsesplater ved anvendelse av en Multimek (Beckman, Fullerton, CA). Ca.5 µl media som inneholder forbindelse og aldosteron, ble dispergert i hver brønn i 384-brønnsplaten for å oppnå en sluttkonsentrasjon på ca.10 µM for forbindelser og 3 nM for aldosteron. Transfekterte celler ble trypsinisert, resuspendert i media og 45 µl tilsatt til undersøkelsesplater ved en tetthet på ca.5000 celler/brønn ved anvendelse av en multidråpedispenser (MTX Lab Systems, Inc., VA). Undersøkelsesplaten som inneholder både forbindelser og screeningsceller, ble inkubert i ca.20 timer ved 37 °C og 5 % CO2 i en vevsdyrkningsinkubator.
Etter inkubering av de transfekterte celler med forbindelser, ble lysisbuffer (1 % Triton X-100, 10 % glyserol, 5 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM Tricin, pH 7,8) og Luciferinundersøkelsesbuffer (0,73 mM ATP, 22,3 mM tricin, 0,11 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 0,2 M MgSO4, 11 mM Luciferin, 6,1 mM koenzym A, 0,01 mM HEPES, pH 7,8) fremstilt. Media ble fjernet fra platene og lysisbuffer og luciferin-undersøkelsesbuffer blandet i et 1:1-forhold og deretter ble 30 µl av blandingen tilsatt til hver brønn ved anvendelse av et multidråpedispenser. Platene ble avlest på Northstar (Applied Biosystems, Foster City, CA) og data ble analysert ved anvendelse av ActivityBase (ID Business Solutions, Ltd., Guildford, Surrey, UK). Hvis påkrevd kan luciferaseverdier normaliseres for transfeksjonseffektivitet ved å måle β-galaktosidaseaktivitet basert på ekspresjon fra pCMX-βGal-ekspresjonsplasmidet som beskrevet tidligere (Willy et al., 1995, Gene & Development, 9:1033-1045).
I visse tilfeller ble forbindelsene også evaluert for aktivitet i selektivitetsundersøkelser med andre steroidhormonreseptormedlemmer, som inkluderer AR, ER, GR og PR, så vel som GAL4 alene. Steroidreseptorer anvendt for selektivitetsundersøkelser ble essensielt generert som beskrevet ovenfor for pCMX-GAL4-MR og innbefattet LBD og en porsjon av hengselregionen til den nukleære reseptoren av interesse klonet i ramme med vektoren pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993, Genes & Development 7:1411-1422) som beskrevet ovenfor.
Undersøkelser kjørt i antagonistmodus, inkluderer agonister som følger: AR; 25 nM dihydrotestosteron (DHT), ER; 4,5 nM estradiol, GR; 20 nM deksametason og PR; 2 nM medroksyprogesteron (MPA), respektivt. Undersøkelser kjørt i agonistmodus inneholder ingen supplementerende forbindelser.
EKSEMPEL 28
SCINTILLASJONSPROKSIMITETSUNDERSØKELSE:
Forbindelsesaktivitet ble også karakterisert via anvendelsen av en scintillasjonsproksimitetsundersøkelse (SPA-undersøkelse). Undersøkelsen måler evnen til forbindelsen til å erstatte<3>H-aldosteronbinding til det humane MR-ligandbindingsdomenet (MR-LBD).
Påkrevde materialer:
[<3>H]-aldosteron (Perkin-Elmer, Cat # NET419, 1m Ci/ml, 2,56 TBq/mmol, 70,0 Ci/mmol) MR-LBD-lysat
SPA-perler: Ysi kobber-His-tag (2-5 µM) SPA-perler (Amersham, Cat # RPNQ0096)
Plates: Ikke-bindingsoverflate 96-brønnsplate (Corning, Cat# 3604)
MR-lysatbuffer: (20 mM Tris-HCl, pH 7,3, 1 mM EDTA, 10 % glyserol, 20 mM natriumtungstat).
SPA-buffer med EDTA: (10 mM K2HPO4/KH2PO4 , pH 7,3, 50 mM NaCl, 0,025 % Tween 20, 10 % glyserol, 2 mM EDTA)
SPA-buffer w/o EDTA: (10 mM K2HPO4/KH2PO4 , pH 7,3, 50 mM NaCl, 0,025 % Tween 20, 10 % glyserol)
Forrådsløsninger:
0,5 M K2HPO4/KH2PO4, pH 7,3
0,5 M EDTA, pH 8,0
5 M NaCl
10 % Tween-20
Glyserol
2 X SPA-buffer (med EDTA)
2 X SPA-buffer (uten EDTA)
Fremstilling av proteinlysater:
Et baculovirusekspresjonsplasmid for human MR LBD ble fremstilt ved kloning av et DNA-fragment som koder aminosyrer 671-984 til human MR inn i pBlueBacHis2, baculovirus-overføringsvektor (Invitrogen, CA) ved å følge standardprosedyrer. Innsettelse av cDNA inn i pBlueBacHis2-vektorpolybindingsgruppen danner en i rammefusjon til cDNA til en N-terminal poly-His tag til stede i pBlueBacHis2 for å gi vektor pBlueBacHis2-MR-LBD. Virale plakk ble dannet ved kotransformasjon av pBlueBacHis2-MR-LBD med linearisert Bac-N-Blue (Invitrogen, CA) inn i sf9-insektceller ved å følge instruksjonene tilveiebrakt med reagensene. Rekombinasjon mellom de to vektorene resulterer i dannelsen av MR-LBD-baculovirusplakk. Virusforrådet ble fremstilt ved å følge produsentens anbefalte protokoller og anvendt ved en titerløsning på 10<9>pfu/ml. Ekspresjon ble bekreftet med SDS-PAGE-analyse etter rensing ved anvendelse av Ni-NTA-resin (Qiagen) og western-blotting ved anvendelse av et antihis-antistoff (Invitrogen, CA) ved anvendelse av standardfremgangsmåter. Korrekt kloning ble bekreftet med PCR og sekvensering ved anvendelse av spesifikke primere.
Cellelysater ble fremstilt ved å infisere friske Sf9-insektsceller ved en tetthet på ca. 1,8 x 10<6>/ml ved 27 °C, i et totalvolum på 500 ml pr. spinnerkolbe. Sf9-celler ble infisert ved anvendelse av virus ved en M.O.I på ca.5 og inkubert i 48 timer ved 27 °C med konstant røring før høsting.
Etter inkubering ble cellene høstet ved sentrifugering og pelletisert. Cellepellets ble resuspendert i iskald, nylig fremstilt ekstraksjonsbuffer ved 1/50 volum av opprinnelig kultur (20 mM Tris-HCl, pH 7,3, 1 mM EDTA, 10 % glyserol, 20 mM natriumtungstat, som inneholder én EDTA-fri proteaseinhibitortablett (Roche-katalog nr.: 1836170) pr.
10 ml MR-lysatbuffer).
Cellene ble lysert på is ved anvendelse av en Branson Sonifier 450 innstilt på en effekt på 1,5, 80 % konstant, i fem sett av 15 slag for å oppnå 80-90 % cellelysis. Homogenatet ble sentrifugert i en forhåndsavkjølt rotor (SW55 eller SW28, eller ekvivalent) ved 40000 rpm i 20 min ved 4 °C. Aliquoter av supernatanten ble frosset på tørris og lagret frosset ved –80 °C til kvantifisering og kvalitetskontroll. Aliquoter av lysatene ble testet i SPA-undersøkelsen for å forsikre om lot til lot-konsistens og justert for proteinkonsentrasjon og ekspresjonsnivå før anvendelse i screeningsundersøkelsene.
Fremstilling av screeningsreagenser:
[<3>H]-aldosteron([<3>H]-Aldo)-løsning: For hver 96-brønnsplate (eller 100 brønner) ble 4,5 μl [<3>H]-Aldo (70 Ci/mmol, 1m Ci/ml) tilsatt til 3,6 ml SPA-buffer med EDTA for å gi en sluttkonsentrasjon på 14,7 nM. ([<3>H]-Aldo)-løsningen for hver ytterligere 96-brønnsplate fremstilles identisk umiddelbart før anvendelse. Sluttkonsentrasjonen av [<3>H]-Aldo i brønnen var 4,4 nM.
MR-LBD-lysat (fremstilt som ovenfor) ble fortynnet med MR-lysatbuffer.1,5 ml av fortynnet MR-LBD-lysat ble fremstilt pr.96-brønnsplate (eller 100 brønner). MR-lysatløsningen for hver ytterligere 96-brønnsplate ble fremstilt identisk umiddelbart før anvendelse. SPA-perleløsning: For en 96-brønnsplate (eller 100 brønner), 600 μl Ysi-His-tag SPA-perler (virvlet godt før takning) og 5,6 ml SPA-buffer w/o EDTA ble blandet sammen. SPA-perleløsningen for hver ytterligere 96-brønnsplate fremstilles identisk umiddelbart før anvendelse.
Fremgangsmåte:
Passende fortynninger av hver forbindelse ble fremstilt og 10 μl ble pipettert over i passende brønner til en ikke-bindende overflatemultibrønnsplate.30 μL [<3>H]-Aldo ble tilsatt til hver brønn til multibrønnsplaten.10 μl fortynnet MR-LBD-lysat ble tilsatt til hver brønn til multibrønnsplaten.50 μl SPA-perleløsning ble tilsatt til hver brønn til multibrønnsplaten.
Platene ble dekket med klar forsegler og plassert i Wallac Microbeta ved omgivelsestemperatur i 30 min til én time. Etter inkubering ble platene analysert ved anvendelse av en scintillasjonsplateavleser (Wallac Microbeta) ved anvendelse av programmet Robin96well3H. Innstilling for Robin96well3H var: tellemodus: DPM/prøvetype: SPA/ParaLux-modus: lav bakgrunn/telletid: 2 min.
Bestemte Ki representerer gjennomsnitt av minst to uavhengige doseresponseksperimenter. Bindingsaffiniteten for hver forbindelse kan bestemmes ved ikke-lineær regresjonsanalyse ved anvendelse av én setekonkurreringsformel for å bestemme IC50 hvor:
Y = bunn (topp - bunn)
(1+10<X-logIC50>)
Ki blir deretter beregnet ved anvendelse av Cheng og Prusoff-ligningen, hvor:
Ki = IC50/(1 [konsentrasjon av ligand]/Kd av ligand)
For denne undersøkelsen var typisk konsentrasjonen av ligand = 4,4 nM og Kd til Aldo for reseptoren er 5 nM som bestemmes ved mettethetsbinding. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viste evnen til å binde hMR-LBD når testet i denne undersøkelsen.
EKSEMPEL 29
AR-RESEPTORHYDROKSYLAPATITT-BINDINGSUNDERSØKELSE Forbindelsesbinding til AR ble bestemt ved å måle erstatning av tritiert R1881 (en AR-selektiv ligand) ved anvendelse av en hydroksylapatitt(HAP)bindingsundersøkelse for separat binding og fri ligand ved anvendelse av delvis renset AR oppnådd fra et cellelysat. Delvis renset AR ble oppnådd fra MDA-kb2-cellelinjen (ATCC) som endogent uttrykker fullengde-AR. MDA-kb2-celler ble dyrket i DMEM med 5 % FBS i T175-kolber. Når cellene når ca.80 % konfluens ble de høstet og sentrifugert ved 1000 rpm i 5 min. Cellepellets ble resuspendert i AR-buffer (10 mM TRIS, 10 % glyserol, 1,5 mM EDTA, 1,0 mM natriummolybdat, 1 mM PMSF.1,0 mM ditiotreotol, pH 7,4 ved 4 ºC) og lydbehandlet ved anvendelse av en lydprobe (Sonifier 450, Branson) med en innstilling på 1,5 (80 % konstant) i fem sett av 15 slag for å oppnå 80-90 % cellelysis. Etter lydbehandling ble cellene inkubert på is i 10 min og deretter sentrifugert i en forhåndsavkjølt rotor (SW55 eller SW28 eller ekvivalent) ved 40000 rpm i 20 min ved 4 ºC. Supernatanten ble samlet opp og plassert på is.
For bindingsundersøkelsen ble MDA-cellelysatet (fremstilt som ovenfor) fortynnet 1:2 i AR-buffer og 300 µl pipettert over i et 1,2 ml mikrosentrifugerør.50 µl triamcinolon (en selektiv GR-antagonist) (Sigma, St. Louis, MO) ble inkludert i undersøkelsesrørene ved en sluttkonsentrasjon på 60 µM. Forbindelser som skal testes ble fremstilt i DMSO ved en startkonsentrasjon på 945 µM og 10 µl ble tilsatt til lysatpreparatet. [<3>H]R1881 (NEN, Boston, MA) ble først fortynnet i AR-buffer for å danne en forrådskonsentrasjon på 94,5 nM.5 µl av forrådet [<3>H]R1881 ble deretter tilsatt til lysatblandingen for å initiere binding. Ikke-spesifikk binding ble bestemt ved anvendelse av kald R1881 ved et 100-gangers molart overskudd over konsentrasjonen av merket [<3>H]R1881. Rørene ble forsiktig virvlet og inkubert over natten ved 4 ºC.
Etterfølgende inkubering over natten (18 timer) ble lysatene vasket for å fjerne ikkebundet ligand. Dette ble oppnådd ved tilsetting av 100 µl av lysatpreparatet til 500 µl av en 50 % hydroksylapatittslurry innbefattet i et 12 x 75 mm polypropylenrør. Rørene ble deretter virvlet tre ganger i 20 sek og mellom virvlingene ble rørene inkubert i fem min. Etter den siste sammenblandingen ble rørene sentrifugert ved 1780 rpm ved 4 ºC i 5 min. Supernatanten ble dekantert og slurryen ble resuspendert i AR-buffer. Dette vasketrinnet ble gjentatt fire ganger. Etterfølgende den siste vaskingen med AR-buffer, ble pellets resuspendert i 1,5 ml etanol. Rørene ble deretter virvlet i 20 sek hvert 5. min ved romtemperatur. Dette ble gjentatt fire ganger.
Etter den siste sammenblandingen ble rørene sentrifugert ved 1780 rpm ved 4 ºC i 20 min. Supernatanten ble dekantert over i 20 ml glass-scintillasjonsampulle og 15 ml Ecolum scintillasjonsfluid ble tilsatt. Prøvene ble telt på en Beckman LS3801-scintillasjonsteller (Fullerton, CA).
EKSEMPEL 30
FORMULERINGS- OG EKSPERIMENTDESIGN
A. LØSNINGSFORMULERING
Testartikkelen ble administrert intravenøst ved 3 mg/kg formulert i bærerdoseringsvehikkel egnet for IV-administrasjon av testartikkelen. Orale løsnings(eller suspensjons)-doser på 3, 10, 30, 100, 300 og 1000 mg/kg ble administrert ved anvendelse av en egnet bærerdoseringsvehikkel. Forbindelsen ble også administrert ved 10 mg/kg som et faststoff i gelatinkapsler. Eksperimentgrupper innbefattet fem dyr for hver dosegruppe. Blod ble samlet opp (100 µl) i hepariniserte rør via et jugularkateter ved 0,02, 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 og 72 timer etter dosering for IV-grupper. Prøver ble tilsvarende samlet opp ved 0,08, 0,25, 0,5 ,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 og 72 timer etter dosering for PO-gruppene. Oppnådd plasma ble lagret ved -80 °C og et volum på 50 µl ble anvendt for analyse.
B. FASTDOSERING
Torpac-størrelse 9 svinegelatin-minikapsler ble anvendt for oral dosering av testartikkel i fastform ved 3 eller 10 mg/kg. Kapsler ble fylt med pulverisert forbindelse basert på kroppsvekt. Kapsler ble administrert direkte til rottens mage ved anvendelse av en rustfri ståldoseringsinnretning tilsvarende en oral tvangsfôringsnål. Pilotstudier med tomme kapsler avdekket at kapslene ble løst opp i løpet av mindre enn 7 min i magen.
BIOANALYTISK UNDERSØKELSESANALYSE
Konsentrasjon av testforbindelse i plasma og vevsprøver ble bestemt med HPLC/MS/MS-analyse ved anvendelse av prøvepreparering og analytiske betingelser passende for testartikkelkvantifisering ved denne fremgangsmåten. En ikke-avdelt modell ble anvendt for å beregne farmakokinetiske (PK) parametere for alle administrasjonsruter ved anvendelse av WinNonlin 3.1 software (Pharsight Co., Mountain View, CA).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremviste generelt økte og forbedrede farmakokinetiske egenskaper.
EKSEMPEL 31
KINETISK LØSELIGHETSUNDERSØKELSE
Den kinetiske løseligheten av testforbindelsene i buffer ble evaluert ved anvendelse av et 96 brønns filtreringsplateformat. En 500 µM undersøkelsesløsning i PBS, pH 7,4 (eller annen undersøkelsesbuffer, hvis nødvendig), ble generert fra en DMSO-forrådsløsning (opp til 10 mM). Prøvene ble overført til en 96 Millipore MultiScreen HTS 96-brønns filterplate (Cat# MSSLBPC10) blandet ved risting 1,5 timer og prosessert ved filtrering før kvantifisering med HPLC-UV. Amiodaron og testosteron ble anvendt som referansekontroller. Historiske data på huset viser at løseligheten av amiodaron er mellom 3-5 µM og testosteron er ca.330 µM. En Agilent Chemstation som anvender en Waters 4 x 23 mm behandlet beholder YMC/AQ S-5120A C18-kolonne, ble anvendt for separasjon av analytter ved en mobilfasestrømningshastighet på 2,2 ml/min. Mobilfasen var 0,1 % TFA i vann (løsemiddel A) og 0,1 % TFA i acetonitril (løsemiddel B). Kolonnen ble holdt ved 37 °C og deteksjon av analytter ble oppnådd ved UV-signalkvantifisering ved 220 nm og 254 nm, etterfølgende et 10 μl injeksjonsvolum.
Forbindelsene demonstrerte kinetisk løselighet i området på for eksempel ca.500 µM eller mindre, 400 µM eller mindre, 300 µM eller mindre, 200 µM eller mindre, 100 µM eller mindre. I en fordelaktig utførelsesform er den kinetisk løseligheten ca.50 µM eller mindre, 20 µM eller mindre, 10 µM eller mindre, 5 µM eller mindre, 2,5 µM eller mindre eller 1µM eller mindre.
EKSEMPEL 32
Følgende tabell gir in vitro-MR-aktivitetsdata for representative forbindelser beskrevet i eksemplene. Gjennomsnittlige IC50-verdier for antagonistaktivitet i GAL4-MR-undersøkelsen er tilveiebrakt som følger: V: mindre enn 0,5 µM; W: 0,5 µM-1 µM; X: 1 µM til 5 µM. Gjennomsnittlig prosentinhibering med hensyn til MR-aktivitet relativt til maksimalt effektiv konsentrasjon av spironolakton (som bestemmes i en doseresponskurve under nærvær av 3 nM aldosteron), er tilveiebrakt som følger; A: 100-120 % kontroll og B: 80-100 % kontroll.
Tabell II
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- W B (2-tiofen-2-yl-etyl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- W B [2-(2-klorfenyl)-etyl]-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- W B (3-fluor-4-metylfenyl)-amid
2,5-dimetyl-1-[2-(3-nitrofenylkarbamoyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3- W B karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- W B [4-(propan-2-sulfonyl)-fenyl]-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- W B (4-metansulfonylamino-fenyl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V A fenetylamid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V A (3-klor-4-metylfenyl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V B (5-metyltiazol-2-yl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V A naftalen-2-ylamid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V B (4-sulfamoylfenyl)-amid
2,5-dimetyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V A (3-metoksy-4-sulfamoylfenyl)-amid
5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3- V A karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl) amid
2,5-dimetyl-1-naftalen-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre- V A (4-metansulfonylfenyl)-amid
1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksyl- V A syre-(4-sulfamoylfenyl)-amid
3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-2-karboksyl- V A syre(4-metansulfonylfenyl)-amid
1-[2-((E)-3,3-dimetyl-but-1-enyl)-fenyl]-2,5-dimetyl-1H-pyrrol- V A 3-karboksylsyre-4-metansulfonylfenyl)-amid
Tabell I

Claims (23)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse, k a r a k t e r i s e r t v e d formel (III):
    hvori: R<1>er alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S; R<3>er uavhengig hydrogen, halo eller cyano; R<4>er sykloalkyl, heterosyklyl, aryl, eller heteroaryl, hvor hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen som består av alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoksy, halo, haloalkyl, haloalkenyl, haloalkoksy eller nitro,; R<5>er alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S; R<6>er hydrogen eller alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S; R<7>er
    hvor m er 0 til 1; R<25>er valgt fra gruppen som består av halo, nitro, alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S, -R<13>-OR<14>, -R<13>-SR<14>, -R<13>-S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)2, -R<13>-CN, -R<13>-C(O)R<14>, -R<13>-C(O)OR<14>, -R<13>-C(O)N(R<14>)2, -R<13>-S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(O)R<15>, (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(O)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-S(O)tN(R<14>)C(NR<14>)N(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2), -R<13>-N(R<14>)C(O)R<15>, -R<13>-N(R<14>)S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2); og R<26>er valgt fra gruppen som består av -R<13>-S(O)tR<15>(hvor t er 1 eller 2), -R<13>-C(O)R<14>og -R<13>-S(O)tN(R<14>)2 (hvor t er 1 eller 2); hvor hver R<13>er en direkte binding,; hvor hver R<14>er hydrogen, eller alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S; hvor hver R<15>er alkyl eventuelt substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra gruppen som består av nitro, halo, azido, cyano, sykloalkyl, heteroaryl, heterosyklyl, -OR<x>, -N(R<y>)(R<z>), -SR<x>, -C(J)R<x>, -C(J)OR<x>, -C(J)N(R<y>)(R<z>), -C(J)SR<x>, -S(O)tR<w>(hvor t er 1 eller 2), -OC(J)R<x>, -OC(J)OR<x>, -OC(J)N(R<y>)(R<z>), -OC(J)SR<x>, -N(R<x>)C(J)R<x>, -N(R<x>)C(J)OR<x>, -N(R<x>)C(J)N(R<y>)(R<z>), -N(R<x>)C(J)SR<x>, -Si(R<w>)3, -N(R<x>)S(O)2R<w>, -N(R<x>)S(O)2N(R<y>)(R<z>), -S(O)2N(R<y>)(R<z>), -P(O)(R<v>)2, -OP(O)(R<v>)2, -C(J)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(J)N(R<x>)N(R<x>)S(O)2R<w>, -C(R<x>)=N(OR<x>) og -C(R<x>)=NN(R<y>)(R<z>), hvori: R<x>er hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<y>og R<z>er hver uavhengig hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; eller R<y>og R<z>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner et heterosyklyl eller heteroaryl; R<w>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl; R<v>er alkyl, alkenyl, alkynyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, heterosyklylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, hydroksy, -OR<x>eller -N(R<y>)(R<z>); og J er O, NR<x>eller S; som en enkel isomer, en blanding av isomerer, eller som en racemisk blanding av isomerer; eller som et solvat eller polymorf; eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  2. 2. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at R<26>er i para-posisjon.
  3. 3. Forbindelse ifølge krav 1, k a r a k t e r i s e r t v e d at nevnte forbindelse er valgt fra gruppen som består av: 5-benzo[b]tiofen-2-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(5-acetyl-tiofen-2-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-benzo[1,3]dioksol-5-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(1H-indol-5-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-dibenzofuran-4-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(1-benzensulfonyl-1H-indol-3-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-pyrimidin-5-yl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-acenaften-5-yl-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(1-metyl-1H-indol-5-yl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; og 5-(1-benzyl-1H-pyrazol-4-yl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-bifenyl-2-yl-1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-bifenyl-2-yl-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-bifenyl-2-yl-4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-1-(2-dimetylaminoetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-benzyloksy-4-fluorfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(3-dimetylaminopropyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(4-benzyloksy-2-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(4-hydroksy-2-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-[2-metyl-4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-[4-(3-morfolin-4-yl-propoksy)-2-trifluormetylfenyl]-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; eller et farmasøytisk salt derav.
  4. 4. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen som består av: 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-[4-(2-fluorbenzoyl)-fenyl]-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonyl-3-trifluormetylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoylfenyl)-amid; 5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid; 5-(4-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid; 5-(4-fluor-2-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-sulfamoyl-3-trifluormetylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-fenoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(4-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-isopropoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-benzyloksy-5-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-butoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(3-benzyloksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(3-brom-2-metoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(3-brom-2-butoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 3-[4-(4-metansulfonylfenylkarbamoyl)-1,3-dimetyl-1H-pyrrol-2-yl]-benzosyremetylester; 5-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-isopropoksy-5-metylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-butoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(3-benzylkarbamoylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-benzyloksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; og 5-(3-karbamoylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-1-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[3-(dimetylamino)propyl]-5-[4-fluor-2-(trifluormetyl) fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[3-(dimetylamino)propyl]-5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-[4-fluor-2-(trifluormetyl)fenyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-3-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[(6-klorpyridin-2-yl)metyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[(6-aminopyridin-2-yl)metyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[2-(dietylamino)etyl]-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[(6-aminopyridin-2-yl)metyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[(6-pyrrolidin-1-ylpyridin-2-yl)metyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-1-[(6-metylpyridin-2-yl)metyl]-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; metyl-(6-{[2-(2,4-difluorfenyl)-3-metyl-4-({[4-(metylsulfonyl)fenyl]amino}karbonyl)-1H-pyrrol-1-yl]metyl}pyridin-2-yl)karbamat; 1-{[6-(acetylamino)pyridin-2-yl]metyl}-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-({6-[bis(metylsulfonyl)amino]pyridin-2-yl}metyl)-5-(2,4-difluorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-[2-hydroksy-3-(4-metylpiperazin-1-yl)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-{2-hydroksy-3-[(2-metylpropyl)amino]propyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-{2-hydroksy-3-[(fenylmetyl)amino]propyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-(3-amino-2-hydroksypropyl)-5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-1-{2-[(2-metylpropyl)amino]-2-oksoetyl}-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-1-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)-2-oksoetyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-(2-amino-2-oksoetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[2-(butylamino)-2-oksoetyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-fluorfenyl)-1,4-dimetyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-[3-(dimetylamino)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[(6-klorpyridin-2-yl)metyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-fenyl-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-etyl-1-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-fluorfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-fluorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; N-(1,1-dioksidotetrahydro-2H-tiopyran-4-yl)-1,4-dimetyl-5[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1-pyrazin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(3-fluorpyridin-2-ylmetyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(1-hydroksy-2-metoksyetyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(3,3-dimetyl-2-oksobutyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-furan-2-ylmetyl-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(3-klor-4-sulfamoylfenyl)-amid; (N-{4-[(acetylamino-kappaN)sulfonyl]-3-klorfenyl}-1,4-dimetyl-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamidato)natrium; 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-pyrrolidin-1-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-morfolin-4-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(pyridin-2-ylmetyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-[2-(dietylamino)etyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-(2-piperidin-1-yletyl)-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-[2-hydroksy-3-(fenyloksy)propyl]-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2,3-dihydroksypropyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-prop-2-en-1-yl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-fenyl-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-(3-hydroksypropyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-{(2S)-3-[(4-fluorfenyl)oksy]-2-hydroksypropyl}-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1-(4-hydroksybutyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-[2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)etyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; N-[4-(aminosulfonyl)-3-klorfenyl]-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-[2-(trifluormetyl)-fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-metoksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-1-prop-2-en-1-yl-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-pyridin-3-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetylfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-[3-(4-fluorfenoksy)-2-(R)-hydroksypropyl]-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-syklopropylmetyl-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-prop-2-ynyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-[3-(4-fluorfenoksy)-2-(S)-hydroksypropyl]-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-[3-(4-fluor-fenoksy)-2-(R)-hydroksypropyl]-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-syklopropylmetyl-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-5-[2-(metyloksy)fenyl]-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl-1-(2-piperidin-1-yletyl)-1H-pyrrol-3-karboksamid; 5-(2-metoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-metyl-amid; 5-(2-metoksyfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid. 1,4-dimetyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-dietylaminoetyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-pyridin-2-yl-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(3-dimetylaminopropyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid. 4-metyl-1-(2-morfolin-4-yl-etyl)-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid. 1-(2-hydroksy-3-fenoksypropyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-dietylaminoetyl)-5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-5-o-tolyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-(2-pyrrolidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-(2-piperidin-1-yl-etyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-difluorfenyl)-4-metyl-1-pyridin-2-ylmetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2,6-dimetoksyfenyl)-1,4-dimetyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1,4-dimetyl-5-(2-trifluormetoksyfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-hydroksy-3-fenylpropyl)-4-metyl-5-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-2-fenyletyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-3-metoksypropyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1-(3,3,3-trifluor-2-hydroksypropyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(3-tert-butoksy-2-hydroksypropyl)-5-(2-klorfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 5-(2-klorfenyl)-1-(2-hydroksy-3-isopropoksypropyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-hydroksyetyl)-5-(4-metoksy-2-trifluormetylfenyl)-4-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre-(4-metansulfonylfenyl)-amid; eller et farmasøytisk salt derav.
  5. 5. Forbindelse som er: 3,5-dimetyl-4-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-2-karboksylsyre (4-metansulfonylfenyl)-amid; 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid; 1,5-bis-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (4-metansulfonylfenyl)amid; 5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (3-metoksy-4-sulfamoylfenyl)-amid; eller 5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1-(2-trifluormetylfenyl)-1H-pyrrol-3-karboksylsyre (4-metansulfonylfenyl)amid; hvori nevnte forbindelse foreligger som en enkel isomer, en blanding av isomerer, eller som en racemisk blanding av isomerer; eller som et solvat eller polymorf; eller som et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  6. 6. Forbindelse ifølge krav 1, som er 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1-H-pyrrol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  7. 7. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, for anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller forstyrrelse, hvor sykdommen eller forstyrrelsen er relatert til kreft, infertilitet, ett eller flere metabolske syndromer, bein- eller bruskdysfunksjon, immun dysfunksjon, kognitiv dysfunksjon, høyt blodtrykk, hjertesykdom, renal sykdom, fibrose, epidermal dysfunksjon eller muskeltap.
  8. 8. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av kreft.
  9. 9. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av infertilitet.
  10. 10. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av ett eller flere metabolske syndromer.
  11. 11. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av bein- eller bruskdysfunksjon.
  12. 12. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av immun dysfunksjon.
  13. 13. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av kognitiv dysfunksjon.
  14. 14. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av høyt blodtrykk.
  15. 15. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av hjertesykdom.
  16. 16. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av renal sykdom.
  17. 17. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av fibrose.
  18. 18. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av epidermal dysfunksjon.
  19. 19. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av muskeltap.
  20. 20. Forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, for anvendelse ved behandling av diabetisk nefropati.
  21. 21. Farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
  22. 22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 21, som ytterligere innbefatter én eller flere ytterligere aktive ingredienser er valgt fra gruppen som består av: ACE-inhibitorer, angiotensin II-blokkerere, antikoagulanter, antikreftmidler, antiarrhythmika, antiinflammasjonsmidler, beta-blokkere, kalsiumkanalantagonister, lipidmodulerende midler, cytokinantagonister, digitalismedisiner, diuretiske midler, endotelinblokkerere, vasodilatorer, immunsuppressanter og glukosereduserende midler.
  23. 23. Farmasøytisk sammensetning som innbefatter 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-N-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-5-[2-(trifluormetyl)fenyl]-1-H-pyrrol-3-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav, og en farmasøytisk akseptabel eksipiens.
NO20070910A 2004-07-30 2007-02-16 Pyrrolderivater som farmasøytiske midler NO344324B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59243904P 2004-07-30 2004-07-30
US59246904P 2004-07-30 2004-07-30
PCT/US2005/026916 WO2006012642A2 (en) 2004-07-30 2005-07-30 Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20070910L NO20070910L (no) 2007-04-26
NO344324B1 true NO344324B1 (no) 2019-11-04

Family

ID=35786783

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20070910A NO344324B1 (no) 2004-07-30 2007-02-16 Pyrrolderivater som farmasøytiske midler

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8026237B2 (no)
EP (1) EP1773768B8 (no)
JP (2) JP4703649B2 (no)
KR (1) KR101155288B1 (no)
AU (1) AU2005266890C1 (no)
BR (1) BRPI0513677B8 (no)
CA (1) CA2573426C (no)
CY (1) CY1120922T1 (no)
DK (1) DK1773768T3 (no)
ES (1) ES2697524T3 (no)
HU (1) HUE041596T2 (no)
IL (1) IL180630A (no)
LT (1) LT1773768T (no)
NO (1) NO344324B1 (no)
NZ (1) NZ552632A (no)
PL (1) PL1773768T3 (no)
PT (1) PT1773768T (no)
RU (1) RU2470916C2 (no)
SG (1) SG155188A1 (no)
SI (1) SI1773768T1 (no)
WO (1) WO2006012642A2 (no)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2384753T3 (en) 2003-08-29 2016-04-11 Brigham & Womens Hospital Hydantoin derivatives as inhibitors of cell necrosis
SE0302573D0 (sv) 2003-09-26 2003-09-26 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
DE10354060A1 (de) * 2003-11-19 2005-06-02 Merck Patent Gmbh Pyrrolderivate
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
RU2374234C2 (ru) 2004-09-24 2009-11-27 Астразенека Аб Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение
CN101142172A (zh) 2005-01-05 2008-03-12 艾博特公司 11-β-羟甾类脱氢酶1型酶的抑制剂
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
NZ555966A (en) 2005-01-05 2011-03-31 Abbott Lab Adamantyl derivatives as inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
WO2006076202A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-20 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands
TW200745049A (en) 2006-03-23 2007-12-16 Astrazeneca Ab New crystalline forms
TW200808769A (en) 2006-04-18 2008-02-16 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
MY145795A (en) 2006-10-31 2012-04-30 Pfizer Prod Inc Pyrazoline compounds
KR101477579B1 (ko) * 2007-04-09 2014-12-30 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피롤 유도체의 아트로프 이성체
EP2192838A4 (en) * 2007-08-15 2011-07-27 Harvard College HETEROCYCLIC NEKROPTOSIS HEMMER
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
BRPI0815668A2 (pt) * 2007-08-22 2017-05-23 Allergan Inc compostos pirrol tendo atividade biológica antagonista e agonista de receptor de esfingosina-1-fosfato.
KR101257550B1 (ko) 2007-09-10 2013-04-24 칼시메디카, 인크 세포내 칼슘을 조절하는 화합물
WO2009076454A2 (en) * 2007-12-12 2009-06-18 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PL2274303T3 (pl) * 2008-03-31 2013-03-29 Teva Pharma Sposoby otrzymywania sunitynibu i jego soli
GB0808282D0 (en) * 2008-05-07 2008-06-11 Medical Res Council Compounds for use in stabilizing p53 mutants
DK2315590T3 (da) 2008-08-15 2012-11-19 N30 Pharmaceuticals Inc Pyrrolinhibitorer af S-nitrosoglutathionreduktase
LT2318006T (lt) 2008-08-15 2017-01-10 Nivalis Therapeutics, Inc. Nauji s-nitrozoglutationo reduktazės pirolo inhibitoriai, kaip terapiniai agentai
WO2010019905A1 (en) 2008-08-15 2010-02-18 N30 Pharmaceuticals, Llc Novel pyrrole inhibitors of s-nitrosoglutathione reductase as therapeutic agents
JP5782377B2 (ja) * 2008-08-27 2015-09-24 カルシメディカ，インク． 細胞内カルシウムを調節する化合物
US8524763B2 (en) 2008-09-22 2013-09-03 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
KR101643285B1 (ko) * 2008-10-08 2016-07-29 엑셀리시스, 인코포레이티드 （하이드록시알킬）피롤 유도체의 회전장애이성질체
US8642640B2 (en) * 2008-10-08 2014-02-04 Exelixis, Inc. 1-phenylpyrrole derivatives
CN104803986A (zh) 2008-12-23 2015-07-29 哈佛大学校长及研究员协会 坏死性凋亡的小分子抑制剂
WO2010107476A1 (en) * 2009-03-19 2010-09-23 Duke University Inhibiting gsnor
WO2010129208A1 (en) * 2009-05-05 2010-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P38 kinase inhibiting agents
EP2253617A1 (de) * 2009-05-20 2010-11-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
EP2470183B1 (en) * 2009-08-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
EP2477982A4 (en) * 2009-09-16 2013-04-03 Calcimedica Inc COMPOUNDS THAT MODULATE INTRACELLULAR CALCIUM
AR079967A1 (es) * 2010-01-26 2012-02-29 Sanofi Aventis Derivados de acido 3-heteroaroilamino-propionico sustituidos con oxigeno y su uso como productos farmaceuticos
JP6148175B2 (ja) 2010-05-10 2017-06-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 網膜中および／または網膜下における液体貯留の処置のための方法および組成物
JP6180930B2 (ja) 2010-06-16 2017-08-16 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 創傷治癒過程における再上皮化を刺激するための方法及び組成物
CA2809830C (en) 2010-08-27 2019-09-10 Calcimedica, Inc. Compounds comprising n-acyl-2-amino-1,3-thiazole for modulating intracellular calcium
WO2012061926A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
EP2800745B1 (en) 2011-12-02 2020-02-12 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rory, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US8629274B2 (en) 2011-12-21 2014-01-14 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
UY34993A (es) 2012-08-28 2014-02-28 Janssen R & D Ireland Sulfamoilarilamidas y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b
US9512116B2 (en) 2012-10-12 2016-12-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
PL2961732T3 (pl) 2013-02-28 2017-09-29 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoilo-aryloamidy i ich stosowanie jako leków do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B
WO2014145022A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 President And Fellows Of Harvard College Hybrid necroptosis inhibitors
EP2981536B1 (en) 2013-04-03 2017-06-14 Janssen Sciences Ireland UC N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
KR20210018557A (ko) 2013-04-10 2021-02-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 피롤 유도체의 결정 및 그 제조 방법
LT2997019T (lt) 2013-05-17 2018-11-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EP3025711B1 (en) * 2013-07-23 2020-11-18 Daiichi Sankyo Company, Limited Medicine for preventing or treating hypertension
SG11201600522UA (en) 2013-07-25 2016-02-26 Janssen Sciences Ireland Uc Glyoxamide substituted pyrrolamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
ES2660988T3 (es) 2013-08-27 2018-03-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de producción de un derivado de pirrol y producto intermedio del mismo
AP2016009122A0 (en) 2013-10-23 2016-03-31 Janssen Sciences Ireland Uc Carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
WO2015083130A1 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Aurigene Discovery Technologies Limited Fused pyridine and pyrimidine derivatives as ror gamma modulators
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
MX367689B (es) 2014-02-06 2019-09-02 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis b.
EP3229807A4 (en) 2014-12-11 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Inhibitors of cellular necrosis and related methods
EP3251669B1 (en) * 2015-01-26 2020-09-02 Daiichi Sankyo Company, Limited Solid composition of pyrrole carboxamide
WO2016172496A1 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Lsd1 inhibitors and uses thereof
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TWI623316B (zh) * 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
EP3423452A4 (en) * 2016-03-01 2019-10-30 University of Maryland, Baltimore INHIBITORS OF THE WNT SIGNALING PATHWAY FOR THE TREATMENT OF DISEASES
KR20180123021A (ko) 2016-03-24 2018-11-14 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 신질환의 치료를 위한 의약
JP2019511542A (ja) 2016-04-15 2019-04-25 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カプシド集合阻害剤を含む組み合わせ及び方法
JP7101688B2 (ja) 2016-10-11 2022-07-15 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｓＧＣ刺激薬とミネラルコルチコイド受容体拮抗薬とを含む組み合わせ
CA3039735A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combination containing sgc activators and mineralocorticoid receptor antagonists
DK3532459T3 (da) 2016-10-26 2023-10-30 Constellation Pharmaceuticals Inc Lsd1-hæmmere og medicinske anvendelser deraf
WO2018153898A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
DE102017008472A1 (de) 2017-09-08 2018-05-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend PDE5 Inhibitoren und Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten
US10973801B2 (en) 2018-03-14 2021-04-13 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
BR112021015618A2 (pt) 2019-02-22 2021-10-05 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Derivados de amida úteis no tratamento da infecção pelo hbv ou doenças induzidas pelo hbv
US11491148B2 (en) 2019-05-06 2022-11-08 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Amide derivatives useful in the treatment of HBV infection or HBV-induced diseases
AU2020371836A1 (en) 2019-10-25 2021-11-11 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Pyrrole amide compound and use thereof
RU2738405C1 (ru) * 2020-05-26 2020-12-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
AU2021288584A1 (en) * 2020-06-09 2023-01-19 Anima Biotech Inc. Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
CN115246785B (zh) 2021-04-26 2024-03-26 年衍药业(珠海)有限公司 吡咯酰胺化合物的制备方法
CN114456098B (zh) * 2022-01-19 2024-06-14 大连理工大学 糖尿病肾病药物艾莎利酮的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022087A1 (de) * 1979-06-28 1981-01-07 Ciba-Geigy Ag Stabilisatoren für chlorhaltige Thermoplaste
WO2000009482A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Syngenta Participations Ag Trifluoro methylpyrrol carboxamides
EP1176140A1 (en) * 1999-02-10 2002-01-30 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
WO2003016280A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
JPH07116139B2 (ja) 1986-06-09 1995-12-13 三菱化学株式会社 ラクタム類の製造方法
DE3717068A1 (de) * 1987-05-21 1988-12-08 Basf Ag 4-substituierte 10-cyanmethylen-pyrrolo(4,3-e)-benzo-azepine
JPH04145078A (ja) * 1990-10-04 1992-05-19 Hokko Chem Ind Co Ltd ピロールジカルボン酸誘導体および除草剤
JPH10251258A (ja) * 1997-03-14 1998-09-22 Suntory Ltd ピロロアゼピン系化合物
DE19719585A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Substituierte Diaminocarbonsäuren
KR20010034114A (ko) * 1998-01-14 2001-04-25 니뽄 신야쿠 가부시키가이샤 칼륨 채널 활성화제
WO1999050264A1 (fr) * 1998-03-30 1999-10-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de quinazoline
CA2346108A1 (en) * 1998-11-09 2000-05-18 James Black Foundation Limited Gastrin and cholecystokinin receptor ligands
MY138097A (en) * 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7102009B2 (en) * 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
UA76475C2 (en) 2001-07-19 2006-08-15 Pharmacia Corp Combination of eplerenon and hmg co-a reductase inhibitor and its use for treatment and/or prophylaxis of pathologic condition in cardiovascular system
WO2003007955A2 (en) * 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
US6987123B2 (en) 2001-07-26 2006-01-17 Cadila Healthcare Limited Heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine
WO2003015777A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds
DE60131967D1 (de) * 2001-08-13 2008-01-31 Phenex Pharmaceuticals Ag Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
WO2003027069A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of pyrrole derivatives for treating obesity
DE10148328A1 (de) 2001-09-29 2003-04-10 Bayerische Motoren Werke Ag Verfahren zum Positionieren eines Kraftfahrzeug-Lenkrads
US7078430B2 (en) * 2002-07-08 2006-07-18 Ranbaxy Laboratories Limited HMG CoA-reductase inhibitors
WO2004014368A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-19 Sugen, Inc. 3-pyrrolyl-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors
EP1398029A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-17 LION Bioscience AG NR3B1 nuclear receptor binding 3-substituted pyrazole derivatives
CN1485072A (zh) 2002-09-28 2004-03-31 治疗前列腺疾病的薏苡仁油软胶囊及其应用
US20040102511A1 (en) * 2002-11-21 2004-05-27 Jitendra Sattigeri Substituted pyrrole derivatives
GB0230088D0 (en) 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2004060870A1 (en) 2003-01-02 2004-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cb 1 receptour inverse agonists
ATE400571T1 (de) * 2003-01-02 2008-07-15 Hoffmann La Roche Pyrrolyl-thiazole und ihre verwendung als inverse agonisten des cb 1 rezeptors
BRPI0513677B8 (pt) * 2004-07-30 2021-05-25 Exelixis Inc derivados de pirrol como agentes farmacêuticos

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0022087A1 (de) * 1979-06-28 1981-01-07 Ciba-Geigy Ag Stabilisatoren für chlorhaltige Thermoplaste
WO2000009482A1 (en) * 1998-08-12 2000-02-24 Syngenta Participations Ag Trifluoro methylpyrrol carboxamides
EP1176140A1 (en) * 1999-02-10 2002-01-30 Mitsubishi Pharma Corporation Amide compounds and medicinal use thereof
WO2003016280A1 (en) * 2001-08-13 2003-02-27 Lion Bioscience Ag Nr1h4 nuclear receptor binding compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DK1773768T3 (en) 2018-11-26
SG155188A1 (en) 2009-09-30
ES2697524T3 (es) 2019-01-24
RU2470916C2 (ru) 2012-12-27
LT1773768T (lt) 2018-11-26
CA2573426C (en) 2015-11-17
JP4703649B2 (ja) 2011-06-15
BRPI0513677A (pt) 2007-11-27
JP2008508308A (ja) 2008-03-21
IL180630A0 (en) 2007-06-03
WO2006012642A3 (en) 2006-07-27
AU2005266890C1 (en) 2014-09-25
AU2005266890B9 (en) 2014-05-08
CA2573426A1 (en) 2006-02-02
NO20070910L (no) 2007-04-26
NZ552632A (en) 2010-11-26
HUE041596T2 (hu) 2019-05-28
IL180630A (en) 2013-08-29
US8026237B2 (en) 2011-09-27
AU2005266890B2 (en) 2011-10-06
EP1773768B8 (en) 2018-12-26
WO2006012642A2 (en) 2006-02-02
US8367667B2 (en) 2013-02-05
EP1773768A2 (en) 2007-04-18
US20080234270A1 (en) 2008-09-25
BRPI0513677B1 (pt) 2020-12-01
EP1773768B1 (en) 2018-08-22
SI1773768T1 (sl) 2018-12-31
EP1773768A4 (en) 2008-08-06
PL1773768T3 (pl) 2019-03-29
KR20070045283A (ko) 2007-05-02
KR101155288B1 (ko) 2012-07-02
RU2007107388A (ru) 2008-09-10
US20110301128A1 (en) 2011-12-08
AU2005266890A1 (en) 2006-02-02
CY1120922T1 (el) 2019-12-11
PT1773768T (pt) 2018-11-30
JP2010077166A (ja) 2010-04-08
BRPI0513677B8 (pt) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO344324B1 (no) Pyrrolderivater som farmasøytiske midler
CA2593156C (en) Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptors ligands
JP2008508308A5 (no)
CN101006052B (zh) 作为药用制剂的吡咯衍生物
WO2007024744A2 (en) Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
WO2005072731A1 (en) 3-phenyl-n- ((1, 3, 4) thiadiazol-2-yl) -acrylamide derivatives and related compounds as modulators of estrogen-related receptors for the treatment of e.g. cancer, rheumatoid arthritis or neurological disorders
NO341965B1 (no) Benzimidazolmodulatorer av VR1
JPWO2017014170A1 (ja) 複素環化合物
CA2583271C (en) Benzylthiazolone inhibitors of estrogen-related receptors (err)
JP2012532914A (ja) テトラゾール誘導体
EA022943B1 (ru) Антагонисты рецепторов trpm8
Sauer et al. Synthesis, biological characterisation and structure activity relationships of aromatic bisamidines active against Plasmodium falciparum
Li et al. Structure-based design of free fatty acid receptor 1 agonists bearing non-biphenyl scaffold
MX2007001201A (en) Pyrrole derivatives as pharmaceutical agents
JP2018538334A (ja) Ｔｒｐｍ８拮抗薬としての４−ヒドロキシ−２−フェニル−１，３−チアゾール−５−イルメタノン誘導体