BRPI0513677B1 - derivados de pirrol como agentes farmacêuticos - Google Patents

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pyrrole
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BRPI0513677-6A
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Lynne Canne Bannen
Lisa Esther Dalrymple
Brenton T. Flatt
Xiao-Hui Gu
Larry W.Mann
Brett Murphy
Michael Charles Nyman
William C. Stevens Jr.
Tien-Lin Wang
Jason H. Wu
Jeff Chen
Timothy Patrick Forsyth
Morrison B. Mac
Grace Mann
Richard Martin
Raju Mohan
Yong Wang
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Exelixis, Inc.
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Abstract

DERIVADOS DE PIRROL COMO AGENTES FARMACÊUTICOS São fornecidos compostos, composições e métodos para modular a atividade de receptores. Em particular, são fornecidos compostos e composições para modular a atividade de receptores e para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de doença ou desordem relacionada direta ou indiretamente à atividade dos receptores.

Description

Referência Cruzada Aos Requerimentos Relacionados
Este requerimento reivindica prioridade ao Requerimento de Patente Provisória Norte-americana com 5 número de série 60/592,469 e número de série 60/592,439 preenchidos em 20 de julho de 2004, divulgações das quais estão incluídas aqui integralmente para referência.
Campo da invenção
São fornecidos compostos, composições e métodos para 10 modular a atividade de receptores e para tratamento, prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas de doença ou desordem relacionada à atividade dos receptores.
Antecedente da invençào
A superfamiiia de receptores nucleares (NR) consiste 15 em mais de 150 proteínas diferentes, a maioria das quais pode funcionar como fatores de transcrição ativados de ligante, manifestando amplamente diferentes respostas biológicas, regulando a expressão do gene (para revisão, consulte Di Croce et al, EMBO J1 8:6201-6210 (1999); 20 Mangelsdorf, et al Cell 83:825-839 (1995); Perlmann, et al, Cell 90:391-397 (1997)). Os membros dessa família incluem receptores para moléculas pequenas endógenas, lipofílicas, como hormônios esteróides, retinóides, vitamina D e hormônio de tiróide. 25 Os receptores de esteróide clássicos incluem o receptor mineralocorticóide (MR) (ou o receptor aldosterona), receptores estrogênicos, ER alfa e ER beta, o receptor androgênico (AR), o receptor de progesterona (PR) e o receptor glucocorticóide (GR). Também estão 30 estreitamente relatados na estrutura os receptores relacionados ao estrogênio (ERRs) ERR1, ERR2 e ERR3. Os receptores de esteróide desempenham funções importantes no corpo relacionadas à homeostase t r arise r i c i ona 1 de equilíbrio de eletrólito e água, crescimento, desenvolvimento e cura de ferimentos, fertilidade, resposta ao estresse, função imunológica e funcionamento cognitivo (consulte Assay Drug Dev. Techno 1 . , (1 (6): 843-52 (2003)). Portanto, os compostos que modulam (isto é, antagonizam, 5 agonizam, antagonizam parcialmente, agonizam parcialmente) a atividade de receptores nucleares esteróides são agentes farmacêuticos importantes que têm utilidade específica em vários métodos, bem como para o tratamento e a prevenção de uma ampla variedade de doenças e desordens moduladas pela 10 atividade de receptores nucleares de esteróide.
Membros da subfamilia de receptores nucleares de esteróide exibem homologia significativa entre si e possuem DNA estritamente relatados e domínios de DNA e ligação de ligante. Dada a similaridade próxima nos domínios de 15 ligação de ligante dos receptores nucleares, não é de se surpreender que muitas moléculas que ocorrem naturalmente e sintéticas possuem a capacidade de modu1ar a atividade de mais de um receptor nuclear de esteróide. Por exemplo, os glucocorticóides cortisol e corticosterona que ocorrem de 20 modo natural são capazes de modular o receptor glucocorticóide e o receptor mineralocorticoids sob condições fisiológicas. Portanto, uma abordagem para desenvolver compostos que são modulares do receptor nuclear de esteróide é a 25 identificação de um esqueleto químico de núcleo que exibe um motivo estrutural comum que fornece a capacidade de se ligar a um receptor nuclear de esteróide e que, em certas representações, possui a capacidade de modular seletivamente um ou mais dos outros receptores nucleares de 30 esteróides. Esses compostos são úteis para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas ou veterinárias, desordens e condições que são moduladas ou, de modo contrário, afetadas por um ou mais receptores nucleares de esteróides ou em que a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada.
Um exemplo bem caracterizado da subfamilia de receptor de esteróide clássico que é responsável por essa abordagem é o receptor mineralocorticóide (receptor de aldosterona) . 5 0 receptor mineralocorticóide desempenha uma função importante ao regular o equilíbrio de eletróiito e pressão sanguínea no corpo (Adv. Physiol. Educ. 26(1): 8-20 (2002), e sua atividade é modulada in vivo por meio da secreção de aldosterona. 10 Tradicionalmente, pensava-se que a aldosterona era secretada pela zona glomerulosa da glândula supra-renal em resposta ao angiotensina II, ao potássio e ao hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e que atuava principalmente nas células epiteliais do rim e do cólon para regular o 15 transporte de sódio e de potássio. Mais recentemente, foi notado que a aldosterona é também sintetizada pelas células endoteliais e nas células de músculo liso vasculares (VSMCs), cérebro, vasos sanguíneos e miocárdio em que ela pode desempenhar uma função parácrina ou autócrina (Ann. 20 N.Y. Acad. Sci. 970 89-100 (2002)).
A especificidade do tecido para a aldosterona é conferida pela expressão local do receptor mineralocorticóide e pela atividade de 11-beta hidroxiesteróide dehidrogenase tipo 2 (11 β-HSD2), que age 25 para converter os glucocorticóides cortisol e corticosterona em cortisona e 11-dehidrocorticosterona que tem afinidade significativamente reduzida para o MR (Science, 242: 583-585 (1988) ) .
Nos humanos, as concentrações elevadas de aldosterona 30 de plasma estão geralmente associadas à hipertensão, normalmente mediadas por meio do efeito do hormônio na retenção de sódio e volume de sangue. A hipertensão afeta aproximadamente 5 milhões de americanos, aproximadamente um terço dos quais não estão cientes de sua condição e não recebem tratamento. A hipertensão está associada ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares, cardíacas e renais, incluído falha cardíaca crônica e congestiva (J. Postgrad. Med. J., 79: 634-642 (2003)), falha renal 5 progressiva (J. Am. Soc. Nephrol. ,14 : 2395-2401 (2003)) e falha renal crônica e de estágio final. (Am. J. Kid. Dis., 37 (4) : 677-688 (2001) ) . Nessas condições, a pressão sangüinea elevada parece acentuar e aumentar a deterioração progressiva da função do órgão nessas doenças. 10 A aldosterona também tem efeitos diretos nos tecidos do cérebro, do coração, vasculares e renais. Nos tecidos do coração, vasculares e renais, a ação da aldosterona também pode desempenhar uma função significativa no desenvolvimento e na progressão da inflamação, cicatriz e 15 fibrose (a geração de tecido fibrótico), sem levar em consideração os efeitos na pressão sangüinea (Clin. Cardiol., 23 :724-730 (2000); Adv. Physiol. Educ., 26(1): 8-20 (2002); Hypertension, 26:101-111 (1995)). No cérebro, a aldosterona esteve ligada a várias 20 disfunções cognitivas, e os antagonistas da aldosterona se mostraram úteis para aprimorar a função cognitiva (reguerimento de patente norte-americana UA2002/Oil1337) e tratar disfunções cognitivas e de humor.
Na falha de coração crônica (CHF), a função cardíaca 25 debilitada dispara uma sucessão de mecanismos compensatórios, incluindo secreção de aldosterona que, no final, leva a uma piora dos sintomas e sobrevivência reduzida (J. Clin. Endo & Meta, 88: (6) 2376-2383 (2003)).
Essas alterações são principalmente mediadas pelo sistema 30 reinina-angiotensina-aldosterona (RAAS) e sistema nervoso simpático. A ativação do RAAS leva a aumentos na renina, na angiotensina II e na aldosterona. A angioLensina II age como um vasoconstritor, promove a produção de aldosterona e estimula a liberação de norepinefrina de terminais de nervo simpático para aumentar a taxa do coração. A aldosterona age para aumentar o volume sanguíneo e, consequentemente, a pressão sanguínea, por meio de sua ação no rim para reter o sódio. 5 Embora o efeito desses fatores seja restaurar a pressão sanguínea, a resistência vascular periférica também aumenta a carga em relação à qual o coração trabalha. Por fim, a pressão cardíaca aumentada resulta em uma remodelagem cardíaca, levando à rigidez pulmonar, edema 10 pulmonar e à falta de ar. Além disso, a vasoconstrição periférica resulta em fluxo sanguíneo reduzido para os músculos esqueléticos, contribuindo com a fadiga durante o exercício.
Os tratamentos atuais com drogas da CHF priorizam o 15 alivio de sintomas da doença, melhorando a qualidade de vida, reduzindo a progressão da doença, evitando internação hospitalar, prolongando a vida ativa e reduzindo a mortalidade. Essas abordagens terapêuticas incluem o uso de diuréticos, inibidores da enzima de conversão da 20 angiotensina (inibidores ACE), bloqueadores de receptor beta adrenérgico (bloqueadores beta), bloqueadores de antagonistas AT e de canal de cálcio para suprimir os efeitos prejudiciais dos mecanismos de compensação neuroendócrinos como o RAAS e o sistema nervoso (simpático) 25 adrenérgico. (Postgrad. Med. J. 79 634-642 (2003)).
Os diuréticos agem para reduzir a retenção de água, reduzem a pressão sanguínea e podem agir como vasodilatadores para reduzir a resistência circulatória. Os inibidores ACE e bloqueadores beta têm contribuído para a 30 redução da mortalidade e melhorado o status do sintoma na CHF em parte, reduzindo os níveis de angiotensina II e aldosterona. Entretanto a angiotensina II e a aldosterona geralmente retornam aos níveis normais com terapia crônica. Portanto, os antagonistas do receptor de angiotensina II, que bloqueiam seletivamente o receptor de angiotensina ATI, e os antagonistas de aldosterona, que bloqueiam seletivamente o receptor mineralocorticóide, fornecem beneficio terapêutico significativo para o tratamento de 5 CHF (Circulation ,100 :1056-1064 (1999); N. Eng . J. Med., 341 (10) : 709-718 (1999) ) .
Além da aldosterona e da angiotensina II, os canais de cálcio desempenham uma função importante na falha do coração. Nos tecidos vascular e cardiaco, a contração da 10 célula muscular ocorre quando as células são depolarizadas do influxo de cálcio por meio de canais de cálcio na célula. Os bloqueadores do canal de cálcio inibem a contração muscular e promovem o relaxamento. No músculo liso vascular, isso resulta na dilatação do vaso, na 15 pressão sanguínea reduzida (efeito anti-hipertensivo) e em uma redução na força necessária para bombear o sangue pelo coração. Os bloqueadores do canal de cálcio também agem no coração para melhorar o preenchimento, promovendo o relaxamento do músculo cardiaco na diástole. Contudo, os 20 bloqueadores do canal de cálcio também reduzem a força da contração durante a sistole cardíaca (motropia negativa) e, portanto, não são com frequência a droga escolhida para tratamento da falha do coração. 25 desenvolvimento de doenças cardiovasculares, cardíacas e renais, mas um fator de risco para a progressão dessas aterosclerose, doença cardiovascular, doença isquêmica do coração, diabetes, nefropatia diabética, glomerulonefrite 30 crônica e doença policística renal (J. Am. Soc. Nephrol., 14 :23 95-24 01 (200 3) ) .
Na falha renal, como no caso da falha de coração crônica, vários testes clínicos estabeleceram que a interrupção da cascata do RAAS com os inibidores ACE é benéfica ao limitar a doença renal (Am. J. Kid. Dis., 37 estabeleceram que os antagonistas de aldosterona podem atenuar a proteinúria e o dano renal geralmente observado 5 na doença renal progressiva e oferecer beneficio terapêutico adicional se comparados aos inibidores ACE sozinhos (Hypertens ion., 31:45-4 5 8 (1998)).
Muitos antagonistas de aldosterona são conhecidos. Por exemplo, a espironolactona, o primeiro antagonista de 10 aldosterona aprovado, tem sido usada para bloquear o transporte de sódio dependente de aldosterona no túbulo distal do rim para reduzir o edema e tratar a hipertensão essencial e o hiperaldosteronismo primário (F. Mantero et al, Clin. Sei. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)). 15 A espironolactona também é usada comumente no tratamento de outras doenças relacionadas à hiperaldosterona como cirrose hepática, falha renal e falha cardíaca congestiva (f. J.
Saunders et al, Aldactone; Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, N.Y. (1978)). 20 Entretanto, a espironolactona não é multo seletiva para o MR sobre outros receptores de esteróides, incluindo os receptores andrógenos e de progesterona . Essa reatividade cruzada leva a efeitos colaterais indesejados como irregularidade menstruai nas mulheres e ginecomastia 25 nos homens (Circulation, 107 :2512-2518 (2003)).
A eplerenona é um derivado da espironolactona que é mais seletiva para o MR do que a espironolactona (Nature Reviews, 2: 177-178 (2003)). Entretanto, a eplerenona tem potência relativamente baixa para o MR, induz a 30 hiperca1emia, e é eliminada principalmcnte por meio do rim, tornando-a imprópria para pacientes com falha renal progressiva.
Consequentemente, há uma necessidade de novos moduladores que são úteis na prevenção, no tratamento, ou na melhora de um ou mais dos sintomas de doenças ou desordens a s soeiadas à at i v idade do receptor mineralocorticóide. Essas doenças ou desordens incluem, entre outras, retenção de fluido, edema, 5 hiperaldosteronismo primário, sindrome de Conn, hipertensão, pressão sangüinea elevada, cirrose hepática, doença cardiovascular, falha do coração, falha de coração crônica, doença cardíaca, doença renal, doença renal crônica, fibrose e disfunções cognitivas. 10 Sumário da Invenção
Os compostos para uso em composições farmacêuticas e métodos para modular a atividade de um ou mais receptores representação, os compostos para uso nas 15 métodos fornecidos aqui têm a fórmula (I):
Figure img0001
alquil opcionalmente substituído, alquenil substituído, alquinil opcionalmente cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil 30 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, -OR9, -SR9, - 35 N(R9)C, -C(O)OR9 ou -C (0) N (R9) 2; R3 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio, -C(O)R'7’ ou -S (O) ?R’J; ou R4 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, haloalquil, nitro, -OR’’, -SR5, -S(O)t.R10 (em que t é 1 ou 2), -N(R9)2, - 5 CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R5, -C(O)OR9, -C(S)OR9, - C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR5, -C(NR5)SR9, -S (O) t0R9 (em que t é 1 ou 2), - S(O)tN(R9)2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -S (O) tN ( R9) C (O) R10 (em que t é 10 1 ou 2), -S (0) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (0) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -N ( R9) C (O) R10, - N (R9) C (0) OR10, -N (R9) C (O) SR10, -N ( R9) C (NR9) SR10, - N (R9) C (S) SR10, -N ( R9) C (0) N ( R9) 2, -N (R9) C (NR9) N (R9) 2, - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N ( R9) S (0) tR] ° (em que t é 1 ou 2), 15 -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R15, ~OC(O)OR:0, -OC (NR9) OR10, - OC(S)ORl°, -OC(O)SR9, -0C (0) N ( R9) 2, -OC (NR9) N ( R9) 2, -OC (S) N (R9) 2, -C (0)-Rn-C (0) R9, -C (O) -R11-C ( S ) R9, - C (O) -Rn-C (NR9) R9, -C (O) -Rn-C (O) OR9, -C (O) -R11-C ( S ) OR9, -C (0) -Rn-C (NR9) OR9, -C (O) -Rn-C (O) N (R9) 2, 20 -C (O) -R11-C (S) N (R9) 2, -C (O) -R“-C (NR9) N (R9) 2, - C (0) -R11-C (O) SR9, -C (O) -RJ1-C (S) SR9 e -C (0 )-R19-C (NR5) SR9 ; ou R4 é cicloalquil, cicloaIquilalqu il, heterociclil, heterocicli1aIqui1, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralqu.il, em que cada um pode ser substituído por um 25 ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em a 1qui1, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil 30 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, araquil opcionalmente substituído, araquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterocicli1a 1qu i 1 , hete rocic1 i 1 a 1 que n i1 opcional mente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraqui1 opcionalmente substituído, heteroara1queni1 opcionalmente substituído, -R8-OR'J, -R8-SR9, -R8-S (0) ^R1 8 (em que t Ó 1 ou 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C (O) OR9, -RB-C (S)OR9, -R^-C (NR9) OR9, 5 -Rθ-C (O) N ( R9) 2, — R8 —C (S) N (R9) 2, -R8-C ( NR9) N ( R9 ) 2, ~RS-C(O)SR9, -Rs-C (S) SRq, -RS~C (NR9) SR9, -Rs-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -Rθ-S (O) tN ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2) , -R8-S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N = C ( R9) 2, -R8-S (O) tN ( R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN ( R9) C (NR9) N ( R9) 2 ( em que t é 1 ou 2), -R8-N (R9) C (O) R10, -R8-N (R9) C (O) OR10, -Re-N ( R9 ) C ( O ) SR10 , -R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N (R9) C (S) SR10, -R8-N ( R9 ) C (0) N ( R9) 2, -R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -RS-N (R9) C (S) N ( R9) 2, -R8~N ( R9 ) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-OC (O) R10, -R8-00 ( NR9 ) R10, - R8-OC (S) R10, -R8-0C (0) OR10, -R8-OC (NR9) OR10, -R8-OC ( S ) OR10, -R8-OC (O) SR9, -R8-OC (0) N (R9) 2, -R8-OC (NR9) N ( R9) 2, - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -R14-C (O) R9, -R8-C ( O ) -R1 L-C ( S ) R9, - R8-C(O) -R“-C (NR9) R9, -R8-C (O) -Rn-C (O) OR9, - R8-C (O) -R41-C (S) OR9, -Rθ-C (O) -R1L-C (NR9) OR9, - Rs-C (0) -Rri-C (O) N (R9) 2, -R8-C (0) -R1L-C (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -R11 -0 (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -Rn-C (O) SR9, - R8-C (0) "Rn-C (S) SR9 e -Rs-C (O)-RX1-C (NR9) SR9; R6 é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R7 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, -OR14, -SR14, -S(O)tR19 (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(0)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C (NR14) OR14, -0 (O) N (R14) 2, -C (S)N (R14) 2, -C (NR14) N (R14) 2, -C(O)SR14, ~C(S)SR14, -C (NR14) SR14, -S(O)tOR14 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN ( R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - S (O) CN ( R14) N ( R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN (R14) N=C (R14) 2, -S (0) tN ( R14) C ( 0) R15 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S (0) ,N (R14) C (O) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , -R8-S (O) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - N ( R14) C (O) R13, -N (R14) C (0) OR15, -N ( R14) C (O) SR15, - N (R14) C (NR1') SR'3, -N ( R14)C(S) SR'3 , -N ( R14 ) C ( O ) N ( R14 ) 2 , - N (R14) C (NR14) N (R14) 2, -N (R14) C (S) N (R14) 2, ~N ( R14) S (0 ) tR15 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R13, -0C (NR14) R1 5, -OC(S)R15, 5 -OC(0)0R15, -0C (NR14) OR15, -OC(S)OR13, -OC(O)SR14, - 0C (0) N (R14) 2, -0C (NR14) N (R14) 2, -OC(S)N(R ’4)2, - C (0)-R16-c (O) R14, —C (0) -Rlü-C (S) R14, ~C (O) -R16-C (NR14) R14, - ~C (O)-R16-C (0) OR14, -C (0) -Rlfc~C (S) OR14, -C (O) -R16-C (NR14) OR14, - C (0) -R16-C (O) N (R14) 2, -C (0) - R16-C ( S) N (R14) 2, 10 -C (0) -R16C (NR14) N (R14) 2, -C (O)-Rlê-C (O) SR14, - C (O) R14' C ( 5 ) SR14 e -C (0) -R16-C (NR14) SR14; ou R' é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterocicli1, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituído 15 por um ou mais subs tituintes selecionados do qrupo que consiste em halo, nitro, dioxo, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloaquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, 2 0 cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil 25 opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil, -R13-OR14, -Rn-SR14, -R13-S (O) tRlj (em que t é 1 ou 2), -R13-N (R14) 2, -R13“CN, -R13-C (0) R14, -R13-C ( S ) R14, 30 R13-t (NR14) R14, -R13-C (0) 0R14, -R13-C ( S ) OR14, 21J' C (NR14) OR14, - Rn-C (O) N (R14) 2, -R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, - R1J-C (O) SR14, -R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13-S (0) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R1'-S (0) tN (R1'1) 2 (em que t é 1 ou 2 ) , -R13-S (0) t N ( R14) N (R14) 2 (em que L é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) N = c (R14) 2, -R13-S (O) tN (R14) C (O) R15 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-N ( R14) C (O) R15, -R13-N (R14) C (O) OR15, - R13-N ( R14) C (O) SR15, -R”-N (R14) C (NR14) SR1', - R13-N ( R1 4 ) C ( S ) SR15 , -R13-N (R14) C (O) N (R14) -R13-N (R!4) C (NR14) N (R14) 2, -R13-N ( R14) C ( S ) N ( R14) T, — R13 —N (R14) S (C) .R13 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (0) R13, -R13-OC (NR14) R13, -R13-OC ( S ) R13, ■R1?-CC (O) OR15, -R13-OC (NR14) OR15, - R13-OC ( S ) OR13, -R13-OC (0) SR14, -R13-oc (O) N (R14) 2, R13-CC (NR14) N ( R14) 2, -R13-OC (S) N (R14) 2, -R13-C (0) -R16-C (O) R14, -R13-C (O) -R16-C (S) R14, -R13-C (O) -R16-C (NR14) R14, -R13C (O) - R16-C (O) OR14, -R13-c (O) -R16-c (S)OR14, -R13-C (O) - R1L C (NR14) OR14, -R13-C (0) -R16-c (0) N (R14) 2, -R13-c (O) - R16-C (S) N (R14) 2, -R13-C (0) -R16C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (0) -R16-C (O) SR14, -R13-C (0)-R16-C ( S) SR14 e -R13-C (0) -R16-C (NR14) SR14 ; em que cada R8 e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que 20 cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 25 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterocicl. ilalqui1 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R’’s, juntamente com o nitrogênio ao 30 qual estão ligados, formam um heterociclil substituído; em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionaImente substituído, cicloalquil opcíonalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opclona 1 mento substituído, heteroaril 5 opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois RJlis, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R10 e R1’ são independent em,ente selecionados do 10 grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 15 substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; em que cada R11 e R16 são independentemente uma cadeia de 20 alquileno continua ou ramificada opcionaJmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; e uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou 25 polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente.
Em outro aspecto, a invenção inclui compostos de f ó rmula (II);
Figure img0002
em que: opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloaiquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquí1 opcionalmente substituído, aril opcionalmento substituído, 5 aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralqui1 opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclí lalqui i opcionalmente substituído, -OR9, -SRy, N(R9)2, -C(O)OR9 ou -C(0)N(R9)2; 10 R3 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio; -C(O)R9 ou -S(0)2R9; ou R4 é alquil, alquenil ou alquinil, em cada um é opcionalmente 15 substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em, haloalquil, nitro, -OR9, -SR9, - S(O)tR10 (em que t é 1 ou 2) , -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)0R9, -C(NR9)OR9, - C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, 20 -C(NR9)SR9, -S(0)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -S (0) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -Ra-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2 ) , -N ( R9) C (O) R10, 25 -N (R9) C (O) OR10, -N (R9) C (0) SR1Ú, -N ( R9) C ( NR9 ) SR10, - N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (0) N (R9) 2, -N ( R9) C (NR9) N (R9) 2, - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N ( R9) S (0) tR1Ú (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC (NR9) OR10, - OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -0C (O) N (R9) 2, -0C (NR9) N ( R9) ?, 30 -0C (S) N (R9) 2, -C (O)-Rí;-C (O) R9, -C (O) - R11-C ( S ) R9, - C (O)-Ru-C (NR-’) R9, -C (O)-R11-C (0) OR", -C (0) - R11-C ( S ) OR9, - C (O) -Rn~C (NR9) OR9, -CÍOÍ-R^-CÍOJNÍR9),, - C (0) - RL1-C (S) N (R9) 2, -C (0) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, - C (0) -Rn~C (O) SR9, -C (0)-R11-C ( S ) SR9 e -C ( 0) -R11-C (NR9) SR9; ou R4 é cicloalquil, cicloalqui1aJqui1, heterociclil, heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituído por uni ou mais substituintes selecionados do grupo que 5 consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalqueni1 opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil opcionalmente substituído, aril 10 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opciona1 mente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilaIqueni1 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente 15 substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R -OR' , -R8-SR9, -R8-S(O)tRlc (em que t é 1 ou 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, - R8-C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, -R8-C (0) N (R9) -R8-C ( S ) N ( R9) 2, 20 -Rs-C (NR9) N (R9) 2, -Rs-C (O) SR9, -R'-C (S) SR9, -R8-C ( NR9) SR9, - R8-S (O) t OR9 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S(0)tN ( R9)2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) N (R9) 2 (θm que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) 2-2 (R9) 2, -R8-S (0) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (θm que t é 1 ou 2), 25 -R8--N (R9) C (O) R10, -R8- N (R9) C (0) OR10, -R8-N ( R9) C (O) SR10, - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N (R9)C (S) SR10, - R8-N ( R9) C (O) N ( R9) 2, - R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N (R9) 2, - R8-N ( R9) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-0C (O) R10, -R8-OC (NR9) R10, - RS-OC (S) R1C, -R8-OC (0) OR18', -R8-OC (NR8) OR10, -Re-OC ( S ) OR10, 30 -R8-OC (O) SR9, -Re-OC (0) N (R9) 2, -R8 ~0C (NR9 ) N ( R9) 2 , - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -RX1-C (0) R9, -R8-C (0) -Rn-C (S) R9, - R8-C (0) - Ru-C (NR9) R9, -R8-C (0) - Rn-C (O) 0R9, - R8-C (O) -Rn-C (S) 0R9, -R8-C (0) -Ru-C (NR9) 0R9, - R8-C (O) -R1:1-C (O) N (R9) 2, -RS-C ( 0) - R11-C ( S ) N ( R9) 2/ -R8-C (O) -R14-C (NR9) N (R9) 2, -R9-C (0) -R41-C (0) SR9, -Rfi-C(0) -R11-C (S)SR9 e -RR-C (O) -Rn-C (NR9) SR9; R5 é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionaImente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralqui1 opcionalmente substituído, -C (O) R9 ou -S(O)2R\‘ RD é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; R9 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro nitro, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, - C(NR14)R14, ~C(O)OR14, -C(S)OR14, -C (NR14 ) OR14, -C ( O ) N ( R14 ) 2 , - C (S) N (R14) 2, -C (NR14) N (R14) 2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, - C (NR14) SR14, -S(O)tOR14 (em que t é 1 ou 2 ) , -S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - S (O) tN (R14) N ( R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - S (O)-N (R14)N=C (R14) 2, -S (O) tN (R14) C (O) R15 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) ,;N (R14) C (O) N (R14) z (em que L é 1 ou 2), - N (R14) C (O) R15, -N (R14) C (O) OR15, -N ( R14) C (O) SR15, - N (R14) C (NR14) SR15, -N (R14) C (S) SR15, -N (R14) C (O) N (R14) 2, -N (R14) C (NR14) N (R14) 2, -N (R14) C (S) N (R14) 2, -N (R14) S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R15, -OC (NR14) R15, -OC(S)R15, - OC(O)OR15, -OC (NR14) OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, - OC (O) N (R14) 2, -OC (NR14) N (R14) 2, -OC ( S ) N ( R14) 2, - R13-C (O) -R16-C (O) R14, -R13-C (O) -R19-C (S) R14, - R13-C (O) -R16-c (NR14) R14, -R13C (O) -R1É-C (O) OR14, - R13-c (O) -R16-C (S) OR14, -R13-C (O) -R;9-C (NR14) OR14, - R13-c (O) -R16-C (O) N (R14) 2, -R13-c (O) -Rll>-c (S) N (R14) 2, - R13-C (O) -R1SC (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) - R16-C (O) SR14, - R13-C (O) -R1S~C (S) SR14 e -R13-C (O) -Rlb-C (NR14) SR14; ou R; é cicloalquil, cicloa ]. quilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaraIqui1, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que 5 consiste em halo, nitro, dioxo, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloa1quilaIqui1 opcionalmente substituído, c icloalqueni1 opcionalmente substituído, 10 cicloalquenilalqu.il opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil 15 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralqui1 opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -Ri3-OR14, -R13-SR14, -R13-S (0) tR13 (em que t é 1 ou 2), -R13-N (R14) 2, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R13-C (S) R14, -R13-C (NR14) R14, 20 -R13-C (O) 0R14, -R13-C (S) OR14, -R13-C ( NR14) 0R14, -R13-C (O) N (R14) 2, - R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, - R13-C (0) SR14, - R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (0) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), 25 -R13-S (0) tN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (0 ) tN (R14) C (0) R15, - Rn-N (R14) C (0) R15, -R13-N (R14) C (0) 0R15, -R13-N (R14) C (O) SR13, - R13-N (R14) C (NR14) SR15, - R13-K (R14) C (S) SR15, - R13-N (R14) C (0) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, - R13-N (R14) C (S) N (R14) 2, -R13-N (R14) S (0) tR13 (em que t é 1 ou 30 2), -R13-OC (0) R13, -R13-OC (NR14) R15, -R11 0C (S ) R13, - R13-OC (0) 0R13, -R'13-OC (NR!4) OR13, -Ri3-OC ( S ) OR13, - R13-0C (0) SR14, -R14-OC (0) N (Rl4) 2, -R13-OC (NR14) N (R14) 2, - R13-OC (S) N (R*4) 2 -R13-c (0) - Ru-C (0) R14, -Rn-C (0) -R13-C (S) R14, - R13-C (0) -R1S-C (NR14) R14, -R13C (0) -Rió-C (0)0R14, - R13-C (0) -R16-C (S) OR14, -R13-C (0) -Rlfc-C (NR14) 0RM, - R13-C (O) -R1&-C (0) N (R14) 2, -2 3-C (0) -R^-C (S) N (R14) 2, - Ri3-C(O)-R16C(NR14)N(Rl4)2, -R13-C (O) " r (0) SR14, - R13-C (0)-R16-C (S) SR14 e -R13-C (0) -Rlδ-C (NR14) SR14; 5 em que cada R3 e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R3 é independentemente selecionado do grupo que 10 consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, araiquil opcionalmente 15 substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R9s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil substituído; 20 em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, 25 aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R14s, juntamente com o nitrogênio ao 30 qual estão ligados, formam um heterociclil opclona 1mente substituído; em que cada R10 e Rlj são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil opciona Imente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opciona1 mente cicloalquilalquil opcíonalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, 5 heterociclilalquil opcíonalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcionalmente substituido; e em que cada R11 e Rlfi são independentemente uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída 10 ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou corno uma pró-droga; ou como um sal aceitável 15 farmaceuticamente . Em outro aspecto, a invenção inclui compostos de fórmula (III);
Figure img0003
R1 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil 30 opcionalmente substituido, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril 35 opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, -OR9, -SR9, - N(R9)2, -C(O)OR9 ou -C (O) N ( R9) 2 ; R3 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio; -C(O)R9 ou -S(O)?R9; ou R“ é alquil, alquenil ou alquinil opciona1 mente substituído por um ou 5 mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, haloalquil, haloalcoxi, nitro, -OR9, -SR9, -S(O)tRlu (em que t é 1 ou 2} , -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, - C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, - C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, 10 -S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2) , -S(O)tN(R9)2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN (R9) N (Rs) 2 (em que t é 1 ou 2), - S (O) tN (R9) N = C (R9) 2, -S (0) tN (R9) C (0) Rlú (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -N ( R9) C (O) R10, 15 -N (R9) C (0) OR1C, -N (R9) C (0) SRiü, -N ( R9) C (NR9) SR10, - N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (O) N (R9) 2, ~N ( R9) C (NR9) N ( R9) 2, - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N (R9) S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R1Ü, -OC(S)R10, -OC(O)OR:0, -OC (NR9) OR10, - OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC (O) N (R9) 2, -OC ( NR9 ) N ( R9) 2 , 20 -OC (S) N (R9) 2, -C (O)-Rn-C (0) R9, -C (O) -R11-C ( S ) R9, - C (0)-Rn-C (NR9) R9, -C (0) -R11-C (O) 0R9, -C (O) -R:1-C ( S ) 0R9, -C (O) -Rn-C (NR9) OR9, -C (0) -Rll-C (O) N (R9) 2, - C (O) -R11-C (S) N (R9) 2, —C (0) -R11-C (NR9) N (R9) 2, - C (0)-R“-C (O) SR9, -C (0) - R11-C ( S ) SR9 e -C (O) -R!1-C ( NR9) SR9; 25 ou R4 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalqui1, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, 30 haloa1quenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloaIqueni1 opcionalmente substituído, cicloaIquenilalqui1 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituido, aralquenil opcionalmente substituido, heterociclil opcionalmente s ubst itu ido, heterociclilalquil, heterociclilalquenil opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido, heteroaralquil opcionalmente 5 substituido, heteroaralquenil opcionalmente substituido, - RU-OR', -R8-SR', -R8-S (O) LR1J (em que t é 1 ou 2), - R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, - RB-C(O)OR9, -R--C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, -R8-C (O) N ( R9) 2, - R8-C (S) N (R9) 2, -R8-C (NR9) N (R9) 3, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, 10 -R8-C (NR9) SR9, -Re-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), - R8 —S (0) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN ( R9) N ( R9 ) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN ( R9) N=C ( R9) 2, -R8-S (0) tN ( R9 ) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 OU 2), -R8-N (R9) C (O) R10, -R8-N (R9) 0 (O) OR10, -R8-N ( R9 ) C ( O ) SR10 , 15 -R8-N (R9) C (NR9) SR10, -Rg-N (R9) C (S) SR10, -Rs-N ( Rs) C (O) N ( R9) 2, - R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N (R9) 2, -Re-N (R9) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -Ry-OC (O) R:°, -R8-OC (NR9) R10, - R8-OC (S) R1C, -RS-OC (0) OR10, -RS-OC ( NR9) OR10, - RS-OC ( S ) OR10, - Re-OC (0) SR9, -R8-OC (O) N (R9) 2, -R8-OC ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , 20 -R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -R“-C (O) R9, -R8-C ( O ) -Ru-C ( S ) R9, - R8-C (O) -R“-C (NR9) R9, -R8-C (O) -R81-C (O) OR9, - R8-C (O) -Rn-C (S) OR9, -R8-C (O) - Ru-C (NR9) OR9, - R8 —C (O) -R]1-C (0) N (R9) 2, -Rs-C (0) -Rn-C (S) N (R9) 2, - R8 —C (O) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, -RS-C (O) -Rn-C (O) SR9, 25 -R8-C (O)-Rn-C (S) SR9 e -R8-C (0) -Ru-C (NR9) SR9; R5 é hidrogênio, alquil opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquilalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituido, heteroaril 30 opcionalmente substituido, heteroaralquil opcíonalmente substituido, —C(0)R9 ou -S(O)2R9; ou R5 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substi t. uintes selecionados do grupo que consiste em halo, haloalquil, haloalcoxi, nitro, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (em que t é 1 ou 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, ~C(0)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, ~C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -0(0) SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 5 2), -S(O)tN(R9)2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN ( R9) N ( R9) 2 ( em que t é 1 ou 2), -S (O) tN ( R9) N=C ( R9) 2 , -S (0) tN (R9) C (0) R10 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN (R9) C (0) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2) , -N ( R9) C (0) R10, -N (R9) C (0) OR10, -N (R9) C (0) SR10, -N (R9) C (NR9) SR10, 10 -N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (0) N (R9) 2, -N ( R9 ) C ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N (R9) S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, -OC (NR9) OR10, - 0C (S) OR10, -OC(O)SR9, -00 (0) N (R9) 2, -OC (NR9) N ( R9) 2, - 00 (S) N (R9) 2, -0 (0) -Rn-C (0) R9, -C (0)-R14-C ( S ) R9, 15 -0 (0)-Rn-C (NR9) R9, -C (0) -R14-C (O) OR9, -C (O) -R1 4-C ( S ) OR9, - C (0) -R11-0 (NR9) OR9, -C(O)-R11-C(O)N(R9)2, - C (0) -Rn-C (S) N (R9) 2, -C (0) -R∑1-C (NR9) N (R9) 2, - C (0)-Rri-C (0) SR9, -0 (0) -R11-0 ( S ) SR9 e ~C (O) -Rri-C (NR9) SR9; - 6 é hidrogênio, alquil ou alquil opcionalmente 20 substituído; R7 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil 25 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -OR19, -SR19, -S(O)tRls (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, - C(NR14)R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C (NR14) OR14, -C (0) N ( R14) 2, - C (S) N (R14) 2, -C (NR14) N (R14) 2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, 30 -C (NR14) SR14, -S (O) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -S (0) t N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN ( R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - S (0) tN (R14) N = C (R14) 2, -S (O) tN (R14) C (0) R15 (em que t é 1 ou 2), - S (0) tN (R14) C (0) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -N ( R14) C (O) R15, -N (R14) C (O) OR15, -N (R14) C (O) SR19, -N ( R14 ) C ( NR14 ) SR15 , - N (R14) C (S) SR15, -N (R14) C (0) N (R14) 2, -N ( R1 4) C ( NR14 ) N ( R1 4 ) 2 , -N (R14) C (S) N (R14) 2, -N ( R14) S (0) tR4 5 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R15, -OC (NR14) R15, -OC(S)R15, -OC(O)OR15, -OC (NR14) OR15, - OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC (0) N (R14) 2, -OC ( NR14) N ( R14) 2 , 5 -OC (S) N (R14) 2, -C (O) -Riε-C (0) R14, -C (O) -R16-C ( S) R14, - C (0)-R16-C (NR14) R14, C (O)-R16-C (O) OR14, -C (O) -R16-C ( S ) OR14, - C (0) -R16-C (NR14) OR14, -C (0) -R16-C (0) N (R14) 2, - C (0) -R16-C (S) N (R14) 2, -C (O) -R16C (NR14) N (R14) 2, - C (O) -R16-C (O) SR14, -C (O) -R'6-C (S) SR14 e -C (O) -R16-C (NR14) SR14 ; 10 ou R' é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais subst ituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, 15 haloalquenil, haloalcoxi, nitro, dioxo, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquenilalquí1 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 20 substituído, aralquenil opciona1mente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraqui1 opcionalmente substituído, 25 heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-N (R14) 7, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R13-C (S) R14, -R13-C (NR14) R14, - R13-C (0) 0R14, -R13-C (S) OR14, -R13-C (NR14) OR14, -R13-C (O) N (R14) 2, -R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -R13~C (O) SR14, 30 -R13-C (S) SR14, -RI3-C (NR14) SR14, -R13-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) CN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) hN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (O) tN (R14) C (O) R15, - R13-N (R14) C (O) R15, -R1J-N ( R14) C (0) 0R13, -R13-N ( R14) C (0) SR13, - R13-N (R14) C (NR14) SR15, -R13-N(R14)C(S)SR15, - R13-N (R14) C (0) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (S) N (R14) 2l -R13-N (R14) S (O) tR13 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (O) R15, -R13-OC (NR14) R15, -R13-OC (S ) R15, -R13-OC (0) OR15, -R13-OC (NR14) OR15, -R13-OC ( S ) OR15, -R13-OC (O) SR14, -R13-OC (O) N (R14) 2, -R13-OC ( NR1 4 ) N ( R14 ) 2 , -R13-OC (s) N (R14) 2 -R13-C (O) -R1S-C (0) R14, -R13-C (0) -R16-C (S) R14, - R13-C (0) -R'6-C ( NR14 ) R14, -R13C (O) -R16-C (O) OR14, - R13-C (0) -R16-C (S) OR14, - !■•*. * *— *: (O) -Rlf-C (NR14) OR14, - R13-C (O) -R16-C (0) N (R14) 2, -R13-C (0) -R15-C (S) N (R14) 2, - R13-C (0) -R16C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (0) - R16-C (0) SR14, -R13-C (0) -R1S-C (S) SR14 e -R13-C (O) -R16-C (NR14) SR14; em que cada Ra e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente 20 substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril 25 opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R9s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil substituído; em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente 30 substituído, alquenil opcíonalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcíonalmente substituído, aralquil opcíonalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente subs t. i t u i do, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraiquil opcionalmente substituído; ou dois R14s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; 5 em que cada R10 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalqui1 opcionalmente substituído, aril 10 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraiquil opcionalmente substituído; e 15 em que cada R11 e R16 são independentemente uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como 20 uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente. Em outro aspecto, a invenção inclui compostos de fórmula (IV);
Figure img0004
35 R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloa 1quila 1qui1 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, -OR9, -SR9, - 5 N(R9)2, -C(O)OR9 OU -C(O)N(R9)2; R4 é hidrogênio; ou R4 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, haloalquil, 10 haloalcoxi, nitro, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (em que t é 1 ou 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, - C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C (NR5) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR5, -C(NR9)SR9, -S(O);.OR5 (em que t é 1 ou 2), -S(O)tN(R9)2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN ( R9) N (R9) 2 (em 15 que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -S (O) tN ( R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - N (R9) C (O) R10, -N (R9) C (O) OR10, -N ( R9 ) C (O) SR10, - N (R9) C (NR9) SR10, -N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (O) N (R9) 2, 20 -N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -N (R9) C ( S ) N ( R9) 2, -N (R9 ) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -OC(O)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR10, - OC (NR9) OR10, -OC(S)ORlc, -OC(O)SR9, -OC (O) N ( R9) 2, - OC (NR5) N (R9) 2, -OC (S) N (R9) 2, -C (O) -Rn-C (O) R9, - C (O)-Rn-C (S ) R9, -C (O) -Rn-C (NR9) R9, -C (O) -Rn-C (O) OR9, 25 -C (O) -Rn-C (S) OR9, -C (O)-Ru-C (NR9) OR9, -C (O)-RX1-C (O) N ( R9) 2, -C (O) -Rn-C (S) N (R9) 2, -C (O) -R1X-C (NR9) N (R9) 2, - C (O)-Rn-C (O) SR9, -C (O) -Rn-C (S) SR9 e -C (O) -R11 -C ( NR9) SR9 ; ou R4 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou 30 heteroaraiquil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquiní], halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquenil alquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, 5 heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaraIqueni1 opcionalmente substituído, -R8-OR9, 10 -R8-SR9, -R8-S(O)tR10 (em que t é 1 ou 2) , -R8-N(R9)2, -R--CK, - R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C(O)OR9, - R8-C(S)OR9, -RS-C (NR9) OR9, -R8-C (O) N ( R9) 2 , -R8-C ( S ) N ( R5) 2, - R8-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C(O)SR9, -RS-C(S)SR9, -R8-C (NR9 ) SR9 , - R8-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) 2 (em que t é 15 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2 ) , - R8-S (O) tN (Ry) N=C (R9) 2, -R8-S (O) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-N (R9) C (O) R10, -RS-N (R9) C (O) OR10, - 7c M ( R9 ) C ( O ) S RW , - RS-N (R9) C (NR9) SR10, -Rs-N (R9) C (S) SR10, -R8-N (R9 ) C (O) N (R9) 2, 20 -Re-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8'-N ( R9 ) C ( S ) N ( R9 ) 2 , -R8-N ( R9 ) S ( O ) tR10 (em que t é 1 ou 2), - Ra-OC (O) R10, -R8-OC (NR9) R10, - R8-OC ( S ) R10, -R8-OC (O) OR1Ú, -R8-OC (NR9) OR10, - R8-OC ( S ) OR10, - R8-OC (O) SR9, -RS-OC (O) N (R9) 2, -RS-OC (NR9) N (R9) 2, - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -R1X-C (O) R9, -Rs-C ( O) -R11-C ( S ) R9, 25 -R8-C (O)-Rn-C (NR9) R9, -Re-C (O) -R1 X-C (O) OR9, - R8-C (O) -R91-C (S) OR9, — R8 —C (O) -RX1-C (NR9) OR9, - R8-C (O) -Rn-C (O) N (R9) 2, -R8-C (O) -R1X-C (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -Rn-C (O) SR9, - R8-C (O)-RL1-C (S) SR9 e -Rs-C (O)-RX1-C (NR9) SR9; 30 é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituído; cada R' é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, cicloalquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituido, aril opcíonalmente substituido, heteroaril opcíonalmente substituido, -OR1'1, -SR14, -S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C (NR14) R14, -C(O)OR14, -C(S)OR14, -C ( NR 1 4 ) OR1 4 , -C ( O ) N ( R14) 2 , 5 -C (S) N (R14) 2, -C (NR14) N (R14) 2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, - C (NR14) SR14, -S(O)tOR14 (em que t é 1 ou 2 ) , -S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , -S (0) tN ( R14) N = C ( R14) 2 , -S (O) tN (R14) C (0) Rlb, -N ( R14) C ( 0 ) R15 , - N (R14) C (O) OR15, -N (R14) C (0) SR15, -N ( R14) C ( NR14) SR15, 10 -N (R14) C (S) SR15, -N (R14) C (0) N (R14) 2, -N ( R14 ) C (NR14) N (R14) 2, - N (R14) C (S) N (R14) 2, -N (R14) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2), - 0C(O)R15, -OC (NR14) R15, -OC(S)Rlb, -OC (0) OR15 , -OC (NR14 ) OR15, - OC(S)ORlb, -OC(O)SR14, -OC (O) N (R14) 2, -OC (NR14) N ( R14) 2, - OC (S) N (R14) 2, -C (0) - R16-C (0) R14, -C (O) - R1'-C ( S ) R14, 15 -C (0)-R1S-C (NR14) R14, -C (0) -R16-C (0) OR14, -C ( O) -R16-C ( S ) OR14, - C (0) -R16-C (NR14) OR14, -C (O) -R16-C (O) N (R14) 2, - C (0) -R16-C (S) N (R14) 2, -C (O) -R16C (NR14) N (R14) 2, - C (O)-R16-C (0) SR14, -C (O)-R16-C (S) SR14 e -C ( O)-R16-C (NR14) SR14 ; - u cada R7 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, 20 heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituí por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, dioxo, cicloalquil 25 opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcíonalmente substituído, cicloalquení1 opcíonalmente substituído, cicloalquenilaiquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, 30 heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, he terociclilaiqueni1 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaralqueni 1 opcionalmente substituído, -R1B-OR14, - R!3-SRi4, -R13-S (O) ;R15 (em que té 1 ou 2), -R13-N (R14) z, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R13-C ( S ) R2 4, -R13-C (NR14) R14, - R13-C (O) OR14, -R13-C (S) OR14, -R13-C ( NR14) OR14, -R13-C (O) N ( R14) 2 , -R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N(R14) j, - R 1C ( O ) SR14, - R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR24, -R13-S (O ) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) t-N (RIH ) - (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) N = C (R14) 2, -R13-S ( O ) tN ( R14 ) C ( O) R1S , - R13-N (R14) C (O) R15, -R13-N (R14) C (O) OR13, -R1 3-N ( R14 ) C ( O) SR15 , - R13-N (R14) C (NR14) SR15, -R13-N (R14) C (S) SR15, - R13-N (R14) C (O) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, - R13-N (R14) C (S) N (R14) 2, -R13-N (R14) S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (O) R15, -R13-OC (NR14) R13, - R13-OC (S ) R13 , - R13-OC (O) OR15, -R13-OC (NR14) OR15, - R13-OC ( S ) OR15 , - R13-OC (O) SR14, -RL3-OC (O) N ( R14) 7, - R2 3-OC (NR14) N ( R14) 2 , - R13-OC (S) N (R14) 2, -R13-C (O) -Rlê-C (O) R14, -RI3-C (O) -Rlb-C (S) R14, - R13-C (O) -R16-C (NR14) R14, -R13C (O) -R1S-C (O) OR14, - R13-C (O) -R16-C (S) OR14, -R13-C (O) -R16-C (NR14) OR14, - R13-C (O) -R16-C (O) N (R14) 2, -R13-c (O) -R16-c (S) N (R14) 2, - R13-C (O) -R16C (NR14)N (R14) 2, -R13-C (O) -R16-C (O) SR14, - R13 —C (O) -R16-C (S) SR14 e -R13-C (O)-R1S-C (NR14) SR14; em que cada R8 e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno 25 contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído. 30 cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou dois R9s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente 5 substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, 10 heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R14s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; 15 em que cada R10 e R15 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 20 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; 25 em que cada R11 e Ri6 são independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; e R3J é independentemente hidrogênio, halo, alquil 30 opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente.
Esses compostos podem se ligar a um ou mais receptores nucleares de esteróides com alta afinidade e modular sua atividade. Geralmente esses compostos exibem um EC;?o ou IC50 5 de menos de 10 μM e, em determinadas representações, menos de aproximadamente 1 μM, 0,5 pM, 250 nM, 100 nM ou 50 nM. Em um aspecto, os compostos fornecidos aqui são seletivos de um receptor nuclear especifico, ou seja, são pelo menos 10, ou em outro aspecto, pelo menos 100 vezes mais 10 potentes, conforme medido por qualquer um dos testes in vitro descritos aqui, na ligação ao receptor nuclear de esteróide desejado do que qualquer outro receptor de esteró ide. 15 farmaceuticamente dos compostos divulgados aqui, incluindo, sem limitação, sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, solvatos, hldratos, polimorfos e pró-drogas dos compostos descritos. 20 compostos e composições divulgados, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por um ou mais receptores nucleares de esteróide, 25 ou em que a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada, conforme definido aqui.
Também sào fornecidas composições farmacêuticas formuladas pela administração por uma via apropriada e meio de conter concentrações eficazes de um ou mais compostos 30 fornecidos aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, e que consistem em pelo menos um portador farmacêutico, veiculo, ligador, diluente, agente desintegrador, lubrificante, glidante, agente adoçante ou agente aromatizante. Essas composições farmacêuticas fornecem quantidades eficazes para o tratamento, a prevenção ou a melhora de um ou mais sintomas de doenças ou desordens que são moduladas ou, caso contrário, afetadas por um ou mais receptores nucleares de esteróide, ou em que 5 a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada.
Essas doenças ou desordens incluem, entre outras: a) Doenças ou desordens associadas a um excesso ou a uma deficiência de ligantes de receptor de esteróide ou atividade de receptor de esteróide, incluindo, por exemplo, 10 doença de Addison, sindrome de Cushing, sindrome de Conn, slndrome de Turner, terapia de reposição hormonal, menopausa, hipogonadismo, somatopausa, andropausa e viropausa; b) Doenças ou desordens relacionadas ao câncer, inclusive 15 cânceres dependentes de hormônio como câncer de mama (patente norte-americana número 6,306,832), câncer de próstata (patente norte-americana número 5,656,651), hiperplasia prostática benigna (patente norte-americana número 5,656,651) câncer do ovário, câncer endometrial 20 (patente norte-americana número 6,593,322), leucemia (patente norte-americana número 6,696,459) e linfoma (patente norte-americana número 6,667,299); c) Doenças ou desordens relacionadas à infertilidade, inclusive endometriose, controle da menstruação, 25 sangramento uterino disfuncional, dismenorréia, endometriose, meningioma, leiomiomas (fibróides uterinas), a indução de trabalho (patente norte-americana número 6,358,947 e patente norte-americana número 5,843,933) e como moduladores de fertilidade masculina e feminina (por 30 ex., como contraceptives ou agentes antigra vi dez.) ; e) Doenças ou desordens relacionadas à sindromes metabólicas, inclusive Sindrome X, hiperq1icomia, insensibilidade à insulina, diabetes, obesidade, retenção ou distribuição de gordura, hiperlipidemia, aterosclerose e hiperuricemia (patente norte-americana número 6,699,893, patente norte-americana 6,680,310; 5 patente norte-americana número 6,593,480; requerimento de patente norte-americana número 2003/0028910); f) Doenças ou desordens relacionadas à disfunção óssea ou de cart i1agem, inclusive osteoporose, fragilidade e densidade óssea reduzida e hipercalcemia (patente norte- 10 americana número 6,686,351; patente norte-americana número 6,660,468; requerimento norte-americano número 2002/0187953); g) Doenças inflamatórias ou desordens relacionadas à disfunção imune, incluindo imunodeficiência, 15 imunomodulação, doenças auto-imunes, rejeição de tecido, cura de ferimento, alergias, doença intestinal inflamatória, lúpus erimatoso, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite (patente norte-americana número 6,699,893; patente norte-americana número 6,380,223; 20 patente norte-americana número 6,716,829); h) Doenças ou desordens relacionadas à disfunção cognitiva, incluindo psicose, desordem cognitiva, desordem de humor, desordem de ansiedade, desordem de personalidade e doença de Parkinson e de Alzheimer (patente norte- 25 americana número 6,620,802; patente norte-americana número No. 6,734,211); i) Doença ou desordens relacionadas à pressão sanguínea elevada, incluindo retenção de fluido, edema, doença cardiovascular e hipertensão (patente norte-americana 30 número 6,608,047); j) Doença ou desordens relacionadas a doença cardíaca, inclusive doença cardíaca isquêmica, falha do coração, dano sistólico, dano diastólico, necrose do miocárdio, congestão pulmonar venosa, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, fibrose miocárdica e falha de coração crônica (patente norte-americana número 6,716,829; patente norte-americana número 6,391,867); k) Doenças ou desordens relacionadas a doença renal, 5 inclusive nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica, doença renal policistica, nefropatia não-diabética e doença renal crônica; (patente norte-americana 6,716,829; patente norte-americana 6,391,867); l) Doenças ou desordens relacionadas à fibrose (patente 10 norte-americana número 6,716,829; patente norte-americana 6,391,867); m) Doenças ou desordens relacionadas à disfunção epidérmica, inclusive acne, hirsutismo, alopecia e atrofia da pele; 15 n) Doenças ou desordens relacionadas ao desgaste muscular, baixa massa muscular, taxa metabólica e massa muscular deficiente para a proporção de gordura.
Também são fornecidos métodos de modulação da atividade de um ou mais receptores nucleares de esteróide 20 em uma célula, tecido ou todo o organismo, usando os compostos e composições fornecidas aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente.
Esses métodos também incluem métodos contraceptivos, métodos de controle de crescimento capilar, métodos de 25 controle de massa muscular, métodos de indução à perda de peso, métodos de controle de deposição ou distribuição de gordura, métodos de estímulo de taxa metabólica, métodos de alteração da massa muscular para proporção de gordura, métodos de controle do desenvolvimento e do crescimento do 30 tecido epidérmico, métodos de controle de função cognitiva, métodos de controle de equilíbrio de eletrólito, métodos de controle de pressão sanguínea e métodos de controle de função imunológica.
Também são analisadas aqui as terapias usando urn ou mais compostos ou composições fornecidas aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, em combinação com uma ampla variedade de terapias combinadas para tratar doenças e desordens descritas acima. Portanto, 5 os compostos e seus derivados aceitáveis farmaceuticamente podem ser usados em conjunto com outros agentes ativos farmaceuticamente para o tratamento das doenças e desordens descritas aqui.
Em uma representação, esses agentes farmacêuticos 10 adicionais incluem um ou mais do seguinte: inibidores ACE, bloqueadores de Angiotensina II, agentes anticâncer, anticoagulantes, antiarritmicos, antiinflamatórios, bloqueadores beta, antagonistas de canal de cálcio, agentes de modulação de lipídeos, antagonistas de citocina, 15 medicamentos digitálicos, diuréticos bloqueadores de endotelina, eritropoietina, vasodilatadores e agentes redutores de glucose.
O composto ou composição fornecida aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, podem ser 20 administrados simultaneamente com, antes de ou após a administração de um ou mais dos agentes acima. As composições farmacêuticas que contêm um composto fornecido aqui e um ou mais dos agentes acima também são fornecidas.
Na prática dos métodos, quantidades eficazes dos 25 compostos ou composições que contêm concentrações eficazes terapeuticamente dos compostos, que são formulados para fornecimento sistêmico, incluindo aplicação parenteral, oral ou intravenosa, ou para aplicação local ou tópica, são administradas em uma pessoa que apresente sintomas da 30 doença ou desordem a ser tratada. As quantidades são eficazes para melhorar ou eliminar um ou mais sintomas das doenças ou desordens.
Também são fornecidos artigos de manufalura que consistem em um composto ou composição, fornecido aqui., ou seu derivado aceitável farmaceuticamenLe; material de embalagem; e uma etiqueta que indica que o composto ou composição, ou seu derivado aceitável, farmaceuticamente, é usado para modular a atividade de um receptor nuclear de 5 esteróide para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou desordens mediadas por receptor nuclear de esteróide ou doenças em que a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada.
Descrição Detalhada da Invenção 10 A. Definições
A não ser que seja definido de outra maneira, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado normalmente compreendidos por pessoa de conhecimento comum na arte a que esta invenção pertence. 15 Todas as patentes, requerimentos, requerimentos publicados e outras publicações estão incluídos integralmente para referência. No caso de haver várias definições para um termo, aqueles que forem citados nesta seção prevalecerão, exceto se determinado em contrário. "Alquil" se refere a um radical de hidrocarboneto de cadeia ramificada que consiste exclusivamente em átomos carbono e de hidrogênio, que não contém nenhuma insaturação, tem de um a dez átomos de carbono e que é ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, por 25 exemplo, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (íso-propi1), n-butil, n-pentil, 1,1-dimetileti1 (t-butil) e similares. "Alquenil" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto contínua ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e de hidrogênio, que 30 contém pelo menos uma ligação dupla, tem de dois a dez por uma ligação simples ou dupla, por exemplo, prop-l-enil, but-l-enii, pent-l-enil, penta-1,4-dieni1 e similares. "Alquinil" se refere a um radical de cadeia de hidrocarboneto continua ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e de hidrogênio, que contém pelo menos uma ligação tripla, tem de dois a dez 5 átomos de carbono e que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples ou tripla, por exemplo, etinil, prop-l-inil, but-l-inil, pent-l-inil, pent-3-inil e similares. "Alquileno" e "cadeia de alquileno" se referem a uma 10 cadeia de hidrocarboneto continua ou ramificada divalente que consiste exclusivamente em carbono e hidrogênio, que não contém nenhuma insaturação e tem de um a oito átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno e similares. A cadeia de alquileno pode ser 15 ligada ao restante da molécula por meio de qualquer um dos dois carbonos dentro da cadeia. ”Alquenileno" ou "cadeia de alquenileno" se refere a um radical divalente insaturado de cadeia continua ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono 20 e de hidrogênio, tem de um a oito átomos de carbono em que a insaturação está presente apenas como ligações duplas e em que a ligação dupla pode existir entre qualquer um dos dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etenileno, prop-1-enileno, but-2-enileno e similares. A cadeia de 25 alquenileno pode ser ligada ao restante da molécula por meio de qualquer um dos dois carbonos dentro da cadeia. "Alcóxi" se refere ao radical que tem a fórmula -OR em que R é alquil ou haloalquil. Um "alcóxi opcionalmente substituído" se refere ao radical que tem a fórmula -OR em 30 que R é um alquil opcionalmente substituído, conforme definido aqui. "Alquinileno" ou "cadeia de alquinileno" se refere a um radical divalente insaturado de cadeia contínua ou ramificada que consiste exclusivamente em átomos de carbono e de hidrogênio, tem de um a oito átomos de carbono em que a insaturação está presente apenas como ligações triplas e em que a ligação tripla pode existir entre qualquer um dos dois átomos de carbono na cadeia, por exemplo, etinileno, 5 prop-l-inileno, but-2-inileno, pent-l-inileno, pent-3-inileno e similares. A cadeia de alquinileno pode ser ligada ao restante da molécula por meio de qualquer um dos dois carbonos dentro da cadeia.
Conforme usado aqui, "amidino" se refere a um radical 10 que tem a fórmula -C (=NR) N (R' ) R'' em que R, R' e R'' são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil. "Amino" se refere a um radical que tem a fórmula - NR' R' ' em que R' e R' ' são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil ou aloalquil. Um "amino opcionalmente 15 substituído" se refere a um radical que tem a fórmula - NR' R' ' em que um ou ambos, R' e R' ' , são alquil opcíonalmente substituído conforme definido aqui. "Receptor androgênico" ou "AR" se refere a todas as isoformas mamíferas, variantes da ligação e polimorfismos 20 do receptor nuclear. As formas representantes incluem humano, (número de acesso do banco de genes P10275), ratos, (número de acesso do banco de genes P15207), camundongo (número de acesso do banco de genes P19091) e coelho (número de acesso do banco de genes P49699). 25 Os "inibidores da enzima de conversão de angiotensina", ou "inibidores ACE", se referem aos fatores que agem para diminuir a conversão de angiotensina I para angiotensina II. Um grupo de representantes de inibidores ACE inclui os seguintes compostos: AB-103, ancovenin, 30 benazeprilat, BRL-36378, BW-A575C, CGS-13928C, CL-242817, CV-5975, Equaten, EU-4865, EU-4867, EU-5476, foroxymithine, FPL 66564, FR-900456, Hoe-065, I5B2, indolapril, ketomethylureas, KRI-1177, KRI-1230, L-681176, libenzapril, MCD, MDL-27088, MDL-27467A, moveltipril, MS-41, nicotianamine, pentopri'L, phenacein, pivoprii, rentiapril, RG-5975, RG-6134, RG-6207, RGH-0399, R00-911, RS-10085-197, RS-2039, RS 5139, RS 86127, RU-44403, S-8308, SA-291, spiraprilat, SQ-26900, SQ-28084, SQ-28370, SQ-28940, SQ- 5 31440, Synecor, utibapril, WF-10129, Wy-44221, Wy-44655, Y- 23785, Yissum P-0154, zabicipri1, Asahi Brewery AB-47, alatriopr.il, BMS 182657, Asahi Chemical C-lll, Asahi Chemical C-112, Dainippon DU-1777, mixanpril, Prentyl, zofenoprilat, 1-(-(l-carboxi-6-(4-piperidinil)hexil)amino) - 10 1-oxopropil octahidro-lH-indole-2-ácido carboxílico, Bioproject BP1.137, Chiesi CHF 1514, Fisons FPL-66564, idrapril, Marion Merrell Dow MDL-100240, perindoprilat e Servier S-5590, alacepril, benazepril, captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, 15 fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapri1, trandolapri1, ceranapril, moexipril, quinaprilat e spirapril. Um grupo de inibidores ACE de alto interesse inclui os seguintes compostos: alacepril, benazepril, 20 captopril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, perindopril, quinapril, ramipril, acetato de saralasina, temocapril, trandolapri1, ceranapril, moexipril, quinaprilat e spirapril. 25 Os "bloqueadores de angiotensina II" ou os "antagonistas ATI" se referem aos fatores que agem para reduzir a ligação de angiotensina II ao receptor de angiotensina II. Um grupo de antagonistas ATI de alto interesse inclui os seguintes compostos: Atacand 30 (candesartan cilexetil), Avapro (irbesartan) , Cozaar (losartan), Diovan (valsartan), Micardis (telmisartan) e Teveten (mesilato de eprosartan). Os "agentes anticâncer" se referem aos antimetabólitos (por exemplo, 5-fluoro-uracil, metotrexato, fludarabina), agentes antimicrotúbulos (por exemplo, alcalóides vinca como vincristina, vinblastina; taxanos como paclitaxel, docetaxel), agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, πelfalan, carmustina, nitrosoureas como 5 biscloroetilnitrosurea e hidroxiurea), agentes de platina (por exemplo, cisplatina, carbcplatina, oxa1iplatina, JM- 216, CI-973), antraci cl irias (por exemplo, doxrubicina, daunorubicina), antibióticos antilumorais (por exemplo, mitomicina, idarubicina, adriamicina, daunomicina), 10 inibidores de topoisomerase (por exemplo, etoposide, camptotecinas) ou qualquer outros agentes citotóxicos, (fosfato de estramustina, prednimustina), hormônios ou agonistas do hormônio, antagonistas, agonistas parciais ou antagonistas parciais e tratamento de radiação. 15 Os "anticoagulantes" se referem aos fatores que agem para reduzir a capacidade de coagulação do sangue. Exemplos disponíveis nos EUA incluem, entre outras marcas: Coumadin (varfarina) e Miradon (anislnidiona). "Antiarritmico" se refere a fatores que agem para 20 reduzir o ritmo anormal do coração. Exemplos disponíveis nos EUA incluem, entre outras marcas: Betapace (sotalol), Cardizem (diltiazem), Cordarone (amiodarona), Covera (verapamil), Inderal (propranolol), Isoptin (verapamil), Pacerone (amiodarona), Ethmozine (moricizina) , Lopressor 25 (metoprolol), Mexitil (mexiletino), Norpace (disopiramida), Procanbid (procainamida), Pronestyl (procainamida), Quinaglute Dura-tabs (gluconato de quinidina), Quinidex Extentabs (sulfato de quinidina), Rythmol (propafenona), Tambocor (flecainida), Tenormin (atenolol), Tiazac 30 (diltiazem), Tikosyn (dofetilida), Tonocard (tocainida) e Toprol XL (metoprolol). Os "agentes antiinflamatórios" se referem aos inibidores de metaloproteinase matriz, inibidores de citocinas pro-inflamatórias (por exemplo, moléculas anti- TNF, receptores TNF solúveis e IL1) drogas antiinflamatórias não esteroidais (NSAIDs) como inibidores de prostaglandins sintase (por exemplo, salicilato de colina e magnésio, ácido salicilsaliciclico), inibidores 5 COX-1 ou COX-2) ou antagonistas receptores glucocorticóides como corticosteróides, metiIprednisona, prednisona ou cortisona. 0 "aril" se refere a um sistema de anel carbocicl ico em que pelo menos um dos anéis é aromático. O aril pode ser 10 completamente aromático, exemplos do qual são fenil, naftil, antracenil, acenaftilenil, azulenil, fluorenil, indenil e pirenil. O aril também pode conter um anel aromático em combinação com um anel não aromático, exemplos do qual são adenafeno, indeno e fluoreno. 15 "Aralquil" se refere a um radical da fórmula -RdRb em que Ra é um radical alquil conforme definido acima, substituido por Rb, um radical aril conforme definido acima, por exemplo, benzil. Os radicais alquil e aril podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. 20 "Aralcoxi" se refere a um radical da fórmula -ORaRD em que -RdRb θ um radical aralquil conforme definido acima. Os radicais alquil e aril podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. "Aterosclerose" se refere ao processo em que as placas 25 ateroscleróticas se formam no revestimento interno da parede da artéria, levando a doenças cardiovasculares ateroscleróticas. As doenças cardiovasculares ateroscleróticas podem ser reconhecidas e compreendidas por médicos de campos relevantes da medicina, e incluem, entre 30 outras, restenose, doença coronariana (também conhecida como doença arterial coronariana ou doença isquêmica do coração), doença cerebrovascular, incluindo surto isquêmico, demência multiinfarto e doença de vaso periférico, incluindo claudicação intermitente e disfunção eré t i1 . O termo "bloqueadores beta" se refere aos fatores que agem para reduzir a atividade do sistema nervoso simpático. Em geral, os bloqueadores beta agem para bloquear 5 seletivamente o receptor β-adrenergico, mas em alguns casos também bloqueia a atividade do adrenorreceptor a-1. Os bloqueadores beta representantes incluem: Acc 9369, AMO- 140, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befuno.lol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, 10 bucumolol, bucindolol, bunitrolo.1, butofilolol, betaxolol, capsinolol, carazolol, CP-331684, carteo.lol, carvedilol, celiprolol, cloranolol, diprafenona, ersentilida, esmolol, esprolol, Fr-172516, indenolol, ISV-208, T653328, labetalol, laniolol, levobunolol, LM-2616, levoprolol, 15 mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, S-atenolol, SB-226552, SR-58894A, SR-59230A, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, Toprol, TZC- 5665, UK-1745, xamoterol, e viskenit e YM-430. Um grupo de 20 bloqueadores beta de alto interesse inclui os seguintes compostos: Betapace (sotalol), Blocadren (timolol), Brevibloc (esmolol), Cartrol (carteolol), Coreg (carvedilol), Corgard (nadolol), Inderal (propranolol), Inderal-LA (propranolol), Kerlone (betaxolol), Levatol 25 (penbutolol), Lopressor (metoprolol), Normodyne (labetalol), Sectral (acebutolol), Tenormin (atenolol), Toprol-XL (metoprolol), Trandate (labetalol), Visken (pindolol) e Zebeta (bisoprolol) . "Antagonistas do canal de cálcio" ou "bloqueadores do 30 canal de cálcio" se referem a fatores que agem parai reduzir a atividade do canal de cálcio. Exemplos incluem, entre outros: Adalat (nifedi pina) , Calan (verapamil), Cardene (nicardipina), Cardizem (diltiazem), Cardizem CD (diltiazem), Cardizem SR (diltiazem), Cartia (diltiazem),
Covera-HS (verapamil), Dilacor XR ( d i 1 L i a zern) , Diltia XT (diltiazem), DynaCirc ( isradipme) , Isoptin (verapamil), Lotrel (amlodipina) , Nimotop (nimodipina) , Norvasc (amlodipina) , Plendil ( felodipina) , Procardia (nifedipina) , 5 Procardia XL (nifedipine), Sular (nisoldipina), Teczem, Tiamate (diltiazem), Tiazac (diltiazem), Vascor (bepridil) Verelan (verapamil), aranidipine, atosiban, barnidipine, buflomedil, cilnidipina, ácido docosahexaenóico, efonidipina HCL, fasudil, isradipina, lacidipina, 10 lercanidipina, lomerizina, manidipina, nifelan, mlvadipina, nimodipina, nisoldipina, bepridil HC1. NS-7, NW-1015, SB-237376, SL-34.0829-08, terodilrna, R-verapamil, bisaramil, CAI, ipenoxazona, JTV-519, S-312d, SD-3212, tamolarizina, TA-993, vintoperol, YM-430, CHF-1521, 15 elgodipina, nitrendipine, furnidipina, L-651582, oxodipina, ranolazina, AE-0047, azelnidiprna, dotarizina, lemildipina, pranidipina, semotiadil, temiverina HC1, tenosal, vatanidipina HCL e ziconotida, Um grupo de antagonistas do canal de cálcio de alto interesse inclui os seguintes 20 compostos: Adalat (nifedipina), Calan (verapamil), Cardene (nicardipina), Cardizem (diltiazem), Cardizem CD (diltiazem), Cardizem SR (diltiazem), Cartia (diltiazem), Covera-HS (verapamil), Dilacor XR (diltiazem), Diltia XT (diltiazem), DynaCirc (is radipine), Isoptin (verapamil), 25 Lotrel (amlodipina), Nimotop (nimodipina), Norvasc (amlodipina), Plendil ( felodipina) , Procardia (nifedipina) , Procardia XL (nifedipina), Sular (nisoldipina), Teczem, Tiamate (diltiazem), Tiazac (diltiazem), Vascor (bepridil) Verelan (verapamil). 30 "Falha de coração crônica", ou "CHF", ou ainda "falha congestiva do coração", se refere a uma desordem em que o coração apresenta uma fração de ejeção ventricular de 40% ou menos, conforme determinado na ecocardiografia ou na angiografia de radionucleolideo. "Falha do coração" se refere a uma desordem em que o coração apresenta uma fração de ejeção ventricular esquerda superior a 40%, mas inferior a 90%, conforme determinado na ecocardiografia ou ang.iografia de radi onucleot í deo . 5 "Disfunção cognitiva" se refere a psicose, desordem cognitiva, desordem de humor, desordem de ansiedade e desordem de personalidade. A psicose inclui sintomas caracterizados por um ou mais do seguinte: Dano de comportamento, incapacidade de pensar de forma coerente, 10 incapacidade de compreender a realidade, falsa crença e sensações anormais. A desordem cognitiva inclui sintomas caracterizados por um ou mais do seguinte: confusão, desorientação, distúrbio de memória e desorganização comportamental. A desordem de humor inclui sintomas 15 caracterizados por um ou mais do seguinte: depressão, desordem bipolar, anormalidade persistente de humor, ritmo de atividade alterado, sono alterado e apetite alterado. A desordem de ansiedade inclui sintomas caracterizados por um ou mais do seguinte: ansiedade, pânico, disforia, obsessão, 20 medo irracional, comportamento ritualistico, compulsão e comportamento padrão. 0 termo "antagonistas de citocina" se refere a fatores que agem para bloquear a atividade de citocinas como fator de necrose tumoral. Exemplos incluem, entre outros, 25 Pentoxifi1ina e Etanercept. "Cicloalquil" se refere a um radical monovalente de hidrocarboneto monocíclico ou biciclico que consiste exclusivamente em átomos de carbono e de hidrogênio, tem de três a dez átomos de carbono e que é saturado e ligado ao 30 restante da molécula por uma ligação simples, por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, decalinil, norbornano, norborneno, adamantil, biciclo[2.2.2]octano e similares. "Cicloalquilalquil" se refere a um radical da fórmula -RaR<j em que Ra é um radica.!, alquil. conforme definido acima e Rci é um radicai cicloalquil conforme definido acima. Os radicais alquil e cicloalquil podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. 5 0 termo "diuréticos" se refere aos fatores que agem para reduzir a pressão sangüinea por meio da redução da quantidade de sódio e água no corpo. Os diuréticos incluem diuréticos tiazídicos, diuréticos poupadores de potássio e diuréticos de alça. Exemplos de diuréticos tiazídicos de 10 alto interesse incluem os seguintes compostos: Aquatensen (meticlot íazida ) , Diucard.in (hidrof1 umetiazida) , Diulo (metolazone) , Diuríl (chlorotiazida) , Enduron (meticlotiazida), Esidrix (hidroclorotiazida), Hydro-chlor (hidroclorotíazida), Hydro-D (hidroclorotíazida) , 15 HydroDIURIL (hidroclorotíazida), Hydromox (quinetazona), Hygroton (clortalidona) , Metahydrin (triclormetiazida) , Microzide (hidroclorotíazida), Mykrox (metolazona), Naqua (triclormetiazida), Naturetin (bendroflumetiazida), Oretic (hidroclorotíazida), Renese (politiazida), Saluron 20 (hidroflumetiazida) , Thalitone (clortalidona), Trichlorex (triclormetiazida) e Zaroxolyn (metolazona). Exemplos de diuréticos poupadores de potássio de alto interesse incluem os seguintes compostos: Aldactone (espironolactona),
Eplerenone, Dyrenium (tnamtereno) e Midamor (amilorido) . 25 Exemplos de diuréticos de alça de alto interesse incluem os seguintes compostos: Bumex (bumetanida), Demadex (torsemida), Edecrin (ácido etacrínico), Lasix (furosemida) e Myrosemide (furosemida). O termo "medicamentos digitálicos" se refere à 30 digoxina e aos compostos relacionados. Exemplos de alto interesse incluem: Lanoxicaps (digoxina), Lanoxin (digoxina), elixir pediátrico Lanoxin (digoxina), injeção de Lanoxin (digoxina) e injeção pediátrica de Lanoxin (digoxina). "Dislipidemia" se refere aos nivei.s anormais de lipoproteinas no plasma sanguíneo, incluindo níveis baixos e/ou elevados de lipoproteinas (por exemplo, níveis elevados de LDL (lipoproteína de baixa densidade), VLDL 5 (1ipoproteína de densidade muito baixa) e níveis baixos de HDL (1ipoproteína de densidade elevada). "EC5O" se refere a uma dosagem, concentração ou quantidade de um composto de teste em particular que extrai uma resposta dependente da dose a 50% da expressão máxima 10 de uma resposta em particular que é induzida, provocada ou potenciada pelo composto do teste em particular. 0 termo "bloqueadores de endotelma" se refere a fatores que agem para reduzir a ação de endotelina na endotelina ETA ou receptores de endotelina ETç. Exemplos 15 incluem, entre outros, Bosentan Acetelion (Roche), Ro-610612 (Roche), SB217242, SB247083, Enrasentan, (SmithKline Beecham Pharmaceuticals), TBC-11251 (Texas Biotechnology Corp., Houston, Tx), BMS187308 (Bristol-Myers Squibb Company, Princeton, N.J), PD-145065 (Parke-Davis & Co.), 20 TAK-044 (Takeda), Tarasentan (Abbott), ZD-1611 (Zeneca Group pic) e J-104132 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd) . "ER" ou "família ER" se refere a todas as espécies de ER alfa e ER beta. As espécies ERα representantes incluem, entre outras, as formas de receptor rato (acesso do GenBank 25 P06211), porco (acesso do GenBank Q29040) e humanos (acesso do GenBank P03372). As espécies ER β representantes incluem, entre outras, as formas de receptor rato (acesso do GenBank Q62986), camundongo (acesso do Genbank 008537) e humanos (acesso do GenBank Q92731). 30 "ERR" "ERRs" ou "subfamilia ERR" se refere a todas as espécies de ERRcr, ERRβ e ERRy- As espécies ERRa representantes incluem, entre outras, formas de receptor rato (acesso do Genbank XM_215174), camundongo (acesso do Genbank NM 007953) e humano (acesso do GenBank NM 004451, XM 048286). As espécies ERR β representantes incluem, entre outras, as formas de receptor raro (acesso do GenBank NM 011934), camundongo (acesso do Genbank NM_017934) e humanos (acesso do GenBank NM_00452). As espécies ERRy 5 representantes incluem, entre outras, as formas de receptor rato (acesso do GenBank XM 341170), camundongo (acesso do Genbank NM 011935) e humanos (acesso do GenBank NM_001438). Conforme usado aqui, "guanidino" se refere a um radical que tem a fórmula -N(R)C(=NR' )NR' 'R' ' ’ em que R, R' 10 e R'' e R'’' são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil. "Fibrose" se refere ao tecido fibrótico de formação associado ao dano e à cicatriz tecidual. Exemplos incluem, entre outros, fibrose cardiaca, fibrose vascular, fibrose 15 renal e fibrose hepática. 0 termo "agentes de redução de glucose" se refere a fatores que agem na redução, ou ajudam no controle de niveis de glucose de plasma em, por exemplo, diabetes, insensibilidade à insulina ou hiperglicemia. Exemplos 20 incluem, sulfonilureas (como clorpropamida, tolbutamida, acetoexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinase, glimepirida e glipizida), biguanidas (como metformina), tiazolidinedionas (como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona e rosiglitazona ) ; deidroepiandrosterona 25 (também citada como DHEA ou seu éster sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocortiodides; inibidores TNFa; inibidores da a-glucosidase (como acarbose, miglitol e voglibose), pramlintida (um análogo sintético do hormônio humano anilina), outras secretogogues de insulina (como 30 repaglinida, gliquidona e nateglinida) e insulina. O "receptor glucocorticóide" ou "GR" se refere a todas as rsoformas mamíferas, variantes da ligação e polimorfismos do receptor nuclear. As formas representantes incluem humano (número acesso do banco de genes, P04150), rato (número de acesso do banco de genes P06536) e camundongo (número de acesso do banco de genes P06537) . "Halo", "halogênio" ou "haJido" se refero a F, Cl, Br ou I. 5 "Haloalquil" se refere a um grupo de alquis em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Esses grupos incluem, entre outros, clorometil, trifluorometil e 1-cloro-2-f1uoroet1i. "Haloalquenil" se refere a um grupo de alquenis em que um 10 ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Esses grupos incluem, entre outros, l-cloro-2-fluoroe ten i1. "Doença do coração" ou "doença cardíaca" se refere a todas as formas de doença isquêmica do coração, falha do 15 coração, dano sistólico, dano diastólico, necrose do miocárdio, congestão pulmonar venosa, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, fibrose do miocárdio e falha de coração crônica. "Heterociclil" se refere a um radicai de anel estável 20 de 3- a 15- membros que consiste em átomos de carbono e em um a cinco heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, Para o propósito desta invenção, o radical do sistema de anel heterocíclico pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, triciclico 25 ou tetraciclico, que pode incluir sistemas de anel unido ou em ponte; e os átomos de nitrogênio ou enxofre no radical do sistema de anel heterocíclico podem ser oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser qua te rn i zado; e o radical de heterociclil pode ser parcialmente ou totalmente saturado 30 ou aromático. 0 sistema de anel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, que resulte na criação de um composto estável. Exemplos desses radicais heterocíclicos incluem, entre outros: acridinil, azepinil, benzimidazoli1, benzindolil, benzisoxazinil, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinil, benzodioxanil, benzodioxoli1, benzofuranoni1, benzofuranil, benzonaftofuranil, benzopiranonil, benzopi rani 1, 5 benzotetrahidrofuran.il, benzotetrahidrotieni1, benzotiadiazoli1, benzotiazoli1, benzotiofenil, benzotriazolh , benz.otiopirani L, benzoxazinil, benzoxazolil, benzotiazo111, β-carbolini1, carbazolil, cromanil, cromonil, cinnolinil, coumarinil, 10 decairoisoquinolini 1, dibenzofuranil, diidrobenzisotiazinil, di idroben zi soxa zini1, diidrofuril, diidropiranil, dioxolanil, diidropirazini 1, diidropiridinil, diidropirazolil, diidropirimidini1, diidropirrolil, dioxolanil, 1,4-ditianil, furanonil, 15 furanil, imidazolidinil, imidazolinil, imidazolil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, indazolil, indolinil, indolizinil, indolil, isobenzotetrahidrofuranil, isobenzotetrahidrotieni1, isobenzotienil, isocromanil, isocoumarinil, isoindolini1, isoindolil, isoquinolinil, 20 isotiazolidini1, isotiazolil, isoxazolidini1, isoxazolil, morfolinil, nafthiridinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, oxadiazolil, oxazolidinonil, oxazolidin11, oxazolopiridinil, oxazolil, oxiranil, perimidini1, fenantridmi1, fenatrolinil, fenarsazinil, 25 fenazinil, fenotiazinil, fenoxazini], ftalazinil, piperazinil, piperidinil, 4-piperidonil, pteridinil, purinil, pirazinil, pirazolidini1, pirazolil, piridazinil, piridinil, piridopiridinil, pi r i.mi dinil, pirro1idini1, pirrolinil, pirrolil, qumazol in i 1 , quinolinil, 30 quinoxalinil, quinuciidinil, tetrahidrofur.il, t et rahidro furani1, tetrahidroisoquino11n i1, tetrahidropiranil, tdrahidrotieni 1, tetrazolil, tiadiazolopirimidini1, tiadiazolil, tiamorfolinil, tiazolidinil, t.iazolil, tiofenil, triazinil, triazolil e "Heteroaralquil" se refere a um radical da fórmula - RaRf em que Ra é um radical alquil conforme definido acima e Rf é um radical heteroaril conforme definido acima. Os 5 radicais alquil e heteroaril podem ser opcíonalmente substituídos conforme definido aqui. "Heteroara1coxi" se refere a um radical da fórmula -ORaRt em que -RdRf é um radical heteroaralquil conforme definido acima. Os radicais alquil e heteroaril podem ser 10 opcionalmente substituídos conforme definido aqui. "Heteroaril" se refere a um radical heterociclil conforme definido acima, que é aromático. O radical heteroaril pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono, que resulte na 15 criação de um composto estável. Exemplos desses radicais heteroaris incluem, entre outros: acridinil, benzimidazolil, benzindolil, benzisoxazinil, benzo[d,6]imidazo[l,2-a]piridinil, benzofuranil, benzonaftofurani, benzotiadiazoli1, benzotiazoli1, 20 benzotiofeni1, benzotriazolil, benzotiopiranil, benzoxazin.il, benzoxazolil, benzot iazol i 1, β-carbolini 1, carbazolil, cinnolinil, dibenzofurani1, furanil, imidazolil, imidazopiridin.il, imi da zo t ia zol i 1, indazolíl, indoli z ini 1, indoli1, isobenzotienil, i soi ndolinil, 25 isoquinolini 1, isotiazolidini1, isotiazolil, nafthiridinil, octahidroindoli1, octahidroisoindolil, oxazolidinonil, oxazolidini1, oxazolopiridin.il, oxazoli], oxiranil, perimidini1, fenantridinil, fnatrolinil, fenarsazinil, fenazinil, fenotiazini 1, fenoxazinil, ftalazinil, 30 pteridini1, purinil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridinil, piridopiridini1, pirimidinil, pirrolil, quinazolinil, quinoiinrl, qurnoxalini1, tetrazolil, tiiadiazolil, t.iíazolil, tiofenil, triazinil e triazolil. "Heterociclilalquil." se refere a urn radical da fórmula -RaRe em que Ra é um radical alquil conforme definido acima e Re é um radical heterociclil conforme definido aqui. Os radicais alquil e heterociclil podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. 5 "Heterociclilalcoxi" se refere a um radical da fórmula -ORaRe em que -RaRe é um radical heterociclilalquil conforme definido acima. Os radicais alquil e heterociclil podem ser opcionalmente substituídos conforme definido aqui. "Hiperlipidemia" se refere à presença de um nível 10 anormal elevado de lipídeos no sangue. A hiperlipidemia pode aparecer em pelo menos três formas: (1) hipercolesterolemia, ou seja, um nível elevado de colesterol LDL acima do normal (2) hipertrigliceridemia, ou seja, um nível elevado de triglicerídeo acima do normal e 15 (3) hiperlipidemia, ou seja, uma combinação de hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. "Hipertensão" se refere a uma pressão sanguínea diastólica enquanto sentado de 90 mm Hg ou mais e/ou uma pressão sanguínea sistólica de 140 mm Hg cu mais. 20 "IC5Q" se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem do um composto de teste em particular que atinge uma inibição de 501 de uma resposta máxima, como modulação de atividade transcriciona1 de MR medida por meio de qualquer um dos testes in vivo ou in vitro descritos aqui. 25 "Imino" ou "imina" se refere a =NR, em que R é hidrogênio ou alquil. "Agentes de modulação de lipídeo" se refere aos fatores que agem na redução do colesterol (colesterol LDL, colesterol total ou colesterol HDL) e/ou níveis de 30 triglicerídeos no plasma. Exemplos incluem, entre outros: Inibidores de reductase HMG-CoA (incluindo estatinas como lovastatina, srnvastatina, pravas ta tina, fluvastatina, atorvastat1 na e rivastatrna) , sequestrastes de ácido biliar (resinas), ácido nicotinico (niacina) e derivados de ácido f ibr i co ( f ibra t.os ) . "Meta" conforme usado nas reivindicações se refere à posição no anel de benzeno quo é meta- em relação ao ponto de ligação da metade de benzeno ao restante da molécula. 5 "Receptor mineralocorticóide" ou "receptor de aldosterona" ou "MR" se refere a todas as isoformas mamíferas, variantes da ligação e polimorfismos do receptor nuclear, (incluindo o receptor de resposta rápida não nuclear). As formas representantes incluem ser humano 10 (número de acesso do banco de genes AA.A59571, isoformas NP—000892 e P08235), rato, (número de acesso do banco de genes P22199), camundongo (número de acesso do banco de genes CAC86375), frango (número de acesso do banco de genes Q8QH12) e ovelha (número de acesso do banco de genes 15 99BDJ7). O termo "peptideos natriuréticos" se refere a formas que ocorrem naturalmente ou análogos de peptideos natriuréticos que são ativados na CHF como um resultado do estiramento da parede ventricular e atrial. 20 Os termos "alquil opcionalmente substituído", "alquenil opcionalmente substituído" e "alquinil opcionalmente substituído" se referem a radicais alquis, radicais alquenis e radicais alquinis, respectivamente, que podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais 25 substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em nitro, halo, azida, ciano, cicloalquil, heteroaril, heterociclil, -ORX, -N (Ry) (R:), -SRX, -C(J)RX, -C(J)ORX, -C (J) N (Ry) (R~) , -C(J)SRX, -S(O)tRw (em que t é 1 ou 2), -OC(J)RX, -OC(J)ORX, -OC ( J) N (Ry) (Rd , -OC(J)SRX, 30 -N (Rx) C (J) Rx, -N ( Rx) C ( J) OR:':, -N (R;:) C (J) N (Ry) (R:) , -N (Rx) C ( J) SRX, -Si (Rd 3, -N (R:Ó S (0) 2RW, -N (R?:) S (O) (Ry) (R=) , -S (O) 2N (Ry) (Rx) , -P(0) (Rd -OP(O)(Rv)í, -C(J) N (R") S(O)2R", -C ( J) N (Rx) N (Rd 3 (0) 2R“, -C(Rd=N(ORd e -C ( Rx) =NN ( Ry) ( R“) , em Ré hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, fie te roc i cl .1 la Iqui 1, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil; Ry e R“ são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, 5 alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil; ou Ry e R", juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil ou heteroaril; 10 Rw é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil; R'" é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, 15 aralquil, heteroaril, heteroaralquil, hidroxi,-0Rλ ou -N(Ry) (Rz); e J é O, NR;< ou S. Exceto se determinado de modo contrário, principalmente na especificação, fica compreendido que a substituição pode ocorrer em qualquer carbono do alquil, 20 alquenil ou grupo de alquinil. Os termos "aril opcionalmente substituido", "cicloalquil opcíonalmente substituido", "heteroaril opcionalmente substituido" e "heterociclil opcíonalmente substituido" se referem aos radicais aril, cicloalquil, 25 heterociclil e heteroaril, respectivamente, que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, haloalquil, haloalquenil, azida, ciano, oxo, tioxo, imina, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, 30 heterociclil, heterociclilalquil, heteroaril, heteroaralquil, -Rll-ORX, -R;‘ -NíRy)(b), -Ru -SfT, -Ru -C(J)Rí:, - Ru -C(J)OR;-, ~RU -C (J) N (Ry)(Rd , -Ru ~C(J)SRX, -Ru -S(O)tRw (em que t é 1 ou 2), -R11 ~OC(J)R';, -RL; -OC(J)ORX, - Ru -OC(J)N(R") (R:), “RU-OC ( J ) SR>:, -R'1 -N (R:'j C (J) R:', -R1’ - N (RH) C ( J) ORX, -Ru -N(R:<)C(J)N(RY) (R-) , -R,; -N (R?:) C ( J) SR?:, -Ru -Si(RwH, -R1' -N(R;:)S(O)//, -R'J -N ( Rz ) S (O ) 2N ( Ry) ( R:?) , -Ru -S (O) 2N (Ryj(Rz) , -Rl: -P (O) (R'-j 2, -Ru -OP(O)(R’j2, - Ru-C ( J) N (Rx) S (O) i-\ -R’J -C ( J) N ( Rx ) N ( R" ) S ( O ) 2RW, -Ru 5 -C (R:<) =N (OR:':) e -Ru -C (R:<}=NN ( Rz) ( R") , em que : cada R11 é independentemente alquileno ou urna ligação direta; cada Rv é independentemente alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, 10 heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaraiquil, hidroxi, -OR': ou -N (Ry) (Rz) ; Rw é alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaraiquil; 15 cada Rz é independentemente hidrogênio, alquil, aJquen.il, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaraiquil; Ry e Rz são, cada um, independentemente hidrogênio, alquil, 20 alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaraiquil; Ry e Rz, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo ou heteroaril; e 2 5 J é O, NR:i ou S.
Exceto se determinado de modo contrário, principalmente na especificação, fica compreendido que a substituição pode ocorrer em qualquer átomo do cicloalquil, heterociclil, aril ou grupo de heteroaril. 30 "Oxo" se refere a =0. "Orto" conforme usado nas reivindicações se refere à posição no anel de benzeno que é orto- em relação ao ponto de ligação da metade de benzeno ao restante da molécula. "Para" conforme usado nas reivindicações se refere à posição no anel de benzeno que é para- em relação ao ponto de ligação da metade de benzeno ao restante da molécula. "Derivados aceitáveis farmaceuticamente" de um composto incluem sais, ésteres, enol éteres, enol ésteres, 5 acetals, quetais, ortoésteres, hemiacetals, hemiquetais, ácidos, bases, solvatos, hldratos ou suas pró-drogas. Esses derivados podem ser prontamente preparados por especialistas nesta arte, usando métodos conhecidos para esse tipo de derivação. Os compostos produzidos podem ser 10 administrados a animais ou humanos sem efeitos tóxicos consideráveis e são farmaceuticamente ativos ou pró-drogas. Os sais aceitáveis farmaceuticamente incluem, entre outros, sais de amino, como do tipo, mas não limitado a eles, N, N'-dibenziletilenodiamino, cloroprocaína, colina, amónia, 15 dietanolamina e outros hidroxialquilaminos, etilenodiamino, N-metilglucamino, procaina, N-benzilfenetilamina, l-para-clorobenzil-2-pirrolidina-1 ' -i Imet11-benzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina e tris(hidroximetil) aminometano; sais metálicos álcali, como 20 lítio, entre outros, potássio e sódio; sais metálicos álcali terrosos, como bário, entre outros, cálcio e magnésio; sais metálicos de transição, como zinco, entre outros; e outros sais metálicos, como fosfato de hidrogênio de sódio e fosfato dissódico, entre outros; e também 25 incluindo, entre outros, sais de ácidos minerais, como hidrocloretos e sulfatos, entre outros; e sais de ácidos orgânicos, como acetatos, entre outros, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos e fumaratos. Ésteres aceitáveis farmaceuticamente 30 incluem, entre outros, alquil, alquenil., alquinil, aril, heteroaril, aralquil, heteroaralquil, cicloalquil e ésteres de heterociclil de grupos acídicos, incluindo, entre outros, ácidos carboxilicos, ácidos fosfóricos, ácidos fosfinicos, ácidos sulfônicos, ácidos sulfinicos e ácidos incluem, entre outros, derivados de fórmula C=C(OR) em que R é hidrogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril, aralquil, heteroaraqui1, cicloalquil ou 5 heterociclil. Enol ésteres aceitáveis farmaceuticamente derivados de fórmula Cm-C(OC(O)R) em alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaraquil, cicloalquil ou heterociclil. Solvatos e hidratas aceitáveis 10 farmaceuticamente são complexos ou um composto com uma ou mais moléculas de solvente ou água, ou de 1 a aproximadamente 100, ou de 1 a aproximadamente 10, ou de 1 a aproximadamente 2, 3, ou 4 moléculas de solvente ou água. "Polimorfo" se refere às diferentes formas de cristal 15 de um composto, resultante da possibilidade de pelo menos dois arranjos diferentes das moléculas do composto no estado sólido. Os polimorfos de um determinado composto serão diferentes na estrutura de cristal, mas idênticos nos estados liquidos ou gasosos. Formas polimórficas diferentes 20 de uma determinada substância podem diferir entre si em relação a uma ou mais propriedades fisicas, como solubilidade e dissociação, densidade real, forma do cristal, comportamento de compactação, propriedades de fluxo e/ou estabilidade do estado sólido. 25 "Pró-droga" é um composto que, após a administração in vivo, é metabolizado por uma ou mais etapas ou processos ou, caso contrário, convertido na forma do composto ativa biologicamente, farmaceuticamente ou terapeuticamente. Para produzir uma pró-droga, o composto ativo farmaceuticamente 30 é modificado para que o composto ativo seja regenerado por processos metabólicos. A pró-droga pode ser designada a alterar a estabilidade metabólica ou as características de transporte de uma droga, para mascarar efeitos colaterais ou toxicidade, para melhorar o sabor de uma droga ou para alterar outras características ou propriedades de uma farmacodinâmicos e metabolismo da droga in vivo, especialistas nesta arte, uma vez que um composto ativo 5 farmaceuticamente seja conhecido, podem criar pró-drogas do composto (consulte, e.g., Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, páginas 388-392). "Receptor de progesLerona" ou "PR" se refere a todas as isoformas mamíferas, variantes da ligação e polimorfismos do receptor nuclear. Formas representantes incluem, humano, (número de acesso do banco de genes, P06401) e camundongo (número de acesso do banco de genes Q63449) . "Doença renal" ou "doença dos rins" se refere à nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica, doença policistica renal, nef ropat ia não-diabética e toda s as formas de doença dos rins. "Doença renal crônica" ou "CKD" e MR (NR3C2), bem como (NR3B1), ERR2(NR3B2) e ERR3 (NR3B3). Conforme usado aqui, "substancialmente puro" significa 30 suficientemente homogêneo, aparentando estar Livre de impurezas prontamente detectáveis conforme determinado pelos métodos padrão de análises, como cromatografia de camada final (TLC), eletroforese em gel, cromatografia liquida de alto desempenho (1IPLC) e espectrometria de massa (MS), usados por especialistas na arte para avaliar tal pureza, ou suficientemente puro de modo que a purificação não altera as propriedades físicas e químicas de detecção, como atividades enzimáticas e biológicas da substância. 5 Métodos para purificação dos compostos para produzir compostos considerável e quimicamente puros são conhecidos por especialistas na arte. Um composto considerável e quimicamente puro pode, contudo, ser uma mistura de esteroisômeros. Nesses casos, a purificação pode aumentar a 10 atividade específica do composto. "Sulfeto" se refere ao radical que tem a fórmula -SR em que R é alquil ou grupo de haloalquil . Um "sulfeto opcionalmente substituído" se refere ao radical que tem a fórmula -SR em que R é um alquil opcíonalmente substituído, 15 conforme definido aqui. "Tioxo" se refere a . "Vasodilatadores se refere a compostos que agem para provocar a vasodilatação de vasos sanguíneos, aumentando o fluxo sanguíneo. Vasodilatadores de alto interesse incluem 20 os seguintes compostos: IMI7UR (mononitrato de i sos sorbida) , ISMO (mononitrato de isossorbida), Isordil (dinitrato de isossorbida), Monoket (mononitrato de isossorbida), NitroDur (nitroglicerina), Nitrolingual (nitroglicerina), Nitrostat (nitroglicerina) e Sorbitrato (dinitrato de 25 isossorbida).
A não ser que seja especificamente estabelecido de outra maneira, no caso em que um composto puder assumir formas tautoméricas, regioisoméricas e/ou estereoisoméricas alternativas, todos os isômeros alternativos devem ser 30 incluídos no escopo desta invenção. Por exemplo, no caso em que um composto é descrito como tendo uma das duas formas tautoméricas, significa que os tatutômeros são incluídos no escopo da invenção. Portanto, os compostos fornecidos aqui podem ser estereoisoméricas ou diastereoméricas. No caso de resíduos de aminoácidos, esses resíduos podem estar na forma L- ou D-. A configuração para a ocorrência natural de resíduos de 5 aminoácidos geraimente é L. Quando o resíduo não for especifiçado, a forma será L. Conforme usado aqui, o termo "amínoácido" se refere a a-aminoácidos que são racêmicos ou à configuração D- ou L-. A designação "de" que precede uma designação de amínoácido (por exemplo, dAla, dSer, dVal etc.) se refere ao isômero D- do amínoácido. A designação "dl" que precede uma designação de amínoácido (por exemplo, dlPip) se refere à mistura dos isômeros L- e D- do amínoácido. Deve ser compreendido que os centros quirais dos compostos fornecidos aqui podem ser submetidos a 15 epimerização in vivo. Como tal, um especialista na arte reconhecerá que a administração de um composto em sua forma (R) é equivalente, para compostos que sejam submetidos à epimerização in vivo, à administração do composto em sua f o rma (S) . 20 Deve ser compreendido que os compostos fornecidos aqui podem conter centros quirais. Esses centros quirais podem ser de configuração (R) ou (S) ou podem ser sua combinação. Isômeros ( <-) e (-) oticamente ativos, (Rj- e (S)-, ou (D)- e (L) podem ser preparados usando reagentes sintons convencionais, como HPLC de fase reversa. No caso em que o número de subst ituintes não for especificado (por exemplo, haloalquil), pode haver um ou mais substituintes presentes. Por exemplo, o "haloalquil" 30 pode incluir um ou mais dos mesmos ou halogênios diferentes. aminoacidos e outros compostos, são, exceto se indicado de modo contrário, de acordo com seu uso  comum, abreviaç :ões reconhecidas ou a 1UPAC-IUB Commission on Biochemical 11:942-944) . . Nomenclature (consulte, Biochem1972, AcOH ácido acé11 co anhyd Ani dro aq aquoso CDC13 Deuteroclorofórmio cone Concentrado □ CM Diclorometano DMF N, N-dimet i1formamida DMSO dimetil sulfóxido • Et-O d i e t i1 éter EtOAc etil acetato EtOH etanol (1001) Hex Hexanos MeOH Metanol Pd/C paládio em carbono ativado satd Saturado THF Tetrahidrofurano B. Formulação de Composições Farmacêuticas 5 As composições farmacêuticas fornecidas aqui contêm quantidades eficazes terapeuticamente de um ou mais dos compostos ou composições, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, fornecidos aqui e que são úteis na prevenção, no tratamento ou na melhoria de doenças, 10 desordens e condições humanas e veterinárias mediadas por, ou caso contrário afetadas por um ou mais receptores nucleares de esteróides, ou em que a atividade do receptor nuclear de esteróides seja implicada, conforme definido aqui. Os compostos, composições ou derivados aceitáveis 15 farmaceuticamente são preferencialmente formulados em preparações farmacêuticas adequadas como soluções, suspensões, tabletes, tabletes que podem ser dispersados, pilulas, cápsulas, pós, formulações ou elixires de liberação sustentada para administração oral ou em soluções ou suspensões estéreis para administração parenteral, bem como preparação de adesivo transdórmico e inaladores de pó seco. Em geral, os compostos descritos acima são formulados procedimentos bem conhecidos na arte (consulte, por exemplo, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126; Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th 10 Edition, 1975). Nas composições farmacêuticas, as concentrações eficazes de um ou mais compostos ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente são misturados com pelo menos um portador, veiculo, drluente ou solvente adequado 15 farmaceuticamente. As formas ou composições que contêm ingrediente ativo no intervalo de 0,0051 a 100% com o equilíbrio constituído de portador não-tóxico podem ser preparadas. As composições consideradas podem conter de 0,001%-100% de ingrediente ativo, preferencialmente 0,120 85%, em geral 75-95%. Além disso, os compostos podem ser formulados como o único ingrediente ativo farmaceuticamente na composição ou pode ser combinado com outros ingredientes ativos. 25 farmaceut1camente em uma quantidade suficiente para obter um efeito útil terapeuticamente na ausência de efeitos colaterais indesejáveis no paciente tratado. A concentração eficaz terapeuticamente pode ser determinada empiricamente testando os compostos, por meio de sistemas in vitro e in 30 vivo descritos aqui e na publicação dos requerimentos de patente internacional n°s 99/27365 e 00/2513-1 e, em seguida, extrapolada para dosagens em humanos.
A concentração de composto ativo na composição farmacêutica dependerá das taxas de absorção, desativação e fisicoquimicas do composto, do planejamento de dosagem e da quantidade administrada, bem como de outros fatores conhecidos por especialistas na arte. Por exemplo, a 5 quantidade distribuída é suficiente para melhorar um ou mais sintomas de doenças ou desordens associadas à atividade do receptor nuclear ou em que a atividade do receptor nuclear é implicada, Em geral, uma dosagem eficaz terapeuticamente deve 10 produzir uma concentração de soro de ingrediente ativo de aproximadamente 0,1 ng/ml a aproximadamente 50-100 μg/ml.
As composições farmacêuticas geralmente devem fornecer uma dosagem de aproximadamente 0, mg de composto por quilograma 15 formas unitárias de dosagem para fornecer de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg e preferencialmente de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg do ingrediente ativo essencial ou uma combinação dos ingredientes essenciais por forma 20 unitária de dosagem.
O ingrediente ativo pode ser administrado uma vez ou pode ser dividido em um número de doses menores a serem administradas periodicamente por uma via adequada, incluindo oral, parenteral, retal, tópica e local. É 25 compreendido que a dosagem precisa e a duração do tratamento ocorre em função da doença que estiver sendo tratada e podem ser determinadas empiricamente por meio dos protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste in vivo ou in vitro. Deve ser notado que os 30 valores de concentrações e de dosagem também podem variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda compreendido que para qualquer assunto em particular, o método de dosagem específica deve ser ajustado com o passar do tempo, de acordo corn a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições e que as faixas de concentração estabelecidas aqui são apenas exemplos e não devem limitar o escopo ou a prática das 5 composições reivindicadas.
Em casos nos quais os compostos apresentam solubilidade insuficiente, métodos para solubilizar compostos podem ser usados. Esses métodos são conhecidos por especialistas nesta arte e incluem, entre outros, o uso 10 de co-solventes, como dimetilsufóxido (DMSO), o uso de surfactantes, como TWEEN®, ou dissolução em bicarbonato de sódio aquoso. Os derivados dos compostos, como pró-drogas dos compostos também podem ser usados na formulação de composições farmacêuticas eficazes. 15 Depois da mistura ou adição do(s) composto(s), a mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsão ou similar, A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a solubilidade do composto no portador ou veículo 20 selecionado, A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da doença, desordem ou condição tratada e pode ser empiricamente determinada.
As composições farmacêuticas são fornecidas para administração em humanos e animais nas formas de dosagem 25 unitária, como tabletes, cápsulas, pílulas, pós, pastilhas, soluções ou suspensões parenterais estéreis e emulsões em óleo-água que contêm quantidades adequadas dos compostos ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente. Os compostos ativos terapêutica e farmaceuticamente e seus derivados são 30 normalmente formulados e administrados nas formas de dosagens unitárias ou de dosagem múltipla. As formas de dose unitária conforme usadas aqui se referem a unidades distintas adequadas a humanos e animais e embaladas individualmente como conhecido na arte. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do composto ativo terapeuticamente suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o portador, o veiculo ou o diluents farmacêutico necessário. Exemplos de 5 formas de dose unitária incluem ampolas e seringas e tabletes ou cápsulas embalados individualmente. As formas de dose unitária podem ser administradas em frações ou em seus múltiplos. Uma forma de dose múltipla constitui-se de várias doses unitárias idênticas embaladas em um contêiner 10 único a serem administradas em forma de dose unitária separada. Exemplos de formas de dose múltipla incluem frascos, garrafas de tabletes ou cápsulas ou garrafas de meio litro ou galões. Portanto, a forma de dose múltipla é um múltiplo de doses unitárias que não são separadas na 15 embalagem. Composições para administração oral As formas de dosagem farmacêutica oral são sólida, gel ou líquida. As formas de dosagem sólida são tabletes, cápsulas, grânulos e pós em grande quantidade. Tipos de 20 tabletes orais incluem, pastilhas e tabletes compactados e mastigáveis que podem ser de revestimento entérico, de açúcar ou filme. As cápsulas podem ser rígidas ou de gelatina macia, enquanto os grânulos e pós podem ser fornecidos na forma não-efervescente ou efervescente com a 25 combinação de outros ingredientes conhecidos por especialistas na arte.
Em determinadas representações, as formulações são formas de dosagem sólida, preferencialmente cápsulas ou tabletes. Os tabletes, pílulas, cápsulas, comprimidos e 30 similares podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza similar: um ligador, um diluente; um agente desintegrador; um lubrificante; um glidantc; um agente adoçante; um agente aromatizante.
Exemplos de ligadores incluem celulose microcrista1ina, goma de tragacanto, solução de glucose, mucilagem de acácia, solução de gelatina, celuloses, polivinil pirrolidona, povidona, crospovidonas, sucrose e pasta de amido. Lubrificantes incluem talco, amido, 5 magnésio ou estearato de cálcio, licopódio e ácido esteárico. Os diluentes incluem, por exemplo, lactose, sucrose, amido, caulim, sal, manitol, carboximetilcelulose e fosfato dicalcio. Os qlidantes incluem, entre outros, dióxido de silicio coloidal. Os agentes desintegradores 10 incluem croscarmelose sódica, glicolato de amido sódico, ácido alginico, amido de milho, amido de batata, bentonita, metilcelulose, ágare carboximetilcelulose. Os agentes corantes incluem, por exemplo, qualquer uma das tinturas FD e C solúveis em água certificadas e aprovadas, suas 15 misturas e tinturas FD e C insolúveis em água suspensas em hidrato de alumina. Os agentes adoçantes incluem sucrose, lactose, manitol e agentes adoçantes artificiais como sacarina e qualquer quantidade de aromatizantes secos em spray. Os agentes aromatizantes incluem aromatizantes 20 naturais extraídos de plantas como frutíferas e combinações de compostos sintéticos que agradável, como, hortelã-pimenta outros. Agentes umidificadores propileno glicol, monooleato de 25 dietileno glicol e polioxietileno lauril éter.
Em todas as representações, as formulações de tabletes e cápsulas podem ser revestidas, como conhecido por especialistas na arte, para modificar ou sustentar dissolução do ingrediente ativo. Para fazer a administração 30 oral, o composto pode ser fornecido em uma composição que o projeta do ambiente acidico do estômago. Portanto, por exemplo, eles podem ser revestidos com um revestimento digerível enlericamente, como fenilsalicilato, ceras e ftalato de acetato de celulose. Os revestimentos eméticos também incluem ácidos graxos, gorduras, ceras, goma-laca e ftalatos de acetato de celulose. Os revestimentos de filme incluem hidroxietilcelulose, carboximetiIcelulose de sódio, polietileno glicol 4000 e ftalato acetato de celulose, A 5 composição também pode ser formulada em combinação com um antiácido ou outros ingredientes.
Quando uma forma unitária de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, além do material do tipo citado acima, um portador liquido como um óleo gorduroso. Além disso, as 10 formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar e outros agentes entéricos. Os compostos também podem ser administrados como um componente de um elixir, suspensão, 15 xarope, wafer, pó, goma de mascar ou similar. Um xarope pode conter, além dos compostos ativos, sucrose como um agente adoçante e determinados conservantes, tinturas e corantes e aromatizantes.
O ingrediente ativo também pode ser misturado a outros 20 materiais que não prejudiquem a ação desejada ou a materiais que complementem a ação desejada, como antiácidos, bloqueadores H2 e diuréticos. O ingrediente ativo é um composto ou seu derivado farmaceuticamente aceitável conforme descrito aqui. 25 Os tabletes revestidos com açúcar são tabletes comprimidos nos quais diferentes camadas de substâncias aceitáveis farmaceuticamente são aplicadas. Os tabletes revestidos com filme são tabletes comprimidos que foram revestidos com um polimero ou outro revestimento adequado. 30 Vários tabletes comprimidos são tabletes comprimidos feitos de mais de um ciclo de compressão que utiliza as substâncias aceitáveis farmaceuticamente anteriormente citada s.
As formas de dosagem oral líquida incluem soluções aquosas, emulsões, suspensões, soluções e/ou suspensões reconstituídas de grânulos não efervescentes e preparações efervescentes reconstituídas de grânulos efervescentes. As soluções aquosas incluem, por exemplo, elixires e xaropes. 5 As emulsões são óleo em água ou água em óleo.
Os elixires são preparações hidroalcoólicas claras e adoçadas. Os portadores aceitáveis farmaceuticamente usados em elixires incluem solventes. Os xaropes são soluções aquosas concentradas de açúcar, por exemplo, sucrose e 10 podem conter um conservante. Uma emulsão é um sistema de duas fases em que um líquido é dispersado na forma de pequenos glóbulos completamente em outro liquido. Os portadores aceitáveis farmaceuticamente, usados em emulsões, são líquidos não aquosos, agentes emulsificantes 15 e conservantes. As suspensões são agentes de suspensão e conservantes aceitáveis farmaceuticamente. As substâncias aceitáveis farmaceuticamente, usadas em grânulos não efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral líquida, incluem agentes diluentes, adoçantes 20 e umidificadores. As substâncias aceitáveis farmaceuticamente, usadas em grânulos efervescentes, a serem reconstituídas em uma forma de dosagem oral liquida, incluem ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono. Os agentes corantes e aromatizantes são usados em todas as 25 formas de dosagem acima.
Os solventes incluem glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope. Exemplos de conservantes incluem glicerina, metil e propiIparabeno, adição de benzóico, benzoato de sódio e álcool. Exemplos de líquidos não 30 aquosos utilizados em emulsões incluem óleo mineral e óleo de caroço de algodão. Exemplos de agentes cmulsificantes incluem gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e surfactantes como monooleato de polioxietileno sorbitano. Agentes de suspensão incluem carboximet11ce1ulose de sódio, pectina, traqacanto, Veegum e acácia. Os diluenLes incluem lactose e sucrose. Agentes adoçantes incluem sucrose, xaropes, glicerina e agentes adoçantes artificiais como a sacarina. Agentes umidificadores incluem monoestearato de 5 propileno glicol, monooleato do sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e polioxietileno lauril éter. Ácidos orgânicos incluem ácido citrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Agentes corantes incluem qualquer uma das 10 tinturas FD e C solúveis em água certificadas e aprovadas, além de suas combinações. Os agentes aromatizantes incluem aromatizantes naturais extraídos de plantas como frutíferas e combinações sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável. 15 Para uma forma de dosagem sólida, a solução ou a suspensão em, por exemplo, carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerideos, é preferencialmente encapsulada em uma cápsula de gelatina. Essas soluções e a preparação e seu encapsulamento são divulgadas nas patentes norte- 20 americanas números 4,328,245, 4,409,239 e 4,410,545. Para
uma forma de dosagem liquida, a solução, por exemplo, em um polietileno glicol, pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um portador líquido aceitável farmaceuticamente, por exemplo, água, para facilitar a 25 medida para administração.
Como alternativa, as formulações orais líquidas ou semi-sólidas podem ser preparadas dissolvendo-se ou dispersando-se o composto ativo ou sal em óleos vegetais, glicóis, triglicerideos, ésteres de propileno glicol 30 (carbonato de propileno) e outros tipos de portadores, e encapsular essas soluções ou suspensões em cascas de cápsula de gelatina rígida ou maleável. Outras formulações úteis incluem aquelas determinadas nas patentes norte- americanas números Re 28,819 e 4,358,603. Em síntese, formulações incluem, entre outras, aquelas que contêm um composto fornecido aqui, um dialquilado mono- ou poli- alquileno glicol, incluindo, entre outros, 1,2- dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno 5 glicol-350-dimeti1 éter, polietileno g1icol-550-dimetil éter, polietileno glicol-750-dimetil éter em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol, e um ou mais antioxidantes, como butilado hidroxitolueno (BHT), butilado hidroxianisol 10 (BHA), propil gaiato, vitamina E, hidroquinona, hidroxicoumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiônico e seus ésteres e ditiocarbamatos.
Outras formulações incluem, entre outras, soluções 15 alcoólicas aquosas, incluindo acetal aceitável farmaceuticamente. Os alcoóis usados nessas formulações são quaisquer solventes misciveis em água aceitáveis farmaceuticamente que tenham um ou mais grupos de hidroxil, incluindo, entre outros, propileno glicol e etanol. Os 20 acetais incluem, entre outros, di (alquil inferior) acetais de aldeidos de alquil inferior como acetaldeido dietil acetal.
Injetáveis, soluções e emulsões
A administração parenteral, geralmente caracterizada 25 pela injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa, também é analisada aqui. As preparações para administração parenteral incluem soluções estéreis prontas para injeção, produtos solúveis secos estéreis, como pós-1iofi1izados prontos para serem combinados com um solvente pouco antes 30 do uso, incluindo tabletes hipodérmicos, suspensões estéreis prontas para injeção, produtos insolúveis secos estéreis prontos para serem combinados com um veiculo pouco antes do uso e emulsões estéreis. As soluções podem ser aquosas ou não aquosas.
Além disso, se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidades menores de substâncias auxiliares não tóxicas como agentes umidificadores ou emulsificantes e outros tipos de agentes 5 como, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina e ciclodextrinas .
Se administrados de modo intravenoso, os portadores adequados incluirão salina fisiológica ou salina tamponada com fosfato (PBS) e soluções que contêm agentes espessantes 10 e solubi1izantes, como glucose, polietileno glicol e polipropileno glicol e suas misturas.
Os portadores aceitáveis farmaceuticamente usados em preparações parenterais incluem veículos aquosos, veiculos não aquosos, agentes ant imi crobianos, agentes isotôni cos, 15 tampões, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e de dispersão, agentes emulsificantes, agentes seqüestrantes ou quelantes e outras substâncias aceitáveis farmaceuticamente. Exemplos de veiculos aquosos incluem injeção de 20 cloreto de sódio, injeção de anéis, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, injeção de dextrose e anéis lactados. Veiculos parenterais não aquosos incluem óleos fixos de origem vegetal, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de gergelim e óleo de amendoim. Agentes 25 antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas devem ser acrescentados a preparações parenterais embaladas cm contêineres de várias doses que incluem fenóis ou cresóis, mercurials, benzil álcool, clorobutanol, ésteres de metil c propi.1. p-ácido 30 hidroxibenzóico, timerosal, cloreto de benzalcônio e cloreto de bcnzetônio. Os agentes isotônicos incluem cloreto de sódio e dextrose. Os tampões incluem fosfato e citrato. Os antioxidantes incluem bissulfato de sódio. Os anestésicos locais incluem hidrocloreto de procaina. 7 1/28 '!
Agentes de suspensão e dispersão incluem carboximeti1 celulose de sódio, hidroxipropi1 metilcelulose e polivini1pirrolidona. Agentes emu1sificantes incluem Polisorbato 80 (TWEEN® 80) . Um agente seqüestrante ou 5 quelante de ions de metal inclui EDTA. Os portadores farmacêuticos também incluem álcool etilico, polietileno glicol e propileno glicol para veiculos miscíveis em água e hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico ou ácido lático para ajuste de pH. 10 A concentração do composto ativo farmaceuticamente é ajustada para que uma injeção forneça uma quantidade eficaz para produzir o efeito farmacológico desejado, A dose exata depende da idade, do peso e da condição do paciente ou animal, conforme é conhecido na arte, 15 As preparações parenterais de dose unitária são embaladas em uma ampola, uma frasco ou uma seringa com uma agulha. Todas as preparações para administração parenteral devem ser estéreis, conforme é conhecido e praticado na arte. 20 O composto pode ser suspenso na forma micronizada ou em outra forma adequada ou pode ser derivado para produzir um produto ativo mais solúvel ou para produzir uma pró- droga. A forma da mistura resultante depende de vários fatores, incluindo o modo pretendido de administração e a 25 solubilidade do composto no portador ou veículo selecionado, A concentração eficaz é suficiente para melhorar os sintomas da condição tratada e pode ser empiricamente determinada. Pós liofilizados 30 Os pós-liofilizados também são de interesse, eles podem ser reconstituídos para administração como soluções, emulsões e outras misturas. Eles também podem ser reconstituídos e formulados como sólidos ou géis. 0 pó estéril liofili zado é preparado dissolvendo-se um composto fornecido aqui, ou um de seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, em um solvente adequado. O solvente pode conter uni excipiente que melhora a estabilidade ou outro componente farmacológico do pó ou solução reconstituída, 5 preparada do pó. Os excipientes que podem ser usados incluem, entre outros, dextrose, sorb ita 1, f rutose, xarope de milho, xilitol, glicerina, glucose, sucrose ou outros agentes adequados. O solvente também pode conter um tampão, como citrato, sódio ou fosfato de potássio ou outro tipo de 10 tampão conhecido por especialistas na arte, geralmente, de pH neutro. A filtração estéril subsequente da solução seguida pela liofilização, sob condições padrão conhecidas por especialistas na arte, fornece a formulação desejada. Em geral, a solução resultante é dividida proporcionalmente 15 em frascos para liofilização. Cada frasco contém uma dosagem única (10-1000 mg, preferencialmente 100-500 mg) ou várias dosagens do composto. O pó liofilizado pode ser armazenado sob condições apropriadas, como aproximadamente de 4°C até a temperatura ambiente. 20 A reconstituição desse pó liofilizado com água para injeção fornece uma formulação para uso em administração parenteral. Para reconstituição, aproximadamente 1-50 mg, preferencialmente 5-35 mg, mais preferencialmente aproximadamente 9-30 mg de pó liofilizado, são 25 acrescentados por mL de água estéril ou outro portador adequado. A quantidade exata depende do composto selecionado. Essa quantidade pode ser determinada empiricamente.
A dm i n i s t raç ã o to p L ca
As misturas tópicas são preparadas para a administração local e sistêmica. A mistura resultante pode ser uma solução, suspensão, emulsões ou similares, formulada como cremes, géis, unguentos, emulsões, soluções, elixires, loções, suspensões, tinturas, outras formulações adequadas para administração tópica.
Os compostos ou seus derivados aceitáveis 5 farmaceuticamente podem ser formulados como aerossóis para aplicação tópica, como por inalação (consulte, por exemplo, as patentes norte-americanas n°s. 4,044,126, 4,414,209 e 4,364,923, que descrevem aerossóis para distribuição de um esteróide útil para tratamento de doenças inflamatórias, 10 particularmente asma). Essas formulações para administração no trato respiratório podem ser na forma de um aerossol ou solução para um nebulizador ou como um pó microfino para insuflação, sozinhas ou em combinação com um portador inerte como a lactose. Nesse caso, as partículas da 15 formulação geralmente têm diâmetros inferiores a 50 microns, preferencialmente menos de 10 microns.
Os compostos podem ser formulados para aplicação local ou tópica, no tipo de aplicação tópica na pele e membranas mucosas, como no olho, na forma de géis, cremes e loções e 20 para aplicação no olho ou para aplicação intracisternal ou intraespinhal. A administração tópica é considerada para a distribuição transdérmica e também para administração nos olhos ou na mucosa ou para terapias de inalação. As soluções nasais do composto ativo sozinho ou em combinação 25 com outros excipientes aceitáveis farmaceuticamente também podem ser administradas.
Essas soluções, particularmente as indicadas para uso oftálmico, podem ser formuladas como 0,01% - 10% de soluções isotônicas, pH de aproximadamente 5-7, com sais 30 apropriados.
Formulações de Liberação Susten_tada
A implantação de um sistema de liberação lenta ou sustentada como a em que o nível constante de dosagem é mantida (consulte, por exemplo, patente norte-americana n° 3,710,795) também é analisada aqui. Em resumo, um composto fornecido aqui é dispersado em uma matriz interna, por exemplo, po .1 imet i Imetacr i 1 a to, polibutiimetacri lato, polivinilcloreto plasticizado ou não plasticizado, náilon 5 plasticizado, polietilenotereftalato plasticizado, borracha natural, poliisopreno, poliu sobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetilsiloxano, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos como hidrogéis de 10 ésteres de ácido acrílico e metacrílico, colágeno, polivinil álcool em ligação cruzada e polivinil acetato parcialmente hidrolizado em ligação cruzada, que é circundado por uma membrana polimérica externa, por exemplo, polietileno, polipropileno, copolímeros de 15 etileno/propileno, copolímeros de etileno/etil acrilato, copolímeros de etileno/vinilacetato, borrachas de silicone, polidimetiIsi1oxanos, borracha de neoprene, polietileno clorinado, polivinilcloreto, copolímeros de vinilcloreto com vinil acetato, cloreto de vinilideno, etileno e 20 propileno, ionômero polietileno tereftalato, borracha de butil, borrachas de epiclorohidr i.na, copolímero de etileno/vinil álcool, terpolímero de etileno/vinil acctato/vini1 álcool e copolímero de etileno/viniloxietanol, que é insolúvel nos fluidos 25 corporais. 0 composto se espalha pela membrana polimérica externa em uma etapa de controle da velocidade de liberação. O percentual do composto ativo contido nessas composições parenterais é altamente dependente de sua natureza específica, bem como da atividade do composto e 30 das necessidades do objeto da experiência.
Composições para outras vias de administração
Outras vias de administração, como adesivos transdérmicos e administração reta], também são consideradas aqui.
Os adesivos transdérmicos, incluindo dispositivos iotoforéticos e eletroforéticos são bem conhecidos por especialistas na arte. Por exemplo, esses adesivos são divulgados nas patentes norte-americanas n°s. 6,267,983, 5 6,261,595, 6,256,533, 6,167,301, 6,024,975, 6,010715, 5,985,317, 5,983,134, 5,948,433 e 5,860,957.
As formas de dosagem farmacêuticas para administração retal são supositórios retais, cápsulas e tabletes para efeito sistêmico. Os supositórios retais usados aqui são 10 substâncias sólidas para inserção no reto que se derretem ou amolecem na temperatura do corpo, liberando um ou mais ingredientes ativos farmacologicamente ou terapeuticamente. As substâncias aceitáveis farmaceuticamente usadas nos supositórios retais são bases ou veículos e agentes para 15 elevar o ponto de derretimento. Exemplos de bases incluem manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietileno glicol) e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerideos de ácidos graxos . Podem ser usadas combinações de várias bases. Os agentes para 20 elevarem o ponto de derretimento dos supositórios incluem espermacete e cera. Os supositórios retais podem ser preparados pelo método comprimido ou por moldagem. O peso comum de um supositório retal é de aproximadamente 2 a 3 gm. 25 Os tabletes e cápsulas para administração retal são fabricados usando-se a mesma substância aceitável farmaceuticamente e por métodos iguais aos de formulações para administração oral. Formulações Ob jetivadas aceitáveis farmaceuticamente, também podem ser formulados para serem objetivados para um determinado tecido, receptor ou outra área do corpo do objeto a ser tratado. Muitos desses métodos-alvo são bem conhecidos por especialistas na arte. Todos esses tipos de métodos-alvo são considerados aqui para uso nas composições presentes. Para exemplos não limitadores de métodos-alvo, consulte as patentes norte- americanas n°s. 6,316,652, 6,274,552, 6,271,359, 6,253,872, 5 6,139,865, 6,131,570, 6,120,751, 6,071,495, 6,060,082, 6,048,736, 6,039,975, 6,004,534, 5,985,307, 5,972,366, 5,900,252, 5,840,674, 5,759,542 e 5,709,874. Em uma representação, as suspensões lipossomais, incluindo lipossomos destinados ao tecido, como lipossomos 10 destinados ao tumor, também podem ser adequados como portadores aceitáveis farmaceuticamente. Eles podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos por especialistas na arte. Por exemplo, preparadas conforme descrito na patente 15 norte-americana n° 4,522,811. Resumidamente, os lipossomos do tipo vesículas multilamelares (MLVs) podem ser formados pela secagem da fosfatidilcolina de ovo e fosfatidil serina (proporção molar de 7:3) no interior de um frasco. Uma solução de um composto fornecido aqui na salina tamponada 20 de fosfato deficiente em cations divalentes (PBS) é acrescentada, e o frasco é agitado até que o filme de lipídio seja dispersado. As vesículas resultantes são lavadas para remover o composto desencapsulado, peletizado por centrifugação e, em seguida, suspenso novamente em PBS.
25 Artigos de manufatura
Os compostos ou derivados aceitáveis farmaceuticamente podem ser embalados como artigos de manufatura que consistem em material de embalagem, um composto ou composição, ou seu derivado aceitável farmaceuticamente 30 fornecido aqui, é usado para modular a atividade de um receptor nuclear de esteróide para tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de doenças ou desordens mediadas por receptor nuclear de esteróide ou doenças ou desordens em que a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada.
Os artigos de manufatura fornecidos aqui contêm materiais de embalagem. Os materiais de embalagem para uso em produtos farmacêuticos de embalagem são bem conhecidos por especialistas na arte. Consulte, por exemplo, as patentes norte-americanas n°s. 5,323,907, 5,052,558 e 5,033,252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêutica incluem, entre outros, embalagens blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacos, frascos, contêineres, seringas, garrafas e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo pretendido de administração e tratamento.
Representações da Invenção
Dos vários aspectos da invenção apresentados acima, em Sumário da Invenção, determinadas representações são descritas aqui. Uma representação são os compostos da fórmula (I):
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R1 e R2 são independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, -OR', -SR9, - N(R9)2, -C(O)OR9 ou -C(O)N(R9)2; R? é independentemente hidrogênio ou halo; R4 é aril ou heteroaril, em que cada um ó opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, ha loaIquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcíonalmente substituido, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalqueni1 opcíonalmente substituído, cicloalquenilalquí1 opcíonalmente substituido, aril opcíonalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcíonalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcíonalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -Ra-OR9, -R8-SR9, -R8-S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2) , -R8-N(R9)2, ~R8-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C(O)OR9, -R8-C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, -R8-C (O) N ( R9) 2 , -R8-C ( S ) N ( R9) 2, -Rθ-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, - R8-C ( NR9 ) SR9 , -R8-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R8-S(O)rN ( R9 )2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -R8-S (O) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-N (R9) C (0) R10, -R8-N (R9) C (0) OR10, -R8-N ( R9) C (0) SR1C, -R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N (R9) C (S) SR10, -R8-N ( R9) C (O) N ( R9) 2, -R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N (R9) 2, -Rθ-N (R9) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8~OC (O) R10, -R8-OC (NR9) R10, -R8-OC (S) R10, -R8-OC (O) OR10, -Re-OC (NR9) OR10, -R8-OC ( S ) OR10, -RS-OC (O) SR9, -R8-OC (O) N (R9) 2, -R8-OC (NR9 ) N ( R9) 2, -R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (0)-R91-C (O) R9, -R8-C (O) -R11-C ( S ) R9, -Rs-C (O) -Rri-C (NR9) R9, -R8-C(0)-R11-C(O) OR9, -RS-C (O) - RU-C (S) OR9, -R8-C (O) -R“-C (NR9) OR9, -R8-C (0) — R1* —C (0) N (R9) 2, -R8-C (O) -RX1-C (S) N (R9) 2, -R8-C (0) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -R11-C (O) SR9, -R8-C (O)-R11-C (S) SR9 e -Rs-C (0) -Rn-C (NR9) SR9; R6 é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituido; R7 é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil 5 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloaIqueni1 opcionalmente substituído, cicloaIquenilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 10 substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterocíclilalquení1 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, 15 heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R13-OR14, - R13-SR14, -R13-S (O) tR13 (em que t é 1 ou 2 ) , - R13-Ní R14)2, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R13-C (S) R14, -R13-C (NR14) R14, - R13-C (O) OR14, -R13-C (S) OR14, -R13~C (NR14) OR14, -R13-C (O) N ( R14) 2, - R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) SR14, 20 -R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13~S ( O) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13 O (O) tN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (0) tN (R14) C (O) R15 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), 25 -RI3-N (R14) C (O) R15, -R13-N (R14) C (O) OR15, -R13-N ( R14) C (O) SR15, - R13-N (R14) C (NR14) SR15, -R13-N (R14) C ( S) SR15, - R13-N(R14)C(O)N(R14)2í -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, - R13-N (R14) C (S) N (R14) 2, -*R13-N (R14) S (0) ;-R15 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (0) R15, - R13-OC (NR14) R15, -R13-OC ( S ) R15, 30 -R13-OC (0) OR15, -R13-OC (NR14) OR15, -R13-0C ( S ) OR15, - R13-OC (0) SR14, -R13-OC (0) N (R14) 2, -R13-OC ( NR14) N ( R14) ?, - R13-OC (S) N (R14) 2, -R13-C (0) -R16-C (0) R14, -R13-C (0) -R16-C (S) R14, -R13-C (O) -R16-C (NR14) R14, -R13C (O) -R16-C (O) OR14, - R13-C (0) -R16-C (S) 0R14, -R13-C (O) -Rló-C (NR14) OR14, - R13-C (0) -Ri6-C (0) N (R14) 2, -R13-C (0) -R16-C (S) N (R14) 2, - R13-C (0) -R16C (NR11) N (R11) 2, -R13-C (0) -R16-C (O)SR14, - R13-C (0)-R16-C (S) SR14 e -R13-C (0)-R16-C (NR11 ) SR14 ; em que cada Rü e R13 são independentemente uma ligação 5 direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno continua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R-’ é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, 10 alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil. opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, 15 heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R9s, juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil substituído; - m que cada R11 é independentemente selecionado do grupo 20 que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 25 substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; ou dois R14s, j unt amente com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente 30 substituído; em que cada R11' e R13 são independentemonte selecionados do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionaImente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril 5 opcionalmente substituído c heteroaralquil opcionalmente substituído; em que cada R11 e R16 são independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada 10 opcionalmente substituída; como um isómero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente. Outra representação são os compostos da fórmula (II):
Figure img0006
em que: R2 é ciano, halo, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcionalmente substituído; 25 R3 é hidrogênio ou halo; R4 é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil 30 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionaImente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloaIquenilaiquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituido, 5 heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente substituido, heterocicl1laIquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R8-OR9, 10 -R8-SR9, -R8-S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, - R8-C(O)R9, -RS~C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C(O)OR9, - R8-C(S)OR9, -RS-C (NR9) OR9, -R8-C (O) N (R9) 2, -R8-C (S) N (R9) 2, - R8-C (NR9) N (R9) 2, -Re-C(O)SR9, -R3-C(S)SR9, -R8-C (NR9) SR9, - R8-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN ( R9) 2 (em que t é 15 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) N-C (R9) 2, -R8-S (O) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) j (em que t é 1 ou 2), - R8-N (R9) C (0) R10, -R8-N (R9) C (0) OR10, -Re-N ( R9) C (0) SR10, 20 -R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N ( R9 ) C ( S ) SR10 , -R8-N ( R9 ) C ( O ) N ( R9 ) 2 , - R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -Rs-N (R9) C (S) N (R9) 2, - R8-N ( R9) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-OC (0) R10, -R8-OC (NR9) R10, -R8-OC (S) R10, -R8-OC (0) OR10, -Re-OC (NR9) OR10, - R8-OC ( S ) OR10, - R8-OC (0) SR9, -R8-OC (0) N (R9) 2, -R8-OC ( NR9 ) N (R9) 2, 25 -R8-OC (S) N (R9) 2 , -R8-C (0)-R1T-C (0) R9, -R8-C (O) -Rn-C ( S ) R9, - Rs-C(0) -R^-C (NR9) R9, -R8-C (0) -Rn-C (O) OR9, - R8-C (0) -R1X-C (S) OR9, -R8-C (O) -R91-C (NR9) OR9, - R8-C (O) -Rn-C (O) N (R9) 2, -R8-C (0) -R1 L-C ( S ) N (R9) 2, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) N (R9) j, -Rs-C (0) -RM-C (0) SR9, 30 -R8-C (O)-Rn-C (S) SR9 ou -R8-C (0)-Rn-C ( NR9) SR9; R5 é alquil opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcíonalmente substituído; R6 é hidrogênio,- R7 é aril ou heteroaril, em que cada um é opcíonalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do 5 grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcíonalmente substituido, alquenil opcíonalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituído, cicloalquil opcíonalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 10 substituído, aralquenil opcíonalmente substituído, heterociclil opcíonalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituido, heteroaril opcíonalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituido, 15 heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R13-OR14, -R13--SR14, -R13-S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-N (R14) 2, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R13-c (S) R14, -R13-C (NR14 ) R14, - R13-C (O) OR14, -R13-C (S) OR14, -R13-C (NR14) OR14, - 213 - C (O) K (R14) 2, ~R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14)N (R14) 2, -R13-C (0) SR14, 20 -R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), —R13—S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) N-C (R14) 2, -R13~S (0) tN ( R14) C ( O) R15 (em que t é 1 ou 2), -RI3-S (0) tN (R14) C (0) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), 25 -R13-S (0) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) e- R13-N (R14) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2) ; em que cada Rs e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno 30 contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituído, cicloalquil opcíonalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril 5 opcionalmente substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou em que dois R9s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; 10 em que R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 15 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionaImente subs t i tuído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou 20 em que dois Rl"s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R10 e R‘5 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, 25 alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, 30 heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraiquil opcionalmente substituído; e em que cada R11 é independentemente uma cadela de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou 5 polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceut icamente.
Outra representação da invenção são os compostos de fórmula (III);
Figure img0007
em que: R1 é independentemente hidrogênio, halo, ciano, alquil 20 opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril 25 opcionalmente substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, -OR9, -SR9, - N(R9)2, -C(O)OR9 OU -C(O)N(R9)2; q k R e independentemente hidrogénio, halo, ciano, alquil 30 opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído ou alquinil opcionalmente substituído; R4 é hidrogênio; -C(O)R9 ou -S(O)2R9; ou R4 is alquil, alquenil ou alquinil opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do 35 grupo que consiste em halo, haloalcoxi, nitro, -OR9, -SR9, - S(O)LR10 (em que t ó 1 ou 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, - C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, - C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, - C(NR9)SR9, -S(0)tOR9 (em que t é 1 ou 2), - S (O) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (0) tN (R9) N (R'*) ? (em que t é 1 ou 2), -S (O) LN (R<J) N=C (R9) 2, -S (O) tN (R9) C (O) R18 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (cm que t é 1 ou 2) , -N ( R9 ) C (O) R10, 5 -N (R9) C (O) OR10, -N (R9) C (O) SR10, -N ( R9 ) C ( NR9 ) SRi0 , - N ( R9 ) C ( S ) SR10 , -N (R9) C (O) N (R9) 2, -N ( R9 ) C ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N ( R9) S (0) tR10 (ern que t é 1 ou 2), -OC(O)R19, -OC (NR9) R1'9, -OC(S)Rr', -OC(O)OR:c', -OC (NR9) OR10, -OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC (O) N (R9) 2, -OC ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , 10 -OC (S) N (R9) 2, -C (O) -Rn-C (O) R9, -C (O)-R11-C ( S ) R9, - C (O)-Rn-C (NR9) R9, -C (O)-R11-C (O) OR9, -C (O)-R19-C ( S ) OR9, - C(O)-Ru-C (NR9) OR9, -C ( O ) -R11 ~C (O ) N ( R9 ) 2 , - C (O) -Rn-C (S) N (R9) 2, -C (O) -RX1-C (NR9) N (R9) 2, - C (O)-Rn-C (O) SR9, -C (O)-R91-C (S) SR9 e -C (O) -R11-C (NR9) SR9; 15 ou R9 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, 20 haloalquenil, haloalcoxí, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituido, cicloalquenil opcionalmente substituido, cicloalquenilalquil opcionalmente substituído, aril opcíonalmente substituído, aralquil opcíonalmente 25 substituído, aralquenil opcíonalmente substituído, heterociclil opcíonalmente substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcíonalmente substituído, heteroaralquil opcíonalmente substituído, heteroaralquenil opcíonalmente substituído, 30 -R8-OR9, -R8-SR9J, -Rs-S(O)tR;° (em que t é 1 ou 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -RS-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C(O)OR9, -Rs-C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, - R8-C (O) N ( R9) 2, -R8-C (S) N (R9) 2, -R8-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -Rs-C (NR9) SR9, -R8-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2} , -R8 - S (0) LN ( R9 ) N ( R9 ) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) N-C (R9) 2 , -R8-S (0) tN ( R9) C (0) R10 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S (0) tN (R9) C (0) N ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-N ( R9) C (0) R10, -R8-N (R9) C (0) OR10, -R8-N ( R9) C (0) SR10, 5 -Ra-N (R9) C (NR9) SRla, -Rf!-N ( R9 ) C ( S ) SR10 , - R3-N ( Rs ) C ( O) N ( R9 ) 2 , - R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -Re-N (R9) C (S) N (R9) 2, -Ra-N ( R9) S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-QC ( 0) R10, -R8-OC (NR9) R10, - R8-OC (S) R10, -R9-OC (0 ) OR18, -R8-OC (NR9) OR19, -Ra-OC ( S ) OR13, - R8-OC (0) SR9, -R8-OC (0) N (R9) 2, -Re-OC (NR9) N ( R9) 2 , 10 -R8-OC (S) N (R9) 2, -Rs-C (O) -R“-C (O) R9, -R8-C (O) -R1 L-C ( S ) R9, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) R9, -R3-C (O) -R11-C (O) OR9, - R8-C (O)-Rn-C (S) OR9, -Re-C (O) - R∑1-C (NR9) OR9, - R8-C (O) -R∑1-C (O) N (R9) 2 z -R8-C (0) - R1∑-c (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (0) - R11 -C (O) SR9, 15 -R8-C (0)-Rn-C (S) SR9 e -R8-C (0) -R∑1-C (NR9) SR9 ; R5 é hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril 20 opcionalmente substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, C(O)R9 ou -SiOJsR9,’ R5 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, haloalquil, 25 haloalcoxi, nitro, -OR9, -SR9, -S(O)tR10 (em que t é 1 ou 2), -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, -C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, - C(S)OR9, -C(NR9)OR9, -C(O)N(R9)2, -C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, -C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -S(O)tN(R9)2 (cm que L ó 1 ou 2), -S (0) LN ( Ry) N ( R9) 2 (em 30 que t é 1 ou 2), - S (O) ,N ( R9) N-C ( R9) 2, - S (O) t N ( R9 ) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (0) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -N ( R9 ) 0 (0) R10, - N (R9) C (O) OR10, -N (R9) C (0) SR10, -N ( R9 ) C (NR9) S R10, - N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (0) N (R9) 2, -N ( R9 ) C ( NR9) N ( R9 ) 2, - N (R9) C (S) N (R9) 2, -N (R9) S (O) tR:c ( em que t é 1 ou 2), -OC (0) R111, -OC (NR9) R10, -OC(S)R19, -OC(O)ORi0, -OC (NR9) OR10, - OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC (0) N (R9) 2, -OC ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , -OC (S) N (R9) 2, -C (O) -R∑1-C (O) R9, -C (0)-Rn-C ( S) R9, 5 -C (O) -Rπ-C (NR9) R9, -C (0) -Rπ-C (0) OR9, -C (O) -R11-C ( S ) OR9, - C (O) -Rn-C (NR9) OR9, -C ( O) - R11-C ( O ) N ( R9 ) 2 , - C (0) -R1J-C (S) N (R9) 2, -C (O) -R∑1-C (NR9) N (R9) 2, - C (O)-R:1-C (O) SR9, -C ( O ) -R11-C ( S ) SR9 e -C ( O ) - R11-C ( NR9 ) SR9 ; - u R5 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, 10 heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou heteroaraquil, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, alcóxi, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil 15 opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloa1queni1aiqui1 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substi tu.ído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, 20 heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil - pcionalmente substituído, heterocic1ilaIqueni1 opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaraIqueni1 opcionalmente substituído, -R8-OR9, 25 -R8-SR9, -R8-S (0) tR10 (em que t é 1 ou 2) , -R8-N(R9)2, -R8-CN, - R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -RS-C(O)OR9, - R8-C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, -R8-C (0) N (R9) 2, -Rs-C ( S ) N ( R9) 2, - Re-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C(O)SR9, -R8-C(S)SR9, -R8-C (NR9) SR9, - R8-S(O)COR9 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) 2 (em que t é 30 1 ou 2), -R*-S (0) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) N = C (R9) 2, -R8-S (0) tN (R9) C (0) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN ( R9) C (0) N ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - Ra-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - Rs-N (R9) C (0) Rlú, -R8-N (R9) C (0) 0R18, -R8-N (R9) C (O) SR18, - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R"'-N (R") C (S) SR18, -R9-N (R9) C (O) N (R9) 2, - R8-N (R9) C (NR5) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N ( R" ) 2f - Rs-N ( R9 ) S ( O ) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R’-OC (O) R10, -RS-OC (NR9) R10, -RS-OC (S) R19, -RS-OC (O) OR10, -R8-OC ( NR9) OR10, -R8-OC ( S ) OR10, 5 -R8-OC (O) SR9, -Re-OC (O) N (R9) - R8-OC ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (0) -R∑1-C (O) R9, -R8-C (O) -R14-C ( S ) R9, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) R9, -R8-C (O) -R1 X-C (0)0R9, - R8-C (0) -R41~C (S) OR9, -R8-C (O) -R11—C (NR9) OR9, - Rθ-C (0) -R“-C (O) N (R9) 2, -R8-C (O) -R1∑-C ( S) N (R9) 2, 10 -Rs-C (O)-Rn-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -R1 L-C (O) SR9, - R8-C (O)-R11-C ( S ) SR9 e -Ri;-C (O) - R11-C ( NR9 ) SR5'; R6 é hidrogênio, alquil ou alquil opcionalmente substituido; R7 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é 15 opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, cicloalquil opcionalmente substituido, heterociclil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido, -OR19, -SR14, -S(O)tR15 20 (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, - C (NR14) R14, -C(O)OR14, -C(S)0R14, -C (NR14) OR14, -C (0) N ( R14) 2, - C (S) N (R14) 2, -C (NR14) N (R14) 2, -C(O)SR14, -C(S)SR14, - C (NR14) SR14, -S(O)COR14 (em que t é 1 ou 2), -S (0) LN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2 ) , -S (0) tN ( R14) N (R1 ) ? (em que t é 1 ou 2 ) , 25 -S (0) tN (R14) N=C ( R14) 2, -S (0) tN ( R14) C (0) R15 (em que t é 1 ou 2), - S (0) tN (R14) C (O) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -N (R14) C (O) R15, - N (R14) C (0) OR15, -N (R14) C (0) SR15, -N (R14) C (NR14) SR15, -N (R14) C (S) SR15, -N ( R14) C (0 ) N ( R14 ) 2 , -N ( R14) C ( NR14 ) N ( R14) 2 , -N (R14) C (S) N (R14) 2, -N (R14) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2), 30 -OC(O)R15, -OC (NR14) R15, -OC(S)R19, -OC(O)OR15, -OC (NR14) OR15, -OC(S)OR15, -OC(O)SR14, -OC (0) N (R14) 2, -OC (NR14) N (R14) 2 -0C (S) N (R14) j, -C (0)-R18-C (0) R14, ~C (0) - R16-C ( S ) R14, -C (0) - Rie-C (NR14) R1 ’, C (0) -R1--C (0) OR11, -C (0) -R1 c-C ( S ) OR14, -C (0) -Rlb-C (NR14) OR14, -C (0) -RL5-C (0) N (R14) 2, 9 0/2 8 7 -C (0) -R16-c (S) N (R14) 2, -C (O) -R16C (NR14) N (R14) 2, -C (O) -R16-C (O) SR14, -c (O) -R1É-C (S) SR14 e -C (O)-R1 ’-C (NR1'1) SR14 ; ou R' é cicloalquil, cicloalquilalquil, heLerociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou 5 heteroaralquil, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxí, nitro, clioxo, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcíonalmente 10 substituído, cicloalquenii opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil opcíonalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcíonalmente substituído, heterociclil opcíonalmente substituído, heterociclilalquil 15 opcionalmente substituído, heterociclilalqueni1 opcíonalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraqui1 opcíonalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R13-OR14, -R13-SR14, -R13-S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-N (R14) 2, 20 -R13-CN, -R13-C (0) R14, -R13-C (S) R14, -R13-C (NR14) R14, - R13-C (O) OR14, -R13-C (S) OR14, -R13-C (NR14) OR14, -R13-C (0) N ( R14) 2, -R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) SR14, - R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13-S (0) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) 2 (em que t e 1 ou 2), 25 -R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (0) tN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (0) tN (R14) C (0) R15, - R13-N (R14) C (O) R15, -R13-N (R14) C (O) OR15, -R13-N ( R14) C (O) SR15 , - R13-N (R14) C (NR14) SR13, -R13-N (R14)C (S) SR15, - R13-N (R14) C (0) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, 30 -R13-N (R14) C (S) N (R14) 2, -R13-N (R14) S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (0) R13, -Rl3-OC (NR14) R13, -R13-OC ( S ) R15, - R13 —0C (0) OR15, -Rn-OC (NR14) OR13, -R13-OC ( S ) OR13, - R13-0C (0) SR14, -R13-OC (0) N (R14) 2, -R13-0C ( NR14) N ( R14) 2, - R13-0C (S) N (R14) 2 -R13-C (0) -Rie-C (O) R14, - R13-C ( O) - Rlf’-C ( S ) R14, - R13-C (O) -R1É-C (NR14) R14, -RI3C (O) -RIf’-C (O) OR14, - R13-C (0) -R16-C (S) OR14, -R13-C (0) -R1I4-C (NR14) OR14, - R13-C (0) -R16-C (O) N (R14) 2, -R13-C (O) -Rle-C (S) N (R14) 2, - R13-C (O) -R16C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) -R16-C (O) SR14, 5 -R13-C (0) -R16-C (S) SR14 e -R13-C (0) -R19-C (NR:I 4 ) SR14; em que cada RJ e R* são independentement c uma ligação direta, uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; 10 em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil 15 opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou em que dois R9s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao 20 qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil 25 opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente 30 substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou em que dois R14s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R1ÍJ e R13 são independentemente selecionados do grupo quo consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 5 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraiquil opcionalmente substituído; e 10 em que cada R11 e Rio são independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como 15 uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente. Outra representação da invenção são os compostos de fórmula (III) 20
Figure img0008
R1 é ciano, halo, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente 25 substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaraiquil opcionalmente substituído; 30 R3 é hidrogênio ou halo; R4 é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil. opcíonalmente substituído, alquenil opcíonalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituído, cicloalqui.l opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opciona]mente substituído, 5 cicloalquenil opcíonalmente substituído, cicloalquenilalquil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcíonalmente substituído, heterociclil opcíonalmente substituído, heterociclilalquil 10 opcíonalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaralquil opcíonalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -RS-OR9, -Rs-SR9, -R8~S(O)tR10 (em que té 1 ou 2), - Ra-N (R9) 2, -Ry-CN, 15 -R8-C(O)R9, -Rs-C(S)R9, -R8-C (NR9) R9, -R8-C (O) OR9, - R8-C(S)OR9, -R8-C (NR9) OR9, -Re-C (O) N ( R9) 2 , -R8-C ( S ) N (R9) 2, - R8-C (NR9) N (R9) 2, - R8-C(O)SR9, -Rs~C(S)SR9, -R8-C (NR9) SR9, - R8-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) LN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2) , 20 -R8-S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -R8-S (O) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - Ra-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-N (R9) C (0) R10, -R8-N ( R9) C (0) OR1 °, -R8-N ( R9) C (O) SR10, - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R3-N (R9) C (S) SR10, -Ra-N ( R9) C (O) N ( R9) 2, 25 -R8-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8~N (R9) C ( S ) N ( R9) 2 , -R8-N (R9 ) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2) , -R8-OC (O) R10, -R8-OC (NR9) R10, - Ra~CC (S) R10, -R8-OC (O) OR10, -R8-OC (NR9) OR10, R8-OC ( S ) OR10, -R8-OC (O) SR9, -R8-OC (O) N (R9) 2, -R8-OC (NR9) N (R9) 2, - R8-OC ( S) N (R9) 2 ; -R8-C (O) -R1:- C (O) R14, -R8-C (O) -Rn-C ( S ) R14, 30 -R8-C (O)-R14-C (NR14) R14, -R8-C (O) -R14-C (O) OR14, - R8-C (O) -R∑1-C (S) OR14, -R8-C (O) -R4--C (NR14) OR14, - R8-C (O) - Rn-C (O) N ( R14) 2, -R8-C (O) - R11-C ( S ) N ( R14) 2, - R8-C (O) -Rn-C (NR14) N (Ri4) 2, -R8-C (0) -Rn-C (0) SR14, - Ra-C (O)-Rn-C (S) SR14 e -R8-C (0)-Ri;-C ( NR14) SR14 ; R5 é hidrogênio, -C(O)R9 ou -S(O)2RC<; ou R5 é alquil, alquenil ou alquinil, orn que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, -OR9, 5 -SR9, -S(O)rR10 (em que t é 1 ou 2) , -N(R9)2, -CN, -C(O)R9, - C(S)R9, -C(NR9)R9, -C(O)OR9, -C(S)OR9, -C(NR9)OR9, - C (0) N (R9) ?, -C(S)N(R9)2, -C (NR9) N (R9) 2, -C(O)SR9, -C(S)SR9, - C(NR9)SR9, -S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2) , -S(O)tN(R9)2 (em que t é 1 ou 2), - S (O) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2) , 10 -S (O) CN (R9) N = C (R9) 2, -S (O) LN (R9) C (O) R1C (em que t é 1 ou 2), - S (0) tN (R9) C (O) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -N ( R9) C (0) R10, - N (R9) C (O) OR10, -N (R9) C (O) SR10, -N ( R9 ) C ( NR9 ) SR10 , - N (R9) C (S) SR10, -N (R9) C (0) N (R9) 2, -N ( R9 ) C ( NR9) N (R9) 2 , 15 -N (R5) C (S) N (R9) 2, -N ( R9) S (0) tRlc (em que t é 1 ou 2), - OC(0)R10, -OC(NR9)R10, -OC(S)R10, -OC(O)OR-°, -OC (NR9) OR10, - OC(S)OR10, -OC(O)SR9, -OC (0) N (R9) 2, -0C (NR9) N (R9) 2, - 0C (S) N (R9) 2, -C (O)-Rn-C (0) R9, -C (O) -Rn-C ( S ) R9, - C (O)-R11-C (NR9) R9, -C (0) -R1X-C (O) OR9, -C ( O ) - R11 -C ( S ) OR9 , 20 -C (0) -R1X-C (NR9) OR9, -C (0 ) -R1T-C (O) N ( R9) 2, - C (O) -Ru-C (S) N (R9) 2, -0(0) -Ru-C (NR9) N (R9) 2, - C (O)-R11-C (0) SR9, -c (0) -Rn-C (S) SR9 e -C (O) -R1 T-C (NR9) SR9; ou R5 é cicloalquil, cicloalquilalquil, heterociclil, heterociclilalquil, aril, aralquil, heteroaril ou 25 heteroaraiquil, em que cada um pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquenil, alquinil, halo, haloalquil, haloalquenil, haloalcoxi, nitro, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil 30 opcionalmente substituído, cicloalquenilalqu.il opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, araquil opcionalmente substituído, araquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, het e rociclilalquil, hete roc ic1i1a 1 quen i1 opci onaIme n te substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heteroaraquil opcionalmente substituído, hetoroaralqueni1 opcionalmente substituido, -RU-OR9, -R8-SR9, -R8-S (O) tRi0 (em que t é 1 ou 2), -Re-N(R9)2, -RS-CN, -R8-C(Q)R9, -R“-C(S)R9, 5 -R8-C (NR9) R9, -RS-C(O)OR9, -R8-C ( S ) OR9, -R8~C (NR9) OR9, - Rs-C (O) N (R9) 2, -R8-C (S) N (R9) 2, -RS~C (NR9) N (R9) 2, -Rs-C (0) SR9, - R8-C(S)SR9, -RB-C (NR9) SR9, -R8-S(O)LOR9 (em que t é 1 ou 2) , - R8-S (O) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2 ) , -R8-S (O) tN (R9) N ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN ( R9) N = C (R9) 2 , -R8-S (O) tN ( R9) C (O) R10 10 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S (O) tN ( R9) C (O) N ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) tN (R9) C (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-N (R9) C (O) R10, -Rf;-N (R9) C (O) OR10, -R8-N ( R9 ) C (O ) SR1 ° , - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -Re-N ( R9) C ( S ) SR1 °, - Rs-N ( R9 ) C ( O) N ( R9) 2, - R8-N (R5) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N (R°) 2, -Rü-N (R9) S (O) tR10 15 (em que t é 1 ou 2), -R9 OC (O) R10, -R8-OC (N R9) R10, - R8-OC (S) R10, — R8 —OC (O) OR10, -R8-OC (NR9) OR19, -RS-OC ( S ) OR10, - R8-OC (O) SR9, -R8-OC (O) N (R9) 2, -R8-OC (NR9 ) N ( R9) 2, - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -Rn-C (O) R9, -Re-C (O) -Rn-C ( S ) R9, - Rs-C (O) -R91-C (NR9) R9, -Rs-C (O) -Rn-C (O) OR9, 20 -Ra-C (O)-Rn-C (S) OR9, -R8-C (O) -R14-C ( NR9) OR9, - R8-C (O) -R41-C (O) N (R9) 2, -R8-C (O) -R]1-C (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -R11-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -Ru-C (O) SR9, - R8-C (O)-R41-C (S) SR9 e -R8-C (O ) -R! 4-C (NR9 ) SR9 ; Re é hidrogênio ou alquil opcionalmente substituido; 25 R7 é alquil, alquenil ou alquinil, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em nitro, halo, -OR14, -SR14, -S(O)tR15 (em que t é 1 ou 2), -N(R14)2, -CN, -C(O)R14, -C(S)R14, -C(NR14)R14, — C(O)OR14, -C(S)OR14, -C (NR14) OR14, 30 -C (O) N (R14) 2, -C (S) N (R14) 2, -C (NR14) N ( R14 ) 2, -C(O)SR14, - C(S)SR14, -C (NR14) SR14, -S(O)tOR14 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , -S (O) rN ( R14) N ( R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -S (O) tN (R14) N=C (R14) 2, -S (O) tN ( R14) C (O) R18 (em que t é 1 ou 2), -Re-S (O) tN (R14) C (O) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - N ( R14) C ( 0) R15 , -N ( R14) C ( 0 ) OR 15, -N ( R14 ) C ( 0 ) SR15 , - N (R14) C (NR14) SR15, -N ( R14) C ( S ) SR13, -N ( R11) C (O) N ( R14) 2, -N (R14) C (NR14) N (R14) 2, -N (R14) C (S) N (R14) 2, -N ( R14 ) S (0 ) tR: 5 (em 5 que t é 1 ou 2), -OC(O)R15, -OC (NR14) R15, -OC(S)R15, - OC(O)OR15, -OC (NR14) OR15, -OC(S)OR13, -OC(0)SR14, - OC (0) N (R14) 2, -OC (NR14) N (R14) 2, -OC(S)N (R14)2 , - C (O)-R16-C (O) R14, -C (O) -Rie-C (S) R14, -C (O ) -R16-C (NR14) R14, -C (O)-R16-C (O) OR14, -C (0) -R16-C ( S ) OR14, -C (O) -R16-C (NR14) OR14, 10 -C (O)-R16-C (0) N (R14) 2, -C (O)-R16-C (S) N (R14) 2, - C (O)-R1ÊC (NR14) N (R14) 2, ~C (O)-Riε-C (0) SR14, -C (O) -Riε-C ( S ) SR14 e -C (0)-Riε-C (NR14) SR14; - 6 é hidrogênio; R’’ é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente 15 substituído por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, 20 aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionaImente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente 25 substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -R13-OR14, ~R13-SR14, -R13-S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-N ( R14) 2, - R13 —CN, -R13-C (O) R14, -R13-C (S) R14, -R13-C (NR14) R14, - R13-c (0) 0R14, -R13-c ( S ) OR14, -R13-C (NR14) OR14, - R13-C (0) N ( R14) 2, 30 -RJ3-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) SR14, - R13-C (S) SR14, -R13-C (NR14) SR14, -R13-S (O) t0R14 (em quo t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) CN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (O) tN (R14) C (O) R11’ (em que t é 1 on 2), -R" 3-S (O) tN (R14) C (O) N ( R14) 2 (em que t é Í ou 2), -R13-S (0) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 ( em que tél ou 2) e - R13-N (R14) S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2); em que cada R8 e R13 são independentemente uma ligação 5 direta, uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcíonalmente substituída; em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituido, 10 alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcíonalmente substituído, 15 heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou em que dois R9s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; e 20 em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente 25 substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituido e heteroaraquil opcionalmente substituído; ou em que dois R14s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao 30 qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R10 e Rlj são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil opcíonalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, anil opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, 5 heterociclilalquil opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; e em que cada R“ é independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída 10 ou uma cadeia de alquenileno continua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal 15 aceitável farmaceuticamente.
Outra representação da invenção são os compostos de fórmula (IV)
Figure img0009
R1 e R2 são cada um independentemente ciano, halo, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil 25 opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralquil opcionalmente substituído; ri' é hidrogênio ou halo; 30 R4 é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente substituído por um ou mais substituint.es selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcíonalmente substituído, alquinil opcíonalmente substituido, cicloalquil opcíonalmente substituído, cicloalquilalquil opcíonalmente substituído, clcloaIqueni1 opcíonalmente substituído, 5 cicloalquenilalqui1 opcíonalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcíonalmente substituído, aralquenil opcíonalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil 10 opcionalmente substituído, heteroaril opcíonalmente substituído, heteroaralquil opcíonalmente substituído, heteroaralquenil opcíonalmente substituído, -R8-OR9, -R--ÜR9, -R8-S(O)tR10 (em que t e 1 ou 2), -R8-N(R9)2, -R8-CN, -R8-C(O)R9, -RB-C(S)R9, -R- C (NR9) R9, -R8-C(O)OR9, 15 -Rs-C (S ) OR9, -Rs-C (NR9) OR9, -R8-C (O) N ( R9) ? , -R8-C ( S ) N ( R9) 2, - R8-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C(O)SR9, -RS-C(S)SR9, -R8-C (NR9) SR9, - R8-S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2) , -Rs-S (O) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -Rs-S (0) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2) , - Rθ-S (O) tN (R9) N=C (R9) 2, -R8-S (O) tN (R9) C (O) R10 (em que t é 1 ou 20 2), -Re-S (0) tN ( R9) C (0) N ( R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - Rθ-S (O) tN (R9) 0, (NR9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), - R8-N ( R9) C (0) R10, -R8-N (R9) C (0) OR10, -Rs-N ( R9 ) C (O) SR10, - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N (R9) C (S) SR10, -R8-N ( R9 ) C (O) N ( R9 ) 2 , - R3-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S) N (R9) 2, -R8-N ( R9) S (0) tR10 25 (em que t é 1 ou 2), -R8-OC (O) R10, -d OCÍNR'!)R10, - R8'0C (S) R10, —R8 —00 (O) OR10, -R8-OC (NR9) OR10, -R8-0C (S ) OR10, - R- -00 (0) SR9, -Re-OC (O) N (R9) 2, -RS-OC ( NR9 ) N ( R9 ) 2 , - R8-OC (S) N (R9) 2, -R8-C (O) -R°-C (0) R9, -R8-C (O) -Rn-C ( S ) R9, - ■R8-C (O) -RU-C (NR9) R9, -Rs-C (0) - Rn-C (O) OR9, 30 -R8-C (O) ~R“-C (S) OR9, -R8-C (O) -R1J-C (NR9) OR9, - R8-C (O) -R11-C (0) N (R9) 2, -R8-C (O) -Rn-C (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) -Ru-C (0) SR9, - R8-C (0)-R11-0 ( S ) SR9 c -~Re-C (O)-R.^-C (NR9) SR9; Rs é hidrogênio; 10 0 / 2 E? 7 R' é aril ou heteroaril, em que cada um é opcionalmente substituido por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente substituido, alquenil opcionalmente substituido, alquinil 5 opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquilalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituido, aralquenil opcionalmente substituido, heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil 10 opcionalmente substituido, heterocic1ilaIquenil opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido, heteroaralquil opcionalmente substituido, heteroaralquenil opcionalmente substituido, -R13-OR14, -R13-SR14, -R1J-S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-N ( R14) 2, 15 -R13-CN, - R'-C (0) R14, -P13-C (S) R14, -R33-C (NR14) R14, - R13-C (0) OR14, -R13-C (8) OR14, -R13-C (NR14) OR14, -R13-C (0) N (R14) 2, - R13-C (S)N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -R13-C (0) SR14, - R13-C ( S ) SR14, -R13-C (NR14) SR14, - h13 - S (d) _0R 14 ( em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), 20 -R13-S (0) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (O) tN (R14) N=C (R14) 2, -R13-S (0) tN (R14) C (O) R15 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) t-N ( R14) C (0) N ( R14) ? (em que L é 1 ou 2), - R13-S (0) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2)c- R13-N (R14) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2); 25 em que each Rs e R13 são independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno continua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que 30 consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituido, alquenil opcionalmente substituido, alquini I. opcionalmente substituido, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaraiquil opcionalmente substituído; ou em que dois Rys, juntamente com o átomo de nitrogênio ao 5 qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; R14 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente 10 substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaralqu.il 15 opcionalmente substituído; ou em que dois R14s, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente substituído; em que cada R10 e R15 são independentemente selecionados do 20 grupo que consiste em alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituí.do, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente 25 substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou heteroaraiquil opcionalmente substituído; e em que cada R11 e R]D são independentemente uma cadeia de 30 alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; como um isômero único, uma combinação de isômeros ou como uma combinação racêmica de Isômeros; ou como um solvato ou polimorfo; ou como uma pró-droga; ou como um sal aceitável farmaceuticamente. Outra representação são os compostos das fórmulas (I)- (IV) . 5 em que R'1 é:
Figure img0010
em que: n é 0 para 4; cada R é selecionado do grupo que consiste em halo, 15 nitro, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cl cloalquen.il opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil 20 opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heterociclilalquenil opcionalmente substituído, heteroaril 25 opcionalmente substituído, heteroaraiquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, - R8-OR9, -R8-SR9, -R8-S(0),R1Ü (em que t é 1 ou 2), - R8-N(R9)2, -Re-CN, -R8-C(O)R9, -R8-C(S)R9, -RS-C (NR9) R9, - Rθ-C (O) OR9, -R8-C(S)OR9, -Rθ-C (NR9) OR9, - R8-C (0) N (R9) 2, 30 -Rθ-C (S) N (R9) 2, -Rθ-C (NR9) N (R9) 2, -R8-C (O) SR9, -Rθ-C(S)SR9, - Rθ-C (NR9) SR9, -R8-S (O) t0R9 (em que t é 1 ou 2), - R8-S (O) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (0) tN (R9) N (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), -R8-S (O) t-N ( R9) N-C ( R9) 2 , -R8-S (O) tN ( R9) C (0) R10 (em que t é 1 ou 2 ) , -Rθ-S (0) tN ( R9) C (O) N ( R9) 2 (em que t é 1 35 ou 2), -Rθ-N (R9) C (O) R10, -R8-N ( R9) C (0) OR10 , -R8-N ( R9) C (O) SR10, - R8-N (R9) C (NR9) SR10, -R8-N (R9) C (S) SRUÍ, -R8-N ( R9) C (O) N ( R9) 2, - Re-N (R9) C (NR9) N (R9) 2, -R8-N (R9) C (S ) N ( R9 ) 2 , -Rθ-N (R9) S (O) tR10 (em que t é 1 ou 2), -R8-OC (0) R19, -R8-OC (NR9) R10, - R8-OC (S) R19, -R8-OC (O) OR10, -R8-OC (Nil') OR"/ -Ra-OC (S) OR10, - RS-OC (0) SR9, -R8-OC (0) N (R9) 2, - R8-OC ( N R9 ) N ( R9) 2, - R8-OC (S) N (R9) 2, -Rθ-C (0) -Rn-C (0) R9, -R8-C (0) -R11-C ( S ) R9, - R8-C (O) -Rn-C (NR9) R9, -Rs-C (O)-Rn-C (O) OR9, 5 -Re'-C (O) -R11-C ( S ) OR9, -R8-C (O ) - R11-C (NR9) OR9, - R8-C (O) -Rn-C (O) N ( R9) 2, -R8-C (O) -RT1-C (S) N (R9) 2, - R8-C (O) -RT1-C (NR9) N (R9) 2, -Rs-C (O) -Rn-C (0) SR9, - R8-C (O)-R:1-C (S) SR9 e -R3-C (0) -R1∑-C (NR9) SR9; - 19 é halo, alquil opcionalmente substituido, alquenil 10 opcionalmente substituido, haloalcoxi opcionalmente substituido, heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente substituido, aril opcionalmente substituido, aralquil opcionalmente substituido, aralquenil opcionalmente substituido, 15 heteroaril opcionalmente substituido, heteroaralquil opcionalmente substituido, hetcroaral.quen.il opcionalmente substituido, -R8-C(O)R9, -R8-C(O)OR9 OU -R8-C (O) N(R9) 2; em que cada R8 é independentemente uma liqação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente 20 substituída ou uma cadeia de alquenileno continua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil opcionalmente substituido, alquenil opcionalmente substituido, alquinil opcionalmente 25 substituido, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquilalquil, aril opci.ona Imente substituído, aralquil opcionalmente substituido, heterociclil opcionalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente substituido, heteroaril opcionalmente substituido c heteroaraquil 30 opcionalmente substituido; ou Q em que dois R s, juntamente com o atomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil. opcionalmente substituído; em que cada Ri0 é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil opcíonalmente substituido, alquenil opcionalmente substituido, alquinil. opcionalmente substituido, cicloalquil opcíonalmente substituido, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 5 opcionalmente substituído, aralquil opcíonalmente substituido, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcíonalmente substituído; e 10 em que cada R11 é independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída. Outra representação são os compostos das fórmulas (I)— 15 (IV) em que R7 é
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em que m é 0 para 4; e R25 e R26 são cada um independentemente selecionados do grupo que consiste em halo, nitro, alquil opcionalmente 20 substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituído, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, cicloalquenil opcionalmente substituído, cicloalquenilalquil opcionalmente substituído, aril 25 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, aralquenií opcíonalmente substituído, heterociclil opcíonalmente substituido, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroei cli1 aIqueni1 opcionalmente substituído, heteroarl1 opcionalmente 30 substituído, heteroaralquil opcionalmente substituído, heteroaralquenil opcionalmente substituído, -I'-Gl2, -R13-SR14, -R13-S (O) tR15 (em que t é 1 ou 2) , -R13-N (R13) 2, - R13-CN, -R13-C (O) R14, -R1J-C (S) R14, -R13-C (NR14 ) R14, - R13-C (0) OR14, -R13-C (S) OR14, -R13-C (NR14)OR14, - R13-C (O) N ( R14) 2, -R13-C (S) N (R14) 2, -R13-C (NR14) N (R14) 2, -Rn-C (O) SR1*, - R13-C (S) SRi4, -R13-C (NR14) SRi4, -R13-S (O) t0R'4 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), - R13-S (0) tN (R14) N (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), -R13-S (O) tN (R14) N = C (R14) 2, - R13-S (0) tN ( R14) C (0) RJ3, ( em que t é 1 ou 2), -R13-S (0) tN (R14) C (0) N (R14) 2 (cm que t é 1. ou 2), -R13-S (0) tN (R14) C (NR14) N (R14) 2 ( em que t é 1 ou 2), - R13-N (R14) C (0) R15, -R| J N (R14) C (0) OR13, -R13-N (R14) C (O) SR15, - R13-N (R14) C (NR14) SR15, - R13-N (R14) C (S) SR15, - R13-N (R14) C (O) N (R14) 2, -R13-N (R14) C (NR14) N (R14) 2, - R13-N (R14) C (S) N (R14) 2, -R13 N (R14) S (0) tR15 (em que t é 1 ou 2), -R13-OC (O) R15, -R13-OC (NR14) R15, - R13-OC ( S ) R15, - R13-OC (0) OR15, -R13-OC (NR14) OR15, -R13-0C ( S ) OR15, - R13-OC (0) SR14, -R13-OC (O) N (R14 ) 2, - R13-OC (NR14 ) N ( R14 ) 2 , - R13-OC (S) N (R14) 2, -R13-C (O) -R16-C (O) R14, -R13-C (0) -R16-C (S) R14, - R13-C (0) -Rie-C (NR14) R14, -R!3C (O) -R1Ê-C (O) OR14, - R13-C (0) -R16-C (S) OR14, -R13-C (0) -R16-C (NR14) OR14, - R13-C (O) -R16-C (O) N (R14) 2, -R13-C (O) -R16-C (S) N (R14) 2, - R13-C (0) -RlfjC (NR14) N (R14) 2, -R13-C (O) -Rlf'-C (O) SR14, - R13-C (0) -Rie-C (S) SR14 e -R13-C (O) -R16-C ( NR14) SR14 ; em que cada R13 é independentemente uma ligação direta, uma cadeia de alquileno continua ou ramificada opcionalmente 25 substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída; em que cada R14 é independentemente selecionado do grupo que consisto em hidrogênio, alquil opcionalmente substituído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil 30 opcionalmente substituído, c.i c Loa 1 qu i 1 opcionalmente substituído, cicloalquilalquil, aril opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaraqui1 opcionalmente substituído; ou em que dois RHs, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclil opcionalmente subst i tu ido; 5 em que cada Rlj é independentemente selecionado do grupo que consiste em alquil opcionalmente substiuuído, alquenil opcionalmente substituído, alquinil opcionalmente substituído, cicloalquil opcionalmente substituido, cicloalquilalquil opcionalmente substituído, aril 10 opcionalmente substituído, aralquil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, heterociclilalquil opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído e heteroaralquil opcionalmente substituído; e 15 em que cada Rlb é independentemente uma cadeia de alquileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída ou uma cadeia de alquenileno contínua ou ramificada opcionalmente substituída. Em outra representação, os compostos para uso nas 20 composições e métodos fornecidos são determinados na Tabela I .
C. AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE DOS COMPOSTOS
Os procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos estão disponíveis para teste dos compostos para 25 identificar os que possuem atividades biológicas que modulam seletivamente a atividade de receptores nucleares de esteróide. Esses ensaios incluem, por exemplo, os bioquímicos como ensaios de ligação, ensaios de polarização de fluorescência, , transferência de energia por 30 ressonância de fluorescência (FRET) (consulte Glíckman et al., J. Biomolecular Screening, como os ensaios baseados em célula co-transfecção, o uso de quimeras interação proteína-proteína (consulte, Lohmann. et al., J. Biol Chem., 272(6): 3137-3140 (1997). Os sistemas de triagem de rendi.mento elevado estão comercia Imente disponíveis (consulte, por exemplo, Zymark Corp., Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; 5 Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA) que permitem que esses ensaios sejam executados em um modo de rendimento elevado. Esses sistemas geralmente automatizam os procedimentos inteiros, incluindo todas as mostras e pipetagem de reagente, preparação de 10 liquido, incubação por tempo determinado e leituras finais do (s) detector(es) de microlâminas. Esses sistemas configuráveis fornecem alto rendimento e inicio rápido, além de um grau elevado de flexibilidade e personalização. Os fabricantes desses sistemas fornecem protocolos 15 detalhados para vários sistemas de rendimento elevado. Portanto, Zymark Corp. fornece boletins técnicos que descrevem sistemas de triagem para detectar a modulação da transcrição genética, ligação de ligante e similares. 20 separação 1iquida são preferidos para esses tipos de triagem de alto rendimento e incluem ensaios bioquímicos como ensaios de polarização de fluorescência (consulte, por exemplo, Owicki, J., Biomol Screen 2000 Oct;5(5):297) ensaios de proximidade de cintilação (SPA) (consulte, por 25 exemplo, Carpenter et ai., Methods Mol Biol 2002;190:31-49) e FRET ou FRET determinado por tempo com base nos ensaios de recrutamento de co-ativador(Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Jul; 81 (3 ) : 2 17-2 5 ; (Zhou et al., Mol Endocrinol. 1998 Oct;12(10):1594-604). Em geral, esses 30 ensaios podem ser realizados usando o receptor estendido ou fragmento que inclui o LBD isolado. No caso do receptor mineralocorticóide, um fragmento útil consiste em aminoácidos 671-984 da sequência estendida. etiquetado com fluorescência estiver disponível, os ensaios de polarização de fluorescência fornecerão uma maneira de detectar a ligação de compostos do receptor nuclear de interesse, medindo as alterações na polarização de fluorescência que ocorrem como resultado do 5 deslocamento de um valor de rastreio do ligante da etiqueta pelo composto. Além disso, essa abordagem também pode ser usada para monitorar a associação dependente do ligante de um peptideo de co-ativador etiquetado com fluorescência ao receptor nuclear de interesse para detectar a ligação do 10 ligante ao receptor nuclear de interesse. A capacidade de um composto de ligar-se a um receptor, ou complexo heterodime.ro com RXR, também pode ser medida em um formato de ensaio homogêneo avaliando-se o grau ao qual o composto pode competir com um ligante com etiqueta 15 eletrônica com afinidade conhecida para o receptor que usa um ensaio de proximidade de cintilação (SPA). Nessa abordagem, a radioatividade emitida por um composto com etiqueta eletrônica gera um sinal ótico quando ele é colocado próximo a um cintilante do tipo glóbulo que contém 20 cobre Ysi, ao qual o receptor nuclear está ligado. Se o composto com etiqueta eletrônica for deslocado do receptor nuclear, a quantidade de luz emitida do cintilante ligado do receptor nuclear diminui, e isso pode ser prontamente detectado usando os leitores de Lâmina do cintilação 25 líquida de microlâmina padrão como, por exemplo, um leitor Wallac MicroBeta.
A capacidade de um composto efetuar uma interação dependente de um ligante de um peptideo de co-ativador com um receptor nuclear também podo ser avaliada por 30 transferência de energia por ressonância de fluorescência (FRET), ou FRET determinada por tempo, para caracterizar a atividade agonista ou antagonista dos compostos divulgados aqui. As abordagens se baseiam no fato de que a transferência de energia de urna molécula doadora para uma molécula receptora só ocorre quando o doador e o receptor estão próximos. Em geral, o ensaio nesse caso envolve o uso de proteína de fusão recombinantc de Glutationa-S- transferase (GST)-domínio de ligação ao ligante (LBD) de 5 receptor nuclear e um peptldeo biotinilado sintético seqüenciado, derivado do domínio de interação do receptor de um peptldeo co-ativador como o co-ativador 1 (SRC-l) do receptor de esteróide. Geralmente, o GST-LBD é etiquetado com um quelato de európio (doador) por meio de um anticorpo 10 anti-GST etiquetado com európio, e o peptldeo co-ativador é etiquetado com uma aloficocianina por meio de ligação estreptavidina-biotina.
Na presença de um agonista para o receptor nuclear, o peptldeo é recrutado para GST-LBD que aproximam o európio e 15 a aloficocianina para permitir a transferência de energia do quelato de európio para a aloficocianina . Depois da excitação do complexo com luz a 340 nm, a energia de excitação absorvida pelo quelato de európio é transmitida para a metade de aloficocianina, resultando na emissão a 20 665 nm. Se o quelato de európio não for colocado próximo à transferência de energia, e a excitação do quelato de európio resultará em emissão a 615 nm. Portanto, a intensidade da luz emitida a 665 nm fornece uma indicação 25 da resistência da interação proteína-proteína. A atividade de um antagonista de receptor nuclear pode ser medida pela determinação da capacidade de um composto em inibir compelItivamente (ou seja, IC50) a atividade de um agonista para o receptor nuclear. 30 Além disso, várias metodologias de ensaios baseadas na célula podem ser usadas com êxito nos ensaios de triagem para identificar e traçar o perfil da especificidade de compostos da presente invenção. Essas abordagens incluem os ensaios de transfecção, ensaios de transiocação, ensaios de complementação e o uso de em demasia os receptores nucleares. O ensaio de co-transfecçào básica baseia-se na co - transfecção para a célula de um plasmideo de expressão para produzir o receptor nuclear de interesse na célula com um plasmideo repórter que consiste cm um gene repórter cuja expressão está sob o controle de um elemento de resposta hormonal que é capaz de interagir com esse receptor nuclear. (Consulte, por exemplo, as patentes norte- americanas n°s. 5,071,773; 5,298,429, 6,416,957, WO 00/76523). O tratamento das células transfectadas com um agonista para o receptor nuclear aumenta a atividade transcricional desse receptor, que é refletida por um aumento na expressão do gene repórter, que pode ser medido 15 por vários procedimentos padrão. Em uma representação desse método, a célula hospedeira expressa de forma endógena o receptor nuclear e os co- fatores ou parceiros heterodiméricos apropriados. Em geral, esse tipo de situação pode ocorrer com uma célula principal 20 ou linhagens de célula derivadas diretamente de um tipo de é usado para caracterizar compostos da presente invenção. Portanto, a criação do sistema de ensaio requer apenas a transfecção para a célula de um gene repórter adequado conforme descrito aqui. 25 Uma linhagem de célula que expressa de forma endógena o MR inclui, por exemplo, a linhagem de célula de duto de coleta de camundongo descrita em Am. J. Physiol. Endocrinol Metab. 279 E386-E394 (2000). Como alternativa, a expressão dos genes endógenos (detectados via RT-PCR) pode ser usada 30 para monitorar a atividade transcricional de MR em resposta à inclusão de um composto de teste. Em outro aspecto, a célula hospedeira pode necessitar de expressão endógena suficiente de um receptor nuclear transfecção da linhagem da célula com um plasmideo de expressão, conforme descrito a seguir. plasmideo de expressão consiste em: (1) um promotor, como um promotor de região .inicial SV40, um promotor t k HSV ou 5 promotor de fosfoglicerato quinasc (pgk), promotor CMV, promotor Sra ou outros elementos de controle adequados conhecidos na arte, (2) uma sequência de polmucleotideos copiada, como um cDNA que codifica um receptor, co-fator, ou seu fragmento, ligado ao promotor na orientação do 10 sentido para que a transcrição do promotor produza um RNA que codifique uma proteina funcional e (3) uma sequência de poliadenilação. Como um exemplo a não ser considerado como uma limitação, o cassete de expressão da invenção pode consisti r nos vetores de cópia de expressão de cDNA, ou 15 outros vetores de expressão preferidos conhecidos e comercialmente disponibilizados pelos fornecedores como Invitrogen, (CA) , Stratagene, (CA) ou Clontech, (CA) . Como alternativa, podem ser usados os vetores de expressão desenvolvidos por grupos acadêmicos corno os vetores pCMX 20 originalmente desenvolvidos no Evans lab (Willey et al. Genes & Development (1995) 9:1033-1.04 5) ,
As sequências reguladoras transcricionais em um cassete de expressão são selecionadas pelo profissional com base na aplicação pretendida; dependo do uso especifico, o 25 regulamento da transcrição pode empregar promotor ou seqüência de controle do tipo que pode ser induzido, reprimível, constitutivo, especifico do tipo da célula, especifico do estágio do desenvolvimento, especifico do sexo ou outro tipo desejado. 30 Como alternativa, o plasmideo de expressão pode consistir em uma seqüência de ativação para ativar ou aumentar a expressão de uma seqüência cromossômica endógena. Tais sequências de ativação incluem, por exemplo, um motivo de dedo de zinco (por exemplo, consulte as patentes norte-americanas 6,534,261 e 6,503,7171) ou um promotor robusto ou sequência realçadora juntamente com uma seqüência de destino para permitir a recombinação homóloga ou não homóloga do fluxo ascendente da sequência de 5 ativação do gene de interesse.
Em um aspecto desses métodos, as quimeras são usadas no lugar do receptor nuclear estendido. Essas quimeras geralmente consistem no domínio de ligação do ligante e na região de articulação do receptor nuclear unido a um 10 domínio de ligação de DNA (DBD) heLerólogo.
Geralmente para esses construtos quiméricos, podem ser usados os domínios de ligação de DNA heterólogo provenientes de receptores nucleares distintos, bem definidos, são usados, ou, como alternativa, os domínios de 15 ligação de DNA provenientes da levedura ou reguladores transcricionais derivados bacteria Imente, como os membros das superf ami 1 ias GAL 4 e Lex A (número de acosso do GenBanck ILEC)/Umud GAL4 (Número de Acesso do GenBank 204386,) é um 20 regulador positivo para a expressão dos genes induzidos por galactose (consulte, por exemplo, Keegan et al., Science 231: 699-704 (1986)). Preferencialmente, os primeiros 96 aminoácidos da proteína Gal4 são usados, mais preferencialmente, os resíduos dos primeiros 147 25 aminoácidos da proteína Gal4 da levedura são usados.
Para esses receptores que podem funcionar como heterodímeros com RXR, o método geralmente incluí o uso de plasmideos de expressão para o receptor nuclear de interesse e RXR. Essas sequências incluem, entre outros, os 30 seguintes membros da família genética RXRo, (Número de
Acesso do GenBank NM_002957), RXRβ, (Número de Acesso do GenBank XM_042579) e RXRy (Número de Acesso do GenBank XM-053680) .
Para identificar compostos que agem para modular o co- fator, ou a heterodimerização do receptor nuclear, um ensaio de dois híbridos de mamíferos pode ser usado (consulte, por exemplo, as patentes norte-americanas n°s. US 5,667,973, 5,283,173 e 5,468,614). Essa abordagem 5 identifica as interação proteína-proteína in vivo por meio da reconstituição de um ativador transcricional robusto após a interação de duas proteínas, uma "presa" e uma "predadora" (Fields S and Song O (1989) Nature 340: 245; Willey et al., (1995) Gene & Development 9 1033-1045) . 10 Esse sistema depende de interações diméricas funcionais entre duas proteínas de fusão, uma que executa a fusão do domínio de ligação GAL4 do DNA com a capacidade de ligar a uma GAL4USAS que contém o gene repórter. A outra executa a fusão de domínio de transativação de VP16. Quando 15 expressadas juntas, a ligação do DNA e a ativação transcricional são reconstituídas em um único complexo. A interação funcional, por exemplo, entre uma proteína de fusão GAL-SRC-1 e a proteína de fusão VP16-VDR deve levar à ativação constitutiva de um plasmideo repórter adequado, 20 como o construto repórter de luciferase que consiste nas sequências de ativação de fluxo ascendente (UAS) da GAL4 , Esses plasmídeos repórteres podem ser criados usando as técnicas biológicas moleculares padrão, realizando-se a codificação de cDNA para o fluxo descendente do gene 25 repórter com base em um promotor mínimo adequado. Por exemplo, os plasmídeos repórteres de luciferase podem ser criados realizando-se a luciferase de vaga-lume da codificação de cDNA (geralmente com intron t pequeno de SV40 e cauda de poli-A, (de Wet et al., (1987) Mol . Cell. 30 Biol. 7 725-735) fluxo descendente do promotor de timidina quinase do virus de herpes (localizado nos resíduos de nucleotideos -105 a +51 da sequência do nucleotideo de timidina quinase, pBLCAT2 (Luckow 1 Schutz (1987) Nucl . Acid. Res. 15 5490-5494)) que por sua vez é ligado aos elementos de resposta apropriados. Os domínios de transativaçâo são bem conhecidos na arte e podem ser prontamente identificados pelo artesão. Exemplos incluem o domínio de ativação de GAT.4, TAT, VP16 e 5 seus análogos. Os elementos de resposta (RE) são bem conhecidos e foram amplamente descritos na arte. Esses elementos de resposta podem incluir estruturas de repetição direta ou estruturas de repetição invertida com base nos meios sítios 10 hexadecimais bem definidos, conforme descrito com mais detalhes abaixo. Os elementos de resposta hormonal de exemplo são compostos de pelo menos uma repet Lção direta dois ou mais meio sítios, separados por um espaçador que tem entre 0 e 6 nucleotídeos. Os nucleotídeos do espaçador podem ser selecionados aleatoriamente de qualquer um entre A, C, G ou T. Cada meio sítio de elementos de resposta analisados para uso na prática da invenção consiste na seqüência: -RGBNNM-, em que R é selecionado de A ou G; B é selecionado de G, C, ou 1; cada N é independentemente selecionado de A, T, C ou G; e M é selecionado de A ou C; é estabelecida a condição de pelo menos 4 nucleotídeos da seqüência -RGBNNM- citada serem idênticos aos nucleotídeos nas posições correspondentes da seqüência -AGGTCA-. Os elementos de resposta empregados para determinar o perfil dos compostos da presente invenção podem ser precedidos de N, em que x está no intervalo entre 0 e 5. Os elementos de resposta preferidos incluem elementos de resposta hormonal como o elemento de resposta glucocorticóide (GRE), por exemplo como encontrado no MMTV LTR.
A escolha do elemento de resposta hormonal depende do tipo de ensaio a ser usado. No caso de uso de uma linhagem de célula que expressa de forma endógena um receptor esteróide, um RE esteróide conhecido seria normalmente usado. No caso de uma fusão MR-LBD-Ga 14, uma UAS da GAL4 seria usada. Geralmcntc a (JAS da GAL4 consistiria na sequência 5’CGGRNNRCYNYNCNCCG-3 ' , cm que Y - C ou T, R =A ou G e N = A, C, T ou G e estaria presente como uma repetição de tandem de 4 cópias. 5 Vários sistemas de gene repórter são conhecidos na arte e incluem, por exemplo, fosfatase alcalina (consulte, Berger, J. , et al., Gene (1988), Vol. 66, págs . 1-10; e Kain, S.R., Methods. Mol. Biol. (1997), Vol, 63, pp. 49 60), β-galactosidase (consulte a patente norte-americana n° 10 5, 070, 012, emitida em 3 de dezembro de 1991 de Nolan et al., e Bronstein, I., et al., J. Chemilum. Biolum. (1989), Vol. 4, págs. 99-111), cloranfenicol acetiltransferase (consulte, Gorman et al., Mol. Cell Biol. (1982), Vol. 2, pags. 1044-51), β-glucuronidase, peroxidase, β-lactamase 15 (patentes norte-americanas n°s. 5,741,657 e 5,955,604), anticorpos catalíticos, luciferases (patentes norte- americanas 5,221,623; 5,683,888; 5,674,713; 5,650,289 e 5,843,746) e proteínas fluorescentes naturalmente (Tsien, R.Y., Anna. Rev. Biochem. (1998), Vol. 67, págs. 509-44). 20 Vários métodos de co-transfecção de plasmídeos de expressão e repórteres são conhecidos por especialistas na arte e podem ser usados para o ensaio de co-transfecção para introduzir; os plasmídeos em um tipo de célula adequado. 25 Qualquer composto que seja um candidato para a modulação de uma atividade do receptor nuclear esteróide pode ser testado por esses métodos. Geralmente, os compostos são testados em várias concentrações diferentes para otimizar as chances de a modulação da atividade do 30 receptor ser detectada e reconhecida, se ocorrer. Em geral, os ensaios são realizados em triplicate ou quadruplicate e variam na margem de erro experimental em menos de 15%. Cada experimento geralmente é repetido t.rês ou mais vezes com resultados semelhantes.
A atividade do gene repórter pode ser normalizada de modo conveniente para o controle interno o os dados determinados como ativação de dobra relativa às células não tratadas. Um composto de controlo positivo (agomsta) pode 5 ser inciuido juntamente com o DMSO com os controles máximo e mínimo para normalização dos dados do ensaio. De modo similar, a ati.vidade antagonista pode ser medida determinando-se a capacidade de um composto de inibir consideravelmente a atividade de um agonista. 10 Além disso, os compostos avaliados por sua capacidade expressão de genes conhecidos receptor nuclear de esteróide e outros receptores nucleares in vivo, por meio de análise "Nothern-blot", análise RT PCR 15 ou de microarranjo do oligonucleotideo para analisar os niveis de RNA. A análise por "Western-blot" pode ser usada para medir a expressão de proteínas codificadas pelos genes-alvo do receptor mineralocorticóide. Genes que são conhecidos por ou suspeitos de serem regulados pelo 20 receptor mineralocorticóide incluem, por exemplo, sgk (quinase regulada por soro e gl ucocorticóide (NM_005627)), Na/K ATPase, subunidades al, βl, ENaCalfa (canal Na epitelial (NM_001038)), GILZ (ziper de leucina glucocort icóide induzido (BC 0619’79)) e NDRG2, (gone 2 25 regulado por fluxo descendente N-myc (NM 016250) ) . Os modelos animais estabelecidos existem o podem ser usados para perfil adicional e caracterizar os compostos reivindicados. Esses sistemas de modelo para MR incluem o bioensaio de Kagawa de el.etrólitos urinários (Bhargava et 30 al., Endocrinology 142 (4): 1587-94, (2001)), the Goldblatt model (Nicoletti et al., Hypertension 26(1): 101-11, (1995)), o modelo de fibrose cardíaca descrito em Ramires et al., (J. Mol. Cell. Cardiol. Mar;30 (3):475-83, (1998)), o ferimento vascular renal em ratos espontaneamente hipertensos propensos a beber solução salina SHRSP descritos em Rocha et al., (Hypertension 33 (1. Pt. 2): 232 7, (1999)), e modelo roedor de necrose do miocárdio e arteriopatia renal descrito em Rocha et. al , , (Endocrinology 5 Oct;141(10):3871-8 (2000)).
D. MÉTODOS DE USO DOS COMPOSTOS E DAS COMPOSIÇÕES
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos compostos e composições divulgados para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e 10 veterinárias, desordens e condições mediadas ou, de modo contrário, afetadas por um ou mais receptores nucleares de esteróide, ou em que a atividade do receptor nuclear de esteróide é implicada, conforme definido aqui. (a) Doenças ou desordens associadas a um excesso ou a uma 15 deficiência de ligantes de receptor de esteróide ou atividade de receptor de esteróide, incluindo, por exemplo, doença de Addison, sindrome de Cushing, sindrome de Conn, sindrome de Turner, terapia de reposição hormonal, menopausa, hipogonadismo, somatopausa, andropausa e 20 viropausa; (b) Doenças ou desordens relacionadas ao câncer, incluindo, por exemplo, cânceres dependentes de hormônio como câncer de mama (patente norte-americana número 6,306,832), câncer de próstata (patente norte-americana 25 número 5,656,651), hiperplasia prostática benigna (patente norte-americana número 5,656,651) câncer do ovário, câncer endometrial (patente norte-americana número 6,593,322), leucemia (patente norte-americana número 6,696,459) e linfoma (patente norte-americana número 6,667,299); 30 (c) Doenças ou desordens relacionadas à infertilidade, incluindo, por exemplo, endometriose, o controle da menstruação, sangramento uterino disfuneiona1, dismenorréia, endometriose, meningioma, leiomiomas (fibróides uterinas), a indução de trabalho (patente norte- americana número 6,358,947 e patente norte-americana número 5,843,933) e como moduladores de fertilidade masculina e feminina (por ex., como contraceptives ou agentes antigravidez); 5 (d) Doenças ou desordens relacionadas à sindromes metabólicas, incluindo, por exemplo, Sindrome X, hiperg1icernia, insensibilidade à insulina, diabetes, obesidade, retenção ou distribuição de gordura, hipe r1ipi demi a, hipercole s te rolemia, hiperlipoproteínemi a, 10 hipertrigliceridemia, dislipidemia, hiperinsulinemia, aterosclerose e hiperuricernia (patente norte-americana número 6,699,893, patente norte-americana 6,680,310; patente norte-americana número 6,593,480; requerimento de patente norte-americana número 2003/0028910); 15 (e) Doenças ou desordens relacionadas à disfunção óssea ou de cartilagem, incluindo, por exemplo, osteoporose, fragilidade e densidade óssea reduzida e hipercalcemia (patente norte-americana número 6,686,351; patente norte- americana número 6,660,468; requerimento norte-americano 20 número 2002/0187953); (f) Doenças inflamatórias ou desordens relacionadas à disfunção imune, incluindo, por exemplo, imunodeficiência, imunomodulação, doenças auto-imunes, rejeição de tecido, cura de ferimento, alergias, doença intestinal 25 inflamatória, lúpus erimatoso, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, asma e rinite (patente norte-americana número 6,699,893; patente norte-americana número 6,380,223; patente norte-americana número 6,716,829); (g) Doenças ou desordens relaci onada s à disfunção 30 cognitiva, incluindo, por exemplo, psicose, desordem cognitiva, desordem de ansiedade, desordem de personalidade e doença de Parkinson e de Alzheimer (patente norte- americana número 6,620,802; patente norte-americana número No. 6,734,211); (h) Doença ou desordens relacionadas à pressão sangüinea elevada, incluindo, por exemplo, retenção de fluido, edema, doença cardiovascular e hipertensão (patente norte- americana número 6,608,047); 5 (i) Doença ou desordens relacionadas a doença cardíaca, incluindo, por exemplo doença cardíaca isquêmica, falha do coração, dano sistólico, dano drastólico, necrose do miocárdio, congestão pulmonar venosa, fibrilação atrial, infarto do miocárdio, fibrose miocárdica e falha de coração 10 crônica (patente norte-americana número 6,'716, 829; patente norte-americana número 6,391,867); (j) Doenças ou desordens relacionadas a doença renal, incluindo, por exemplo, nefropatia diabética, glomerulonefrite crônica, doença renal policística, 15 nefropatia não-diabética e doença renal crônica; (patente norte-americana 6,716,829; patente norte-americana 6,391,867); (k) Doenças ou desordens relacionadas à fibrose (patente norte-americana número 6,716,829; patente norte-americana 20 6,391,867); (l) Doenças ou desordens relacionadas à disfunção epidérmica, incluindo, por exemplo, acne, hirsutismo, alopecia e atrofia da pele; (m) Doenças ou desordens relacionadas ao desgaste 25 muscular, incluindo, por exemplo, baixa massa muscular, fraqueza muscular, massa muscular deficiente para a proporção de gordura.
Também são fornecidos métodos de uso dos compostos e das composições divulgadas para contracepção, métodos de 30 controle de crescimento capilar, métodos de controle de massa muscular, métodos de indução à perda de peso, métodos de controle de deposição ou distribuição de gordura, métodos de estímulo de taxa metabólica, métodos de alteração da massa muscular para proporção de gordura, métodos de controle do desenvolvimento e do crescimento do tecido epidérmico, métodos de controle de função cognitiva, métodos de controle de equilíbrio de eletrólito, métodos de controle de pressão sangüinea e métodos de controle de função imunológica. Em uma representação, esses compostos ou composições exibem atividade agonista seletiva para pelo menos um receptor nuclear de esteróide em um dos ensaios in vitro descritos aqui. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é MR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é AR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é PR. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é GR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é ER. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é um ERR. Em outra representação, esses compostos ou composições exibem atividade agonista parcial seletiva para pelo menos um receptor nuclear de esteróide em um dos ensaios in vitro descritos aqui. Em uma representação, o receptor nuclear de 20 esteróide é MR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é AR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é PR. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é GR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é PR. Em urna representação, o receptor nuclear de esteróide é GR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é ER. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é um ERR.
Em outra representação, esses compostos ou composições exibem atividade antagonista parcial seletiva para pelo 30 menos um receptor nuclear de esteróide em um dos ensaios in vitro descritos aqui. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é MR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide ó AR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é PR. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é GR. Hm outra representação, o receptor nuclear de esteróide é ER. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é um ERR. 5 Em outra representação, esses compostos ou composições exibem atividade antagonista seletiva para pelo menos um receptor nuclear de esteróide em um dos ensaios in vitro descritos aqui. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é MR. Em outra representação, o receptor nuclear 10 de esteróide é AR. Em uma representação, o receptor nuclear de esteróide é GR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é PR. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é ER. Em outra representação, o receptor nuclear de esteróide é um ERR. 15 Será compreendido por especialistas na arte que, embora os compostos, os isômeros, as pró-drogas e seus derivados aceitáveis farmaceuticamente da presente invenção sejam empregados como agonistas seletivos, agonistas parciais, antagonistas parciais ou antagonistas, pode haver 20 casos em que o composto com um perfil de receptor nuclear de esteróide é preferido. Em outra representação, esses compostos ou composições modula pelo menos dois receptores nucleares de esteróide em um dos ensaios in vitro descritos aqui . 25 Em um aspecto, os dois receptores de esteróide são MR e pelo menos um outro receptor nuclear selecionado do grupo que consiste em AR, PR, GR, ER e ERR.
Em outro aspecto, esses compostos ou composições modulam qualquer combinação de dois receptores nucleares 30 selecionados de AR, PR, GR, ER c ERR.
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos compostos e composições divulgados, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por MR, ou em que a atividade de MR é implicada. Em uma representação, essas desordens condições incluem, por exemplo, doenças associadas a um excesso, ou a uma 5 deficiência, de atividade de MR ou mineralocorticóides no corpo, doença cardiaca, fibrose, sindromes metabólicas, disfunção cognitiva, doença renal e pressão sangüinea elevada.
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos 10 compostos e composições divulgados para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia dc doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por PR, ou em que a atividade de PR é implicada. Em uma representação, tais desordens e condições 15 incluem, por exemplo, doenças associadas a um excesso, ou a uma deficiência, de atividade de PR ou progestinas no corpo, infertilidade, disfunção cognitiva e cânceres.
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos compostos e composições divulgados para o tratamento local 20 ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por AR, ou em que a atividade de AR é implicada. Em uma representação, essas desordens e condições incluem, por exemplo, doenças associadas a um 25 excesso, ou a uma deficiência, de atividade de AR ou andrógenos no corpo, doença cardiaca, disfunção cognitiva, doença renal, cânceres, infertilidade, anemia, disfunção epidérmica, constipação, olhos secos, doença periodontal, disfunção imune, disfunção óssea ou cartilaginosa, baixa 30 massa muscular e sindromes metabólicas.
Também são fornecidos aqui, os métodos de uso dos compostos e composições divulgados para o tratamento local ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por ER, ou em quo a atividade de ER é implicada. Em uma representação, tais desordens e condições incluem, por exemplo, doenças associadas a um excesso, ou a uma deficiência, de atividade de ER ou estrogênios no 5 corpo, disfunção óssea ou cartilaginosa, infertilidade, disfunção epidérmica, sindromes metabólicas, cânceres, doenças cardíacas e disfunção cognitiva.
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos compostos e composições divulgados para o tratamento local 10 ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por GR, ou em que a atividade de GR é implicada. Em uma representação, essas desordens e condições incluem, por exemplo, doenças associadas a um 15 excesso, ou a uma deficiência, da atividade de GR ou glucocorticóides no corpo, sindromes metabólicas, hipertensão, disfunção cognitiva, glaucoma, virus da imunodeficiência humana (HIV) ou sindrome de imunodeficiência adquirida (AIDS), disfunção óssea ou 20 cartilaginosa, disfunção imune, fratura óssea pós- cirúrgica, baixa massa muscular e prevenção da fragilidade muscular.
Também são fornecidos aqui os métodos de uso dos compostos e composições divulgados para o tratamento local 25 ou sistêmico ou profilaxia de doenças humanas e veterinárias, desordens e condições moduladas ou, de modo contrário, afetadas por um ERR, ou em que a atividade de ERR é implicada. Em uma representação, tais desordens e condições incluem, por exemplo, doenças associadas a um 30 excesso, ou a uma deficiência, de atividade de ERR no corpo, disfunção óssea e cartilaginosa, sindromes metabólicas, cânceres, infertilidades, disfunção cognitiva e disfunção epidérmica.
E. TERAPIA DE COMBINAÇÃO
Será ainda compreendido por especialistas na arte que os compostos, os isômeros, as pró-drogas e seus derivados aceitáveis farmaceuticamente da presente invenção, incluindo composições o formulações farmacêuticas que 5 contêm esses compostos, podem ser usados em uma ampla variedade de terapias em combinação para tratar as condições e as doenças descritas acima. Portanto, ainda é analisado aqui o uso de compostos, isômeros, pró-drogas e derivados aceitáveis farmaceuticamente da presente invenção 10 em combinação com outros agentes farmaceuticamente ativos para o tratamento da doença/condições descritas aqui.
Também são analisadas aqui as terapias de combinação que usam um ou mais compostos ou composições fornecidas aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, em 15 combinação com um ou mais do seguinte; inibidores ACE, bloqueadores de angiotensina, anticoagulantes, agentes anticâncer, agentes antiarritmicos, agentes antiinflamatórios, bloqueadores beta, antagonistas do canal de cálcio, agentes de modulação de lipídios, antagonistas 20 de citocinas, medicamentos digitálicos, diuréticos, bloqueadores de endotelina, vasodilatadores, imunossupressores e agentes de redução de glucose.
O composto ou composição fornecida aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, podem ser 25 administrados simultaneamente com, antes de ou após a administração de um ou mais dos agentes acima.
As composições farmacêuticas que contêm um composto fornecido aqui ou seu derivado aceitável farmaceuticamente e um ou mais dos agentes acima também são fornecidos. 30 Também é fornecida uma terapia de combinação que trata os efeitos colaterais indesejáveis do tratamento com esteróide. Esses efeitos colaterais incluem, entre outros, efeitos metabólicos, ganho de peso, perda muscular, descalcificação do esqueleto, osteoporose, afinamento da pele e do esqueleto. Contudo, de acordo com a presente invenção, os compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente podem ser usados em combinação com os agonistas do receptor de 5 esteróide para bloquear alguns dos efeitos colaterais, sem inibir a eficácia do tratamento.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de câncer e doenças e desordens relacionadas que 10 consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais agentes ant i câncer.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata 15 ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de infertilidade e doenças e desordens relacionadas que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos 20 seguintes agentes, agonistas de estrogênio e agonistas de progesterona ativos.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de sindromes metabólicas e doenças e desordens 25 relacionadas, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropiona, 30 mazindol; fenfiuramina, dexfenfiuramina, fentiramina, agentes agonistas β3 adrenoceptorcs; sibutramina, inibidores de lipase gastrointestinal (como orlistate), leptina, um agente redutor de glucose e agente modulador de 1ipidio.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de disfunção óssea ou cartilaginosa e doenças e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma 5 pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em imunossupressores e agentes antiinflamatórios .
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de disfunção imune e doenças e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em agentes antiinflamatórios, imunossupressores e antagonistas de citocina.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de disfunção cognitiva e doença s e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um 25 antidepressivo.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de pressão sanguínea elevada e doenças e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma 30 pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em inibidores ACE, bloqueadores Angiotensina II, anticoagulantes, antiarrítmicos, bloqueadores beta, antagonistas de canal de cálcio, agentes do modulação de lipídio, antagonistas de citocma, medicamentos digitálicos, diuréticos, bloqueadores de endotelina e vasodilatadores. 5 Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de doença cardíaca e doenças e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus 10 derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em inibidores ACE, bloqueadores Angiotensina II, anticoagulantes, antiarrítmicos, bloqueadores beta, antagonistas de canal de cálcio, agentes de modulação de 15 lipídio, antagonistas de citocina, medicamentos digitálicos, diuréticos, bloqueadores de endotelina e vasodilatadores.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações 20 associadas de doença renal doenças e desordens relacionadas, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que 25 consiste em inibidores ACE, bloqueadores Angiotensina II, bloqueado res beta, antagonistas de citocina, agentes de redução de glucose e eritropoietina.
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações 30 associadas de fibrose, que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui, ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes agentes ativos, selecionados do grupo que consiste em inibidores ACE, antagonistas de citocina, imunossupressores e agentes antiinflamatórios .
Também é fornecida uma terapia de combinação que trata ou previne o ataque dos sintomas, ou complicações associadas de disfunção epidérmica e doenças e desordens 5 relacionadas que consiste na administração a uma pessoa, de um dos compostos ou composições divulgados aqui., ou seus derivados aceitáveis farmaceuticamente, com um ou mais dos seguintes, um agente de modulação de lipídio um agente antibiótico ou antiinflamatório.
F. PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Materiais iniciais nos exemplos de síntese fornecidos aqui estão disponíveis de fontes comerciais ou por meio de procedimentos na literatura (por exemplo, March Advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 4th Ed.; Wiley Interscience, New York). Todos os compostos disponíveis comercialmente foram usados sem purificação adiei.onal, a não ser que seja indicado de modo contrário. O CDCI3 (99,8% D, Cambridge Isotope Laboratories) foi usado em todos os experimentos conforme indicado. Os espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) de próton f1!!) foram registrados orn um espcctrómet ro de NMR Bruker Avance 400 MHz. Os picos significativos são tabulados e geralmente incluem: número de prótons e multiplicidade (s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br s, singleto amplo). As trocas químicas são relatadas como partes por milhão (Ô) em relação ao tetrametilsilano. Os espectros de massa de baixa resolução (MS) foram obtidos como espectros de massa de ionização por eletrospray (ESI), que foram registrados em um instrumento Perk in-F.lmer SCIEX HPLC/MS, usando condições de fase reversa (acetonitrila/água, 0,05% de ácido trifluoroacético). A cromatografia Flash foi realizada usando Merck Sílica Gel 60 (malha 230-400) seguindo o protocolo padrão (Strl.l et al. (1978) J. Org. Chem. 43:2923).
É compreendido que na scguint.e descrição, as combinações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas podem ser permitidas somente se essas 5 contribuições resultarem em compostos estáveis sob condições padrões.
Também será notado por especialistas na arte que talvez seja necessário proteger o processo descrito abaixo dos grupos funcionais de compostos intermediários pelos 10 grupos de proteção adequados. Esses grupos funcionais incluem hidróxi, amino, percapto e ácido carboxílico. Os grupos de proteção para hidróxi incluem trialquilsilil ou diarilalquilsilil (por exemplo, t-butiIdimetiIsili 1 , L- butildifenilsilil ou trimetilsil.il), tetrahidropiranil, 15 benzil e similares. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanrdino incluem t-butoxicarbonil, benziloxicarbonil e similares. Os grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(O)-R (em que R é alquil, aril ou aralquil), p-metoxibenzil, tritil e similares. Os 20 grupos de proteção adequados para ácido carboxílico incluem alquil, aril ou ésteres de aralquil.
Os grupos de proteção podem ser acrescentados ou removidos de acordo com as técnicas padrão, que são bem conhecidas por especialistas na arte e conforme descrito 25 aqui, o uso de grupos de proteção é descrito em detalhes em Green, T.W. e P.G.M. Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis (1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience.
Uma pessoa de conhecimento comum na arte poderia verificar quais escolhas para cada substítumte são 30 possíveis para as condições de reação de cada esquema. Além disso, os substituintes são selecionados entre os componentes conforme indicado na especificação anteriormente c podem ser ligados aos materiais iniciais, intermediários e/ou produtos finais de acordo com os esquemas conhecidos por pessoas de habilidade comum na arte,
Além disso, será aparente que mui. tos dos produtos podem existir como um ou mais isômeros, isto é, isômeros 5 E/Z, enantiômeros e/ou diastereômeros,
Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados conforme representados no Esquema 1. Na acilação geral de um amino primário ou secundário, ReR'NH, com um cloreto pirrol-3-ácido carboxílico sob condições básicas e com aquecimento podem produzir um pirrol amida da fórmula (I) . Por exemplo, um heteroaril amino primário pode ser acilado com esse cloreto de ácido para produzir a amida correspondente (I) , em que Ru é hidrogênio e R' é heteroaril. Esquema 1. Síntese geral de compostos de fórmula (T) .
Figure img0012
pode reagir com um cloreto pirrol-3-ácido carboxílico da maneira descrita acima para produzi.r o produto pirrol 20 correspondente de fórmula (Ib), equivalente à fórmula (I) em que R7 é um fenil substituído.
Figure img0013
fórmula (I) em que R7 é aril ou heteroaril substituído também podem ser sintetizados sob condiçoes alternativas 25 conforme mostrado no Esquema 2. Esquema 2. Preparação de compostos da fórmula (Ib) .
Figure img0014
pirro 1-3 -ácido carboxilico sob condições básicas para produzir a carboxamida. Esse intermediário de amida pode reagir com um aril (ou heteroaril) brometo (cloreto, iodeto, triflato ou tos.ilato) corno, por exemplo, bromobenzeno substituído sob condições mediadas por cobre ou paládio para gerar o produto correspondente da fórmula (Ib), equivalente à fórmula (I) em que R7 é fenil 10 substituído. A metodologia sintética pode ser adaptada de uma das condições altamente gerais e robustas para as amidações que foram relatadas por Buchwald (J. Am. Chem. Soc. 2002, 12 4, 7421-7428; Org. Lett. 2000, 2, 1101-1104). Em geral, um cloreto pirrol-3-ácido carboxilico pode 15 ser preparado conforme representado no Esquema 3. Esquema 3, Síntese geral de um cloreto pirrol-3-ácido
Figure img0015
20 sob condições básicas como, por exemplo, hidreto de sódio em THE, para produzir a 1, 4-di.cetona correspondente. Esse intermediário de dicetona pode ser condensado com um amino primário (R4NIX) como, por exemplo, em que R4 é aril ou heteroaril, sob condições acídicas e com aquecimento para 25 produzir o respectivo pirrol-3-ácido carboxilico éster. Esse éster intermediário pode ser convertido nesse cloreto de ácido correspondente sob condições típicas como, por exemplo, pela primeira hidrólise com 2N NaOH em metanol e seguida por tratamento com cloreto de oxali.l em DCM. Do 5 mesmo modo, tipos de aminas primários corno, por exemplo, benzil aminas (aralquil.) podem ser usados na sequência de reação para fornecer os intermediários de pirrol correspondentes em que R4 é benzil. outros cloretos pirrol-3-ácido 10 que R1 = R2 e R3 = H, podem ser sintetizados conforme mostrado no Esquema 4. Esquema 4. Preparação de outros cloretos pirrol-3-ácido
Figure img0016
carboxílico. 15 uma 1,4-dicetona simétrica pode ser condensada sob condições de Paal-Knorr para produzir o pirrol 2,5- dissubstituido, que pode ser convertido para esse pirrol-3- carboxaldeído sob condições típicas como, por exemplo, formulação de Vilsmeier-Haack. Esse aldeído intermediário 20 pode ser oxidado para o ácido carboxílico correspondente sob condições como, por exemplo, KMnO.j aquoso em acetona. Em seguida, o intermediário ácido pode ser convertido para seu cloreto de ácido correspondente sob condições típicas. 25 a 2-amínopírróis (Ic), podem ser preparados conforme representado no Esquema 5. A reação dessa sequência foi descrita em literatura anterior (WO 03/027069) . Primeiro, a alquilação de uma cianoacetamida como, por exemplo, em que R; é fenil substituído, com uma bromocetona na presença de uma base, por exemplo, NaOMe em metanol, pode produzir o intermediário de dicetona correspondente. Uma mistura da 5 dicetona e um amino primário, R4NH2, pode ser aquecida sob condições acidicas para produzir o produto de 2-aminopirrol da fórmula (1c). Esquema 5. Preparação de compostos da formula (Ic)
Figure img0017
10 Este 2-aminopirrol (Ic) pode subsequentemente em outros produtos, reações de amostra são representadas no Esquema Esquema 6. Compostos representantes ammopirróis (Ic)
Figure img0018
ser convertido dos quais algumas Esquema 6. derivados de 2- R2 \ R3 R4—hll R6 /VN' H2N r 1 (Ic) R2 R4-R6 . /r* (Ic) R2 A FÓ N r-— R 15 Por exemplo, cloreto de ácido R2 \ R3 RNCO , AsA p6 ► R4-N I R R- NH R2 R2 NaNO2 R, rS R , HCI-, R‘-NÇ R6 HYR, ç CuX /VN'R7 PdLx 1AN'R7 x o RY J R PdLx Z B(OH)2 \C0' R0H y J R3 R2 3 f RG 4 RS l w R N - R • R? . • N 7 li n 'NR' o RO2C y K u o tratamento com um eletrófilo do tipo ou isocianato sob condições básicas pode produzir a amida ou uréia correspondente, respecLivamente.
Como alternativa, diazotização do 2-aminopirrol pode fornecer o sal de diazônio, que pode ser convertido em seu 2-halopirrol ou 2-cianopirrol sob condições de Sandmeyer. 5 Subsequentemente, o 2-halopirrol pode sofrer outras reações catalisadas por metal de transição como aril-aminações, aril-amidações, sintese de éter de Ullman e reações de ligação cruzada (por exemplo, Heck, Negishi, Suzuki e
Sonogashíra), Por exemplo, o tratamento com aminos ou 10 alcoóis sob condições adequadas promovidos por um catalisador de paládio pode produzir aril aminos (Y = NR) ou ésteres (Y = O) . 0 2-halopirrol também pode passar por reações de carbonilaçâo para fornecer os ésteres pirrol-2- ácido carboxilico. Essas transformações representam uma 15 amostragem das muitas reações que podem ser concebidas para esses 2-aminopirróis . Os compostos de pirrol da fórmula (II) podem ser preparados conforme representado no Esquema 7. Primeiro, uma cetona apropriada pode ser alquilada com um halo- 20 cetoéster sob condições básicas para fornecer o 2,5- dicetoéster correspondente. Esse intermediário de dicetoéster pode reagir com um amino (R5NH2) sob condições de Paal-Knorr para produzir o pirrol-2-éstcr carboxilico.
Esse intermediário de éster pode ser convertido 25 subsequentemente à amida correspondente da fórmula (II) sob as condições previamente descritas. Esquema 7. Preparação de compostos da fórmula (II)
Figure img0019
.
Portanto, por exemplo, uma cetona em que R'5 é fenil substituído pode ser alquilado com etil 3-bromo-2- cetopiruvato (R3 = H) para produzir o 2,5-dicetoéster correspondente. Esse intermediário de dicetoéster pode ser 5 condensado com um amino do tipo alquil amino para fornecer o pirrol-2-éster carboxílico em que R? é alquil. Esse intermediário de éster pode ser convertido em seu cloreto de ácido e condensado com um amino, como heteroaril amino, para produzir o produto de fórmula (Ilb), equivalente à 10 fórmula (II) em que R4 é fenil substituído e R' é heteroaril.
Figure img0020
Compostos de fórmula (III) podem ser preparados conforme representado no Esquema 8. Aqui, a halocotona pode 15 reagir com um p-cetoéster sob condições básicas para produzir uma 1,4-dicetona. 0 intermediário de dicetona pode ser condensado conforme descrito anteriormente com um amino, R-’NH;:, para fornecer o pi rrol-3-éster de ácido carboxílico correspondente. Em seguida, esse intermediário 20 de éster pode ser convertido em seu cloreto de ácido e condensado com um amino, R° (R7)NH, para produzir o produto de fórmula (III) . Esquema 8. Preparação geral de compostos de fórmula (III)
Figure img0021
Portanto, por exemplo, o etil acetoacobato pode ser alquilado com uma halocetona do tipo em que Rq ó fenil
Figure img0022
substituido para fornecer a dicetona correspondente. Sob condições de Paal-Knorr, essa dicetona pode ser condensada 5 com um alquil amino para produzir pirrol-3-éster de ácido carboxílico, que pode ser convertido para seu cloreto de ácido e condensado com um amino, do tipo heteroaril amino, para gerar o produto da fórmula (lllb), equivalente á fórmula (III) em que R4 é fenil substituido e R7 é 10 heteroaril.
Outros compostos de fórmula (III), do tipo em que R3 = H, podem ser preparados conforme representados no Esquema 9. Aqui, uma halocetona pode reagir com um éster de 15 cianoacetato sob condições básicas para produzir o y ■ cetoéster correspondente. O intermediário de cetoéster pode ser ciclizado sob condições do tipo com Raney-Ni e ácido fórmico para fornecer pirrolina-3-éster de ácido carboxílico correspondente. Esse intermediário de éster 20 pode ser oxidado sob condições como por via hidrogenaçâo de transferência com 10% de Pd/C para fornecer o pirrol correspondente, que pode ser alquilado com um eletrófilo adequado, R5X. O pirrol-3-éster de ácido carboxílico resultante pode ser convertido em uma amida de fórmula 25 (IIIc) conforme descrito anteriormente. Por exemplo, o metil cianoacetato pode ser alquilado com uma halocetona, por exemplo, o R4 é heteroaril substituido, para produzir o 2-ciano-4-cetoéster correspondente. Esse intermediário de éster pode ser convertido em seu pirro]-3-ácido carboxílico 30 metil éster conforme descrito anLcriormcnLe e, em seguida, alquilado pelo tratamento sequencial com uma base, por exemplo hidreto de sódio e, em seguida, um eletrófilo adequado, por exemplo, alquil brometo. O éster result.ante pode ser convertido em seu cloreto de ácido e, em seguida, tratado com um amino, como anilina substituída, para 5 produzir o produto de fórmula (III) cm que R4 é heteroaril substituído e R/ é fenil substituído. Esquema 9. Síntese de outros compostos de pirrol de fórmula (IIIc).
Figure img0023
10 Como alternativa, esses análogos (IIIc) podem ser preparados conforme representado no Esquema 10. Aqui, um pirrol-3-éster de ácido carboxílico pode ser tratado com bromo sob condições normais, como com NBS, para produzir o intermediário 5-bromopirrol correspondente. 0 tratamento 15 subseqüente com base, seguido por um eletrófilo adequado (R5X) pode produzir o intermediário do N-pirrol substituído. Em seguida, uma reação de ligação cruzada de um ácido borônico apropriado e esse intermediário sob condições de Suzuki típicas pode fornecer o intermediário 20 pirrol correspondente, análogo ao que é mostrado no Esquema 9. Do mesmo modo, o pirrol-3-éster de ácido carboxílico resultante pode ser convertido em amidos de fórmula (IIIc) conforme descrito anteriormente. Além disso, a lista de ácidos borônicos adequados é re 1 aLívamente extensa e pode 25 consistir em exemplos, em que R4 pode ser alquil, alquenil aril, heteroaril e vários outros.
Figure img0024
Esquema 10. Preparação alternativa de compostos de pirrol (Hie) . 5 Os compostos da fórmula (III) em que R3 é OR9, equivalente a 2-alcoxipirróis (Illd), podem ser preparados conforme representado no Esquema 11. Aqui, um diéster malonato pode ser alquilado com uma bromocetona adequada sob condições básicas, por exemplo, NaH em THE, para 10 produzir um cetodiéster, que pode ser condensado com um amino (RJNH2) sob condições tipicas para produzir a pirrolinona-3-éster de ácido carboxilico. Elssa pirrolinona pode ser alquilada com um eletrófüo adequado sob condições básicas, e o éster resultante pode ser convertido em sua 15 amida da fórmula (Hid) sob as condições descritas anteriormente. Esquema 11. Síntese de compostos de pirrol de fórmula
Figure img0025
Os compostos de fórmula (III) em que R3 é YR9 podem ser preparados ainda conforme representado no Esquema 12. Aqui, a pirrolinona-3-éster de ácido carboxílico, descrita anteriormente no Esquema 11, pode ser convertida em um sulfonato ativado com por tratamento sequencial com uma base adequada, por exemplo, Nail em THF e, em seguida, trifluorometano-anidrido sulfônico. Esse intermediário de pirrol pode sofrer reações de transição catalisadas por 10 metal como ligações com aminos ou tióis sob condições apropriadas para produzir os respectivos aril aminos e sulfetos. Do mesmo modo, esses intermediários podem ser convertidos em amidos de fórmula (Ille), equivalentes à fórmula (III) em que R3 é um amino (Y = NR9) ou um sulfeto 15 (Y = S) . Esquema 12. Síntese de compostos de pirrol de fórmula
Figure img0026
Os compostos da fórmula (III) também podem ser preparados conforme representados no Esquema 13. Portanto, por exemplo, o triflato preparado no Esquema 12 pode sofrer 5 reações de Suzuki do tipo com B-alquil-9-BBN para produzir o pirrol correspondente, em que R3 é alquil. E outras reações de transição catalisadas por metal podem ser consideradas para esse substrato. Esquema 13. Síntese de compostos de pirrol de fórmula 10 (ITT)
Figure img0027
.
De modo similar, os compostos de pirrol da fórmula (IV) podem ser preparados conforme representado no Esquema 14. Aqui, uma cetona pode ser alquilada com um halo- 15 cetoéster, por exemplo, etil. bromopi ru va Lo (R1 - II), sob condições básicas para produzir o 2,5-dicetoéster correspondente. Esse intermediário de dicetoéster pode ser condensado conforme descrito anteriormente com um amino, RJ2NH2, para fornecer o pirrol-2-éster de ácido carboxílico. 20 Em seguida, esse intermediário de éster pode ser convertido em seu cloreto de ácido e condensado com um aniino para produzir o produto de fórmula (IV). Esquema 14. Preparação de compostos de pirrol de fórmula (IV)
Figure img0028
. Os compostos de fórmula (IV) podem ainda ser preparados conforme representado no Esquema 15.
Figure img0029
Aqui, um pirrol-2-éster de ácido carboxilico pode ser tratado com bromo sob condições normais, como com bromo no tetracloreto 10 de carbono para produzir o 4-bromopirrol éster correspondente. Em seguida, esse intermediário pode sofrer as reações de ligação cruzada de Suzuki com ácidos borônicos para fornecer os ésteres de produto correspondentes, que podem ser convertidos nos amidos do Os esquemas 1-15 representam a preparação de vários isômeros de pirrol amida (I-IV), muitos dos quais podem ser gerados de aminos disponíveis comercialmente, RIL'R'7NH. Além disso, um especialista na arte de síntese química deve se 5 familiarizar com vários procedimentos relatados para preparar aminos na literatura. Os esquemas a seguir se concentram em várias reações usadas para a síntese de aril e heteroaril aminos. Em particular, os esquemas de reação exemplificam a preparação de aminos portadores dos 10 seguintes grupos funcionais: cetona, sulfona, sulfonami.da e éter. Várias outras modificações e sínteses podem ser consideradas para aril ou heteroaril aminos. Em geral, os aminos alifáticos estão disponíveis prontamente em fontes comerciais. Além disso, a preparação de aminos alifáticos 15 foi amplamente documentada na literatura e, portanto, não será elaborada aqui.
Conforme mostrado no Esquema 16, as aminoariPcetonas (V) podem ser preparadas de acetanilidas sob condições de Friedel-Crafts [consulte J. Med. Chem. 1983, 26, 96-100]. 20 Portanto, os acetanilidas podem ser adiados, por exemplo, com cloretos de aril para produzir acetamida-benzofenonas em que R14 é fenil substituído. A desproteção das acetamidas sob condições normais pode fornecer as amino- benzofenonas (V) correspondentes, que podem ser incorporadas em amidos das fórmulas (I-IV). Esquema 16. Preparação de aminoaril cetonas (V)
Figure img0030
As aminoaril cetonas (V) também podem scr preparadas por meio de intermediários organometá1icos conforme representado no Esquema 17. Portanto, por exemplo, uma espécie de aril-lltio podo ser gerada do um bromo- acetanilida e, em seguida, acrescentado a um cloreto de ácido para produzir a cetona correspondente. A desproteção subsequente sob condições típicas pode fornecer a aminoaril 5 cetona (V) desejada. Como alternativa, uma amida de Weinreb adequado pode ser tratado com um reagente de Grignard para produzir a cetona correspondente, que pode ser desprotegida de modo similar. Essas sequências de reação também podem ser aplicadas a materials iniciais apropriados para 10 preparação dos isômeros orto e meta. Esquema 17. Sintese substituta de aminoaril cetonas (V)
Figure img0031
Os aminoaril sulfonas podem ser preparados de fluoro- nitrobenzenos e sais de metal de ácido sulfinico 15 substituídos de maneira apropriada conforme representado no Esquema 18. Portanto, um tipo de 4-fluoro-nitrobenzeno pode reagir, por exemplo, com metanosulfinato de sódio para gerar o 4-metanosulfonil-nitrobenzeno correspondente. A redução do intermediário nitro sob condições comuns como um 20 cloreto de estanho fornece o 4-metanosulfoni1-ani11na (VI), que pode ser incorporado em amidos das fórmulas (I-IV). Químicas semelhantes podem ser obtidas de espécie isomérica, bem como análogos de heteroaril. como do tipo representado pela espécie de piridina (VI 1) . 25 Esquema 18. Preparação de ami.noar.il sulfonas (VI)
Figure img0032
De mode similar, os aminoaril sulfonas (VI) podem ser preparados conforme representado no Esquema 19, Aqui, os tióis ou tiolatos podem reagir com halidos de aril ou 5 halidos de heteroaril ativados para fornecer os sulfetos correspondentes, que podem ser oxidados sob condições da literatura como mCPBA para produzir os intermediários de sulfona. A redução subsequente da metade de nitro sob condições comuns, por exemplo, cloreto de estanho, pode 10 fornecer o intermediário ar.il ou heteroaril amino respectivo que pode ser incorporado nos amidos das fórmulas (I-IV), Portanto, por exemplo, o aquil ou aril tiolatos podem sofrer a sequência da reação com os fluoro- nitrobenzenos substituídos apropriadamente conforme 15 descrito para produzir as sulfonas correspondentes (VI), em que R15 é alquil ou aril, respectivamente. Quimicas similares podem ser obtidas para outros isômeros de aril ou heteroaril, como os derivados de uma espécie orto-fiuoro. Esquema 19. Sintese substituta de aminoar11 sulfonas (VI)
Figure img0033
Além disso, o aril e os heteroaril tióis podem ser substituídos, por exemplo, alquilados com um alquil brometo e, em seguida, convertidos nas sulfonas correspondentes (VI 25 e VII) conforme mostrado no Esquema 20. Esquema 20. Síntese substituta de aminoaril sul fonas (VI)
Figure img0034
10 As siilfonamidas (VIII) podem ser preparadas conforme representado no Esquema 21. Aqui, várias nitro-anilinas podem ser diazoti zadas sob condições norma is e, em seguida, convertidas diretamente em seu sulfonil cloreto correspondente, por exemplo, com dióxido de enxofre e 15 cloreto cuproso sob condições acidicas (patente norte- americana n°. 4,456,469; Requerimento de Patente Britânica GB 2,246,352 A; J. Med. Chem. 2003, 46, 1811-1823]. 0 tratamento subsequente do sulfonil cloreto isolado com um amino, (R14)2NH, após a redução sob condições normais pode 20 produzir o aminoaril sulfonamida (VIII), que pode ser incorporado em amidos de fórmulas (1-TV). Químicas similares podem ser obtidas para análogos de heteroaril, iniciando com as nitro-heteroarilaminas apropriadas. Esquema 21. Preparação de aminoaril sulfonamidas (VIII).
Figure img0035
Como alternativa, os animoaril sulfonamidas (VIII) podem ser sintetizados conforme representado no Esquema 22. Aqui, os nitroaril-sulfonil cloretos podem ser preparados de nitroaril-sulfetos pela reação com o agente de clorinação, por exemplo clorino, em um solvente adequado 30 como clorofórmio na presença de água Requerimento de Patente Britânica GB 2,246,352 A] . O sulfonil cloreto pode ser convertido em seu aminoaril sulfonamida conforme descrito anteriormente. Portanto, por exemplo, um nitroaril halido pode reagir com bnezi11lola to de sódio para produzir o sulfeto correspondente em que R1’’ é benzil. Em seguida, esse sulfeto pode ser convertido em seu sulfonil cloreto, condensado com um amino e, em seguida, reduzido para gerar a sulfonamida (VII) correspondente, que pode ser 5 incorporada nos amidos das fórmulas (I-1V). Esquema 22. Síntese substituta de aminoaril sulfonamidas (VIII).
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Além disso, os acetanilidas podem sofrer clorosulfonação sob condições normais, como com ácido clorosulfônico [consulte, por exemplo, J. Med. Chem. 2003, 46, 2187-2196], para produzir clorosulfoni1-acetani1 idas 20 conforme mostrado no Esquema 23. Subsequentemente, o intermediário pode ser convertido diretamente nas sulfonamidas correspondentes depois do tratamento com um amino, HN(R1;,)2- 0 produto aminoaril sulfonamida (VIII) pode ser obtido após a desproteção da acetamida sob condições 25 normais. Esquema 23
Figure img0037
40 Os aminoaril éteres (IX) podem ser preparados por um dos métodos representados no Esquema 24. No primeiro, por exemplo, um alcóxido pode reagir com uma espécie de nitroaril como o 4-fluoro-nitrobenzeno para produzir o alquil nitrofenil éter correspondente. Esse éter 45 intermediário pode ser reduzido, via htdrogenação catalisadora, para fornecer um produto aminoaril éter (IX) . Químicas similares podem ser consideradas no caso em que o alcóxido é substituido por um fenóxido ou análogo heterocíclico. Além disso, a espécie de nitroaril pode ser 5 substituída por um análogo haio-nitroheteroaromático. Na segunda seqüência, por exemplo, uma espécie de nitrofenol pode ser substituída, por exemplo, alquilado por um alquil brometo e, em seguida, ser reduzido conforme descrito anteriormente para produzir os aminoaril éteres 10 correspondentes (IX). Além disso, a espécie de nitrofenil pode ser substituída sob condições de Mistunobu por alcoóis para produzir alquil nitrofenil éteres similares, que podem passar por redução para fornecer os éteres correspondentes (IX) . Todos esses aminoaril éteres podem ser 15 subsequentemente incorporados nos amidos das fórmulas (IIV) . Esquema 24. Preparação de aminoaril éteres (IX)
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Como alternativa, os aminoaril éteres (IX) em que R15 é aril ou heteroaril podem ser preparados conforme representado no Esquema 25. Um acetamida-fenol pode sofrer reações mediadas por cobre com aril ou heteroaril ácidos borônicos para produzir os aril éteres correspondentes. 25 Esses intermediários éteres podem ser desprotegidos sob condições normais para fornecer os diarrl éteres desejados da fórmula (IX) cm que R1J é aril ou heteroaril. Portanto, por exemplo, a reação com o feni1-ácido borônico substituído pode produzir o difenil éter correspondente, que pode ser desprotegido e incorporado nos amidos das f ó rmulas ( I -1V) . Esquema 25. Síntese substituta de aminoarí 1 éteres (IX)
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Os compostos da sulfonil podem ser preparados conforme representado no Esquema 26. Aqui, os amidos da fórmula (I) em que R4 é benzil podem ser convertidos em amidos (I) em que R4 é hidrogênio sob condições normais como via catalisada via paládio. Os pirróis resultantes podem sofrer 10 reações com eletrófilos adequados como, por exemplo, cloretos de ácido para produzir os amidos correspondentes (Id), equivalente à fórmula (I) em que R4 é acil. Do mesmo modo, o intermediário pirrol pode reagi r com cloretos de sulfonil para produzir vários amidos, ou seja, equivalentes 15 à fórmula (I) em que R4 é sulfonil. Esquema 26
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Os exemplos anteriores são fornecidos apenas para ilustrar a presente invenção e não devem se limitar a seu 20 escopo. Os profissionais especializados compreenderão que as variações consideráveis na prática desta invenção são possíveis no princípio e no escopo, conforme reivindicado a seguir. EXEMPLO 1 PREPARAÇÃO DE 1- (4-FLUORO-2-TRI FLUOROMET 1L-FEN IL)-2,5- DIMET IL- 1H - P1 RROL-3-CARBALDEÍDO
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A. Uma mistura de 4-fluoro-2-(trifluorometil)anilina (4,4 g, 24,6 mmol), 2,5-hexanediona (2,8 g, 24,5 mmol) e 5 ácido acético (0,28 mL) foi aquecida a 100°C. Após 3 horas, a mistura da reação foi resfriada e separada entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SiO2), eluindo com EtOAc/Hex (0:100 a 10 10:90) para produzir 1-[4-fluoro-2-(trif1uorometi1) feni1]- 2,5-dimetil-lH-pirrol como um óleo amarelo (3,19 g, 50%); NMR (CDCI3) : õ 7,52(dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,35(dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,25(dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 5,90(s, 2H), l,91(s, 6H); MS (ESI) m/z 258 [MLH]+. 15 Ao DMF anidro (10 mL) resfriado com nitrogênio a 0°C foi acrescentado oxicloreto fosforoso (1,2 mL, 13,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C por 30 minutos e, em seguida, uma solução de 1-[4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil ] -2 , 5-dimetil-lH-pi rrol (3,19 g, 12,4 20 mmol) em DMF anidro (15 mL) foi acrescentada de forma dosada. A mistura da reação foi mantida a 0-3°C por 10 minutos e, em seguida, o frasco da reação foi aquecido em banho de óleo a 95-100°C. Depois do aquecimento por l,5h, a mistura da reação foi resfriada e despejada em 200 mL 1 M 25 NaOH gelado. A suspensão resultante foi extraída duas vezes com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SiO2), eluindo com EtOAc/Hex (10:90 a 30:70) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (1,3 g, 37%); NMR (CDC13): õ 9,90(s, 1H), 7,58(dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,43(m, 1H), 7,29(dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,39(s, 1H), 2,20(s, 3H), l,91(s, 3H); MS (ESI) m/z 2 8 6 [M+H] + . 5 PREPARAÇÃO DE l-[4-FLUORO-2-(TRIFLUOROMEl’IL)FENIL]-2,5- DIMETIL-]H-PIRROL-3-CLORETO DE CARBONIT, B. A uma solução de i-[4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-carbaldeido (1,5 g, 5,3 mmol) em acetona (150 mL) foi acrescentada 0,3 10 M de solução de KMnO4 (150 mL) . A mistura da reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e, em seguida, foi carregada com 10% H2O2 (5 mL) . Depois de 15 minutos, a mistura da reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para remover acetona. A suspensão 15 aquosa restante foi acidificada com ácido acético. Os precipitados foram recuperados por filtração e secados em alto vácuo para produzir 1-(4-fluoro-2- (trifluorometil)fenil]-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (0,99 g, 62%) como um pó amarelo claro; NMR 20 (CDCI3) : δ 7,56(dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,41(m, 1H), 7,27(dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,42(s, 1H), 2,21(s, 3H), l,90(s, 3H); MS (ESI) m/z 302 [M+H]+. A uma suspensão de 1-(4-f1uoro-2- (trifluorometi1)fenil]-2,5-dimet il-lH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico (0,65 g, 2,16 mmol) em anidro tolueno (5,0 mL) resfriado a 0 - 3 °C foram acrescentados cloreto de t ioni1 (0,25 mL) e DMF (20 μL). A mistura da reação foi aquecida em temperatura ambiente, onde permaneceu por 3 horas e, em seguida, foi concentrada em vácuo. O resíduo foi evaporado 30 duas vezes com base em 5 mL de tolueno para remover o cloreto de tionil e, em seguida, foi triturado em 3 mL de hexanos. Os sólidos foram removidos por filtração e, em seguida, o fi11rado foi concentrado sob pressão reduzida e secado em alto vácuo para produzir o composto do titulo (0,44 g, 64%) como um sólido marrom descorado; ’H NMR (CDCI3) : δ7,59(dd, J - 8, 3 Hz, 1H) , 7,44(m, 111), 7,27(dd, J = 5, 8 Hz, 1H) , 6,51(s, 1H), 2,17(s, 3H), 1,89(3, 3H); MS (ESI) m/z 320 [M+H]+. PREPARAÇÃO DE l.-[4-FLUORO-2-(TRIFLUOROMETIL)FENTT1]-2,5- DIMETTL-IH-PTRROL-3-ÁC1DO CARBOXÍLICO [4-(SULFAMOTL)FENIL]- AMIDA C. Em um frasco contendo 1 dracma secado em forno foi acrescentado 2,5-dimetil-l-[4-fluoro-2- 10 (trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-cloreto de ácido carboxílico (106 mg, 332 μmol), sulfanilamida (62,0 mg, 360 μmol ) , anidro THF (2,0 mL) e diisopropi1etilamina (50 μL), O frasco foi selado e aquecido a 80°C durante a noite. O resíduo foi purificado por cromatografia Flash (SÍO2), 15 eluindo com EtOAc/Hex (30:70 a 60:40) para produzir o composto do título como um sólido branco-sujo (99 mg, 66%); rH NMR (CDCI3) : ô8,85(s, 1H), 7,88 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,84 (d, d = 7 Hz, 2H), 7,58(dd, J = 8, 3 Hz, 1H), 7,46(m, 1H) , 7,31(dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 6,46(s, 1H), 6,19(s, 2H), 20 2,25(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 456 [M+H]+. D. De modo semelhante ao descrito nos Exemplos 1A-1C, mas substituindo-se 4-fluoro-2-(trifluorometil)anilina por 2-(trifluorometi1)ani1ina, o seguinte composto foi preparado: 2 5 2,5-Dimetil-l-[2-(trifluorometil) fenj1]-lH-pirrol-3- ácido carboxílico (4-sulfamoil-fenil)-amida; NMR (DMSO- d6) : 59,5(s, 1H) , 7,77(d, J = 7 Hz, 1H), 7,68(m, 3H), 7,57(t, J = 7 Hz, 1H) , 7,51(d, J = 7 Hz, 2H), 7,26(d, J = 7 Hz, 1H), 6,98(s, 2H) , 6,42(s, 1H), 3,08(s, 311), l,90(s, 30 3H); MS (ESI) m/z 438 [M+H]Ã E. De modo semelhante ao descrito no Exemplo IC, mas substituindo-se a sulfanilamida pelo amino apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 1-[4-Fluoro-2-(tri fluoromet i1) Fenil ]-2,5-dime t i1-1H- pirrol-3-ácido carboxílico [ 4 - (benzo1 I ) feni1]-amida; ]H NMR (CDCI3) : δ7,84(d, J = 8 Hz, 2H), 7,75-7,80(m, 3H), 7,74(d, 7=8 Hz, 2H), 7,55-7,6(m, 2H), 7,48(t, <7=7 Hz, 2H), 7,43(dt, J = 3, 8 Hz, 1H), 7,28(dd, 7=5, 8 Hz, 1H), 5 6,25(s, 1H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 481 [M+H]+. 1 - [4-Fluoro-2- (t r i f luoromet i 1) Fen i 1 ] - 2,5-dimet. i 1-1H- pi rro 1-3-áci.do carboxílico [4-(metanosulfonil)fenil]-amida; TH NMR (CDCI3) : 57,90 (d, 7=7 Hz, 2H), 7, 83 (d, 7 = 7 Hz, 10 2H), 7,72(s, 1H), 7,58(dd, 7 = 8, 3 Hz, 1H), 7,44(dt, 7 = 8, 3 Hz, 1H) , 7,29(dd, 7=5, 8 Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 3,06(s, 3H), 2,26(s, 3H) , l,95(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 455 [M+H] +. F. De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D, mas 15 substituindo-se a sulfanilamida pelos aminos apropriados, os seguintes compostos foram preparados: 1- [4 - ( { 2, 5-Dimetil-l- [2- (t ri f .luoromet i 1) fenil] -1H- pi rrol-3-carbon 11}-ami no)-fenil]- 3-met i1-IH-pira zol-4-ácido carboxílico etil éster; JH NMR (CDC13): õ8,04(s, 1H), 20 7,87(d, 7=8 Hz, 1H), 7,72-7,77(m, 3H), 7,64-7,68(m, 2H), 7,38(d, 7 = 7 Hz, 2H), 7,28(d, 7=8 Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 4,33(q, 7=6 Hz, 2H), 2,56(s, 3H), 2,27(s, 3H), l,95(s, 3H) , l,38(t, 7=6 Hz); MS (ESI) m/z 511 [ M + H 1+'. 2,5-Dimetil-l - [2- (t ri f luoromet i 1) fenil] - lH-p.irrol-3- 25 ácido carboxílico ( [4-benzenesulfoni1)feni1]-amida; NMR (CDCI3) : 57,89-7, 95 (m, 4H) , 7,87(d, 7=8 Hz, 1H) , 7,71- 7,76(m, 3H) , 7,66(t, 7 = 7 Hz, 2H), 7,47-7,57(m, 3H), 7,26(d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,19(s, 1H), 2,23(s, 3H), l,93(s, 3H); MS (ESI) m/z 499 [M+H]+. 30 2,5-Dimetil-l - [ 2 - (t ri fluororne111) fenil ]-IH-pirrol-3- ácido carboxílico (9-oxo-9H-fluoreno-3-i1)-amida; 1H NMR (CDCI3) : Õ8,13(s, 1H) , 7,81(d, 7 = 7 Hz, 1H) , 7,55-7,68(m, 5H), 7,49(d, 7 = 7 Hz, 1H), 7,40(t, 7 = 7 Hz, 1H), 7,19- 7,24(m, 2H), 7,14(d, 7 = 8 Hz, 1H), 6,16(s, 1H), 2,21(s, 3H), l,88(s, 3H); MS (ESI) m/z 46J [M+H]'. 2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluorometi1) fenil]-lH-pirrol-3- ácido carboxilico [3- (su1famoi1)feni1]-amida; hl NMR (CD3OD) : δ8,21(s, 1H) , 7,85(d, J = 8 Hz, 1H), 7,73(m, 2H), 5 7,66(t, J = 8 Hz, 1H), 7,51(d, J ~ 8 Hz, 1H), 7,39(t, J = 8 Hz, 1H), 7,29(d, J = 8 Hz, 1H), 6,43(s, 1H), 2,10(s, 3H), l,84(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 438 [M+H]+. 3- ( {2,5-Dimetil-1-[2-(trif1 norometi.1) fenil]-IH-pirrol- 3-carbonil}-amino)-ácido benzóico etil éster; rH NMR 10 (CDCI3) : δ8,04-8,08(m, 2H), 7,87(d, J -- 8 Hz, 1H), 7,76(d, J = 8 Hz, 1H), 7,72(t, J = 8 Hz, 1H), 7,65(t, J = 8 Hz, 1H) , 7,60(s, 1H), 7,42(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,22(s, 1H) , 4,38(q, J = 7 Hz, 2H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H), l,40(t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 431 15 [M+H]+. 2,5-Dimet il-1-[2 -(tri f luoromet i1) fenil]-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (1-oxo-indano-5-il)-amida; ZH NMR (CDCI3) : δ8,12(s, 1H), 7,88(d, J = 8 Hz, 1H), 7,64-7,76(m, 4H), 7,26-7,31(m, 2H) , 6,22(s, 1H) , 3,13(m, 2H), 2,69(m, 2H), 20 2,27(s, 3H) , l,95(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 413 [M + H]\ 1- [ 4 - ( {2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluoromet i1)feni1]-1H- pirrol-3-carbon!1}-amino)-fenil]-3, 5-dimet il-lH-pirazo.1-4- ácido carboxilico etil éster; hl NMR (CDClj) : δ7,87(d, J = 8 Hz, 1H), 7,71-7,75(m, 3H), 7,64-7,68(m, 2H), 7,36(d, J = 8 25 Hz, 2H), 7,28(d, J = 8 Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 4,33(q, J = 7 Hz, 2H) , 2,51(s, 6H), 2,27(S, 3H) , l,94(s, 3H), l,38(t, J = 7 Hz, 1H) ; MS (ESI) m/z 525 [M + H]T. 1- [4-Fluoro-2 - (trifluoromet.il) Fenil] -2, 5-dimetil-lH- pirrol-3-ácido carboxilico [4-(benzoil)fenil]-amida; hl NMR 30 (CDCI3) : δ7,71-7 , 88 (m, 9H), 7,65(1, J - 8 Hz, 1H), 7, 5 8 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,82(t, J = 7 Hz, 2 H) , 7,27(d, J = 7 Hz, 1H) , 6,25(s, 1H), 2,27(s, 3H), l,93(s, 3H); MS (ESI) m/z 4 6 3 [M + H]+. 2,5-Dimetil-1-[2-(tri fluorometil)fenil]-lH-pirrol-3- ácido carboxílico [4-(metar.osulfonrl) fenil]-amida; *H NMR (CDCI3): 57,90(t, J = 9 Hz, 2H), 7,88(d, <7=8 Hz, 1H), 7,82(d, <7 = 9 Hz, 2H), 7,74(t, J = 8 Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,67(t, <7=8 Hz, 1H) , 7,27(d, <7=8 Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 5 3,05(s, 3H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 437 [M+H]+. 2,5-Dimet i1-1-[2 -(tr i fluorometi1)fenil]-lH-pirrol-3- ácido carboxílico [4-(trifluorometanosulfonil)fenil]-amida; NMR (CDCI3) : Õ7,98(d, J = 9 Hz, 2H), 7,93(d, <7=9 Hz, 10 2H), 7,88(d, J = 8 Hz, 1H), 7,83(s, 1H), 7,75(t, J = 8 Hz, 1H) , 7,68(t, <7=8 Hz, 1H) , 7,28(d, J = 8 Hz, 111), 6,23(s, 1H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 491 [M+H]+. 2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluoromet11) fenil]-lH-pirrol-3- ácido carboxílico [ 4 - (butiri1) fenzl]-amida; XH NMR (CDCI3) : 15 58,06(d, <7=7 Hz, 2H), 7,96(d, <7=8 Hz, 1H) , 7,75-7, 85(m, 4H) , 7,36(d, <7 = 1H), 6,31(s, 1H) , 3,01(t, <7=7 Hz, 2H), 2,36(s, 3H) , 2,03(s, 3H), l,86(sextet, <7=7 Hz, 2H) , l,10(t, <7=3 H); MS (ESI) m/z 429 [M+H]”. 2,5-Dimet i1-1-[2 -(t ri f1uorometi1) fenil]-lH-pirrol-3- 20 ácido carboxílico ( 5-oxo-5, 6, 7 , 8-1etrahidro-na £ t.aleno-2- il)-amida; :H NMR (CDC1<): 57, 95(d, <7 -= 8 Hz, 1H), 7,78- 7,82(m, 2H), 7,67(t, <7 = 8 Hz, 1H) , 7,59(t, <7=8 Hz, 1H), 7,53(s, 1H) , 7,29(s, 1H), 7,20(d, <7=8 Hz, 1H), 6,13(s, 1H), 2,90(m, 2H), 2,56(m, 2H), 2,19(s, 3H), 2,06(m, 2H), 25 l,87(s, 3H); MS (ESI) m/z 427 [M+H]+. 4-({2,5-Dimet11-1-[2-(trifluorometil)fenil]-IH-pirrol- 3-carbonil}-amino)-2-metoxi-ácido benzóico metil éster; ÃH NMR (CDCI3) : Õ7,74-7,81 (m, 3H), 7,66(t, <7=8 Hz, 1H), 7,59(t, <7 = 8 Hz, 1H) , 7,55(s, 1H), 7,20(d, <7=8 Hz, 1H), 30 6, 80(d, <7=9 Hz, 1H), 6,14(s, 1H), 3,89(s, 311), 3,80(s, 3H) , 2,20(s, 3H), l,87(s, 3H); MS (ESI) m/z 44 7 [ M -1 H ] +. 2,5- Dimet il-1- [2 - (trif luo rome 11.1 ) fenil.] -lH-pirrol-3- ácido carboxílico (2-meti1-4-oxo-4H-cromen-7-i1)-amida; TH NMR (CDCl:í) : 58,20(8, 1H), 8,04 (d, <7=9 Hz, 1H), 7, 81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,76(s, 1H), 7,67(t, -7 = 8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J - 8 Hz, 1H), 7,16(d, <7 - 9 Hz, 1H), 6,18(s, 1H), 6,ll(s, 111), 2,31(s, 3H), 2,20(s, 3d), l,87(s, 3H); MS (ESI) m/z 441 [M+H]+. 5 2,5-Dimetil-l - [2 - (trif luorometi 1) fen 1.1] -lH-pirrol-3- ácido carboxílico [( 4-fenilsulfanil)fenilJ-amida; ÃH NMR (DMSO-cA) : δ9,6(s, 1H), 8,01(d, J - 7 Hz, 1H), 7,92(t, J - 8 Hz, IH), 7,80-7,85(m, 3H), 7,50(d, J - 8 Hz, 1H), 7,40(d, J = 7 Hz, 2H), 7,33(t, J - 7 Hz, 2H), 7,19-7,24(m, 3H), 10 6,63(s, 1H) , 2,14(s, 3H) , l,89(s, 3H); MS (ESI) m/z 467 [M+H]+. 2,5-Dimetil-l-[2-(trifluorometi 1 ) fen i1]-lH-pirrol-3- ácido carboxílico [( 4-dimet i 1 su 1 f amo i. 1 ) Ion i 1 j-amida ; :H NMR (CDC13) : 57,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,80(d, <7-7 Hz, 2H) , 15 7,7-7,8(m, 4H), 7,66(t, J - 8 Hz, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H), 6,24(s, 1H) , 2,70(s, 6H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 466 [M+H]+. 2,5-Dimeti1-1-[2-(trif1uorometil) fenil]-IH-pirrol-3- ácido carboxílico [ 4-(piridina-4-carboni1) feni1]-amida; XH 20 NMR (CDCI3): 58,75(d, J - 6 Hz, 2H), 7,81(d, <7-8 Hz, 1H), 7,78(d, J - 9 Hz, 2H), 7,71(d, J - 9 Hz, 2H), 7,61-7,68(m, 4H) , 7 , 57-7, 60(m, 3H), 7,21(d, <7=8 Hz, IH), 6,16(s, 1H), 2,21(s, 3H), l,88(s, 3H); MS (ESI) m/z 464 [M+H]+. 2,5-Dimetil-l-[2-(trifluorometil) fenil]-lH-pirrol-3- 25 ácido carboxílico ( 4-guanidinosulfoni1-feni1)-amida; 1H NMR (TEA salt-DMSO-d6) : δ9,8(s, IH), 8,12(d, J - 7 Hz, 1H), 8,03(t, J = 8 Hz, 1H) , 7,98(d, <7 - 7 Hz, 2H) , 7,92(t, <7=8 Hz, 1H), 7,79(d, J= 7 Hz, 2H), 6,8(br s, 4H), 6,76(s, 1H), 2,25(s, 3H), 2,00(s, 3H); MS (ESI) m/z 480 [M+H]+. 3 0 2,5-Dimetil-1-[2-(trifluorometi1) fenil]-IH-pirrol-3- ácido carboxílico [ 4 - (ciano-f en i I -me L i. 1 ) - f en i 1 ] -ami da ; }H NMR (CDC13) : δ7,88(d, J - 8 Hz, 1H), 7, 74-7,76(m, 2H), 7,67(t, J = 8 Hz, 1H), 7,61(d, J - 7 Hz, 2H), 7,26-7,40(m, 8H), 6,24(s, 1H), 5,15(s, 1H), 2,24(s, 3H), 1,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 474 |M + H]’. 2,5-Dimeti1-1-[2-(trif]uorometi 1 ) fenil--1H-p i rrol-3- ácido carboxilico [ 4-(piperidina-l-sulfoni1)-fenil]-amida; NMR (CDCI3): δ7,89(d, J = 8 Hz, 1H), 7,66-7,82(m, 7H), 5 7,29(d, J = 8 Hz, 1H), 6,26(s, 1H) , 3,00(m, 4H), 2,26(s, 3H), l,97(s, 3H) , l,66(m, 4H), l,44(m, 2H); MS (ESI) m/z 506 [M+H]'. 2,5-Dimet i 1 -1 - [ 2 - (trif luorometil) fenil] -lH-pirrol-3- ácido carboxilico [( 4-metilsulfani .1) fenil ]-amida ; XH NMR 10 (CDCI3) : δ7,86(d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,72 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,62(t, J - 8 Hz, 1H) , 7,51(d, J = 9 Hz, 211), 7,2-7, 3 (m, 4H), 6,20(s, 1H), 2,47(s, 3H), 2,22(s, 3H), l,92(s, 3H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]+. 2,5-Dimeti1-1-[2 -(tri fluoromet i1) fenil]-lH-pirrol-3- 15 ácido carboxilico (5-metil-tiazol-2-i1)-amida; 1H NMR (CDCI3) : δ7,87(d, J = 8 Hz, 1H), 7,74(t, J = 8 Hz, 1H), 7,6 6(t, J = 8 Hz, 1H), 7,25-7,28(m, 2 H) , 7 , 0 9(s, 1H) , 6,75(s, 1H), 2,42(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 380 [M+H]+. 2 0 5-{ [ 2,5-Dimeti1-1-[2-(tri fluor ometi1)fenil]-IH-pirrol- 3-carbonil]-amino}-[1,3,4]tiadiazol-2-ácido carboxilico etil éster; NMR (CDCI3) : δ7,85(d, J = 8 Hz, 1H), 7,71(t, J = 8 Hz, 1H) , 7,63(t, J = 8 Hz, 1H), 7,23-7,27(m, 2H), 6,38(s, 1H), 4,28(q, J = 7 Hz, 2H), 2,19(s, 3H), l,89(s, 25 3H), l,35(t, J - 7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 439 [M+H]+. 2,5-Dimetil-l- [2- (trif luorometil) fenil] -lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-benzoi1-fenil)-amida; 1H NMR (CDC13): 57,71-7, 88(m, 9H), 7,65(t, J = 8 Hz, 1H), 7,58(t, <J = 8 Hz, 1H), 7,48(t, J = 7 Hz, 2H), 7,27(d, d - 1 H), 6,25(s, 1H), 30 2,27 (s, 3H) , l,93(s, 3H); MS (ESI) m/z 463 [M + !l]+. 2,5-Dimetil-l - [2- (tri. f luo romet 11) fenil] - 1H-pirrol- 3- ácido carboxilico indano-5-ilamido; JH NMR (CDCI3) : δ7,86(d, J = 8 Hz, 1H), 7,72(t, J = 8 Hz, 1H), 7,64(t, J = 8 Hz, 1H), 7,57(s, 1H), 7,49(br s, 1H), 7,27(d, J = 8 Hz, 1H), 7,15-7,23(m, 2H) , 6,19(s, 1H), 2,89(quinLct, <7=8 Hz, 4H), 2,24(s, 3H) , 2, 0 9 (quintet, <7=8 Hz, 2H), l,93(s, 3H); MS (ESI) m/z 399 [M+H]'. 2,5-Dimet i1-1-[2-(t r i f1uorometil) fenil]-lH-pirrol-3- 5 ácido carboxílico ( 3-benzoil-feni1)-amida; ’H NMR (CDCl:i) : 58,11(d, <7= 8 Hz, 1H) , 7,81-7,89(m, 4H) , 7,74 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7 , 6 6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,60(t, J = 7 Hz, 2H), 7,45- 7,52(m, 4H) , 7,27(d, <7=8 Hz, 1H) , 6,27(s, 1H), 2,26(s, 3H), l,94(s, 3H); MS (ESI) m/z 463 [M+H]+. 10 2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluorometil) fenil]- 1H-pi rrol-3- ácido carboxílico (3-metiIsulfanil-feni1)-amida; NMR (CDCI3) : 57,88(d, J = 8 Hz, 1H), 7,75(t, J = 8 Hz, 1H), 7,6 6 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,6 3 (s , 1H ) , 7,5 9 ( s , 1H) , 7,23- 7,33(m, 3H), 7,01(d, J = 8 Hz, 1H), 6,22(s, 1H), 2,52(s, 15 3H), 2,26(s, 3H), l,95(s, 3H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]\ 2, 5-Di me til-1- [2 - (tri fluorometil) fenil ] - lH-pirrol-3- ácido carbox 11 .1 co ( 4-benziloxi-f enil) -amida ; NMR (CDCI3) : 57,84(d, J = 8 Hz, 1H), 7,70(L, <7=8 Hz, 1H), 7,62(t, <7 = 8 Hz, 1H) , 7,54(s, 1H), 7,40-7,48(m, 4H) , 20 7,37(t, J = 7 Hz, 2H), 7,31(t, <7=7 Hz, 1H), 7,24(d, <7=8 Hz, 1H), 6,96(d, <7 = 7 Hz, 2H), 6,19(s, 1H), 5,04(s, 2H), 2,23(s, 3H), l,91(s, 3H); MS (ESI) m/z 465 [M+H]+. 2,5-Dimetil-l- [2 - (trifluorometi 1.) fenil]-IH-pirrol-3- ácido carboxílico (4-fenoxi-fenil)-amida; 1H NMR (CDCI3) : 25 δ7,86(d, <7=8 Hz, 1H), 7,72(t, J = 8 Hz, 1H), 7,64(t, <7 = 8 Hz, 1H) , 7,57(br s, 1H), 7,56(d, J = 7 Hz, 2H), 7,32(t, <7 = 7 Hz, 2H) , 7,26(d, J = 8 H, 1H), 7,07(t, J = 1 II), 6,97- 7,02(m, 4H) , 6,21(s, 1H), 2,25(s, 3H), l,93(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+. 30 2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluorometil) fenil] - lH-pirrol-3- ácido carboxílico benzo [ 1,3 ] dioxo J - 5 - i .1 amido; 1H NMR (CDCI3) : δ7,86(d, J = 8 Hz, 1H), 7,72(t, <7=8 Hz, 1H), 7,64(t, <7 = 3H), 7,39(s, HI) , 7,35(s, 1H), 7,26(d, J = 8 Hz, 1H), 6,85(d, J = 8 Hz, 1 H) , 6,7 6(d, <7 = 8 Hz, 1H), 6,17(s, IH) , 5,95(s, 2H) , 2,25(s, 3H), l,93(s, 1H); MS (ESI) m/z 403 [M+H] '. 2,5-Dimeti1-1-[2-(trifluorometi 1) fenil]-IH-pirrol-3- ácido carboxílico ( 3-acetil-fenil)-amida; Ml NMR (CDC13) : 5 δ8,14(s, IH), 7,96(d, 8 Hz, IH), 7,88(L, J ■ 8 Hz, 1H), 7,8 6 ( s , 1H), 7,65-7,74(m, 4H), 7,44(t, J - 8 Hz, IH), 7,27(d, J = 8 Hz, IH), 6,26(s, IH), 2,62(s, 3H), 2,25(s, 3H), l,93(s, 3H), MS (ESI) m/z 401 [M+H]+. 2 , 5-Dimet i 1-1- [2 - (trif luorometi 1) fenil]-IH-pirro1-3- 10 ácido carboxílico (4-acetil-fenil)-amida; NMR (CDC13): 57,96(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,8 7(d, J = 8 Hz, IH) , 7,83(s, 1H) , 7,71-7,55(m, 3H) , 7,66(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, <J = 8 Hz, IH), 6,25(s, IH) , 2,58(s, 3H), 2,26(s, 3H), l,93(s, 1H); MS (ESI) m/z 401 [M+H]+. 15 2,5-Dimetil-l-[2 -(t ri fluoromet i1) fenil]-1H-p i r ro1-3- ácido carboxílico ( 5-met il s u 1 f an i 1 - [ 1, 3 , 4 ] t i adi a zo 1-2 - i. 1 ) - amida; JH NMR (CDC13): δ7,88(d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (t, J - 8 Hz, IH) , 7,67(t, J = 8 Hz, 1H), 7,27(d, J 8 Hz, IH), 6,58(s, IH), 2,75(s, 3H), 2,29(s, 3H), l,92(s, 3H); MS 20 (ESI) m/z 413 [M+H]+. 2,5-Dimetil-l- [2- (trif luorometi 1) fenil]-IH-pirro1-3- ácido carboxílico (5-etiIsulfanil-[1, 3 , 4]tiadiazol-2-i 1) - amida; XH NMR (CDC13) : δ7,88(d, J = 8 Hz, IH), 7,74 (t, J = 8 Hz, IH) , 7,67(t, J = 8 Hz, IH), 7,28(d, J = 8 Hz, 1H), 25 6,55(s, IH), 3,26(q, J = 7 Hz, 2H), 2,29(s, 3H), l,94(s, 3H) , l,45(t, J= 7 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z 427 [M + H]\ 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromet il-fenil )-lH-pirrol-3- ácido carboxílico (piridina2-ilmetil)-amida; MS (ES): 374 (MH+); 30 2,5-Dimetil-l - ( 2-1ri f luorometi 1-feni 1) -1 H-pirrol-3- ácido carboxílico 4-trif1uorometi1-benzi1amida; MS (ES): 441 (MH+); 2,5- Dimet i1-1-(2-trifluorometi1- fen i1) -1 H-pi r ro1 - 3-ácido carboxílico 3-meti1-benzilamida; MS (ES) : 387 (MH+) ; 2,5-Dimet i1-1-(2-1ri fluoromet il-feni1) -1H-pi rrol-3- ácido carboxílico [2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-amida; MS (ES): 455 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-1rífluoromeLi1-fem 1 ) -IH-p.irrol-3-ácl do 5 carboxílico 2-etoxi-benzilaniida; MS (ES) : 417 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-1rif1uorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico metil-fenetil-amida; MS (ES): 401 (MH+); (1,3-Diidro-isoindol-2-il)-[2,5-dimetil-l - ( 2 - trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-i1]-rnetanona; MS (ES): 10 385 (MH+); (3,4-Diidro-lH-isoquinolina-2-il)-[ 2, 5-dimeti1-1 - (2- trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-il]-rnetanona ; MS (ES): 3 99 (MH+) 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluorometi1-feni1)-IH-pi rrol-3-ácido 15 carboxílico 4-metil-benzilamida; MS (ES) : 387 (MH + ) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorome ti1-fenil) -IH-pi rro1-3-ácido carboxílico 3-cloro-benzilamida; MS (ES): 407 (MH+); 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) -1 H-pirrol-3-ácido carboxílico (2-p-tolil-etil)-amida; MS (ES): 401 (MH+); 2 0 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico 3-metoxi-benzilamida; MS (ES): 403 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico [2-(4-fluoro-fenil)-etilJ-amida; MS (ES): 405 (MH+); 25 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluorometil-fenil)-1H-pirrol-3 - ácido carboxílico [2-(2-metoxi-fenil)-eti1]-amida; MS (ES): 417 (MH+); 2,5-Dimet il-1-(2-trifluorometi1-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico [2-( 3-cloro-feni1)-eti1]-amida; MS (ES): 421 30 (MH+); 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet íJ-feni 1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico [ 2-( 3-fluoro-feni1)-et51]-amida; MS (ES): 405 (MH+); 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-feni1) -1 H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 1 - fen i 1 -prop.) 1) -ami da ; MS ( ES ) : 4 01 (MH + ) ; 2, 5-Dimetil-l-( 2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico (l-metil-3-fenil-propi1)-amida; MS (ES): 415 (MH+); 5 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni 1 ) -1H-pirro1-3-ácido carboxilico 3-1 r i f 1 uoromet i 1-benz. i l amida ; MS (ES): 441 (MH+); 2,5-Dimeti 1-1-(2-tri fluorometi1-fen i1) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (t iof cno-2 - i Irnet i 1) -am ida ; MS (ES): 379 (MH+); 10 2,5-Dimeti1-1-(2-trif1uorometil-feni1) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico 4-fluoro-benzilamida; MS (ES): 391 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fcnil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (furano-2-ilmetí1)-amida; MS (ES): 363 (MH+); 2,5-Dimetil-1-(2-trif1uorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido 15 carboxilico [2-(3 , 4-dimetoxi-fenil) -eti1]-amida ; MS (ES): 4 47 (MHt) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trif1uororneti 1-fenil) - lH-pi rrol-3-ácido carboxilico 2-fluoro-benzilamida; MS (ES) : 391 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fem 1) -IH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico indano-l-ilamido; MS (ES): 399 (MH1); 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometi1-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [2-(2-fluoro-fenil)-eti1J-amida; MS (ES): 405 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico 2-trifluororneti1-benzi1amida; MS (ES): 441 (MH+); 3-{ [2, 5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil) -lH-pirrol-3- carbonil]-furano-2-ilmetil-amino}-ácido propiônico etil éster; MS (ES): 463 (MHt); 30 2,5-Dimetil-l-(2-t ri fluorometi1-f cni1)-1H-p i r rod -3-ác i do carboxilico (2-tiofeno-2-i1-etil)-amida; MS (ES) : 393 (MH-i ) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet il-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico 2, 4-difluoro-benzilamida; MS (ES): 409 (MHt); 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-feni1) -1H-pirro1-3-ácido carboxílico 4-cloro-benz1lamida; MS (ES) : 4 07 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-tri flnorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico [2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida; MS (ES): 421 5 (MH+); 2,5-Dimet51-1-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirro1-3-ácido carboxílico ( 3-feni1-propi1)-amida; MS (ES): 401 (MH+); 2, 5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-feni1) -1 H-pirrol-3-ácido carboxílico 2,4-dimet11-benzilamida ; MS (ES): 401 (MH+); 10 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico [2-(3-metoxi-feni1)-eti1]-amida; MS (ES): 417 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirro1-3-ácido carboxílico 2,5-difluoro-benzilamida ; MS (ES) : 409 (MH+) ; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico [2-(4-bromo-fenil)-etil]-amida; MS (ES): 465 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácído carboxílico [2-(2-cloro-fenil)-etil]-amida; MS (ES): 421 20 (MH+); 2.5- Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico 3-fluoro-benzilamida; MS (ES): 391 (MH+); 2.6- Dimeti1-1 -(2-1rifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico fenetil-amida; MS (ES): 387 (MH+); 2 5 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1 H-pirrol-3-ácido carboxílico (5-metil-furano-2-ilmeti1)-amida; MS (ES) : 377 (MH+); 2.5- Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico 2-bromo-benzilamida; MS (ES): 451 (MH + ); 3 0 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet i1- fen i 1 ) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico 4 - fenoxi-benzi1amida; MS (ES) : 4 65 (MJH ) ; 2.6- Di me 111-1-(2 -1 r i f1u o romet i1-f e n i 1 ) -1H-p i r ro1- 3 -áci do carboxílico 2,5-dimetil-benzilamida; MS (ES): 401 (MH+); 2.7- Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni 1 ) -1H-pirro1-3-ácido carboxilico 3,4-dimeti1-benzi 1amida; MS (ES): 401 (Mm); 2.8- 5-Dimetil-l- ( 2 -1 r i f luo romet i ] - f en i 1) - 1 H-p i r r o 1 - 3-áci do carboxilico ( 2-ben z i 1 sul f a ni 1-e t; 11)-amida ; MS (ES): 433 (MH+); 5 2,5-Dimetil-]-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico benzii-etil-amida; MS (ES) : 401 (MH+) ; 2.9- 5-Dimetil-l-(2-1rifluorometi1-feni 1 ) -llI-pirrol-3-ácido carboxilico (2-fenil-propil)-amida; MS (ES): 401 (MH+); 2.10- imetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido 10 carboxilico [2-(lH-indol-3-il)-etil]-amida; MS (ES): 426 (MH+); 2.11- i meti 1-1 -(2-trifluoromet i I -feni 1 ) -1 H-pi rrol-3-ácido carboxilico (2,3-diidro-benzo[l,4]dioxina-6-ilmet i 1) -amida ; MS (ES): 431 (MH4); 15 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-feni1) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (6-fluoro-4H-benzo[1,3] dioxina-8-ilmetil)- amida; MS (ES): 449 (MH+); 2.12- imetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico 4-fluoro-2-1rif1uorometi1-benzilamida; MS (ES) : 20 459 (MH+) ; 2.13- imetil-1-(2-trif1uorometi1-feni 1) -1H-pirro1-3-ácido carboxilico 2-cloro-6-fenoxi-benzilamida; MS (ES) : 499 (MH+); 2.14- imetil-1-(2-trifluoromet il-fenil) -IH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico [(S)-1-(4-bromo-fenil)-etil]-amida; MS (ES): 465 (MH+); 2.15- imetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico ((R)-l-naftaleno-2-i1-et11)-amida; MS (ES): 437 (MH+); 3 0 2,5-Dimet i1 -1-(2-tr i f1uoromet il-fenil ) - 1H-p1rrol-3-ácido ca rboxilico [bis -(4 -met oxi - f en 1 ] ) -met i 1 ] -am.i da ; MS ( ES ) : 509 (MH+); 2.16- i me t i1-1-(2 -t r i f 1 uoromet) 1-fen.i 1) - IH-pi rrol- 3- ácido carboxilico [ (R)-1-(3-mctox i-feni 1 )-oti I ]-amida; MS (ES): 417 (MH+); 2.17- imet il-1-(2-trifluorometi1 -feni1)-3 H-p i rrol-3-ácido carboxílico 2-metiIsu1fani1-benzilamida; MS (ES) : 419 (MH+); 5 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-p1rro1-3-ácido carboxílico 4-metanesulfonil-benzilamida; MS (ES): 451 (MH+); 2.18- ime til-1-(2-tri fluoromet il-fenil ) -lH-pirro]-3-ácido carboxílico [1-(2-cloro-fenil)-eti1]-amida; MS (ES): 421 lü (MH+); 2.19- imetil-l-( 2-1rif1uoromebi1-feni1) -IH-pi rrol-3-ácido carboxílico 4-p-tollloxi-benzilamida; MS (ES): 479 (MH+); (S)— 2 — { [2, 5-Dimeti1-1-(2-1rifluorometi1-feni1)-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-3-(4-hidroxi-fenil)-ácido proplônico tert- 15 butil éster; MS (ES): 503 (MH+); 2.20- imetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirroi-3-ácido carboxílico (2,2-difenil-propi1)-amida; MS (ES): 477 (MH+); 2.21- imeti1-1-(2-trif1uorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ác1 do carboxílico [2-(3-etoxi-4-metoxi-feni1) -eti1]-amida; MS 20 (ES): 461 (MH+); 2.22- imetil-l-(2-trifluoromet11-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 4'-fluoro-bifenil-2-iImeti1)-amida; MS (ES): 467 (MH+) ; G. De modo semelhante ao descrito nos Exemplos 1A-1C, 25 mas substituindo-se 4-fluoro-2-(trifluoromeLi1)anilina pelo amino apropriado e substituindo-se sulfanilamida por um 4- (metanosulfonil)anilina, os seguintes compostos foram preparados: 1- [2,3-Dicloro-fenil]-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido 30 carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 437 [M+H]+, 1 - ( 2 - Bromo fenil) -2, 5 -d i met i 1. -1 H - p i r r o J. - 3 - á eido carboxílico (4-metaanosulfoni1-feni1)-am ida; MS (ESI) m/z 447, 4 4 9 cada [MiH] + . 1- (2-Isopropil-fenil)-2,5-dimet i1-1H-pi rro1-3-á c ido carboxílico (4-metanesulfoni1-fenil)-amida; MS(ESI) m/z 411 [M + H]" . 1- (2-Tert-butil-fenil)-2,5-dimet i 1 -1H-p i. r rol-3-ácido 5 carboxílico ( 4-metanesulfoni1 -feni1)-amida; MS(ESI) m/z 425 [M + H]+ . 2,5-Dimetil-l-naftaleno-1-il-lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 4-metanesulfonil-fenil)-amida; MS(ESI) m/z 419 [M+H]+, 10 1- ( 2-Tert-buti1-feni1)-2,5-dimetil-lH-pir rol-3-ácido carboxílico (4-metanesulfonil-fenil)-amida; MS(ESI) m/z 425 [M + H]+.
EXEMPLO 2 PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-1-[2-(TRIFLUOROMETIL) FENIL]-1H- 15 PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO FENILAMIDA E VARIAÇÕES A, Uma solução estoque de 0,125 M de 1 - [ 2 - (tri fluoromet i1)fenil]-2,5-dimeti 1 -IH-pirrol-3-cloreto de ácido carboxílico foi preparada em THF. As anilinas e outros aminos heterocíclicos foram pesados individualmente 20 e dissolvidos em 0,125 M, usando a estação de trabalho Tecan Genesis e um 1,0 M de diisopropiletilamlna em solução THF. O Tecan foi usado para distribuir 200 μL de 0,125 M 1[2 - (trifluorometil)fenil]-2, 5-dimetil-lH-pirrol-3-cloreto ácido carboxílico para cada recipiente da reação e, em 25 seguida, usado para distribuir 200 μL de soluções estoques de amino nos recipientes de reação individual. Os recipientes da reação foram selados o deixados que reagissem em temperatura ambiente com agitação, por 18 horas. Os recipientes da reação foram desselados e o THF 30 (0,90 mL) foi acrescentado. O THF foi removido por filtração e os recipientes da reação foram lavados com 2 X 500 μL de THF. As soluções de amostra foram secadas em vácuo. B. As amostras foram dissolvidas em 500 μt de DMSO e 500 μL de mê-tano 1.. A pureza foi determinada pior LC-MS, usándo-sé uma combinaçã-o de dfetecção de UVp^, UViεβ g ELgB [pureza = (UV254 + UV22ü/2) ] . As condições de HPLC foram: coluna Cl 8 de 4,6 mm x 5Q rm, gradiente de aceto-ni trila a 10-90% por 5 minutos (a® fases móvoie foram com Q, 05 % TFÜ e -acetoni tr O® coa 0, 035 % TFB) , com ta a?» do flusso dm 3,5 ml/miπ. As amostras com pureza á-feaixcr de foram purificadas por meio de urda purificação de LC-MS orientada, por massa,. As. amostras pur i f i.cjádas foram concentradas in 10 gacuo, dissolvidas drrr DMSO- a reformed,aiç em lâminas, ffe C. Çd seguintygS GOitposbgfd foram p rstpa r ado 3- de mod d derniâlhante ao- descrito nos Exemplos 2A-2B, usando os aminos 20 a p r o p r 1 ados: 2,5-Dimetil-l - ( 2-t r i f luoromet i1-feni1) - IH-pi rrol - 3- ácido carboxílico (2-mdtdXÍ-6-rttetil-feni 1 ) -amida ; MS (ESI) m/z 4,0 3 [M + H]r; 2 , 5 -Dimetil- 1 - (2-tr if 1 uorornbt 1 1 - feni 1 ) +1.J1—pi mo 1 — 3-úçidd 25 carboxílico benzotiazol-2-ilamido; MS (ESI) m/z 416 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l- (.2 -1 ri f luorornét i 1 - f en i ■ ). -IH-pirroA vi-ácidp: carboxílico (2 , 5-dicl oro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 427 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l- (2-t/rlf luorometi 1 -fenil) -1H-p 1 mol -3-ácido 30 carboxilico (4-meti1sulfani1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 405 [M+H]+; 2,5-Diméti 1 — 1 - ( 2^ t ri f Ipdpcímet i 1 - f efii 1 ) -1 H-pi.r ro l - 3-á c i do carboxílico (2,4-dicloro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 427 [M+H]"; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet il-fenil) -1H-pi rrol-3-ácido carboxilico (5-meti1-[1,3,4]tiadlazol-2 -r1)-amida; MS (ESI) m/z 381 [M+H]1; 2, 5 - Dimet i1-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido 5 carboxilico ( 5,6,7,8-tetrahidro-nafta leno-1-i1)-amida; MS (ESI) m/z 413 2, 5-Dimetil-l - ( 2-t ri fluoromet i 1 - f en ,i 1 ) - lII-pirrol-3-ácido carboxilico (2-cloro-4-f]uoro-feni1) -amida; MS (ESI) m/z 411 [M+H]+; 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-cloro-2-fluoro-feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 411 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri f 1 uoromet .i1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 3-f1uoro-4-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 15 391 [M+H]+; 2, 5-Dimetil-l-(2-tri fluorometi1-feni1) -1 H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metoxi-2-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 403 [M+H]"; 2 , 5-Dimetil -1- (2-trif luorome til-fenil) - lH-p.i r rol - 3 -áci do 20 carboxilico ( 3-cloro-4-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 407 [M+H]+ ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (3,4-di fluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 395 [M+H] "; 25 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido carboxilico (2-meti1sulfani1-feni1)-amida; MS (EST) m/z 405 [M + H] 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2,6-dieti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 415 30 [M+H]+; 2,5- Dimet il-1-(2-trifluoromet il-fenil ) - IH-pi rrol-3-ácido carboxilico (4-propil-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M + H] ' ; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet il-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-fluoro-2-metiI-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 391 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-1rifluorometi1-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico (2,3-difluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 395 5 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 2,5-dimetoxi-fenil)-amada; MS (ESI) m/z 419 [M + H ] + ; 2,5-D imeti1 -1 - ( 2 -1 r i f1uorometi1-f enil) -lH-pirrol-3-ácido 10 carboxílico (2-bromo-4-fluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 455 [ M + H ] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-fluoro-5-trifluorometi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 445 [M+H]4; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico(4-dlfluorometoxi-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 425 [M+H] + ; 2 r 5-Dimeti 1 -1 - (2-tri f '1 uoromet i 1 -f en i l ) - lil-pirrol -3-ácido carboxílico (2 , 6-diisopropil-feenil)-amida; MS (ESI) m/z 20 443 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-1rifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-etil-6-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometi1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido 25 carboxílico (3-etoxi-f enil) -amida; MS (ESI) m/z 403 [M~tH]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (3-bromo-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 437 [M+H]+; 2,5-Dimetí1-1-(2-tri fluoromet i1-fenil)-1H-pirrol-3-ácido carboxílico (3-f1uoro-2-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 30 391 [M + H]+; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromet il-fení1)-lJl-pirrol-3-ác ido carboxílico (2-f1uoro-5-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 391 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromet i1-fenil)-lH-pirrol-3-ácído carboxilico indano-5-ilamido; MS (EST) m/z 399 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet!1-feni 1 ) -]H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2-eti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet11-fenil) -IH-pirrol-3-ácido 5 carboxilico (2,6-dimetil-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 387 [M + H] 4 ; 2 , 5-Dimet i 1-1 - (2-tri. f luoromet i 1-f eni 1) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2, 5-dif luoro-fenil) -amida; MS (EST) m/z 395 [M + H] 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 3-eti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M+H]4; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluoromet11-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (3-cloro-2-metil-fen.il)-amida; MS (ESI) m/z 407 [M+H] + ; 15 2,5-Dimetil-l-( 2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-eti1-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M+H]4; 2,5-Dimetil-l-( 2-trifluorometi1- feni1 ) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (3-bromo-4-meti1-fen11)-am Ida; MS (ESI) m/z 451 [M + H] + ; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet!1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (5-bromo-2-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni 1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2,4,6-trimetil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 25 [M+H]4; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet il-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-cloro-nafta leno-1-i1)-amida; MS (EST) m/z 4 43 [M4H]+; 2 , 5-Dimetil-l - ( 2 - t r i f luo rome L i 1- f eni 1) -IH-pi rrol-3-ácido 30 carboxilico (3-benzor1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 463 [M+H]4; 2, 5-Dimetil-l- (2-1 r :i f 1 uoromet il - fen 11) - IH-pi rrol-3-ác 1 do carboxilico (3-benziloxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 465 [M + H]4 ; 2, 5-Dimet il-1-(2-tr1fluo romet11 -fenil) -IH-pi r ro1-3-ác rdo carboxílico ( 2,6-dicloro-3-meti1-1enil)-ami da; MS (ESI) m/z 441 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido 5 carboxi 1 ico ( 4-cloro-3-tr.i f luoromet i 1-f eni 1)-amida ; MS (ESI) m/z 4 61 [M + H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trif]uorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-benzoil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 463 [M+H] +; 10 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 9H-f1uoreno-2-i1)-amida ; MS (ESI) m/z 447 [M+H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-cloro-piridina-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 394 15 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirro l-3-ácido carboxílico ( 2,6-dicloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z. 427 [M + H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido 20 carboxílico (2-fenoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 451 [M+H] +; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet11-f enil) - IH-pirro1-3-ácido carboxílico (4-bromo-3-meIi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 451 [M+H] 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (5-metil-piridina-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 374 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1 -(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (3-fluoro-4-metoxi-feni1)-am ida; MS (ESI) m/z 30 407 [M+H]\ 2,5-Dimeti 1-1 - (2-trif luoromet i 1 - fen i 1) -IH-pirrol-3-ác ido carboxílico (2-sec-but il-fen.i 1 ) -am i da ; MS (ESI) m/z. 415 [M+H]+; 2,5 - D Imet i 1 -1- (2 -trif 1 uor ome 111 - fen i 1 ) -IH-pirro 1 - 3-á cido carboxilico ( 2 -me Lox i - 5-rπe t i 1 - f en 1 1 ) -amida ; MS (ESI) m/x 403 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet i1-feni1) - 1 H-p i rrol-3-ác ido carboxilico (2,4,6-tricloro-feniI)-amida; MS (ESI) m/z 461 5 IM-fH]*; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-cloro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 393 [MHH]+; 2 r 5-Dimet i1-1-(2-trifluorometi1-fenil) -1H-pirrol-3-ác ido carboxilico ( 3,5-dif1uoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 395 10 [M+H]+; 2 , 5-Di. met 1.1.-4 - ( 2 -tri f luoromet il - fern 1) - 1 H-pi rrol - 3-ác ido carboxilico ( 4-bromo-2-fluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 4 55 [M + H]4 ; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometi1-feni1)-IH-pi rrol-3-ácido 15 carboxilico (2-cloro-5-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 407 [M+H] '; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1 ) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2,4,6-trifluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 413 [M+H] +; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-isopropi1-6-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 415 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (3,5-dicloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 427 25 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (5-metil-tiazol-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 380 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l - ( 2 - tri f luoromet i 1-fenil) -IH-pi. rrol-3-áci do 30 carboxilico (2-bromo-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 437 [M + H]\- 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (6-metil-piridina-2-iL) -ami da; MS (ESI) m/z 374 [ M I H ] + ; 2, 5-Dime t i. 1-1- (2-tri f1uo romeIi1-feni1) - lll-pirrol - 3- ácido carboxílico ( 4-cloro-2-metoxi-5-meti 1 -feni1)-amida; MS (ESI) m/z 4 37 [M+H]4; 2,5 - D i met il-1- (2-trifl uororo.e t i 1 - f enil) - 1H - p J r r o 1 - 3 - á c 1 do carboxílico (2,4-difluoro-feni 1.)-amida ; MS (ESI) m/z 395 5 [M+H]+; 2 , 5-Dimetil-l - (2-t r i f luoromet il-fenil) -l.H-pi rro 1 - 3-ácido carboxílico (2,4,5-tricloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 461 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-Lrifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido 10 carboxílico (2-benzoi1-feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 463 [M+H] +; 2,5- Dimet i 1-1- (2-tri f 1 uo romet il-fenil) -1. H-pirrol-3-ácido carboxílico(2-difluorometoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 425 [M + H]+ ; 15 2,5-Dime ti 1-1-(2-tri fluorometi1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-cloro-5-metil-fer.il)-amida ; MS (ESI) m/z 407 [M+H] + ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3-met.i lsulfanil-f eni ])-amida ; MS (ESI) m/z 405 20 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil)- lH-pirrol-3-áci.do carboxílico (2-isopropil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -1H-pirrol-3-ácido 25 carboxílico (4-cloro-3-nitro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 438 [M+H]+; 3-Cloro-2-{ [2, 5-dimeti1-1-(2-trifluorometi1-feni1)-lH- pirrol-3-carbonil]-amino}-ácido benzóico; MS (ESI) m/z 437 [M+H] 'd- 30 2,5-Dimeti1-1-(2-1rif1uorometi1-fenil)-1H-pi rrol-3-ác ido carboxílico (3-nitro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 404 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-1rif1uorometi1-feni1) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-benziloxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 465 [M t H]4; 2, 5-Dimetil - 1 - ( 2 -1 r i f 1 uoromet 11 - f er; i 1) - 1 H - p i r r o 1 -3-ácido carboxilico ( 5-tert-buti1-[1,3 , 4]tiadiazol-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 423 [M+H]4; 2-{ [2,5-Dimetil-l-(2-tri11uorometil-feni 1 )-IH-pirrol-3- 5 carboni. 1 ] -ami no} -ácido benzóico; MS (EST) m/z 4 03 |MiH]+; 2-{ [2,5-Dimet il-1-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3- carbon.il ]-amino)-ácido benzóico metil éster; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometi1-fenil)-IH-pi rrol-3-ácido 10 carboxilico ( 4-ciclohexil-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 441 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2 - tri fluorometi1-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (lH-indazol-5-il)-amida; MS (ESI) m/z 399 [M+H]4; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometj1-fenil)- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-metoxi-bifeni1 -4-11)-amida; MS (ESI) m/z 465 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-1rifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico naftaleno-2-ilamido; MS (ESI) m/z 409 [M + H]+; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-etoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 403 [M+H]+; 4 -{ [2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-fenil)-lH-pirrol-3- carboni 1 ]-amino}-ácido benzóico metil. éster; MS (ESI) m/z 417 [M+H]4; 2 5 2,5-D imeti1-1-(2 -1 rifluoromet il-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-fluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 377 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet i1-fenil) -1H-pi r ro 1-3-ácido carboxilico (2-fluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 377 30 [M+H]4; 2,5-Dime t i 1-1- (2-trif .Luoromet il-fenil ) - 1H -pi r ro 1 - 3-ácido carboxilico (4-fenoxi-feni 1)-am i da; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluorometil-fenil) -1H-p i r ro1-3-ácido carboxílico bifenil-2-ilamido; MS (ESI) m/z 335 [M + il/; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet i1-fenil) -1 H-p.j rrol-3-ácido carboxílico (2-hidroxi-naftaleno-l-il)-amida; MS (ESI) m/z 425 [M + H]+; 5 2,5-Dimetil-1-(2-trif1uo romet i1-fenil ) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico (2,3-diidro-bonzo[] , 4]dioxrna - 6-i1)-ami.da; MS (ESI) m/z 417 [MtHp; 2,5-Dimetil-l-(2-trif1uoromet i1-fenil ) - i.H-pi r ro 1.-3-ácido carboxílico quinolina-6-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [M + H]+; 10 2,5-Dimet11-1-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico isoquinoliπa-5-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [M+H] + ; 2,5-Dimetil-l-(2-tr1fluorometi1-feni1) - IH-pi rrol-3-ácido carboxílico (4-isopropoxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 417 15 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-1 ri fluoromet il-feni1)-IH-pi rrol-3-ácido carboxílico [ 3-cl o ro-2 - ( 2-h id roxi-e t L I ) - f eri í 1 ]-amida ; MS (ESI) m/z 437 [M + H] + ; (4-{ [2,5-Dimetil-l-(2-1rifluoromet11-fenil)-lH-pirrol-3- 20 carbonil]-amino}-feni1)-ácido acético etil éster; MS (ESI) m/z 44 5 [M + H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxílico (3-h.idroximetil-2-metil-fen.il)-amida; MS (ESI) m/z 4 0 3 [M + H] +; 2 5 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) - lH-plrrol-3-ácido carboxílico ( 2,5-dietoxi-4-morfo] I na-4-i1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 532 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluoromet11-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-metil-3-n1tro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 418 30 [M+H]'; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet il-feni1) -1H-pi rrol-3-ácido carboxílico (5-hidroximetil-2-metil-feni. 1)-amida; MS (ESI) m/z 403 [MHI] * ; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluoromet i1-fenil) -1H-pi rro 1-3-ácido carboxílico (2-meti1-5-nitro-fen11)-amida; MS (ESI) m/z 418 [M + H] + ; 2, 5-Dimetil-l- (2-tr.i fluoromet i 1-fenil) - UI-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3-hidroxi-fení .1 ) -am.i da ; MS (ESI) m/z 375 5 [M+H]+; 2,5-D ime til-l-(2-trifluorometi1-feni1) - 1 H - pi rro 1-3-ácido carboxílico [4 -(aceti1-meti1-amino)-feni1]-amida; MS (ESI) m/z 430 [M+H]+; 2-{ [ 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet il-fenil) -lH-pirrol-3- 10 carbonil]-amino}-ácido benzóico isopropil éster; MS (ESI) m/z 4 4 5 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fení 1 ) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-meti1-1H-indol-5-i1)-amida; MS (ESI) m/z 412 [M+H] + ; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 2-hidroximetí1-4-meti 1 -feni1 )-amida; MS (ESI) m/z 4 03 [M+H] + ; 3,5-Dicloro-4-{ [2, 5-dimetil-l- ( 2-tri f 1 uor ome L i 1-fenil) -1H- pírrol-3-carboni1]-amino}-ácido benzóico etil éster; MS 20 (ESI) m/z 499 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometrl-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxílico (2,5-dicloro-4-pirrol-l-il-fenil)-amida;MS (ESI ) m/z 4 92 [M+H] +; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pi rro1-3-ácido 25 carboxílico (3-isopropoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+; 2-{[2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1)-lH-pirrol-3- carboni1]-amino}-ácido benzóico fenil éster; MS (ESI) m/z 4 79 [M + H]+; 3 0 2,5-D1 meti 1-1-(2-trifluorometil-feni] ) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-cloro-5-fluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 411 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2 -1 ri f1uoromet il-fenil)-1H-p1 rrol-3-ácido carboxílico (2-bromo-5-n.it ro-fenil)-ami da ; MS (ESI) m/z 482 [M + H, + ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 3-hidroxi-2-metil-feni.l )-ami da ; MS (ESI) m/z 38 9 [M+H]"; 5 2, 5-Dimet i1-1-(2-t ri fluorometi 1 -fenil) -IH-pirro1-3-ácido carboxilico (2-metoxi-5-nitro-fenil) -amida ; MS (ESI) m/z 434 [M+H]'; [ 2,5-Dimet il-1-(2-trif1uoromet i1-fenil) -]H-pirrol-3-il]- (2- metil-3, 4-diidro-2H-quinolina-l-i1)-metanona; MS (ESI) m/z 10 413 [M+H]‘; 5- ( 4 - { [ 2 , 5-Dimetil-l - ( 2-tri fluoromet i 1-fenil) -11-1-pi rrol - 3- carbonil]-amino}-fenil)-2-metil-furano-3-ácido carboxilico etil éster; MS (ESI) m/z 511 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido 15 carboxilico ( 5-cloro-2-fluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 411 [M+H]'; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometi1-fenil) -1H-pi rrol-3-ácido carboxilico (5-cloro-2, 4-dimefoxi-fenii)-amida; MS (ESI) m/z 4 5 3 [M+H]+; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [2 -(5-meti1-1 ieno[ 2 ,3-d ]pirimidina-4- ilsulfanil)-fenil]-amida; MS (ESI) m/z 539 [M + H]+; [ [2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pi rrol-3- carbonil]-(4-trifluorometoxi-feni1) -amino]-ácido acético 25 etil éster; MS (ESI) m/z 529 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometi1-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-cloro-2-1rif1uorometoxi-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 477 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi 1 -feni ] ) -1H-pirrol-3-ácido 30 carboxilico (3-bromo-4-1rif1uoromotoxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 521 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (2-tert-buti1carbamoi1 - feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 458 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluoromet i1-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico (2-metiPbenzotiazol-6-il)-amida; MS (ESI) m/z 430 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1 ) -1H-pirrol-3-ácido 5 carboxílico (3-cloro-2-fluoro-lenil)-amida; MS (ESI) m/z 411 [M+H]+; 2 r 5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 2-cioro-4,6-dimetoxi-feni1) -amida; MS (ESI) m/z 4 53 [M+l-I]+; 10 2,5-Dimet11-1 -(2-tri fluoromet i1-feni1) -1H-pi rro1-3-ácido carboxílico (2,4,5-trimeti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l- ( 2-trif luorometil-fenil) -IH-pirro l.-3-ácido carboxílico (4-fluoro-3-metoxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 15 407 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-1 ri fluoromet il-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxílico [2-(4-metil-benzoi1)-feni1]-amida; MS (ESI) m/z 477 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido 20 carboxílico (2-benzol1-5-meti1 -feni1 )-am ida; MS (ESI) m/z 477 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-f en i1)-IH-pirro1-3-ácido carboxílico [2-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - 5-trifluorometil- fenil ]-amida; MS (ESI) m/z 525 [M+H]+; 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirro1-3-ácido carboxilico (2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenil)- amida; MS (ESI) m/z 510 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-1rif1uorometi1-fenil )-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2-benzoi1-4-cloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 30 497 [ M + H ] +; 2,5-Dime til-1-(2-trifluorome L i1-f eni1 )— 1 H — p i r ro1-3-ácido carboxilico [2 -(4-cloro-benzoi1)-feni1 ]-am Ida; MS (ESI) m/z 497 [M+H]'; 2,5-D i me til-1-(2-trifluoromeLil-fcnil) - IH-pirro1-3-ácido carboxílico (5-ciclohexil-2-metoxi-fen.il)-amida; MS (ESI) m/z 4 71. [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-( 2-trifluorometil-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carbox!1i co [2 -(2-metox i-f enoxi)-5-triflnoromctil-fenil]- 5 amida; MS (ESI) m/z 549 [M+H]"; 2, 5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil ) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [2- ( 4-metoxi-fenoxi)-5-t ri fluorometi1-fenil]- amida; MS (ESI) m/z 549 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet i. 1 -fenil) -IH-pi rrol-3-ácido 10 carboxílico (4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 421 [M+H]"; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) - IH-pirro1-3-áci do carboxílico (2-cloro-4,6-dimetil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 421 [M+H]"; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 5-tert-butil-2-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 4 4 5 [M+H]+ ; 2,5-Dimet il - 1- (2-tri f luoromet i 1 - fen i .1) - IH-pi rrol-3-ácido carboxílico (4-metoxi-bifenil-3-il)-amida; MS (ESI) m/z 465 20 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1- fen.11) -1H-pi rrol-3-ác ido carboxílico (2-pirrol-1-i1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 424 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) - IH-pirrol-3-ácido 25 carboxílico (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 457 [M+H]+; 2, 5-Dimetil-l- (2-t ri f luoromet i 1 - f eni 1) -lH-pirrol-3-ác.í do carboxílico (2-trifluorometi1-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 427 [M + H]+; 30 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluo romet i1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (5-metoxi-2-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 4 03 [M + H]h; 2 , 5 - D i me t i 1 -1 - (2-tri f .1 uo r ome t i 1 - f e n i ] ) - 1 H - p i r r o 1 - 3 - á c i do carboxílico (4-sec-buti1-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 415 [M + H] ' ; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluorome t i1-f eni1j -IH-pirroI-3-ácido carboxilico ( 3-cloro-2,6-dietil-£eni1 )-ami da; MS (ESI) m/z 44 9 [M+H]+; 5 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluorometi1-feni1) - IH-pirro]-3-ácido carboxilico ( 2-cloro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 393 [M+H]*; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-feniI) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2,3,4-1rifluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 413 [M+H]1; 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-isopropil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H] ' ; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluorometi1-feni1) -1H-pi r ro1-3-ácido carboxilico (4-tert-buti1-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 415 15 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-propi1-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M + H] *; 2-{[2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3- 20 carbonii]-amino}-4-metil-ácido benzóico; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico quinolina-5-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [MiH]*; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorome til-fenil)-IH-pirro1 -3-ácido 25 carboxilico (4-hidroxi-3-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 38 9 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-bromo-2-etil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 465 [M+H]+; 30 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (8-hidroxi-quinolina-5-il)-amida; MS (ESI) m/z 426 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trif1uorometi1-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-su 1 f amo i I - f eni 1) -am i da ; MS (ESI) m/z 438 [M + H] 4 ; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet!1-fenil) -1 i 1-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-imidezol-1-i1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 425 [M + H] +; 5 2-{ [2,5-Dimet 11-1-(2 -t ri fluoromet11-fenil)-1H-pj rrol-3- carboni1]-amino}-ácido nicotinico; MS (ESI) m/z. 404 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-tr1 fluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico {4-[2-(2-cloro-fenilcarbamoi1)-acetil]-fenil}- amida; MS (ESI) m/z 554 [M+H]+; 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3 -(3-met i1-2-oxo-imida zoli dina-1-i1)-fenil]- amida; MS (ESI) m/z 457 [M+H]+; 2,5-Dimet il-1-(2-tr a. fluoromet i 1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [4 - (pirimidina-2-ilsulfamoil) -fenil]-ami da; MS 15 (ESI) m/z 516 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1-(2-t ri fluoromet i1-fen i1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 4 - ( 3,5-dime t i i-p1ra zol-1-i1)-fenil]-amida; MS (ESI) m/z 453 [M+H]'*; 5-Cloro-4-{ [2,5-dimetil-1-(2-tri fluorometi1-fenil)-1H- 20 pirrol-3-carboni1]-amino}-2-metoxi-ácido benzóico; MS (ESI) m/z 4 67 [M+H]+ ; 2,5-Di met i1-1-(2-trifluoromet i1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico [4-( (E)-2-piridina-2-i1-vin i 1) - fenil]-amida; MS (ESI) m/z 462 [M + H]'*; 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 4 - (tiazol-2-ilsulfamoi1)-feni1]-amida; MS (ESI) m/z 521 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-1 ri fluorometil-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico [4-(morfolina-4-sulfoni1)-feni1]-amida; MS 30 (ESI) m/z 508 [M+Hj+; 2,5-Dimet11-1-(2-trifluorometi1-fenil ) -IH-pirrol.-3-ácido carboxilico ( 4-etox1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 403 [M + H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-feni 1 ) - IH-pirrol-3-a cido carboxilico (2-mcLoxi-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 389 [M+HJ‘; 2,5- Dimet 11-1-( 2 -1 r i f 1uo romet i1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-1rif1uorometoxi-fen i 1)-amida; MS (EST) m/z 443 [M + H]+; 5 2,5-Dime til-1-(2-trifluoromet i1-fen i 1 ) - 4 I i -p irrol-3-áci do carboxílico (2,4-dimeti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M+H)+ ; 2 r 5-Dimetil-l-(2-tri fluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-cloro-2-metil-fenil)-amida; MS (EST) m/z 407 10 [M+H]"; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (3-fluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 377 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1 ) - IH-pirroI-3-ácido 15 carboxílico (3-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 389 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3,5-dimeti1-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M+H] "; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-fluoro-3-trifluorometi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 445 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluoromet i1-f eni1) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (2-cloro-5-trifluorometi1-feni1)-amida; MS 25 (ESI) m/z 461 [M+H]"; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fen il) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico isoxazol-3-1lamido; MS (ESI) m/z 350 [M+ H]"; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet il-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxílico (5-cloro-2-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 407 30 [M+H]"; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet il-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-bromo-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 437 [M+H]"; 2,5-Dimcti1-1-(2-tri fluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3-fenoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol.-3-ácido carboxilico (3-cloro-4-fluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 411 [M + H] 5 2,5-Damet i 1-1 - ( 2 -1 r i. f 1 uoromet i 1-f enii) - 1 H-p 1 r rol- 3-ácido carboxilico ( 2,3,5,6-tetrafluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 431 [M+H]''; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico (3,4-dimetil-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 387 10 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1 ) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 423 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1- fen i1) -1H-pi rrol-3-ácido 15 carboxilico (5-cloro-2-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 423 [M+H]+; 2,5- Dimet i 1-1- (2-tri f luorome t i 1- f eni 1) - IH-pi rrol - 3-ác i.do carboxilico (4-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 389 [M+H] +; 2 0 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (3,4,5-trimetoxi-fenil)-ami da; MS (ESI) m/z 449 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri f1uorometi1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-cloro-5-metoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 25 423 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (3,4-di cloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 427 [M+H]+ ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trif1uoromet i1-fenil)-IH-pirro1-3-ácido 30 carboxilico (5-cloro-piridina-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 394 [M+H]+; 2,5-Dimet il-1-(2-t ri fluorometi1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico benzo[1,3]dioxol-5-ilamido; MS (ESI) m/z 403 [M+H]"; 2-{[2,5-Dimetil-l-(2-trrfluorometi1-fenil)-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-ácido benzóico etil éster; MS (ESI) m/z 4 31 [M + H] * ; 2,5-Dimetil-l-(2 - tri fluoromet i1-fen i 1 ) -1H-pirrol-3-ácido 5 carboxilico quinol ina - 8 - 1.1 ami do ; MS (ESI) m/z 41 Ü [M+H]"; 2,5-Dimetil-l-(2-1rifluorometi1- feni 1 ) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2,5-di met ,i 1-f eni 1) -amida ; MS (ESI.) m/z 387 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi.1 -feni 1) -1 H-pirrol -3- ácido 10 carboxilico (3,4-dimetoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 419 [M+H] 2, 5-Dimetil-l- ( 2-trif luorometil-f enil) -lH-pirro.l-3-ácido carboxilico (4-bromo-2-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+; 15 2,5-Dimeti1-1-(2-trif1uorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico naftaleno-1-ilamido; MS (ESI) m/z 409 [MiH]+ ; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromet11-feni1)-1H-pi r ro1 -3-ácido carboxilico (3,5-dimetoxi-feni1)-amrda; MS (ESI) m/z 419 [M + H] +; 2 0 2,5-Dimetil-l- ( 2-trif luorometil - fenil )-l.H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4 -f 1 uo ro-2-1 r i f luoromet i. 1 - t en 11) -amida ; MS (ESI) m/z 445 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (5-metil-isoxazol-3-il)-amida; MS (ESI) m/z 364 25 [M+H]+; 2-{ [2,5-Dimet i1 — 1 —(2-trifluoromet il-fenil)-lH-pirrol-3- carboni1]-amino}-3-meti1-ácido benzóico; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+; 2,5-Di met i 1 -1 - (2-trif luoromet i 1 - f erm. L) -1H -pi rrol-3-ácido 30 carboxilico (lH-indol-5-i 1) -amida; MS (ESI) m/z 398 [M + H]’*; 2, 5-Dimetil-l - (2-trif luorome t i 1 - f en i .1.) - IH-pi. rrol - 3 - ácido carboxilico (4-fluoro-3-nitro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 422 [M + H]+; 4 - { [ 2 , 5-Dimet il-1 - ( 2-t rif luorome 111-f en i. 1 ) -1H-p i r ro 1 -3- carbonil]-amino]-ácido benzóico pentil ésLer; MS (ESI) m/z 47 3 [M+H]+; 2, 5-Dimetil-l- (2-trifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (2,4,5-1rifluoro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 413 5 [M+Hf; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-feni1)-1H-pirro1-3-ácido carboxílico (4-bromo-2-cloro-fen.il)-amida; MS (ESI) m/z 471 [M + H] + ; 2 , 5-Dimetil-l-(2-t ri fluorometil-feni1)-1H-p1rro1- 3 -ácido 10 carboxílico (3-acetil-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 401 [M + H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirro1-3-ácido carboxílico (4-aceti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+ ; 15 2-{[2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3- carbonil]-amino}-5-metil-ácido benzóico; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l - (2-tri fl uor ome t i .1- fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico (6-meti1-benzotiazo1-2-i1)-am ida; MS (ESI) m/z 20 430 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 4-h idroxi - 5-i sopropi il-2-met i .1 - f en i 1 )-amida ; MS (ESI) m/z 431 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido 25 carboxílico (2-acetil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M + H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi!-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxílico (4 - fluoro-3-trifluorometi1-feni 1)-amida; MS (ESI) m/z 445 [M + H]+; 30 2,5-Dimeti 1 -1 - (2-tri f luo romet i I - f en i. 1 )-1 H-pi r ro I - 3-ácido carboxílico (4-nitro-feni1)-ami da; MS (ESI) m/z 4 04 [M+H]‘; 2,5-Dimetil-l-(2-1r1fluorometi1-fen11)-1H-pirrol-3-ácido carboxílico (2-trif1uorometoxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 4 43 [M + H J^- 2,5-Dimet i1 -1 -(2-trifluoromet11-fenil)-1H-pi r ro1-3-ácido carboxilico (2,3-dimet11-Ien11)-amida; MS (ESI) m/z 387 [M + Hj 2,5-Dimeti1-1-(2-trif1uorometi1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido 5 carboxilico (5-metilsulfanil-[1, 3, 4]tiadiazol-2-i.l)-amida; MS (ESI) m/z 413 [M+H]4; 2, 5-Dimeti 1 -1 - (2-trif luoromet i1-f en i 1 ) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (3-meti1-isot lazol-5-i1)-ami da; MS (ESI) m/z 380 [M + H]+; 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorome 111-fenil)-lH-pirrol-3-áci do carboxilico ( 6-acet i 1-benzo [ 1, 3 ] dioxol-5-i 1.)-amida ; MS (ESI) m/z 445 [M + H] ' ; 2,5-Dimetil-l-(2 - tri fluoromet11-fen i 1) -IH-pi rro1-3-ácido carboxilico tiazol-2-ilamido; MS (ESI) m/z 366 [M+H]+; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet il-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico piridina-4-ilamido; MS (ESI) m/z 360 [M + H]+; 2,5-Dimet il-1-(2-tri fluoromet i1-fenil) -IH-pi rro l-3-ácido carboxilico (4-cloro-benzotiazol-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 450 [M+H]4; 2 0 2,5 -Dimeti 1 -1 - (2-tri fluoromet i 1 - f en1 1) -1 H-pi r ro 1 -3-ácido carboxilico (2,3-dicloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 427 [M+H] + ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -1 H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metil-tiazol-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 380 25 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) - IH-pirro1-3-ácido carboxilico (5-etilsulfanil-[1, 3, 4] tiadiazol-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 427 [M+H]4'; 2,5-Dimetil-l-(2-t rif1uoromet i1-fenil) -1H-pi rrol-3-ácido 30 carboxilico ( 2-me 111-ben zo I, ia zo 1 - 5-i 1)-ami da ; MS (ESI) m/z 430 [M+H]"; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 1,3,4]tiadiazol-2-ilamido; MS (ESI) m/z 367 [M + H] +; 5 - { [ 2 , 5 - D i me L1 1 -1 - ( 2 - V. r .i f 1 uo r ome t ’ i - f e nil) - 1 f I - p .1 r r o I - 3 - carboni1]-amino}- [1,3,4 ]t i adi a zole-2 -á cido car box ilico etil éster; MS (ESI) m/z 139 [M+H]'; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromeLi1-feni1)-1H-p i r rol-3-ác ido 5 carboxilico (1-meti1-IH-benzoimidazol-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 413 [ M I-H ] ’ ; 2,5-Dimet il-1-(2-1 ri f1uoromet i1-fenil)-1H-pi rrol-3-ácido carboxilico ( 4-benzoi lamino-2-met ox i - 5-met i 1 - f en i .1 ) -amida; MS (ESI) m/z 522 [M+H]+; 10 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-fenil ) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (5-tert-butil-isoxazol-3-il)-amida; MS (ESI) m/z 406 [ M + H ] + ; 2,5-Dimetil-l-(2-tri f1uoromet i 1-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico quinolina-2-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [M + H]+; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet11-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico isoquinolina-3-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [M + H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trif1uorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 2-acetil-5-feni1-11ofeno-3-i1)-ami da; MS (ESI) 20 m/z 483 [M + H]+; 3-{ [2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorometii-fenil)-lH-pirrol-3- ca rboni1]-amino}-5-(4-fluoro-fenil)-tiofeno-2-ácido carboxilico metil éster; MS (ESI) m/z 517 [M+H]4; (2-{ [2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromet i 1-fenil)-IH-pi r rol-3- 25 carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-ácido acético etil éster; MS (ESI) m/z 452 [M + H]+; 2-{ [2, 5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3- carbon i1]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]t iof eno-3-ác ido carboxilico etil éster; MS (ESI) m/z 491 [M-i H] + ; 3 0 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pi r rol-3-ácido carboxilico ( 2-oxo-4 -1 r i f luo romet i 1-2H-crornen-7 - i 1) -amida; MS (ESI) m/z 495 [M + H]+; 2 , 5-Dime t i 1 -1 - (2- t r 1 f luoromet i 1 - f en i 1 ) - 1 H-pa. rrol-3-ác Ldo carboxilico ( 3-cloro-4-hidroxi-feni1)-amida; MS (L’.SD) m/z 409 [M+H]*; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet i]-fenil) -IH-pi r ro1 - 3-áci do carboxilico ( 5-cloro-2-hidroxi-feni1)-amida; M3 (EST) m/z 409 [M + H]+; 5 2,5-Dimeti1-1 -(2-trifluorome111-feni1 ) - IH-pirro1-3-ácido carboxílico metil-fenrl-amida; MS (ESI) m/z 373 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil ) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico bifeni 1-4-1lamido; MS (EST) m/z 435 [M + II] *'; (2,3-Diidro-indol-l-iI) - [ 2 , 5-dimetil-l - ( 2 -1r i f 1 uorometi 1 10 fenil)-lH-pirrol-3-il]-metanona; MS (ESI) m/z 385 [M+H]*; 2,5-Dimet il-1-(2-trif1uoromet i1-feni1) - IH-pi rrol-3-áci do carboxilico (2,4-dimetoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 419 [M + H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido 15 carboxilico eti1-(2-trifluorometoxi-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 471 [M+H] +; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido carboxilico ( 3-carbamoi1-feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 402 [M+H] + ; 2 0 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-cianometi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 398 [M+H]+ ; 5-Bromo-2-{ [2,5-dimeti1-1-(2-trifluoromeL i1-feni1)- 1H- pirrol-3-carboni1]-amino}-ácido benzóico metil éster; MS 25 (ESI) m/z 495 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico etil-m-tolil-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-ciano-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 384 [M + H]+; 3 0 2 r5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) —111 — pirrol-3-ácido carboxilico (2-su1famoi1 -feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 438 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-ciano-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 384 [M+H]+; I 187/287 (3,4-Diidro-2H-quinolina-l-.il) - [2,5-dime Lil-1- (2 - trif luorometil-f enil) -IH-pi rro] — 3 — i 1 ] -rnetanona ; MS ( ESI ) m/z 399 [M+H] + ; 2 , 5-Dimet i 1 -1 - (2-tri fluoromet i 1. - f eni 1 ) - 1H-p L r ro 1 - 3 - ácido 5 carboxilico o-toli1amido; MS (ESI) m/z 373 [M + H [ +; 2,5 - D i me til-1- (2-trifluo r ome t i 1 - f e n :i .1 ) -IH-prrrol- 3 -ácido carboxilico ( 4 -1 r i f luor omet 11 - f en i 1.) -ami da ; MS (ESI) m/z 427 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácido 10 carboxilico prop!1-m-toli1-amida; MS (ESI) m/z 415 [M + H]+; 2 , 5 - Dimet i 1-1- (2-tri f luorome t i 1 - f en i 1.) - 11 [-pi rrol - 3 - ácido carboxilico etil-( 5-hidroxi-2-metil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 417 [M+H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pir ro.l-3-ácido 15 carboxilico acet 11- ( 3-et i. lamino-4-met iI -f eni 1)-amida ; MS (ESI) m/z 458 [M + H]\- (5-Bromo-2,3-diidro-indol-1-i1)-[2,5-dimet i1-1- (2 - trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-il]-metanona; MS (ESI) m/z 4 63 [M + H] +; 20 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico et i 1-o-tol i 1-amida ; MS (ESI) m/z 401 |M-iH]+; 4 -{Butil-[ 2,5-dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-feni1)-IH-pirrol- 3-carbonil]-amino}-ácido benzóico etil éster; MS (ESI) m/z 487 [M + H]+; 25 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-cloro-piridina-4-i1)-amida; MS (ESI) m/z 394 [M+H] +; 2,5-Dimet il-1-(2-trifluoromet i1-f en i 1 ) -111-pi r ro1- 3 -ácido carboxilico pir i midi ria-4-ilamido; MS (ESI) m/z 361 [M + H]4'; 3 0 2,5-Dimeti1-1-(2-t ri f1uoromet i1- fen i1) -1H-pi rrol-3-ácido carboxilico (3,4-dimetil-isoxazol-5-i1)-am Ida; MS (ESI) m/z 378 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trif1uoromet i1-fenil)-1H-pi r ro1-3-ácido carboxilico ( 2 , 5-d.i.me L i 1-2H-pi ra zo 1 - 3 - i 1) -amida ; MS (ESI) 18 8/28 7 m/z 37 7 [M + H]+ ; 3 - { [ 2,5-Dimetil-l-(2-1 r i f1u o r ome t i1-fenil)-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-tiofeno-2-ácrdo carboxilico metil. éster; MS (ESI) m/z 423 [MHl]*; 5 2,5-Dimet i1-1-( 2 -1. r i f 1.uo romet il-fenil)-1H-pirrol-3-ácldo carboxilico (3-metil-isoxazol-5-il)-amida; MS (ESI) m/z 364 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-fenil) -IH-pi rrol-3-ác.i do carboxilico ( 3-cloro-4-ciano-f en 1.1)-ami da ; MS (ESI) m/z 418 10 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (lH-indazol-6-il)-amida; MS (ESI) m/z 399 [M+H]+ ; 2,5-Dimet il-1-(2-tri fluoromet i1- feni1)-1H-p i r rol- 3-ác ido 15 carboxilico (4-carbazol-9-il-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 524 [M + H] r; 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometil-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido carboxilico (4-acetiIsulfamoi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 480 [M+H]+; 2 0 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-ureidosul f'oni 1-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 481 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-fenil-tiazol-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 442 25 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-carbamoil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 402 [M+H]+ ; 2,5-Dimet i. 1 -1 - (2-trif luoromet i 1-fenil) - IH-pi rrol- 3-ácido 30 carboxilico (2-mercapto-benzotiazol-6-i1)-ami da ; MS (ESI) m/z 448 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluorome L11-feni1)-IH-pir roL- 3-ácido carboxilico (4-bromo-3-fluoro-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 4 55 [M+H] \- 2 , 5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-ác i do carboxilico (2-metoxi-piridina-3-il)-ami da; MS (SSI) m/z 390 [M + H]*; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-fenil)-lH-pirrol-3-ácido 5 carboxilico (6-etil-piridina-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 388 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1 -(2-trifluoromet il-fenil)- 1 H-p i rrol- 3-ácido carboxilico (l-bromo-isoquinoiina-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 488 [M+H]+; 10 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-ciano-5-meti1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 398 [M+H] +; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 6-trifluorometi1-piridina-3-11)-amida; MS 15 (ESI) m/z 428 [M+H]+; 2,5-Dime til-1-(2-trifluorometil-feni1)-]H-p i r r o1 -3-ácido carboxilico ( 4'-fluoro-bifenil-3-il)-ami da; MS (ESI) m/z 4 53 [M+H]+; 2,5-Dimet11-1-(2-tri fluoromet il-fenil)-IH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico ( 3 '-f1uoro-bifeni1-4-11)-amida; MS (ESI) m/z 453 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 4- ( 4-fluoro-fenil)-tiazol-2-i1]-amida; MS (ESI) m/z 460 [M+H]+; 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (1,3-diidro-isobenzofurano-5-il)-amida; MS (ESI) m/z 401 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluorometil-fenil )-1H-pirrol-3-ácido carboxilico [5-(4-fluoro-feni1)-2H-pi razol-3-11]-amida; MS 30 (ESI) m/z 443 [M + H]'; 2,5- Dimet i 1-1- (2-tri fl uor ome t il-fenil) -1 H-p .i rrol. - 3-ácido carboxilico (3-benzil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 449 [M+H]+ ; 2 - { [ 2, 5-Dimetil-l- ( 2 - 1 r i f 1 u o r ome 111 - f e n i 1) - 1H - p i. r r o 1 - 3 - ca rboni 1 ] -amino } - 5-rnet 11-4 -fen i1- L iof eno-3-ácido carboxilico etil éster; MS (ESI) m/z 527 [M + H'|+; 2 , 5-Dimetil-l- (2-tr.i f luorometi 1-f eni 1 ) -1II-pi rro 1 -3-ácido carboxilico (9-etil-9H-carbazol-3-il)-amida; MS (ESI) m/z 5 47 6 [M-tH]+; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pi rrol-3-ác ido carboxilico ( 4-meti1-5-feni1-2H-pirazo1-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 439 [MlH]d; 2, 5-Dimetil-l - (2-tri f luoromet i 1- f cm 1.) -1H-p i r ro 1 - 3-ác ido 10 carboxilico (1-meti1-1H-|1, 2,4]triazol-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 364 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-feni1) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico [4-(4-cloro-fenoxi)-fenil]-amida; MS (ESI) m/z 485 [M+H]+; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-bromo-5-metil-isoxazol-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 4 4 2 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-( 2 -1 r i f ] u oromet il-fenil)- ill -pi r ro 1 - 3-ácido carboxílico [6-(4-tert-butil-fenoxi)-piridina-3-il]-amida; 20 MS (ESI) m/z 508 [M+HJ+; 3-{ [2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fenil)-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-5-fenil-tiofeno-2-ácido carboxilico metil éster; MS (ESI) m/z 499 [ M + H]v ; 2 -{ [2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fenil)-1H-pi rrol-3- 25 carbonil]-amino}-4-furano-2-il-tiofeno-3-ácido carboxilico etil éster; MS (ESI) m/z 503 [M+H]+; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-buti1-2-metil-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 429 [M + H] * ; 30 2,5-Di met i1-1 -(2-trif1uoromet i1-1eni 1 )- 1H-p i r ro1- 3-á c ido carboxilico (4-cloro-3-raetil-fcn.il)-amida; MS (ESI) m/z 407 [M+H]+; 2, 5-Dimetil-l - (2 -1 ri f luoromet i. 1-fenil )-lH-pirrol-3-ác ido carboxilico (4-bromo-3-cloro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 471 [M + H] 4 ; 2,5-Dimetil-l - (2-trifluo romet i 1-fenil ) -lH-pirrol-3-áci do carboxilico (5-meti1-1H-pirazol-3-i1)-amida; MS (ESI) m/z 3 6 3 [M + H] +; 5 2,5-Dimet il-1-(2-tri fluorometi1-feni1)-1H-pi rrol-3-ácido carboxilico (6-metoxi-benzotiazol-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 446 [M+H]+; 2,5-Dimet il-1-(2-tri f1uorometi1-feni 1) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (6-cloro-piridina-3-il)-amida; MS (ESI) m/z 394 10 [ M + H]+ ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromet!1-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico quinolina-3-ilamido; MS (ESI) m/z 410 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-tri fluoromet i1-feni1) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4,6-dimetil-piridma-2-i1)-amida; MS (ESI) m/z 15 388 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil ) -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (6-etoxi-benzotiazol-2-il)-amida; MS (ESI) m/z 4 60 [M+H]+; 2 , 5-Dimetil-l - ( 2-trif luorometil-f eni 1) -IH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico (6-metoxi-piridina-3-11)-amida; MS (ESI) m/z 3 90 [M + H] *; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (3-trif1uorometoxi-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 44 3 [MiH]+; 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-metoxi-4-nitro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 434 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico (2-hrdroxi-5-nitro-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 30 420 [MIH]+; 2,5-DimeLi1-1-(2-trifluoromet i1 -feni1)-1H-pi r ro1 -3-ácido carboxilico ( 5-tert-but i ]-2-iiidroxi - f on! 1 )-amida; MS (ESI) m/z 4 31 [M)H] +; 2,5-Dime t il-1-(2-tri fluorome t i1-feni1) -1H-pir ro1-3-ácido carboxílico (3-mercapto-fenil)-amida; MS (ES1) m/z 391 [M+H] +; 2 , 5-Dimetil-l - ( 2 - tr i fluo romet i 1-fen i .1. ) -1H-pi r ro1- 3-ácido carboxílico [ 4-( 4-nitro-fenilsulfani1)-feni1]-amida; MS 5 (ESI) m/z 512 [M+H]+; 2,5-Dimet i1-1-( 2 -1 r i f 1uorome ti 1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 4-nitro-3-trifluorometi1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 472 [M+H]+; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -1H-pirrol-3-ácido 10 carboxílico ( 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-iI)-amí.da; MS (ESI) m/z 439 [M+H]"; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácído carboxílico (1,3,5-trimetí1-IH-pirazol-4-í1)-amida; MS (ESI) m/z 391 [M+H]"; 15 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-pirazol-l-i1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 425 [M+H]+; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet il-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico (3,4-diciano-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 409 20 [M+H]"; 2,5-Dimeti 1-1- (2-trifluorometil-feni 1.) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico (5-metoxi-2-metil-4-nitro-fen.il)-amida; MS (ESI) m/z 448 [M+H]"; e 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni. 1)-lH-plrrol-3-ácido 25 carboxílico [2-metoxi-5-(1-metil-l-fenil-etil)-fenil]- amida; MS (ESI) m/z 507 [M+H]+. EXEMPLO 3 PREPARAÇÃO DE 2,5-D1METIL-1-(2-TRIFLUORCMET1L-FENIL)-1H- PIRROL-3-ÁCID0 CARBOXÍLICO [4- (4-FLUOROBENZOIL) -FENIL]- 30 AMIDA
Figure img0042
A. Uma solução de diidrato de cLoreto de estanho (II) (1,05 g, 4,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (4,2 mL) foi acrescentada ao 4-fluoro-4'-niLrobcnzofenona (0,37 g, 1,5 mmo.l ) em uma mistura de DME (4 mL) c EtOH (5 mL) a uma 5 taxa em que a temperatura interna permaneceu abaixo de 35°C. Depois de 5 horas, foi acrescentada água gelada à mistura da reação (40 mL) . A mistura foi diluída com DCM (25 mL) , básico constituído (pH = 11) pela adição de 10% NaOH e, em seguida, extraída com DCM (2x25 mL) . Os extratos 10 combinados foram lavados com água e salmoura, secados (Na2SO4 anidro) e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi crornatografado (sílica, EtOAc/Hex, 0:100 a 40:60) para produzir 4 ' -amino-4 - f 1. uorobenzof enona (0,27 g, 83%) como um sólido branco. ^-NMR (DMSO-df.) δ 7,68 (2H, 15 dd, J = 5,6, 8,8), 7,51 (2H, d, J = 8.8), 7,32 (2H, app t, J = 8,8), 6,61 (2H, d, J = 8,8), 6,18 (2H, br s). Uma solução de diidrato de cloreto de estanho (II) (1,05 g, 4,7 mmol) em ácido clorídrico concentrado (4,2 mL) foi acrescentada ao 4-fluoro-4'-nitrobenzofenona (0,37 g, 1,5 20 mmol) em uma mistura de DME (4 0 composto do título foi preparado com base em um 4'amino-4-fluorobenzofenona de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D: :H-NMR (DMSO-d5) δ 9,82 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,97 (2H, d, J = 8,8), 7,92 (1H, app t, J = 25 7,6), 7,78-7,84 (3H, m), 7,74 (2H, d, J = 8,8), 7,51 (1H, d, J = 7,6), 7,39 (2H, app t, J - 8,8), 6,68 (1H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s); MS(ESI): 481 (MH+). B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 3A, os compostos a seguir foram preparados com base nas 30 benzofenonas apropriadas: 2,5-dimetil-l-(2-1ri 11uorometil-fenil)-lH-pírrol- 3- MS (ESI): 481 (MH+); 2,5-dime t i1-1-(2-tri f i uo romet i1-fenil ) - 1 H-pi rrol- 3-ác i do carboxílico [4-(2-fluor'obonzoil)-fenil] -amida; MS(ESl) : 481 (MH+) .
EXEMPLO 4 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-l- (2-TRIFLIJOROMETIL-FEN IL)-1H- 5 PIRROL-3-ÁC1 DO CARBOXÍLICO (4-ETILTIQ-FENIL) –AMIDA
Figure img0043
A. A uma solução de NaOH (0,13 g, 3,2 mmol) em EtOH (10 mL) foi acrescentado 4-nitrotiofenol (0,50 q, 3,2 mmol) e iodoetano (0,26 mL, 3,2 mmol). Após agitar durante duas 10 horas, a mistura da reação foi acrescentada à água (30 mL) e extraída com Et-O (3x 25 mL) . Os extratos combinados foram lavados com NH.-iCl saturado (3x 25 mL) o salmoura, secados (MgSCç) e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi cromatografado (sílica, EtOAc/Hex, 0:100 15 a 30:70) para produzir 1-etiltio-4-nátrobenzeno (0,35 g, 59%) como um sólido cristalino amarelo. ]H-NMR (CDCJ-j) δ 8,13 (2H, d, J = 8,8), 7,32 (2H, d, J = 8,8), 3,06 (2H, q, J = 7,3), 1,41 (3H, t, J = 7,3). 0 composto do título foi preparado de l-etiltio-4- 20 nitrobenzene de modo semelhante ao descrito no Exemplo 3A: MS(ESI ) : 419 (MHÇ . PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-l- ( 2-TRI FLUOROMETIL-FEN IL) -1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4-ETANOSULFONIL-FEN IL) -AMIDA B. A uma solução de 2,5-dimeti1-1-(2-1rif1uorometi1- 25 fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-cLi1tio-feni1)- amida (0,13 g, 0,30 mmol) e DCM (3 mL) foi acrescentado 3- ácido cloroperoxibenzóico (77%, 0,17 g, 0,75 mmol). Após a agitação por l,5h a mistura da reação foi diluída com DCM (50 mL) , lavada com NaHCOi saturado (2x 20 mL) e salmoura 30 (20 mL) e, em seguida, secada (Na?SO,; anidro) c concentrada sob pressão reduzida. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa (coluna Cl 8) , eluindo com 0,05/TFA em MeCN/H-O (30:70 a 90:10) para produzir o composto do título (30 mg) como urn sol Ido branco, ’H-NMR (DMSO-cb) δ 9,87 (1H, s), 7,99-8,06 (3H, m), 7,92 (1H, app t, J = 7,6), 7,77-7,85 (3H, m) , 7,51 (1H, d, J - 7,6), 6,67 5 (1H, s), 3,24 (2H, q, J - 7,3), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,10 (3H, t, J = 7,3); MS(ESI): 451 (MH'). C. De modo semelhante aos descritos para os Exemplos 4A-B, foi preparado o seguinte, substituindo-se o iodoetano por 2-bromopropano: 10 2,5-dimetil-l-(2-1ri fluorometil-f eni1)-lH-pirrol-3- ácido carboxilico [4-(propano-2-sulfonil)-fenil]-amida. 1H- NMR (DMSO-cÇ) δ 9,88 (1H, s), 8,04 (211, d, J = 8,8), 8,01 (1H, d, J = 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,83 (1H, app t, J = 7,8), 7,77 (2H, d, J - 8,8), 6,66 (1H, s), 3,34 (H, 15 sept, J = 6,8), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,16 (6H, d, J - 6,8); MS (ESI) : 4 65 (MH") .
EXEMPLO 5 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-1-(2-TRI FLUOROMETIL-FENIL)-lH- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4-METANOSULFONIL-3- 20 TRIFLUOROMETIL-FEN1L)-AMIDA
Figure img0044
A. Uma mistura de 2-f 1 uoro-5-nitro-benzotrifluorido (0,50 g, 2,4 mmol) e metanosulfinato de sódio (0,25 g, 2,4 mmol) em DMF anidro (1,0 mL) foi aquecida a 120°C por meio 25 de agitação. Depois de 18 horas, a mistura da reação foi resfriada, concentrada e cromatografada (silica, EtOAc/Hex, 0:100 a 40:60) para produzir 2-metanosulfoni1-5-nitro- benzotrifluorcto (0,41 g, 645) como um sólido branco: ]H- NMR (CDCI3) ô 8,76 (1H, d, J - 2.0), 8,62 (lh, dd, J =- 2,0, 30 8,8), 8,57 (1H, d, J= 8,8), 3,26 (3H, s). O composto do titulo foi preparado de 2- metanosulfoni1-5-nitro-benzoLri fluoreto de modo semelhante ao descrito no Exemplo 3A: ^-NMR (DMSO-d,-) ô 10,14 (1H, 5) , 8,50 (1H, d, J = 2,0), 8,3 5 (111, dd, J - 2,0, 8,6), 8,16 (1H, d, d,= 8,8), 8,02 (1H, d, J= 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,82 (líi, app t, J - 7,8), 7,5 2 (1H, d, J = 5 7,8), 6,69 (1H, s), 3,26 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, 6) ; MS (ESI) : 505 (MH+) . B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 5A, o seguinte composto foi preparado substituindo-se o 2-fluoro- 5-nitro-benzotrifluoreto por 3-cloro-4-f1ouro-nitrobenzeno: 10 2,5-dimet11-1-(2-trifluorometil-feni1)-IH-pirrol-3- ácido carboxilico (3-cloro-4-metanosulfoni1-feni1)-amida: 1H-NMR (CD2C12) Õ 8,12 (1H, d, J - 2,3), 8,03 (1H, d, J = 8,6), 7,89 (1H, d, J = 7,8), 7,7’7 (1H, app t), 7,73 (1II, s), 7,69 (1H, app t), 7,57 (1H, dd, J 2,3, 8,6), 7,30 15 (1H, d, J = 7,8), 6,24 (1H, s), 3,22 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,94 (3H, s); MS(ESI): 471 (MH+). C. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 5A, o seguinte composto foi preparado substituindo-se o 2-fluoro- 5-nitro-benzotrifluoreto por 2-cloro-5-nitropiridina: 20 2,5-dimet il-1-(2-trifluorome t i 1 -f en11)-lí I-pirrol-3 - ácido carboxílico ( 6-metanosu1foni1-piridina-3-i1)-amida: :H-NMR (DMSO-cU δ 10,08 (1, s), 9,09 (1H, d, 7 = 2,3), 8,51 (1H, dd, J = 2,3, 8,6), 8,02 (2H, d, J - 8,6), 7,93 (1H, app t), 7,82 (1H, app t), 7,52 (1H, d, J = 7,6), 6,68 25 (1H, s), 3,24 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,90 (3H, s); MS(ESI): 438 (MH + ) . D. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1C, os compostos a seguir foram preparados com base nos aminos apropriados gerados para os Exemplos 5B-C: 30 1- ( 4-fluoro-2-trif luorometil-f eni 1) -2, 5-dimeti1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (3-cloro-4-metanosulfonil- feni1)-amida: ]H-NMR (CD2C12) δ 8,12 (1H, d, J - 2,0), 8,03 (1H, d, 7 - 8,6), 7,73 (1H, s) , 7,60 (111, dd, J - 2,8, 8,6), 7,57 (IH, dd, J = 2,0, 8,6), 7,47 (111, m) , 7,32 (1H, dd, J = 5,0, 8,6), 6,24 (TH, s), 3,22 (311, s), 2,24 (3H, s) , 1,94 (3H, s); MS(ESI): 489 (MH1). 1- ( 4-f1uoro-2-trifluoromet11-fenil)-2, 5-d imet i1-1H- pirrol-3-ác.i do carboxilico ( 6-mieta nosu 1 ton i 1-pi r idina - 3 - 5 il)-amida: 1H-NMR (DMSO-d&) δ 10,08 (1, s), 9,OE3 (1H, d, J = 2,3), 8,51 (III, dd, J = 2,3, 8,6), 8,02 (III, d, J = 8,6), 7,97 (1H, dd, J - 2,8, 8,8), 7,81 (1H, m), 7,62 (]H, dd, J = 5,1, 8,8), 6,68 (1H, s), 3,2 4 (3H, s), 2,16 (3Í1, s), 1,90 (3H, s); MS (ESI): 456 (MH+). 10 E. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo ID, o seguinte composto foi preparado de 2-cloro-4- metanosulfonil-anilina: De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1D, o seguinte composto fo.i preparado de 2-cloro- 4-metanosulfoni1-ani1ina: 15 2,5-dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-IH-pirrol-3- ácido carboxilico (2-cloro-4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES) : 471 (MH+ ) ;
EXEMPLO 6 PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-l-(2-TRI FLUOROMET IL-PEN 11,) -1H- 20 PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (3-METOXI-4-SULFAMOIL-FEN IL) - AMIDA
Figure img0045
A. A uma solução concentrada de hidróxido de amónia (28%, 2,5 mL, 20 mmol) foi acrescentado cuidadosamente 225 metoxi-4-nitrobenzonesulfonil cloreto (0,25 g, 1,0 mmol). Após a agitação por 24 horas, a mistura da reação foi acrescentada a NH^Cl saturado (50 mL) o extraída com DCM (2x 5 0 mL) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na^SO.} anidro) e concentrados sob pressão 30 reduzida. 0 residuo bruto foi cromatograíado (sílica, MeOH/DCM, 0:100 a 10:90) para produzir 2-metoxi-4- nitrobenzenosulfonamida (0,16 g, 68%) corno um sólido marrom descorado. ’H-NMR (DMSO-QÇ) δ 7,99 (Id, d), 7,90-7,95 (2H, m), 7,47 (2H, br s ) , 4,04 (3d, s ) . O composto do titulo foi preparado de 2-metoxi-4- nitrobenzenosulfonamida de modo semelhante ao descrito no 5 Exemplo 3A. ^-NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (HI, s), 8,01 (1H, d, J 8,1), 7,92 (1H, app t, J = 7,6), 7,81 (III, app t, J - 1,6), 1,14 (111, d, J = 1,8), 7,63 (1H, d, J ~ 8,6), 7,50 (1H, d, J - 7,6), 7,47 (1H, dd, J 1,8, 8,6), 6,93 (2H, s), 6,66 (1H, s), 3,88 (3H, s), 2,14 (3H, s), 1,89 (3H, s); 10 MS (ESI) : 4 68 (MH+) . B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 6A, foi preparado o seguinte substituindo-se hidróxido de amónia por dimetilamina: 2,5-dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1)-IH-pirrol-3- 15 ácido carboxilico ( 4-dimeti 1 sulf amoi .1-3-metoxi-f eni 1)- amida. 1H-NMR (DMSO-dJ δ 9,76 (1H, s), 8,01 (1H, d, J 7,8), 7,92 (1H, app t, J = 7,8), 7,81 (1H, app t, J = 7,8), 7,78 (1H, d, J = 1,8), 7,64 (1H, d, J = 8,6), 7,48-7,54 (2H, m) , 6,65 (1H, s), 3,86 (3H, s), 2,70 (6H, s) , 2,14 20 (3H, s), 1,89 (3H, s) ; MS(ESI): 496 (MH + ) . C. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1C, o composto a seguir foi preparado com base no amino gerado para o Exemplo 6A: 1- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil ) - 2,5-dimetil-lH- 25 pirrol-3-ácido carboxilico (3-metoxi-4-su1 famoil-feni1)- amida: 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,69 (1H, s), 7,96 (1H, dd, J = 3,0, 8,8), 7,80 (1H, ddd, J= 3,0, 8,3, 8,3), 7,74 (1H, d, J = 2,0), 7,63 (1H, d, J = 8,6), 7,61 (1.H, dd, J - 5,0, 8,6), 7,47 (1H, dd, J - 2,0, 8,6), 6,93 (2H, s), 6,66 (1H, 30 s), 3,88 (3H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s) ; MS(ESI): 486 (MH+) .
EXEMPLO 7 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-1 - ( 2-TRI ET,UOROMET IL-FEN IL ) -1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXILICO ( 3-CLORO-4-SULFAMOIL-FENIL) - AMIDA
Figure img0046
A. a uma solução de 2-cloro-4-nitroanilina (2,10 g, 12,1 mmol) em TFA (40 mL) foi acrescentado HC1 concentrado 5 (4 mL) . A mistura da reação foi esfriada a 0°C e, em seguida, carregada com uma solução de nitrito de sódio (1,06 g, 15,4 mmol) e 3 mL de água por um periodo de 20 minutos enquanto foi mantida uma temperatura interna de 0°C. Depois de 20 minutos adicionais, a mistura da reação 10 foi despejada em uma solução de CuCl (80 mg), CUCI2 (0,826 g, 6,2 mmol) e ácido sulfuroso (40 mL) em ácido acético (40 mL) esfriado a 0°C. Depois de a efervescência iniciar ter cessado, a mistura da reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 30 minutos, a mistura da reação foi 15 diluída com água (200 mL) e extraída com hexanos (2x 100 mL). Os extratos combinados foram concentrados sob pressão reduzida para produzir o cloreto de sulfonil bruto (1,8 g) como um óleo âmbar. Esse intermediário foi dissolvido em acetona (25 mL) e tratado com hidróxido de amónia 20 concentrado (5 mL) . Depois de 1 hora a mistura da reação foi diluída com cloreto de amónia saturada (25 mL) e água (100 mL) e, em seguida, extraído com DCM (2x 75 mL) , Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4), concentrados sob pressão reduzida e 25 cromatografados (silica, EtOAc/Hex, 0:100 a 50:50) para produzir 2-cloro- 4-nitro-benzenosu1fonamida (1,1 g, 38%) como um sólido amarelo descorado. 1H-NMR (DMSO-c^) δ 8,44 (1H, d, J = 2,3), 8,3 5 (III, dd, J -■ 2,3, 8,6), 8,22 (1H, d, J = 8,6), 7,99 (21-1, s). 30 0 composto do titulo foi preparado de 2-cloro-4-nitro- benzenosu1fonam ida de modo semelhante ao descrito no Exemplo 3A. 1H-NMR (DMSO-d,:) δ 9,86 (1H, s), 8,13 (1H, d, J = 1,8), 8,01 (IH, d, J = 7,6), 7,87-7,95 (2H, m), 7,78-7,86 ( 2 H, m) , '7,51 (1 H , d, J - 2,6), 7 , 47 ( 2 H, s ) , 6,66 ( 1 H , s ) , 2,14 (3H, s), 1,88 (3H, s); MS(E.3i): 472 (MH+). B. De modo semelhante ao descrito no Exemplo 7A, o 5 seguinte composto foi preparado substituindo-se o 2-cloro- 4-nitroanilina por 4-nitro-2-trifluorometi1-ani1ina: B.5- dimetil-l-(2-tri fluoromet il-fenil)-lII-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-sulf amoi 1-3-t r i f 1 uoromet i 1-f eni.l) - amida. 1H-NMR (DMSO-dfe) δ 10,01 (1H, s), 8,40 (1H, d, J - 10 2,0), 8,24 (1H, dd, J = 2,0, 8,8), 8,09 (1H, d, J - 8,8), 8,02 (1H, d, J =7,8), 7,92 (1H, app t), 7,82 (1H, app t), 7,56 (2H, s), 7,52 (1H, s), 6,6 8 (1H, s) , 2,15 (3H, s), 1,89 (3H, s) ; MS(ESI): 506 (MH + ) . C. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1C, 15 os compostos a seguir foram preparados com base nas anilinas apropriadas geradas para os Exemplos 7A-B: 1- ( 4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-2, 5-dimetil-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (3-cloro-4-sulfamoi1-fenil)- amida; ^-NMR (DMSO-d6) 5 9,86 (1H, s) , 8,13 (1H, d, J = 2 0 1, 8), 7,9 6 (IH, dd, J -- 2, 8, 8,8), 7,9 0 (1H, d, J = 8,8), 7,84 (IH, dd, J = 1,8, 8,8), 7,77-7,82 (1H, m) , 7,61 (1H, dd, J = 5,1, 8,8), 7,47 (2H, s), 6,65 (4 H, s), 2,15 (3H, s), 1,89 (311, s); MS(ESI): 490 (MH+). 2- ( 4-fluoro-2-1 ri fluoromet11-fen11) -2 , 5-d imet i1-1H- 25 pirrol-3-ácido carboxilico (4-sulfamo i. 1-3-trifluorometil- fenil)-amida : hl-NMR (DMSO-dg) 510,02 (111, s), 8,39 (1H, d, J = 2,0), 8,24 (IH, dd, J = 2,0, 8,8), 8,09 (1H, d, J = 8,8), 7,96 (IH, dd, J = 2,8, 8,8), 7,80 (111, ddd, J = 2,8, 8,3, 8,3), 7,62 (1H, dd, J = 5,1, 8,6), 7,56 (2H, s), 6,68 30 (1H, s), 2,16 (3H, s), 1,90 (3H, s); MS(ESI): 524 (MH1). D. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 1C, o seguinte composto foi preparado de 2 , 5-dimeti 1-1-naftaleno- 1-il-lH-pirrol-3-cloroto de ácido carboxilico (usado no Exemplo 1G) e 4-amino-2-cloro-bonzonosul fonam i.da (consulte o Exemplo 7A): 2,5- Dime t i 1 - 1 - na f t a 1 e n o -1 - i 1 - 1H - p i r r o 1 - 3 - á c, ido carboxilico ( 3-c1 oro-4-su1famoi1-1eni 1 )-amida ; MS(ESI): 454 (MH+) . 5 EXEMPLO 8 PREPARAÇÃO DE 4- ( {2,5-DIME'l IL-1 - [2- (TRI FLUOROMETIL) FENIL] - 1H-PIRROL-3-CARBONIL}-AMINO) -ÁCIDO BENZÓICO
Figure img0047
De modo semelhante ao descrito no Exemplo 1F, 4-( {2,5- 10 dimetil-1-[2-(t r i fluoromet i1)fenil]-1H-pir rol- 3-ca rbonil}- amino)-ácido benzóico etil éster foi preparado com base em etil 4-aminober.zoato; MS (ESI) m/z 431 [M+H]+.
Uma mistura de 4-({2,5-dimetil-l-[2- (trifluorometil) fenil]-lH-pirrol-3-carbonil}-amino)-ácido 15 benzóico etil éster (0,46 g, 1,1 mmol), monoidrato de hidróxido de litio (0,15 g, 3,5 mmol, 3,3 eq), 2 mL de água, 2 mL de THE e 3 mL de MeOll foi agitada por 17 horas e, em seguida, foi concentrada sob pressão reduzida, A suspensão resultante foi tratada com 200 μL de TEA e lavada 20 em um funil separador com DCM e água. A água foi separada e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e concentrados em vácuo. O ácido bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o composto do titule; (65 mg, 15%) como um sólido incolor; lH 25 NMR (DMSO-d6-): δl 2,7-12, 8 (br s, 1H), 9,84(s, 1H), 8,12(d, J = 8 Hz, 1H), 8,03(t, J= 8 Hz, 1H), 8,00(s, 4H), 7,93(t, J = 8 Hz, 1H), 7,61(d, J = 2H), 6,77(s, 1H), 2,26(s, 3H), 2,00(s, 3H); MS (ESI) m/z 403 [M + I1] + .
EXEMPLO 9 30 PREPARAÇÃO DE 1-(2-BROMOFEN IL)-2 , 5 - DIMET 1L-1H-PIRROL-3 - ÁCIDO CARBOXÍLICO [ 4 - (me tanosu 1 f i n i 1 ) f e n i .1 ] -arni da
Figure img0048
De modo semelhante ao descrito nos Exemplos 1A-1C, mas substituindo-se 4-fluoro-2-(trifluorometil)anilina por 2- bromoanilina e substituindo-se a sulfanilamida por 4 5 metiltio-anilina, os seguintes compostos foram preparados: 1- (2-Bromo-fenil)-2,5-dimetll-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-methiltio-fenil)-amida; ‘H NMR (CDC13): Õ7,68(d, J = 8 Hz, 1H), 7,47(d, J = 9 Hz, 2H), 7,40(t, J = 8 Hz, 1H) , 7,30(t, J= 8 Hz, 1H), 7,19-7,23(m, 3H), 6,12(s, 1H), 2,43(s, 3H) , 2,24(s, 3H) , l,90(s, 3H); MS (ESI) m/z 415 e 417, ambos [M+H]+. Uma suspensão de 1-(2-bromo-fenil)-2,5-dimetil-1H- pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-meti11io-feni1)-amida (2,4 g, 5,8 mmol) em MeOH (5 mL) foi preparada e, em seguida, foi resfriada para -10°C, A essa suspensão foi acrescentada uma solução de Oxone (3,92 g, 6,4 mmol) em água (10 mL), em gotas por 15 minutos. Em seguida, uma solução de sulfito de sódio saturado (40 mL) foi acrescentada, o a mistura da reação foi lavada em um funil separador com DCM (200 mL). A fase aquosa foi separada e extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4 an:idro) e concentrados em vácuo para produzir o composto do titulo (2,5 g, 100%); rH NMR (CDC13) : õ9,5(s, 1H), 7,75(d, J - 9 Hz, 2H), 7,69(d, J = 8 Hz, 1H) , 7,37-7,43(m, 3H), 7,26-7,32(m, 2H), 6,44(s, 1H), 2,50(s, 3H), l,96(s, 3H), l,70(s, 3H); MS (ESI) m/z 4 31 e 4 33, ambos [M+H]'*. EXEMPLO 10 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-1-[2- (TRI FLUOROMET IL) FENIL] ~1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO ( 4-ETILSULFAMOIL-FEN IL) -AMIDA E 30 2,5-DIMETIL-l- [2- ( TRI FLUOROMETIL) FENIL]-1H-PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO (4-Dl ET ILSULFAMOIL-FEN IL) –AMIDA
Figure img0049
A uma 2,5-dime t i1-1-[2- (trif luoromet i 1) fenil ] -IH-pi rrol-3-ácido carbsM lico sulfamoil-f enil) -amida (8(3 mg, 0,19 mmol) e K-CO3 (34 mg) 5 em DME anidro (0,. 5 rtíL) foi acresceatada: ’©til iotfeto (15 μL, 0,19 mmol). Após 19 horad, ó etil iodeto adicional (10 μL) foi acráséentado. Depdis de 23 horâs totais, a mistura da rgigao foi cotíentrada até Bi&SβJE em vácuo. O resíduo fó.i pufificai® pó.r HPiC de. fa-ée Cèvérsá para produzir 2,5 10 dimetil-1- [2-í'tri.flúoromtetil) fenil] -1H - pirrol - 3-dd ido carboxilico (4-etilsulfamo.il-f enil.) --amida (17 mg, .191) coito um pó incolor; TH NMR (DMSO-al) : Õ9,7(s, 1H), 7, 90 (d, J=8 Hz, 1H), 7,85(d, J = 8 Hz, 2H), 7 , 8 .1 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,7 0 (I. , J = 8 Hz, IB) , 7, 60 (d, J = 8. Hz, 2H) , “7, 3 9 (d, J = 8 15 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 8 Hz, l.H) , 6,54.(s, 1H), 2,66(quintet, J = 7 Hz, 2H) , 2,O3(Í3, 3H) , l,77(s, 3H,) , 0, 86 (t, J = 7 Hz, 3H) MS (ESI) m/z 4 66 [M+H]+. 0 diítie111 - 1 - [ 2- { tri f luorome ti 1.). feni 1 ] -l.H-pirrol-3- ácido carboxílico (4-dietilsulf.ãmoil-feÉill) -aiél-dá 112 mg, 20 13%) tSmdéjh foi recuperado da reapo como uní sólido incolor; NI NMR (DMSO-d.e): 59, 9 (s, 1H) , 8, 11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,O8(d, J = 7 Hz, 2H) , 8,04(t, 0=8 Hz, 1H), 7,92(t, J = 8 Hz, 1H) , 7, 82 (d, J = 7 Hz, 2H), 7, 60 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,77(s, 1H), 3,25(q, d = 7 Hz, 4H), 2,24(s, 3H), 25 l,99(s, 3H), l,45(t, J = 7 Hz, 611); MS (ESI) m/z 494 [M+H]%
EXEMBLQ 11 PREPARAÇÃO DE 2 , 5 - Dl MET IL-1 - [ 4 - ((íO - ESTIRTL) -2- (TRIFLUOROMETIL)FENIL]-1H-PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXILICO (4- METANOSULFONI L~ FEN IL) –AMIDA
Figure img0050
A. 1 - [ 4 - Bromo-2 - (tri fluoromet i 1) fenil ] -2 , 5-dimet i 1 - 1H- 5 pirrol-3-ácido carboxilico [4-(metanosulfonil)fenil]-amida foi preparado conforme descrito no Exemplo 1G. Uma solução estoque foi preparada em 0,25 M em DMF. Uma solução estoque de trans-p-ácido estírenoborônico foi preparada de 0,25 M em DMF, uma solução estoque de carbonato de sódio foi 10 preparada de 1,0 M em água, e uma solução estoque de diidrogênio di-μ-clorobis(di-tert-butilfosfino-KP) dipaladato (2-) (POPd2) foi preparada de 0,025 M em DMF. Em um frasco de 1 dracma de reação foram colocados 300 pL de estoque de brometo, 600 pL de estoque de ácido borônico, e 15 150 pL de soluções estoques de POPd2. A solução foi aquecida a 60-70°C e 150 pL de solução estoque de carbonato de sódio foi. distribuída. Depois do aquecimento por 18 horas com agitação, o frasco da reação foi. resfriado e desselado. As frações adicionais das soluções estoques do 20 ácido borônico (300 pL) e POPd2 (150 pL) foram distribuídas no frasco, que foi selado e aquecido por 1 hora. A mistura da reação foi resfriada, filtrada para remover os sólidos e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado pelo HPLC de fase reversa para produzir o produto de um sólido branco 25 sujo: 22 mg (54%); Ml NMR (CDC13 δ7,96(s, 1H), 7,90(d, J = 8 Hz, 2 H ) , 7 , 8 - 7,8 5 (m, 3 H) , 7 ,7 6 ( s , 1H) , 7,5 7 (d, J = 7 Hz, 2H) , 7,42(t, d = 8 Hz, 2H) , 7,35(m, 1H), 7,2.5 (d, J - 8 Hz, 1H) , 7,19(s, 1H) , 6,25(s, 1H), 3,06(s, 3H), 2,28(s, 3H), l,97(s, 3H); MS (ESI) m/z 539 [M+H]1. 30 B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 11A, foi preparado o seguinte substituindo-se trans-β-acido estirenoborônico pelo ácido borônico apropriado: 1 - ( 4 ’ -Ca rbamoi1-3-1 ri fluoromet il-bí fen.íl-4-il) - 2,5- di met i 1-1 H-pi rrol. - 3-ácido carboxílico (4 -met anosu .1 foni 1 - fenil)-amida; Õ-I NMR (DMSO-cÇ): Õ9,89(s, 1H), 8,26(d, J = 9 Hz, 2H), 8,12(s, 1H), 8,05(d, J - 8 Hz, 4H), 7,97(d, J = 9 Hz, 2H), 7,86(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,63(d, J = 8 Hz, 1H), 7,49(s, 1H) , 6,71(s, 1H) , 3,18(s, 3H), 2,21 (s, 3H), l,95(s, 5 3H); MS (ESI) m/z 556 [M+H]*. 1- ( 4 ' - Dime ti 1 ca rbamoi1 - 3 -1 r i f 1 uorome L i1-b i f eni 1 - 4 - i 1 ) - 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; :H NMR (DMSO-cÇ): δ9,89(s, 1H), 8, 24 (d, J - 8 Hz, 2H), 8,04(d, 2H), 7,95(d, J - 8 Hz, 4H), 10 7 , 8 6 (d , J = 9 Hz, 211), 7 , 62(d, J - 8 H z , III), 7 , 5 8 ( d, J = 9 Hz, 2H), 6,70(s, 1H), 3,18(s, 3H), 3,02(s, 3EI) , 2,97(s, 3H) , 2,20 (s, 3H),l,95(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 584 [M + H]+. 1-[4-(1H-Indol-5-il)-2-trifluorometil-fenil]-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- 15 fenil)-amida; ]H NMR (DMSO-cÇ): 511,49.8, 1H 10,07.s, 1H 8,38(d, J= 7 Hz 2H) , 8,24(d, <7-9 Hz, 3H), 8,06(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,75(m, 3H) , 7,64(m, 1H), 6,89(s, 1H), 6,75(m, 1H), 3,38(s, 311) , 2,42(s, 3H), 2,16(s, 3H); MS (ESI) m/z 552 [M+H]*. 20 PREPARAÇÃO DE 1- (3-TRI FLUOROMETIL~BIFENIL-4 - IL) -2,5- DIMETIL-1H-PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXILICO (4-METANOSULFON1L- FENIL)-AMIDAS E VARIAÇÕES C. Uma solução estoque de 0,25 M de 1-[4-bromo-2- (trifluorometil)fenil]-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico [4-(metanosulfonil)fenil]-amida (Exemplo 1G) em DMF anidro foi preparada. Os ácidos borônicos (ou ésteres de boronato) foram pesados individualmente e dissolvidos em DMF para produzir soluções estoque de 0,25 M usando uma estação de trabalho Tecan Genesis. As soluções estoques de 30 1,0 M de Na;CO:i (aq) e 0,025 M de diidrogênio di-μ- clorobis (di-tert-buti 1 fosfino-KP) d.ipaladato (2-) (POPd.?) em DMF anidro foram preparadas. A estação Tecan foi usada para distribuir 200 qL de ácidos borônicos, 100 μL de brometo e 50 μl. de soluções estoques de PORdo em frascos de reação individuais. O conjunto de frascos foi aquecido a 60-70"C e, em seguida, cada frasco foi tratado com 50 pL de 1 M de Nascem. Os frascos foram selados e agitados a 60- 70°C. Após o aquecimento durante a noite, os frascos foram 5 desselados e 100 pL adicionais de cada ácido borônico e 50 pL de soluções de estoque de POPd2 foram distribuídos nos respectivos frascos. Depois de aquecer por mais 1 hora, as amostras foram resfriadas, filtradas e concentradas em vácuo. Uma solução estoque de 0,25 M de 1-[4-bromo-2- 10 (trifluorometi1) fenil]-2,5-dimetil-1H — p irrol-3-ácido carboxilico [4-(metanosulfonil)fenil]-amida (Exemplo 1G) em DMF anidro foi preparada. D. As amostras da biblioteca foram processadas e descritas no Exemplo 2C. Os seguintes compostos foram 15 preparados da maneira descrita acima nos Exemplos 11A e C usando os ácidos borônicos apropriados: 1- (3 ' -Hidroxi-3-trif luorometiJ-bifenil-4-.j.l) -2, 5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil)-amida; MS (ESI] m/z 529 [M+H]+. 20 l-(4'-Buti1-3-t ri fluorome t i1-bi feni1-4 -i I )-2,5- dimetil-lH-pirro1-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil)-amida; MS (ESI) m/z 569 1-(4'-Etil-3-trifluoromet il-bi fenil-4-il)-2,5-dimet i1- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)- 25 amida; MS (ESI) m/z 541 [M+H]+. 1 - (2 ' , 6 ' -Difluoro-3-tri fluoromet i 1-bifen.i. 1-4-il) -2, 5- dimeti1-IH-pi. rro1-3-ácido carboxilico (4-metanosu1fonil- fenil)-amida ; MS (ESI) m/z 549 [M+H]+. 1- (2 ' -Metoxi-5 ' -meti 1-3-t rif luorometi 1 -bif eni 1 -4-i 1.) - 30 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosuifonil-f eni 1)-am i da ; MS (ESI) m/z 551' (M+H]*. 1 - (2 ' - E t ox d - 3 -1 r i f 1 uor orne 1.1.1 -b i f en i .1 - 4 - i 1 ) - 2 , 5- dimet i1-1H-pi rrol-3-ácido ca rboxí 1i co (4-meta nos ulfon i1- fenil)-amida; MS (EST) m/z 557 [M+H]+. 1-(4'-Acet ilamino-.3-1 r1f Luo romct i 1-b i fen11- 4 -i1)-2,5- dimetil-IH-pirrol-3-ácido carboxiJ ico (4 - me I. a no su 'I fonil- fenil ) -amida; MS (ESI) m/z 570 [M + H] *. 1-(2'-Isopropil-3-tri fluorometi1-bi f eni1-4-il) -2,5 5 dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil)-amida; MS (ESI) m/z 555 [M+H]+. 1-(3'-Amino-3-tri fluoromet il-bifenil-4-i1)-2 ,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- feni1)-amida; MS (ESI) m/z 528 [M+H]+. 10 l-(4-Benzo[b]t io feno-2-i1-2 -1ri fluorome111-fenil) -2, 5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1fonil- fenil )-amida; MS (ESI) m/z 569 [M+H]+. 4 ' - [ 3 - ( 4-Metanosulfoni1-fenilearbamoi1)-2 , 5-dimetil- pirrol-l-il]-3'-trifluorometi1-bi fen L1-3-ácido carboxilico; 15 MS (ESI) m/z 557 [M + H]\ 1- (2 ' - Fluoro-3-tri f luorome t.i i-bifeni1-4-il) - 2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosulfonil- f enil)-amida ; MS (ESI) m/z 531 [M+H]". 1- (3 ' - Fluoro-4 ' -me tox 1 - 3-1 r i fluoromet 11. - bifenil-4-il) - 20 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 561 [M/H]+. l-(2'-Fluoro-6' -me tox i - 3-tri fluoromet 1 1 - b.i f eni 1 - 4 - i 1) - 2, 5-dimetil-lH-pirrol-3-acido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 561 [M + H]'*. 25 l-[4-(5-Ciano-tiofeno-2-il)-2-trifluorometil-fenil]- 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 544 [M+H]4. 2,5-Dimeti1-1-(4'-metilcarbamoil-3-trifluorometil- bifeni.l-4-il)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4 30 metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ESI) m/z 570 [M + H]*. 1 - ( 3',4'-Dime t i1-3-1 rif1u o r ome t i 1 -b i f e n i1- 4 -i1)-2,5 - dimet i 1 -1 H-pi r rol -3-áci do ca rboxi 1 i. co (4 - metanosul f onil- fenil)-amida ; MS (ESI) m/z 541 [ M -r H [ ' . 2 , 5-Dime L11 -1-( 4 - na f t a leno-2 - i 1 - 2 -1 r i. f 1 u o romet i1 - fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- feni1)-amida ; MS (SSI) m/z 563 [M+-H]4. 1- (4 ’ -HidroximeLil-3-trif Luoromet.i. 1 - b i f e n i 1 - 4 - i .1 ) -2, 5 - dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- 5 fenil)-amida; MS (EST) m/z 543 [M+H]3 1 - [4-(2,3-Diidro-benzofurano-5-.il) -2-trifluorometil- fenil ]-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 555 [M+H]+. 2 , 5-Dimetil-l - ( 4 - quinol ina-8-i. 1 -2-trif luorometii- 10 feni1)-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- feni1)-amida; MS (ESI) m/z 564 [MlHJ+. 2,5-Dime 111-1-[4 -(1-met i1-1H-i ndo1-5-il)-2- trifluorometil-feni1]-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfoni1-feni1)-amida ; MS (ESI) m/z 566 [M+H]+. 15 l-(4'-Metoxi-2'-meti1-3-trifluorometil-bifeni1-4-il) - 2,5-dimeti1-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) m/z 557 [M+H]+.
EXEMPLO 12 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-l- (2-TRI FLUOROMET IL-FEN IL) -1H- 20 PIRROL-3-CARBOXAMIDA
Figure img0051
A. A um hidróxido de amónia concentrado (28%, 9,8 mL, 70 mmol) a 0°C foi acrescentada cuidadosamente uma solução de 2,5-dimetil-l-(2-tri fluorometil-fenil)-lH-pirrol-3- 25 carbonil cloreto (2,1 g, 7,0 mmol) em THF (10 mL) . Depois de 10 minutos a mistura da reação foi removida do banho de gelo e agitada em temperatura ambiente. Após a agitação por 1 hora, a mistura da reação foi acrescentada a NI-ÇC1 saturado (30 mL) e extraída com DCM (2x 30 mL). Os extratos 30 combinados foram lavados com água (2x 50 mL) o salmoura (50 mL) , secados (Na;SO4 anidro) e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,9 g, 961) como um sólido marrom descorado, que foi usado sem purificação na etapa seguinte. 'H-NMR (DMSO-cÇ) δ 7,98 (III, d, J = 7,8), 7,88 (1H, app t, J - 7,8), 7,78 (TH, app t, J 5 - 7,8), 7,dl (1H, d, J = 7,8), 7,17 (1H, br s), 6,66 (1H, br s ) , 6,35 (1H, s ) , 2,07 ( 3H, s ) , 1,81 ( 3H, s) . PREPARAÇÃO DE 4-BROMO-2 , N , N-TRI MET IL-BEN Z ENOSUL FONAMI DA B. A uma mistura de 40% de dimetilamina (aquosa, 2,5 mL, 20 mmol) em THF (2,5 mL) foi acrescentado l-brorro -2- 10 metilbenzenosulfonil cloreto (0,27 g, 1,0 mmol) com agitação. Depois de 5 horas, a mistura da reação foi dividida entre DCM (50 mL) e água (50 mL), lavada com água (2x 50 mL) e salmoura (50 mL) , secada (anidro Na2SO,3 anidro) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o 15 composto do titulo (0,28 g, quant) como um liquido incolor, que foi usado sem purificação na próxima etapa. 1H-NMR (CDCI3) δ 7,74 (1H, d, J =■ 8,3), 7,49 (1H, d, J = 1,8), 7,46 (1H, dd, 1,8, 8,3), 2,80 (6H, s), 2,60 (3H, s); Rf = 0,38 (silica, 1:4 EtOAc/Hex) . A uma mistura de 40% de 20 dimetilamina (aquosa, 2,5 mL, 20 mmol) em THF (2,5 mL) foi acrescentado 4-bromo-2-metiIbenzenosulfoni1 cloreto (0,27 g, 1,0 mmol) com agitação. Depois de 5 horas PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETIL-l-(2-TRI FLUOROMETTL-FEN IL) -1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4~DIMET ILSULFAMOIL-3-METIL- FENIL)-AMIDA C. Um frasco para borrifar argônio, secado em forno foi carregado com 4-bromo-2,N,N-1rimeti1-benzenosu1fonamida (70 mg, 0,25 mmol), 2,5-dimetil-1-(2-trifluorometi1-fenil)- lH-pirrol-3-carboxamida (85 mg, 0,30 mmol), K2CO3 anidro 30 (69 mg, 0,50 mmol), e iodeto de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmol) e, em seguida foi ligeiramente borrifado com argônio. Ao frasco sob argônio foi acrescentado tolueno anidro (0,5 mL) e N,N'-dimeti1-etilenodiamina (11 μL, 0,10 mmol) e, em seguida tampado e aquecido a 120°C. Depois de 24 horas, a filtrada com Celite e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi cromatografado (sílica, EtOAc/Hex, 0:100 a 50:50) para produzir 4'-amino-4-tluorobenzolenona (95 g, 5 79%) como um sólido branco. 1H-NMR (DMSO-dfc) δ 9,74 (1H, s) , 8,01 (1H, d, J - 7,8) , 7,92 (IH, app t, J - 7, 8) , 7,7 8- 7,86 (3H, m) , 7,71 (1H, d, J = 8,3), 7,51 (1H, d, J = 7,8), 6,65 (1H, s), 2,69 (6H, s), 2,53 (3 H, s ) , 2,14 (3H, s ) , 1, 88 (3H, s) ; MS (ESI) : 480 (MH+) ; Um frasco para borrifar 10 argônio, secado em forno foi carregado com 4-brorno-2,N,N- trimetil-benzenesulfonamide (70 mg, 0,25 mmol), 2,5- dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil)-1 H-pirrol-3-car An D. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 12B- C, os compostos a seguir foram preparados com base nos aril 15 brometos apropriados: 2,5-dimeti1-1-(2-1rifluorometil-fenil) -1H-pi rrol-3- ácido carboxílico (4-dimet i1sulfamoi1- 3-et i1-fenil) -amida; MS (ESI) : 4 94 (MH+) ; 2,5-dimetil-l- (2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico (4-dimetilsulfamoil-3-trifluorometil-fen.il)- amida; MS (ESI): 534 (MH+) ; 2,5-dimetil-l- ( 2- tri f luorometi 1- feni 1) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico (3-aceti1amino-feni1)-amida; MS(ESI): 416 (MH+) ; 2 5 2,5-dimetil-l-(2-trifluoromet11-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carboxílico (3-metanosulfonilamino-fenil)-amida ; MS(ESI): 4 52 (MH+) . 2,5-dimetil-l-(2-trifluorome L i1-fen i1) -1H-pi rrol-3-ácido carboxílico ( 3-cloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-amida; 30 MS (ESI) : 500 (MH + ) ; 2,5-dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil ) -IH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3-dimet i lamino-4-dimet i 1 su 1 f amo.i L-fenil) - amida; MS (ESI): 509 (MH + ); 2 , 5-d imet 11 -1 - ( 2-1 r .i f luorome til-fenrl ) - 1 H-pi rrol-3-ácido carboxilico ( 4 -metanosulion i. 1 -3-trif luorometoxl.-fenil) - amida; MS(ESI): 521 (MH+) ; 2, 5-dimetil-l-(2-tri1luoromet il-fenil)- lH-pirrol-3-áci do carboxí tico ( 5-dimet i1su1famoi1-1i ofeno-2-i1)-amida ; 5 MS (ESI): 4 72 (MH+); 2 f 5-dimetil-l-(2-t ri fluoromet i1-fenil ) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 3-aceti1 amino-feni1 )-amida; MS(EST): 416 (MH+) ; 2,5-dimetil-l-(2-tri. fluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido 10 carboxílico ( 3-metanosu1fonilamino-feni1)-amida; MS(ESI): 452 (MH+) ; 2,5-dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-metanosulfonilamino-fenil)-amida; MS (ESI): 4 52 (MH+) ; 15 l-(2,3-dicloro-fenil)-2,5-dimei1-1H-pi rrol-3-ácido carboxílico ( 4-dimeti1 sulfamoi1-feni1)-amida; MS(ESI): 466 (MH+) , PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-1-[2- (TRI FLUOROMET IL) FENIL]-1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO ( 4-METANOSULFONILMETIL-FENIL) - 20 AMIDA E. Tiometóxido de sódio (1,0 g, 14,3 mmol) e 4- bromobenzil brometo (2,65 g, 10,6 mmol) foram combinados com THF anidro (50 mL) , e a mistura da reação foi agitada a 60°C. Após três horas, a mistura da reação foi concentrada 25 em vácuo, e o resíduo foi lavado em um funil separador com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSO4 anidro) e concentrada em vácuo para produzir l-bromo-4- metiltiometil-benzeno. A uma solução desse tioéter cru em DCM (100 ml,) foi acrescentada uma porção de 3-ácido 30 cloropcroxibenzóico (771, 4,0 g) . Depois da agitação durante a noite, a mistura da reação foi despejada em um funil separador, lavada com 1N NaOH, secada (Na2SO4) e concentrada em vácuo. O resíduo foi cristalizado de EtOAc- Hex para produzir 1-bromo-4-metanosu 1 foniImeti1-benzeno (2,02 g, 76%) como agulhas de bronze claro: hl-NMR (CDC13) δ7,56 (2H, d, J - 8 Hz), 7,29 (2H, d, d = 8 Hz), 4,20 (2H, s) , 2,78 (3H, s) ; MS (ESI) m/z 249 e 251, ambos [M+H] + . O composto do titulo foi preparado de l-bromo-4- 5 metanosulfoniImeti1-benzeno de modo semelhante ao descrito no Exemplo 12C: (DMSO-dfcl) õ 9,52 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 8,1), 7,91 (1H, app t, J = 8,1), 7,81 (1H, app t, J -■= 8,1), 7,77 (2H, d, J = 8,6), 7,49 (1H, d, J - 8,1), 7,33 (2H, d, J = 8,6), 6,63 (1H, s), 4,41 (2H, s), 2,88 (3H, s), 2,13 10 (3H, s), 1,88 (3H, s); MS (ESI) m/z 451 (M+H]+.
EXEMPLO 13 PREPARAÇÃO DE 1 - ( 3'-CLORO-BIFENIL-2-1L) -2,5-DIMETIL-1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXILICO (4-METANOSULFONIL-FENIL)-AMIDA
Figure img0052
15 A. A uma solução em agitação de 1-(2-bromofeni1)-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1- fenil)-amida (100 mg, 0,23 mmol) e 3-ácido de clorofenilborõnico (0,95 g, 0,57 mmol) em DME/EtOH (2:1, 5 mL) , foram acrescentados 1M Na;COj (0,80 mL) e PdídppfisCl; 20 (38 mg, 0,046 mmol) . A mistura da reação foi desgaseifiçada e aquecida a 80°C sob Argônio por uma hora e monitorada por LC-MS. A mistura foi diluida com DCM (20 mL) e lavada com 15 mL de salmoura. A fase aquosa foi extraída com DCM (20 mL) duas vezes. Os extratos combinados foram secados em 25 Na-SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O residue cru foi purificado por cromatografia Flash em síl.ica gel, eluindo com EtOAc-Hcx (0-50°-.) para produzir o composto do titulo (53 mg, 48%) como um sólido amarelo descorado. 1H- NMR (CDClj) : 07,89 (2H, d), 7,80 (2H, d), 7,65 (1H, s), 30 7,57 (3H, m) , 7,26 (311, m) , 7,04 (III, t), 6,87 (1H, m) , 6,13 (111, s) , 3,03 (3J1, s) , 2,23 (3H, s), 1,89 (3H, s). MS (ESI ) : 479 (MH+) , B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 13A, os compostos a seguir foram preparados com base nos ácidos 5 borônicos apropriados: 1- (2'—Cloro-bifenil-2-11)-2, 5-dimeti 1 -lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosultoni1-feni1)-amida; MS (ESI): 47 9 (MH+) ; 1-(4'-Cloro-bifenil-2-ii)-2, 5-dimeti1-IH-pirrol-3-ácido 10 carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI) : 479 (MH+) ; 1— (2’,3'-Dicloro-bifenil-2-il)-2,5-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4 -metanosulfonil-f en i .1 ) -amida ; MS (ESI): 513 (MH4) ; 15 1- (2'0,5'-Dicloro-bifenil-2-il)-2, 5-dimetil-1H-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ESI): 513 (MH+) ; 1- (3' -Hidroximetil-bifenil-2-i.l ) -2,5-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 20 4 75 (MH+) ; 1 - [ 2 - (3, 4-Diidro-2H-benzo[b] [1, 4 ] dioxepi na - 7 - i .1 ) - fenil] - 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 517 (MH4); 1— [2 —( (E)-3,3-Dimeti1-but-1-eni1)-fenil]-2,5-dimeti1-1H- 25 pirrole-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida ; MS (ES) : 4 51 (MH4) ; 1- ( 3'- Diet1Icarbamoi1-bifenil-2-il) -2, 5-dime til-1H-pirrol- 3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 54 4 (MH+) ; 30 1- [2-(5-Formil-tiofeno-2-il)-fenil] -2, 5-dimeti1 -IH-pi r rol - 3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni 1 -feni1)-amida; MS (ES) : 4 79 (MH+) ; 1- (4 ' -Metoxi-bifenil-2-il)-2,5-dimetil-1H-p.r rrol-3-áci do carboxilico ( 4-me tanos u 1 f on i I - f eri i 1 ) - amida ; MS (ES): 475 (MH+) ; 1- ( 4'-Et a n o s u1f o n11-b i f e n i1-2 -i1 )-2,5 -d i me 111-111 -p i r r o 1 - 3 - ácido carboxilico ( 4-metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ES) : 537 (MH*) ; 5 1-(3'-Acetilamino-bifenil-2-il) -2,5-dimet il-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 502 (MH+) ; 1- (3' -1 e r t - Bu t i 1 - 5 ' -me t i .1 sulfanil - bifenil-2-il) - 2 , 5 - dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- 10 feni1)-amida; MS (ES) : 547 (MH+); 1-(4'-Metanosulfonil-bifeni.l-2-il) - 2, 5-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ES): 52 3 (MH+) ; 1 - ( 4 ' -Acet ilamino-bi feni .1-2 - i 1) - 2 , 5-dimet i 1 -1 H -p i r ro 1- 3- 15 ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 5 02 (MH+) ; 1- (4'-Ciano-bifenil-2-il)-2,5-dimetil-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni1-fenil)-amida; MS (ES): 470 (MH + ) ; 2 0 2 ' -[3-(4-Metanos u1foni1-fenilcarbamoi1) -2 , 5-dimeti1-pirrol- 1 —il]-bifenil-4-ácido carboxílico metil éster; MS (ES): 503 (MH+) ; 1- (3*-Etanosulfonil-bifenil-2-il) -2, 5-dimet i1-IH-pi rrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 25 537 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-[3'-(pirrolidina-l-carbonil)-bifenil-2-il] - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-fenil)- amida; MS (ES): 542 (MH+); 1- (5 ' - Etil-3 ' -metilsu.l fanil-bifenil-2-i 1) - 2, 5 -d i me t i1-1H- 30 pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosu1£oni1-fen11 )-amida; MS (ES) : 519 (MH*); 1- (4 ' -Etoxi-3 ' -tri fluoromet i 1 - b i fenil - 2- il) -2, 5-di.metil-lH- pirrole-3-ácido carbox i1i co ( 4-metanosu1foni1-f eni1)-amida; MS (ES) : 557 (MH*); 1- ( 3’-Metoxi-bjfenil-2-il)-2,5-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfoni]-teni1)-amida; MS (MS): 475 (MU’) ; 2,5- Dimet .1 1 -1 - ( 2 -1 iof cno- 3- i 1 - f e n i j. ) -1H-pi r ro 1 - 3 -ác i do 5 carboxilico (4-metanosu1foni1-fen 11)-amida ; MS (ES): 451 (MH+) ; 1- (4 ' -Fluoro-2 ' -hidroxi-bifenil-2-il) -2, 5-dimet.i 1 - 1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-foni1)-amida; MS (ES) : 479 (MH+) ; 10 2 , 5-Dimet il -1- (5 ’ -propilsulfanil-3 ' -tri f1 uorome t i 1. -bi fenil- 2-il)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1- fenil)-amida; MS (ES) : 587 (MH' ) ; 2,5-Dimet i 1 - 1 - [ 3 ' -1 r 11 luoromeL11 - 5 ' - (2-t r 1 me t.i Is i land - etilsulfanil)-bifeni1-2-i1]-IH-pirrol-3-ácido carboxilico 15 (4-metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ES): 645 (MH+) ; 1- (3 ' -Cloro-4 ' -metil-bif eni. 1-2-il) -2,5-dimetil-1 H-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES) : 4 93 (MH+) ; 1- (5' - Isopropi Isulf am 1-3' - trifluor ome 111 - b r f e n i 1 - 2. - i 1) - 20 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfoni1 - feni1)-amida; MS (ES) : 587 (MH + ) ; 1- ( 3'-Et ilcarbamoi1-bi fen i1-2-il) -2, 5 - dimet i1-IH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosu1fon 11-foni1)-amida; MS (ES): 516 (MHf) ; 25 1- (3'-Carbamoi1-bifeni1-2-11 )-2 , 5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 488 (MH+) ; 1- [2-(5-Ciano-6-etoxi-piridina-3-il) - fenil]-2,5-dimetil-lH- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; 30 MS (ES) : 515 (MH1) ; 1- ( 4 ' - Hid roxime ti 1-bif eni 1-2-i I) - 2,5-dimet i 1 -I.H-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosul foni 1-fen :i 1)-amida ; MS (ES): 475 (MH+) ; 1 - ( 4 ' - Et oxi - 3 ' -metanosu 1 ton i 1 -bi fen .i 1-2-il) -2,5-dimet i 1 -1H- 35 pirrol-3-ácido carboxil ico (4-metanosui fonil-leni I)-amida; MS (ES ) : 567 (MH/ ; 2,5-Dimeti 1 -1-(2-pr rimidina- 5-i1 -fenil) - 1H-pi rroI-3-ácido carboxilico ( 4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 447 (MH + ) ; 5 2 ' - [3 - (4-Metanosulfonil-fenilca rbario 11) - 2 , 5-dimet i 1.- pirrol- 1-il]-bifenil-3-ácido carboxilico metil éster; MS (ES) : 503 (MH+) ; 1- ( 3’-Hidroxi-bifenil-2-il)-2, 5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 461 10 (MH+) ; l-(5'-Fluoro-2'-metoxi-bifenil-2-ii) -2, 5-dimetil - 1H- pirrole-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 493 (MH+) ; 1- (3' -Etoxi-bi feni 1-2 - i L ) -2, 5 - dime t i .1 -1 !1 -p i r r o 1 - 3-ácido 15 carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 489 (MH+) ; l-(2'-Fluoro-5'-metoxi-bi feni1-2-i1) - 2 , 5-dime t i1-1H- pirrole-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 493 (MH+) ; 20 2,5-Dimeti1-1-[4'-(morfolina-4-carbonil)-bi fenil-2-ii]- 1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 5 58 (MH+) ; 1 - (4 ' -EtiIcarbamoil-bifeni1-2-11) -2, 5- dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (4-metanosulfon id-feni1) -amida; MS (ES): 25 516 (MH+) ; 1- (2'-Acetil-bifeni1-2-i1)-2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4 -metanosul f oni 1-f en i .1 ) -ami da ; MS (ES): 487 (Mil + ) ; 1-(4'-Metanosulfonilamino-b1fenil-2-il) -2,5-dimeti1-1H- 30 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 538 (MH+); 2,5-Di metil-1-[4'-(pipcridina-l-carbonil) -bifenil-2-il]-lH- pirrol-3-ácido ca rbox Í 1j co (4-me1anosu1fon3 )-fenil)-amida; MS (ES) : 556 (MH4); 1-(4'- Dime t ilea rbamoil-bi fen i1-2 -i1) -2 , 5-dime til-1H-pirrol- 3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni1-feni1)-amida; MS (ES) : 516 (MH+) ; 1- (3'- A c e 111 - b i f e n i 1 - 2 - r ] )-2 , 5 - d 1 m e t i 1 - 1H - p ir rol-3-ácido 5 carboxilico (4-metanosulfoni1-fone )-amida ; MS (ES): 487 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-[ 2 - (5-metil-furano-2-il) - fenil]-IH-pirro1-3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 44 9 (MH*) ; 10 2'-[3-(4-Metanosulfoni1-fenilearbamoi1) -2,5-dimeti1-pirrol- 1-il]-bifenil-4-ácido carboxilico etil éster; MS (ES) : 517 (MH+) ; 1-(3',4'-Dimetoxi-bifenil-2-il) -2 , 5-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosulfoniI-feni1)-amida; MS (ES) : 15 505 (MH*); 1- [2-(2,3-Diidro-benzofurano-5-il)-fenil ] -2, 5-dimet i1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulform 1-feni1)-amida; MS (ES) : 4 87 (MH+); 1 — (2 ' - Acet i 1 amino-bi feni 1-2-il) -2, 5-dimet. i 1 -IH-pi rrol-3- 20 ácido carboxilico (4-metanosulfonil-feni. 1)-amida; MS (ES): 502 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-(3'-meLi1su1fani1-bifeni1 -2-il)-lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosulfonil-feni L)-amida; MS (ES): 491 (MH+) . 25 EXEMPLO 14 PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-l-[2-(TRIFLUOROMETIL)FENIL]-1H- PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO [4- (METANOSULEON IL) FENIL] -METIL- AMIDA
Figure img0053
30 A uma solução de 4-metL1su1foni1-ani1ina (0,20 g, 1,2 mmol) em THE anidro (2,0 mid foi acrescentado butilitio 1,43 M nos hexanos (0,82 mL, 1,2 mmol) , A suspensão resultante foi sonicada para criar uma suspensão fina e, em seguida, foi acrescentado iodometano (80 μL, 1,29 mmol, 1,1 eq) . A suspensão foi sonicada por 0,5 h e, em seguida, foi lavada em um funil separador com EtOAc e água. A camada 5 orgânica foi separada, secada (MgSO., anidro) e concentrada em vácuo para produzir uma mistura de 4:1 de (4- meti1 sulfoni1-feni1)-me 111-amino e (4 -me t ilsu.l foni 1 - 0 eni 1) - dimetil-amino como um sólido bronze (180 mg) . A mistura bruta foi usada diretamente na próxima etapa sem 10 purificação. 0 composto do titulo foi preparado da amostra bruta de (4-metilsulfonil-feni1)-meti1-amino de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D; JH NMR (CDClj) : δ7,77(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,72(d, J = 8 Hz, 1H), 7,61(t, J = 8 Hz, 1H), 7,52(t, 15 J = 8 Hz, 1H), 7,24(d, J = 9 Hz, 2H), 7,12(d, J - 8 Hz, 1H) , 5,49(s, 1H) , 3,44(s, 3H), 2,97(s, 3H), l,82(s, 3H), l,66(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 451 [M+H]+. EXEMPLO 15 PREPARAÇÃO DE 2, 5-DIMETTL- 1- [2- (TRIFLUOROMETIL) FENIL] - (1 H- 20 PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO ( 5-SULFAMOIL- [1, 3, 4]TIADIAZOL-2- IL)-AMIDA
Figure img0054
A. A acetazolamida (2,03 g, 9,13 mmol) foi combinada com HC1 IN (20 mL) e, em seguida, aquecida a 100°C. A 25 suspensão inicial se tornou uma solução clara cm 3 horas. Depois de resfriar a 0°C, a mistura da reação foi cuidadosamente neutralizada pela adição de KOH sólido. Em seguida, os precipitados estáveis se formaram e foram coletados por filtração. Os sólidos foram secados sob alto 30 vácuo para produzir 5-amino-[1, 3 , 4]tiadiazol-2-ácido sulfônico amido (1,2 g, 703) como um sólido incolor; ]H NMR (DMSO-de) : õ 8,0 6 ( s , 2H) , 7 , 8 2 ( s , 2H) . A aceLazolamidfi (2 ,0 3 g, 9,13 mmol) foi combinada com HC1 IN (20 ml,) e, em seguida, aquecida a 100°C. A suspensão inicial se tornou uma solução clara em 3 horas. Em seguida, foi resfriada a 5 0°C A. O composto do título foi preparado de 5-amino- [1,3,4]tiadiazol-2-ácido sulfônico amido de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D; ]H NMR (DMSO-cÇ) : õ8,09(s, 2H), 7,82(d, J = 8 Hz, 1H) , 7,73(t, J = 8 Hz, 1H), 7,63(t, J = 8 10 Hz, 1H), 7,32(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,74(s, 1H), l,98(s, 3H), l,67(s, 3H); MS (ESI) m/z 446 [M+H]+. PREPARAÇÃO DE 2,5-DIMETIL-l-[2-(TRI FLUOROMETIL)FENIL]-1H- PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO (5-DIMET1LSULFAMOIL-4-METIL- TTAZOL-2-1L)-AMIDA
Figure img0055
15 B. Uma solução de 2,0 M (10 mL) de dimetilamina em THF, diisopropileti1amina (1,0 mL) e 2-acetamLdo-4-metil-5- tiazolesulfonil cloreto (0,97 g, 3,8 mmol) foi combinada. Depois de agitar por 3 horas, a mistura da reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, secada (MgSCg anidro) e concentrada em vácuo para produzir um intermediário N-(5-dimetil-sulfamoil-4-metil-tiazol-2-il)- acetamida como um semi-sólido bronze. 0 intermediário foi 25 tratado com HC1 IN (10 mL) e, em seguida, aquecido a 95- 100°C. Depois de 2 horas, foi acrescentado HC.l IN adicional, o aquecimento foi continuado por mais duas horas. A solução aquosa foi resfriada e transferida para um funil separador, no qual foi lavada com DCM. A fase da 30 solução aquosa foi transformada em básica pela adição de NaOH 1 N (30 mL) e, em seguida, extraída com DCM. Os extratos combinados foram secados (Na-SCP, anidro) e concentrados em vácuo para produzir 2-amino-4-metil-tiazol- 5-ácido sulfônico dimetilamido(0, 48 g, 57%) como um sólido 5 semicristalino bronze claro; ^-NMR (DMSO-oÇ) : 57,85(s, 2H), 2,77(s, 6H), 2,42(s, 311); MS (EST) m/z 222 [M + H,]+. O composto do título foi preparado de 2-amino-4-meti1- tioazol-5-ácido sulfônico dime L i .1 amido de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D; 1II NMR (CDCl-j): δ9,36(s, 1H), O 10 composto do título foi preparado de 2-amino-4-meLi1-tiazol- 5-ácido sulfônico dimetilamido de modo semelhante ao descrito no Exemplo 1D; ‘H NMR (CDC13): δ9,36(s, 1H), 7,81(d, J = 8 Hz, 1H), 7,70(t, J = 8 Hz, 1H) , 7, 60(t, d - 8 Hz, 1H), 7,20(d, J = 8 Hz, 1H), 6,12(s, 1H), 2,76(s, 6H), 15 2,51(s, 3H), 2,22(s, 3H) , l,85(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 487 [M+H]+.
EXEMPLO 16 PREPARAÇÃO DE 2-CIANO-3-METIL-4-0X0-4 - (2-TRI FLUOROMETIL- FENIL)-ÁCIDO BUTÍRICO METIL ÉSTER
Figure img0056
A. A uma solução de 2'-trifluorometil-propiofenona (10 g, 48 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi acrescentada uma solução de bromo (2,72 mL, 52,8 mmol) em tetracloreto de carbono (20 mL) em gotas. Depois de concluir a adição, a agitação foi continuada por mais duas horas. A solução foi lavada em NaUCO? saturado e água, secada (Na2SO/, anidro) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-bromo-l-(2-trif1uorometi1-fenil)-propano-1- um como um óleo (12,8 g, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. 'íl-NMR (CDC1.,) : ò7,73 (m, 2H), 7,58-7 , 67 (m, 2 H ) , 4,96 (g, 1H) , 1,99 (d, 311). A uma solução de 2'-trifluorometil-propio[enona (10 g, 4 8 mmol) em tetracloreto de carbono (50 ml) foi acrescentada uma solução de bromo (2,72 mL, 52,8 mmol) em tetracloreto de ca rbono (2 0 mL) . 5 A uma suspensão de NaH (60%, 2,88g, 72 mmol) em THF anidro (200 mL) foi acrescentado metil cianoacctato (4,5 mL, 50 mmol). Depois dessa mistura ser agitada por 3 horas a 20°C, uma solução de 2-bromo-1-(2-trifluorometi1-feni1)- propano-l-um (13,5 g, 48 mmol) foi aereseenLada e a mistura 10 foi agitada durante a noite a 20°C. A mistura foi misturada em água, e a camda orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados (Na2SO4 anidro) e concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto 15 do titulo como um óleo (13, 3 g, 93%) , que foi usado sem purificação. MS (ES) : 300 (MH+) . PREPARAÇÃO DE 4-METIL-5-(2-TRI FLUOROMET IL-FEN IL) -1H-PIRROL- 3-ÁCIDO CARBOXILICO METIL ÉSTER B. A uma solução de 2-ciano-3-moti1- 4-oxo- 4 - ( 2- 20 trifluorometil-fenil)-ácido butlrico metil éster (13,27 g, 44,4 mmol) em ácido fórmico (100 mL) foi acrescentado níquel Raney preparado recentemente [Al-N.i (1:1), 117 g], e a mistura foi aquecida até o refluxo com agitação por 2 horas. Depois de resfriar, o catalisador foi removido por 25 filtração e lavado com etanol. Os filtrados combinados foram concentrados para produzir um óleo, que foi dissolvido novamente em DCM e filtrado para remover os sólidos residuais. A evaporação do solvente produziu 4- metil-5- ( 2-trif luorometil-f eni 1) -2, 3-diidro-1 H-p.irro 1.-3 30 ácido carboxilico metil éster como um óleo (10 g, 79%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ES) : 286 (MH+) . A uma solução de 4-meti1-5-(2-1rif1uorome11 1 -feni 1)- 2,3-diidro-lH-pirrol-3-ácido carboxilico metil éster (10 g, 35 mmol) em tolueno foi acrescontmado Pd/C a 10'' (3,3 g) . A suspensão resultante foi aquecida até o refluxo por 3 dias. Depois de resfriar, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi lavado com tolueno c concentrado 5 sob pressão reduzida para produzir um óleo, que foi purificado pela cromatografia em coluna (sílica), eluindo com EtOAc-hexano (1:1) para produzir o composto do título (2,9 g, 29%). MS (ES): 284 (MH+). PREPARAÇÃO DE 1, 4-DIMETIL-5- (2-TRI FLUOROMET IL-FEN1L) - 1H- 10 PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO C. A uma solução de 4-me t: i ] -5- ( 2 - L r i f 1 uoromet i 1- fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxílico metil éster (2,9 g, 10,2 mmol) em THE’ anidro (40 mL) foi acrescentado lítio bis(trimetilsilil)amido (solução de 1,0 M em THF, 12,3 mL, 15 12,3 mmol) lentamente a 20°C. Depois de agitar por meia hora, o iodometano (0,96 mL, 15,4 mmol) foi acrescentado, e a mistura foi agitada por 3 horas a 20°C. Depois de misturada em água, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos 20 combinados foram lavados com água, secados (Na^SCL anidro) e concentrados sob pressão reduzida para produzir 1,4- dimeti1-5-(2-1rr fluorornet i 1 - f e n i 1) -líl-pirrol-3-ácido carboxílico metil éster como um óleo (2,8 g, 92%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ES) : 298 25 (MH*) . A uma solução de 4-metil-5-(2-trifluorometil-feni1)- lH-pirrol-3-ácído carboxílico metil éster (2,9 g, 10,2 mmol) em THF anidro (40 mL) foi acrescentado lítio bis(trimetilsilil)amido C. 30 A uma solução de 1, 4-dimeti .1-5-(2-t ri f luorometil- fenil)-IH-pirro.l-3-ácido carboxilico metil éster ( 2,5g, 8,4 mmol) em MeOH (20 mL) foi acrescentado NaOH 4N (10 mL) , e a mistura foi aquecida até o refluxo durante a noite. A evaporação de solvente forneceu um sói ido, que foi dissolvido novamente em água. A solução foi. acidificada com ácido fórmico. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com água e secados sob alto vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco sujo 5 (2,15g, 90%). MS (ES): 284 (MH"). PREPARAÇÃO DE 1,4-DIMET1L-5-( 2-TRIFLUOROMETIL-FENIL)-1H- PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4-METANOSULFONIL-FENIL)-AMIDA D. A uma solução de 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil- fenil ) -IH-pi rrol-3-ácido carboxilico (56 mg, 0,20 mmol) em 10 DCM (4 mL) foi acrescentado cloreto de oxalil (22 pL, 0,25 mmol) . Depois de agitar por 30 minutos, o solvente foi removido em vácuo para produzir um óleo, que foi dissolvido novamente em THF anidro (4 mL) . A essa solução foram acrescentados 4-metanosu1foni1-ani1ina (68 mg, 0,40 mmol) e 15 DIEA (140 pL, 0,8 mmol), e a mistura foi agitada a 60°C durante a noite. Depois de resfriar, o solvente foi removido em vácuo para produzir um resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna, em sílica gel, eluido com EtOAc-hexano (0:100 a 25:75) para produzir o 20 composto do título (24 mg, 28%) . 1H-NMR (CDCI3) : ò 7,89- 7,91 (m, 2H) , 7,80 (m, 3H), 7,57-7 , 66 (m, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (s, 1H) , 3,32 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,12 (s, 3H) . MS (ES) : 437 (MH'') . E. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 16D, 25 os compostos a seguir foram preparados com base nas anilinas apropriadas: 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3- ácido carboxílico (4-metanosulfoni1-3-trif1uorome111- fenil)-amida; ^-NMR (CDC13) : δ 8,25 (1H, d), 8,08 (2H, m) , 30 7,83 (lH,d), 7,77 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,33 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,18 (3H,s), 2,10 (3H, s); MS (ES): 505 (MH4); 1,4 -d i me 111- 5-(2-1 r1f1u o r ome t i1-f e n i1)- 1H-p1r r o1-3-ácido carboxí 1 ico 14- (2- f luorobenzoil) - f on i. 1 1 -amida ; lH-NMR (CDCI3) : 07,81-7, 86 (311, m) , 7,72 (2H, m), 7,63 (311, m) , 7,52 ( 2 H, m) , 7,33 (1H, d) , 7,29 ( 1 H, s ) , 7,26 (111, m) , 7,16 (1H, m) , 3,30 (3H, s), 2,08 (3H, s) ; MS (ES): 481 (MH+) ; 1, 4 -dimeti1-5 - ( 2 - t r i. f 1 uorometi 1 - ieni 1 ) -1 11 - p.i. r ro j. - 3-ácido 5 carboxilico (4-sulfamoil-feπil)-amida; ^-NMR (DMSO~d6): Õ 9,84 (1H, s), 7,88 (3H, m) , 7,79 (IE, m), 7,72 (3H, m) , 7,67 (1H, s), 7,43 (1H, d), 7,21 (2H, s), 3,32 (3H, s), 1,92 (3H, s) . MS (ES) : 438 (MH*); 1,4-dimet11-5-(2 -tri fluorometi1-fenil)-lH-pirrol-3-ácido 10 carboxilico (3-cloro-4-sulfoamoil-fenil)-amida; ]HNMR (CDCI3) : δ 8,04 (1H, d), 7,95 (1H, d), 7,83-7,79 (2H, m) , 7,67-7,58 (2H, m), 7,45-7,43 (1H, dd), 7,33 (2H, m), 5,19 (2H, s), 3,33 (3H, s), 2,08 (3H, s). MS(ESI): 472 (MH + ). F. De modo semelhante ao descrito para os Exemplos 15 16A-D, mas substituindo-se 2'-(trifluoromet 11)propiofenona por 4 '-fluoro-2 '-(trifluorometil)propiofenona, o seguinte composto foi preparado: 5-(4 -f1uoro-2-trifluorometil-feni1)-1,4-dimei1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; 20 1HNMR (CDCI3): 6 7, 90 (2H, m) , 7,80 (2H, m) , 7,68 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,7.29-7, 39 (3H, m) , 3,32 (3H, s) , 3,05 (3H, s), 2,08 (3H, s) ; MS (ES): 455 (MH+). G. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 16F, os compostos a seguir foram preparados com base nas 25 anilinas apropriadas: 5 - (4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1 ,4-dimet i1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (3-cloro-4-sulfamoil-fenil)- amida; 1H-NMR (CDCI3) : δ 8,06 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, dd), 7,44 (1H, dd), 7,35 (2H, m) , 7,32 30 (111, s), 5,14 (2H, s) , 3,32 (3H, s), 2,08 (3H, s). MS (ES): 4 90 (MH+) ; 5-(4 -fluoro-2-trifluorometil-fenil) -1 , 4-dime t i1-IH-pirro1- 3-ácido carboxi lico (3-1r i f1uoromet i1-4-su J f amoi1-f on i1)- amida; ^-NMR (CDCl-;i): δ 8,22 (1H, d), 8,09 (111, d), 7,98 (1H, dd) , 7,73 (1H, s), 7,54 (TH, dd), 7,3 6 (2H, m), 7,31 (1H, s) , 3,98 (2H, s), 3,33 (3H, s), 2, Üc1 (3H, s). MS (ES): 524 (MH+) . EXEMPLO 17 5 PREPARAÇÃO DE ETIL 5-BROMO-1, 4-DIMET1L-]H-PlRROL-3- CARBOXTLATO
Figure img0057
A uma solução de etil 4-metil-3-pirroJecarboxilato (1,57 g, 10 mmol) em THF anidro (30 m.L) resfriado a -78°C foi acrescentado NBS (1,9 g, 10 mmol) . Após a agitação 1 10 hora a -30°C, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna, eiuindo com EtOAc-Hex (0:100 a 30:70), para produzir etil 5-bromo-4-me til-lH-pirrol-3- carboxilato (2,0, 86%) como um sólido branco. 1H-NMR 15 (CDCI3) : Ô 8,54 (1H, brs), 7,38 (1H, d), 4,27 (2H, q) , 2,24 (3H, s) , 1,33 (3H, t) . A uma solução de etil 5-bromo-4-meti1-IH-pirro1-3- carboxilato (2,0 g, 8,6 mmol) em DMF anidro (30 mL) a 0°C foi acrescentada uma porção de NaH (60% em óleo mineral, 20 705 mg, 17,6 mmol) sob nitrogênio. Depois de 1 hora em temperatura ambiente, a mist.ura da reação foi. carregada com iodometano (1,5 mL, 24 mmol) e, em seguida, agitada em temperatura ambiente durante a norte. À mistura da reação foi acrescentada água cuidadosamenLe e, em seguida, 25 extraída com DCM. Os extratos combinados foram lavados com água, secados em Na^SO.;, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia em coluna, eiuindo com EtOAc-Hex (0:100 a 20:80), para fornecer o composto do título (1,64 g, 78%) como um sólido branco. lH-NMR (CDCI3) : 30 δ 7,33 (IH, s), 4,25 (2H, q), 3,58 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,3 3 (3II, t) . PREPARAÇÃO DE 1, 4 - DIMETIL-5- (4 - FLUOROFEN IL)-1H-PIRROL-3- 7ÍCIDO CARBOXILICO (4-METANOSULFONIL-FEN IL) AMIDO B. Uma mistura de etil 5-bromo-1., 4-dime t i 1.- IH-pi rro 1 - 5 3-carboxila to (246 mg, 1,0 mmol), 4-fluorofeni1-ácido borônico (210 mg, 1,5 mmol), Na2Cθ3 (320 mg, 3,0 mmol) e Pd(PPh-j).j (116 mg, 0,10 mmol) em DMF/H?O (10:1, 10 mL) foi borrifada com nitrogênio por 10 minutos. O frasco da reação foi selado e aquecido a 110°C com agitação. Depois de 1.8 10 horas, a mistura da reação foi diluída com DCM e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, purificado por cromatografia em coluna, eluindo com EtOAc-Hex (0:100 a 50:50) para produzir 1, 4 - dime ti 1-5- ( 4 - fluor of enil ) -lH-p.i r rol-3-ác i do carboxílico 15 etil éster (252 mg, 96%) como um sólido amarelo descorado. ZH-NMR (CDCI3) : δ 7,30 (1H, s), 7,26-7,20 (2H, m) , 7,15-7,1.0 (2H, m), 4,28 (2H, q), 3,48 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,36 (3H, t). MS(ESl): 262 (MH*), O composto do título foi preparado de 1, 4-d.i metil-5- 20 ( 4-fluorofeni1)-IH-pirrol-3-ácido carboxílico etil éster de modo semelhante ao descrito para os Exemplos 16C-D. LH-NMR (DMSO-d6): δ 9,94 (1H, s), 8,00-7,95 (2H, m) , 7,87-7,84 (2H, d), 7,69 (1H, s), 7,43-7, 39 (2H, m) , 7,35-7,30 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,18 (3H, s), 2,15 (3H, s); MS (ESI): 387 25 (MH+) . C. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 17B, mas substituindo-se o 4-ácido f1uorofenLiborônico por 1- ácido naftalenoborônico, o seguinte composto foi preparado: 1.4- dimeti1-5-(naftaleno-1-il) -1H-pirrol-3-ácido 30 carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1) amido; 'H-NMR (CDCI3): Ô 7,97-7,80 (7H, m) , 7,59-7,41 (6H, m) , 3,35 (311, s), 3,06 (3H, s), 2,16 (3H, s) ; MS (ESI): 419 (MH*).
EXEMPLO 18 A. PREPARAÇÃO DE 2-BROMO-1,3-DIMETIL-1 H-P1RROL-4-ÁCIDO CARBOXÍLTCO [4-(SULFAMOTL)FENIL]-AMIDA
Figure img0058
Em um frasco de base redonda de 250 mL foram pesados 2,06 g de 2-Bromo-1,3-dimeti1-IH-pirro l -4-ácido carboxilico 5 metil éster (8,88 mmol), 1,61 g (9,40 mmol) do 4-Aminofenil metil sulfona e 20 mL de Tolueno. À suspensão resultante foram acrescentados 4,5 mL de t rimeti laluminio 2,0 M em tolueno. A solução resultante foi aquecida a 100-105°C por 1,5 hora e, em seguida, a reação foi resfriada e lavada em 10 um funil separador com etil acetato e tartrato de potássio de sódio saturado. O etil acetato foi separado, lavado com tartrato de potássio de sódio e salmoura e, em seguida, foi lavado (MgSO4) e concentrado em vácuo. O resíduo foi cristalizado de etanol para produzir o 2-Bromo-1,3-dimeti1- 15 IH-pirrol-4-ácido carboxilico [4-(sulfamoi1)fenil]-amida como um sólido semicristall no claro, produzindo: 2,81 g (85%). NMR (DMSO-cÇ) : δ 10,06(s, 111), 8,04(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,94(d, J = 9 Hz, 2H), 7,88(s, 1H), 3,72(s, 3H), 3,26(s, 3H) , 2,28(s, 3H) ; MS (ESI) m/z 371 e 373, cada B. PREPARAÇÃO DE 1,4-DIMETIL-5- (2-FENOXI-FEN IL)-1H-PIRROL- 3-ÁCIDO CARBOXÍLTCO ( 4-METANOSULFONIL-E’EN IL) -AM I DA
Figure img0059
Em um de base redonda de 50mL foram pesados 100 25 mg de 2-Bromo-l, 3-dimeti1-IH-pirrol-4-ác1 do carboxilico [4-( sulfamoil) feni 1 ] -amida (0,27rnmol), 230mg de (2- fenoxi)ácido feniiborônico, hidróxido do postássio (30,2 mg, 0,54 mmol) e DAPCy (J.Org 2hem (2004), 69 : 4 330-4335) (6,2 mg, 4 Mol %) e Etanol/ DMF’ (3 ml, 50:50) foram acrescentados. A solução foi aquecida a 100°C durante a noite. A reação foi resfriada e lavada em um funil 5 separador com etil acetato e água. 0 etil. acetato foi lavado com água e salmoura e, em seguida, foi secado (MgSO^) e concentrado em vácuo. 0 resíduo resultante foi purificado por cr orna togra f ia Flash (SiO2), eiuindo com EtOAc/Hex 0-80% para produzir os compostos do título como 10 um sólido branco (lOmg, 8%); lH NMR (DMSO-cb) : õ 7,88 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,77(d, J = 9 Hz, 2H), 7,60(s, 1H), 7,43- 7,37(m, 1H), 7,32-7,20(m, 4H), 7,04(d, J - 9 Hz, 2H) , 6,85(d, J = 8 Hz, 2H), 3,52(s, 3H), 3,04(s, 3H), 2,20(s, 3H); MS (ESI) m/z 461 [M+H)+ 15 C. De modo semelhante ao descrito no Exemplo 18B, mas substituindo-se (2-fenoxi)ácido feniIborõnico pelo ácido borônico apropriado, os seguintes compostos foram preparados: 1,4 -Dimet i1-5-(4-trifluoromet i1-fenil)-]H-pirrol-3- 20 ácido carboxilico (4-metanosulfonil-feni1)-am ida; MS (ES): 437 (MHt) ; 5-(2-1sopropoxi-fen i1)-1,4-dimet i1-1H-pi rrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosul f on i 1 - f eni 1)-am.i da ; MS (ES): 427 (MH+) ; 25 5- (2-Benziloxi-5-fluoro-fenil)-1, 4-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 4-metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ES): 493 (MH+); 5- (2-Butoxi-5-metil-feni1)-1, 4-dimetil-IH-pirrol-3-ácido carboxí lico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 455 30 (MH I) ; 5- (3-Benziloxi-feni 1) -1, 4 -dimet i 1 - 1 H-p i r ro 1. - 3 - ác i.do carboxílico ( 4-metanosu 1 f on i i - f eni 1 )-am i da ; MS (F.S): 475 (MH I ) ; 5- ( 3-Bromo-2-metoxi - 5-me t i 1 - f en i 1) - 1, 4 - dimet il-lH-pirrol. -3- ácido carboxílico (4-metanosulfonil-feni1)-ami da; MS (ES): 491 (MH+); 5-Benzo[b]tiofeno-2-i1-1,4-dimet11-1H-pirro1-3-áci do carboxilico ( 4-metanosul f oni 1-fenil)-am.i da; MS (ES) : 425 5 (MH+) ; 5- ( 3-Bromo-2 -bu toxi- 5-me ti 1-fenil) -1, 4 - d imet i .1 -1 H-pirrol-3- ácido carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 533 (MH+); 5- ( 5-Ac et i l-tiofeno-2-i 1) -1, 4 -d imet i l-lH-pirrol-3-áci. do 10 carboxílico (4-metanosulfon.i 1-fenil)-amida; MS (ES) : 417 (MH+); 5- (3-Ciano-fenil)-1,4-dimeti1-lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 394 (MH+); 3-[4 -(4-Metanosulfoni1-fenilea rbamoi1) -1, 3-d imeti1-1H- 15 pirrol-2-il]-ácido benzóico meti] éster; MS (ES): 427 (MH+); 1,4-Dimeti1-5-(2-metilsulfanil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 415 (MH+) ; 20 5-(3,5-Bis-trifluorometi1-fenil)-1, 4-dimetil-lH-pirrol-3- ácido carboxílico ( 4-metanosulf onil-ten 1.1)-am ida ; MS (ES): 505 (MH+); 5-( (E)-3, 3-Dimetil-but-1-enil)-1, 4-dimethi1-1H-pirrol-3- ácido carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 25 375 (MH+); 5- (2-Amino-fení1)-1,4-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 384 (MH+); 5- (2-1sopropoxi-5-metil-feni1)-1, 4-dimeti1-lH-pirrol-3- ácido carboxílico ( 4-metanesulfont1-feni1)-amida; MS (ES) : 30 441 (MH+); 5-Benzo[1,3]di oxol-5-i1- 1 , 4-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxílico ( 4-metanosu1 Ioni1-feni1)-amida; MS (ES): 413 (MH t-) ; 5- (IH-Tndol-5-11)-1,4-dimet i1-1H-pi r ro J-3-ácido carboxi1i co (4-metanosu1 fon i1-fenil)-amida; MS (ES) : 408 (MHi J ; 1,4-Dimet j. ]-5-naftaleno-l-a 1-1H-pirroI -3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-fenil)-amida; MS (ES): 4 19 (Mill); ( E) - 3 - { 3 - [ 4 - ( 4 -Me La nos u 1 fon i1-fen i lea rbamoi 1 ) -1 , 3-d ime t i 1 - 5 lH-pirrol-2-il]-1eni.I }-ácido acrílico metil éster; MS (ES) : 4 53 (MI-1+); 5-(2-Butoxi-feni1)-1,4-dimeti1-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 441 (MH+); 10 5 - ( 3 - Ace til-fenil) - 1, 4 - dimet il-1 H-pi rrol -.3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 411 (MH+); 5-Diben zof urano-4- i 1 - 1 , 4-dime til-1H-pi rrol-3-ác ido carboxilico (4-metancsu1foni1-feni1 )-ami da; MS (ES): 459 15 (MH+) ; 5- ( 3-Benzilcarbamoi1-fen i1)-1f4-dimet.il-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 502 (MH+); 1,4-Dimeti1-5-(4-me til-naftaleno-1 - il) -1H-pirrol-3-ácido 20 carboxilico ( 4-metanosu 1 f on i I. - f eni 1)-amida ; MS (ES): 433 (MH+); 5-(2-Benziloxi-fenil)-1, 4-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosul f on i. 1 - fen i 1)-amida ; MS (ES): 475 (MH+); 2 5 5-(1-Benzenosulfoni1-IH-indol-3-i 1 ) -1, 4-dimet i1-111-pirrol- 3-áci.do carboxilico (4-metanosu1foni1-feni1)-amida; MS (ES): 548 (MH+); 5- (3-Carbamoi1-feni1)-1,4-dimetil-lH~pi rrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 412 30 (MH+) ; Ácido carbônico tert-butil éster 3-[4-(4-metanosulfonil- fenil ca rbamoi1)-1,3-dimet il-1 H-pi r ro1-2 -i11 -f en i1 éster; MS (ES) : 48 5 (MH I ) ; 1, 4-Dimeti1-5-pirimidina-5-i1 -IH-pirrol-3-ácido carboxi lico ( 4-metanosul fori i .1 - fenil)-qmida; MS (ES): 371 (MH+); 5-Acena ften-5-r1-1,4-dimet il-IH-pirrol -3-ácido carboxilico (4-metanosulfeni 1 -fenil)-amida; MS (ES): 445 (MH+); 1, 4-Dime tii-5-(2,4 ,5-1rime Iil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido 5 carboxilico {4-metanosu 1. foni 1-fenil)-amida; MS (ES): 411 (MH+); 1, 4- Dimet i1- 5 - (1 -meti 1- 1H-indo 1 -5 -IX) -1 H -pirro 1 -3- ácido carboxilico (4-metanosu1foni1-fenil)-ami da; MS (ES) : 422 (MH+); e 10 5-(1-Benzil-lH-pirazol-4-il)-1,4-dimetil-IH-pi rrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fem1)-amida; MS (ES): 449 (MH+).
EXEMPLO 19 PREPARAÇÃO DE 3, 5-DIMET£L-4 - ( 2-TRTFLUOROMETTL-FENIL) -1H- 15 PIRROL-2-ÁCIDO CARBOXÍLICO ETIL ESTER
Figure img0060
A uma solução de etil 3,5-dimetil-lH-pirrol-2- carboxilato (3,42 g, 20 mmol) em tetracloreto de carbono (40 mL) foi acrescentada uma solução de bromo em 20 tetracloreto de carbono (10 ml,) em gotas a 20°C. Depois de concluir a adição, a agitação foi continuada por duas horas. A mistura da reação foi diluida com DCM, lavada com NaHCOj aquoso e água e, em seguida, secada em Na^SCM- A evaporação de solvente forneceu etil 4-bromo-3,5-dimeti1- 25 lH-pirrol-2-carboxilato como um sólido (4,8 g) , que foi usado na etapa seguinte sem purificação. LH-NMR (CDCI3) : ô 9,36 (1H, s), 4,30 (2H, q) , 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,36 (3H, t). A uma solução de etil 4-bromo-3, 5-dirnet. i 1-1 H-pirrol-2- 30 carboxilato (2,4 g, 10 mmol) em DMF (25 mi,) foi acrescentado tetraki s (feri fenilfosf iria) pa 1 ádip (2,3 g, 1 mmol). Depois do agitar por 15 minutos, a mistura da reação foi carregada com 2-( Lrif .1 uorometil ) -ác i do ben zeneborôn 1 co (2,4 g, 12,5 mmol) e carbonato de sódio (em 5 mL de água). A mistura da reação foi aquecida até o refluxo durante a noite com agitação. Depois de resfriar, a mistura da reação 5 foi diluída com água e extraída com DCM . Os extratos combinados foram lavados com água e secados em NaóO.f. A evaporação de solvente forneceu um material bruto, que foi purificado por cromatcgrafia cm coluna de sílica gel, eluindo com EtOAc-hexano (1:1) para produzir o composto do 10 título (1,5 g) . MS (ES): 312 (MH+) PREPARAÇÃO DE 3,5 - DIMET 11,-4 - ( 2-TRI FLUOROMETIL-FENTL) -1H- PIRROL-2-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4-METANOSULFONIL-FENIL)-AMIDA A uma solução de 3,5-dime11 1-4 -(2-1rifIuorometi1- fenil)-lH-pirrol-2-ácido carboxílico etil éster (0,96 g) em 15 metanol foi acrescentado 4 N NaOH (6 mL) . A mistura da reação foi aquecida até o refluxo com agitação durante a noite. Depois de resfriar, o solvente foi removido, e o material cru foi diluído com água. Os sólidos foram removidos por filtração e lavados com água. O filLrado 20 aquoso foi acidificado com ácido fórmico para precipitar o produto. Os precipitados foram coletados por filtração e lavados com água e, em seguida, secados sob alto vácuo para produzir 3,5-dimetil-4-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol- 2-ácido carboxílico (0,30 g) . MS (ES) : 284 (MH + ) . 25 De modo semelhante ao descrito no Exemplo 16D, o composto do título foi preparado de 3, 5-dimeti1-4- (2- trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-2-ácido carboxílico. Ãl-NMR (CDCI3) : Ô 9,68 (1H, s), 7,89 (2H, m) , 7,79 (3H, m), 7,73 (1H, s), 7,59 (1H, m) , 7,50 (111, M) , 7,2.4 (1H, d), 3,05 30 (311, s), 3,05 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,06 (3H, s); MS (ES): 437 (MH+) .
EXEMPLO 20 PREPARAÇÃO DE 5-(4-FLUOROFENIL)-2-METIL~l-(2- TRIFLUOROMEILFENIL) -1H-PIRROL-3-ÁCI DO CARBOXÍLICO (4- METANOSULFON IL-t'ENI L ) AMIDO
Figure img0061
A. De modo semelhante ao descrito para os Exemplos 16C-D, o composto do título fol preparado de 5-(4- f luorof eni 1) - 2 -met il -1- ( 2 - tri f luoromet i 1 fenl.1. ) -lH-pirrol-3- 15 ácido carboxilico etil éster, que foi sintetizado de 2- trifluorometil-anilina e 2-acetil-4-(4-fluorofenil)-4-ácido oxobutirico etil éster, usando os procedimentos descritos em WO 03/027069. 1H-NMR (CDC13): δ 7, 92-7 , 84 (5H, m) , 7,77- 7,69 (2H, m) , 7,63-7,60 (1H, m) , 7,42 (1H, d) , 7,07-7,03 20 (2H, m) , 6, 88-6,84 (2H, m) , 6,60 (1H, s), 3,05 (3H, s) , 2,33 (3H, s) . MS(ESI): 517 (MH+). B. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 20A, mas substituindo-se o 2-trifluorometi1-anl1ina por 4- fluoroani1ina, o seguinte composto foi preparado: 1,5-bis- 25 ( 4-fluorofenil)-2-meti1-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil) amido; H-INMR (CDCI3) : δ 7,93-7,80 (5H, m) , 7,25-7,11 (4H, m) , 7,09-7,01 (2H, m) , 6,93-6,87 (2H, m) , 6,56 (1H, s), 3,04(3H, s), 2,45 (3H, s). MS(ESI): 467 (MH+) . 30 C. De modo semelhante ao descrito no Exemplo 20A, mas substituindo-se 4-metanosulfoni1-anl1ina pelos aminos apropriados na última etapa, os seguintes compostos foram preparados: 5-(4-fluoro-fenil)-2-met i1-1-( 2 -1 r 1 fluoromet1]-fenil)- 35 lH-pirrol-3-ácido carboxilico (3-metoxi-4-sulfamoi1-fenil)- amida; MS (ES): 548 (MH-f ) ; 5 - (4-fluoro-fenil)-2-metil-1-(2 -1 r i f 1 uoromet i1-fenil)-IH- pirrol-3-ác ido carboxilico dimet.ilamido; MS (ES) : 391 (MHt) .
EXEMPLO 21 PREPARAÇÃO DE 2-[3-(4-METANOSULFONIL-FENILCARBAMOIL)-2,5- DIMETIL-PIRROL-1-IL]-ÁCIDO BENZÓICO
Figure img0062
5 A. 2- [ 3-( 4-Metanosu1foni1-feni1 carbamo11)-2,5-dimeti1 - pirrol-1-i1]-ácido benzóico metil éster foi preparado de metil antranilato de modo semelhante ao descrito para os Exemplos 1G. iH-NMR (DMSO-có): Ô 9,58 (1H, s), 7,83 (2H, d, 2=8,8), 7,79 (1H, dd 2 = 7,8,1,5), 7,63 (2H, d, J = 7,8) , 10 7,58 (lil, dd, J = 7,8,1,5). 7,48 (1H, td, J = 7, 6,1,3), 7,21 (1H, dd, J = 7,8,1,0), 7,15 (lH,s), 6,42 (1H, d, J = 1,0), 3,43 (3H, s), 2,96 (3H, s), 1,94 (3H, s), 1,66 (3H, s) ; MS (ESI) : 427 (MH1 ) . A uma solução de 2-[3-(4-metanosulfoni]- 15 fenilcarbamoi 1) -2,5-dimet i L- pi r rol -1 - i .1 ] - ác.i do benzóico metil éster (0,7 g, 1,6 mmol) em MeOH/THF (8 mL: 16 mL) foi acrescentado LiOH (0,275 g, 6,4 mmol). Depois de agitar por 14 horas em temperatura ambiente, a mistura da reação foi concentrada em vácuo. A mistura da reação bruta foi 20 dissolvida novamente em água e lavada com EtOAc. A camada de água foi separada e, em seguida, acidificada com HC1 IN. A suspensão resultante foi extraída duas vezes com EtOac. Os extratos combinados foram secados (Na?SO.5) e concentrados eni vácuo para produzir o compos Lo do titulo 25 (0,67g, 993) como um sólido branco, Ól-NMR (DMSO-QL) : ô 13,03 (1H, s), 9,81 (1H, s), 8,06 (2H, d, J = 9,1), 8,02 (1H, d J = 7 , 8 ) , 7,87 ( 2 H , d, 2=8,6), ’7,78 ( 1 H, t, J = 7,3). 7,68 ( 1H, t, J = 7,8), 7,39 (1H, d, J = 7,6), 6,65 (111, s), 3,20 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,92 (3H, s); MS 3 0 (ESI) : 413 (MH") . 1- (2-CARBAMOIL-FENIL) -2,5-DIMETIL-1H-PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO (4-METANOSULFONIL-FENIL) -AMIDA B. De modo semelhante ao descrito para os Exemplos 1B- C, o composto do título foi preparado de 2 - [ 3- (4 - 5 me tanosulfon i1-fenilea rbamo11)-2 , 5-dime t i1-pi rro1-1-i 1 ] - ácido benzóico e amónia. ’H-NMR (DMSO-<de): δ 9,82 (1H, s), 8,08 (2H, d, J - 9,1), 7,90 (2H, d, J = 9,1), 7,67 (4H, m), 7,39 (1H, s). 7,34 (1H, m), 6,63 (111, s), 3,23 (311, s), 2,27 (3H, s), 2,00 (31-1, s); MS (ESI): 412 (MH'). 10 C. De modo semelhante ao descrito para o Exemplo 21B, os compostos a seguir foram preparados com base nos aminos apropriados: 1-[2-( (R)-2-Hidroxi-l-met il-etilearbamoi1)-fenil]-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- 15 fenil)-amida; MS (ES): 470 (MH+) ; 1- [ 2 -(3-Hidroximeti1-piperidina-l-ca rbon 1 1.)-fenil]-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil )-amida; MS (ES) : 510 (MH +) ; 1-(2-(4-Acetil-piperazina-1-carbonil)-feni1]-2,5-dimetil- 20 lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)- amida; MS (ES) : 52 3 (MH+) ; 1-{2-[ (2- Ciano-eti.1 ) -ciclopropr 1-carbamo r1]-f en r1}-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil ) -amida; MS (ES): 505 (MH+); 2 5 1-[2-(3-Etoxi-fenilearbamoi1)-fenil] -2, 5-dimetil-lH-pi rrol- 3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 532 (MH+) ; 2,5-Dimet i1-1-[2 -(3-nit ro-fen ilearbamoi1) -fenil]-IH-pirrol- 3-ácido carboxilico ( 4-me t anosul f on i 1 - f en i ] ) -am i.da ; MS 30 (ES) : 533 (MH+) ; 1-[2-(lH-lndazol-5-ilca rbamoi1)- fen 11]-2, 5-d imet11-1H- pi. rrol -3-ácido carboxilico ( 4-meta nose 1 t on i I - fen 11 ) -ami da ; MS (ES): 528 (MH4); 2,5-Dimet i 1-1- [2- (2-met i1-1H-indol- 5 -i lea rbamo i. 1 ) -f cni 1J - iH-p i rrol — 3 —á cido carboxilico (4 -meta nos a 1 f'oni 1 -feni I ) - amida; MS (ES) 54 1 (MI-1") 1 - [ 2 - (2 - Dime t i lami no-1 -met i1-e t i Icarbamo i 1) - feni 1. ] -2 , 5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (7-metanosu1foni1- 5 fenil)-amida; MS (ES): 497 (MH*’) ; 1 — { 2 — [4 - (2-Hidroxi-etil) -piperazina-l-carbon.i 1] - fenil}- 2, 5- dimetil-lH-pirro1-3-ácido carboxilico (4-metanosu1fonil- feni1)-amida; MS (ES) : 525 (MH*) ; 1- [2 - (3-Imidazol-l-il-propilcarbamoi1) - fenil]-2, 5-dimetil- 10 lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonr1-feni1)- amida; MS (ES) : 520 (MH + ) ; 1-[2-( (S)- 1-Hidroximeti1- 3-me tilsulfanil-propilcarbamoi 1 ) - fenil]-2t 5-dimeti1-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-feni1)-amida; MS (ES): 530 (MHK); 15 1- [2- (1,3-Diidro-isobenzofurano-5-ilcarbamoil)-fenil]-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1- feni1)-amida; MS (ES): 530 (MH + ) ; 2,5-Dimeti1-1-[2-(2-metil-aziridina-1-carbonil)-fenil]-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida; 2 0 MS (ES) : 4 52 (MH+) ; 2,5-Dimet il -1 - { 2 - [ 1 - (1 -met il - IH-p i ra zo 1 - 4 - i 1.) - etiIcarbamoil]-fenil}-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfoni 1-feni 1)-amida; MS (ES) : 520 (MH+) ; 1-[2-((1R,2S)-2-Hidroxi-indano-l-iIcarbamoil)-fenil]-2,5- 25 dimeti1-1H-pirro1-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil) -amida; MS (ES): 544 (MH + ); 1- [2 - (1,1-Dioxo-tetrahidro-1-tiofeno-3-ilearbamoi1)-fenil]- 2,5-dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 530 (MH+) ; 30 1-[2 -(3-Me tanosulfonil-pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-2,5 - dimet i1-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-me tanosu1foni1- feni1)-ami da; MS (ES) : 5 4 4 (MH +) ; 1- [2 - (3-Hidroxi-4-met i1-f en i1carbamoi 1 ) -f en i 1]- 2 , 5-dime t i 1 - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1 fon i 1 -feni J )- amida; MS (ES) : 518 (MH+) ; 2,5-Dime ti 1-1-[2-( [1,3,4]tiadiazol-2-i1ca rbamo i1)-fenil] - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-meta nosulfoni1-feni 1 )- amida; MS (ES) : 496 (MH1); 5 1-[2 -(4,5-Dimet i1-tia zol-2-i1carbamoi1)-fenil]-2,5-dimetil- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosiilfonil-fenil)- amida; MS (ES): 523 (MH+); ( R)-3-Hidroxi-2 -{2-[3-(4-metanosulton i1-f eni1 ca rbamoi1 )- 2,5-dimeti1-pi rrol-1-i1]-benzoilamino}-ácido propiônico 10 metil éster; MS (ES) : 514 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-{2-[metil-(4-metil-tiazol-2-ilmotil)- carbamoi1]-feni1}-1H-pirrol-3-ácido carboxílico (4- metanosul foni .1-fenil)-amida ; MS (ES): 537 (MH+) ; 3 - ( 2 - [3 - (4-Met.anesulfonil- fenil ca rbamo 1 .1 ) -2 , 5-dimet i 1 - 15 pirrol-l-il]-benzoilamino}-ácido propiônico etil éster; MS (ES): 512 (MH+); 1- [2-(2-Etilsulfanil-etilcarbamoil)-fenil]-2,5-dimeti1-1H- pirrol-3-ácido carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 500 (MH") ; 20 l-[2-((S)-l-Carbamoi1- 3-met il-buti1ca rbamo i1)-fenil]-2,5- dimetil-lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-metanosulfonil- feni1)-amida; MS (ES): 525 (MH+); 1- [2 - ( 4-Carbamoi1-feni1 carbamoil)-fenil]-2,5-dImetil-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida; 25 MS (ES) : 531 (MH+) ; 4 -{2-[3-(4-Metanosulfonil-fenilcarbamoi1) -2 , 5-dimet i1- pirrol-l-il]-benzoilamino}-ácido ciclohexanocarboxilico; MS (ES) : 538 (MH+) ; 2,5 - D ime t il-l-{2-[(5-me t i1-4 H-[1, 2, 4] triazol-3-i1me t i 1) - 30 carbamoil]-fenil}-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfoni1-feni1)-amida; MS (ES): 507 (MH+); 1 - { 2- [ 3- ( 4-Metanosulfoni1-fenilca rbamoil) -2,5-dimeti1- pirrol-l-il]-benzoil}-piperidina-2-ácido carboxílieo me til éster; MS (ES) : 538 (MH") ; 1 - 1 2 - [ 2 - (] H - Trni da zo I - 4 -11 ) -et 11 ca rbamoi 1 j - feni !. } -2,5- d ime t i1-1H-pi r ro1-3-ác ido carboxi 1 i co (4-metanesul ion il- fenil)-amida ; MS (ES): 506 (MH+); {2- [ 3-(4-Metanosulfoni1-fenilea rbamoi1)-2, 5-di met i1-pirrol- 5 1-il]-benzoilamino}-ácido acético; MS (ES): 470 (MH*); 2,5-Dimetil-1-(2-me L ilearbamoi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-fern 1)-amida; MS (ES): 426 (MH +) ; 1- (2-1sopropilearbamoi1-fen i1) -2, 5-dimet il-lH-pirrol-3- 10 ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES) : 4 54 (MH+) ; e 1- (2-Dimet i1carbamo il-fenil)-2,5-dime 11 1 -1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida; MS (ES): 440 (MH+) . 15 EXEMPLO 22 PREPARAÇÃO DE 4-METil-N- [4- (METILSULFONIL) FENIL] -l-FENIL-5- [2- (TRI FLUOROMETIL) FENIL]-1H-PIRROL-3-CARBOXAMI DA
Figure img0063
Um frasco com tampa de rosca foi carregado com 22A (4 2 0 me til-N-[4-(me tilsulfonil)fenil]-5-[ 2 - (trifluorometil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida) (175 mg, 0,41 mmol), bromobenzeno (52 μL, 0,48 mmol), paládio acetato (31 mg, 0,046 mmol, 11 mol %), 1,1'- difenilfosfino)ferroceno (DPPF) (32 mg, 0,058 mmol, 14 mol 25 %) e carbonato de césio (200 mg, 0,61 mmol) . O tolueno anidrico (20 mL) foi acrescentado ao frasco, e a mistura foi purificada corn N; por 5 minutos, após esse periodo, o fiasco foi tampado. A mistura dg reação foi agitada a 105°E por 12 horas. 0 produto, 22B, foi pari f icadó por cromatografia em coluna de sílica (1:1 EtOAci Ilex) em p r od u çãg d e 8 L . 5 "H NMR (CDCls) Ó 8,31 (s, 1H) , 7,81 (d, 9,0 Hz, 3H), 7,65 (t, 7, 8Hz, 1H), 7,56-7, 45 (m, 9H), 7,36 (s, 111), 3,03 (m, 3H), 2,28 (s, 3H). LCMS: m/z 499 (M+H) ", EXEMPLO 23 PREPARAÇÃO DE 1-(3-HI DROXIPROPIL) - 4-METIL-N-(4 - (MET IL 10 SULFONIL) FENIL]-5- [2- (TRI FLUOROMETIL) FENIL] -1H-PIRROL-3- CARBOXAMIDA
Figure img0064
Uma soluçãò de 23A ( 4-me/til-N-[ 4- (metiIslilf©nil) fenil ] -l-prop-2-eπ-1-i 1-5- [2 15 tri f luoromet il:)feni 1 ]- lH-pirrol-3-Carbóxamida )■ (156 mg, 0,34 mmol) em THF (20 mL) foi resfriada a 0°C. 9-BBN (0,73 mL, solução de 0,5 em THE, Q, 36 mmol) fαi a crescgn ta d o a 0°C, e a misfura da reação foi aquecida à temperatura ambiente. Depois de 12 horas, O NãOH (0,4 ti!., solução 1 N, 20 0,4 mmol) e peróxido de hidrogênio (0,3 m'L, solução 50% wt) foram acrésçentados à mistura da reação, e ã mistura foi agitada em temperádura ambiente por 2 hó-rás, a. pó s Asse período, a mistura, f.o-i diluída EtOAc e extraída cpm água. □ próduto, 2 3B, foi purificado por L1PLC com NH.iOac 25 como eluent-c em produção 35/ . NMR (DMSO-dí:) Ô 9,92 (s, 1H) , 7,96 (d, 9,0 Hz, 2H), 7, 90-7,82 (m, 3H), 7,79-7,76 (m, 2H), 7,72-7, 68 (m, 1H), 7,44 (d, 7,6Hz, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,63-3,46 (m, III), 3,28 (s, 1H), 3,15 (s, 311), 1,91 (s, 3H), 1,73-1,65 (m, 3H) . LCMS : m/z 481 (M+H)+, EXEMPLO 24 5 Seguindo os procedimentos determinados acima nas preparações e nos exemplos anteriores, os compostos a seguir da invenção foram ou podem ser preparados: 5-(2-Fluoro-feni1)- 4-metil-1-piridina-2 -i Imet i1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1fonil-feni1)-amida . 10 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,50 (d, 111), 7,91 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,45 ( s , 1H), 7,39 (m, 1H) , 7,17 (m, 4H) , 6,71 (d, 111), 5,08 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,25 (s, 3H) ; MS (EI) para C25H22FN3O3S : 4 64,3 (MH+). 5 - (2-Fluoro-fenil) -1- (2-hidroxi-etil) - 4 -met. il-1 H- 15 pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 7,91 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,49 (s, 111), 7,44 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,20 (m, l.H), 3,93 (t, 211), 3,72 (m, 2H) 3,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H) , 1,62 (t, 1H) ; MS (EI) para C21H2] FN2OÓS : 417,2 20 (MH+) . 1, 4 - Dimetil- 5- ( 2-t ri fluorome il-fenil)-lH-pirrol-3- ácido carboxilico (1,l-dioxo-hexahidro-116-tiopirano-4-il)- amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,80 (d, 1H), 7,61 (m, 2H), 25 7, 30 (d, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 5,67 (d, 111), 4,28 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,00 (s, 3H); MS (EI) para C19H21F3N2O3S: 415,2 (MH+). 5-(2,6-Dimetil-fenil)-4-meti1-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida. 30 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ8,12 (1H, s), 7,93-7,91 (2H, d), 7,84-7,82 (2H, d), 7,75 (1H, s), 7,46-7,45 (1H, d), 7,26-7,22 (1H, t) , 7,14-7,15 (1H, d), 3,06 (311, s), 2,14 (3H, s), 2,09 (6H, s) ; MS (EI) para C2IH22N2O3S: 383 (MH+). 5-(2,6-Dimet i1-fen11)- 4-met il-1-(2-mor foii na-4 -i 1 - etil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- feni1)-amida, 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92-7,89 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d) , 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,25-7,23 (1H, d), 5 7,15-7,13 (2H, m), 3,64-3,61 (6H, m), 3,06 (3H, s), 2,47- 2,44 (2H, t), 2,29-2,27 (4H, m), 2,09 (3H, s), 2,05 (6H, s); MS (El) para C.37H3 eN-jO^S : 496 (MHi). 4-Metil-l-(2-morfolina-4-i1-et i1)- 5 -(1-tcnoxi-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni1-feni1)- 10 amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90-7,88 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d) , 7,63 (1H, s) , 7,52-7,40 (1H, m) , 7,38 (1H, s), 7,32-7,22 (4H, m) , 7,06-7,02 (2H, t), 6,86-6,84 (2H, d), 4,00-3,85 (2H, m) , 3, 64-3, 62 (4H, m) , 3,04 (3H, s), 2,55- 15 2,52 (2H, t), 2,33-2,29 (4H, m) , 2,17 (311, s); MS (El) para C31H33N3O5S: 560 (MH+) . 1-(2-Dietilamina-etil)-4-met i1-5-(2-fenoxi-fenil)-1H- pirrol-3-áccdo carboxilico (4-metanosu 1 foni1-feni1)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,87-7,84 (2H, d), 7,80-7,77 20 (3H, m) , 7,40-7 , 38 (2H, m) , 7,32-7,19 (4H, m) , 7,05-7,01 (2H, m) , 6, 86-6, 84 (2H, d), 3,91-3,82 (2H, m) , 3,02 (3H, s), 2,60-2,54 (2H, m) , 2,44-2,40 (4H, m) , 2,17 (3H, s), 0, 90-0,86 (6H, t); MS (El) para C3]H3SN3O4S : 546 (MH+). 4-Metil-5-(2-fenoxl-fenil)-1-(2-piperidina-l-il-etil)- 25 lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-fenil)- amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 07,88-7,86 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d) , 7,71 (1H, s), 7,42-7,36 (2H, m) , 7,31-7,19 (4H, m), 7,05-7,01 (2H, m) , 6, 86-6, 84 (2H, d) , 3,93-3,86 (2H, 30 m) , 3,03 (3H, s), 2, 53-2, 47 (2H, m), 2,27-2,22 (4H, m) , 2,17 (3H, s), 1,54-1,49 (4H, m) , 1,40-1,39 (211, m); MS (El) para C32H35N3O3S: 558 (MH+) . 4-Meti1-5-(2-i enoxi-fenil)-1-piridina-3-iImeti1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanosulf oni .1 -fenil) -amida . 1H NMR (400 MHz, CDC13) s) , 7,91 (1H, s) , 7, 8 3-7,81 7,38-7, 34 (1H, m) , 7, 30 (1H, 7,12 (3H, m) , 7,07-7,03 (111, 6,79 (2H, m) , 4,99 (2H, (El) para C31H2-7N3O4S : 538 4 -Met 11-5 - (2-f enoxi-feni .1.) -1- (2-pirrolidina-l - i 1. - et i 1 )- 4 H-pirrol-3-ácido ca rboxi11co fenil) -amida. 10 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,88-7,86 (2H, d), 7,79-7,77 (2H, d), 7,70 (1H, a), 7,41-7,38 (1H, m) , 7,37 (111, s), 7,31-7,19 (4H, m) , 7,06-7, 00 (2H, m) , 6, 86-6, 84 (2H, d), 3, 97-3, 90 (2H, m) , 3,03 (3H, s), 2,68-2,62 (2H, m), 2,422,36 (4H, m) , 2,17 (3H, s), 1 , 74-1,72 (4H, m) ; MS (El) para 15 C3IH33N3O4S: 544 (MH+) . 1- ( 3-Dimetilamino-prop!1)-4-meti1-5-(2-fenoxi-fenil)- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)- amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 07,89-7,87 (2H, d), 7,81-7,78 20 (2H, d) , 7,77 (1H, s), 7,41-7,36 (111, m) , 7,34 (1H, s), 7,30-7,19 (4H, m) , 7,06-7,01 (2H, m) , 6,87-6,85 (2H, d), 3,96-3,80 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,18-2,13 (11H, m), 1,77-1,73 (2H, t); MS (El) para C30H33N3O4S: 532 (MHI-). 1-(2-Hidroxi-et il)-4-met i1-5-(2-fenoxi-fenil)-1H- 25 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,91-7,89 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,77 (111, s), 7,51 (1H, s), 7,25-7,23 (1H, m), 7,15-7,13 ( 214, m) 3 , 6 9 - 3 , 6 6 ( 4 H , m) , 3,06 ( 3 H, s ) , 2,09 ( 3 H , s), 2,04 (6H, s) ; MS (El) para C23H26N2O3S : 425 (MH-) . 5- (2,6-Dimeti1-fenil)-4-met i1-1-piridina-3-iImet i1-111- 5 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida . 1H NMR (4 00 MHz, CDC13) Ô 8,48 (111, m), 8,10-8,07 (2H, d), 7,87-7,85 (2H, d), 7,83-7,81 (2H, d), 7,52 (1H, s), 7,25-7,21 (2H, m) , 7,18-7,10 (1H, m), 7,10-7,08 (2H, d), 4,68 (2H, s), 3,05 (311, s), 2,08 (3H, s), 1,84 (6H, s); MS 10 (El) para C22H2-N3O3S: 4 74 (MH+) . 5- ( 2,6-Dimet il-fenil)-4-me t il-1-(2 - p i rro1id i na-1-i1- etil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1- fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91-7,88 (2H, d), 7,87-7,81 15 (2H, d) , 7,76 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, d), 7,14-7,12 (2H, m) , 3,67-3,64 (6H, m) , 3,05 (3H, s), 2,62-2,58 (2H, t), 2,40-2,37 (4H, m) , 2,08 (3H, s), 2,04 (6H, s) ; MS (El) para C22ll y)N3O4S: 480 (MH+). 5-(2,6-Dimet i1-fenil)-4-me t i1-1-(2 - pipe rd d i na-1-i1- 20 etil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfon.il- feni1)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,90-7,88 (2H, d), 7,87 (1H, s), 7, 85-7,82 (2H, d), 7,50 (1H, s), 7,26-7,22 (1H, m) , 7,14-7,12 (2H, d) , 3,65-3,61 (2H, t), 3,05 (3H, s), 2,45 25 2,41 (2H, t), 2,25 (4H, m) , 2,08 (3H, s), 2,03 (6H, s), 1,52-1, 48 (4H, m) , 1,39-1,38 (2H, m) ; MS (El) para C28H35N3O3S: 4 94 (MH+) . 5 - ( 2,6-Dimeti1-fenil)-1, 4-dimet il-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfon i1-fen i1)-amida. 30 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92-7,90 (2.H, d), 7,83-7,81 (2H, d) , 7,69 (1H, s), 7,3 6 (1H, s), 7,27-7,2 3 (1H, m), 7,15-7,13 (2H, d), 3,29 (3H, s), 3,06 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,02 (6H, s); M.S (El) para C22H2JN2O3S : 397 (MH + ). 5-(2,6-Dimetil-fenil)-4-meti1-1-piridina-2-iImeti1-1H- pi rro1-3-ácido carboxílico (4-metanosolfoni1-fenil)-amida . 1H NMR (400 MHz, CDCL3) ô 8,52-8,50 (JH, d), 7,92 (1H, s), 7,90-7,78 (2H, d), 7,84-7,81 (2H, d), 7,56-7,52 (2H, m) , 7,25-7,21 (1H, t), 7,1.9-7,16 (1H, m) , 7,09-7,07 (2H, 5 m) , 6,66-6,64 (1H, d), 4,79 (2H, s), 3,05 (3H, s) , 2,09 (3H, s), 1,87 (6H, s) ; MS (EI) para C27H27N3O3S: 474 (MH-f ) . 5-(4-Benz iloxi-2-met i1-feni1) -1 , 4-dimeti1-1H-pirro1-3- ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)-amida. (3H, s); MS (EI) para C2gH2SN2O4S: 489 (MH + ) . 5- ( 4-Hidróxi-2-metil-feni1)-1, 4-dime ti 1-1H-pirrol-3- 15 ácido carboxílico (4-metanosulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,91-7,89 (2H, d), 7,82-7,80 (2H, d), 7,68 (1H, s), 7,30 (1H, s), 7,04-7,02 (1H, d), 6,80 (1H, s), 6,75-6,72 (1H, m) , 3,64 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,04 (3H, s); MS (EI) para C2iH22N2O4S: 399 20 (MH+) . 1-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-2-(R)-hidroxi-propil]-4-metil- 5- (2-tri f luoromet il - feni 1) - lH-pirrol-3-áci. do carboxílico ( 4-metanosulf oni 1-f en i. 1)-amida . 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,91-7,88 (2H, d), 7,83-7,82 (1H, d), 7,80-7,77 (2H, d), 25 7, 71 (1H, s), 7,62-7,57 (2H, m) , 7,51-7,48 (1H, d), 7,31- 7,29 (1H, m) , 6,98-6,94 (2H, t), 6, 75-6, 68 (2H, m) , 4,13- 4,01 (1H, m) , 3, 93-3,67 (4H, m) , 3,05 (3H, s), 2,08 (3H, s); MS (EI) para CggHgsfaNsOsS : 591 (MH+). 1, 4-Dimetil-5 - [2-met i 1-4 - ( 3-inor f ol.ina-4- i 1-p ropoxi ) - 30 fenil]-lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4-metanosulfonil- fenil )-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,90-7,88 (2H, d), 7,83-7,80 (2H, d), 7,74 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,07- 7,0 5 (1H, d), 6,86 (1H, s), 6,81-6,78 (1H, m), 4,08-4,05 (2 H, t), 3,76-3,73 (4H, m), 3,33 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2, 59-2,55 (2H, 0), 2,51. (4H, in), 2,13 (32, s), 2,06 (3H, s), 2,03-2,00 (211, t); MS (El) para C28H35N3O5S: 526 (MH+). 1-CiclopropiImeti1-4-meti1-5-(2 -1 ri fluo rometil-fenil)- IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanesu1foni1-f eni1) - amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,92-7,90 (2H, d) MS (El) para C24H23F3N2O-;S : 477 (MH+) . 4-Meti 1 -1.-prop-2-ini 1-5- ( 2-tri. fluoromeL 1 1.-fenil) - IH- pi rrol - 3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,11 (1H, s), 7,97-7,94 (2H, 15 d), 7,88-7,86 (2H, d) , 7, 82-7, 80(1H, d) , 7,65-7,61 (2H, m) , 7,60 (1H, s), 7,39-7,37 (1H, d) , 6,39-6,36 (1H, t), 5,41-5,39 (2H, d) , 3,05 (3H, s), 2,09 (3H, s), MS (El) para C23H19F3N2O3S: 461 (MH+) , 5-(2-Cloro-fenil)-1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-2-(S)- 20 hidroxi-propil]-4-metil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,02-7,99 (1H, d), 7,84-7,81 (2H, d) , 7, 78-7, 75 (2H, m), 7, 58-7, 52 (1H, d), 7,51-7,47 (1H, m), 7,40-7,24 (3H, m), 6,94-6,90 (2H, m), 6,68-6,6 5 25 (2H, m) , 4, 07-3, 78 (3H, m) , 3,74-3, 64 (211, m) , 3,03 (311, s), 2,14 (3H, s); MS (El) para C28H26C1 FN2O5S : 557 (MH+). 5-(2-Cloro-fenil)-1-[3-(4-fluoro-fenoxi)-2 - (R) - hidroxi-propil]-4-metil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida. (El) para C2yH26C .1 FN2Cp S : 557 (MH i ) . 5 - ( 2 -C lor o- f en i 1) - 1 - cl do prop ± Ime t i 1 - 4 - met i 1 - 2 U - pirrol-3-ácido carboxílico (4-motanosulfon.i ]-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) Ô 7,90-7,81 (211, d), 7,85-7,81 (3H, m) , 7,53-7',51 (211, m), 7,42-7,34 (211, m) , 7,32-7,28 (1H, m) , 3, 5'/-3, 4 3 (2H, in), 3,0 5 (3H, s), 2,1'/ (3H, s), 1,02-0,98 (1H, m) , 0,58-0,52 (211, m) , 0,18-0,09 (2H, m) ; MS (El) para C23H23C1 N2O3S : 4 43 (MH + ) . 5 - (2-Metoxi-f enil) - 4-me til -1- (2-piper idina -1 - i. 1-etil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-feni1)- amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) ô 9,91 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,06 (t, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,73 (m, 2 H) , 3,17 (s, 3 H), 2,38 (t, 2 H), 2,16 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H), 1,37 (m, 6 H); MS (El) para C27H33N3O4S: 496 (MH+). 5 - ( 2-Metox i-fenil)-1,4-dimeti1-IH-pi rrol-3-ácido carboxilico ( 4-metanesulfonil-fenil)-meti1-amida. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,86 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H) , 7,37 (m, 1 H) , 7,06 (m, 1 H), 6,96 (m, 2 H), 6,39 (s, 1 H) , 3,74 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H) , 3,06 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H); MS (El) para Cdl^NoCpS: 413 (MH-i-). 5 - ( 2 -Metoxi - f eni 1) -4 -rneti 1-1- (2-pirro lidin a-1-11- etil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni1- fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, dβ-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,97 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H), 7,71 (s, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,77 (m, 2 H), 3,17 (s, 3 H) , 2,51 (m, 2 H) , 2,24 (m, 4 H), 2,01 (s, 3 H) , 1,57 (m, 4 H) ; MS (El) para C26.H31N3O4S: 482 (MH+). 1,4-Dimetil-5-O-tolil-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfoni1-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,94 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,8 5 (d, 2 H) , 7,6 9 (s, 1 H), 7,3 7 (m, 2 H), 7,2 9 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H) ; MS (El) para C21 H22N2O-;S : 383 (MH+). 1 - (2-Dietilamino-etil) - 4- metil - 5-o-to] j, 1 - 1 H-pi rrol - 3- ácido carboxilico (4-metano sulfonrl-f en i 1) -ami da . IH NMR (400 MHz, dβ-DMSO) δ 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 5 H), 7,85 (d, 2 II), 7,77 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 II), 7,30 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 2,43 (m, 2 H), 2,28 (q, 4 H), 2,09 (s, 3 H) , 1,98 ( s, 3 H) , 0,7 5 ( t, 6 H) ; MS (El) para C26H33N3O3S : 468 (MH+). 4-Metil-l-(2-pirrolidina-1-i1-eti1) -5-o-toli1-1H- 10 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metano sulfoni1-feni1)-amida. IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H) , 7,86 (d, 2 H) , 7,76 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H) , 7,18 (m, 1 H) , 3,80 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 2,48 (m, 2 H), 2,21 (m, 4 H), 2,07 (s, 3 H), 1,97 (s, 3 15 H), 1,58 (m, 4 H); MS (El) para C23l l3 iN ^CpS: 4 66 (MH+). 4-Metil-l-piridina-2-i 1-met i1-5-o-1ol11-IH-pi rrol-3- ácido carboxilico (4-metano sulfoni1-feni1) -ami da. IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,99 (s, 1 H), 8,44 (m, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7',68 (m, 1 H), 7,27 (m, 4 20 H) , 7,06 (m, 1 H), 6,71 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 1,99 (s, 3 H) , 1,92 (s, 3 H) ; MS (El) para C26Il2sN3O3S: 460 (MH+). 1- ( 3-Dimet ilamino-propi1)-4-meLil-5-o-tolil-IH-pirro1- 3-ácido carboxilico (4-metano sulfoni1-fenil)-amida. IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,91 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 25 H) , 7,85 (d, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,29 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 3,73 (m, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H) , 2,06 (s, 3 H), 2,04 (m, 2 H) , 1,97 (s, 3 H), 1,95 (s, 3 H), 1,57 (m, 2 H) ; MS (El) para C23H3IN3O3S: 4 54 (MHl). 4-Metil-l-(2-p i perid ina-1-i 1 - et i1) -5-o-1 oli1- 1H- 30 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metano sulfonil-fenil)-amida.  H), 1,35 (m, 6 H) ; MS (El) para C;:TH 3 3N3O3S : 480 (MH+). 4-Metil-1-(2-morfolina-4-il-cti. 1 ) -5-o-to1 i. I-IH-pirrol- 3-ácido carboxilico (4-metano su1fonil-feni1)-amida . 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) Ô 9,92 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 5 H), 7,8 6 (d, 2 H), 7,7 7 (s, 1 H), 7,3 6 (m, 2 H), 7,32. (d, 1 H), 7,20 (m, 1 H) , 3,82 (m, 1 H), 3,65 (m, 1 11), 3,46 (m, 4 H), 3,17 (s, 3 H), 2,40 (m, 2 H), 2,16 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H) ; MS (El) para C26H3IN3O^S: 482 (MH+). 1 - ( 2-Hidroxi-3-fenoxi-propi1)-4-met il-5-o-tolil-lH- 10 pirrol-3-ácido carboxilico (4-metano sulfonil-fonil)-amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) Ô 9,95 (s, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,24 (m, 6 H) , 6,93. (m, 1 H), 6,73 (m, 2 H), 5,45 (m, 1 H) , 3,70 (m, 5 H) , 3,17 (s, 3 H) , 2,03 (s, 3 H), 1,98 (s, 3 H) ; MS (El) para C^d'hoNzO^S: 519 (MH+). 15 1-(2-Dietilamino-etil)-5-(2, 6-difluoro-feni1)-4-metil- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanesu1foni1-fenil)- amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,98 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H ) , 7,86 (m, 3 H) , 7,61 (m, 1 H) , 7,29 (m, 2 H ) , 3 , ’7 6 (m, 2 20 H), 3,17 (s, 3 H) , 2,46 (m, 2 H), 2,29 (q, 4 H), 2,04 (s, 3 H) , 0,76 (t, 6 H) ; MS (El) para : 490 (MH+), 1-(2-Hidroxi-etil)-4-metil-5-o-tolil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosu1foni1-feni1)-amida. fenil)-amida. H), 1,62 (m, 4 H) ; MS (ET) para C2.H.;7F;.N-3O3S: 488 (MH+). 5-(2 ,6-Difluoro-fenil)-4-metil-1-(2-piperidina-l-il- eti1)-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil )-amida. 5 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 7,91 (d, 2 H), 7,87 (m, 3 H), 7,63 (m, 1 H), 7,29 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H) , 3,17 (s, 3 H) , 2,39 (m, 2 H), 2,14 (m, 4 11), 2,04 (s, 3 H ) , 1,30 (m, 6 H ) ; MS (El) para F?N ,O ;S : 5 C 2 (MH+ ) . 5 - (2,6-Difluoro-fenil)-4-metil-1-pirIdina-2- 1Imetil- 10 lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)- amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,09 (s, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,99 (m, 3 H), 7,86 (d, 2 H), 7,67 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,17 (m, 3 H), 6,75 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 3,17 (s, 3 15 H) , 2,05 (s, 3 H) ; MS (El) para C25H2I F2N3O3S: 482 (MH+). 5-(2,6-Dimetoxi-feni1)-1, 4-dimeti1-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metano sulfonil-feni1)-amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9,89 (s, 1 H), 7,97 (m, 2 H), 7,84 (m, 2 H), 7,62 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,76 (m, 2 20 H), 3,71 (s, 6 H), 3,30 (s, 3H), 3,17 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H); MS (El) para 7 :1., F2N2O5S: 429 (MH+) . 1,4-Dimet il-5-(2-tri fluorometoxi-f eni1)-1H-pi rrol-3- ácido carboxilico (4-metano sulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 II), 7,98 (d, 2 25 H), 7,85 (d, 2 H), 7,74 (s, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H) , 3,42 (s, 3 H) , 3,17 (s, 3 H), 2,04 (s, 3 H) ; MS (El) para C21H19F3N2O4S: 4 53 (MH+) , 1- (2-Hidroxi-3-fenil-propil)-4-metil-5- (2 - t ri f luorome L i 1 - fen 1.1) - IH-pirrol -3-ácido carboxilico ( 4 - 30 metanosu 1 Con i. 1 - fen i 1) -amida . para C-:<,H2 ? F2N^O2S : 557 (MH4). 5- (2-Cloro~fenil)-1-( 2-hidroxi-2-1eni1-et i1)-4-meti1- lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-fenil)- amida. 5 IM NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,00 (s, 1 H), 8,01 (d, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 7,64 (rπ, 1 H), 7,52 (m, 2 H), 7,24 (m, 4 H), 6,96 (m, 2 H), 5,75 (m, 1 H), 4,50 (m, 1 H), 3,90 (m, 1 H) , 3,66 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H) ; MS (El) para CsvfbsCl^O.jS : 509 (MH+). 10 5- (2-Cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-3-me t.ox1-propil)-4- metil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanesulfonil- f enil)-amida, IH NMR (400 MHz, d6~DMSC) δ 9,99 (s, 1 H), 7,99 (d, 2 H), 7,84 (m, 3 H), 7,62 (m, 1 H) , 7,45 (m, 3 H), 5,17 (br 15 s, 1 H), 3,75 (m, 2 H), 3,54 (m, 1 H), 3,17 (s, 3 H), 2,01 (s, 3 H) ; MS (El) para C23H25CIN2O5S: 477 (MH+). 5-(2-Cloro-fenil)-4-meti1-1-(3, 3, 3-trifluoro-2- hidroxi-propi1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ti me t anosu 1 f oni 1-fenil)-amida. 20 IH NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10,02 (s, 1 H), 8,01 (d, 2 H), 7,88 (m, 3 H), 7,65 (m, 1 H), 7,50 (m, 3 H) , 6,81 (m, 1 H), 3,90 (m, 3 H), 3,18 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H) ; MS (El) para C22H20C.l F2N2O.JS : 501 (MH+). 1- (3-tert-But oxi-2-h idroxi-prop11)-5-(2-cloro-fenil)- 25 4-metil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil- fenil )-amida. IH NMR (400 MHz, CD CI3) δ 7,84 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H), 7,39 (m, 2 H), 7,30 (m, 1 H), 3,78 (m, 3 H), 3,18 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 3,05 (s, 3 H), 2,58 (m, 1 H), 2,16 (s, 3 30 H) , 1,11 (s, 9 H) ; MS (El) para C2rI! I;C1N2O2S : 519 (MH-I-). 5- (2-C.loro-f eni 1) - I - ( 2 - h Idrox i - 3 - i sopropoxi - prop: I ) -4- meti I-IH-pi. rro.1 - 3-ácido carboxi.: i co (4-metanosulfonil- fenil)-amida. IH NMR (400 MHz, CD Cl2) δ 7,84 (m, 5 H), 7,51 (m, 2 H) , 7,38 (m, 2 H ) , 7,29 (m, 1 11) , 3,79 (m, 3 :1) , 3,50 (m, 1 H) , 3,26 (m, 1 H), 3,10 (m, 1 11), 3,05 (s, 3 II), 2,16 (s, 3 H), 1,09 (d, 6 H) ; MS (El) para C2=,H23C 1N2O2,S: 505 (MH+) . 1- (2-Hidroxi-et.il) - 5- (4 -met oxi -2 -t r i f 1 uoromet i1- 5 fenil)-4-metil-lH-pirrol-3-ácido carboxilico ti me t ano sul f oni1- fen i1)-amida. 1H NMR (400 MHz, CD Cl3) δ 8,02 (br s, 1 H), 7,84 (m, 4 H) , 7,50 (m, 2 H), 7,27 (m, 2 H), 7,11 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,67 (m, 4 H), 3,04 (s, 3 H), 2,06 (s, 3 H); MS (El) 10 para C23H23F3N2O5S : 4 97 (MH+). 1,4 -Dime t i1- 5-[4 -(3-mo r f o1i n a- 4 -i1-p r opo x1)- 2 - trifluorometil-fenil]-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida. 1H NMR (400 MHz, CD Cl3) δ 7,90 (d, 2 11), 7,80 (d, 2 15 H), 7,68 (m, 1 H), 7,25 (m, 3 H), 7,14 (m, 1 H), 4,13 (m, 2 H), 3,76 (m, 5 H), 3,31 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 2,55 (m, 6 H) , 2,09 (s, 3 H) , 2,05 (m, 2 H); MS (ET) para C23H32F3N3O3S: 580 (MH+), 5 - (2-Benziloxi-4-fluoro-fen.il) -1- (2-dimet.i lamino- 20 etil)-4-metil-lH-pi.rrol-3-ácido carboxilico (4- metanosul f oni 1. - feni 1) -amida . :H NMR (400 MHz, CDCl-J: δ 9,07 (s, 1H), 8,11 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) 7,68 (m,lH), 7,35 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,21 (m, 25 2H), 3,46 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,35 (m, 1H), 2,22 (s, 2H) 1,64 (s, 6H); MS (El) para C31H34FN3O4S : 564 (MH+) . 5- ( 2-Benziloxi-4-fluoro-fenil)-4-metil-l- (2- pirrolidina-1-i1-eti1)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- 30 metanosulfon 11-feni1)-amida. NMR (400 MHz, CDC13): S 8,78 (s, 1H) , 8,00 (m, 2H), 7,89 (m, 2H) 7,60 (s,lH), 7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,16 (m, 111), 6,84 (m, 111), 5,02 (s, 2H) , 3,80 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,59 (s, 2H) , 2,42 (s, 2H), 2,20 (s, 211), 2,96 (m, 2H) , 2,35 (m, 15), 2,22 (s, 2H) 1,65 (s, 611 ) ; MS (El) para C32H34FN3O,-,S : 57 6 (MH’). 5- (2-Benz i ].oxi-4-fluoro-fenil) - A -met i '1 - 1 - (2- piperidina-1-i1-eti1)-1H-pirrol-3-ácido carboxilico (4 5 metanosu .1 foni 1-fenil)-amida. ■’LH NMR (400 MHz, CDC13): δ7,91 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 7,46 (m, 1H) 7,60 (s,lH), 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,78 (m, 2H) , 5,05 (s, 2H) , 3,83 (m, 2H), 3,45 (m, 1H) , 3,05 (s, 311), 2,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,07 (s, 10 1H), 1,80 (m, 5H), 1,50 (m, 2H) 1,37 (m, 21!) ; MS (El) para CbiHagFNaCpS: 5 90 (MH+). 5 - (2-cloro-fenil)-1-(2-Metoxi-eti ) )-4-metil-lH-pi rrol- 3-ácido carboxilico (4-metanosul!onil-feni1)-amida. NMR (400 MHz, CDC13): 07,91 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 15 7,70 (s, 1H) 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,28 (s, 3H) 3,06 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) ; MS (EI) para C33H23C1N2O4S : 447 (MH+). 1-Ali1-5-(2-cloro-fenil)-4-met i1-IH-pi rrol- 3-ácido carbox i1ico (4-metanosulfon i1-fenil)-amida. 20 ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ7,92 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 7,70 (s, 1H) 7,52 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,17 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) 3,05 (s, 3H), 2,18 (s, 311); MS (HI) para C22H23C1N2O3S : 429 (MH+) . 25 5-Bifenil-2-il-l-(2-dietilamino-et11)-4-meL11-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-metanosul!onil-feni1)-amida. NMR (400 MHz, CDC13): 07, 92-7, 04 (m, 14H), 3,42 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,05 (s, 311), 2,29 (m, 4H), 2,21 (m, 3H), 0,82 (m, 6H); MS (El) para C3iH35N3O3S : 530 (MH + ) . 30 5-B i fenil. - 2-11-4-me til-1-(2-mor folin a-4-il-etil)-lH- pirrol-3-ácldo carboxilico ( 4-metanosu1foni 1-fenil)-amida. ^1 NMR (4 00 MHz, CDC13): 07,94-7,08 (m, 14H), 3,79 (m, 411), 3,39 (m, 211), 3,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,29 (m, 4H) , 2,19 (m, 3H) ; MS (El) para C3.H331RO4S: 54 4 (MH’). 5-Bifeni1-2-11-4-me ti 1-1-(2 - p i r r o 1 i d i n a -1-il-etil)-1H - pirrol-3-ácido carboxilico (4-me Lanosu1fon i 1-fenil)-am ida. NMR (400 MHz, CDCl:i): 07,94-7,08 (m, 14H), 3,48 (m, 2H), 3,02 (s, 3H) , 2,79-2,30 (m, 411), 2,24 (m, 311) 1,87 (m, 5 4 H) ; MS (EI) para C3JI33N3O4S: 528 (Mi-É). 5 - (2-Cloro-fenil)-4-met i1-1-pi ra zina-2-ilmet i1-1H- pirroi-3-ácido carboxilico (4-metanosulfonil-feni1)-amida. XII NMR (400 MHz, CDCI3): Ô8 , 62 (m, 2H) , 7,99 (m, 2H), 7,91-7,7 9 (m, 4H) 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 1 H) , 7,3 9 (m, 111), 10 7,27 (m, 2H) , 7,18 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) ; MS (EI) para C2;iH2iC 1N-O3S: 481 (MH+). 5 - (2-Cloro-fenil)-4-meti 1-1-pirimidina-4-i1meti1-1H- pirrol-3-ácido carboxilico (4-meLanosu1foni1-feni1)-amida . NMR (400 MHz, CDC13): δ9,07 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 15 8,02 (s, 1H), 7,87-7,79 (m, 4H) 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H) , 7,18 (m, 2 H) , 6,69 (m, 1H) , 5,07 (m, 2H) , 3,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (EI) para C24H21C1N4O3S : 481 (MH+). 1-(l-Hidroxi-2-metoxi-etil)-4-metil-5- (2 20 trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfonil-fenil)-amida. NMR (4 00 MHz, CDC13): δ7,82-7, 68 (m, 5H), 7,76-7,63 (m, 2H) 7,52 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,87-3,63 (m, 2H) , 3,59-3,51 (m, 1H), 3,37-3,13 (m, 5H), 3,06 (s, 25 3H) , 2,16 (s, 311); MS (EI) para C2,;H25E3N2O5S : 511 (MH+). 4-Metil-1-(tetrahidro-furano-2-ilmet i1) - 5- ( 2 - trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxílico (4- metanosulfonil-f eni.l) -amida. NMR (400 MHz, CDC13) : 57 , 94-7 , 29 (m, 9H), 4,07-3,43 30 (m, 5H) , 3,06 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,78 (m, 4H); MS (EI) para C25H25F3N2OuS : 507 (MH+). 1 - ( 3 , 3-Dimet i 1 - 2 - oxo-bu t .1 1 ) -4-met i1- 5- ( 2 - trifluorometi1-feni1)-1H-pirro1-3-ácido carboxilico (4- metanosul f on i 1 -f eni.1) -amida . ‘H NMR (400 MHz, CDC13): δ7,91 (m, 2H), 7,82 (m, 3H), 7,59 (in, 2 fl) , 7,22 (m, .3 H ) , 4,59 (m, 2 H) , 3,03 ( s, 3 H) , 2,09 (s, 3H), (0,97 (s, 911); MS (El) para CR.HR-IMObCMS : 521 (MH+) . 5 1 - Furano-2 -1 Imet i 1 - 4 - me L11- 5- ( 2 -t r i f luo rome 1. i.l-fenil)- 1H-pirrol-3-ácido carboxilico ( 4 -me t a nos u 1 f o n i. 1 - f enil) - amida. ‘H NMR (400 MHz, CDC13): 07, 95-7, 62 (m, 6H), 7,29 (m, 2H) , 7,59 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,30 (m, 1H), 6,05 (m, 10 1H) , 4,65 (m, 2H), 3,05 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H); MS (El) para C26H21F3N2O3S : 503 (Mid). 1-(3-Fluoro-piridina-2-iImethi1)-4-meti1-5 - (2 - trifluorometil-fenil)-IH-pirrol-3-ácido carboxilico (4- metanosulfoni1-fenil)-amida. 15 di NMR (4 00 MHz, CDC13): 07 , 95-7 , 4 3 (m, 8H), 7,29 (m, 2 H) , 7,18 (m, 1H ) , 6,82 (m, 1H ) , 6,65 (m, III), 4,82 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,09 (s, 3H); MS (El) para C26H2i F4N3O3S: 532 (MH+) . 5-(2-Cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)- 4-met i1-1H- 20 pirrol-3-ácido carboxilico ( 3-cloro-4-su l famoi1-fenil)- amida. NMR (400 MHz, DMSO-d6): δl0,01 (s, 1H), 8,17 (s, 1H) , 7,95-7,39 (m, 8H) , 3,81-3,39 (m, 6H), 2,05 (s, 3H); MS (El) para C20H19Cl2N3CpS: 4 68 (MH + ) . 25 5-[4-fluoro-2-(Lrifluoromet i1)feni1J-4-met i1-N - [ 4 - (me tilsulfonil)fenil]-1-(piridina-2-ilmetil)-lH-pirrol-3- carboxamida. NMR (400MHz, de-DMSO): 10,6 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (m, 3H), 7,82-7,72 (in, 2 H ) , 7,5 (t, 1H) , 30 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,75 (d, 1H) , 3,2 (s, 3H) , 1,95 (s, 3H) ; MS (El) para C26H21F4N3O3S: 532 (MH+). N-[4-(aminosu1foni1)-3-clorofenil]-5-[4-fluoro-2- (tri fluoromet il)fenil]-4-met i1-1-(p i r i d i na- 3-i imet i1)-1H- pirrol-3-carboxam.ida. ~H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,3 (s, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83-7,76 (m, 3H), 7,56 (t, 1H), 7,5 (s, 2H), 7,42-7,32 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 5 5,05 (d, 1H) , 4,75 (d, III), 1,94 (s, 3H); MS (El) para CzsHiqClF^N.iO jS : 567 (MH~) . 5 - [4-fluoro-2- (trif luoromet i 1.) fenil] - 4 -met i 1-N- [ 4 - (metiIsulfonil) fenil] -1- (2-pi rroli dina- 1 - i I etil) -1H pi rrol- 3-ca rboxami da. 10 XH NMR (400MHz, d6-DMSO) : 9,98 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,55 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,52 (m, 1H), 3,18 (s, 311) , 2,62 (m, 2H), 2,3 (m, 4H) , 1,94 (s, 3H), 1,62 (t, 4H); MS (El) para CsgHsvFziNjOsS: 538 (MH+). 15 1-[3-(dimetilami no)propi1]- 5-[4-fluoro-2- (tri fluoromet i1) fen i1]- 4-metil-N-[4 -(met iIsulfoni])fenil]- lH-pirrol-3-carboxamida, XH NMR (400MHz, ds-DMSO): 9,96 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H) , 7,83 (dd, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,7 (df, 1H), 20 7,57 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 2,05 (s, 6H) , 1,94 (s, 3H) ; MS (El) para Ce5H27F4N3Q3S : 526 (MH+) . 5 - [4-fluoro-2-(tri fluoromet i1) fenil] -4-met i1-N- [ 4 - (met iIsulfonil)fenil]-1-(2-piperidLna-l-iletrl)-lH-pirrol- 25 3-carboxamida. ^l NMR (400MHz, dg-DMSO): 9,97 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,8 (d, 2H) , 7,84 (dd, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,7 (dt, 1H), 7,56 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,5 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H), 2,46 (m, 2H) , 2,2 (b, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,45-1,3 (m, 6H); MS 30 (El) para C27H29F4N3O3S: 552 (MH+) . 5 - [ 4 - fIuoro-2- (tri fluoromet11)feni1 j- 4-met i1-N - [ 4 - (met!1sulfoni1)fenil]-1-(2-morfolina-4-i 1 oti1)-1H-p i rrol-3- carboxamida. NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,97 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,83 (dd, 1H), 7,6 (dt, 1H), 7,56 (m, 1H), 3,78 (m, III), 3,56-3.48 (m, 5H), 3,18 (s, 3H), 2,5 (m, 2H) , 2,24 (b, 4H), 1,92 (s, 3H); MS (EI) para C;:f.H2-?F,lN3O;jS : 554 (MH+) . 5 4-meti 1-5-[2-(metiloxi) fenil]-N- (4- (meti Isulfonil) f en_i 1 ] -1 - (pi ridina- 3-1 Ime til) -lH-pirrol-3- carboxamida ^-I NMR (4 00MHz, de.-DMSO): 9,9 8 (s, 1H), 8,4 (t, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,77 (s, 111), 7,4 10 (dt, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 7,12-6,96 (m, 3H) , 5,03 (d, 1H), 4,9 (d, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 3,18 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (EI) para C26H25N 3CR S: 476 (MH*). 4-meti1-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4- (metiIsulfoni1)fenil] ■1-(2-mor folina-4 -ilet il)-lH-pirrol-3- 15 carboxamida. rH NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,91 (s, 1H), 7,98 (d, 2H) , 7,84 (d, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,2-7,04 (m, 3H), 3, 86-3, 66 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,46 (t, 4H), 3,16 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,18 (b, 411) , 2,0 (s, 3H); MS (EI) 2 0 para C26H31N3O5S: 4 98 (MH') . 1- [2 - (dietilami.no) etil] -4-metil-5- [2 - (mctilox i.) f eni 1 ] - N-[4-(metiIsulfonil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. ∑H NMR (400MHz ds-DMSO): 9,91 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,2-7,03 (m, 25 3H), 3,8-3,6 (m, 2H) , 3,75 (s, 311), 3,17 (s, 1H), 2,42 (t, 2H) , 2,3 (q, 4H) , 2,02 (s, 3H), 0,75 (t, 4H); MS (EI) para C26H33N3O4S: 484 (MH+) . 4-meti 1-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4- (meti1sulfonil) fenil]-1-(piridina-2-iImet il)-lH-pirrol-3- 30 carboxamida. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,92 (L, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,17 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H); MS (EI) para Cl:iH-N-.;O,;S : 476 (MH*')- 5- (2 , 4-difluorofenil) -4-metil-N- i 4 - (metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida. h-i NMR (4 00MHz, ds-DMSO): 11,6 (s, IH), 10,0 (s, 1H), 5 8,1 (d, 2H), 7,84 (d, 2H) , 7,8 (s, IH), 7,47 (m, 1H), 7,4 (t, IH), 7,2 (t, IH), 3,18 (s, 3H) , 2,2 (s, 3H); MS (El) para C19H16F2N3O3S : 391 (MH+) . 5- (2,4-difluorofenil)-1,4-dimeti1-N-[4- (met i1su1fon i1)fenil]-IH-pi rrol- 3-carboxamide. 10 NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,1 (s, IH), 8,05 (d, 2H), 7,88 (s, IH) , 7,8 (d, 2H), 7,48 (m, 2E), 7,2 ( L, IH), 3,48 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (ET) para C2oHi8F2N2θ3S: 4 05 (MH*) . 1- [ ( 6-cloropiridina-2-il)metil ] -5-(2,4-difluorofenil)- 15 4-metil-N-[4-(met1Isulfoni1)fen i1]-IH-pirro1-3-carboxamida. ∑H NMR (400MHz, d6-DMSO) : 10,2 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,9 (s, IH), 7,86 (d, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,4-7,28 (m, 3H), 7,12(t, IH) , 6,7 (d, IH) , 5,2 (d, IH), 5,05 (d, IH), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ; MS (El) para C25H2ÜC1F2N3O3S : 516 20 (MH+) . 1- [2 - (dietilamino) etil] - 5- (2,4-d.ifluorofenil) - 4-metil- N-[4-(metilsulfonil)fenil]-IH-pi rrol-3-carboxamida. :H NMR (400MHz, de-DMSO): 9,98 (s, 1H), 8,0 (d,2H), 7,9-7,8 (m, 3H) , 7,45 (m, 2H), 7,23 (t, TH), 3,85 (d, IH), 25 3,75 (d, IH), 3,18 (s, 3H), 2,45 (s, 2H), 2,3 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 0,8 (t, 6H) ; MS (El) para C25H2gF2N3O3S : 490 (MH + ), 5-(2,4-difluorofenil)-4-met i1-N-[ 4 - (metilsulfoni1)fenil]-1-(2-pirrolidina-l -ileti1)-IH-pirro1- 3-carboxamida. 30 }H NMR (400MHz, df-DMSO): 9,98 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,82 (s, IH), 7,45 (m, 2H), 7,23 (t, IH), 3,9 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,18 (s, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,25 (t, 4H) , 2,05 (s, 3H) , 1,58 (t, 4H); MS (El) para C.; J13 ,■ F;N3O3S : 488 (MH*) . 1 - [ ( 6-ami nop i rid ina-2-i1) met i 1 ] - 5 - (2, 4-di£.L uoro fenil) - 4-met i1 - N-[ 4 -(me L i1su1foni1) fen i i|-IH-pirrol-3-ca rboxamida. 1H NMR (400MHz, dt-DMSO): 10,2 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,84 (m, 3 H) , 7,4 (m, 2 H ) , 7,25 (t, 1H ) , 7,15 (t, 1 H ) , 6,28 5 (d, 1H), 6,0 (s, 2H), 5,84 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (El) para C2gH22F2N4O3S: 4 97 (MH+) . 1 - [ (6-ami nopi ridina-2-il)metilj-4-meti1-N-[4 ~ (met iIsulfonil) feni1]- 5-[2 -(t ri f1uo rome i 1) feni1]-1H- 10 porrol-3-carboxamida. XH NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,2 (s, 111), 8,05 (d, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,9-7,8 (m, 3H), 7,77-7,65 (m, 3H), 7,27 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 4,78 (d, 1H), 3,18 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H); MS (El) para C2gH23 F;iN4O3S: 529 15 (MH+) . 5-(2,4-difluorofenil)-4-meti1-N-[4 - (metiIsulfonil) fenil] -1- [ (6-pirrolidina-l-.ilpi.ridina-2- 11)metil]-IH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400MHz, dg-DMSO) : 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 20 7,85 (m, 3H), 7,5-7,35 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 4,95 (d, 1H) , 4,78 (d, 1H) , 3,3 (t, 4H), 3,18 (s, 3H), 2,0 8 (s, 3H) , 1,9 (t, 4H); MS (El) para CsaHssFstbCpS: 551 (MH+) . 5- (2, 4-di f1uo ro f en i1) - 4 -me 111 -1 - [ ( 6 -me t Llpiridina-2- 2 5 i1)metil]-N-[4 -(met iIsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3- carboxamida. NMR (400MHz, dg-DMSO): 10,1 (s, III), 8,0 (d, 2H), 7,93(s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 2H), 6,6 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 4,95 (d, HI), 3,18 30 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 (s, 3H); MS (El) para C26H23F2N3O3S: 4 96 (MH+) . met i1 (6-{ [ 2 - ( 2,4-di fluoro feni1)- 3-met i 1 - 4 - ( { [4- (metilsulfonil) fenil] amino}carboni1)-1H-pIrrol-1- i1]met i 1}piridina-2-i1)ca rbamato. ^NMR (400MHz, ck-DMSO): 10,12 (s, 214), 8,02 (d, 2H), 7,94 (s, IH), 7,85 (d, 2H), 7,68 (d, 211), 7,4 (q, IH), 7,35 (t, IH), 7,13 (t_ , 111), 6,41 (t, IH) , 5,1 (ci, IH), 4,9 (d, IH) , 3,64 (s, 3H) , 3,18 ( s, 3H), 2,08 (s, 3H); MS (El) 5 para C37H2i F2N.;O7S : 555 (MIR) . 1-{ [6-(acetilamino)piridina-2-11]met i1}- 5- ( 2,4- difluorofenil)-4-met i1-N-[4 -(met 11sulfoni1) fenil]-IH- pirrol-3-carbox. amida . ∑H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,38 (s, 1H), 10,08 (s, 10 IH), 8,0 (d, 2H), 7,95-7,83 (m, 4H), 7,68 (t, IH), 7,4-7,3 (m, 2H), 7,12 (t, IH) , 6,44 (d, 1H), 5,12 (d, 114), 4,95 (d, IH), 3,18 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 2,03 (s, 3H); MS (El) para C27H24F2N4O4S: 539 (MH1). 1-({6-[bis(metilsulfonil)amino]pi rid ina-2 -i1}met i1)- 5- 15 (2,4-difluorofenil) -4-metil-N- [4 - (me t. i 1 su 1 f oni 1) fenil] - 1H- pirrol-3-carboxamida. NMR (400MHz, ds-DMSO): 10,07 (s, IH), 8,0 d, 2H), 7,95 (s, IH), 7,92 (t, IH), 7,84 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,3 (t, IH), 7,2 (q, IH), 7,06 (d, IH), 7,0 (t, IH), 5,33 (d, 20 IH) , 5,08 (d, IH), 3,55 (s, 6H), 3,18 (s, 3H), 2,05 (s, 3H) ; MS (El) para C27H2f.F2N4θ7S3: 653 (MH"). 5-(2-clorofenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-me t i1piperazina-1- i1)propil]- 4-met i1-N-[4 -(met iIsulfonil) fen 1) ]-lH-pirrol-3- carboxamida. 25 *11 NMR (400MHz, d0-DMSO): 10,0 (d, IH), 8,0 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,8 (s, IH), 7,6 (m, 1H), 7,5-7,38 (m, 3H), 5,0 (s, IH) , 4,0 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 214), 3,18 (s, 3H) , 2,3-2,0 (m, 14H), 1,8-1,7 (m, 2H); MS (ET) para C27H33C1NZIO4S : 545 (MH+) . 30 5-(2-clorofenil)-l.-{2-hidroxi-3-[ ( 2-met i Iprop i 1) amino]propil}- 4-met 11-N-[4 -(metiIsulfonil)fenil]-IH-pirrol- 3-carboxamida. NINMR (400MHz, d/.-EMSO) : 9,98 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,8 (d, IH), 7,62 (d, IH), 7,52-7,42 (m, 2H), [ (feni imeti1)ami no]propi1}- 4-met11-N-[4 - (met iIsulfonil) fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. ∑HNMR (400MHz, dç-DMSO): 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,82 (d, IH) , 7,6 (d, IH) , 7,5-7,37 (m, 3H) , 10 7,3-7,15 (m, 5H), 3,92 -3,74 (m, 1H), 3,7-3,5(m, 2H), 3,56 3,48 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,32-2,26 (m, 2H), 2,02 (d, 3H); MS (El) para CzeHaoClN^CpS: 552 (MH'), 6: 1-(3-amino-2-hidroxipropi1)-5-(2-clorofenil)-4- metil-N-[4-(metilsultoni.1) fenil]-IH-pi rrol-3-carboxamida. 15 NMR (400MHz, d3-DMSO) : 10,0 (s, 1H), 8,0 (d, 2H), 7,87 (d, 2H) , 7,83 (d, IH) , 7,62 (d, IH), 7,52-7,38 (m, 3H), 4,95 (s, IH), 3,84-3,6 (m, 1H), 3,54-3,3 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,4-2,23 (m, 2H), 2,02 (s, 3H) ; MS (HI) para C22H24CIN3O4S : 462 (MI-T) , 2 0 4-met i1-1-{2-[ (2-met ilpropi1)amino]-2-oxoetil}~N-[4- (met iIsulfonil)fenil]-5-[2-(tri fluoromet i1)fenil]-IH- pi rrol-3-carboxamida- TH NMR (400MHz, CDC1.J: 7,92 (d, 2H), 7,87-7,8 (m, 4H), 7,63 (t, 2H), 7,38 (s, IH), 7,3 (m, 1H), 5,42 (t, IH), 25 4, 35 (d, IH), 4,16 (d, IH) , 3,12-2,98 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,1 (s, 3H) , 1,7 (m, 1H), 0,86 (d, 6H); MS (El) para C26H2θF3N3O4S: 536 (MH + ) . N - [4 - (ammosul f oni 1) - 3- clorop fenil] -1, 4-dimeti.l-5 - [2- (tri fluoromet i1)fenil]-IH-pirrol-3-ca rboxamida. 30 NMR (CDCI-3) .δ 8,08 (d, 2,2 Hz, IH), 7,99 (d, 8,6 Hz, IH), 7,83 (d, 7,2 Hz, IH), 7,71 (s, 1H), 7,68-7,61 (m, 2H), 7,45 (dd, 8,8 Hz, 2,1 Hz, IH), 7,35-7,26 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). LCMS: m/z 472 (M + H)\ N-{4 -f (a cetilami no)sulfonil]-3-clorofeni] ]-l,4 - d i met i 1- 5 ■ [ 2 - (t r 1 f luoromet il) fenil] - lH-pir rol - 3 -carboxamide JH NMR (DMSO-dd .δ 12,3 (s, 1H), 10,03 (s, III], 8,10 (s, 1H), 7,9 6 (m, 1H), 7,8 6 (m, 1H), 7,7] (m, 4H), 7,41. (m, 1H), 3,29 (s, 3H) , 1,92 (s, 3H), 1,88 (s, 3H). LCMS: m/z 5 514 (M + H ) * . (bl- { 4- [ (acetilami.no- kappaN ) sul f onil ] -3-clo rofen 11] 1, 4 -d i me t i 1 - 5- [ 2 - (t. r 1 f 1 u o r ome 111) fenil] - 1H - p 1 r r o 1 - 3 - carboxamidato)sódio. ∑H NMR (DMSO-de) .5 9,71 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,82 10 (d, 2,0 Hz, 1H) , 7,78-7,68 (m, 3H) , 7,63 (s, III), 7,54 (dd, 8,9 Hz, 2,0 Hz, 4H), 7,42 (d, 7,0 Hz, 1H) , 3,24 (s, 3H), 1,88 (s, 3H) , 1,61 (s, 3H) . LCMS: m/z 514 (MH1)'. 1- (2-hidroxietil)-4-meti1-N-[4 - (me t iIsulfon 11) feni1]- 5- [2- (tri fluoromet)1)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. 15 [H NMR (DMSO-dg) .0 9,97 (s, 1H), 7,97 (d, 9,0 Hz, 2H), 7 , 95-7,89 (m, 1H), 7 , 87-7 , 84 (m, 2H), 7,82-7,76 (m, 2H) , 7,72-7, 68 (m, 1H), 7 , 4 9-7,45 (m, 1H), 4,93 (t, 4,9Hz, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H) , 3, 55-3, 44 (m, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 1,91 (s, 3H). LCMS: m/z 467 (M+H)'. 2 0 4-metil-N-f 4 -(metiIsulfoni1)fenil]-l-(2-pirrolidina-1- iletil)-5-[2-(tri fluoromet i1)fenil]-IH-pirrol- 3- carboxamida. NMR (DMSO-de) .δ 9,96 (s, 1H), 7,98 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,92 (d, 7,6 Hz, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 25 2H), 7 , 75-7,72 (m, 1H), 7,4 9-7,4 7 (m, lil), 3,75 (m, 1H), 3,52 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H), 2,27 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,61 (br s, 4H), 1,23 (br s, 2H). LCMS: m/z 520 (MlH)4 . 4-meti1-N-[4 -(meti1sulfoni1)fenil]-1-(2-mo r f ol1na-4 - iletil)-5-[2-(trifluoromet i1)fenil]-IH-pirrol-3- 30 carboxamide. 'H NMR (DMSO-d5) .0 10,09 (s, 1H), 7,97-7,92 (m, 3H), 7,86-7,81 (m, 3H), 7, 80-7,32 (m, 2H) , 7,53 (d, 7,0Hz, 1H), 4,05-3,21 (m, 12H), 3,16 (s, 3H), 1,90 (s, 3H). LCMS: m/z 53 6 (M+H)+. 4-meti1-N-[ 4 -(meti 1sulf oni1) fen i 1] -1-(piridi na-2 1 Imet i 1) -5 - [2 - (trif .Luorometil) fenil] -1 H-pi rrol- 3- carboxamida, :H NMR (DMSO-dJ .5 10,04 (s, 1 H) , 8,46 (d, 6,6 Hz, 5 1H), 7,99 (d, 7,0 Hz, 2H), 7,88-7, 84 (m, 4 H) , 7,73 (td, 7,4Hz, 1,6Hz, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,60 (L, 7,4Hz, 1H), 7,28 (dd, 7,0Hz, 4,3Hz, 1H), 7,14 (d, 7,2Hz, 1H), 6,87 (d, 8,0Hz, 1H) , 5,12 (d, 16Hz, 1H), 4,70 (d, 16Hz, 1 H) , 3,18 (s, 3H), 1,95 (s, 3H) . LCMS: m/z 514 (M+H)*. 10 1-[2-(dietilamino)etil]-4-me111-N-[4 - (met iIsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorome il)fenil]-IH-pi rrol- 3-carboxamida. NMR (DMSO-dg) .0 9,95 (s, 1H), 7,99 (d, 8,8 Hz, 2H) , 7,92 (d, 7,4 Hz, 1H), 7, 87-7,78 (m, 4H), 7,74 (t, 15 7,8Hz, 1H) , 7,50 (d, 7,4Hz, 1H), 3,74-3,67 (m, 1H), 3,47 3,40 (m, 1H) , 3,18 (s, 3H), 2,53 (t, 7,8Hz, 2H), 2,32 (q, 7,2Hz, 4H), 1,94 (s, 3H), 0,78 (t, 7,0Hz, 6H). LCMS: m/z 522 (M + H)’. e 1111, 1-d imet i1 - 4 -(f e n i]me111)-1,2,3,6- 20 tetrahidroazepino[4,5-b]indo1-5-ca rboxilato. NMR (DMSO-dÉ) .δ 10,00 (s, 1H), 8,45 (dd, 4,7 Hz, 2,9Hz, 1H), 8,13 (d, 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d, 9,0Hz, 2H), 7, 88-7,80 (m, 4H) , 7,68-7 , 63 (m, 2H) , 7,37-7,30 (m, 2H), 7,18 (d, 6,8Hz, 1H), 5,03 (d, 16Hz, 1H) 4,69 (d, 16Hz, 1H), 25 3,16 (s, 3H), 1,92 (s, 3H). LCMS: m/z 514 (M+H)+. 4-metil-N-[4-(meti1sulfonil)fenil]-1-(2-piperidina-1- iletil)-5-[2-(trifluorometi 1) fenil]-lH-pirrol-3- carboxamida. NMR (DMSO-d6) .0 9, 94 (s, 1H), 7,96 (d, 8,8 Hz, 30 2H) , 7,89 (d, 7,2 Hz, 111), 7,83 (d, 9,0Hz, 1H), 7,81-7,69 (m, 4H), 7,46 (d, 7,2Hz, 1H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,50-3,44 (m, 1H), 3,16 (s, 311), 2,45-2,40 (m, 2H), 2,16 (br s, 4H), 1,91 (s, 3H), 1,37 (m, 4H), 1,29 (m, 2H). LCMS: m/z 534 (M+H)+. 5- (2 - c 1o ro fen i1)-1-[2-h idroxi - 3- (feniloxi)p rop i1] - 4 - meti 1-N- [ 4 - (me t id. sul f on i 1) fenil] -lll-pirro.l-3-ca rboxamida . NMR (DMSO-d6) ,09, 90 (s, 1H), 7,99 (d, 8,6 Hz, 2H), 7 , 88-7 , 84 (m, 3 Id) , 7,61-7,58 (m, 1H), 7,51-7,38 (m, 3H), 5 7,26-7,22 (m, 211), 6,91 (t, 7,4Hz, IH), 6,73 (dd, 12Hz, 7,8Hz, 2H) , 5,46 (d, 5,3Hz, IH), 4,01-3,82 (m, 2H), 3,78-3,65 (m, 3H), 3,18(s, 3H) , 2,02 (s, 3H) LCMS: m/z 539 (M+H)+, 5- (2-clorofenil) -1- (2,3-di j droxipropi 1) -4 -mcti 1-N - [ 4 - 10 (metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-ca.rboxamida. NMR (DMSO-dg) .6 9,90 (s, IH), 8,00 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,6d (d, 7,4Hz, IH), 7,51-7,38 (m, 3H), 4,98 (m, IH), 4,63 (m, IH), 3,89-3,73 (m, IH), 3,64-3,44 (m, 2H), 3,17(s, 3H), 3,11 (m, 2H), 2,01. (s, 3H). 15 LCMS: m/z 463 (M+H)+. 4-meti1-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trif1uorometi1)feni1]-IH-pirrol -3-carboxamida. NMR (DMSO-dc) ,δ 11,40 (s, IH), 9,94 (s, 1H), 7,99 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,88-7,84 (m, 3H), 7,76 (t, 7,2Hz, 1H), 20 7,69-7,65 (m, 2H), 7,46 (d, 7,4Hz, IH), 3,18 (m, 311), 2,03 (s, 3H). LCMS: m/z 423 (M^H) + . 4 -met i 1-N- [ 4 - (me t i 1 sul foni 1) fenil] - 1 - prop-2 - en -1 - i 1-5[2 - (trifluorometil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida . ∑H NMR (DMSO-d0) .δ 10,00 (s, 1H), 7,99 (d, 9,0 Hz, 25 2H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,42 (d, 7,4Hz, IH), 5,87-5,79 (m, IH), 5,15 (dd, 10Hz, 1,4Hz, IH), 4,97 (dd, 17Hz, 1,4Hz, IH) , 4,31 (dd, 16Hz, 5,7Hz, 1H), 4,07 (dd, 16Hz, 5,5Hz, IH), 3,18 (m, 3H) , 1,95 (s, 3H). LCMS: m/z 4 63 (M + H)+ . 3 0 1 - { (2S ) -3 - [ ( 4 - luoro f eni 1) ox 1J - 2 - h I drox i prop 11 } -4 - meti1-N-[4-(met i1sulfon i1)foni1]- 5-(2 - (trifluoromet.il) feni .1 ] -IH-pi rrol-3-carboxamida . XH NMR (CDCI3) .07.90 (d, 8.8 Hz, 2H) , 7.84-7.77 (m, 3H), 7.67-7.57 (m, 3H) , 7.49 (d, 12Hz, 1H) , 7.36-7.27 (m, 2 6 4/2 87 1H), 6.97 (t, 8.2Hz, 211), 6.76-6.69 (in, 2H), 4.12-3.92 (m, 1H), 3.90-3.67 (m, 4H), 3.05 (s, 3H), 2.38 (dd, 12Hz, 5.5Hz, 1H) , 2.09 (s, 3H). LCMS: m/z 591 (Mi-H)1'. 1 - ( 4 -hidroxrbut i 1) -4 -met i 1 -N- [ 4 - (met idsulfoni ].) fenil] - 5 5 - [ 2 - (t r i f luorometil) fenil] - iH-p.i rrol-3-carboxamida . TH NMR (DMSO-dd .8 7,96 (d, 9,0 Hz, 2H), 7,89 (d, 8,2Hz, 1H) , 7, 85-7, 77 (m, 5H), 7,71 (L, 7,6Hz, 1H), 7,43 (d, 7,2Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,62 (p, 7,4Hz, 1H), 3,41 (p, 7,2Hz, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 10 1,58 (p, 7,0flz, 2H) , 1,27 (p, 6,4Hz, 2H) . LCMS: m/z 495 (M+H) + . 4 -met .1 1 - N - [ 4 - (me t i 1 su 1 f oni 1 ) fenil] - 1 - | 2 - (t et rahidro- 2H-pirano-2-iloxd)etil]-5-[2-(trifluorometi1)fenil]-IH- pi rrol -3 -carboxamide . 15 NMR (DMSO-d6) .0 9, 97 (d, 3,1Hz, 1H), 7,96 (d, 8,8z, 2H), 7, 90-7, 76 (m, 5H), 7,71 (t, 8,0Hz, 1H), 7,44 (dd, 11Hz, 7,6Hz, 1H) , 4,45 (d, 29Hz, 1H), 3,88-3,43 (m, 611) , 3,15 (s, 311), 1,91 (s, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,41 (m, 4H). LCMS: m/z 551 (M+H)'. 20 l,4-dimetii-N-[4 - (me t i Isul f oni 1) f on .i 1 ] - 5 - [ 2 - (trifluorometil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. XH NMR (CDCI3) ,δ 7,91 (d, 8,8Hz, 2H), 7,84-7, 80 (m, 3H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,35 (d, 6,6Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,06 (s, 311), 2,10 (s, 3H) . LCMS: m/z 435 25 (M+H)+. N- [ 4 - (aminosulfonil) -3-clorofenil] -1- (2-hidroxietil) - 4-meti1-5-[2 -(t ri fluoromet i1)fenil]-lH-pirrol-3- carboxamida. NMR (DMSO-df) .δ 9,9 9 (s, 1H) , 8,10 (d, 2,0Hz, 1H), 30 7,92-7,90 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 3H), 7,72 (t, 7,6Hz, 1H), 7,48-7 , 47 (m, 311), 4,96 (L, 5,1Hz, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,54 (m, 3H) , l,92(s, 311). LCMS: m/z 502 (MtH)+. 4 - met .11-1 - [ 2 - ( 4 - met. i 1 p i per a z i na -1 - i 1 ) -2 -oxoco i 1 ] -N - [4- (met iIsulfonil) fenil]- 5-[2 -(t ri f luorome L i .1.) fenil]-1H- p i r r o 1 - 3 ■ c a r b o x a m i d a . ^NMR (400MHz, d3-EMSO): 10,6 (s, IH), 8,0 (d, 2H), 7,88 (t, IH), 7,85 (d, 2H), 7,8-7,68 (ni, 2H), 7,63(s, IH), 7,32(d, IH) , 4,9 (d, IH), 4,3 (d, IH), 3,18 (s, 3H), 1,92 5 (s, 3H); MS (El) para C2aH29F3N4θ4S : 563 (MH+) . 1-(2-amino-2-oxoetil)-4-met!1-N-[4- (meti1sulfon 11)fenil]- 5-[2-(tri fluoromet iI)fenil]-1H- p.i rrol-3-carboxamida . λH NMR (400MHz, d&-DMSO): 10,3 (s, IH), 8,01 (d, 2H), 10 7,9 (t, IH) , 7,85 (d, 2H), 7,8-7,69 (m, 3H), 7,36 (d, 2H), 7,27(s, IH), 7,1 (s, IH), 4,5 (d, IH), 3,98 (d, 1H), 3,18 (s, 3H), 1,93 (s, 3H) ; MS (El) para C22H20F3N3O4S : 480 (MH + ). 1-[2-(but ilamino)-2-oxoetil]-4-me 111-N- [ 4 - (met ilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluo romet11) f en J I ] - 1H - 15 pirrol-3-carboxamida. LH NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,5 (s, IH), 8,01 (d, 2H), 7,9-7,83 (m, 3H), 7,78 (t, 1H), 7,74-7,7 (M, 3H), 7,32 (m, IH), 4,5 (d, IH) , 4,02 (d, IH), 3,18 (s, 3H), 3,0 (m, 2H) , 1,93 (s, 3H), 1,26 (t, 2H), 1,2 (t, 2H), 0,84 (t, 3H); MS 20 (El) para C26H28F3N3O4S: 536 (MH+) . 5-(2-clorofenil)-1,4-dimet i1-N-[4 - (met ilsulfonil)icnil]-IH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,68 (bs, IH), 7,56-7,51 (m, IH), 7,4 4- 7,34 (m, 25 2H), 7,33-7,28 (m, 2H) , 3,42 (s, 3H) , 3,03 (s, 3H), 2,18 (s, 3H) 5-(2-fluorofeni1)-1,4-dimet i1-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 30 (m, 2H) , 7,68 (bs, IH) , 7,41-7,48 (m, III), 7,33 (s, IH) , 7,29-7,17 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,07 (s, IH), 2,23 (s, 3H) 5 - (2-clorofcnil)-4-met i1-N-[4 - (mo t i 1 s u 1 f o n i 1 ) fenil]-1- (2-piperidina-l-iletil)-lH-pirrol-3-carboxamida. }H NMR (400 MHz, d-CECL3) 7 , 94 -7 , 8 8 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,72 (bs, IH), 7,51-7,54 (m, IH), 7,46-7,28 (m, 4H) , 3,03 (s, 3H), 2,46 (t, 2H), 2,23-2,20 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,1 (s, 2H), 1,61-1,35 (m, 6H) 5- (2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metiIsulfonil)fenil] -15 (2-morfolina-4-iletil)-1H-pi rrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,95-7,99 (m, 2H), 7,84-7,79 (m, 2H), 7,68 (bs, IH), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, IH), 3,90-3,71 (m, 2H), 3,59-3,62 (t, 4H), 3,06 (s, 3H), 2,55-2,46 (t, 2H), 2,32-2,23 (m, 4H), 10 2,08 (s, 3H) 5- (2-clorofenil)-4-metil-N-[4 - (metilsulfonil)fenil]-1- (piridina-2-ilmetil)-lH-pirrol-3-carboxamida. ∑H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 8,51-8,44 (m, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,83-7,78 (m, 2H) , 7,72 (bs, IH) , 7,59-7,53 (m, 15 IH) , 7,49-7, 44 (m, 2H), 7,38-7, 32 (m, IH), 7,19-7,13 (m, 2H) , 6,73-6,68 (m, IH) , 5,12-4,95 (m, 2H) , 3,05 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H) 5-(2-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N- [ 4 - (metilsulfonil)fenil]-lH-pirrol-3-carboxamida. 20 ∑H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,92-7,88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H) , 7,71 (bs, IH) , 7,52-7,55 (m, IH) , 7,46 (s, IH) , 7 , 44-7,35 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 3,95-3,81 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,16 (s, 3H) N-[4-(aminosulfonil)-3-cloropfenil] -1, 4-dimeti1-5- [225 (trifluorometil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. ∑H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 8,10-8,07 (m, IH), 8,02-7,98 (m, IH), 7,85-7,81 (m, IH), 7,70-7, 58 (m, 3H), 7,47-7,42 (m, IH), 7,36-7,31 (m, 2H) , 5,13 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,08 (2, 3H) . 30 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1- (2-pirrolidina-1-iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida. :H NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,89 (m, 2H), 7,86-7,82 (m, 2H) , 7,53-7,51 (m, IH), 7,43 (bs, 1H), 7,42-7, 32 (m, 2H), 7,31-7,26 (m, 2H) , 3,95-3,82 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,65 (t, 2H) , 2,49-2,38 (m, 2H) , 2,18 (s, 311) , 1,82-1,52 (m, 6II) 5- (2-clorofenil)-1-[3-(dimetilamino) propi l J-4-meti 1 - N- [4 -(metiIsulfonil) fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. 5 NMR (4 00 MHz, d-CDCl3) 7, 94-7 , 88 (m, 2H), 7,84-7,78 (m, 2H) , 7,69 (bs, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,43-7,33 (m, 3H), 7,33-7,26 (m, 111), 3, 86-3,68 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,06 (m, 8H), 1,76 (t, 2H) 5- (2-clorofeni1)-1-[2-(dietilamino)etil]-4-meti1-N - [4- 10 (metilsulfonil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,94-7,89 (m, 2H), 7,84-7,80 (m, 2H) , 7,67 (bs, 1H) , 7, 54-7,52 (m, 1H) , 7 , 44-7, 34 (m, 3H) , 7,34-7, 30 (m, 1H), 3,82-3, 64 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 0,88 (t, 6H) 15 l,4-dimetil-N-[4-(metilsulfoni1)fenil]-5 - [2- (trifluorometil)fenil]-IH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,93-7,89 (m, 2H), 7,86-7,78 (m, 3H), 7, 69-7,58 (m, 3H) , 7,37-7, 33 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,10 (s, 3H) 20 1-[(6-cloropiridina-2-il)metil]-4-met i1-N - [ 4 - (metilsulfonil)fenyl]-5-fenil-lH-pirrol-3-carboxamida. XH NMR (400 MHz, DMSO) 10,05 (s, 1H), 8,05-7,98 (m, 2H) , 7 , 88-7,74 (m, 4H), 7,45-7,41 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H) , 6,76-6,71 (m, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,16 25 (s, 3H) 5-(2-clorofenil)-4-etil-1-meti1-N-[4 - (metilsulfonil)fenyl]-IH-pirrol-3-carboxamida. NMR (400 MHz, d-CDCl3) 7,92-7,89 (m, 2H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,68 (s, 1H) , 7,55-7,53 (m, 1H) , 7,45-7,30 (m, 30 3H), 7,27 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,61-2,52 (m, 2H) , 1,12 (t, 3I-I) EXEMPLO 25 2,5-DIMETIL-l-(2-TRI FLUOROMET IL-FEN 11,) -1H-PIRROL-3-ÁCIDO CARBOXÍLICO [3- (4 -FLUORO-BENZ I LOXI) -FENIL]-AMIDA
Figure img0065
A . 2 , 5-Dimet il-1- (2-tri f luorometi 1-fenil) - lH-pirrol-3- ácido carboxilico ( 3-hidroxi-feni1)-amida, anteriormente descrito no Exemplo Example 2C, foi preparado como um 5 sólido branco (0,92 g, 80%). 1H-NMR (DMSO-df;): δ 9,15 (IH, s), 9,13 (IH, s), 7,86 (1H, d, J - 7,8), 7,77 (1H, t, J = 7,3), 7,66 (IH, t, J - 7,8), 7,35 (IH, d, J = 7,8), 7,20 (IH, t, J = 2,0), 6,98 (IH, d, J = 8,3), 6,91 (1H, t, J = 7,8), 6,47 (IH, s), 6,29 (IH, d, J = 7,8), 1,98 (3H, s), 10 1,73 (3H, s) ; MS (ESI): 375 (MH+). Em um frasco de 1 dracma secado em forno foi acrescentado 2,5-dimet i1-1-(2-trifluorometi1-fenil)- 1H- pirrol-3-ácido carboxilico (3-hidroxi-fenil)-amida (50 mg, 133 μmol), K2CO3 (22 rng , 160 μmol), 1 -bromomet i 1-4 - f luoro- 15 benzeno (28 mg, 146 μmol) e 0,5 mL DMF. O frasco foi selado e agitado por 1 hora em temperatura ambiente. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em fase reversa (coluna C18), eluindo com 0,05%TFA em MeCN/H-O (30:70 a 90:10) para produzir o composto do titulo (19 mg, 30%)) 20 como um sólido branco-sujo. 1H-NMR (DMSO-dÉ) : δ 9,43 (1H, s), 8,00 (1H, d, J = 7,8), 7,90 (IH, t, J = 7,8), 7,80 (1H, t, J = 7,3), 7,58 (1H, m), 7,50 (3H, m), 7,35 (1H, d, J = 8,6), 7,22 (3H,m), 6,69 (1H, d, J - 8,3), 6,63 (1H, s), 5,07 (2H, s), 2,14 (3H, s), 1,88 (3H, s); MS (ESI): 483 25 (MH+) . B. Os compostos a seguir foram preparados de modo semelhante ao descrito em 25A, usando os brometos de alquil apropriados: 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi 1-fenil)-lH-pirrol-3- 30 ácido carboxilico [ 3-(4-acetilamino-benzi10x1)-feni1]- amida; MS (ES): 522 (Mil'); 2, 5-Dimetil-l- ( 2 -1 r i f 1 uoromet i 1 - f enil) -IH-pi rrol-3-ác:i do carboxilico [3-(4-bromo-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES): 54 3 (MU' ) ; 5 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(nafta 1eno-2-iImetoxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 515 (MH') ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil ) - lH-pirrol-3-ácido carboxílico [3-(benzo[1,2,5]oxadia zol-5-i Ime toxi)-fenil]- 10 amida; MS (ES) : 5 07 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-me toxi-5-n.i t ro-ben z i 1 ox i)-feni1]-amida; MS (ES) : 540 (MH') ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-feni1) - IH-pirrol-3-ácido 15 carboxílico [3-(4-fluoro-2-trifluorometil-benziloxi)- fenil]-amida; MS (ES) : 551 (MH + ) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(4,5-dimetox i-2-n it ro-benz iloxi)-fenil]- amida; MS (ES): 570 (MH+) ; 2 0 2,5-Dimet il-1-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carbox í 1 ico [ 3- ( 4-bromo-2-f luoro-benzi 1 ox 1) -f en 11. ] -amida ; MS (ES) : 561 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-foni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxílico [ 3-(2,6-dicloro-benziloxi )-feni1]-amida; MS 25 (ES) : 533 (MH + ) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(4-metanosulfoni1-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 543 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil - fenil) - lH-pirrol-3-ácido 30 carboxílico [3-(6-cloro-bcnzo[l,2,5]tiadiazol-5-ilmetoxi)- fenil]-amida; MS (ES): 557 (MH+); 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluorometi1-fenil) -1H-p i rro1-3-ácido carboxílico [ 3-( 3-ni L ro-benz i loxi)-f cn i. 1 ]-amida ; MS (ES): 510 (MH+) ; 2,5-Dimet i1-1-(2-trifluoromeL i 1 - f eni 1) - 1H~p i. r rol - 3- ácido carboxilico [3-(benzofl,2,5]tiadiazol- 4-rime Loxi) -fenil]- amida; MS (ES): 523 (MH+); 2,5-Dimet i.1-1- ( 2 - L r i f luoromet 11-f en 11) - IH-pi rrol - 3-ácido 5 carboxilico [ 3-( 3-met11-5-feni1-isoxazol-4-iImetoxi)- fenil]-amida; MS (ES) : 546 (MH+) ; 3-(3 - { [2,5-Dimeti1-1-(2-tri fluoromet i 1-feni1 )-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-tenoximetil)-ácido benzóico metil éster; MS (ES) : 52 3 (MH+) ; 10 2,5-Dimeti1-1-( 2-Lrifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido ca rbox i 1 ico [ 3 - ( 4 - met i 1 -benzi 1 oxi) -f en i I. ] -amida ; MS ( ES ) : 4 79 (MH1); 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-( 3-bromo-benzi lox.i )-fenil ]-amida ; MS (ES): 15 543 (MH1) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-( 3,5-dimeti1-benziloxi )-feni1]-amida; MS (ES) : 4 93 (MH1) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico [ 3- ( 2,6-difluoro-benzi loxi) -fenil]-amida; MS (ES) : 501 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi!-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(4-cloro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES): 4 99 (MH1) ; 25 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-cloro-4-fluoro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 517 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(3,5-dimetoxi-benziloxi)-feni1]-amida; MS 30 (ES) : 525 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirro1-3-ácido carboxi1ico I 3-(3-cloro-2-fluoro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 517 (MH4); 2,5-Dime Li 1-1-(2-t ri fluoromet i1-fenil)- IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-( 2-fluoro-6-trifluorometi1-benz1loxi)- fenil]-ami da; MS (ES): 551 (MH +) ; 2 , 5- Di met i 1 -1 - (2-tri.f luorome til-fenil)- IH-pirrol- 3-ácido carboxilico [3-(2-bromo-benziloxi)-fenil)-amida; MS (ES): 5 54 3 (MH+) ; 2,5-Dimet i1-1-(2-tri fluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2,3, 5,6-tet rafluoro-4-met i1-ben ziloxi)- feni1]-amida; MS (ES): 551 (MH1); 2 r 5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) -iH-pi.rrol-3-ácido 10 carboxilico [ 3-(2-bromo-5-metoxi-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 573 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -1H-pirrol-3-ácido carboxi1ico [3-(3,5-di-tert-butil-benzi loxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 57 7 (MH+) ; 15 2,5-Dimetil-l-(2-tr J. fluorometil-feni1) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(benzotiazol-2-ilmetoxi )-feni1]-amida; MS (ES): 522 (MH+); 2,5-Dimetil-1-(2-tri fluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2, 3]triazol-4- 20 ilmetoxi)-fenil]-amida; MS (ES): 546 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluoromeil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(5-trifluorometi1-furano-2-iImetoxi)-fenil]- amida; MS (ES) : 523 (MH + ) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-fenil) - lH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico [3-(3-fluoro-5-tri fluorometil-benziloxi)- fenil]-amida; MS (ES): 551 (MH+) ; 2,5-Dimet i 1-1 - (2-t r .1 f luoromet 11-fenil) - IH-pi rrol- 3-ácido carboxilico [3-(2-cloro~3,6-difluoro-benziloxi)-fenil]- amida; MS (ES): 535 (MH+); 3 0 2 , 5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2,3,4-1rif1uoro-benziloxi)-feni1]-ami da; MS (ES) : 519 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(4-f1uoro-3-trifluorometi1-benzjloxi)- fenil]-amida; MS (ES) : 551 (MH*) ; 2 , 5 - Dime t i 1 - 1 - ( 2 -1. r 1 f 1 u o r ome t i 1 - f e n .i. 1) - 1H - p i r r o 1 - 3 - á c i do carboxi11co f 3- (2 ,4 ,5-trifluoro-benziloxi) -fenil]-amida; MS (ES) ; 519 (MH*); 5 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carbox!1ico [3-(2-cloro-6-fluoro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 517 (MH*) ; 2 , 5 - Dimet i 1-1 - (2-tri fluoromet ii.-fena 1) - IH-pirrol- 3- ácido carboxilico [3-(3-fluoro-2-trifluorometi1-benzi.loxi) - 10 fenil]-amida; MS (ES) : 5 51 (MH*) ; 2, 5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-( 4-tert-butil-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 521 (MH*) ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluoromet il-fenil) - lH-pirrol-3-ácido 15 carboxilico [3-(4-isopropi1-benziloxi)-feni1]-amida ; MS (ES) : 507 (MH*) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometi1-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(4-difluorometoxi-benziioxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 531 (MH*) ; 2 0 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(3-meti1-benziloxi)-fenilJ-amida ; MS (ES): 47 9 (MH*) ; 2,5-Dimetil-1-(2 -1r1f1uorometi1-feni1)-IH-pirrol-.3-ácido carboxilico [ 3-( 3,5-dif1uoro-benziloxi) -feni1]-amida; MS 25 (ES) : 501 (MH' ) ; 2,5-Dimetil-l-(2-1rifluorometi1-feni1) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-meti1-benziloxi)-feni1]-amida ; MS (ES) : 47 9 (MH*) ; 2,5-Dimeti1-1 -(2-tri fluorometil-fenil ) - lH-pirrol-3-ácido 30 carboxilico [ 3-(2 —fluoro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES): 4 83 (MH*) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(2,3-difluoro-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 501 (MH*) ; 2, 5-Dimet i 1 -1 -(2-tri f1uorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(2,4-difluoro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 501 (MH + ) ; 2 , 5-Dimet il-1- ( 2-trif luorometil - feni .1 ) - IH-pi rrol-3-ácido 5 ca rboxi 1 ico [3-(3-1r i f1 uoromet 1.1 - bcm z i loxi ) -fenil]-amida ; MS (ES) : 533 (MH1 ) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carbox i1ico [ 3 — (2-di fluorometox i-ben z11ox i)-fenil]-amida; MS (ES) : 531 (MH+) ; 10 2,5-Dimetil-l-(2 - trifluorometi1-feni1) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-fluoro-4-tri fluorometi1-benziloxi)- feni1]-amida; MS (ES): 551 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3 —(2-fluoro-3-met i1-benziloxi)-fenil]-amida; 15 MS (ES) : 4 97 (MH*) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(3-cioro-2, 6-dif1uoro-benzi1oxi)-fenil]- amida; MS (ES) : 535 (MH*) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) -lH-pirrol-3-ácido 20 carboxilico [ 3-(2,5-difluoro-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 501 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol.-3-ácido carboxilico [ 3- ( 2-trifluorometoxi-benziloxi ) - fenil ] -amida ; MS (ES) : 54 9 (MH+); 25 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(bifeni1-2-iImetoxi)-fen11]-amida; MS (ES): 541 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometi1-feni1)-IH-pi rrol-3-ácido carboxilico [3-(5-cloro-benzo[b]t i ofeno-3-ilmetoxi)-fenil]- 30 amida; MS (ES): 555 (MH+); 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carboxilico [ 3-(2,3,6-1rifluoro-benziloxi)-feni1]-amida; MS (ES) : 519 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2 -1r1fluorometil- feni1) - lII-pirrol-3-ácido carbox í1i co [ 3 - ( 2 -tri fluo romet i Pbenziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 5 33 (MH+) ; 4 —(3 — { [2,5-Dimet il-1-(2-tri fluorome t i 1 -fon i i)-lH-pirrol-3- carbonil]-amino}-fenoximeti1)-ácido benzóico met.il éster; 5 MS (ES) : 523 (MI1+) ; 2,5-Dimeti1-1-( 2 -1 r 1 f 1uorome Lil-fenil)-lH-pirrol-3-ácido carbox i11co ['3-(3-fluoro-4-trifluorome t i1 -ben z i1ox i )- feni1]-amida; MS (ES) : 551 (MH+) ; 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pi rrol-3-ácido 10 carboxilico [ 3-( 3-trifluorometoxi-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 54 9 (MH+) ; 2 , 5 - Dimet i 1 -1 - ( 2-tri fluoromet11-fen i 1) - 1. H-pi rrol- 3-ácido carboxilico [3-(2-cloro-5-fluoro-benzilox i)-fenilJ-amida; MS (ES) : 517 (MH+) ; 15 2,5-Dimetil-1-(2-trifluorometil-fenil) -1H-pirrol-3-ácido carbox ilico [3-(2-fluoro-5-tri fluoromet i1-benz iloxi)- fenil]-amida; MS (ES) : 551 (MHk; 2,5-Dimeti1-1- ( 2-t ri fluoromet i .1- fenil) - lH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-fluoro-3-trifluorometil-benziloxi)- 20 fenil]-amida; MS (ES): 551 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometil-fenil) - IH-pirrol-3-ácido carboxilico [3-(2-cloro-5-trifluorometi1-benziloxi)-fenil]- amida; MS (ES): 567 (MH+) ; 2,5-Dimetil-l-(2-trifluorometil-feni1) -IH-pirrol-3-ácido 25 carboxilico [3-(2-cloro-benziloxi )-feni1]-amida ; MS (ES): 4 99 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluoromet i1-fenil)-IH-pirro]-3-ácido carboxilico [3-(2,5-dicloro-benziloxi)-fenil]-amida; MS (ES) : 533 (MH+) ; 30 4 — ( 3 —{ [2,5-DimoLil-l-(2- tri fluorometil-fenil)-lIl-pirrol-3- carbonil]-amino}-fenoximetil)-ácido benzóico etil éster; MS (ES) : 537 (MH+) ; 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fen i1)-IH-pirro.1- 3-ácido carboxilico [3 - (4 - [1,2, 4 ] t r i a zol -1 - 4.1-benz i 1 oxi ) - fenil] - amida; MS (ES): 532 (MH1); 2,5-Dimeti1-1-(2-trifluorometi1-fenil) -IH-pirro1-3-ácido carboxilico [ 3-( 3-pirrol-l-il-benziloxi )-feni1]-amida; MS (ES) : 530 (MH') . EXEMPLO 26 1- [4 - (2,4-BIS-TRIFLUOROMETIL-BENZOI LAMINO) -2- TRIFLUOROMETIL-FENIL]-2, 5-DIMEIIL-1H-PIRROL-3-ÁC1DO CARBOXÍLICO ( 4-METANOSULFONIL-FENIL) –AMTDA
Figure img0066
A. 1- [ 4-Bromo-2 -(t ri f1uoromet il) fenil]-2, 5-dimet i1 -1H- pirrol-3-ácido carboxilico [4-(metanosulfoni1)feni1]-amida foi preparado conforme descrito no Exemplo 1G. Em um frasco de 1 dracma secado em forno foi 1-[4 -Bromo-2 -(trifluorometi1) fenil]-2,5- (metanosulfonil)fenil]-amida (26 mg, 50 μmol), 2,4- Bis(Trifluorometil)benzamida (13mg, μmol) Cobre (I) lodeto (50mg, 260 μmol), K2CO3 (50 mg, 360 μmol), N,N'- Dimetilenodiamina (9 mg, lOOμmol) e 0,4 mL de Tolueno. O 20 frasco foi selado e agitado por 18 horas a 110°C. A reação foi provocada pela adição de uma solução 1:1 de NaOH 2,0 M: 0,5M EDTA (Iml) e Etil Acetato (Iml). O frasco foi turbilhonado, e o Etil Acetato foi removido e secado em vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em 25 fase reversa (coluna C18), eluindo com 0,05%TFA em MeCN/H2O (30:70 a 90:10) para produzir o composto do titulo (6,9 mg, 10%) como um sólido branco. !H-NMR (DMSO-dt;) : δ 11,24 (1H, s), 9,78 (1H, s), 8,28 (1H, d, J =■ 2 Hz), 8,22 (1H, d, J - 8 Hz), 8,19 (1H, s), 8,02 (411, m) , 7,76 (2H, d, J = 9 Hz), 7,44 (2H, d, J = 9 Hz), 6,59 (1H, s), 3,09 (3H, s), 2,10 (3H, s), 1,84 (3H, s) ; MS (ESI): 692 (MH+). EXEMPLO 27 ENSAIO COM BASE EM CÉLULA DE GAL4-MR A atividade do composto foi determinada em ensaio com 5 base em célula, usando uma quimera do GAL4-MR para identificar os compostos com a capacidade de modular a atividade de MR. O plasmideo de expressão de pCMX-GAL4-MR foi construído copiando-se os aminoácidos de codificação de 10 nucleot ideos de 671 a 984 de MR humano (consulte a sequência do GenBank AAA59571) para o vetor pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993, Genes & Development 7:1411-1422) que consiste na codificação de nucleotídeos por aminoácidos 1-147 do dominio de ligação de DNA GAL4 . 15 0 construto repórter TK-MH100x4-Luc (GAL4UAS-TK- Luciferase) foi construído pela inserção de quatro cópias do UAS Gal4 (Rang et al. 1993, J. Biol. Chem. 268:96299635) no sítio Hind III de TK-Luc. O plasmideo pai, TK-Luc, foi preparado pela inserção do promotor do gene de cínase 20 de timidina do virus Herpes simplex (-105 a +51) obtido do plasmideo pBLCAT2 pela digestão com HindIII e Xhol (descritos em Luckow et al., 1987, Nuc. Acid. Res. 15:5490) no plasmideo MMTV-LUC descrito por Hollenberg e Evans, 1988, Cell 55:899-906) após a remoção da sequência do 25 promotor MMTV-LUC por meio da digestão com HindIII e Xhol. A cópia correta foi confirmada pela digestão de restrição e/ou seqüenciamento. Os ensaios foram realizados, usando células CV-1 (African Green Monkey Kidney Cells) (ATCC) crescidas em 30 frascos T175 a uma densidade de 3xlOv‘ células/frasco em DMEM com 51 F'BS. As células foram trans fcctadas um dia após o banho em confluência de 70-80 por cento com misturas de DNA contendo (por frasco T175) 9 μg pCMX-GAL4-MR, 9 μg TK- MH100x4-Luc e 2 μg pCMX β-Gal, usando o reagente de transfecção FuGENEβ (Roche Molecular B.i ochemicals, Indianapolis, IN), seguindo os protocolos recomendados e as instruções fornecidas pelo fabricante e incubadas com reagentes de transfecção por 5 horas a 37 °C. 5 Para o formato do antagonista, os compostos foram diluídos em meio contendo aldosterona (30 nM) e distribuídos nas lâminas de ensaio usando um Multimek (Beckman, Fullerton, CA). Aproximadamente 5 μl de meio contendo composto e aldosterona foram distribuídos em cada 10 um das lâminas de 381 poços para obter uma concentração final de aproximadamente 10 μM para compostos e 3 nM para aldosterona. As células transfectadas foram tripsinizadas e suspensas novamente no meio, e 45 μL foram acrescentados às lâminas do ensaio a uma densidade de aproximadamente 5.000 15 células/poço, usando um distribuidor MultiDrop (MTX Lab Systems, Inc. , VA) . As lâminas do ensaio contendo compostos e células de triagem foram incubadas por aproximadamente 20 horas a 37°C e 5% CO2 em um incubador de cultura de tecido. Após a incubação das células transfectadas com 20 compostos, o tampão Lysis (1% Triton X-100, 10% Glicorol, 5 mM DTT, 1 mM EGTA, 25 mM Tricine, pH 7,8) o tampão de ensaio Luciferin (0,73 mM ATP, 22,3 mM Tricine, 0,11 mM EDTA, 33,3 mM DTT, 0,2M MgSO4, 11 mM Luciferin, 6,1 mM Coenzyme A, 0,01 mM HEPES, pH 7,8) foram preparados. O meio 25 foi removido das lâminas e o tampão de lise e o tampão de ensaio de luciferin misturados em uma proporção de 1:1 e, em seguida, 30 μl da mistura foram acrescentados a cada poço, usando um distribuidor Multidrop. As lâminas foram lidas no Northstar (Applied Biosystems, Foster City, CA), e 30 os dados foram analisados usando Act.i vityBase (ID Business Solutions, Ltd., Guildford, Surrey, UK) . Caso necessário, os valores de luciferase podem ser normalizados para eficiência de transfecção, medindo-se a atividade de β- galactosidase com base na expressão a partir do plasmideo de expressão pCMX-βGal conforme descrito anteriormente (Willy et ai ., 19 95, Gene & Dovelopπent, 9:1033-1045) . Em determinados casos, os compostos também foram avaliados na atividade em ensaios de seletividade com 5 outros membros do receptor de hormônio de esteróide, incluindo AR, ER, GR e PR, bem como GAL4 isoladamente. Os receptores de esteróide usados para ensaios de seletividade foram essencialmente gerados conforme descrito acima para pCMX-GAL4-MR e constituídos do LBD, e uma parte da região 10 de articulação do receptor nuclear de interesse, clonada na estrutura, no vetor pCMX-GAL4 (Perlmann et al., 1993,Genes & Development 7:1411-1422) conforme descrito anteriormente. Os ensaios executados no modo ant.agonista incluiram agonistas como segue: AR; 25 nM diidrotestosterona (DHT), 15 ER; 4,5 nM estradiol, GR; 20 nM dexametasona e PR; 2 nM medroxiprogesterona (MPA), respectivamente. Os ensaios executados no modo agonista não continham nenhum composto suplementar. EXEMPLO 28 ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO: 20 A atividade do composto também foi caracterizada por meio do uso de um ensaio de proximidade de cintilação (ensaio SPA) . O ensaio mede a capacidade do composto em deslocar a ligação de 3H-aldosterona para o domínio de ligação do ligante MR humano (MR-LBD). 25 Materiais Necessários: [3H]-Aldosterona (Perkin-Elmer, Cat n° . NET419, ImCi/ml, 2,56TBq/mmol, 70,0Ci/mmol) lisado MR-LBD Glóbulos SPA: His-tag de cobre Ysi (2-5 DM) glóbulos SPA 30 (Amersham, Cat n°. RPMQ0096) Lâminas: Lâmina de 96 poços de superfície não ligante (Corning, Cat n°. 3604) Tampão de lisado MR: (20 mM Tris-HCl pH 7,3, 1 mM EDTA, 101 Glicerol, 20 mM Tungstate de Sódio). Tampão SPA com EDTA: (10 mM K-H PCp / KPA PO4, pIP/,3, 50 mM NaCl, 0,025% Tween 20, 10% Glicerol, 2 mM EDTA) Tampão SPA w/o EDTA: (10 mM Kj-HPCE / KH;.PO4, pH7.3, 50mM NaCl, 0,025% Tween 20, 10% Glicerol) Soluções Estoque: 0,5 M K2HPO4/KH2PO4 pH 7,3 0, 5 M EDTA pH 8,0 NaCl 5 M 10% Tween-20 10 Glicerol 2X Tampão SPA (com EDTA) 2X Tampão SPA (sem EDTA) Preparação de Lisados de Proteína
Um plasmideo de expressão de baculo virus para MR LBD 15 humano foi criado clonando-se aminoác.idos 671-984 de codificação de fragmento de DNA de MR humano no pBlueBadl 1s2, vetor de transferência de baculovirus (Invitrogen, CA) após os procedimentos padrão. A inserção dos cDNAs no poliligador de vetor pBluoBacHis2 criou uma 20 fusão em estrutura para o cDNA em um N-terminal poly-His tag presente no pBlueBacHis2 para produzir o vetor pBlueBacHis2-MR-LBD. As plaquetas virais se formaram por co-transformação de pBlueBacHis2-MR-LBD com Bac-N-Blue (Invitrogen, CA) linearizado em células de inseto sf9, 25 seguindo as instruções fornecidas com os reagentes. A recombinação entre os dois vetores resultou na criação da plaqueta de baculovirus MR-LBD. O estoque de vírus foi preparado seguindo os protocolos recomendados dos fabricantes e usados em um titer de 10" pfu/ml. A expressão 30 foi confirmada por análise SDS-PAGE após a purificação, usando resina Ni-NTA (Qiagen) e análise "Western Blot" por meio de um anticorpo anti-his (Invitrogen, CA) , seguindo procedimentos padrão. A clonagem correta foi confirmada por PCR c seqüenciamento usando primers específicos. Os lisados de célula foram preparados infectando-se células Sf9 saudáveis em uma densidade de aproximadamente l,8xlθ5 /ml a 27 °C, em um volume total de 500 mL por frasco spinner. As células Sf9 foram infectadas com vírus em um M.O.I de aproximadamente 5 e incubadas por 4 8 horas a 27 °C com agitação constante antes da colheita. Depois da incubação, as células foram colhidas por EDTA (Catálogo Roche n° . : 1836170) por 10 ml de tampão de lisado MR). 15 As células foram Usadas em gelo usando um conjunto
Branson Sonifier 4 50 em uma saida de 1,5, 80% constante, para cinco conjuntos de 15 batidas para atingir a lise da célula em 80-90%. O homogeneizado foi centrifugado em um rotor pré-resfriado (SW55 ou SW28, ou equivalente) a 40-000 20 rpm por 20 minutos a 4°C. As frações de sobrenadante foram congeladas em gelo seco e armazenadas congeladas a -80°C, até ser obtido o controle de quantificação e do qualidade. As frações dos lisados foram testadas no ensaio de SPA para assegurar consistência lote a lote e ajustadas para 25 concentração de proteina e nível de expressão antes de usar nos ensaios de triagem. Preparação de Reagentes de Triagem: Solução de [3H]-aldosterona ( [ 3H]-Aldo) : Para cada lâmina de 96 poços (ou 100 poços), 4,5 pL de [JH]-Aldo 30 (70Ci/mmol, ImCi/mL) foram acrescentados a 3,6 mL de tampão SPA com EDTA para fornecer uma concentração final de 14,7 nM. A solução ([3H]-Aldo para cada lâmina adicional de 96 poços é preparada de modo idêntico imediatamente antes do uso. A concentração fi.nal de [3H]-Aldo no poço foi de 4,4 O lisado MR-LBD (preparado conforme acima) foi diJuído com o tampão de lisado MR. 1,5 mL de lisado MR-LBD diluído foi preparado de acordo com a lâmina de 96 poços, (ou 100 5 poços). A solução de lisado MR para cada lâmina adicional de 96 poços é preparada de modo idêntico irnediatamente antes do uso. Solução de glóbulo SPA: Para uma lâmina de 96 poços (ou 100 poços), foram misturados 600 pL de glóbulos Ysi His-tag SPA (poço em turbilhonamento antes da retirada) 10 e 5,6 mL SPA de tampão w/o EDTA. A solução de glóbulo de SPA para cada lâmina adicional de 96 poços é preparada de modo idêntico imediatamente antes do uso. Procedimento: As diluições apropriadas de cada composto foram 15 preparadas e 10pL foram pipetados no(s) poço(s) apropriado(s) de uma lâmina de multipoços dc superfície de não ligação. Foram acrescentados 30 pL de [3H]-Aldo a cada poço da lâmina de multipoços. 20 Foram acrescentados 10 μl de lisado MR-LBD diluído em cada poço da lâmina de multipoços. Foram acrescentados 50 pL de glóbulo de SPA a cada poço da lâmina de multipoços. As lâminas foram convertidas com selador claro e 25 colocadas no Wallac Microbeta em temperatura ambiente por um período entre 30 minutos e uma hora. Após a incubação, as lâminas foram analisadas durante o leitor de lâmina de cintilação (Wallac Microbeta), usando o programa Robin96well3H . As configurações para o Robin 96wel13H foram: 30 Modo de contagem: DPM / Tipo de amostra: Modo SPA / ParaLux: baixo fundo (background)/tempo de contagem: 2 minutos. O Ki determinado representa a média de pelo menos dois experimentos de resposta de dose independentes. A afinidade de ligação de cada composto pode ser determinada por análise de regressão não linear, usando a fórmula de competição de urn sitio para determinar o lCf,c em que: Y = Base -t (Superior - Base) 5 (1 +1o:<-]oieO] 0 Ki é calculado usando a equação Cheng e Prusoff em qu e : Ki = IC5Q/(1 + [concentração de ligando]/Kd de ligante) 10 Para este ensaio, geralmente a concentração de ligante ligand = 4,4 nM e o Kd de Aldo para receptor é 5 nM conforme determinado pela ligação de saturação. Os compostos da invenção demonstraram a capacidade de ligação ao hMR-LBD quando testados neste ensaio. 15 EXEMPLO 29 AR - ENSAIO DE LIGAÇÃO DE HIDROXILAPATITA AR - RECEPTOR
A ligação do composto ao AR foi avaliada medindo-se o deslocamento de R1881 tritiado (um ligante seletivo de AR) usando um ensaio de ligação de hidroxilapatiLa (HAP) para 20 separar a ligação e liberar o ligante, usando AR purificado parcialmente obtido de um lisado de célula. O AR parcialmente purificado foi obtido linhagem (ATCC) de célula MDA-kb2 que expressa de modo endógeno o AR de duração total. As células MDA-kb2 cresceram em DMEM com 25 5% de FBS em frascos T175. Quando as células atingiram 80% de confluência, elas foram colhidas e centrifugadas a 1000 rpm por 5 minutos. O grânulo da célula foi suspenso novamente em tampão AR (10 mM TRIS, 10% de glicerol, 1,5 mM EDTA, 1,0 mM molibdato de sódio, 1 mM PMSF, 1,0 mM 30 ditiotreotol, pH 7,4 e 4°C) e sonicado usando sonda sônica (Sonifier 450, Branson) em uma configuração de 1,5, (80% constantes) para cinco conjuntos de 15 glóbulos para obter lise de célula 80 a 90%. Após a sonicação, as células foram incubadas em gelo por 10 minutos e, om seguida, centrifugadas em um rotor pré-resfriado (SW55 ou SW28 ou equivalente) a 40.000 rpm por 20 minutos a 4°C. O sobrenadante foi coletado e colocado no gelo.
Para o ensaio de ligação, o lisado de célula MDA 5 (preparado conforme acima) foi diluído em proporção 1:2 em um tampão AR e 300 μl pipetados em um tubo de microcentrifuga de 1,2 ml. 50μl de triamcinolona (um antagonista GR seletivo) (Sigma, St. Louis, MO) foram incluidos em todos os tubos de ensaio a uma concentração 10 final de 60 μM. Os compostos a serem testados foram preparados em DMSO a uma concentração inicial de 945 μM, e 10μi foram acrescentados à preparação do lisado. L3H]R1881 (NEN, Boston, MA) e primeiro foi diluído em tampão AR para criar uma concentração de estoque de 94,5 nM. 5 pi do 15 estoque [3H]R1881 foi acrescentado em seguida à mistura de lisado para iniciar a ligação. Uma ligação não específica foi determinada usando-se R1881 frio a um excesso molar de 100 vezes sobre a concentração de [dl 1 RI881 etiquetado. Os tubos foram cuidadosamente turbi1honados e incubados 20 durante a noite a 4 °C.
Após a incubação durante a noite (18 horas), os lisados foram lavados para remover o ligante não ligado. Isso foi obtido acrescentando-se 100 μl do lisado preparado a 500μl de uma pasta de 50% de hidróxilapatita em um tubo 25 de po1ipropi1eno de 12x75 mm. Os tubos foram turbilhonados e misturados três vezes durante 20 segundos, permitindo que os tubos incubassem por cinco minutos entre as misturas por turbilhonamento. Após a mistura final, os tubos foram centrifugados a 1780 rpm a 4°C por 5 minutos. O 30 sobrenadante foi decantado, e a pasLa íoi suspensa novamente em tampão AR. Essa etapa de lavagem foi repetida quatro vezes. Após a lavagem final com o tampão AR, o grânulo foi suspenso novamente em 1,5 ml de etanol. Os tubos foram misturados por turbilhonamento por 20 segundos a ca dsi 5 minutos em temperatura ambiente. Esse procedimento foi repetido quatro vezes.
Após a mistura final, os tubos foram centrifugados a 1780 rpm a 4°C por 20 minutos. O sobrenadante foi decantado 5 em um frasco de vidro de cintilação de 20 ml, e 15 ml de fluido de cintilação Ecolume foram acrescentados. As amostras foram contadas em um contador de cintilação Beckman LS3801 (Fullerton, CA) .
EXEMPLO 30 10 FORMULAÇÃO E PROJETO EXPERIMENTAL A. FORMULAÇÃO DA SOLUÇÃO
A porção de teste foi administrada intravenosamente a 3 mg/kg formulada em um veiculo de dosagem portador adequado para administração IV da porção de teste. As doses 15 de solução oral (ou suspensão) de 3, 10, 30, 100, 300 e 1000 mg/kg foram administradas usando um veiculo de dosagem do portador adequado. O composto também foi administrado a 10 mg/kg como um sólido em cápsulas de gelatina. Os grupos experimentais consistiam em cinco animais para cada grupo 20 de dose. O sangue foi coletado (4 00 μL) em tubos heparinizados por meio de um cateter jugular a 0,02, 0,08, 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 32, 48 e 72 horas após a dosagem para os grupos IV. As amostras foram coletadas de modo similar a 0,08, 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 25 32, 48 e 72 horas após a dosagem para os grupos PO. O plasma obtido foi armazenado a -80°C, e um volume de 50μL foi usado para análise.
B. DOSAGEM SÓLIDA
Mini cápsulas de gelatina porcina de tamanho 9 Torpac 30 foram usadas para porção de testo de dose oral em forma sólida a 3 ou 10 mg/kg. As cápsulas toram preenchidas com composto em pó corn base no peso do corpo. As cápsulas foram administradas diretamente no estômago do rato com uso de um dispositivo de dosagem de aço inoxidável semelhante a uma agulha do tipo cânula oral. Estudos pi loto com cápsulas vazias revelaram que as cápsulas dissolvem em menos de 7 minutos no estômago. ANÁLISE BIOANALÍTICA 5 A concentração da porção de teste em plasma e amostras de tecido foi determinada por análise de HPLC/MS/MS usando preparação de amostra e condições analíticas apropriadas para a quantificação da porção de teste por este método. Um modelo não compartimentai foi aplicado para calcular os 10 parâmetros farmacocinéticos (PK) para todas as vias de administração, usando o software WinNonlin 3.1 (Pharsight Co., Mountain View, CA). Os compostos da presente invenção apresentaram propriedades farmacocinétrcas muito aperfeiçoadas e 15 aprimoradas.
EXEMPLO 31 ENSAIO DE SOLUBILIDADE CINÉTICA
A solubilidade cinética de compostos de teste em tampão foi avaliada usando um formato de lâmina de 20 filtração de 96 poços. Uma solução de ensaio de 500 pM em PBS, pH 7,4 (ou outro tampão de ensaio, conforme necessário) foi uma forma gerada de solução estoque de DMSO (até 10 mM). As amostras foram transferidas para uma lâmina de filtro de 96 poços 96 Millipore MultiScreen HTS (n° de 25 catálogo MSSLBPC10) misturadas por agitação durante 1,5 hora e processadas por filtração antes de quantificação por HPLC-UV. A amiodarona e a testosterona foram usadas como controles de referência. Dados históricos internos mostram que a solubilidade de amiodarona está entre 3 e 5 pM e a 30 testosterona é de aproximadamente 330 pM. Um Agilent Chemstation usando uma coluna C18 em YMC/AQ S-5 120A de cartucho encadeado Waters 1 x 23mm foi usado para separação de analitos a uma taxa de fluxo de fase móvel de 2,2 mL/min. A fase móvel foi do 0, 11 TEA em água (solvent.e A) e 0,1% TEA em acetonitri la (solvenl.e B), A coluna foi mantida a 37°C, e a detecção dos analitos foi. obtida por quantificação de sinal UV a 220 nm e 254 nm após um volume de injeção de 10 μL. 5 Os compostos demonstraram solubilidade cinética na faixa de, por exemplo, aproximadamente 500 μM ou menos, 400 μM ou menos, 300 μM ou menos, 200 μM ou menos, 100 μM ou menos. Em uma representação vantajosa, a solubilidade cinética é de aproximadamente 50 μM ou menos, 20 μM ou 10 menos, 10 μM ou menos, 5 μM ou menos, 2,5 μM ou menos ou 1 μM ou menos,
EXEMPLO 32
A tabela a seguir fornece dados da a t iv idade de MR in vitro de compostos representantes descritos nos Exemplos. 15 Os valores médios de IC50 para a atividade antagonista no ensaio de GAL4-MR são fornecidos como segue: V: menos de 0,5 μM; W: 0,5 μM - 1 μM; X: 1 μM a 5 μM. A inibição média em relação à atividade de MR relativa a uma concentração efetiva máxima de Spironolactona (conforme determinado em 20 uma curva de resposta de dose na presença de 3 nM de aldosterona) é fornecida como segue; A: 100-120% de controle e B: 80-100% de controle. Tabela II
Figure img0067
Figure img0068

Claims (6)

1. Composto caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em: (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(1H-indol-5-il)-1,4-dimetil-1H-pirrole- 3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-acenafteno-5-il-1,4-dimetil-1H- pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-bifenil-2-il-1-(2-dietilamino-etil)-4- metil-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-bifenil-2-il-4-metil-1-(2-pirrolidin-1-il- etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-bifenil-2-il-4-metil-1-(2-morfolin-4-il- etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-4-metil-1- (2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-1-(2- dimetilamino-etil)-4-metil-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-benziloxi-4-fluoro-fenil)-4-metil-1- (2-piperidin-1-il-etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-(2- fenoxi-fenil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-dietilamino-etil)-4-metil-5-(2- fenoxi-fenil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-5-(2-fenoxi-fenil)-1-(2-piperidin- 1-il-etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-5-(2-fenoxi-fenil)-1-(2-pirrolidin- 1-il-etil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-5-(2- fenoxi-fenil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-5-(2-fenoxi- fenil)-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(4-benziloxi-2-metil-fenil)-1,4-dimetil- 1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-1,4-dimetil- 1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-[2-metil-4-(3-morfolin-4-il- propoxi)-fenil]-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-[4-(3-morfolin-4-il- propoxi)-2-trifluorometil-fenil]-1H-pirrole-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxílico; [4-(2-Fluoro-benzoil)-fenil]-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-sulfamoil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol- 3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (3-cloro-4-sulfamoil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxílico; (3-cloro-4-sulfamoil-fenil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-2-trifluorometil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-sulfamoil-3-trifluorometil-fenil)-amida do ácido 5-(4-fluoro-2-trifluorometil- fenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-fenoxi-fenil)-1H-pirrol- 3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(4-trifluorometil-fenil)-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-isopropoxi-fenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-benziloxi-5-fluoro-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-butoxi-5-metil-fenil)-1,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3-benziloxi-fenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3-bromo-2-metoxi-5-metil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3-bromo-2-butoxi-5-metil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; Éster metílico do ácido 3-[4-(4-metanossulfonil-fenilcarbamoil)-1,3-dimetil-1H- pirrol-2-il]-benzóico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-isopropoxi-5-metil-fenil)-1,4- dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-butoxi-fenil)-1,4-dimetil-1H-pirrol- 3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3-benzilcarbamoil-fenil)-1,4-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-benziloxi-fenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; e (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(3-carbamoil-fenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; N-[4-(aminossulfonil)-3-clorofenil]-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-1- (piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida ; 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-pirrolidin-1- iletil)-1H pirrol-3-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)propil]-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-2- ilmetil)-1H-pirrol-3-carboxamida; 1-[3-(dimetilamino)propil]-5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-piperidin-1- iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4- iletil)-1H-pirrol-3-carboxamida; 4-metil-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-3-ilmetil)-1H-pirrol- 3-carboxamida; 4-metil-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dietilamino)etil]-4-metil-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dietilamino)etil]-5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-[(6-aminopiridin-2-il)metil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[(6-pirrolidin-1-ilpiridin-2- il)metil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; metil (6-{[2-(2,4-difluorofenil)-3-metil-4-({[4-(metilsulfonil)fenil]amino} carbonil)- 1H-pirrol-1-il]metil} piridin-2-il)carbamato; 1-{[6-(acetilamino)piridin-2-il]metil}-5-(2,4-difluorofenil)-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida ; 5-(2-clorofenil)-1-[2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-{2-hidroxi-3-[(2-metilpropil)amino]propil}-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida ; 5-(2-clorofenil)-1-{2-hidroxi-3-[(fenilmetil)amino]propil}-4-metil-N-[4- (metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 1-(3-amino-2-hidroxipropil)-5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 4-metil-1-{2-[(2-metilpropil)amino]-2-oxoetil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 4-metil-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 1-(2-amino-2-oxoetil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(butilamino)-2-oxoetil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-fluorofenil)-1,4-dimetil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-[3-(dimetilamino)propil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-[2-(dietilamino)etil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3- carboxamida; 1-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-1H-pirrol-3- carboxamida; 5-(2-clorofenil)-4-etil-1-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-fluoro-fenil)-4-metil-1-piridin-2- ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-fluoro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-4- metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-4-metil-1-pirazin-2- ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(3-fluoro-piridin-2-ilmetil)-4-metil-5- (2-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-(tetra-hidro-furan-2-ilmetil)-5- (2-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(1-hidroxi-2-metoxi-etil)-4-metil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-4-metil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-furan-2-ilmetil-4-metil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (3-cloro-4-sulfamoil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-4- metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 1-(2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-pirrolidin-1-iletil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-morfolin-4-iletil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(piridin-2-ilmetil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-[2-(dietilamino)etil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-(2-piperidin-1-iletil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]- 1H-pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-[2-hidroxi-3-(feniloxi)propil]-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 5-(2-clorofenil)-1-(2,3-di-hidroxipropil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1H-pirrol- 3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-prop-2-en-1-il-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-(3-hidroxipropil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 1-{(2S)-3-[(4-fluorofenil)oxi]-2-hidroxipropil}-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrole-3-carboxamida; 1-(4-hidroxibutil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H- pirrol-3-carboxamida; 4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-[2-(tetra-hidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; N-[4-(aminossulfonil)-3-clorofenil]-1-(2-hidroxietil)-4-metil-5-[2- (trifluorometil)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-(2-metoxi-etil)-4- metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 5-(2-clorofenil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-prop-2-en-1-il-1H-pirrol-3- carboxamida; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-1-(2-hidroxi-etil)-4- metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-4-metil-1-piridin-3- ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-4-metil-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-4-metil-1-(2- piperidin-1-il-etil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetil-fenil)-4-metil-1-piridin-2- ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-[3-(4-Fluoro-fenoxi)-2-(R)-hidroxi- propil]-4-metil-5-(2-trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-ciclopropilmetil-4-metil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-prop-2-inil-5-(2-trifluorometil- fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-[3-(4-fluoro-fenoxi)- 2-(S)-hidroxi-propil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-[3-(4-fluoro-fenoxi)- 2-(R)-hidroxi-propil]-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-ciclopropilmetil-4- metil-1H-pirrol-3-carboxílico; 4-metil-5-[2-(metiloxi)fenil]-N-[4-(metilsulfonil)fenil-1 (2-piperidin-1-iletil)-1H- pirrol-3-carboxamida; (4-Metanossulfonil-fenil)-metil-amida do ácido 5-(2-metoxifenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-metoxifenil)-4-metil-1-(2-pirrolidin- 1-il-etil)-1H-pirrol-3-carboxílico. (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-o-tolil-1H-pirrol-3- carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-dietilamino-etil)-4-metil-5-o-tolil- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-5-o-tolil- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-piridin-2-il-metil-5-o-tolil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(3-dimetilamino-propil)-4-metil-5-o- tolil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-(2-piperidin-1-il-etil)-5-o-tolil- 1H-pirrol-3-carboxílico. (4-Metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 4-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-5-o-tolil- 1H-pirrol-3-carboxílico. (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-hidroxi-3-fenoxi-propil)-4-metil-5- o-tolil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-dietilamino-etil)-5-(2,6-difluoro- fenil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-5-o-tolil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-difluoro-fenil)-4-metil-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-difluoro-fenil)-4-metil-1-(2- piperidin-1-il-etil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-difluoro-fenil)-4-metil-1-piridin-2- ilmetil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2,6-dimetoxifenil)-1,4-dimetil-1H- pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(2-trifluorometoxifenil)- 1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-hidroxi-3-fenil-propil)-4-metil-5-(2- trifluorometil-fenil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-2-fenil- etil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-3-metoxi- propil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-4-metil-1-(3,3,3- trifluoro-2-hidroxi-propil)-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(3-terc-butoxi-2-hidroxi-propil)-5-(2- cloro-fenil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 5-(2-cloro-fenil)-1-(2-hidroxi-3- isopropoxi-propil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico; e (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1-(2-hidroxi-etil)-5-(4-metoxi-2- trifluorometil-fenil)-4-metil-1H-pirrol-3-carboxílico, (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-naftalen-1-il-1H-pirrol-3- carboxílico; e (4-metanossulfonil-fenil)-amida do ácido 1,4-dimetil-5-(4-metil-naftalen-1-il)-1H- pirrol-3-carboxílico; ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
2. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto da reivindicação 1, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada ainda por compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais.
4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de os referidos um ou mais ingredientes ativos adicionais serem selecionados do grupo que consiste em inibidores da ECA, bloqueadores da angiotensina II, anticoagulantes, agentes anticâncer, antiarrítmicos, agentes anti-inflamatórios , betabloqueadores, antagonistas dos canais de cálcio, agentes moduladores de lipídios, antagonistas de citocinas, medicamentos digitais, diuréticos, bloqueadores de endotelina, vasodilatadores, imunossupressores e agentes redutores de glicose.
5. O composto da reivindicação 1, caracterizado pelo referido composto ser 1- (2-hidroxietil)-4-metil-N-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-[2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirrolo- 3-carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto conforme definido na reivindicação 5 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
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