NO342103B1 - Kombinasjonslegemiddel som inneholder et antimykotiskt middel og et ikke-steroid, antiinflammatorisk middel, for anvendelse ved topisk behandling av Candida-mykoser - Google Patents

Abstract

Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av en antifungal forbindelse og en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitor for fremstilling av et kombinasjonsmedikament for topisk behandling av Candida-soppinfeksjoner, f.eks. vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøs (Candida) eksem.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av kombinasjonspreparater som omfatter antimykotiske midler for behandling av Candida-mykoser. Gjær, hovedsakelig Candida spp. (Candida albicans), er vanligvis opportunistiske patogener som kun blir patogene dersom det systemiske eller lokale immunforsvaret er svekket (f.eks. oral trøske hos HIV-pasienter, leukemipasienter, pasienter som gjennomgår kjemoterapi, hos spedbarn, intertriginøst eksem ved diabetes mellitus). Et unntak er vulvovaginal Candidamykose hos ellers friske kvinner. Også for vaginal candidiose foreligger det et antall faktorer som forårsaker en økning av virulensen av den patogene organismen og som, når det gjelder en personlig disponering, kan endres fra en asymptomatisk kolonisering til en symptomatisk sykdom.

Vulvovaginal mykose er en svært hyppig sykdom som kontinuerlig har økt i frekvens i løpet av de senere år. Ut fra nyere estimater får tre av fire kvinner en vaginal mykose minst én gang i levetiden. I 5% av tilfellene tar sykdommen et kronisk tilbakevendende forløp, noe som ofte utgjør en alvorlig subjektiv svekkelse for den rammede pasienten. Behandling av vaginal mykose er spesielt vanskelig under graviditet da det i dette tilfelle foreligger spesielle fremmende faktorer når det gjelder pasienten, mens mulige behandlinger derimot er betydelig begrenset, og for det tredje siden behandling er absolutt nødvendig da det nyfødte barn ellers vil infiseres under fødselen.

Trøskesykdommer i munnsvelget utgjør i sin tur et problem, ikke bare hos nyfødte med et umodent immunsystem, men også hos pasienter med svekket immunforsvar, slik som HIV-pasienter, pasienter som gjennomgår kjemoterapi og pasienter som lider av ondartede hematologiske tumorer. Som allerede nevnt er det kjent at infeksjonssykdommer spesielt lett angriper svekkede og immunsupprimerte mennesker, hvor - som det er tilfelle i mange sykdommer forårsaket av Candida spp. -harmløse symbionter blir patogene.

Ikke desto mindre har dette faktum ennå ikke blitt vurdert i tilstrekkelig mekanistisk i terapeutisk sammenheng. Hittil har intet legemiddel eller kombinasjon av farmasøytiske forbindelser i et legemiddel blitt godkjent for salg og ved hjelp av hvilket smittsomheten til patogenet på cellenivå uttrykkelig har blitt redusert eller stoppet ved å påvirke pasientens fysiologiske reaksjoner i kombinasjon med et direkte «angrep» på soppen.

For tiden utføres behandling av kutan og mukokutan candidiasis utelukkende ved hjelp av antimykotiske midler, som avhengig av den respektive dose, har en fungistatisk eller fungicid virkning og som avhengig av den aktive forbindelsen tilføres systemisk eller lokalt.

For behandling av candida-mykoser, slik som trøske i munnhulen eller vaginal mykose, er en rekke forbindelser med antimykotisk virkning blitt godkjent for salg, i de fleste tilfeller for topisk, men også for systemisk behandling. Mekanismen bak den farmakologiske aktivitet av nær sagt alle farmasøytiske forbindelser som anvendes, er velkjent. Det er åpenbart at de fleste kjente mekanismer er rettet mot selve den infeksiøse organismen (bakterien eller soppen). Følgelig interfererer en rekke av disse farmasøytiske forbindelsene med ergosterolbiosyntesen (isoprenbiosynteseveien) ved inhibering. Den farmasøytiske forbindelsen prøver å inhibere eller drepe soppen ved hjelp av fysiologiske prosesser som i så stor grad som mulig bør være forskjellige fra den humane metabolisme.

I WO 00/56353 A2 er peptider avledet fra alfa-metanocyttstimulerende hormon, blitt foreslått for behandling av Candida-vaginitt.

EP 1 637 132 A1 gjelder preparater for behandling av fotsopp hos idrettsmenn. EP 0 592 348 A1 beskriver preparater for behandling av oftalmiske sykdommer. WO 2005/117831 beskriver posaconazolholdige preparater for injeksjon for behandling av mykoser.

Ifølge WO 00/48633 A1 er antistoffer mot hydrofobe proteiner blitt foreslått for bekjempelse av Candida-mykoser.

US 2003/181384 A1 gjelder tilførsel av kløverpeptider for forebyggelse av epitelskade som kan oppstå ved infeksjoner. Lokale, antiinflammatoriske midler for vaginavask som inneholder benzydamin for mekanisk fjerning av en soppmasse, er blitt foreslått av Levy (Rev. fr. Gynecol. Obstet. 84 (1989), 779-781).

WO 95/17165 A angår topiske farmasøytiske sammensetninger med forbedret estetikk som anvendes for levering av antimikrobielle midler.

I Klotz, Infection and Immunity 62(4) (1994), 1497-1500, er det vist at prostaglandin 12 hemmer adhesjonen av Candida albicans til endotelceller.

Hoffmann et al., Expert Opinion on Investigative Drugs 11 (3) (2002), 1354-3784 beskriver sikkerheten og effekten av Vorikonazol, et triazol-antimykotikum som er strukturelt relatert til Flukonazol, men har forbedret effekt.

Kruszewska et al., Acta Poloniae Pharmaceutica, Polsk farmasøytisk samfunn, Warzsaw, PL 59 (2002), 436-439 karakteriserer den antimikrobielle aktiviteten til "ikkeantibiotiske" midler.

For Candida-vaginitt, hovedsakelig i tilfeller av et kronisk forløp, gir det tilgjengelige spektrum av aktive midler et ikke tilfredsstillende utvalg av behandlinger. Dette gjelder særlig dersom sykdommen opptrer under graviditet.

De molekylære faktorene som ligger til grunn for den personlige disposisjon, er ikke kjent i detalj, og følgelig foreligger til nå intet legemiddel eller ingen kombinasjon av farmasøytiske forbindelser i et legemiddel som reduserer henholdsvis stopper patogenets smittsomhet på cellenivå via et samtidig direkte ”angrep” på soppen og en påvirkning på pasientens fysiologiske reaksjoner. Det er følgelig et stort behov for behandlingsformer mot Candida-mykoser som til nå ikke med hell kan behandles ved tilførsel av konvensjonelle, antimykotiske midler. Spesielt skal Candida-mykoser som gjelder infeksjon av slimhinner på den ene side, hovedsakelig vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), og på den annen side Candida-mykose i allerede skadd (macerert) hud, slik som bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem, behandles. En slik behandling bør også muliggjøre behandling av vulvovaginale mykoser hos gravide kvinner som krever spesielt forsiktig anvendelse av legemidler.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse et kombinasjonslegemiddel som inneholder

- et antimykotiskt middel hvor det antimykotiske virkestoffer er clotrimazol eller mikonazol og

- et ikke-steroid antiinflammatorisk middel (NSAID) med en tilstrekkelig COX-1 inhibering, definert gjennom en utelukkelse av forbindelser med et COX1/COX2-forhold (IC50, mikroM) på >20, hvor NSAID er Diclofenac eller mefenaminsyre, til anvendelse ved topisk behandling av Candida-mykoser valgt blant vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem, hvor kombinasjonslegemidlet er en salve, en krem, et vaginalt suppositorium, en vaginal, bukkal eller sublingual tablett, et pulver eller en aerosol.

Mykosene som fortrinnsvis skal behandles ifølge oppfinnelsen, har til felles at det ikke bare er den patogene organismen, men også den rammede organismen (eller pasienten) som i betydelige grad bidrar til sykdomsdannelsen og til opprettholdelse av infeksjonen. Bortsett ifra det faktum at tendensen til å pådra seg en sykdom i utgangspunktet er høyere hos pasienter med svekket immunsystem, er det infeksjonsmekanismene som er av spesiell relevans i denne sammenhengen. Bare i de senere år er slike konsepter blitt undersøkt i forskningen som gjelder antiinfeksiøse midler.

Det første trinnet som bestemmer smittsomheten når en celle påvirkes av et patogen, består i patogenets festing til plasmamembranen til cellen. Generelt har et antall forskjellige systemer av adhesjonsmolekyler, dvs. celle-celle-interaksjoner, blitt kjent for slik festing. Den generelle evnen patogener har til å adherere til epitel og endotel, skjer også via interaksjonen med adhesjonsmolekyler. For visse patogener, for visse organer og for visse kliniske sykdomsbilder vil det forventes et spesielt sett av involverte adhesjonsmolekyler. For infeksjoner generelt og soppinfeksjoner spesielt har imidlertid adhesjonsfaktorer som kun delvis er involvert, blitt publisert, imidlertid uten å ha blitt oppsummert i et sammenhengende konsept eller uten å ha blitt innført i en terapeutisk sammenheng. Foreliggende oppfinnelse bygger på det funn at de samme adhesjonsmolekylene som spiller en avgjørende rolle i blodkoagulasjonsprosessen under adhesjonen til trombocyttene og hvis ekspresjon induseres av derivater fra arakidonsyremetabolismen (blant annet von Willebrand-faktor, vitronektin, fibronektin, integriner), induseres under transformasjonen til patogenisitet via ledsagende faktorer eller patogenet selv, og benyttes deretter for adhesjonen av de primære, opportunistiske patogenene.

Det har i ganske lang tid vært kjent at Candida-sopp under påvirkning av prostaglandiner gjennomgår en endring av deres form fra en knoppskytende form til en hyfeform som er ledsaget av en økt vekst. Prostaglandinene er derivater av arakidonsyre. Det aktive prinsippet i klassen av farmasøytiske forbindelser i NSAID, som hovedsakelig anvendes for behandling av inflammatoriske og reumatiske sykdommer, består primært i inhibering av prostaglandinbiosyntesen. Virkningen av NSAID på veksten av sopp, er blitt vist i in vitro-eksperimenter (Scott et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2610-2614; Tariq et al., Antimicrob. Ag. Chemother. 39 (12) (1995), 2615-2619;

Yucesoy et al., J. Chemother. 12 (2000), 385-389). I denne kombinasjonen med antimykotiske midler har av og til en økning i den antimykotiske virkningen blitt observert, imidlertid har begrepet ”paradoksal effekt” eksplisitt blitt etablert for dette, da resultatet in vitro ved noen konsentrasjoner og i noen kombinasjoner er forhøyet vekst istedenfor inhibering (Arai et al., Mycoses 48 (2005), 38-41). Virkningen av Ibuprofen i kombinasjon med forskjellige antimykotiske midler har således vært svært variabel (Tariq et al., 1995). Fluconazol-sensitive stammer av C. albicans har ikke vist forbedret respons på en kombinasjon av Ibuprofen med Fluconazol i et in vitro-system (Arai et al., 2005). I oppsummering har resultatene fra in vitro-analysene vist at virkningene, basert på veksten av soppen, avhenger av soppstammen som anvendes, og at ingen konklusjoner kan trekkes fra disse forsøkene når det gjelder den medisinske virkningen i setet for soppinfeksjonen, verken i den ene (positive) eller den andre (negative) retning.

Da vanlige in vitro-eksperimenter vedrørende en antimykotisk aktivitet av visse stoffer eller kombinasjoner av stoffer ikke tar den fysiologiske responsen til verten med i betraktningen, har ingen av disse in vitro-eksperimentene adressert hvilken betydning celle-celle-adhesjon har i infeksjonen generelt eller hvilke endringer som opptrer i vertens henholdsvis epitel eller endotel.

I den relevante litteratur har videre behandlingsresistensen som opptrer ved behandling av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt, blitt tilskrevet forhøyet forekomst av visse Candida-underarter (uten imidlertid å tilby et endelig totalkonsept). Særlig for disse underartene er imidlertid ingen in vitro-resultater tilgjengelige i det hele tatt.

Når det gjelder Candida, er faktisk endringen av voksemåten fra den knoppskytende formen til hyfeformen nødvendig for overvekst av lagtype. Dette forsterker åpenbart patogenisiteten til patogenet. Dannelsen av hyfer fremmes i sin tur av prostaglandin E2 som også dannes av pasientens endotelceller/epitelceller under betennelsesprosessen. Videre spiller den økte mukusdannelsen fra slimhinner som opptrer under betennelsesprosessen, en rolle i denne patologiske prosessen.

Under visse promoterende betingelser i mikromiljøet, slik som f.eks. en svekket immunsituasjon, men også i tilfeller av egnede hormonelle betingelser eller en pasients genetiske disposisjon, eller på den annen side på grunn av ”quorum sensing”, kan noen patogener, slik som spesielt Candida-arter, være i stand til overvekst av den rammede del av huden, slimhinnen eller endotelet ved dannelse av et lukket lag. Dette forverrer ikke bare den patologiske prosessen; grunnet endringen av voksemåten, endres også patogenets følsomhet overfor lokale behandlingsfremgangsmåter. Ved denne voksemåten kan patogenene praktisk talt ikke lenger angripes av de vanlige, lokalt påførte, antimykotiske midlene. Kronifisering opptrer, og det blir nødvendig å gå fra lokalbehandling til systemisk behandling. En systemisk, antimykotisk behandling medfører imidlertid ofte stor belastning grunnet spektret av bivirkninger forbundet med mange antimykotiske midler, og er, når det gjelder gravide kvinner, fullstendig umulig grunnet teratogene virkninger. Selv under systemisk behandling kureres kronisk tilbakevendende vulvovaginitt og colpitt grunnet Candida spp. (hvor Candida albicans og Candida glabrata er de hyppigste patogenene) ofte ikke, og mange kvinner lider av flere tilbakefall hvert år.

Foreliggende oppfinnelse bygger på det til nå ukjente funnet, som imidlertid er sentralt når det gjelder smittsomhet, at gjærsopp når de binder seg til epitelceller (eller henholdsvis til endotelceller), anvender arakidonsyrebaserte mekanismer fra kroppen selv, ved hvilke organismen vanligvis reagerer på celleskadende agens.

Arakidonsyre er kjent å omdannes via syklooksygenasereaksjonsveien, ikke bare til prostaglandiner, men også til tromboksaner og prostasyklin. Under påvirkning av tromboksan aggregerer trombocyttene og adhererer til den skadede membranen slik at den forsegles. For å muliggjøre en adhesjon vil ikke bare trombocytten presentere forskjellige adhesjonsmolekyler, men endotelet selv vil også spesifikt forberedes for adhesjonen. På molekylært nivå formidles disse virkningene hovedsakelig av adhesjonsmolekyler, slik som f.eks. von Willebrand-faktor. Prosessene som finner sted under adhesjonen, opptrer temporært justert i trombocytten og i karendotelet. Det er hovedsakelig to derivater fra arakidonsyrekaskaden som spiller en avgjørende rolle som motspillere i blodkoagulasjonsprosessen: i tillegg til tromboksan som fører til aggregering av trombocytter, er det ”motspilleren” prostasyklin som forhindrer at den reaktive prosessen spres overdrevent. Biosyntesen av tromboksan og prostasyklin formidles av forskjellige enzymer.

Tromboksan syntetiseres ved hjelp av syklooksygenase-1 (COX1) og prostasyklin ved hjelp av syklooksygenase-2 (COX2).

Et essensielt element i soppinfeksjonen består i at sopp/vertsinteraksjonen omfatter en serie av mekanistiske analoger til trombocytt/endotelinteraksjonen. Primært betyr dette at betennelsesprosesser opptrer i vertscellene enten før eller samtidig med soppinfeksjonen, dvs. transformasjonen av apatogene eller muligens patogene midler til et patogent, kausativt middel (f.eks. Filler et al., Inf. Immun. 64 (1996), 2609-2617; Cannom et al., J. Inf. Dis. 186 (2002), 389-396), som kontrolleres via arakidonsyrekaskaden, eller at adhesjonen av soppen kun muliggjøres av tidligere betennelsesprosesser i vertscellen. Når det gjelder soppen, skjer adhesjonen av soppcellene til vertscellene via hyfene, når det gjelder vertscellen, skjer adhesjonen i det vesentlige via en arakidonsyreavhengig mekanisme som benytter adhesjonsmolekylene som uttrykkes under disse betingelsene ved vertscellen, f.eks. von Willebrand-faktor, vitronektin, fibronektin eller forskjellige integriner.

Tilveiebringelse av Diclofenac og mefenaminsyre som en epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinibitor i kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse er følgelig et essensielt element for at det antimykotiske midlet i det hele tatt skal være effektivt i det infiserte området med Candida-mykose som skal behandles ifølge oppfinnelsen. Epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorens egenskaper er i seg selv ikke avgjørende, utvelgelsen avgjøres vanligvis av galeniske aspekter for (å fremme) en optimal aktivitet av det antimykotiske midlet. Det antimykotiske midlet og epitelcelleeller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren optimaliseres i kombinasjonspreparatet, også basert på de fysikalsk-kjemiske egenskaper. Denne adhesjonsinhibitoren ifølge oppfinnelsen utøver en virkning på arakidonsyremetabolismen slik at kombinasjonen ifølge oppfinnelsen kan virke synergistisk på soppinfeksjonen i infeksjonssetet ved benyttelse av pasientens endogene arakidonsyremekanismer.

Derfor er epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren er valgt fra - et ikkesteroid, antiinflammatorisk middel (NSAID) nemlig Diclofenac eller mefenaminsyre med en tilstrekkelig COX1-inhibering som på den ene side er en følge av den iboende aktiviteten og på den annen side en følge av graden av selektivitet for inhibering av COX1 relativt til COX2 under terapeutiske betingelser. Dette betyr at alle forbindelser som viser en mer selektiv COX2-inhibering enn f.eks. Meloxicam eller Diclofenac, ikke er egnet, som definert av oppfinnelsen (f.eks. naturligvis også alle forbindelser som ikke viser noen aktivitet eller virkning på arakidonsyremetabolismen). Utvelgelsen når det gjelder tall, oppnås f.eks. ved å angi COX1/COX2-forholdet mellom IC50-verdiene, dette forholdet vil imidlertid variere med den benyttede fremgangsmåten. Egnede forbindelser kan f.eks. defineres tallmessig i samsvar med resultatene som gis av K. Brune et al. (Deutsches Ärzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B-1538/C-1434) ved et COX1/COX2-forhold (IC50) på ≤ 20,

Disse NSAIDene er for tiden allerede blitt godkjent for markedsføring.

NSAIDene som foreligger i kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen hemmer trombocyttaggregeringen. Dette oppnås ikke bare ved å undertrykke ekspresjonen av egnede adhesjonsmolekyler, men hovedsakelig også ved å utløse/forsterke «shedding» av av disse overflatemolekylene. Anvendelsen ifølge oppfinnelsen av slike forbindelser i kombinasjon med et antimykotiskt middel vil således både forhindre infeksjonen og forhindre ”forsterkingen” av infeksjonen som utløses av betennelsesprosesser som opptrer i forbindelse med infeksjonen. Det funn at en slik komplisert prosess som adhesjonen av en sopp til endotelet i verten kan påvirkes av aktive forbindelser av en velkjent klasse, har til nå ikke vært kjent og utgjør grunnlaget for kombinasjonspreparatene ifølge oppfinnelsen, ved hjelp av hvilke de overraskende kliniske resultatene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne oppnås, særlig når det gjelder de foretrukne Candida-mykosene som er beskrevet, som til nå ikke kunne behandles eller kun kunne behandles med store problemer.

Den oppfinneriske kombinasjonene av farmasøytiske stoffer er ment for topisk påføring (på slimhinner, eller også på svært betente hudområder, f.eks. når det gjelder bleietrøske og intertriginøst eksem) for behandling av mykoser (vulvovaginitt, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt, intertriginøst eksem), og består, som nevnt ovenfor, av et antimykotiskt middel og et ikke-steroid antiinflammatorisk legemiddel (NSAID) med en tilstrekkelig COX-1 inhibering, definert ved utelukkelse av forbindelser med et COX-1/COX-2 forhold (IC50, mikroM) på >20.

Ikke alle NSAID er egnede forbindelser i kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse da NSAID avhengig av profilen (COX1-inhibitor eller COX2-inhibitor) generelt har en fremmende (COX2) eller inhiberende (COX1) virkning på adhesjonen. Av denne grunn er behandlingen av dermatologiske sykdommer med en kombinasjon som inneholder en selektiv COX2-inhibitor (f.eks. som beskrevet i US 2005/0014729 A), feilaktig når det gjelder foreliggende oppfinnelses terapeutiske mål, dvs. å gi en reduksjon av adhesjonen til pasientens endotel eller epitel. Svært selektive COX2-inhibitorer eller antiinflammatoriske midler uten virkning på arakidonsyremekanismen (f.eks. benzydamin (Riboldi et al., Br. J. Pharmacol. 140 (2003), 377-383)) er ikke relevante forbindelser som definert av den foreliggende oppfinnelse.

Selektiviteten av det NSAIDene Diclofenac og mefenaminsyre uttrykkes f.eks. som forholdet til IC50 (mikroM) for COX1/COX2, imidlertid vil verdiene generelt avhenge av det farmakologiske analysesystem som anvendes og vil variere i stor grad, og følgelig bestemmes ifølge oppfinnelsen verdiene som tall ut fra resultatene som gis av K. Brune et al. (Deutsches Ärzteblatt 97, (26) 2000, A-1818/B-15138/C-1434).

Hva som er avgjørende for den terapeutiske virkning, er en tilstrekkelig COX1-inhibering (absolutt verdi for IC50) i den tilførte terapeutiske dose. De fleste NSAID er blandede COX1/COX2-inhibitorer. Så lenge som det foreligger COX1-inhibering, er COX2-inhiberingen svært velkommen (grunnet smerteundertrykkelsen). Følgelig er NSAID uten preferanse for COX2 eller kun med lav preferanse for COX2 forbindelser som kan anvendes ifølge oppfinnelsen. Ikke egnede er imidlertid (svært) selektive COX2-inhibitorer som ikke har noen COX1-virkning eller kun en utilstrekkelig COX1-virkning under terapeutiske betingelser (doser). Tvert imot kan de selektive COX2-inhibitorene til og med påvirke det kliniske bilde negativt, og bør følgelig unngås i forbindelse med behandlingen ifølge oppfinnelsen. Ifølge oppfinnelsen bør således NSAID som har et forhold på > 20 for COX1/COX2-forholdet (basert på den ovenfor siterte litteratur), utelukkes (for svært selektive COX2-inhibitorer som er godkjente for salg, verdier på mer enn 100, f.eks. Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib).

Den spesielle signifikans av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen av et antimykotiskt middel og Diclofenac og mefenaminsyre vil avhenge direkte av graden av virkningen av den andre bestanddelen som primært bidrar til den terapeutiske virkningen ved en adhesjonsundertrykkende virkning på pasientens endotel og/eller epitel. Det er følgelig av spesiell betydning å ta i betraktning at begrepet ”hudsykdommer” dekker et bredt omfang av hudvev med fullstendig forskjellige strukturer, fra en voksen negl til slimhinner hos et spedbarn. Hva som er felles for alle disse sykdommene som er blitt nevnt som foretrukne indikasjoner for kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen (vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem), er at det er overflaten av de rammede vevsområdene som grunnet ekspresjonen av tilsvarende adhesjonsmolekyler, muliggjør en adhesjon av soppkoloniene. Kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen anvendes for behandling av mykoser, fortrinnsvis for behandling av Candida-mykoser som typisk opptrer på de ovenfor nevnte hudtypene, dvs. slimhinner i kjønnsorganer, urinveier og munnsvelgområdet, så vel som tidligere skadd (macerert, skadet, endret grunnet betennelse), ytre hud.

Det er følgelig ikke et formål med den foreliggende oppfinnelse å behandle dermatofyttsykdommer (EP-1 390 031-B1) med det beskrevne kombinasjonspreparat hvor disse sykdommene ofte koloniserer keratinlaget i epidermis, da det bidrag til den terapeutiske suksess som oppnås ved å forhindre adhesjonen av soppen til vertens epitel, er markant lavere slik at virkningen ifølge oppfinnelsen ikke vil opptre. Dette gjelder f.eks. også behandling av mykoser i neglene (WO 2000/028821 A1) da anvendelse av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen heller ikke er formålstjenlig da den overraskende synergien mellom de to bestanddelene i preparatet ifølge oppfinnelsen heller ikke her vil opptre (i samme grad som i oppfinnelsen), nærmere bestemt siden epitelets tilstand i dette tilfellet er av mindre betydning sammenlignet med de spesielle problemene forbundet med behandling av disse sykdommene, særlig den dårlige ”tilgjengelighet” for det terapeutiske middel.

For den topiske behandling ifølge oppfinnelsen med det beskrevne kombinasjonslegemiddel på slimhinner eller tidligere skadd ytre hud ifølge oppfinnelsen vil det ikke bare være tilstrekkelig med signifikant lavere konsentrasjoner av den aktive forbindelse sammenlignet med sykdommer i normal eller mer keratinisert ytre hud og tilhørende deler, men det vil også opptre en signifikant forbedring av de subjektive og objektive sykdomssymptomene i løpet av vesentlig kortere tid (fra minutter til noen få timer sammenlignet med fra dager til uker ved benyttelse av behandlingsfremgangsmåtene som for tiden er vanlige). Den spesielt lave dose av den adhesjonsinhiberende aktive forbindelse er således en vesentlig fordel med den foreliggende oppfinnelse. Denne hurtige starten av effektiviteten skyldes kun behandling av hud eller slimhinner som er blitt endret grunnet betennelse og kan følgelig verken forutsis eller i prinsippet bestemmes, verken ved in vitro-analyser eller ved undersøkelse av den ikke-betente, ytre huden. Da den svært forsterkede virkningen kun skyldes mekanismer som opptrer på den eksponerte overflaten av det rammede organ (ekspresjon og avvisning av adhesjonssetene), kan nærmere bestemt denne virkningen heller ikke påvises ved in vitroeksperimenter, og det er faktisk blitt vist at in vitro-eksperimenter, avhengig av den benyttede soppstamme, dosen og den benyttede kombinasjon av farmasøytiske stoffer har gitt de mest selvmotsigende resultatene. I denne sammenheng skal det også bemerkes at kombinasjonen av Fluconazol og Ibuprofen i Fluconazol-sensitive stammer ikke har vist synergistisk virkning i in vitro-eksperimenter (Arai et al., 2005). Virkningen som kan oppnås med kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen, kan følgelig ikke oppnås på denne måten (ved hjelp av in vitro-eksperimenter). Også når det gjelder systemisk tilførsel av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen vil, særlig det utvalgte NSAID, ifølge foreliggende oppfinnelse, en virkning av farmakokinetiske grunner ikke forventes, selv i en vanlig dose, og enda mindre i de lave dosene som muliggjøres med den foreliggende oppfinnelse.

Den nødvendige lave dosen skyldes også det faktum at epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren utøver sin virkning både på soppen og på pasientens epitel.

Følgelig er også behandling av pattebarn og gravide kvinner mulig.

Virkningen av legemiddelkombinasjonen ifølge oppfinnelsen bygger således på 1. undertrykkelse av den patogene veksten,

2. undertrykkelse av adhesjonen av patogenet til vertcellen,

3. undertrykkelse av den akutte betennelse og smertesymptomer ved inhibering av prostaglandinsyntesen på sete i den berørte organisme,

4. forhindring av dannelsen av promoterende faktorer i lokalmiljøet, dvs. adhesjonen til vertscellen etter transformasjon av patogenet, og følgelig forhindring av en forverring av det kliniske bilde, og

5. avbryting av den patogene mekanismen dersom en forverring/kronifisering har funnet sted,

hvor 2.-5. formidles av Diclofenac eller mefenaminsyre (som interfererer med arakidonsyrekaskaden) og 1. formidles ut fra virkningsmekanismen for det anvendte antimykotiske midlet.

Dette muliggjør et behandlingskonsept som er fullstendig nytt sammenlignet med teknikkens stand, som - i tillegg til virkningen som i seg selv allerede er overraskende når det gjelder (kronisk-tilbakevendende) vulvovaginal candidiasis, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske) og intertriginøst eksem - videre karakteriseres ved følgende fordeler og virkninger sammenlignet med teknikkens stand:

1. muligheten for lokalbehandling,

2. markant reduksjon av tendensen til tilbakefall når det gjelder kronifisering,

3. svært akselerert innsettende virkningen,

4. signifikant redusert dose av det antimykotiske midlet, og

5. umiddelbar smertelindring.

Ad 1. Når det gjelder promoterende faktorer, spesielt også for en forverring/-kronifisering, f.eks. immunsupprimerende, hormonelle og genetiske faktorer, inhiberes ifølge foreliggende oppfinnelse den patogene mekanismen som sykdomsdisposisjonen bygger på. Sykdommen kan kontrolleres, hhv. kureres, uten systemisk behandling. Det å unngå en overgang til systemisk behandling (som ofte oppnås ved anvendelse av farmasøytiske forbindelser som utgjør en større belastning) er viktig, både når det gjelder en foreliggende graviditet og hos pasienter som lider av HIV, leukemi eller gjennomgår kjemoterapi, og reduserer i markant grad belastningen på pasienten, både ut fra subjektive kriterier (overholdelse) og objektive kriterier (belastningen på metabolismen). Kronisk tilbakevendende vulvovaginitt ved graviditet kan knapt kontrolleres ved hjelp av den konvensjonelle behandlingsform da systemisk tilførsel av de oralt anvendelige antimykotiske midlene (Fluconazol) er absolutt kontra-indisert ved graviditet.

Ad 2. Også når det gjelder et kronisk-tilbakevendende forløp av sykdommen (særlig når det gjelder vulvovaginitt grunnet Candida-infeksjoner), forstyrres den underliggende patogene mekanisme, og en topisk behandling muliggjøres istedenfor langvarig systemisk behandling.

Ad 3. Sammenlignet med den til nå vanlige behandlingen, er den innsettende virkningen betydelig akselerert, dvs. at den opptrer i løpet av minutter (vulvovaginitt) til timer (bleietrøske) sammenlignet med dager til uker (eller ikke i det hele tatt) ved konvensjonell behandling.

I utgangspunktet ligger forskjellen hovedsakelig i behandlingens varighet, behandlingsregimet vil imidlertid først og fremst avhenge av halveringstiden til de benyttede farmasøytiske stoffene. Forskjellen kan f.eks. bli belyst ved hjelp av kronisktilbakevendende vulvovaginitt:

Anvendelse ifølge oppfinnelsen:

Innledende behandling: 3-5x daglig lokal påføring av legemiddelkombinasjonen som en salve eller ved hjelp av en annen lokalt anvendelig legemiddelformulering i 3 til 5 dager; når det gjelder tilbakevendende sykdom: 2-3x daglig lokal påføring i én dag er tilstrekkelig (tidsrommene uten tilbakefall vil stadig bli lengre med fortsatt påføring).

I motsetning til dette beskrives så dagens behandlingsskjema (kilde: Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe):

Innledende behandling:

Fluconazol, 150 mg oralt, 1 eller 2x/uke i 4-6 uker, så

Fluconazol, 150 mg oralt, 1x/2 uker i 2-3 måneder, så

Fluconazol, 150 mg oralt, 1x/4 uker i 4-6 måneder.

Etter avsluttet behandling blir tilnærmet 50% av tilfellene tilbakevendende, som før behandlingen.

Ad 4: Grunnet den forsterkende virkningen kan den totale dosen av det antimykotiske midlet reduseres markant, når det gjelder ukomplisert vulvovaginal mykose, kan man anta en minst 50 % redusert totaldose grunnet den reduserte behandlingstid, for mykose i munnsvelget kan reduksjonen være opp til 66 %.

Ad 5: Med de ofte svært smertefulle akutte kliniske bilder oppnås ved samtidig topisk anvendelse av NSAID og det antimykotiske midlet en umiddelbar smertelindring og avsvelling med manglende til minimal totalbelastning på organismen med det foreliggende NSAID (ikke-steroid, antiinflammatorisk middel) som systemisk tilført, ikke er fritt for bivirkninger. Som nevnt tidligere, bygger behandlingen ifølge oppfinnelsen på det funn at ekspresjonen av visse adhesjonsmolekyler på vevsoverflaten i henholdsvis den syke organismen, eller organet, utgjør en basal forutsetning for kolonisering med gjærsopp. Kombinasjonen av konvensjonelle, antimykotiske midler og epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorer interfererer følgelig direkte med den patogene prosessen. Som nevnt, er epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitorer forbindelser som svekker eller forhindrer adhesjonen av patogenene til epitelcellene og/eller endotelcellene og som forhindrer dannelsen av en lagformet kolonisering av det rammede epitel- eller endotelområde. Ut fra egenskapene til de angjeldende adhesjonsmolekylene, er resultatet at ekspresjonen av dem forhindres av aktive forbindelser som interfererer med prostaglandin metabolismen på en viss måte. Fra den kombinerte tilførsel ifølge oppfinnelsen av antimykotiskt effektive forbindelser og epitelcelle- eller endotelcelleadhesjonsinhibitorer oppstår en forsterkning av den terapeutiske virkningen.

Behandlingens varighet er svært redusert, og lokalbehandling muliggjøres, også i de tilfeller hvor til nå kun en systemisk behandling hadde muligheter for suksess. Videre er denne typen av kombinasjon av farmasøytiske forbindelser også effektiv i tilfeller som er fullstendig behandlingsresistente med medikamenter som i dag er tilgjengelige.

Følgelig gjelder oppfinnelsen anvendelse av kombinasjonene av farmasøytiske forbindelser ifølge oppfinnelsen for topisk tilførsel på slimhinner og svært betente og/eller macererte hudområder for behandling av mykoser, fortrinnsvis mykoser grunnet Candida spp. (vulvovaginitt, candidiasis i munnsvelget (munntrøske), bleiedermatitt (bleietrøske), intertriginøst eksem).

Anvendelsen av kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen er kun lokal (salver, vaginaltabletter, vaginalstikkpiller osv.) til hud og slimhinner. Dosen av det antimykotiske midlet (fortrinnsvis Clotrimazol) tilsvarer den til nå vanlige konsentrasjon, imidlertid kan den daglige totaldose halveres og den totale behandlingstid markant reduseres (fra 7 til 2-3 dager). NSAIDet tilføres i 1/5 til 1/100 av den daglige maksimale dose som en blanding i salven/vaginaltabletten osv.

Under den topiske behandling med en kombinasjon med farmasøytiske stoffer ifølge oppfinnelsen som nevnt ovenfor, er det tilstrekkelig med totalmengder av aktive stoffer som er vesentlig lavere enn dem som til nå er blitt anvendt i antimykotisk monoterapi, og også NSAID-bestanddelen anvendes i signifikant lavere konsentrasjon enn for alle andre indikasjoner som legemidler av slike forbindelser til nå er blitt anvendt. Følgelig er også behandling av pattebarn og gravide kvinner mulig.

I løpet av et vesentlig kortere tidsrom (fra minutter til noen få timer, sammenlignet med fra dager til uker ved anvendelse av de nå vanlige behandlingsfremgangsmåtene) vil en signifikant forbedring av de subjektive og objektive sykdomssymptomene opptre. Denne hurtige påbegynnelse av virkningen skyldes kun prosessene på overflaten av slimhinnen og går tilbake til virkningen av arakidonsyrederivatene som utløses på overflaten av det rammede organ og kan følgelig verken påvises i in vitro-analyser eller ved undersøkelser utført på normal, ytre hud.

Egenskapene til den antimykotiske, aktive forbindelse som skal benyttes i det foreliggende kombinasjonspreparat, er i prinsippet ikke avgjørende, vanligvis vil det alltid benyttes et optimalisert par i kombinasjonen hvor optimaliseringen primært bygger på det antimykotiske midlets antimykotiske spektrum, på galeniske betraktninger og på de fysikalsk-kjemiske interaksjonene mellom det antimykotiske midlet og epitelcelle- eller endotelcelle-adhesjonsinhibitoren.

Slike antimykotiske midler som allerede er blitt godkjent for markedsføring, foretrekkes naturligvis.

Følgelig er det antimykotiske midlet i kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen Clotrimazol, eller Miconazol.

Kombinasjonspreparatet ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles fortrinnsvis som en salve, en krem, en lotion, en gel, en tinktur, en løsning, en vaginal stikkpille, en vaginal, bukkal eller sublingval tablett, en sirup, en suspensjon, et pulver, en spray eller en aerosol.

Ifølge en foretrukket utførelse av den foreliggende oppfinnelse kan kombinasjonslegemiddelet foreligge på et inert bærestoff, nærmere bestemt en vaginalring, et pessar eller en tampong.

Oppfinnelsen vil beskrives i mer detalj ved hjelp av de påfølgende eksempler. Undersøkelser og resultater på mennesker - tilfelle studier

Til nå er behandlingskonseptet ifølge oppfinnelsen blitt undersøkt på frivillige forsøkspersoner innenfor rammene av legens frihet til å utskrive resepter. Før kombinasjonsbehandlingen var alle pasienter blitt gitt en ikke vellykket antimykotisk monoterapi.

I det påfølgende vil 6 eksempler beskrives:

vulvovaginitt: 3 tilfeller

bleietrøske: 2 tilfeller

munntrøske: 1 tilfelle

Behandlingen skjedde ved topisk administrering av egnede farmasøytisk forbindelse kombinasjoner på henholdsvis huden, eller på slimhinnene i genitourinområdet, og i munnsvelget.

Følgende kombinasjoner ble anvendt:

Vulvovaginitt:

Tilfelle 1:

En 41 år gammel kvinnelig pasient som i årevis har lidd av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, gravid, tidligere behandling (før graviditeten) både topisk (Clotrimazol, Nystatin) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtidsbehandling og behandling av partneren). Massiv forverring med fullstendig behandlingsresistens overfor lokalbehandling med Clotrimazol under graviditeten, ekstreme subjektive plager i ukevis.

Gynekologiske funn: vulva svært rødfarget, åpenbart oppsvulmet, blodige hudavskrapninger. Slimhinnene i vagina og portio rødfarget. Massiv vaginal utflod, funn i utstryk: PAP 2., mikrobiologisk vattpinne, native funn: rikelig med leukocytter, fungushyfer påvisbare i store masser, RG 3.

Behandling med en salvekombinasjon av Clotrimazol/Diclofenac-Na Enkeltdose: 5 mg Diclofenac-Na/20 mg Clotrimazol

Doseringsskjema: innledende (3 dager) 3x/dag salvestriper på 2,5 cm lokalt påført i vulva og vagina, deretter én gang pr. dag i 4 dager.

Den tilførte dose (totaldose) av Diclofenac-Na er tilnærmet 1/30 av den maksimale daglige dose ved systemisk tilførsel. Clotrimazoldosen er halvparten av den vanlige daglige dose.

Funn etter én ukes behandling (tre dager etter avsluttet behandling):

Pasienten subjektivt fri for lidelse (siden behandlingens påbegynnelse).

Gynekologiske funn: vulva: resultater negative; slimhinnene i vagina og portio: negative resultater. Lavgradig vaginalutflod. Mikrobiologisk vattpinne, native funn: ingen sopphyfer kan påvises, isolerte sporer. Normal vaginalflora (lactobacilli), RG 1.

Oppfølging: 6 måneder

Over de neste tre månedene tilnærmet 2 tilbakefall/måned, én dags behandling som ovenfor førte i hvert tilfelle til umiddelbar fjerning av lidelsen.

Påfølgende måneder: fullstendig fri for lidelse, ingen nye tilbakefall.

Tilfelle 2: 43 år gammel kvinnelig pasient, har i årevis lidd av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, tidligere behandling både topisk (Clotrimazol, Miconazol) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtidsbehandling og behandling av partneren). Akutt irritasjon, lavgradig forbedring under behandling med Clotrimazol (8 dager), delvis ekstreme subjektive lidelser i 2 uker.

Gynekologiske funn: vulva svært rødfarget, åpenbart oppsvulmet. Slimhinner i vagina og portio rødfarget. Massiv vaginal utflod.

Innledende behandling: Clotrimazol/Diclofenac (25/25 mg) supp. i 2 dager, så Clotrimazol/Diclofenac som salve som beskrevet i tilfelle 1 i 3 dager.

Funn etter 1 uke: pasienten subjektivt fri for lidelser (siden dag 2 etter behandlingens påbegynnelse). Gynekologiske funn: vulvaresultater negative; slimhinner i vagina og portio: resultater negative. Lavgradig vaginal utflod.

Tilfelle 3: 42 år gammel kvinnelig pasient, har i årevis lidd av kronisk tilbakevendende Candida-vulvovaginitt (> 10 tilbakefall/år), ellers frisk, tidligere behandling både topisk (Clotrimazol, Nystatin) og systemisk (Fluconazol, flere ganger, også langtidsbehandling og behandling av partneren). Akutt irritasjon, under dette tilbakefallet ingen forbehandling, moderate subjektive lidelser i 2 dager.

Gynekologiske funn: vulva rødfarget, oppsvulmet. Slimhinnene i vagina og portio rødfarget. Forhøyet vaginal utflod.

Behandling: Clotrimazol/Diclofenac som salve som beskrevet under tilfelle 1 på den første dag 5x/dag, fra den andre dagen og videre 3x/dag i i alt 3 dager.

Funn etter 1 uke: Pasienten subjektiv fri for lidelser (i 18 timer etter påbegynt behandling). Gynekologiske funn: vulvaresultater negative, slimhinner i vagina og portio: resultater negative. Lavgradig vaginal utflod.

Tilfelle 4:

Bleietrøske: pattebarn, jente, 12 måneder gammel, behandlingsresistent eksem i mer enn 5 uker på labia majora (forbehandling av barnelege og dermatologer med: sinkoksidholdig spedbarnkrem, Nystatinholdig krem, antibiotisk (antibakteriell) krem og pulver, Clotrimazolholdig krem, kortikosteroider. Under disse behandlingene, fortsatt forverring av det kliniske bilde.

Undersøkelse: Uttalt rødfarging og oppsvulming av labia majora og perianalt. Behandling med en salvekombinasjon av Clotrimazol/Diclofenac-Na Enkeltdose: salvestriper på tilnærmet 5 cm om aftenen (tilsvarende tilnærmet 10 mg Diclofenac-Na/40 mg Clotrimazol), fullstendig helbredelse over natten. Deretter tarmrensing med Nystatin, oral suspensjon.

Oppfølging (6 måneder): ingen videre lidelser.

Tilfelle 5:

Bleietrøske:

Pattebarn, jente, 2 måneder gammel, gjentatt bleietrøske (røde papler).

Undersøkelse: Små papler på huden på labia majora og i det perianale område. Undersøkte behandlingsformer: under forskjellige episoder, sammenligning av Clotrimazolkrem med eller uten tilsetning av Diclofenac-Na.

Monoterapi: Clotrimazolkrem (Canesten), enkeltdose: tilnærmet 25 mg Clotrimazol Kombinasjon: Clotrimazol/Diclofenac-Na, enkeltdose: tilnærmet 5 mg Diclofenac-Na/20 mg Clotrimazol.

I begge tilfeller lokal tilførsel, dosering: 4-5x/dag.

Resultat:

Monoterapi: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 3 dager. Kombinasjonsbehandling: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 24 timer.

Tilfelle 6:

Munntrøske:

Pattebarn, jente, 2 måneder gammel, gjentatt munntrøske (hvite lesjoner). Undersøkelse: typisk hvitt belegg på innsiden av overleppen og underleppen, diameter 4-5 mm.

Undersøkte behandlingsformer: under forskjellige episoder sammenligning av Miconazolgel med og uten tilsetning av mefenaminsyre.

Monoterapi: Miconazol (Daktaringel), enkeltdose 30 mg

Kombinasjon: Miconazol/mefenaminsyre (gel).

I begge tilfeller lokal tilførsel, dosering: 2-3x/dag

Enkeltdose: tilnærmet 25 mg mefenaminsyre/30 mg Miconazol

Resultat:

Monoterapi: varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 5 dager Kombinasjonsbehandling: etter 12 timer signifikant reduksjon av lesjonene, varighet av behandlingen inntil fullstendig fjerning av lesjonene: 24 timer.

Oppsummering av resultatene fra de enkelte tilfellestudiene:

Vulvovaginitt: De beskrevne tilfellene var spesielt alvorlige tilfeller av kronisk tilbakevendende Candida-vaginitt. Under monoterapi med Clotrimazol var helbredelsesforløpet svært retardert i det andre tilfellet (8 dager med intens behandling, så forbedring, men ingen fjerning av lidelser), i det første og det andre tilfellet kunne ingen forbedring oppnås ved konvensjonell lokalbehandling med Clotrimazol. Ved anvendelse av kombinasjonene av de farmasøytiske forbindelsene opptrådte en umiddelbar og markant forbedring av de subjektive og objektive symptomene, og allerede på behandlingens annen dag var i alle tilfeller lidelsene fullstendig fjernet.

Bleietrøske: Under monoterapi med Clotrimazol, markant forverring av det kliniske bilde i det første tilfellet, helbredelse etter tre dager i det andre (milde) tilfellet. Fullstendig helbredelse etter anvendelse av den farmasøytiske legemiddelkombinasjon i løpet av 12, hhv. 24 timer.

Munntrøske: Helbredelse med monoterapi med Miconazol etter 4-5 dager (diagnosekriterium: ingen synlige plakk i munnhulen). Under en andre episode, behandling med den farmasøytiske legemiddelkombinasjon, ingen synlige plakk etter to timer.

Disse resultatene viser at når det gjelder Candida-mykoser som er spesielt vanskelige å behandle, gir kombinasjonspreparatet ifølge oppfinnelsen en overraskende hurtig og omfattende helbredelse som ikke kunne oppnås med monoterapien (antimykotiskt middel alene).

Behandlingens suksess var klarere jo mer uttalte de innledende funn hadde vært.